ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT LIGANDUMOKKAL

___________________________________________________________________________

ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT LIGANDUMOKKAL

DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

Készítette: Balogh Szabolcs Okleveles vegyész

Témavezető: Dr. Bakos József Egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora

Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományok Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2013 ___________________________________________________________________________ 1

___________________________________________________________________________

ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT LIGANDUMOKKAL

Értekezés doktori (PhD) fokozat elnyerése érdekében *a Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskolájához tartozóan* Írta: Balogh Szabolcs Készült a Pannon Egyetem ….................................................. iskolája/ programja/alprogramja keretében Témavezető: Dr. Bakos József Elfogadásra javaslom (igen / nem) (aláírás) A jelölt a doktori szigorlaton ........%-ot ért el,

Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve: …........................ …................. igen /nem ………………………. (aláírás) Bíráló neve: …........................ ….................) igen /nem ………………………. (aláírás) ***Bíráló neve: …........................ ….................) igen /nem ………………………. (aláírás) A jelölt az értekezés nyilvános vitáján …..........%-ot ért el. Veszprém,

…………………………. a Bíráló Bizottság elnöke

A doktori (PhD) oklevél minősítése…................................. ………………………… Az EDHT elnöke ___________________________________________________________________________ 2

___________________________________________________________________________

Rövidítésjegyzék APT

Csatolt proton teszt (az angol attached proton test kifejezés rövidítése)

DN

donorszám (az angol donor number kifejezés rövidítése)

NBD

2,5-norbornadién

COD

1,5-ciklooktadién

TOF

átalakítási frekvencia (az angol turnover frequency kifejezés rövidítése)

DKM

diklórmetán

THF

tetrahidrofurán

BArF-

tetrakisz[3,5-bisz(trifluorometil)fenil]borát

HTS vagy HTE nagy áteresztőképességű tesztelés (az angol high throughput screening kifejezés rövidítése) DMIT

dimetil- itakonát

AFME

(Z)--acetamido-fahéjsav- metilészter

AFME-DFE

(Z)-2-acetamido-3-(2-kloro-4-(trifluormetil)fenoxi)-2-nitrofenil-akrilsav

Me-AFME-DFE (Z)-2-acetamido-3-(2-kloro-4-(trifluormetil)fenoxi)-2-nitrofenil-akrilsavmetilészter AMAK

(Z)-2-acetamido-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)akrilsav

Me-AMAK

(Z)-2-acetamido-3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)akrilsav- metilészter

AFSAV

(Z)--acetamido-fahéjsav

AKME

- acetamido-akrilsav- metilészter

BAFME

(Z)--benzamido-fahéjsav- metilészter

H0 -BINOL

1,1'-binaftil-2,2'-diol

H8 -BINOL

5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-oktahidro-1,1'-binaftil-2,2'-diol

Ee

enantiomerfelesleg kifejezés rövidítése (angolul enantiomeric excess)

PTA

foszfor-poliwolfrám sav

MEKI

2-metilkinolin

BSA

N,O-bis(trimetilszilil)acetamid

EC

Etilén-karbonát

PC

rac. Propilén-karbonát

BC

rac. Butilén-karbonát

GC

rac. Glicerin-karbonát

___________________________________________________________________________ 3

___________________________________________________________________________

Tartalomjegyzék Kivonat

6

Abstract

7

Zusammenfassung

8

Köszönetnyilvánítás

9

1.

Bevezetés

11

2.

Szakirodalmi áttekintés

12

2.1.

Ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezés

12

2.2.

Palládium-katalizált allil helyzetű szubsztitúció

16

2.2.1.

Enantiodiszkriminatív folyamatok

19

2.3.

Foszfortartalmú ligandumok sztereoelektronikus tulajdonságai

21

2.4.

Foszforamidit-típusú ligandumok

25

2.4.1.

Merev, heterociklikus amin hidat tartalmazó foszfán- foszforamiditek

27

2.4.2.

Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek

28

2.4.3.

A vázban legalább egy sp3 hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfánfoszforamiditek

29

2.4.4.

Foszfán-foszforamiditek szintézise

31

2.5.

Alkilén-karbonátok mint zöld oldószerek

32

2.6.

Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés

34

3.

Célkitűzéseim

36

4.

Eredmények és értékelésük

39

4.1.

Az új ligandumok szintézise

39

4.2.

A ligandumok spektroszkópiai jellemzése

53

4.3.

Foszfán-foszforamiditek stabilitása

58

4.4.

Foszfán-foszforamidit ligandumok komplexképzése

61

4.4.1.

Az

új

vegyületek

σ-donor

és

π-akceptor

jellegének

vizsgálata

diszelenidképzéssel

61

4.4.2.

Az új ligandumok Rh-komplexeinek vizsgálata

64

4.5.

Katalitikus eredmények

69

4.5.1.

C=C

4.5.1.1.

kötést

tartalmazó

prokirális

szubsztrátumok

aszimmetrikus

hidrogénezése

69

A reakcióparaméterek optimalizálása és az oldószer szerepe

69

___________________________________________________________________________ 4

___________________________________________________________________________ 4.5.1.2.

Az új katalizátorok tesztelése különböző dehidroaminosav-származékokra

73

4.5.1.3.

Az új ligandumok összehasonlítása, a királis hídváz szerepe

75

4.5.1.4.

α-Benzoiloxi- foszfonát-származékok aszimmetrikus hidrogénezése

78

4.5.2.

Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés

81

4.5.2.1.

A katalizátor immobilizálása

81

4.5.2.2.

Heterogén fázisú katalitikus kísérletek

83

4.5.2.3.

Az oldószer kiválasztásának szempontjai heterogén fázisú kísérletekhez

84

4.5.4.

Aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós kísérletek

87

5.

Kísérleti rész

95

5.1.

Felhasznált analitikai műszerek

95

5.2.

Alkalmazott technikák és felhasznált vegyszerek

96

5.3.

Kísérletek leírása

96

5.4.

Aszimmetrikus katalitikus reakciókkal előállított termékek analitikája

118

6.

Összefoglalás és további elképzelések

121

7.

Irodalomjegyzék

122

8.

A doktori (PhD) értekezés tézisei

129

9.

Theses of the PhD dissertation

132

10.

A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások

135

11.

A disszertációhoz kapcsolódó tudományos közlemények és előadások

136

___________________________________________________________________________ 5

___________________________________________________________________________

Kivonat Aszimmetrikus katalitikus reakciók moduláris foszfán-foszforamidit ligandumokkal Készítette: Balogh Szabolcs, okleveles vegyész Témavezető: Dr. Bakos József, egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora

A királis foszfán-foszforamiditek kutatása 2000-ben kezdődött. Hamarosan kiderült, hogy ezek

a

vegyületek

aszimmetrikus

az

reakciók

nagyhatékonyságú

katalizátormódosító

ligandumai. A kutatási témába 2008-ban kapcsolódtam be és egy új típusú alifás alapváz tervezésével nyolc foszfán-foszforamidit ligandumot állítottam elő. szulfátokból kiindulva

hajtottam végre.

Szintézisüket ciklikus

Többféle szintézisutat dolgoztam ki,

melyeket

optimalizáltam. Az új vegyületek elektronikus tulajdonságait szelenidjeik mért

1

31

P{1 H} NMR spektrumában

JP-Se csatolási állandók alapján jellemeztem. A komplexképzési tulajdonságaikat Rh-

komplexeik

31

P{1 H}

NMR-spektroszkópiai,

valamint

kristályaik

röntgendiffrakciós

vizsgálatával tanulmányoztam. Az

új

katalizátorokat

ródium-katalizált

aszimmetrikus

hidrogénezési

reakciókban

prokirális C=C kötést tartalmazó szubsztrátumokra, palládium-katalizált aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban pedig 1,3-difenilallail-acetátra teszteltem. Vizsgáltam az eltérő sztereoelektronikus sajátságú ligandumok enantiomerikus tisztaságra gyakorolt hatását. A

katalitikus

reakciókhoz oldószerként

a környezetbarát ciklikus karbonátokat is

kipróbáltam, illetve egyszerű feldolgozási módszereket fejlesztettem ki. A

katalizátorokat

foszfor-polivolfrámsav

kötőelemmel mezopórusos Al2 O3

hordozón

rögzítettem és AFME heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezésben szakaszos és HCubeT M reaktorban folyamatos átáramlásos üzemmódban is teszteltem.

___________________________________________________________________________ 6

___________________________________________________________________________

Abstract Asymmetric catalytic reactions using modular phosphine-phosphoramidite ligands Author: Szabolcs Balogh, chemist Supervisor: Dr. József Bakos, professor of the Hungarian Academy of Sciences

The research of phosphine-phosphoramidites started in the year 2000. Quickly became apparent, that these compounds can be used as highly efficient ligands in asymmetric catalytic reactions. I was joined to this field of research in 2008 with a development of eight phosphine-phosphoramidite ligands bearing new aliphatic bridge moiety. Their synthesis was accomplished starting from cyclic sulfates. Several synthetic routes were evolved and optimized. Electronic characterization of the new compounds was performed based on the coupling constants measured in the

31

1

JP-Se

P{1 H} NMR spectra of their selenide derivatives. The

coordination chemistry of their Rh-complexes was studied by

31

P{1 H} NMR-spektroscopy

and X-ray crystallography. The new catalysts were evaluated in Rh- catalyzed asymmetric hydrogenation of prochiral benchmark substrates containing C=C bonds. The applicability of the new ligands in the Pdcatalyzed asymmetric allylic substitution of 1,3-diphenylallyl-acetete was also investigated. The effect of ligands with different stereoelectronic properties on stereoselectivity was thoroughly evaluated. Environmental friendly cyclic carbonates were used as solvents in the catalytic reactions. Moreover, new workup methods were developed. The complexes were anchored by phosphotungstic acid on mesoporous Al2 O 3 support. The immobilized catalyst was tested in the asymmetric hydrogenation of methyl (Z)-acetamidocinnamate in batch and flow mode using the H-CubeT M hydrogenation reactor.

___________________________________________________________________________ 7

___________________________________________________________________________

Zusammenfassung Asymmetrischen katalytischen Reactionen mit modular Phosphan-Phosphoramidit Liganden Verfasser: Szabolcs Balogh, Chemiker Doktorvater: Dr. József Bakos, Professor der Wissenschaftlicher Akademie Ungarn

Die Forschung von achiralen Phosphan-Phosphoramiditen begann im Jahre 2000. Es stellte sich früh heraus, dass diese Ferbindungen hochwirksame Liganden für artifizeller optisch aktiver Katalysatoren für asymmetrischen Synthese sind. Ich trat in dieses Vorschungsthema mit der Entwicklung von einem neuen aliphatischen Grundgerüst in 2008 ein. Ich habe acht neue Liganden hergestellt. Es waren zyklische Sulfaten als Ausgangsmaterial genutzt. Ich habe mehrere Synthesenwege entwickelt und optimiert. Die

elektronische

Eigenschaften

der

neuen Verbindungen habe ich mit 1

Kernresonanzspektroskopie anhand von den charakterisiert.

Die

Komplexierung

von

31

P{1 H}

JP-Se Kopplungskonstanten deren Seleniden ihren

Rh-komplexen

wurde

mit

Kernsresonanzspektroskopie und Röntgenkristallographie studiert. Die neue Katalysatoren wurden in der Rhodium-katalysierte Hydrierung von C=C Bindungen und in der Palladium-katalysierte allylische Substitution von 1,3-Diphenyl-3acetoxypropen getestet. Das Einfluss von Liganden mit verschiedenen stereogenischen und elektronischen Substituenten auf dem Enantiomerenüberschuss wurde betrachtet. In den katalytischen Reaktionen habe ich auch umweltfreundliche zyklische Karbonate als Lösemittel genutzt, sowie neue Aufarbeitmethoden waren entwickelt. Die Rhodiumkomplexen der neuen liganden wurden an porösen Al2 O3 mit Phosphorpolywolframsӓure befestigt und in dem gestaffelten und heterogen-katalytischen Hydrierung von alpha-Acetamydozimtsӓure verwendet.

___________________________________________________________________________ 8

___________________________________________________________________________

Köszönetnyilvánítás Őszinte és mérhetetlen hálával tartozom témavezetőmnek Dr. Bakos Józsefnek, hogy helyes

szakmai irányt

mutatott

e

csodálatos

tudomány

útvesztőiben,

hogy megértő

türelemmel, és ha szükség volt rá inspiráló szigorral katalizálta munkámat. Köszönöm neki, hogy kutatócsoportjában részese lehettem a közös tudományos felfedezés örömének, melynek eredményeként megszülethetett ez a rövid összefoglaló. Kifejezni is nehéz mennyire hálás vagyok feleségemnek, kislányomnak és szüleimnek, hogy a körülményekhez képest mindent elkövettek azért, hogy a munkámhoz nyugodt háttér álljon rendelkezésre. Ezúton köszönöm türelmüket és szeretnék tőlük elnézést kérni az "elvesztegetett" időért, amit helyettük a tudománynak szenteltem. Tisztelettel adózom Dr. Szalontai Gábor önzetlen segítsége előtt, aki bevezetett az NMRspektroszkópia legapróbb részleteibe. Köszönet illeti meg Dr. Szöllősy Áront, aki biztosította a kutatásomhoz elengedhetetlen NMR-spektroszkópiai hátteret. Hálával tartozom Édes Bélának, aki a közel hét éves közös munkánk során megtanított a speciális eszközök szakszerű és biztonságos alkalmazására és önzetlenül osztotta meg velem a sok évtized alatt összegyűjtött laboratóriumi praktikáit, amiket könyvekből soha nem tanultam volna meg. Neki köszönhetem, hogy az alapanyag-előállítás terhét nagyrészt levette a vállamról, amivel hozzájárult az új kísérletek hatékony kutatásához. Köszönetemet fejezem ki a volt és jelenlegi munkatársaimnak, akik ötleteikkel, kritikus szakmai kérdéseikkel és baráti tanácsaikkal segítettek: Hegedűs Csaba, Madarász József, Farkas Gergely, Dr. Jeges György, Tresztenyák Alíz, Tóth Attila és a Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszék összes segítőkész alkalmazottja, szerencsés vagyok, hogy együtt dolgozhattunk! Köszönettel tartozom Dr. Lakatos Lászlónak, aki a jó egészségi állapotom fenntartásával járult hozzá sikeres munkámhoz.

___________________________________________________________________________ 9

___________________________________________________________________________ Megtisztelve érzem magam, hogy számtalan neves magyar kutató mellett a ThalesNano Nanotechnológia ZRt. jóvoltából nekem is alkalmam nyílt a világ élvonalába tartozó hidrogénező technológia, az H-CubeT M reaktor használatára. Legalább ilyen mély tisztelettel érzek a Huntsman vállalat iránt, akik rendelkezésemre bocsájtották a nagy tisztaságú ciklikus karbonát mintákat! Köszönöm nekik a gyümölcsöző együttműködést!

Végül, de nem utolsó sorban köszönetemet fejezem ki a Magyar Államnak és az Európai Uniónak az anyagi támogatásokért, melyek a KMOP 1.1.4, TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KONV2010-0003, TÁMOP-4.2.2/A-11/1/KONV-2012-0071 és a TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0025 pályázatok keretében jutottak el hozzám.

___________________________________________________________________________ 10

___________________________________________________________________________

Bevezetés

1.

Az emberiség rohamos fejlődése és az ipari termelés növekedése elviselhetetlen mértékűvé növelte

a

környezetszennyezést.

Ezt felismerve egyes fejlett országok

nagy energiát

fordítanak egy fenntartható fejlődési állapot elérésére. A vegyiparban jelentős tartalékok szabadíthatók fel e téren, hiszen sok eljárás még mindig nem környezetbarát. A zöld kémiai irányzat céljait összefoglaló 12 alapelvet Anastas és Warner fogalmazta meg. 1 A

szelektív

katalitikus

reakciók

önmagukban

is

eleget

tesznek

a

zöld

kémiai

atomhatékonyság feltételének, hiszen kevés katalizátor nagy mennyiségű termék előállítására képes. A Nobel-díjas Noyori szerint: „A hidrogénezés olyan zöld kémia, mely mellőzi a veszélyes anyagok képződését és használatát.” A királis vegyületek élettanilag kulcsfontosságúak. Például az aminosavak többsége és a DNS, továbbá a gyógyszerhatóanyagok nagy része is ilyen tulajdonsággal bír. Az optikailag aktív vegyületek kétféle módon állíthatók elő. A racém keverék rezolválásával az egyik enantiomer veszendőbe megy, a sok oldószer- és rezolválószer felhasználásával pedig romlik az atomhatékonyság. Az enantiomerikusan tiszta vegyületek aszimmetrikus katalizátorokkal gazdaságosan állíthatók elő. A

királis

hidrogénezés, konjugált

foszfán-foszforamiditek allilezés,

addíció

és

számos

hidroformilezés, fémorganikus

aszimmetrikus

hidroborálás, addíció

olefin

reakció,

mint

izomerizáció,

nagyszelektivitású

például

a

hidroszililezés,

katalizátormódosító

ligandumai.38 Az első ilyen vegyületet 2000-ben publikálták és azóta is csak néhány típus jelent meg, ezért megalapozott az új, módosított változataik kifejlesztésére irányuló törekvés.

___________________________________________________________________________ 11

___________________________________________________________________________

2.

Szakirodalmi áttekintés

2.1. Ródium-katalizált aszimmetrikus hidrogénezés A fémkomplexekkel katalizált hidrogénezés a homogénkatalitikus reakciók talán legtöbbet tanulmányozott típusa. Az ródiumkomplexszel végzett első kísérlet Iguchi nevéhez fűződik.2 Az aszimmetrikus hidrogénezés lehetőségét Horner és munkatársai3 illetve Kagan és Sabacky4 ismerték fel. Az 1960-as években figyeltek fel arra, hogy egyes prokirális szubsztrátumok

tercier

foszfánokkal

képzett

ródiumkomplexek

jelenlétében

végzett

hidrogénezésekor enantiomerikus dúsulás figyelhető meg a termékben. A foszforatomon aszimmetrikus CAMP, PAMP és DIPAMP (3. ábra) voltak az első, legegyszerűbb királis tercier foszfán ligandumok. A reakció mechanizmusának felderítésében Halpern5 és Brown6 játszottak úttörő szerepet. Megállapították, hogy a hidrogénezés a monohidrido és dihidrido komplexeken keresztül játszódhat le (1. ábra).

1. ábra A katalitikus hidrogénezés monohidrido (A) és dihidrido (B) komplexeken keresztül lejátszódó sematikus mechanizmusa A Wilkinson-féle komplexként ismert [RhCl(PPh3 )3 ] esetében először a hidrogén reagál a katalizátorral, majd a szubsztrátum koordinációja történik meg. Ezt nevezik dihidrido mechanizmusnak. A telítetlen komplexen át lejátszódó mechanizmus esetén először a szubsztrátum koordinálódik. A monotercier foszfánokra jellemző [RhHSx Ln ] intermedier az olefinek

széles

körét

képes

hidrogénezni,

szubsztrátum izomerizációja is lejátszódhat.

azonban Bázis

mellékreakciók,

mint

például a

(például trietil-amin vagy foszfánok)

jelenlétében a monohidrido képződése domináns. Sav jelenlétében az ionos [RhH2 Sx Ln ]+ komplex a kedvezményezett.

___________________________________________________________________________ 12

___________________________________________________________________________ A [RhH2 Sx Ln ]+ dihidrido komplex egyensúlyt tart a monohidrido változattal:

Az egyensúly a ligandum és az oldószer természetére is érzékeny, bázis vagy sav adagolásával

eltolható.

Mindkét

intermedier

katalitikusan

aktív,

ugyanakkor

jelentős

különbség van aktivitásukban és szelektivitásukban.

2. ábra Az aszimmetrikus hidogénezés Halpern-féle mechanizmusa Máig elfogadott az aszimmetrikus hidrogénezés Halpern-féle mechanizmusa (2. ábra).7 A reakció a B ciklus szerint (1. ábra) a telítetlen dihidrido úton megy végbe. A négyzetes planáris szerkezetű szubsztrátum-komplex az oldószer-komplexből alakul ki. A szubsztrátum kelátképző ligandumként koordinálódik és a kettős kötés egyik vagy másik lapjával (ún. re-si vagy si-re oldalával) közelítheti meg a fémet. A királis ligandum miatt termodinamikailag stabil és

labilis,

egymással diasztereomerikus viszonyban lévő

szubsztrátum-komplexek

alakulnak ki. A hidrogénezés következő lépése a hidrogén oxidatív addíciója, amely egyben a sebességmeghatározó lépés. Halpern és Landis kimutatták,7 hogy a szelektivitást a két ___________________________________________________________________________ 13

___________________________________________________________________________ szubsztrátum-komplex

-

különböző

reakciókészsége határozza meg.

termodinamikai

stabilitásából

adódó

-

eltérő

A szelektivitás tehát kinetikailag kontrollált. Az (S,S)-

CHIRAPHOS (3. ábra) ligandummal

31

P-NMR mérésekkel igazolták, hogy a reakcióelegyben

a termodinamikailag kevésbé stabil diasztereomer maximum 5 % mennyiségben van jelen. A hidrogén kettős kötésbe történő inzerciója és a termék reduktív eliminációja után újraképződik a katalitikusan aktív komplex. Kelátképző biszfoszfán ligandumokra a dihidrido-komplex képződése a jellemző. A Halpern-féle mechanizmustól eltérő ciklust csak nemrég figyelte meg Grindev.8 Kimutatta, hogy a t-Bu-BISP ligandummal a szelektivitást meghatározó mozzanat a hidrid kettős kötésbe történő inzerciója és így a stabilabb [Rh(PP*)(szubsztrátum)H2 ]+ komplex vezet a nagyobb mennyiségű enantiomer képződéséhez.

3. ábra Az aszimmetrikus hidrogénezés kutatásának kezdetén alkalmazott ditercier-foszfán ligandumok A

hetero-kétfogú

mechanizmust

is

ligandumokkal módosított ródiumkomplexekre az ún.

megfigyelték.

"kulcs-zár"

A ligandum transz-helyzetben egy úgynevezett "királis

zsebet" alkot a komplexben, amibe a szubsztrátum csak az egyik oldalával fér be. A hatást felerősíti, ha két elektronikusan eltérő ligandum koordinálódik a fémhez. Ilyenkor transzhelyzetben is eltérő elektronikus környezet alakul ki. A sztérikus és elektronikus hatások eredményeként elérhető, hogy csak a stabilabb szubsztrátum-komplex alakul ki, vagy a másiknak olyan kicsi a stabilitása, hogy a hidrogén oxidatív addíciója és inzerciója előtt disszociál. A továbbiakban a mechanizmus a Halpern-féle úton játszódik le, de a nagyobb ___________________________________________________________________________ 14

___________________________________________________________________________ mennyiségben

képződő

enantiomerhez

a

stabilabb

szubsztrátum-komplex

vezet

(termodinamikai kontroll). Az ilyen reakciók általában kisebb aktivitást mutatnak. Sőt, magas hidrogénnyomáson és alacsony hőmérsékleten - éppen a Halpern-féle mechanizmussal ellentétesen

-

érhető

el nagy szelektivitás.

Ezért ezt a mechanizmust anti-Halperni

mechanizmusnak is szokták nevezni. Reek és munkatársai például az INDOLPHOS (18. ábra) foszfán-foszforamidit

ligandummal

végzett

hidrogénezésben

figyeltek

fel

a

kulcs-zár

mechanizmusra. Állításukat széleskörű spektroszkópiás módszerekkel és kvantummechanikai szimulációkkal támasztották alá.9 A ródium(I)komplex hidrogén jelenlétében ródium(0)-vá redukálódhat, amely ugyancsak aktív hidrogénező katalizátor, de racém termékhez vezet. A katalizátor stabilitását az oldószer nagymértékben befolyásolja, ugyanis a két ciklus között az oldószer stabilizálja a komplexet. Stabil oldószerkomplexet általában a nagy DN értékű oldószerek képeznek, ilyenek például az aceton vagy az alkoholok (MeOH, EtOH, iPr-OH). Az aszimmetrikus hidrogénező katalizátorokat a prekurzornak nevezett [Rh(dién)Ln ]+ komplexekből képezzük királis ligandummal. A dién-prekurzorokat először Osborn és munkatársai használták.10 A C=C kötés hidrogénezéséhez az [Rh(dién)L2 ]+ komplexekből preparált katalizátorok kiemelkedően jó aktivitásúnak bizonyultak. A dién általában NBD vagy COD. Az első

ipari méretekben alkalmazott aszimmetrikus hidrogénezési eljárás Knowles

nevéhez fűződik.11

A foszforatomon királis C2

szimmetriájú DIPAMP-Rh (3. ábra)

rendszerrel évente mintegy 250 tonnányi, a Parkinson-kór kezelésében hatékony L-DOPA vegyületet gyártottak (4. ábra).

4. ábra L-DOPA szintézise Kagan ismerte fel elsőként, hogy nem csak a foszforon aszimmetrikus ligandumok képesek királis indukcióra. Az 1971-ben publikált DIOP volt az első olyan vegyület, amely már a

___________________________________________________________________________ 15

___________________________________________________________________________ vázban

tartalmazott

sztereogén

elemeket.

Ezzel

a

ligandummal

dimetil-itakonát

aszimmetrikus hidrogénezésében 90 % feletti enantioszelektivitást értek el. Bakos12 és Bosnich13 állították elő elsőként a 2,4-pentándiil vázú BDPP ligandumot. Alkalmazásával prokirális szubsztrátumok C=C, C=O és C=N kötéseit is nagy szelektivitással hidrogénezték, ezért mindmáig szívesen alkalmazott ligandum.

2.2.

Palládium-katalizált allil helyzetű szubsztitúció

Az allil helyzetű szubsztitúció kitüntetett jelentőségű szintetikus reakció, mert egyszerű módszer az új funkciós csoportok kialakítására. A reakcióhoz használható nukleofil reagensek jellege változatos. Nem csak új C-H és C-O, de C-N, C-S, C-P és C-C kötések kialakítására is vannak példák.14 Tsuji és munkatársai publikáltak először allil-palládium-klorid komplexekkel katalizált nukleofil reakciót.15

Az első

aszimmetrikus kísérletek

és a mechanizmus (5. ábra)

feltérképezése Trost16 és Bosnich17 nevéhez fűződik.

5. ábra Az allil helyzetű szubsztitúció mechanizmusa Az allil helyzetű szubsztitúciós reakció prekurzora Pd(0) vagy Pd(II) síknégyzetes komplex (az utóbbi in situ redukálódik Pd(0) állapotúvá). A katalitikus ciklus az allil helyzetű jó távozó csoportot (pl. acetát vagy karbonát) tartalmazó szubsztrátum koordinációjával indul. Az anion távozásával (η3 -allil)Pd(II) komplex alakul ki. Az oxidatív addíció eredménye kationos vagy semleges komplex; az utóbbi esetben a távozó anion koordinálódik a fémhez. A tapasztalatok azt mutatják, hogy kétfogú ligandumok esetén a nukleofil támadással szemben érzékenyebb ionos komplex kialakulása a meghatározó, hiszen a kétfogú ligandumok a ___________________________________________________________________________ 16

___________________________________________________________________________ keláthatás következtében stabilabb komplexet alakítanak ki, mint az egyfogú ligandumok, ezért az eliminált anion sztérikus okok miatt kisebb valószínűséggel koordinálódik a fémhez. A (η3 -allil)Pd(II) komplexben a szubsztrátum koordinációja révén jelentős elektrondonáció történik az elektrofil palládiumra, így az allilrendszer C1 és C3 szénatomjai könnyen támadhatóvá válnak nukleofil reagensekkel szemben. A nukleofil szubsztitúciót követően, a kialakult labilis Pd(0)-olefin komplexből könnyen eliminálódik a termék, majd egy másik molekula szubsztrátum oxidatív addíciójával újraindul a ciklus. Az allilkomplexek igen változatos dinamikus egyensúlyi átalakulásra képesek, így a termék többféle izomerje is képződhet. Az egyik legjellemzőbb ilyen átalakulás az ún. π-σ-π izomerizáció (6. ábra). Ez η1 átmeneti állapot kialakulásával jár, melyben lehetőség van a C1/C3-C2 között ideiglenesen kialakult σ-kötés körüli rotációra. Könnyen belátható, hogy a termodinamikailag stabilabb anti-izomer kialakulása kedvezményezett. Az izomerizáció ezen típusával akkor kell számolnunk, ha jelentős sztérikus eltérés van a C1 vagy a C3 szénatomok szubsztituensei között.

6. ábra (η3 -allil)Pd(II) komplexek π-σ-π izomerizációja Trost és munkatársai megállapították, hogy izomerizáció-mentes reakcióban a távozó csoport szubsztitúciója, majd a nukleofil addíció egyaránt inverzióval játszódik le,19 tehát a teljes reakcióra retenció jellemző. A nehezen perturbálható erős bázisok (hard bázisok) esetében azonban a (η3 -allil)Pd(II) szubsztitúciójában retenció figyelhető meg. Ebben az esetben a nukleofil először a fémhez koordinálódik, majd a koordinációs szférán belül vándorol az aktivált C1 vagy C3 szénatomok valamelyikéhez. Az allilrotáció (7. ábra) egy másik izomerizációs folyamat, amely lehetőségét szem előtt kell tartani.

7. ábra Allilrotáció sematikus ábrája ___________________________________________________________________________ 17

___________________________________________________________________________ Az allilrotációban az allilrendszer terminális atomjai a másik két ligandumhoz viszonyítva felcserélődnek (endo és exo izomerek). A C1 szimmetriájú kétfogú ligandumok diasztereomer komplexek kialakulásához vezetnek még akkor is, ha az 1-es és 3-as szénatomok szubsztituensei azonosak. Természetesen a diasztereomerek eltérő sebességgel reagálhatnak a nukleofillal, ami jelentős hatással van az enantiomerikus hozamra. Az izomerizációs lehetőségek miatt a szubsztrátumokat az 1-es és 3-as szénatomok szubsztituensei szerint célszerű csoportosítani. Eltérő csoportok esetén nem csak optikai, de akár cisz-transz izomerek is képződhetnek. A katalizátorok tesztelésére általánosan használt szubsztrátum a rac-1,3-difenilallil-acetát. Ezzel a vegyülettel értelemszerűen nem kell π-σ-π izomerizációval számolnunk és a termékben csak enantiomerek képződnek. Általában dialkilmalonátok karbanionját használják nukleofilnak.

8. ábra Királis tér (királis "zseb") sematikus ábrája Eddigi kutatások szerint a hidrogénezésben nagy szelektivitású P,P ligandumok - néhány példától eltekintve18

-

allilezésben nem bizonyultak

jó királis információátadónak. A

katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésben a szubsztrátum és a hidrogén is a fémhez koordinálódik és az új kötések kialakítása a fém koordinációs szférájában játszódik le. Ezzel szemben

az

átmenetifém-katalizált

allil

helyzetű

szubsztitúciós

reakcióban

mind

az

ionizációs, mind a nukleofil addíciós lépés a fém koordinációs szféráján kívül megy végbe. Trost szerint a ligandum messze helyezkedik el az említett folyamatoktól, ezért kevésbé érvényesül annak királis hatása, tehát olyan ligandumot kell alkalmazni, aminek terminális csoportjai átnyúlnak a fém "túloldalára", ahol királis zsebet formálnak az allilrendszer körül (8. ábra).19 Ehhez olyan szerkezetű ligandum kell, ami értelemszerűen nagyobb kelátszöggel (bite angle) koordinálódik a fémhez. Például a DPPBA (Trost-féle ligandum), amiben a hidrogénező ligandumoknál megszokott 90° körüli érték helyett 111°-os kelátszög mérhető (9. ábra).

___________________________________________________________________________ 18

___________________________________________________________________________

9. ábra Nagyhatékonyságú ligandumok Pd-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióhoz Hasonló megfontolás alapján születtek a C2 -szimmetriájú N,N és a C1 -szimmetriájú P,N ligandumok. Például a biszoxazolin típusú vegyületekkel 97 % körüli,20 a diaziridin típusú vegyületekkel pedig 99 % feletti szelektivitás is elérhető. 21

2.2.1. Enantiodiszkriminatív folyamatok Az

eddigi

ismereteink

alapján

legalább

öt

enantiodiszkriminatív

folyamattal

kell

számolnunk a Pd-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban (10. ábra).19 Az A folyamatban a katalizátor különbséget tesz a szubsztrátum két enantiotóp felülete (re-si és sire oldalak) között. A kevésbé zsúfolt, tehát a termodinamikailag stabilabb szubsztrátum komplexből képződik több. A B mechanizmus azt mutatja, hogy a kémiailag ekvivalens távozó csoportok enantiotóppá válnak és az a csoport eliminálódik nagyobb valószínűséggel, amelyik stabilabb η3 komplexhez vezet. Ebben a két mechanizmusban a fém által indukált ionizáció az enantiodiszkriminatív lépés. A C folyamatban olyan szubsztrátum reagál, aminek az 1-es és 3-as szénatomján azonos szubsztituensek találhatók. A racém szubsztrátum kiralitása megszűnik a koordináció során és csak egy η3 komplex jön létre, majd a nukleofil támadás lesz az enantiodiszkriminatív lépés. Érdemes kiemelni, hogy az A állítás szerint az enantiomer szubsztrátumok nem egyforma sebességgel reagálnak a katalizátorral, tehát az ún. dinamikus kinetikus rezolválás is jelentős mértékű lehet. A D ábra egyensúlyt feltételez a lehetséges allilkomplexek között. Ebben az esetben allilrotációval és/vagy π-σ-π izomerizációval végbemenő

folyamatok

sebessége lesz a

meghatározó. A három eltérő szubsztituenst tartalmazó nukleofil két oldala enantiotóppá válik (10. ábra, E folyamat), ha a komplex közelébe ért (bekerült a királis térbe).

___________________________________________________________________________ 19

___________________________________________________________________________

10. ábra Enantiodiszkriminatív folyamatok átmenetifém-katalizált allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban Több tanulmány is vizsgálta a nagyhatékonyságú P,N ligandumokkal módosított allilező katalizátorok működése közben kialakult komplexek arányát, szerkezetét és az izomerizációs folyamatokat.

Helmchen

és

munkatársai munkája

nyomán

meghatározó

információkat

tudhatunk meg a PHOX ligandum22 (9. ábra) η3 -palládium komplexeiről.23 A legfontosabb megállapításuk

talán

az,

hogy

a

nukleofil támadása

a

foszforral

transz-helyzetben

kedvezményezett. A nitrogén transz-befolyása erősebb, ezért transz-helyzetben növeli az elektronsűrűséget, ami az allilrendszer erősebb koordinációját és a nukleofil gyengébb affinitását okozza. Az allil szénatomok palládiumtól mért távolsága nagyon jól szemlélteti a P,N ligandumok erős transz-befolyását. 1,3-difenilallil-acetát szubsztrátum esetén a foszforral szemben 2,31 Å-t, míg a nitrogénnel szemben 2,13 Å-t mértek. ___________________________________________________________________________ 20

___________________________________________________________________________ Bunt és munkatársai arra voltak kíváncsiak, hogy a PHOX ligandum aromás hídjában a feniléncsoport 4-es és 5-ös szénatomjain eltérő elektronikus tulajdonságú csoportok milyen hatással lehetnek a ligandumok koordinációjára és a komplexek arányára.24 A komplexekről 13

C{1 H}-NMR felvételeket készítettek és összehasonlították a kémiai eltolódásokat. Arra a

megállapításra jutottak, hogy nem a szubsztituensek pozíciója, hanem azok induktív és mezomer effektusai gyakorolnak nagyobb hatást a ligandumok koordinációjára.

2.3.

Foszfortartalmú ligandumok sztereoelektronikus tulajdonságai

A foszforatom külső elektronhéján 5db elektron található, így három σ kötés kialakítása mellett a szabad elektronpárjával további datív/koordinációs kötés kialakítására képes (σdonor sajátság). Speciális tulajdonsága továbbá, hogy a P-R kötés (ahol R = C, O, N, X, stb.) σ lazító pályáira viszontkoordinációra van lehetőség (π-akceptor sajátság, 11. ábra).

σ-kötés

π-viszontkoordináció

σ-lazító orbitál

11. ábra Átmenetifémek és foszfán ligandum közt kialakuló kötések A katalitikus aszimmetrikus szintézisekben legelterjedtebben alkalmazott foszfortartalmú ligandumok a foszfánok, a foszfonitok, a foszfinitek, a foszfitok és újabban a foszforamiditek (12. ábra). Jelentős különbség van a felsorolt ligandumtípusok koordinációs jellege között. A foszfános

foszforatomon

a

három

elektronküldő

alkilcsoport

hiperkonjugációjának

köszönhetően nő az elektronsűrűség. Ezzel szemben a foszfitokhoz és foszforamiditekhez kapcsolódó

nagy

elektronegativitású

atomokból

álló

csoportok

csökkentik

az

elektronsűrűséget. Tehát míg a foszfánokra általában az erős σ-donor sajátság a jellemző, addig a foszfitok és foszforamiditek gyengébb σ-donorok, ugyanakkor jóval erősebb a πakceptor karakterük.

___________________________________________________________________________ 21

___________________________________________________________________________

12. ábra Foszfortartalmú ligandumok konvencionális elnevezése A ligandumokban található donoratomok száma alapján beszélhetünk egy- vagy kétfogú ligandumokról (13. ábra). A koordinálódó foszforatomok kémiai környezete azonos (homo) vagy eltérő (hetero) lehet. Az egyfogú ligandumok nagyobb szabadsági fokkal rendelkeznek, hiszen az M-P kötés tengelye mentén rotációra van lehetőség. Ennek lehetőségét kétfogú ligandumok esetén a donoratomok közti „híd” kizárja. Az egyfogú ligandumok (például a foszfitok vagy foszforamiditek) nagy előnye, hogy szintézisük

egy-két lépésben megoldható, a kiindulási anyagok olcsók vagy könnyen

előállíthatók. Ez a tulajdonságuk lehetővé teszi a nagyobb ligandumkönyvtárak szintézisét és a kívánt termékre történő gyors ún. HTS tesztelését. Az eddigi irodalmi példák alapján kijelenthető, hogy a velük végzett reakciók enantiomerikus tisztasága általában elmarad a kétfogú ligandumokkal kapott eredményekhez képest. Itt szeretném megjegyezni, hogy az ipari felhasználást

tekintve

nem feltétlenül az enantiomerikus tisztaság az elsődleges

szempont. Tekintve, hogy a felhasználók már rendelkeznek kiépített enantiomer-elválasztási technikákkal/rendszerekkel, így náluk a nagy aktivitású (nagy TOF) és nagy stabilitású (nagy TON) katalizátorok élveznek előnyt. A

homo-egyfogú

és

a

kétfogú

ligandumok

komplexképzésekor

a

megfelelő

sztöchiometrikus összeméréssel szabályozható a kívánt komplex képződése (13. ábra). Ezek jól

vizsgálható

rendszerek,

hiszen

egyfajta

komplex

képződik.

A

hetero-egyfogú

ligandumokkal azonban háromféle komplex is képződhet melyek közt egyensúly is lehet (13. ábra, középső sor). Az arányuk elsősorban a megfelelő sztöchiometriával szabályozható. Mindegyik

komplex

más

aktivitású

és

szelektivitású

katalizátor.

A

hetero-egyfogú

rendszerekkel Feringa és de Vries ért el nagy sikereket a lentebb említett MONOPHOS típusú ligandumokkal (16. ábra). A hetero-kétfogú ligandumok a prekurzorral 1:1 sztöchiometria esetén többnyire csak egy komplexet képeznek.

Az ilyen rendszer kiválóan alkalmas a ligandum szerkezetében

végrehajtott módosítások hatásának tanulmányozására.

___________________________________________________________________________ 22

___________________________________________________________________________

13. ábra Komplexképzés egyfogú és kétfogú, homo vagy hetero donoratomokat tartalmazó ligandumokkal Egy ligandum koordinációs kötésének erősségét - orbitál-szimmetriai okok miatt - a vele transz-helyzetben levő ligandum elektronikus sajátságai jelentősen befolyásolják. Ennek leírására a szakirodalom két fogalmat vezetett be; az ún. transz-befolyást és transz-hatást.25 A transz-befolyás egy termodinamikai jelenség és a komplex alapállapotára vonatkozik. Az erős donorképességű (jó σ-donor tulajdonságú) ligandum a transz-helyzetben lévő ligandum koordinációs kötését gyengíti és íly módon a kötéstávolság nő, a molekula pedig destabilizálódik. A transz-hatás egy kinetikai hatás. A ligandum a vele transz-helyzetben koordinálódó ligandum szubsztitúciós sebességét változtatja meg. Például síknégyzetes komplexnél asszociatív mechanizmus szerint - egy trigonális bipiramisos szerkezetű átmeneti állapot jön létre. A jelenség magyarázatához a vizsgált ligandum σ-donor és π-akceptor jellegét egyidejűleg figyelembe kell vennünk:  Átmeneti állapotban egy erős σ-donor sajátosságú ligandum transz-befolyása gyengül az alapállapotéhoz képest, hiszen már nem 180°, hanem csak 120°-os szöget zár be a szubsztituálandó ligandummal. Ezért ez a komplex stabilabb lesz.  Az átmeneti állapotban lévő komplex stabilitását a jó π-akceptor sajátságú ligandum növeli,

mert

képes

az ötödikként

koordinált

ligandum által okozott elektrontöbblet

"semlegesítésére". ___________________________________________________________________________ 23

___________________________________________________________________________ Átmenetifémek foszfortartalmú ligandummal képzett komplexeiben erős transz-befolyás figyelhető meg (14. ábra). Az erős szigma donor jellegű foszfánok jelentősen növelik transzhelyzetben az elektronsűrűséget, ezért itt gyengébb lesz a koordinációs kötés és nagy a kötéstávolság. Az ugyancsak bázikus, de az erősebb viszontkoordináció miatt π-akceptor jellegű foszfitos foszforatom transz-befolyása gyengébb, ezért a hozzá képest transzhelyzetben koordinálódó ligandum koordinációja erősebb. Ennek eredményeként például egy foszfán-foszfit ligandum donoratomjai erősen eltérő elektronikus irányító hatást fejtenek ki a szubsztrátum koordinációs

szférájában,

tehát

a

ligandum nem csak

sztérikusan,

de

elektronikusan is segíti a szubsztrátum szelektív koordinációját.

14. ábra Transz-befolyás foszfán- foszfitok és ditercier foszfánok estében Igen érdekes eredményhez jutunk, ha egy hetero-kétfogú - például foszfán-foszforamidit ligandummal

képzett

komplexhez

foszfáncsoporttal transz-helyzetben elektronsűrűség,

így a következő

további nagy,

egy

ekvivalens

ligandumot

adagolunk.

A

míg az amidittel transz-helyzetben kicsi az

ligandum koordinációja

az elektronikus viszonyokat

tekintve cisz-elrendeződésben kedvezményezett. A nagy térkitöltésű ligandumok azonban sztérikus okok miatt transz-komplexet képeznek, ezért ezzel a kísérlettel egyszerűen vizsgálható, hogy az új ligandum koordinációjakor a sztérikus, vagy az elektronikus hatások dominálnak. A foszfor donoratommal rendelkező módszerekkel vizsgálhatók.

31

ligandumok elektronikus tulajdonságai egyszerű

P{1 H} (proton lecsatolt) NMR-spektroszkópiás méréssel a

szabad és a koordinált ligandum foszforjeleinek kémiai eltolódásából és a fémen keresztül kialakult

2

JP-P , vagy NMR-aktív fém (például

103

Rh) esetén a

1

JP-M csatolási értékekből

nyerhető információ. A ligandumokból képzett foszfor-szelenidek a összehasonlítva rendszerben

a

a foszforatomok csatolási állandó

1

JP-Se csatolási értékeit

σ-donor erőssége állapítható meg.26 Egy XYZP=Se lineárisan

változik

az X,

Y és a Z csoportok

elektronegativitásával.27 A magspinek között izotróp közegben mérhető csatolást a Fermi-féle kölcsönhatás, a spin-orbitál és spin-polarizációs mechanizmusok szabják meg, melyek közül a Fermi tag a meghatározó. Az A és B mag közötti csatolási állandót ( 1 JA-B) kifejező képletet ___________________________________________________________________________ 24

___________________________________________________________________________ először Ramsey publikálta.28 Az egyenletből a P-Se csatolásra minden esetben negatív érték adódik. Szeretném leszögezni, hogy a dolgozatomban a

1

JP-Se értékekkel a két jel közti

eltolódást fejezem ki Hz-ben. A negatív előjelnek a kvantumkémiai értelemben van jelentősége.

15. ábra BINAP származékok telítetlen (H0 ) és részlegesen telített (H8 ) binaftil vázzal A

1,1'-binaftalin-2,2'-diil

(H0 -binaftil)

váz

igen

kedvelt

szubsztituens

királis

ligandumokban. Az 1,1' kötés tengelye menti axiális kiralitás a kiterjedt sp2 rendszer és a 8,8' pozíciójú aromás protonok közti sztérikus hatás eredménye. A racemizáció termodinamikai gátja igen nagy. A 2,1,1',2' szénatomok közt mérhető diéderes szög a BINAP 29 és BINAPO ligandumokban 90° körüli (15. ábra). Az 5,5',6,6',7,7',8,8' pozíciókban hidrogénezett 1,1'binaftil váz (H8 -binaftil) esetében nagyobb a 8,8' helyzetű metilén hidrogének térigénye, ezért a diéderes szög is nagyobb. Például Zhang és Noyori az (S)-BINAP30 és az (S)-H8 -BINAP31 [Rh(PP*)(COD)]ClO 4 komplexében - röntgendiffrakciós vizsgálatokkal - rendre 71,0° és 80,3°-os diéderes szöget mértek. A termék enantiomerikus tisztasága is rendre jobb volt a részlegesen hidrogénezett ligandummal.32

2.4. A

Foszforamidit-típusú ligandumok ródium-katalizált

aszimmetrikus

hidrogénezésben

közölt

ligandumok

száma

megközelítőleg 3000-re tehető, ezért az újabb ligandumok és a velük elért eredmények közül csak a foszforamidit típusúakat tekintem át részletesen. A legegyszerűbb foszforamiditek az egyfogú MONOPHOS-típusú vegyületek (16. ábra), melyeket Feringa és de Vries publikáltak 1996-ban dietilcink réz-katalizált aszimmetrikus addíciójában.33

AFME

aszimmetrikus

hidrogénezésében

etil-acetát

oldószerben 95

%

enantioszelektivitást értek el. Metanolban azonban a szelektivitás 75 %-ra csökkent.

___________________________________________________________________________ 25

___________________________________________________________________________

16. ábra MONOPHOS-típusú egyfogú foszforamiditek 2005-ben

megjelent

publikációjukban

ismertették

a

PIPHOS

és

MORPHOS

módosulatokat, amely ligandumok már 99 % feletti szelektivitáshoz vezettek AFME, DMIT és egyéb aciklikus és ciklikus enamid Rh-katalizált aszimmetrikus hidrogénezésében. A foszfán-foszforamiditek mellett mindössze pár példát találni más, kétfogú foszforamidit tartalmú ligandumra (17. ábra). A furanozid vázra épülő foszfit-foszforamiditekkel34 65 %-os enantioszelektivitást

értek

el

sztirol

aszimmetrikus

etanolból képzett foszfit-foszforamiditekkel35

csak

hidroformilezésében.

A

2-anilino-

61 % enantiomerikus tisztaság volt

mérhető aszimmetrikus hidrogénezésben. A foszfit - mint foszforossav triészter - könnyen hidrolizál, éppen ezért meglepő, hogy a legjobb eredményeket metanolban mérték.

17. ábra Kétfogú biszfoszforamidit és foszfit-foszforamidit típusú ligandumok Kiemelkedő szelektivitású katalizátor a Miyaura és Yamamoto által kifejlesztett MeBIPAM-Rh rendszer.36 AKME hidrogénezésében 99,6 %, AFME hidrogénezésében pedig

___________________________________________________________________________ 26

___________________________________________________________________________ 99,4 % enantioszelektivitást értek el mindössze három bar hidrogénnyomáson. Sajnos protikus oldószerekben végzett kísérletekről nem számolnak be. A foszfán-foszforamiditeket összefoglaló munkákban Crévisy az aminhoz kapcsolódó szubsztituensek,37

míg

Reek

a

foszforatomokat

összekötő

híd

szerkezete

alapján38

csoportosította a ligandumokat. Véleményem szerint célszerűbb ez utóbbi csoportosítást használni, mert - mint majd látjuk - a híd kialakítása meghatározó a szelektivitás szempontjából. Tehát a híd lehet merev heterociklusos amin (1), merev ciklikus vagy biciklikus alapváz (2), vagy legalább egy sp3 hibridizációjú szénatomot tartalmazó flexibilis lánc (3).

2.4.1. Merev,

heterociklusos

amin

hidat

tartalmazó

foszfán-

foszforamiditek Az első - QUINAPHOS néven ismertté vált - foszfán-foszforamidit ligandumot (18. ábra) Leitner és munkatársai publikálták 2000-ben.39 A molekulában az aszimmetriacentrumot tartalmazó híd mellett egy axiális kiralitású binaftil váz is van. A ligandum 2-alkil-1,2dihidrokinolin vázra épül.

18. ábra Merev heterociklusos amin hidat tartalmazó foszfán- foszforamiditek (Ra,Sc)-QUINAPHOS-al DMIT aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában 98,8 %-os enantioszelektivitást és teljes konverziót értek el 30 bar nyomáson és szobahőmérsékleten 24 óra

alatt,

1000-es

szubsztrátum/katalizátor

mólarány

mellett.

Sztirol

aszimmetrikus

___________________________________________________________________________ 27

___________________________________________________________________________ hidroformilezésében pedig 74,0

%-os enantioszelektivitást mértek

100 bar nyomáson

(H2 :CO=1:1) és 40 C hőmérsékleten 23,6 h-1 TOF mellett. Ebben a kísérletben az elágazó és az egyenes láncú termékek aránya 96,7 : 3,3 volt. A kísérletet (Ra,Rc) diasztereomerrel végezve csak 4.8 % enantioszelektivitást mértek, ami azt mutatja, hogy a szelektivitást a kinolin váz 2-es pozíciójában lévő sztereogén elem konfigurációja befolyásolja nagyobb mértékben. Az (Ra,Sc)-3,4-dihidro-QUINAPHOS analóggal már több szubsztárumra is 99 % feletti szeelktivitást és nagy aktivitást sikerült elérnie az említett kutatócsoportnak. 40 A több királis elemmel rendelkező ligandumoknál a reakció szelektivitása alapján tehát együttműködő

(matched),

vagy

nem

együttműködő

(mismatched)

diasztereomerek

készíthetők.41 Az

IndolPhos

ligandumcsaládot

(INDOLPHOS,42

és

TADINDOLPHOS

INDOLPHOSPHOLE43 ) Reek és Wassenaar fedezte föl. Aszimmetrikus hidrogénezésben kiemelkedőnek számító enantioszelektivitást (Ee >99 %) mértek. Emellett a katalitikus reakció mechanizmusát is vizsgálták és kimutatták, hogy - a Halpern-féle mechanizmussal szemben

-

a

termodinamikailag

stabilabb

szubsztrátum-komplex

vezet

a

nagyobb

mennyiségben képződő enantiomerhez.9 Feltételezésük szerint a C1 szimmetriájú ligandumok többségére ez a mechanizmus (ún. kulcs-zár) jellemző.

2.4.2 Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek Zhang és Yan 2006-ban mutatta be a YANPHOS-nak (19. ábra) "keresztelt", két axiális sztereogén

elemet

tartalmazó

foszfán-foszforamidit

ligandumot,44

amellyel

sztirol

aszimmetrikus hidroformilezési reakciójában 99 %-os enantioszelektivitást és 88 : 12 regioizomer-arányt

értek

el

10000-es

szubsztrátum/katalizátor

arány

mellet

60

C

hőmérsékleten és mindössze 20 bar nyomáson. 2006-ban felfedezése

olvashattunk Börner

által

Me-ANILAPHOS45

először

a

vezetett

kutatócsoporthoz

nevű

fűződik.

ligandumról,

Nagy

előnye

melynek ennek

a

ligandumnak, hogy könnyen előállítható, egyszerű szerkezetű és csak egy királis elemet tartalmaz. Szelektivitása és aktivitása ugyanakkor csak aprotikus oldószerekben mondható jónak. Például AFME hidrogénezési reakciójában diklórmetán oldószerben 10 percen belül 97,9 % enantioszelektivitás mellett teljes konverziót mértek. Metanolban azonban 23 óra alatt is csak 89 % konverzió és mindössze 19,5 % enantioszelektivitás volt az eredmény. Hasonló eredményre jutottak DMIT aszimmetrikus hidrogénezésekor is. Az aktivitás- és szelektivitás

___________________________________________________________________________ 28

___________________________________________________________________________ csökkenését minden bizonnyal a katalizátor protikus oldószerekkel szembeni érzékenysége okozza.

19. ábra Merev ciklikus vagy biciklikus alapvázú foszfán-foszforamiditek Az ANILAPHOS 2008-ban módosított változatával Leitner és Franció46 AFME, DMIT és N-(1-fenilvinil)acetamid

szubsztrátumokat már 99

% feletti enantioszelektivitással tudott

hidrogénezni. Az eredeti ligandumban található N-metil szubsztituens helyett a királis N-(1metil)benzil csoportot alkalmazták és a H0 -binaftilt H8 -binaftil csoporttal helyettesítették. A termék konfigurációját a binaftil axiális kiralitása határozza meg. A ligandum Ir-komplexe C=N kötés hidrogénezésében is aktívnak bizonyult. Ez volt az első olyan foszfánfoszforamidit

ligandum,

amivel

2-alkyl-kinaldint

nagy

enantioszelektivitással

(97

%)

redukáltak. Zheng és munkatársai 2007-ben publikálták az (R,R)-THNAPHOS47 és 2008-ban az (S)HY-PHOS48 ligandumokkal elért eredményeiket. 1-Naftilaminból kiindulva állítottak elő 1(8-difenilfoszfáno)naftilamint,

amihez

(S)-klórdinafto[2,1-d:1′,2′-f]-1,3,2-dioxafoszfepint

adva kapták a célvegyületet. A bonyolult szintézisút végén gyenge hozammal kapták a tiszta ligandumot, de a katalitikus eredmények igen jók lettek. Oldószertől függően AFME hidrogénezésében 92-99 enantioszelektivitást

értek

%, el.

míg -enolészter-foszfonátok Sajnos

a

hidrogénezésében 95-99 %

katalizátor aktivitásáról nem kapunk

pontos

információt e publikációkból, hiszen minden kísérletben teljes konverziót mértek 12 illetve 24 órás reakcióidőkkel 1 : 100-as katalizátor : szubsztrátum arány mellett 10 bar nyomáson.

___________________________________________________________________________ 29

___________________________________________________________________________

2.4.3. A vázban legalább egy sp3 hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfán-foszforamiditek Zheng és munkatársai 2004-ben publikálták a ferrocén vázú PPFAPHOS 49 ligandumot (20. ábra), amivel 99 % feletti enantioszelektivitást értek el DMIT és AFME hidrogénezésében. Ez a ligandum már három sztereogén elemet tartalmaz, ezért elvileg nyolc optikailag aktív izomer állítható elő belőle (21. ábra).

20. ábra A vázban legalább egy sp3 hibridizációjú szénatomot tartalmazó foszfán- foszforamiditek Az enantiomerikus viszonyban levő ligandumok ugyanakkora enantiomerikus dúsulást okoznak, de ellentétes lesz a termék túlsúlyban levő enantiomerének konfigurációja. Ezért a katalitikus

vizsgálatok

során

a

diasztereomerikus

viszonyban

levő

ligandumok

összehasonlítását kell elvégezni. N-(1-fenilvinil)acetamid

aszimmetrikus

hidrogénezésében

vizsgálták

a

különböző

diasztereomerekkel mérhető szelektivitást. Az (Sc,Rp ,Ra) 10,6 % (S), az (Sc,Sp ,Ra) 99,6 % (S) míg

az

(Sc,Sp ,Sa)

konfigurációjú

ligandum

82,6

%

(R)

enantiomerikus

tisztaságot

eredményezett. Tehát ennél a ligandumnál az axiális kiralitású binaftilcsoport a szelektivitást alapvetően meghatározó királis elem. Az H8 -binaftil csoporttal szubsztituált analógját50 2005ben készítették el, ami AFME és DMIT szubsztrátumokra 99,9 %-os enantioszelektivitásúnak bizonyult. Később a ligandumot α,β-telítetlen-észterek rézkatalizált aszimmetrikus konjugált

___________________________________________________________________________ 30

___________________________________________________________________________ redukciójában is tesztelték.51 Ebben a reakcióban is a terminális binaftilváz konfigurációja van a legnagyobb hatással a termék enantiomerikus tisztaságára.

21. ábra Három eltérő sztereogén elemet tartalmazó vegyületből felírható optikailag aktív izomerek és a köztük lévő enantiomerikus és diasztereomerikus viszonyok Hasonló szerkezetű a PEAPHOS52 ligandum (20. ábra), mely a ferrocenil helyett fenilvázra épül. AFME hidrogénezésében az (Sc,Ra) diasztereomer csak 48,5 % (R) míg az (Sc,Sa) diasztereomer 99,1 % (R) szelektivitást eredményezett. Tehát ennél a ligandumnál már a centrális kiralitású elem felelős a nagyobb mennyiségben képződő enantiomer abszolút konfigurációjáért. Tudomásom szerint az egyetlen, pusztán sp3 hibridizációs állapotú atomokat tartalmazó híddal rendelkező ligandumot Crévisy csoportja állította elő.53 Itt kívánom megjegyezni, hogy ezt a vegyületet csak dietilcink rézkatalizált konjugált addíciós reakciójában tesztelték, amiben ciklohex-2-enon szubsztrátumra 53 % szelektivitást mértek.

2.4.4.

Foszfán-foszforamiditek szintézise

A szakirodalomban több módszert ismert foszforamiditek szintézisére (22. ábra).

22. ábra MONOPHOS típusú ligandumok szintézise ___________________________________________________________________________ 31

___________________________________________________________________________ A legegyszerűbb, ha valamilyen diolt reagáltatunk PCl3 -al bázis jelenlétében és az így képződött klórfoszfithoz primer vagy szekunder amint adagolunk (i). Ugyanez a termék képződik, ha előbb az amint, majd a diolt reagáltatjuk PCl3 -al (ii). A Lefort és munkatársai által publikált módszer szerint

a MONOPHOS hexametil-foszfortriamiddal is előállítható

(iii). A MONOPHOS típusú ligandumok egyszerű szintézise (két reakció egy reakcióedényben) nagy tagszámú ligandumkönyvtár gyors kialakítását teszi lehetővé.54 Ezzel lehetővé vált a kívánt

szubsztrátumra

történő

hatékony

tesztelés,

amit

speciális

automatizált

multireaktorokban, ún. HTE módszerrel végeztek.

2.5.

Alkilén-karbonátok mint zöld oldószerek

A ciklikus alkilén-karbonátok (23. ábra) az élő szervezetekre nem mérgező anyagok.55 A megfelelő alkilén-oxid és szén-dioxid reakciójával állíthatók elő,56 a természetben széndioxidra és alkoholokra bomlanak.57 Poláros aprotikus oldószerek, alacsony a tenziójuk, magas

a forrás-

és lobbanáspontjuk,58

ezért széles területen kerültek

alkalmazásra.

Zsírtalanító, festékeltávolító szerként kiváló tulajdonságokkal bírnak, de kétkomponensű epoxiragasztók oldószereként, vagy lítium-ion akkumulátorok elektrolitjainak oldószereként is használhatók. Sőt, a propilén-karbonát emberi szervezettel szemben közömbös és kozmetikumokban is alkalmazható.

23. ábra Környezetbarát karbonát-észterek Reakcióikban az észterekre jellemző tulajdonságokat mutatnak; a feszített öttagú gyűrűben a karbonátcsoport erős negatív induktív effektussal rendelkezik, ezért az 1,3-dioxolán-2-on gyűrű 3-as, 4-es alkilén szénatomok és 2-es szénatomja nukleofil támadással szemben meglehetősen érzékenyek. Savas vagy lúgos közegben, megfelelően magas hőmérsékleten hidrolizálhatók és alkoholok jelenlétében átészterezhetők. Az aktív protonokat tartalmazó fenolok,59 tiofenolok60 és anilinszármazékok61 alkilezőszereként is használhatók. Például a dimetil-karbonát (DMC) kedvelt metilezőszer a rákkeltő hatású metil-jodid és dimetil-szulfát ___________________________________________________________________________ 32

___________________________________________________________________________ Ezeket

helyett.

a

tulajdonságaikat

figyelembe

kell

venni

a

reakciókörülmények

megtervezésénél, amennyiben oldószerként akarjuk használni őket. A kémiai reakciók oldószereként jelenleg nem játszanak meghatározó szerepet. Eddig mindössze Behr és munkatársai telítetlen zsírsavak palládium-katalizált hidroszililezésében,62 Börner és munkatársai regioszelektív ródium-katalizált hidroformilezésben63 és irídium- és ródium-katalizált hidrogénezésben,64 Reetz és Lohmer palládium-katalizált Heck-reakcióban65 illetve

Lenden

ródium-katalizált

intermolekuláris

alkin-hidrociklizációban66

alkalmazta

oldószerként ezeket a vegyületeket. Fizikai tulajdonságaik (1. táblázat) közül kitűnik a móltömegükhöz képest igen magas forráspontjuk és alacsony tenziójuk, ami lehetővé teszi akár magas hőmérsékletű reakciók egyszerű végrehajtását is. A dimetil-karbonáttal ellentétben lobbanáspontjuk is magas, így biztonságosan

alkalmazható

oldószerek.

reakciókörülmények

A

tervezésénél

azonban

figyelembe kell venni, hogy a nagytisztaságú etilén-karbonát szobahőmérsékleten szilárd és a glicerin-karbonát viszkozitása kimagaslóan nagy! 1. táblázat Alkilén-karbonátok fizikai tulajdonságai DMC

EC

PC

GC

BC

Móltömeg (g/mól)

90,08

88,06

102,09

118,09

116,12

Forráspont (ºC)

90

248

242

125-130a

251

Olvadáspont (ºC)

2-4

36

-49

3,22-3,40

<0.005

<0.005

<0.005

<0.005

Lobbanáspont (ºC)

17

160

135

>204

135

Sűrűség (g/cm3 , 25 ºC)

1,071

1,338b

1,200

1,400

1,141

0,63 cP

2,56 cPb

2,50 cP

61,0 cSt

3,15 cP

Párolgási sebességb (25 ºC, n-BuAc = 1,00)

Viszkozitás (25 ºC)c

-45

a

0,1 mmHg nyomáson mérve. b Egységnyi idő alatt elpárolgott anyag tömege egy tetszőlegesen választott anyagnál mért értékhez viszonyítva. Dimenzió nélküli, relatív érték. c Túlhűtött állapotban határozták meg. d Viszonyításképpen a víz viszkozitása 0,87 cP illetve 1 cSt.

___________________________________________________________________________ 33

___________________________________________________________________________

Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés

2.6.

Az eljárások atomhatékonysága és energiaigénye jelentősen javítható, ha a katalizátor könnyen eltávolítható a termék mellől. Erre általánosan alkalmazott módszer a homogén fázisú

reakcióban

rögzítése,

használt

katalizátor

valamilyen

szilárd

anyagon

(hordozón)

történő

ami új kémiai kötés kialakításával, ionos kötés létrehozásával, hidrogénhíd

kötéseken keresztül, vagy a komplex bezárásával (entrapment) hajtható végre.67 Kationos

komplexek

foszfor-polivolfrámsav

(PTA)

segítségével poláros

hordozókon

immobilizálhatók. Az eljárást Augustine és munkatársai dolgozták ki.68 A PTA hidrogénhídkötésekkel kapcsolódik a hordozóhoz, mely erős sav, melyet a [Rh(COD)(PP')]BF 4 könnyen deprotonál. A komplexet elektrosztatikus kölcsönhatás tartja a PTA környezetében (24. ábra).

+

OH OH OH Szilárd hordozó

Foszforpolivolfrámsav (H PW O )

Hidrogénhídkötés

Királis hidrogénező katalizátor

Ionos kötés

24. ábra Ionos komplex rögzítése PTA segítségével A hordozók kiválasztása igen nagy körültekintést igényel. Fontos a szemcsék nagy mechanikai ellenálló képessége, hogy kevertetés hatására ne töredezzenek. A nagy fajlagos felület, a megfelelő pórustérfogat- és pórusátmérő is elengedhetetlen a katalizátor stabil rögzítéséhez. Az újfajta, szintetikus mezopórusos hordozók sokoldalúan alkalmazható és könnyen optimalizálható anyagok. Ilyenek például a SiO 2 alapú hexagonális csatornákból álló MCM-41,69 SBA-15,70 vagy a köbös elrendeződésű SBA-16. Ezek pórustérfogata jellemzően 0,6 cm3 /g feletti és a fajlagos felületük 700-1500 m2 /g tartományba esik. Sheldon és munkatársai

a

katalizátor

immobilizálásához

ideális

mezopórusos

alumínium-szilikátot

állítottak elő. A rendezetlen póruseloszlású TUD-171 Al2 O 3 jellemzően 5 nm és 20 nm közötti

___________________________________________________________________________ 34

___________________________________________________________________________ pórusátmérőjű, 500-1000 m2 /g fajlagos felületű és 0,6-1,7 cm3 /g pórustérfogatú. PTA-val Al2 O 3 ,

AlTUD-1

komplexet, majd

és Nafion hordozókon rögzítették a [Rh(COD)((S)-MONOPHOS)]tesztelték aszimmetrikus hidrogénezésben.71b,72 Arra a megállapításra

jutottak, hogy a heterogén és a homogén fázisú kísérletekben elért enantioszelektivitás lényegében megegyezik, az aktivitás és a katalizátor leoldódásának mértéke azonban erősen hordozó- és oldószerfüggő. A heterogén fázisú reakciók két módon is végezhetők. Szakaszos módban (batch) a reakció végén a katalizátort szűrik vagy dekantálják a terméket tartalmazó oldatot, majd újra szubsztrátumot adnak

hozzá és megismétlik

a reakciót. A hidrogénező katalizátorok

oldószerkomplexe oxidációval szemben igen érzékeny. Az egyes visszaforgatások során tehát törekedni kell az inert körülmények biztosítására. Folyamatos módban (flow) is végezhető heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés, ha a szubsztrátum és hidrogén keverékét vezetjük át a katalizátort tartalmazó álló fázison. Speciálisan ilyen tesztreakciókra fejlesztették ki az H-CubeT M reaktort.73 A katalizátort ún. CatCartT M oszlopba kell tölteni, ami a két végén saválló acél és teflon szűrőkkel ellátott cső. A készülék ezen az oszlopon külső HPLC pumpa segítségével juttatja át a szubsztrátum oldatát. A hidrogént beépített hidrogénfejlesztő állítja elő vízbontással. A folyadékáramot, a gázmennyiséget és a rendszer nyomását és a hőmérsékletet be lehet állítani. Alapvetően kétféle üzemmódban használható. Szabályozott módban a kívánt nyomást a megfelelő szelepek folyamatos állításával tartja stabilan a készülék. "Full hydrogen" módban a hidrogénfejlesztő folyamatosan és maximális üzemmódban működik és az összes hidrogén (adatlap szerint 30 mL normálállapotú gáz percenként) áthalad a CatCartT M-on. A folyamatos reakció egyik nagy előnye a biztonságos üzemeltetés. A reakciótér mindössze 0,5 cm3 , ezért egyszerre kevés katalizátor és szubsztrátum találkozik egymással. A reakcióparaméterek (hőmérséklet, nyomás, áramlási sebesség, katalizátor/szubsztrátum arány és oldószer) üzem közbeni változtatása is egyszerű feladat. Ezzel a készülékkel kevés szubsztrátum felhasználásával rövid időn belül megállapíthatók az optimális körülmények.

___________________________________________________________________________ 35

___________________________________________________________________________

Célkitűzéseim

3.

A szakirodalmi összefoglalóban áttekintettük

a foszforamidit és foszfán-foszforamidit

ligandumok máig kifejlesztett változatait, ezek előnyeit és hátrányait. Megállapíthatjuk, hogy ezek

a vegyületek

meghatározó

Különösen értékesek, biológiailag

aktív

gyerekcipőben jár,

szerepet játszanak

a modern kémiai szintézisekben.

hiszen alkalmazásukkal nagyon jó eredményekkel állíthatók elő

vegyületek,

köztük

tehát e ligandumok

gyógyszeralapanyagok.

Kutatásuk

szinte

még

fejlesztésében és felhasználásában még nagy

lehetőségek rejlenek, ezért új foszfán-foszforamiditek kifejlesztését tűztem ki célul. A

leghatékonyabb

foszfán-foszforamidit

ligandumok

terminális

szubsztituensei

megegyeznek és csak a két foszforatomot összekötő híd szerkezetében térnek el egymástól. A foszfáncsoport a legtöbb példában difenilfoszfanil-csoport, míg az amidithez binaftilvázat kapcsolnak. Jól látható, hogy az egyes kutatócsoportok szerint a merev, vagy részlegesen merev híd alkalmazása elengedhetetlen feltétele a nagy szelektivitásnak. Az eddigi példák alapján érthető ez a felfogás, hiszen az egyetlen teljesen alifás vázú ligandum meglehetősen szerény eredményt mutatott. Ha azonban rendre végignézzük a ligandumok szintézisét azt látjuk, hogy a szintézis kiindulópontja nem célzottan tervezett szerkezet előállítása, hanem az olcsó, könnyen beszerezhető alapanyag volt (például kinolin, indol vagy éppen feniletilamin). Ez természetesen

érthető,

hiszen

ez

alapfeltétele

egy

gazdaságos

katalitikus

rendszer

kifejlesztésének. Az alifás foszfán-foszfit és ditercier foszfán ligandumokkal (pl. BDPP) szép katalitikus eredmények érhetők el, így felmerül az kérdés, hogy vajon milyen tulajdonságokat kölcsönözhet a komplexnek egy tisztán alifás, de több királis elemet tartalmazó híddal szintetizált foszfán-foszforamidit ligandum? Létrehozható-e ilyen szerkezetben is a nagy szelektivitást biztosító merev kelátgyűrű? Elképzelésem

szerint

foszfán-foszforamiditek

gyűrűs

szulfátokból

kiindulva

is

előállíthatók. A tervezett szintézisút szerint (25. ábra) először az aminnal, majd LiPPh2 -al kell reagáltatni a kiindulási anyagot. Végül a szakirodalomban ismertetett módok valamelyikét használva kell kialakítani az amiditcsoportot. A felvázolt C1 szimmetriájú szerkezet figyelemre méltó tulajdonsága, hogy a molekula négy "pontján" variálható

(híd,

nitrogénatom,

terminális csoportok),

ami széles körű

sztereoelektronikus változtatást (modularitás) tesz lehetővé.

___________________________________________________________________________ 36

___________________________________________________________________________

25. ábra Aminoalkil- foszfánok előállítására tervezett szintézisút gyűrűs szulfátokból kiindulva A

felvázolt

moduláris

szerkezetbe

(26.

ábra)

-

a

megfelelő

kiindulási

anyag

megválasztásával - több királis elem is egyszerűen beépíthető. Például 2,4-pentándiolból kiindulva három királis elem (egy axiális és két centrális) lesz a molekulában, ami alapján nyolc

királis

molekula

írható

fel,

melyekből

négy-négy

enantiomerikus

illetve

diasztereomerikus viszonyban van egymással. Sőt, királis aminnal tovább növelhető a királis diverzitás.

26. ábra Tervezett ligandumszerkezet Szakirodalmi

kutatásaim

szerint

a

foszfán-foszforamiditek

harmadik

csoportjával -

amelybe az előállítani kívánt új ligandumok is tartoznak - aszimmetrikus hidrogénezési reakciót még nem végeztek. A fenti megállapítások alapján célul tűztem ki: 1.

Új moduláris foszfán- foszforamidit ligandumokhoz vezető szintézisút kidolgozását.

2.

Az új vegyületek jellemzését.

3.

A ligandumok alkalmazását aszimmetrikus katalitikus reakciókban.

___________________________________________________________________________ 37

___________________________________________________________________________ 4.

A ligandumba "épített" különböző sztereoelektronikus szubsztituensek katalitikus rendszer működésére gyakorolt hatásának vizsgálatát.

5.

A környezetbarát ciklikus karbonátok tesztelését oldószerként.

6.

A katalitikus rendszer tesztelését homogén és heterogén katalitikus rendszerben, szakaszos és folyamatos módban.

___________________________________________________________________________ 38

___________________________________________________________________________

Eredmények és értékelésük

4.

4.1 Az új ligandumok szintézise Az első

alifás vázú foszfán-foszforamidit ligandumom előállításához és a reakciók

megismeréséhez

az

akirális

2,2-dioxid-1,3,2-dioxatiánt

választottam.

Sharpless

és

munkatársai optikailag aktív aziridinek előállítása közben ismerték fel a ciklikus szulfátok jelentőségét.74 Kísérleteik azt mutatták, hogy ezek a vegyületek akár gyenge nukleofil ágenssel szemben is igen reakcióképesek, reakciókészségüket az oxirángyűrűhöz hasonlónak találták. Például primer aminokkal már szobahőmérsékleten, vagy enyhe melegítés hatására is reagálnak. A termék egy savas szulfát-félésztert és egy bázikus amincsoportot tartalmaz, ezért ezek a vegyületek ikerionosak. Kutatócsoportunk korábbi munkatársa Gulyás Henrik doktori témájának75 kidolgozása során (R,R)-2,4-pendándiolból szintetizált ciklikus szulfátot és ebből kiindulva készített vízben oldható szulfatált foszfán és ditercier foszfán ligandumokat. A gyűrűs szulfátot lítiumdifenilfoszfiddal reagáltatta (27. ábra) úgy, hogy a foszfid THF-al készült vörös színű oldatába adagolta a szulfátot. A reakció pillanatszerű, így az elegy elszíntelenedése jelezte a reakció végét. Megállapította továbbá, hogy a reakció S N2 mechanizmussal játszódik le, tehát szubsztitúcióban résztvevő királis szénatomon inverzió történik.

27. ábra Ciklikus szulfátok szubsztitúciós gyűrűnyitása LiPPh2 -al Munkám során a reakcióelegy feldolgozásához felhasználtam az értekezésben közölt információkat. Ha a gyűrűs szulfáttal kevés vizet vitt a reakcióelegybe, akkor a lítiumdifenilfoszfidból

difenilfoszfán

képződött.

Ez

a

szennyező

szerves-vizes

extrakcióval

egyszerűen eltávolítható az ikerionos szerkezetű termék mellől. A szulfát-félészter igen higroszkóposnak bizonyult. A

szulfátot

izopropil-aminnal reagáltattam a 74

körülmények között (28. ábra).

Sharpless

és

munkatársai által leírt

A reakciót THF-os oldatban végeztem és egy ekvivalens

amint adtam a ciklikus szulfáthoz, majd szükség szerint enyhén melegítettem a reakcióelegyet (Reakciókörülmények: 98 (1), 100 (2), 103 (3), 105 (6), 108 (4), 112 (5) oldalak). ___________________________________________________________________________ 39

___________________________________________________________________________

28. ábra 2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián és i-Pr-amin reakciója Tapasztalataim szerint ilyen körülmények

között hosszú reakcióidőre van szükség.

Aminfelesleg alkalmazásakor a reakció kemoszelektív marad. A savas -OSO 3 H már sokkal rosszabb távozó csoport, mint a szulfát-diészter, ezért a primer amin már nem elég erős nukleofil a második szubsztitúcióhoz az adott reakciókörülmények között. Az amint tehát érdemes jelentős feleslegben, vagy akár oldószerként is alkalmazni, így rövid időn belül teljessé tehető az átalakulás. A reakcióelegyben előforduló komponensek közül kizárólag az ikerionos termék nem oldódik éterben, ezért a szennyezők könnyen eltávolíthatók.

29. ábra Ciklikus szulfátok gyűrűnyitási reakciójával előállított aminoalkil-szulfát- félészterek Hét különböző aminoalkil-szulfát-félészter (29. ábra, 1-7) előállítását dolgoztam ki. Olyan analógokat előállítottam elő, melyek szubsztituensei különböző hiperkonjugációs és/vagy mezomer effektussal bírnak, származtatott

nagy

illetve eltérő sztérikus hatással rendelkeznek. A belőlük

diverzitású

foszfán-foszforamidit

ligandumok

alkalmasak

a

sztereoelektronikus effektusok enantioszelektivitásra gyakorolt hatásának tanulmányozására.

___________________________________________________________________________ 40

___________________________________________________________________________ A fenti megfontolások alapján:  A szubsztituálatlan nitrogén (7) mellett, erős hiperkonjugációs effektusú (i-propil (2), benzil (5) és metil (6)) és mezomer effektussal rendelkező aromás (4) intermediert is előállítottam.  A királis elemek együttműködő (matched), vagy nem együttműködő (mismatched) hatásának megállapítására (R,R)- és (S,S)-ciklikus szulfátból is képeztem aminoalkil-szulfátfélésztereket (2 és 3). Az 6 előállításához a metilamint annak hidroklorid sójából szabadítottam fel és - mint az ammóniát is - egy -30ºC-ra hűtött csapdában cseppfolyósítottam, majd lassan a szulfát THFos oldatába buborékoltattam. A reakciót infravörös-spektroszkópiás módszerrel követtem. A kiindulási anyag és a termék „ujjlenyomat-tartományának” összevetésével követhető a reakció. Amennyiben az infravörös spektrumban fellelhetők voltak a kiindulási anyag elnyelési sávjai, a feldolgozott anyaghoz újra amint adva teljessé tettem az átalakulást. A jellemző elnyelési sávok alapján (2. táblázat) megállapítható, hogy a szilárd termék kizárólag ionos formát vesz fel. Ezt támasztja alá a szekunder amin spektrumában látható széles νasNH sáv 3400 cm-1 környékén és a több elnyelési sávként megjelenő νNH2 + rezgések a 3000 cm-1 – 2400 cm-1 tartományban. A primer amin (7) spektrumában a 3053 cm-1 -nél mért intenzív széles csúcsot és a hozzá tartozó 2090 cm-1 -nél látható éles elnyelési sávot az NH3 + vegyértékrezgése okozza. 2. táblázat Aminoalkil-szulfát-félészterek jellemző IR sávjaia Vegyület jele

Jellemző sávok (cm-1 )

5

νasNH = 3440, νNH2 + = 2927, 2861, 2687, 2627, 2468, βsNH2 + = 1633, νasSO2 = 1387, νsSO2 = 1256

7

νNH3 + = 3053 (széles), 2090 (éles), δ asNH3 + = 1642, δ sNH3 + = 1532, νasSO2 = 1397, νsSO 2 = 1212

a

A spektrumokat a szilárd minták KBr-os pasztillájáról készítettem.

Későbbiekben a reakciót már vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtem. A termék retenciós faktora (R.f.) - a nitrogén szubsztituensének függvényében - szilikagél állófázist és kloroform/metanol = 4/1 eluenst alkalmazva 0,3-0,6 körüli. A legtöbb kísérlet hozama 90 % feletti volt. A primer aminokhoz képest gyengébb nukleofillal, az anilinnel is jó hozamot értem el (89,7 %). Egyedül az ammóniával végzett gyűrűnyitásnál lett kisebb az izolált hozam (42,5 %), de véleményem szerint hosszabb reakcióidővel ez is javítható. ___________________________________________________________________________ 41

___________________________________________________________________________ A benzilcsoport klasszikus amin-védőcsoport. Aktívszénen kötött palládium(0) katalizátort alkalmazva hidrogénnel vagy formiátsóval könnyen lehasítható. A primer-amin analógot (7) praktikus okokból később a benzilamin megfelelőjéből (5) állítottam elő palládium-katalizált reduktív eliminációs reakcióval (30. ábra). Tapasztalataim szerint 5 ekvivalens HCO 2 NH4 és katalitikus mennyiségű 10 %-os Pd/C jelenlétében metanolban refluxálva a benzilamin származék 2-3 óra alatt maradéktalanul redukálódik. Hidrogéngázzal 12 bar nyomáson sem tapasztaltam átalakulást. (Reakciókörülmények: 114 (7) oldal)

30. ábra A primer amin (7) előállítása a benzilamin analóg (5) reduktív eliminációjával A termékeket 1 H- és

13

C{1 H}-NMR-spektroszkópiás módszerekkel vizsgáltam. Ezeknek az

egyszerű molekuláknak minden jelcsoportja könnyen azonosítható (31. ábra). Az N-Me jele átfed a DMSO jelével. Megállapítottam, hogy a királis pentándiil vázú molekulák (2-7) 3-as szénatomján - a szimmetria megszűnése miatt - a metilénprotonok egymással diasztereotóp viszonyban vannak. Ezek a protonok kémiailag nonekvivalensek és anizokrónok,76 így a kémiai eltolódásuk is eltérő. Mindkettő proton multiplicitása (ddd) szépen elemezhető már viszonylag kis felbontású (akár 300 MHz-es) készülékkel felvett spektrumból is. A 6-os vegyület példáján a két jelcsoportot részletesebben tanulmányoztam (32. ábra). A két diasztereotóp proton között mérhető (2 JHA-HB = 14,2-14,5 Hz (a mérés helyétől függően)) a legnagyobb csatolási állandó. A nagyobb kémiai eltolódásnál detektálható metilénproton (A) a két metinprotonnal (C,D) mérhető csatolásai kisebbek, azonban érdekes, hogy jelentősen eltérő értékűek (3 JHA-CHD = 10,2 Hz,

3

JHA-CHC = 5,8 Hz). A másik

diasztereotóp proton (B) hasonló csatolásai között is meglepően nagy eltérés mérhető (3 JHBCHD

= 7,9 Hz,

3

JHB-CHC = 2,1 Hz). A csatolási állandók ismeretében szimulációval

reprodukáltam a spektrum metiléntartományát (32.

ábra), ami igazolja a feltételezett

spinrendszert.

___________________________________________________________________________ 42

___________________________________________________________________________

31. ábra A (2R,4S)-4-(metilamino)pent-2-il- hidrogén-szulfát (6) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) spektruma

32. ábra A (2R,4S)-4-(metilamino)pent-2-il- hidrogén-szulfát szimulált (fent) és mért (lent) 1 H-NMR (300 MHz, DMSO) spektrumának metilén-tartománya. Az aminoalkil-szulfát-félészter sókat toluol azeotróp

desztillációjával vízmentesítettem,

majd THF-ban LiPPh2 -al reagáltattam, remélve, hogy az ionos - tehát erősebb - nukleofil képes a szulfát (-OSO 3 -) szubsztitúciójára. Ha a reagenst és a szubsztituenst sztöchiometrikus arányban kevertem össze, nem képződött a kívánt termék, kizárólag a LiPPh2 -ból származó HPPh2 keletkezett. Megállapítottam, hogy a kiindulási anyag savas szulfát-félészter csoportja protonálja a nukleofilt. Másrészt, a LiPPh2 lítium forrásként is funkcionál és az aminból lítium-amidot képez. A fentiek alapján a nukleofilból legalább három ekvivalensnyit kell alkalmazni (Reakciókörülmények: 99 (8), 101 (9), 104 (10), 109 (11), 112 (12), 106 (13), 114 (14) oldalak).

___________________________________________________________________________ 43

___________________________________________________________________________

33. ábra Aminoalkil- foszfán köztitermékek Mivel a LiPPh2 igen erős nukleofil támadó ágens, felmerült az amin szubsztitúciójának veszélye is. Ezért kezdetben 3,1 ekvivalens foszfidhoz adagoltam a szulfát-félésztert THFban. Azt vártam, hogy az adagolás végén a reakcióelegy elszíntelenedik, azonban a foszfid vörös színe még több óra után is megmaradt. Ebből a kísérletből tehát megtudtam, hogy a reakció nem olyan gyors, mint vártam, sőt, az amincsoport (reakció közben amid) szubsztitúciója nem játszódik le. Ez könnyen belátható, hiszen az amid sokkal rosszabb távozó csoport, mint a -OSO 3 -. A feldolgozás során kihasználtam a termék erősen bázikus jellegét. Ásványi savval (HCl) sót képeztem az aminból, ami vízben, míg a melléktermékként képződő HPPh2 szerves oldószerekben oldódik. Ez utóbbi egyszerű extrakcióval eltávolítható. A terméket később erős bázissal (Na2 CO3 vagy KOH) szabadítottam fel sójából. Az aminoalkil-foszfánok (33. ábra, 8-14) szerkezetét 1 H-,

31

P{1 H}- és

13

C{1 H}-NMR

spektroszkópiás módszerekkel igazoltam. A difenilfoszfanil-csoport beépülésének egyik, a 1

H-NMR spektrumban látható eredménye az egyik metilcsoport és a diasztereotóp protonjelek

további felhasadása, ami az utóbbi részletes elemzését jelentősen nehezíti. A metilcsoport jelalakja dublett-dublettje és a foszforatommal mérhető csatolási állandó értéke (például 9 esetén 3 JP-H = 15,1 Hz) könnyen lemérhető. A

31

P{1 H}-NMR spektrumokban minden esetben egy szingulett jelet láttam 0 ppm kémiai

eltolódás közelében. A

13

C{1 H} NMR felvételek érdekessége, hogy a királis szénláncú aminoalkil-foszfánokban

a két fenilcsoport megfelelő szénatompárjai (például az orto-orto párok) anizokrónok, ezért az aromás tartományban egy szén kivételével mindegyikhez négy csúcs tartozik (két dublett). A jelenség elemzését a vázban királis elemeket nem tartalmazó vegyülettel (8) kezdtem (34. ___________________________________________________________________________ 44

___________________________________________________________________________ ábra), mert ebben a molekulában a jelfelhasadást kizárólag a foszforatommal létrejövő csatolás okozhat, így megállapíthatók az egyes szénatomokra jellemző JC-P értékek. A foszforatomtól távolodva csökken a csatolási állandók értéke, ezért az egyes szénatomokat a megfelelő jelekhez rendelhetjük. Ennek alapján a legnagyobb kémiai eltolódási értéknél (138,04 ppm) az orto helyzetű szénatomok jelét várnánk. Ugyanakkor, ha figyelembe vesszük a foszforatom viszonylag nagy elektronegativitásából adódó csökkenő térerőigényt és a jelintenzitásokat, megállapítható, hogy a legnagyobb eltolódás értéknél a foszforatomhoz közvetlenül kapcsolódó szénatom jele detektálható. Ezt alátámasztja a 19-ről (42. ábra) készült

13

C{1 H}-APT-NMR felvétel is.

34. ábra Az 1-difenilfoszfáno-3-izopropilamino-propán (8, fent) és a (2S,4S)-2-difenilfoszfáno-4izopropilamino-pentán (9, lent) 13 C{1 H}-NMR (300 MHz, CDCl3 ) spektrumának aromás tartománya A két fenilcsoport négy jele közül a foszforatomhoz közvetlenül kapcsolódó, illetve az orto- és a meta-helyzetűek dublett, míg a para helyzetű szénatomok szingulett jelalakot mutatnak. Tehát a para helyzetű szénatom négy kötésen keresztül már nem csatol a foszforatommal,

vagy

a

csatolás

mértéke nem detektálható.

Az analóg,

de királis

molekulákban (9-14) látható jelduplázódást a terminális fenilcsoportok diasztereotóp jellege okozza. Ezt igazolja az a tény is, hogy a spektrumok alifás tartományában a jelek nem duplázódnak, ott pusztán a foszfor-szén csatolás következménye a dublett jelalak. ___________________________________________________________________________ 45

___________________________________________________________________________ Az új

dublett

bizonyításához

dublettje tehát valójában két darab

elkészítettem

az

dublett rezonanciajel. (14)

(2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-amino-pentán

Ennek

13

C{1 H}-

NMR felvételét 75 MHz és 126 MHz frekvencián is (35. ábra). A két felvétel megfelelő jelén az azonos csatolási állandókat megtalálva az egy maghoz tartozó csúcsok beazonosíthatók.

35. ábra Az (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-amino-pentán (14) 126 MHz (fent) és 75 MHz (lent) frekvencián készített 13 C{1 H}-NMR spektruma CDCl3 oldószerben Érdekes jelenségre figyeltem fel a királis vázú aminoalkil-foszfánok alifás tartományában. Egyes esetekben a foszforatomtól több kötés távolságra levő szénatomok JC-P értéke nagyobb, mint a közelebb elhelyezkedőké. Kiugróan nagy csatolási állandó (4 JC-P = 26,7 Hz (9)) mérhető a királis N-izopropil szubsztituált analógok esetén a foszforatomtól négykötésnyi távolságra elhelyezkedő metilcsoport rezonanciajelében! A szulfát-félészter csoport szubsztitúciója inverzióval játszódott le. Erre a spektrumok mellett további egyértelmű bizonyíték a

31

13

C{1 H}-NMR

P{1 H}-NMR felvételekben látható

egyetlen szingulett jel. Az

NMR

vizsgálatok

alapján

tehát

megállapítottam,

hogy

a

ciklikus

szulfátok

aszimmetriacentrumain primer aminnal, majd LiPPh2 -al végrehajtott szubsztitúciók Waldeninverzióval lejátszódnak

le,

az NMR

spektrumokban

nem található

diasztereomerek

___________________________________________________________________________ 46

___________________________________________________________________________ képződésére

utaló

jel.

A

(2R,4S)-4-(izopropilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfátot

(2)

és

(2S,4R)-4-(izopropilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfátot (3) rendre (S,S) illetve (R,R) gyűrűs szulfátból kiindulva készítettem. Érdemes megjegyezni, hogy mezo-szulfátból (36. ábra, 15) a gyűrűnyitási reakcióban racém elegy képződne, hiszen az amin nem enantiodiszkriminatívan támadja meg a királis szénatomokat. Az elegyet LiPPh2 -al reagáltatva a megfelelő aminoalkilfoszfán racém keverékét kapnánk.

36. ábra Feltételezett termékek mezo-szulfátból kiindulva A

racém

elegyek

rezolválása

nem

mindig

kecsegtet

sikerrel,

jelentős

idő

és

anyagköltséggel jár, ezért a mezo-változatok előállítását más módszerrel érdemes végezni. A 37. ábrán feltüntetett reakcióutat követve (R,R) vagy (S,S) gyűrűs szulfátból kiindulva olyan reakcióelegyet kapunk,

amelyből a

mezo-aminoalkil-foszfán könnyebben izolálható. Ha

sikerül úgy megválasztani a reakciókörülményeket, hogy az alkohol szubsztitúciója SN1 mechanizmusú legyen, úgy az utolsó lépésben a könnyebben elválasztható diasztereomerek képződése várható. Későbbiek során a mezo-változatok előállítását is tervezem, mivel a belőlük

származtatható

foszfán-foszforamidit

ligandumok

katalitikus

vizsgálata

további

értékes információt adhat.

37. ábra Tervezett szintézisút mezo-aminoalkil- foszfánok előállítására A (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-anilino-pentán (11) előállításakor - egynapos reakcióidő után - egy érdekes melléktermék képződését figyeltem meg. Az izolált anyag kis viszkozitású, színtelen és intenzív szagú olaj, ami az anyagmérleg alapján közel 20 %-ban képződött. Az 1

H-NMR spektrum alapján a mellékterméket 2,4-dimetil-1-fenilazetidinnek azonosítottam

(38. ábra) (Az azetidin származék (18) izolálásának körülményei a 109-es oldalon találhatók). Az azetidinek kémiája nehézkes szintézisük miatt viszonylag elhanyagolt kutatási terület. Az N-alkilazetidinek előállítását valamilyen alifás primer aminnal végzik 1,3-diol-tozilát vagy ___________________________________________________________________________ 47

___________________________________________________________________________ mezilát kettős szubsztitúciójával. Az N-fenilazetidin származékok azonban ezzel a módszerrel még erélyes reakciókörülmények között is (lítiált amin, magas hőmérséklet) csak kis hozammal állíthatók elő. Marinetti és munaktársai az aromás származékokat kerülőúton, Nbenzilazetidinből

állítottak

elő.77

A

benzilazetidin

reduktív

palládium-katalizált

debenzilezésével nyert N-szubsztituálatlan származékát brómbenzollal fenileztek ugyancsak palládium-katalizált reakcióban 70-100ºC hőmérsékleten 3-6 órás reakcióidővel 30-95 %-os hozammal. Mint említettem, a -OSO 3 - szubsztitúciójában a LiPPh2 lítiumforrás is lehet és a szubsztrátum lítium-amid megfelelője is kialakul. Azetidinképződéshez (38. ábra, 18) a szulfát-félészter csoport amiddal lejátszódó internális szubsztitúciója vezet. Az azetidin

1

H-

NMR spektrumaiban nem látható diasztereomerek képződésére utaló multiplicitás-növekedés, tehát ez a reakció is SN2 mechanizmusú. Az azetidinhez és az aminoalkil-foszfánhoz vezető szubsztitúciók konkurens reakciók és az alkalmazott reakciókörülmények között a sebességük összemérhető. A szintézist nem optimalizáltam az azetidinképződésre, mert célom nem ez volt. Mivel e témában igen kevés számú publikáció született, érdemesnek tartom ennek a szintézisútnak

a

későbbi alaposabb

vizsgálatát.

Fő

termékként

történő

előállításához

célszerűnek tűnik más lítiumforrást választani.

38. ábra Alternatív szintézisút királis 2,4-diszubsztituált fenilazetidinek előállítására Az amidit funkcióscsoport kialakítására alapvetően négy módszert próbáltam ki (39. ábra), (Reakciókörülmények: 99 (A), 101 (B, BuLi), 104 (B, Li/Sztirol), 110 (C), 102 (D) oldalak). Az

aminoalkil-foszfánokat

illetve

egy

esetben

(8-12)

(S)-klór-dinafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepinnel,

(S)-klór-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-oktahidrodinafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]-

dioxafoszfepinnel reagáltattam THF oldószerben trietil-amin jelenlétében (39. ábra, A). A reakciókat

vékonyréteg-kromatográfiás

módszerrel

követtem.

Ezzel

az

általánosan

___________________________________________________________________________ 48

___________________________________________________________________________ alkalmazott

módszerrel

csak

az

1-(difenilfoszfanil)-3-izopropilamino-propánból

tudtam

mintegy 20 %-os hozammal izolálni a kívánt foszfán-foszforamiditet. A 9, 10 és 12 aminokkal még az oldószer reflux hőmérsékletén és mintegy 10 órás reakcióidő után sem detektáltam a termék képződését. Melléktermék képződését nem tapasztaltam és a kiindulási amin reagálatlanul maradt a reakcióelegyben.

39. ábra Amiditképzési reakciók A reakció

nukleofil addíciós-eliminációs mechanizmusú, ezért a reakciókészséget a

reakciót indító támadó ágens nukleofil ereje, illetve a foszfit szubsztituálandó csoportjának távozó jellege határozza meg. Az általam előállított szekunder aminok igen erős bázisok (pK a = 10-11), viszont ún. hard-bázis (merev) lévén nehezen perturbálhatók, így nukleofil erejük már nem elég az ilyen reakció elindításához. Itt szeretném felhívni a figyelmet arra, hogy az 1-(difenilfoszfanil)-3-izopropilamino-propánból

(8)

kis

hozammal

ugyen,

de

sikerült

a

megfelelő foszfán-foszforamiditet előállítani. Ez arra enged következtetni, hogy az elágazó alkilcsoportok sztérikus gátlása jelentős mértékben hozzájárulhat az amin inaktivitásához. A reakció elősegítése érdekében megnöveltem az amin nukleofil erejét (B). A szekunder aminokból butillítium segítségével in situ lítium-amidot képeztem, majd ehhez adagoltam a megfelelő klórfoszfitot. Az amid sárga színe adagolás során eltűnt és ezzel párhuzamosan finom eloszlású fehér csapadék képződését figyeltem meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint minden kísérletben igen szennyezett reakcióelegyet kaptam. Egy nagyobb „folt” azonban jól elkülönült a többitől, ezért ezt a vegyületet inert körülmények között

___________________________________________________________________________ 49

___________________________________________________________________________ oszlopkromatográfiás módszerrel izoláltam és

1

H-,

31

P{1 H}-,

13

C{1 H}-NMR és CHN

elemanalízis vizsgálatokkal kiderítettem, hogy az a kívánt foszfán-foszforamidit. Ezzel az amidképzési módszerrel a mellékreakciók miatt szerény hozamokat értem el. A butillítium nemcsak az amin mozgékony protonjait képes lecserélni, de akár egyéb savas protonokat is. Például karbonilcsoportok α helyzetű vagy akár a pentándiilváz 2-es és 4-es szénatomhoz kapcsolódó protonokat, melyek savasságát növelik a nagy elektronegativitású csoportok (foszfán és amin). Lítium-amidokat lítium-diizopropil-amiddal (LDA) is lehet képezni. A Morrison, Hall és Rathman által kidolgozott módszer szerint78 diizopropil-aminból fém lítium, sztirol és THF megfelelő arányú elegyítésével állítottam elő LDA-t. Sajnos a foszforamidit előállítási kísérlet során nem képződött a kívánt termék. Ha azonban a fent említett módszerrel közvetlenül az aminoalkil-foszfánból képeztem lítium-amidot és ezt reagáltattam klórfoszfittal, akkor a kívánt termékhez jutottam. Az aminok amidszármazékai sokkal jobb nukleofilok, mert nemcsak erős bázisok, de ionos jellegük révén polározottságuk is nagy. A klórfoszfittal végzett reakció után az elegy - a butillítiumos módszerhez képest - kevesebb szennyezőanyagot tartalmazott, azonban így is csak 15-20 %os hozamokat sikerült elérnem. A módszer kritikus mozzanata a feleslegben maradt lítium eltávolítása. Az inert atmoszférában üvegfritten történő szűrés során a lecsöpögő oldat elvesztette az amidokra jellemző borostyánsárga színét. A szűrlet elszíntelenedése az amid protonálódását jelentette, amit a nagy fajlagos felületű fritt szilanolos OH csoportjai okozhattak. A későbbiek során az ilyen jellegű reakcióknál dekantálással választottam el a folyadék és szilárd fázisokat, de meggyőződésem, hogy a kitermelés növelhető az üvegedény OH-csoportjainak előszilánozásával. Az amiditek szintézisének egy másik módszere szerint (C) a primer vagy szekunder aminból

PCl3 -al

diklórfoszfanil-amint

(R2 N-PCl2 )

készítettem,

majd

ezt

reagáltattam

binaftollal. Ezzel a megoldással a sztérikus gátló hatást kiküszöböltem. Az izolált hozamok azonban így is csak 32-53 % között ingadoztak. A diklórfoszfanil-aminok igen mérgezők, ezért izolálás nélkül azonnal reagáltattam őket BINOL-lal, ezért a képződésük hatásfokáról nincs információm. A reakciót bázisfelesleggel (TEA) végeztem, amivel a felszabaduló HClat kötöttem meg. A trietil-amin hidrokloridja fehér színű, a reakció során azonban sárga csapadékképződést figyeltem meg. A klórfoszfitban a foszforatom erősen elektrofil karakterű, hiszen három nagy elektronegativitású csoport kapcsolódik hozzá, ezért a trietil-amin és a foszfit

-

a

viszonylag

erős

elektrosztatikus

kölcsönhatás

miatt

-

donor-akceptor

___________________________________________________________________________ 50

___________________________________________________________________________ molekulakomplexet

is

kialakíthat,

ami

éterben

oldhatatlan.

A

reakcióban

képződött

csapadékot szűrtem és a szűrletet reagáltattam BINOL-lal. A szűréssel valószínűleg a reagens szignifikáns

mennyiségét

eltávolítottam a

reakcióból,

ami magyarázhatja

az alacsony

hozamokat. A diklórfoszfanil-aminok szűrés és bepárlás után színtelen, tiszta viszkózus olaj formájában izolálhatók. Az amiditképzési reakciót nemcsak a támadó ágens nukleofil erejének növelésével, hanem a klórfoszfit elektrofil karakterének növelésével is elő lehet segíteni (36. ábra, D). A 4-(N,Ndimetilamino)-piridin (DMAP) acilezési reakciókban alkalmazott katalizátor.79 Az eddig ismertetett módszerekhez képest nagyobb hozamokat (44-83 %) értem el, amikor a klórfoszfitot katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében kevertem össze az aminoalkilfoszfánnal. A reakció kemoszelektíven játszódott le. A tiszta terméket egyszerű Al2 O3 -os szűréssel

sikerült

kinyernem.

A

reakció

aktivitását

jól jellemzi,

hogy

az azonnali

csapadékképződést enyhe melegedés is kíséri. Tekintettel arra, hogy a reakció exoterm, nagyobb bemérések esetén megfelelő hűtésről is gondoskodni kell. A módszer optimalizálását nem végeztem el. A szakirodalomban általánosan használt amiditképzési reakcióban (39. ábra, A) a TEA szerepe a reakcióban az amin deprotonálása. Ezzel szemben a klórfoszfitból és a DMAP-ből első lépésben foszfitilpiridínium-klorid képződik (40. ábra). A parciálisan pozitív töltésű foszfort könnyebben támadja meg az amin. A reakció során a klorid deprotonálja az amint, majd a termék eliminációja után a DMAP visszatér kezdeti állapotába.

40. ábra Az amiditképzési reakció mechanizmusa DMAP katalizátorral

___________________________________________________________________________ 51

___________________________________________________________________________ 3. táblázat Amiditképzési reakciók összefoglaló táblázata Módszer A

Szubsztrátum mm8 10 13 14

BINOL szerkezete H0

9

H0

B (BuLi)

H8 H0 H0

10

B (Li/Sztirol) B (LDA) C

D

13 9 10 13 13 9 10 11 9 14

H0 H0 H8 H0 H0 H0

Hozam (%) 41 (%) 0 0 0 12 21 0 0 0 20 20 15 0 32 33 53 44 83

___________________________________________________________________________ 52

___________________________________________________________________________

4.2. A ligandumok spektroszkópiai jellemzése Kutatásaim során nyolc új foszfán-foszforamidit ligandum szintézisét dolgoztam ki (41. ábra). Az új vegyületek szerkezetét NMR-spektroszkópiás vizsgálatokkal igazoltam. Az egyes jelcsoportokat

13

C{1 H}-APT-NMR spektrum alapján azonosítottam (42. ábra).

41. ábra Új foszfán- foszforamidit ligandumok Az aminoalkil-foszfánok

előállításánál láthattuk,

hogy a királis elemek beépülésével

(deszimmetrizálás) egyes szubsztituensek (például az N-i-Pr metilcsoportjai vagy a PPh2 fenilcsoportjai) diasztereotóppá válnak. A jelenség a 19-es ligandum

13

C{1 H}-NMR-

spektroszkópiás vizsgálatával is jól megfigyelhető. A spektrumban az egyes csoportoknak megfelelő rezonanciajelek multiplicitása tovább nő, amit a diasztereotopicitás és az újabb foszforatom beépülése is okozhat. Az egyes jelek újabb felhasadásának okát ebben az esetben is a vegyületről készített 75 MHz és 126 MHz frekvenciákon felvett spektrumok összehasonlítása alapján vizsgáltam. Megállapítottam, hogy a szimmetria csökkenésével a két fenilcsoport összes szénatomja, az N-i-Pr metil és a binaftilcsoport szénatomjai mind diasztereotóppá válnak. Érdemes még megemlíteni a 19 példáján, hogy az A, B és E jelű szénatomok (42. ábra) az amidites foszforatommal a nitrogénatomon keresztül jelentős, 12-24 ___________________________________________________________________________ 53

___________________________________________________________________________ Hz mértékű csatolást mutatnak! Mivel B a foszfános foszforatommal is közel azonos csatolást mutat, ez triplett jelalakot vesz fel.

A 19 jelű vegyület

13

42. ábra C{1 H}-APT-NMR (126 MHz, CDCl3 ) spektruma

Az új vegyületek jellemzése során különösen hasznos információkat kaptam a

31

P{1 H}

NMR spektrumokból. Irodalmi információk alapján a nagyobb kémiai eltolódásnál található az amidites, míg a 0 kémiai eltolódás környékén a foszfános foszforhoz tartozó jel látható. Míg 19, 20, 21, 23 és 26 foszforatomjai egy-egy, addig 22, 24 és 25 két-két azonos intenzitású szingulett jelet adtak, melyek közt rendre 2,2 Hz, 15 Hz és 5,8 Hz kémiai eltolódásbeli különbséget mértem. Mivel ezen ligandumok elővegyületeinek

31

P{1 H}-NMR spektrumában

diasztereomerek képződésére utaló jel nem látható, a jelfelhasadás a foszforatomok közti kölcsönhatásnak tulajdonítható. Könnyen belátható, hogy e ligandumok esetén öt kémiai kötésen keresztül ható foszfor-foszfor skaláris kölcsönhatásról konjugált rendszer hiányában nem beszélhetünk, így az minden bizonnyal közvetlenül a két foszforatom között, téren át alakulhatott ki. Irodalmi adatok alapján több példát is találtam hasonló jelenségre. Roberts és munkatársai figyeltek meg először "nagytávolságú" csatolásokat.80 Térben közel eső (F-F < 2,5 Å), azonban négykötésnyi távolságra elhelyezkedő fluoratomok között

nagy csatolásokat mértek

(akár 60 Hz). Mallory és munkatársai81 megállapították, hogy a téren át ható csatolás kialakulásához a két nemkötő elektronpárral rendelkező NMR-aktív atommagnak a van der Waals sugaruk kétszeresén belül kell esniük. Természetesen téren át ható csatolás esetén kovalens kötésről nem beszélhetünk, hiszen ebben az esetben a kötő és lazító molekulapályák egyaránt

telítettek

lesznek.

A

telített

p-orbitálok

azonban

-

megfelelően

merev

molekulaszerkezet esetén - átlapolásra kényszerítve már képesek elektronokat cserélni. ___________________________________________________________________________ 54

___________________________________________________________________________ Szalontai és munkatársai C2 szimmetriájú királis biszfoszfit ligandumok esetén figyelték meg foszforatomok között mérhető téren át ható csatolást. 82 Az általuk vizsgált ligandumok vázszerkezete egyes esetekben megegyezett az általam is alkalmazott 1,3-propándiil vagy 2,4pentándiil vázakkal, tehát mindkét példában hat kötés távolság volt a két foszforatom között. Érdemes megemlíteni, hogy 35 °C-on 8,0 Hz, 100 °C-on pedig már csak 4,5 Hz értékű csatolást mértek, amit azzal magyaráztak, hogy a hőmozgás következtében csökken a nemkötő elektronpárok átlapolásának valószínűsége. A

24

1,4-dioxánban

készült

oldatán

vizsgáltam

a

téren

át

ható

csatolás

hőmérsékletfüggését (1. diagram). A mért csatolási értékek csökkennek a hőmérséklet emelésére, ami megerősíti a feltételezett kölcsönhatást.

JPP csatolás (Hz)

17 15

13 11 9 7 5

250

A 24-es ligandum JPP

270

290

310

330

350

370

390

Hőmérséklet (K)

1. diagram csatolás változása a hőmérséklet függvényében (100 MHz, 1,4-dioxán)

A két foszforatom közötti kölcsönhatás az egy kötés távolságban levő szénatomokra is hatással van. Pregosin és Kunz szerint a

13

C{1 H}-NMR spektrumban ezek a szénatomok

AXX' spinrendszert mutatnak83 és a két foszforatom csatolásának mértékére jellemző jelalakot vesznek fel. Meglepő módon azonban még 24 esetében sem látni újabb felhasadást, pedig egy 15 Hz-es X-X' csatolás esetén már jól látható multiplicitás-növekedést kellene detektálni.

Fontos

megemlíteni,

hogy

Pregosin

és

Kunz

komplexben

kötött

foszforligandumokat tanulmányozott, melyekben kémiailag azonos foszformagok esetén jól definiált koordinációs kötések "közvetítik" a skaláris információt.

___________________________________________________________________________ 55

___________________________________________________________________________ A 24 jelű ligandumból sikeresen növesztettem olyan egykristályt is, amely alkalmas volt röntgendiffrakciós vizsgálatra, így fontos információkat kaptam a ligandum térszerkezetéről (43. ábra, a mérési paraméterek és mért értékek megtalálhatók a dolgozat 108-as oldalán). A vegyület éteres oldatából monoklin P21 tércsoportú kristályba rendeződtek a molekulák.

43. ábra A 24-es számú ligandum kristályszerkezete (A hidrogénatomokat eltávolítottam a jobb átláthatóság kedvéért.) A

ligandum

olvadáspontot

molekularácsban

mértem.

kristályosodik,

Megfigyelhető

azonban

ezzel a

összhangban

terminális

150-152

aromás

ºC-os

csoportok

által

meghatározott síkok párhuzamossága. Ezt a szabályos elrendeződést az aromás vegyületek közt megfigyelt gyenge (2-5 kJ/mól) vonzerők egyike, az ún. π-π (vagy angolul: π-π stacking) kölcsönhatás okozza. Ilyen kölcsönhatás létrejöttekor két aromás gyűrű síkja egymással párhuzamos és egymáshoz képest kissé eltolva helyezkedik el. A jelenség még nem teljesen tisztázott, de a DFT számítás alapján nem a π-orbitálok átlapolásáról, hanem sokkal inkább egyszerű van der Waals kölcsönhatásról van szó.84 A számítások szerint a benzol molekuláinak ilyen elrendeződése 2,8 kcal/mól energia-felszabadulással jár. Esetünkben a ligandumok szabályos rendeződését, tehát az egykristály növekedését segíti. A molekulaszerkezetben (44. ábra) feltűnő, hogy a két foszforatom térben milyen közel kerül egymáshoz! Köztük 3,942 Å távolság mérhető, ami mindössze 0,342 Å-el nagyobb a foszforatom van der Waals sugarának kétszeresénél (2*r = (1,80 * 2) = 3,60 Å). A szilárd fázisú szerkezet természetesen rögzített, oldatban azonban az adott hőmérsékleten az oldószer szolvatációs

képességének

függvényében

ettől

eltérő

geometriai

elrendeződések

is

kialakulhatnak. ___________________________________________________________________________ 56

___________________________________________________________________________

44. ábra A 24-es jelű ligandum röntgendiffrakciós analízissel egykristályban detektálható térszerkezete Érdemes megfigyelni, hogy a foszforatomok nemkötő elektronpárjai megközelítőleg egy közös pontba mutatnak. Ez könnyen belátható, ha a C1P,C7P,C15 atomok által meghatározott síkra a P2, az N1,O1,O1’ atomok által meghatározott síkra pedig a P1 atomon keresztül áthaladó merőlegest állítunk, akkor ezek az egyenesek megközelítőleg merőlegesek egymásra és érintik egymást. Tehát a koordinációs kötések kialakításához nem kell nagy energiát befektetni, illetve feltételezhető a koordináció után kialakult komplex nagy termodinamikai stabilitása. Ennek a kívánatos elrendeződésnek az egyik oka lehet a C1P-C6P fenil és a H3’ között látható ún. CH/π kölcsönhatás. Zarić és munkatársai DFT számításokkal szimulálták 85 a CHbenzol kölcsönhatást. Arra a következtetésre jutottak, hogy két, egymásra merőleges síkú benzolmolekula esetén a kölcsönhatás energiájának (MP2 módszerrel 6,6 kJ/mól, B3LYP módszerrel 2,7 kJ/mól) maximuma van 2,7-2,9 Å-ös H-benzolsík távolságnál, de még 3,5 Å távolságnál is van energianyereség (4 kJ/mól illetve 2 kJ/mól). Jelen esetben ez a távolság 3,5

___________________________________________________________________________ 57

___________________________________________________________________________ Å körül alakul, így minden bizonnyal ez a 2-4 kJ/mól erejű vonzóerő meghatározó szerepet játszik a molekula két végének „összehúzásában”. A nitrogénatom kötésszögeinek összege 359,87º (az ammóniában 322,5º), tehát a nitrogén az sp2 hibridállapotra jellemző síkháromszög alakot vesz fel. Ha a nitrogénhez három nagy térkitöltésű csoport kapcsolódik, a szögek összege növekszik.

Például a sztérikusan erősen

deformált triciklohexil-aminban már 337,6º mérhető, tehát a mi esetünkben nem csak sztérikus oka van ennek a szerkezetnek. A P-N kötést tartalmazó molekulákban antipiramisos,

ortogonális-piramisos

és

ortogonális-planáris

konformációs

elrendeződéseket

vehetnek fel a szubsztituensek (45. ábra).

45. ábra P-N kötés körül kialakuló legvalószínűbb konformációk Corminboeuf és munkatársai DFT számítással vizsgáltak egyszerű aminofoszfánokat.86 Szimulációik során arra a következtetésre jutottak, hogy a nitrogén nemkötő elektronpárja delokalizálódik a P-N kötésen. Az nN →σ*OPO hiperkonjugáció következtében a nitrogén planáris elrendeződést vesz fel és a P-N kötés rendje egynél nagyobb lesz. Bizonyos mértékben gátolt lesz a kötéstengely körüli rotáció is, így ezekben a molekulákban ortogonális-planáris

konformációba

rendeződnek

a

szubsztituensek.

A

vizsgált

kötés

távolsága 1,641 Å, ami a foszforamiditeknél teljesen átlagosnak számít.

4.3. Foszfán-foszforamiditek stabilitása A foszfitok (foszforossav-trialkilészterek) könnyen hidrolizálnak savas közegben, de akár át is észtereződhetnek alkoholok hatására. A reakció a foszforatom protonálódásával indul (46. ábra), ami így az elektrofil oldaláról gyenge nukleofil számára is támadható lesz. Ha azonban a ligandum már koordinálódik egy átmenetifém-atomhoz, a nemkötő elektronpárja foglalt, így a hidrolízis nem, vagy csak nagyon erős nukleofil hatására mehet végbe.

___________________________________________________________________________ 58

___________________________________________________________________________ Amiditeknél

az

egyik

szubsztituens

kisebb

elektronegativitása

és

az

említett

hiperkonjugációs hatás következtében nagyobb a foszforatom elektronellátottsága, ezért jobb a foszforamiditek hidrolízissel szembeni ellenálló képessége.

46. ábra Foszfitok hidrolízisének mechanizmusa A nN→σ*OPO hiperkonjugációból adódó gátolt rotáció és síkháromszög-alakú nitrogénatom további jótékony hatása, hogy a nitrogén egyik szubsztituense pont a foszforatom elektrofil oldala felé nyúlik, ezzel sztérikusan gátolja a nukleofil támadó ágens közeledését. A stabilitás vizsgálatára a 19 és 20 ligandumokból egy kis mintát egy hónapig levegőn hagytam állni. A mintát ezután

31

P{1 H}-NMR-spektroszkópiával vizsgáltam (47. ábra).

47. ábra Inert atmoszférában (fent) és az egy hónapig levegőn tárolt foszfán- foszforamidit (20) ligandum 31 P{1 H}-NMR (121 MHz, CDCl3 ) spektruma ___________________________________________________________________________ 59

___________________________________________________________________________ A foszfán-foszforamidit amidites (150,51 ppm) és foszfános (0,00 ppm) jelei mellett kettő kis intenzitású jel látható a spektrumokban. Ezek közül a kisebb kémiai eltolódásnál (35,78 ppm) található jelet a foszfán(V)-oxid, míg a nagyobb kémiai eltolódásnál láthatót (150,04

ppm) az amidites foszfor(III) jeleként azonosítottam.

A kísérletekből tehát

megállapítható, hogy az amidites rész ilyen körülmények között meglehetősen stabil és csak a foszfános részen történt mindössze 1 % oxidáció. Egy másik kísérletben két évig zárt edényben tárolt 19 ligandumot újra megvizsgáltam (48. ábra). A 1 H-NMR spektrumban 6,42 és 8,25 ppm kémiai eltolódásoknál azonos intenzitású szingulett jeleket látni, melyek valójában a hidrolizált amidit (foszfonsav-amidészter) H dublett jele (1 JH-P = 731 Hz). A csatolást a mintáról felvett

31

P-NMR spektrum (nem 1 H

lecsatolt) is igazolta. A ligandumhoz és a hidrolizált analógjához tartozó jelintegrálok összehasonlítása szerint a degradáció mértéke itt is mindössze 1 % körüli!

48. ábra A 19 jelű ligandum 1 H-(fent) (400 MHz, CDCl3 ) és 31 P-NMR (lent) (162 MHz, CDCl3 ) spektruma két év tárolás után

___________________________________________________________________________ 60

___________________________________________________________________________ Fontosnak tartom megjegyezni, hogy a 19-24 és a 26 ligandumoknál nagyobb mértékű hidrolízist nem tapasztaltam, míg 25 már a szilikagél szilanolcsoportjai hatására is elbomlik. Ebből a ligandumból nem sikerült megfelelő tisztaságú mintát előállítanom, így katalitikus reakciókban sem teszteltem. Megállapítható tehát, hogy a nitrogénen elektronküldő-csoportok alkalmazása előnyös a hidrolízissel szembeni stabilitás növelése szempontjából.

4.4. Foszfán-foszforamidit ligandumok komplexképzése 4.4.1. Az új vegyületek σ-donor és π-akceptor jellegének vizsgálata diszelenidképzéssel Az új ligandumokból a foszfános és amidites foszforatomok σ-donor sajátságának jellemzésére

szelenid,

illetve

spektrumaikból leolvastam a

diszelenid 1

származékokat

képeztem

és

31

P{1 H}-NMR

JP-Se csatolásokat. Howell és munkatársai87 triszubsztituált

monofoszfánok, míg Bakos és munkatársai88 monoszulfonált trifenilfoszfán-származékokban vizsgálták

31

a

P- 77 Se

csatolásokat.

Aromás trialkilszilán-szubsztituált monofoszfánokban

Montilla89 és munkatársai a foszforatom donorsajátságát kalkogenid-képzéssel jellemezték. A fenti publikációkban közölt adatokból kiderül, hogy a csatolás mértéke annál nagyobb, minél gyengébb σ-donor tulajdonságú a vizsgált foszforatom. A kötéstávolság és a csatolási állandók értéke fordított arányosságot mutat, tehát több elektronszívó csoportot tartalmazó foszfor(III) kevésbé bázikus, de erősebb koordinációs kötést képes kialakítani. Foszfánfoszforamiditek diszelenidjeinek vizsgálatára nem találtam példát az irodalomban, azonban Pizzano

és munkatársai hasonló 90

tanulmányozták.

szerkezetű foszfán-foszfit ligandumok

szelenidképzését

Megállapították, hogy a foszfános foszforatom szobahőmérsékleten már 30

perces kevertetés után közel 60 %-ban szeleniddé alakul. Az foszforamino-szelenid azonban 72 órás 100 °C-os melegítés hatására képződött maradéktalanul. Először - az irodalmi példa alapján - kis mennyiségű ligandumot kevertettem inert atmoszférában elemi szelénnel toluol oldószerben 100 °C-on egy éjszakán át. A diszelenid szépen képződött (49. ábra), sőt azt tapasztaltam, hogy az említett példákkal ellentétben a reakció sokkal aktívabb. A konverziót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtem és megpróbáltam izolálni a monoszelenidet (27).

___________________________________________________________________________ 61

___________________________________________________________________________

49. ábra A 19-es ligandum és elemi szelén reakciójáról 5 perc (fent) és 1 óra után (lent) felvett 31 P{1 H}-NMR (121 MHz, toluol) spektrumok

___________________________________________________________________________ 62

___________________________________________________________________________ Szobahőmérsékleten már öt perc után sem mutatható ki szabad ligandum, a termék nagyjából fele-fele arányban foszfán-szelenid (27) és diszelenid (28) volt. A konverzió megközelítőleg egy óra után lett teljes. Az új ligandumokból diszelenidet képeztem és a

31

P{1 H}-NMR spektrumokban* mérhető

jelek eltolódásait és a 31 P- 77 Se magok közt mérhető csatolásokat elemeztem (4. táblázat). 4. táblázat A 19-24 és 26 ligandumok és a belőlük képzett diszelenidek 31 P NMR spektrumaiban mérhető kémiai eltolódások és 31 P- 77 Se csatolásoka Ligandum Diszelenid δPN δSePN Δδ JPN-Se δPC δSePC Δδ JPC-Se (PP’) jelölése (ppm) (ppm) (ppm) (Hz) (ppm) (ppm) (ppm) (Hz) 19

28

151,1

88,2

-62,9

962,5

-16,6

33,8

50,4

722,8

20

29

150,5

84,0

-66,5

959,8

1,3

49,1

47,8

732,8

21

30

152,9

84,5

-68,4

955,0

0,0

49,4

49,4

742,5

22

31

140,0

81,9

-58,1

973,0

0,0

50,0

50,0

735,0

23

32

147,1

89,7

-57,4

972,3

2,0

48,2

46,2

730,4

24

33

149,0

88,7

-60,3

964,5

0,1

51,5

51,4

729,5

26

35

146,0

82,4

-63,6

947,1

1,8

48,9

47,1

728,2

a

A spektrumok CDCl3 -os oldatban 20 °C-on 121 MHz-en kerültek felvételre foszforsav referenciajel mellett. A PN az amidites, a PC a foszfános foszforra vonatkozó jelölés. A szelenidképzés okozta kémiai eltoldás változását a következő képlettel számoltam:  = (szelenid) – (ligandum).

Az amidites oldalon a legnagyobb (973,0 Hz) és legkisebb (947,1 Hz) csatolási állandó között közel akkora különbség látható (25,9 Hz), mint a foszfános oldalon (19,7 Hz). Ez meglepő, hiszen az amidites foszforatom közelében történtek meg azok a szubsztituenscserék, amelyek a jelentősebb elektronikus változásokat okozzák. A

1

JPN-Se

csatolások

az amiditekre

jellemző

tartományba

esnek.

MONOPHOS

szelenidjében például 971,1 Hz értéket mértek. 91 Jól szemlélteti az amidites foszforatom σdonor jellegét, hogy ezek a csatolási állandók a foszfitokra jellemző 1000-1050 Hz-es92 és a foszfánokra jellemző 700-750 Hz-es értékek között hol helyezkednek el. Ennek alapján a ligandumok

komplexeiben

a

foszfános

foszfortól

gyenge,

míg

az

amiditestől

erős

koordinációs kötés kialakítását várhatjuk.

*

A

77

Se izotóp természetes gyakorisága 7,63 %, ezért a

31

P{1 H}-NMR spektrumban a csatolt jel dublettje kis

intenzitású szatelitekként jelenik meg.

___________________________________________________________________________ 63

___________________________________________________________________________ A diszelenidképzéssel további információt kaptam a téren át ható csatolás jelenségére is. Mivel

a

két

foszforatom

közötti

csatolás

a

nemkötő

elektronpárok

átlapolásával

magyarázható, a nemkötő elektronpár blokkolásával - például V-ös oxidációs állapot létrehozásával - a csatolásnak feltehetőleg meg kéne szűnnie. Ennek megfelelően 33-ban a 1

JPN-PC 1 Hz alá csökkent.

4.4.2.

Az új ligandumok Rh-komplexeinek vizsgálata

A katalitikus kísérletek előtt megvizsgáltam az új ligandumok koordinációs képességét. [Rh(COD)2 ]BF4 -ot elkészíttettem

a

és 31

a kiválasztott ligandumot 1:1

P{1 H}-NMR

spektrumukat.

A

mólarányban reagáltattam, felvételek

a

ligandumok

majd kétfogú

koordinációját igazolták. A spektrumokban két rezonanciajel látható, melyek dublett-dublettje multiplicitást (AMX spinrendszer) mutatnak és azt a két foszforatom egymással és az NMRaktív ródium atommaggal kialakított csatolása okozza. A csatolási értékek információt adnak a koordinációs kötések erősségéről és jellegéről. A mérési eredményeket az 5. táblázatban foglaltam össze.

5. táblázat A [Rh(COD)(PP')]BF4 komplexek 31 P{1 H}-NMR spektrumokban mért jellemző kémiai eltolódás és csatolás értékeka 1 1 Ligandum Komplex δ PN-Rh Δδ PN JPN-Rh δPC-Rh ΔδPC JPC-Rh 2 JPN-PC (PP’) jelölése (ppm) (ppm) (Hz) (ppm) (ppm) (Hz) (Hz) 19 36 139,2 -16,2 234,8 7,9 16,2 141,2 40,1 20

37

137,3

-11,9

242,8

19,2

24,5

140,5

45,7

21

38

148,8

-4,1

235,5

18,1

18,1

135,7

34,1

22

39

131,4

-8,6

244,2

18,7

18,7

140,3

41,3

23

40

135,4

-11,7

246,2

17,8

15,8

137,3

42,0

24

41

138,3

-2,7

243,6

19,9

19,9

138,1

43,6

25

42

143,1

-8,4

241,4

19,9

19,7

136,3

47,3

26

43

132,9

-13,1

240,5

19,4

17,6

140,9

40,0

a

20 °C-on CDCl3 -ban felvett spektrumok alapján. PN az amidites, PC a foszfános foszfor jele. A koordinációs kémiai eltolódásváltozás számítására a következő képletet használtam: = (komplex) –(ligandum).

___________________________________________________________________________ 64

___________________________________________________________________________ A koordináció következménye, hogy az amidites foszforatom nagyobb (upfield eltolódás), míg a foszfános kisebb térerőnél (downfield eltolódás) rezonál, tehát az előbbi körül nő, míg az utóbbi körül csökken az elektronellátottság. A kémiai eltolódás függ a koncentrációtól, az oldószertől és a hőmérséklettől, ezért ezek összehasonlításából nem érdemes messzemenő következtetéseket levonni. A kémiai eltolódással ellentétben a csatolási állandó körülményekre,

kevésbé érzékeny a külső

ezért megbízható adat. Figyelembe kell azonban venni, hogy míg a

diszelenideknél sztérikus hatásoktól mentes, tiszta elektronikus hatásokat mérhettünk, addig a komplexben a két foszforatom egymásra is hatással van. Sőt, a szubsztituensek eltérő térigényén keresztül megváltozott térszerkezetű kelátgyűrű is nagymértékben befolyásolhatja a csatolási állandókat!

50. ábra A [Rh(20)(COD)]BF4 (fent) és [Rh(20)2 ]BF4 (lent) komplexek 31 P{1 H}-NMR (121 MHz, CDCl3 ) spekruma Mint említettem, hetero-kétfogú ligandumokat [Rh(COD)2 ]BF4 -tal 2:1 arányban keverve cisz- és transz-komplex is kialakulhat (13. ábra). Bakos92 és Pizzano93 illetve munkatársaik nagy térigényű szubsztituenseket tartalmazó foszfán-foszfit, míg Reek és kutatócsoportja INDOLPHOS42a ligandum esetén figyelték meg cisz-komplex képződését. Ezek a ligandumok ___________________________________________________________________________ 65

___________________________________________________________________________ öt- illetve hattagú tagú kelátgyűrűt képeznek és merev, sp 2 hibridállapotú atomokat tartalmazó vázra épülnek, így a kis kelátszögnek köszönhetően a terminális csoportok sztérikusan kevésbé akadályozzák a cisz-komplex képződését. Az általam fejlesztett ligandumok 7-tagú kelátgyűrű kialakítására képesek, de az alifás váz deformációs/konformációs lehetőségei miatt a kelátszög tág határok közötti változása is elképzelhető. A 20 jelű ligandumot két ekvivalens arányban adagoltam [Rh(COD)2 ]BF4 -hoz. A

31

P{1 H}-NMR spektrumban (50. ábra) kettő

triplett dublettje jelalak látható, ami nem felel meg valószínűsített transz-komplex MAA'XX' (ahol M=Rh, A=P-C és X=P-N) spinrendszerének. Irodalmi példák alapján a transz[Rh(PP')2 ]X komplexek spinrendszere AX2 M rendszerré egyszerűsődik a C2 szimmetria miatt.42a A ligandumok

és ródiumkomplexeik

elektronikus tulajdonságainak

alapos vizsgálata

mellett a sztérikus jellemzőket a [Rh(20)(COD)]BF4 (37) komplexből növesztett egykristály röntgendiffrakciós felvételével tanulmányoztam (51. ábra), a mérési paraméterek és mért értékek megtalálhatók a kísérleti részben). Az ortorombos P 21 21 21 tércsoportba tartozó kristályszerkezet egy kis részletén jól megfigyelhető, hogy az egyes molekulák egymáshoz legközelebb eső részei is nagy (3-5 Å) távolságra helyezkednek el egymástól, ezért köztük nem jellemző a van der Waals kölcsönhatás. A rendszert a Rh+ és a BF4 - ellenion közötti elektrosztatikus kölcsönhatás tartja össze. A 37

kristályának egyetlen molekuláját nézve (52. ábra) azonnal szembetűnik a

térszerkezetbeli hasonlóság a szabad ligandum térszerkezetével (24, 36. ábra). A koordináció során tehát nem történik nagy entalpiaváltozással járó konformációs átalakulás, illetve a koordinált ligandum szerkezetében nem jön létre sztérikus feszültség. Mindezek alapján feltételezhető a komplexek nagy termodinamikai stabilitása. Tudomásom szerint eddig csak az (Ra,Rc)-THNAPHOS47 és az (Ra,Sc)-QUINAPHOS40 Rhkomplexeiről

az

(S)-INDOLPHOS

Pd-komplexéről94

publikáltak

röntgendiffrakciós

szerkezetet. Az összehasonlítás az (Ra,Rc)-THNAPHOS komplexével különösen érdekes, hiszen ez tartalmaz részlegesen alifás királis hidat és ennek a koordinációja is csavart kád konformációjú kelátgyűrűhöz vezet. Ligandumaim héttagú kelátgyűrűt képeznek csakúgy, mint a THNAPHOS. A cikloheptán szék, kád, csavart szék és csavart kád konformációkat vehet fel. Szobahőmérsékleten a szék konformáció

a

jellemző,

de

a

csavart

kád

lokális

energiaiminimuma

is

alacsony

energiaszinten helyezkedik el.

___________________________________________________________________________ 66

___________________________________________________________________________

51. ábra [Rh(20)(COD)]BF4 komplex (37) kristályszerkezete (A jobb átláthatóság kedvéért a hidrogén atomokat eltávolítottam.) A 37 komplexben csavart kád konformációt láthatunk. Természetesen ez fenntartások nélkül nem hasonlítható össze a ciklohexénnel, hiszen mint láttuk, a P-N kötés között delokalizáció van és a gyűrű szubsztituensei is hatással vannak a konformációra. A fentiek alapján

azonban

valószínűsítem

a

kelátgyűrű

nagy

konformációs

stabilitását,

ami

feltételezhetően oldat fázisban is megmarad. A nitrogén kötésszögeinek összege 37-ben 359,78°, ami közel megegyezik az (R,R)THNAPHOS komplexében mérhető 359,99°-al. Ez arra utal, hogy mindkét ligandumomban nagy a P-N delokalizáció mértéke, tehát a nitrogén sp2 hibrid állapotú. A komplexben 91,6 °-os kelátszög mérhető (a THNAPHOS-komplexben csak 89,5°), ami az alifás rendszer zsúfoltságára utal. Jól szemléltetik a két foszforatom eltérő elektronikus tulajdonságát a Rh-P kötéstávolságok (Rh-PN 2,28Å, míg a Rh-PC 2,34 Å), melyek összhangban vannak a JP-Se és JP-Rh NMR csatolások értékeivel, miszerint az amidites foszforatom a foszfánossal szemben erősebb ___________________________________________________________________________ 67

___________________________________________________________________________ koordinációs kötést alakít ki. A THNAPHOS komplexében a Rh-PN távolság csak 2,21Å, tehát 20 amidites foszforatomja jobb σ-donor karakterű. Feltűnő azonban, hogy mindkét komplexben azonos Rh-PC kötéstávolság mérhető. Ez azért érdekes, mert a THNAPHOS-ban három aromás, míg 20-ban két aromás és egy alifás csoport kapcsolódik a foszforhoz.

52. ábra A [Rh(20)(COD)]BF4 komplex (37) térszerkezete röntgendiffrakciós felvétel alapján (A jobb átláthatóság kedvéért a hidrogén atomokat és a BF4 - elleniont eltávolítottam.) További érdekes megfigyelés, hogy a binaftil diéderes szögére is hatással van a váz szerkezete. Míg 37-ben 56,4°, a komplexált THNAPHOS-ban 58,5°-os diéderes szög mérhető. Ennek oka feltehetőleg abban rajlik, hogy az alifás ligandumban az alkilcsoport hiperkonjugációs

effektusa

révén

növeli

a

binaftil

delokalizált

rendszerében

az

elektronsűrűséget, ami így nagyobb erővel próbálja egy síkba igazítani a két gyűrűt. Emlékezzünk

vissza a szabad ligandum (24) kristályszerkezetében megfigyelt CH/π

kölcsönhatásra! Ki szeretném emelni, hogy a CH-π távolság 37 komplex estében 2,56 Å, ami erősebb kölcsönhatásra utal.

___________________________________________________________________________ 68

___________________________________________________________________________

4.5. Katalitikus eredmények Az

új

foszfán-foszforamidit

ligandumokkal

módosított

Rh-komplexek

katalitikus

tulajdonságait több szubsztrátumon is vizsgáltam. Ezek között vannak telítetlen aminosav- és karbonsav-származékok (például az AFME és DMIT általánosan alkalmazott tesztvegyületek) és telítetlen benzoiloxi-foszfonátok. Igyekeztem a szubsztrátumok különböző elektronikusan és/vagy sztérikusan módosított változatait is tesztelni. AFME

hidrogénezését

szakaszos

és

folyamatos

heterogén

fázisú

reakciókban

is

végrehajtottam. A

ligandumok

Pd-komplexeit

aszimmetrikus

allil helyzetű

szubsztitúciós reakcióban

teszteltem.

4.5.1. C=C kötést tartalmazó prokirális szubsztrátumok aszimmetrikus hidrogénezése 4.5.1.1. A reakcióparaméterek optimalizálása és az oldószer szerepe A dimetil-itakonát (DMIT) aszimmetrikus hidrogénezési reakcióban nyert termék szerves szintézisek királis építőköve. DMIT aszimmetrikus hidrogénezésében a [Rh(20)(COD)]BF4 (37) komplexet teszteltem légköri és 5 bar nyomáson (6. táblázat). Az első eredmény jó katalitikus aktivitást (3-as kísérlet TOF ~ 500 1/h) és nagy örömömre kimagasló, 98,5 %-os szelektivitást mutatott (A katalitikus hidrogénezési kísérletek leírata a 116. oldalon található). 6. táblázat DMIT aszimmetrikus hidrogénezésea

Kísérletszám 1

Konverzió (%) >99

Reakcióidő (h) 3,5

Nyomás (bar) 1

Ee (%) 98,5 (R)

2b

79,9

7,0

1

99,5 (R)

3

>99

1,5

5

98,6 (R)

a

A [Rh(20)(COD)]BF4 (37) katalizátort (0,01 mmól) in situ állítottam elő. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 500, P/Rh = 2, 10 mL CH2 Cl2 , szobahőmérséklet. b A katalizátoroldatot a reakciót megelőzően 60 percig kevertettem hidrogén atmoszférában.

Számos publikáció megemlíti, hogy ha a katalizátort a reakciót megelőzően hidrogén atmoszférában kevertetik, a reakció enantiomerikus tisztasága nagyobb lesz. A katalizátor ___________________________________________________________________________ 69

___________________________________________________________________________ ilyen "előkészítését" előhidrogénezésnek nevezik. A katalizátor dién liganduma (jelen esetben COD) két lépésben redukálódik; először ciklookténné (COE) majd ciklooktánná (COA). Heller és munkatársai vizsgálták a dién hidrogénezését.95 Megállapították, hogy a redukció sebessége nagymértékben függ a ligandum és a szubsztrátum szerkezetétől. Például DMIT hidrogénezésekor 1,4-bis(difenilfoszfáno)bután-2-ol ligandum esetén 50 %-os konverziónál a COD-tartalom a kezdetihez képest 3 % alatt, míg DIOP ligandum esetén 70 % fölött maradt. Katalitikus

és

spektroszkópiai módszerekkel bizonyították,

hogy

a COE egyfogú

ligandumként koordinálódik a ródiumhoz (53. ábra) és a reakció kezdeti szakaszában a [Rh(COE)(S)(PP')]BF4 is katalitikusan aktív. A koordinációs szféra megváltozása miatt a reakció enantiomerikus tisztasága szerényebb lesz a tisztán [Rh(S)2 (PP)]BF4 komplexhez képest.

53. ábra A COD kihidrogéneződésének lépései Előhidrogénezéssel 99,5 %-os szelektivitást kaptam (2. kísérlet), de az aktivitás csökkent (2. diagram) és a reakcióelegyben finom eloszlású fekete ródiumpor jelent meg, ami a katalitikusan aktív komplex degradációjára utal. A reakció kezdeti szakaszában 50 perces indukciós

periódus

figyelhető

meg.

Ilyenkor

a

dién

mennyiségének

csökkenésével

párhuzamosan nő a katalitikusan aktív [Rh(PP’)(S)2 ]BF4 koncentrációja és a prokirális olefin átalakításának sebessége is. Nagel öttagú kelátgyűrűk megszüntethető

az indukciós

esetén azt tapasztalta, hogy a dién előhidrogénezésével periódus.96

A [Rh(20)(S)2 ]BF4 (37) előhidrogénezésével

azonban ezt nem sikerült elérnem, ami arra utal, hogy még a 60 perces előhidrogénezési idő alatt sem redukálódott az összes COD. Megállapítottam továbbá,

hogy

a

[Rh(PP’)(S)2 ]BF4

komplex CH2 Cl2

oldószerben

szubsztrátum távollétében hidrogénatmoszférában igen érzékeny. A katalizátor bomlását egyértelműen

igazoltam azzal a

szubsztrátum nélkül CH2 Cl2

kísérlettel,

melyben a komplexet 5

oldószerben kevertettem.

bar nyomáson

Egy óra után a reakcióelegy

aktívszenes fekete szuszpenzióra hasonlított.

___________________________________________________________________________ 70

Konverzió (%)

___________________________________________________________________________ 100 90 80 70

60 50 40

30 20 10 0

0

50

100

150

200

Előhidrogénezés nélkül

250

300

Előhidrogénezéssel

350

400

Reakcióidő (perc)

2. diagram DMIT hidrogénezése a katalizátor előhidrogénezésével és előhidrogénezés nélkül Az új katalizátorrendszer oldószerekkel szembeni toleranciáját AFME hidrogénezési reakciójában [Rh(20)(S)2 ]BF4 (37) komplexszel vizsgáltam (7. táblázat). A

konverziót

a

reakció gázteréhez kapcsolt manométerrel követtem, így viszonylag pontosan meg tudtam állapítani a reakció végét. Bár a reakcióidő értékek nem pontosak, de mindenképpen informatívak

a katalizátor aktivitására nézve. A reakciókat teljes konverzió eléréséig

végeztem. A feljegyzett reakcióidő/nyomásesés adatpárokból a TOF értékeket 60-80 % körüli konverzióval számoltam. CH2 Cl2 oldószerben légköri és 5 bar nyomáson is jó szelektivitást mértem (1. és 2. kísérlet). Ródiumkiválást itt is tapasztaltam a reakció végén, ezért polárosabb, tehát jó koordinációs képességű oldószert választottam. A reakciót EtOAc-ban végezve a szelektivitás és az aktivitás is nagyobb lett (3. kísérlet). A MeOH nagyon jó koordinációs képessége mellett (DN = 19) erősen protikus karakterű (AN = 41,5). Örömmel tapasztaltam, hogy metanolban nemcsak az enzimatikus rendszereket megközelítő nagy szelektivitást érhető el (4. kísérlet), de a ródiumkiválás is megszűnt, feltehetően stabil oldószerkomplex alakult ki. Felhívnám a figyelmet arra, hogy a katalizátort in situ képeztem a metanolban, tehát a komplex kialakulása előtt a szabad ligandum sem hidrolizált. Ez azért figyelemre méltó, mert - mint említettem - a ligandum koordinálatlan állapotban

sokkal

érzékenyebb

a

hidrolízisre.

Itt

szeretném

megemlíteni,

hogy

a

MONOPHOS ligandummal MeOH oldószerben mindössze 75,0 % enantiomerikus tisztaságot értek el (5. kísérlet).33b ___________________________________________________________________________ 71

___________________________________________________________________________ 7. táblázat AFME aszimmetrikus hidrogénezése különböző oldószerekbena

Kísérletszám

Oldószer CH2 Cl2

Reakcióidő (óra) 5,1

Nyomás (bar) 1

Ee (%) 98,8 (R)

1b 2b

CH2 Cl2

1,2

5

99,0 (R)

3

EtOAc

0,4

5

99,2 (R)

4

MeOH

2,0

5

99,9 (R)

5c

MeOH

20,0

1

75,0 (R)

6

EtOH (v/v % = 96)

0,8

5

99,8 (R)

7

PC

2,8

5

99,2 (R)

8d

PC

2,9

5

99,6 (R)

9d,e

GC

19 (Konv. = 64 %)

5

72,0 (R)

10d,e

EC

1,5

5

99,8 (R)

11

(S)-Etil-laktát

18 (Konv. = 3 %)

5

-

a

A [Rh(20)(COD)]BF4 (37) katalizátort (0,01 mmól) in situ állítottam elő a reakció oldószerében szobahőmérsékleten, EC esetén 40 °C-on. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 5 mL oldószer, szobahőmérséklet. b 10 mL oldószer. c MONOPHOS ligandummal publikált eredmény. d A katalizátort metanolban készítettem in situ. e 50 °C hőmérsékleten végeztem a reakciót.

A PC-ban végzett reakciókban 99,2 % illetve 99,6 % enantiomerikus tisztaságot értem el (7. és 8. kísérlet). A kimagaslóan nagy szelektivitás mellett egy kisebb aktivitást (TOF ~ 46 1/h) figyeltem meg, amit feltételezésem szerint az oldószer nagyobb viszkozitása okoz. Itt sem tapasztaltam fém ródiumkiválást, a kísérlet végén a reakcióelegy színe megegyezett az in situ képzett katalizátoroldat színével. Meglepő módon, a glicerin-karbonátban (GC) kis aktivitást és szelektivitást mértem (9. kísérlet). Az oldószer az adatlapja szerint 0,1 % foszforsavat tartalmazott, ezért az 1 %-os vizes oldatának pH-ja 3 és 4 között volt. Feltételezhetően ilyen erősen savas közegben a katalizátor már részlegesen bomlik. Az EC olvadáspontja 36,4 °C, ezért ezzel az oldószerrel 50 °C hőmérsékleten végeztem a reakciókat. Ilyen körülmények között még a PC-ban kapott eredményeket is sikerült javítani (10. kísérlet). (S)-etil-laktátban 18 óra után meglepően kicsi, mindössze 3 % konverziót mértem. Feltételezésem szerint az oldószer koordinációja stabil öttagú kelátkomplexet képez, ami gátolja a szubsztrátum-komplex kialakulását. Kíváncsi voltam arra is, hogy a COD-ot kiszorítja-e a laktát, ezért a 37-et CH2 Cl2 -ban egy órán keresztül egy ekvivalens mennyiségű ___________________________________________________________________________ 72

___________________________________________________________________________ etil-laktáttal kevertettem. Az oldószert vákuumban eltávolítottam és a maradékot éterrel dekantáltam. Az így nyert sárga por CDCl3 -os oldatáról 1 H-NMR felvételt készítettem és megállapítottam,

hogy

a

COD

teljes mértékben komplexálva maradt.

Feltételezésem

bizonyítására tehát előhidrogénezett komplexet kell a laktáttal, majd a szubsztrátummal reagáltatni.

4.5.1.2. Az új katalizátorok tesztelése különböző dehidroaminosavszármazékokra A tesztelést MeOH és PC oldószerben végeztem (8. táblázat). Az AKME-t a katalizátor mindkét oldószerben közel azonos szelektivitással alakította át, de MeOH-ban nagyobb aktivitást mértem (1. és 2. kísérlet). DMIT hidrogénezése is nagyobb sebességgel megy végbe MeOH-ban, de a szelektivitás PC-ban egy kicsit nagyobb (99,5 %). A zöld kémia alapelvei szerint az a legjobb oldószer, ha nincs oldószer. A DMIT olvadáspontja 38 °C, ezért 50 °C hőmérsékleten oldószer nélkül 2500-as szubsztrátum/Rh arány mellett sikerült 98,7 %-os szelektivitással hidrogénezni (5. kísérlet). 50 bar nyomáson már

99,5

%-os

szelektivitással

kaptam

a

terméket

(6.

kísérlet)!

A

20000-es

szubsztrátum/katalizátor mólaránynál az aktivitás jelentős növekedése mellett (TOF ~ 3750 1/h) azonban a szelektivitás visszaesett 51,3 %-ra (7. kísérlet). A katalizátor stabilitásának vizsgálatára nagyszerű próba az AFSAV hidrogénezése. MeOH oldószerben - tehát savas környezetben - 99,5 %-os szelektivitást mértem (8. kísérlet). Az aktivitás csökkenését a szubsztrátum részleges oldhatósága okozza. A reakcióelegy kezdetben szuszpenzió, a végén azonban homogén oldat. Ródiumkiválást itt sem tapasztaltam. A termék gázkromatográfiás vizsgálattal csak az észter formájában elemezhető, mert a karbonsavcsoport nagy polaritása miatt megemelt hőmérsékleten és nagy vivőgáz sebességgel sem megy át a királis kolonnán. Ezért a reakcióelegy kis részletéhez diazometánt adtam, hogy a termékből és az esetleg megmaradt szubsztrátumból metilésztert képezzek. A MeO- csoport mezomer elektronküldő hatása az AFME telítetlen gyűrűjén keresztül növeli a kettőskötés elektronsűrűségét. A para helyzetben szubsztituált AFME származékot szinte enzimatikus enantioszelektivitással (99,9 %) sikerült hidrogénezni (9. kísérlet). Az orto helyzetű szubsztituensek sztérikus hozzájárulása is meghatározó lehet. Ebben a pozícióban MeO- csoportot tartalmazó szubsztrátummal hasonlóan nagy enantioszelektivitást kaptam (10. kísérlet). Bár az orto helyzetben lévő szubsztituens megváltoztatja a szubsztrátum-komplex termodinamikai stabilitását, ám esetünkben az nem járt az enantioszelektivitás csökkenésével. ___________________________________________________________________________ 73

___________________________________________________________________________ 8. táblázat Különböző szerkezetű szubsztrátumok aszimmetrikus hidrogénezésea Szubsztrátum

Kísérletszám

Oldószer PC

Reakcióidő (óra) 2,2

Ee (%) 97,7 (S)

1 2

MeOH

0,3

97,9 (S)

3

PC

3,0

99,5 (R)

4

MeOH

1,5

98,6 (R)

5b

-

9,0

98,7 (R)

6b,c

-

1,0

99,5 (R)

7b,c,d

-

6,5 (Konv. = 98 %)

51,3 (R)

8

MeOH

1,8

99,5 (R)

9

MeOH

0,5

99,9 (R)

10

MeOH

0,3

99,9 (R)

11

PC

3,0

99,0 (R)

12

MeOH

7,0

96,7 (R)

13

CH2 Cl2

19 (Konv. = 20 %)

25,5 (R)

14

PC

0,9

98,0 (R)

15

MeOH

0,8

97,3 (R)

a

A [Rh(20)(COD)]BF4 (37) katalizátort (0,01 mmól) in situ állítottam elő a reakció oldószerében. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 5 bar hidrogénnyomás, 5 mL oldószer, szobahőmérséklet. b A [Rh(20)(COD)]BF4 (37) katalizátort in situ állítottam elő MeOH-ban. Szubsztrátum/Rh = 2500. Nem használtam oldószert és a reakciót 50 °C hőmérsékleten végeztem. c Hidrogénnyomás 50 bar. d Szubsztrátum/Rh = 20000.

Az L-DOPA elővegyületeként használt AMAK szubsztrátumot PC-ban 99,0 %-os (11. kísérlet), MeOH-ban pedig 96,7 %-os (12. kísérlet) szelektivitással hidrogéneztem. Meglepő módon ennél a szubsztrátumnál PC-ban nagyobb aktivitást tapasztaltam. A reakcióelegy közel teljes konverziót elérve mindkét oldószerben szuszpenzió maradt. Zöld kémiai szempontból előnyösek

az olyan

legegyszerűbben,

kis

feldolgozási eljárások, energia-

és

melyekkel a

vegyszerfelhasználással

termék

izolálása a lehető

megvalósítható.

A

ciklikus

___________________________________________________________________________ 74

___________________________________________________________________________ karbonátokból - az oldószer magas forráspontja miatt - nehézkes lehet a termék kinyerése. PC-ból azonban a termék egyszerűen szűrhető 71 %-os hozammal! Fontosnak tartom megjegyezni, hogy ezt az eredményt szobahőmérsékleten és optimalizálás nélkül értem el. A feldolgozás további nagy előnye, hogy a szűrt anyagban enantiomerikus dúsulás is van. Az így nyert termék enantiomerikus tisztasága 99,6 %. Az AFME benzamido-módosulata (BAFME) például C2 szimmetriájú ditercier foszfán ligandumok segítségével közel 100 %-os szelektivitással hidrogénezhető.97 Ezzel szemben meglepődve tapasztaltam, hogy az új katalizátor CH2 Cl2 -ban kis aktivitással és mindössze 25,5 %-os szelektivitással (13. kísérlet) alakítja át a BAFME-t. A

gyomirtó-szerként

használt

Acifluorfen

királis

módosulatát

Me-AFME-DFE

hidrogénezésével sikerült előállítani. PC-ban (14. kísérlet) és MeOH-ban (15. kísérlet) közel egy óra reakcióidőre volt szükség és a termék rendre 98,0 % és 97,3 % enantiomerikus tisztaságú volt. Megállapítható tehát, hogy az új foszfán-foszforamiditekkel módosított ródiumkomplexek nem csak kiemelkedő aktivitást és szelektivitást biztosítanak, de ciklikus karbonátokban alkalmazva környezetbarát megoldást jelentenek. AFME és AKME PC-ban, a többi szubsztrátum MeOH-ban adott nagyobb szelektivitást, de MeOH-ban nagyobb aktivitás érhető el.

4.5.1.3. Az új ligandumok összehasonlítása, a királis hídváz szerepe Az új ligandumokkal képzett ródiumkomplexeket AFME hidrogénezésében hasonlítottam össze (9. táblázat). A hídszerkezet szerepének megértéséhez és az együttműködő sztereogén elemek felderítése érdekében a 19, 20 és 21 ligandumokkal kapott eredményeket vetettem össze. Az 1,3-propándiil vázú (19) - a hídban sztereogén elemet nem tartalmazó ligandummal az enantioszelektivitás PC-ban 44,5 %-ra, MeOH-ban pedig 44,8 %-ra csökkent (1. és 2. kísérlet). Ez azért különösen érdekes, mert a királis BINOL-váz közismerten jó királis információközvetítő. Megállapítható tehát, hogy a vázban szubsztituált metilcsoportok viszonylag kis térigényük ellenére nagy hatással vannak a szelektivitásra. Még drasztikusabb változás látható az (R,R)-2,4-pentándiil vázú ligandummal (21) esetén. PC-ban 55,8 %-os, MeOH-ban 77,2 %-os enantiomerikus tisztaságot mértem (5. és 6. kísérlet) úgy, hogy az S enantiomer képződött nagyobb mennyiségben. A királis elemek együttműködő konstellációja tehát az (Sc,Sc,Sa).

___________________________________________________________________________ 75

___________________________________________________________________________ 9. táblázat AFME aszimmetrikus hidrogénezése, az új komplexek összehasonlító vizsgálataa

Kísérlet száma 1

Oldószer

Ligandum (PP') 19

2 3

20

4 5

21

6

PC

Reakcióidő (óra) 5,1

Ee (%) 44,5 (R)

MeOH

0,5

44,8 (R)

PC

2,8

99,2 (R)

MeOH

2,0

99,9 (R)

PC

4,1

55,8 (S)

MeOH

2,2

77,2 (S)

7

22

MeOH

1,0

98,2 (R)

8

23

MeOH

0,8

99,7 (R)

9

24

MeOH

0,8

98,8 (R)

PC

2,0

98,8 (R)

MeOH

1,5

99,7 (R)

10

26

11 a

A katalizátorokat (0,01 mmól) in situ állítottam elő a reakció oldószerében. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 5 bar hidrogén, 5 mL oldószer, szobahőmérséklet.

Az utóbbi három eredmény alapján tehát kijelenthető, hogy a hídban szubsztituált királis elemeknek nagyobb szerepe van az enantioszelektivitásra, mint a terminális binaftil- váznak. Az aszimmetrikus katalitikus reakcióknál általánosan elfogadott tény, hogy a nagy térigényű

királis

elemekkel

(mint

enantioszelektivitáshoz vezetnek.

például

a

binaftil)

Ezt azzal indokolják,

módosított hogy a

ligandumok

nagy

királis ligandum nagy

térkitöltésű csoportjainak sztérikus hatása - és így a királis indukció – transz-helyzetben intenzív. A mi esetünkben azonban az látható, hogy a két kis térigényű metilcsoport megváltoztatása drasztikus hatással van a szelektivitásra. Az eddigiek alapján több okra is visszavezethető a megfigyelt jelenség: 1. A kelátgyűrű több konformációt is felvehet, amit a híd szubsztituensei határoznak meg. Tekintettel a bonyolult szerkezetre és technikai hiányosságokra DFT számításokat nem végeztem, de a kelátgyűrű zsúfoltsága és a termodinamikailag stabilnak feltételezett komplex alapján könnyen belátható, hogy annak konformációváltása feltehetően nagy energiaigényű. Valószínűleg oldat fázisban - a katalitikus reakciók általam vizsgált körülményei között - is csak egy konformer van jelen. Egy esetleges konformációváltás drasztikus hatással lenne a ___________________________________________________________________________ 76

___________________________________________________________________________ reakció

szelektivitására.

Bakos

és

munkatársai98

acetofenon-benzilimin

aszimmetrikus

hidrogénezésekor MeOH-ban az (R) enantiomert 73 %, míg benzolban az (S) enantiomert 6 % szelektivitással kapták. A vizsgált [Rh((S,S)-BDPP)(NBD)]Cl komplex aromás oldószerekben trigonális bipiramisos szerkezetű és szék kelát konformációjú, míg metanolban ionos szerkezetű volt. A 37 komplex enyhén csavart kád konformációjú. Sajnos 38-ból nem sikerült egykristályt növeszteni, így legnagyobb sajnálatomra nem tudom összevetni a két szerkezetet. A két komplexben szereplő foszforatomok - mint azt a diszelenid vizsgálatoknál láttuk merőben eltérő elektronikus tulajdonságú. Ezek a közvetett jelek arra utalhatnak, hogy 37 és 38 kelátgyűrűje eltérő konformációjú. A vázba "épített" királis elemek hatására a kelátgyűrű királis elrendeződésben stabilizálódik, megmerevedik. 2. Ha a 37 koordinációs síkjára merőleges síkot állítunk úgy, hogy annak egyik oldalán a két foszforatom, a másikon pedig a dién legyen, akkor jól látható, hogy a H0 -binaftil egyik naftil "lebenye" átnyúlik ezen a képzeletbeli síkon. Az sp3 elemekből felépülő hídszerkezet ellenére a viszonylagos merevség és a szubsztrátum oldalára átnyúló H0 -binaftil egyik "lebenye" jelentősen

növeli

a

szubsztrátum

szelektív

koordinációjának

valószínűségét.

Ezt

jól

szemlélteti a 37 komplex kvadránsdiagramban való ábrázolása.

54. ábra A 37 komplex ábrázolása kvadránsdiagramban 3. Az

aminoalkil-foszfánok

difenilcsoport

szerkezetelemzése

során

szénatomjai diasztereotóppá válnak,

láthattuk,

hogy

a

terminális

tehát a két fenilcsoport is királis

elrendeződést vesz fel. Röviden úgy fogalmazhatjuk meg a hídba épített szubsztituensek szerepét, hogy azok megfelelő királis konstellációja kikényszeríti a kelátgyűrű optimális konformációját, ami

___________________________________________________________________________ 77

___________________________________________________________________________ megfelelő térállásba igazítja a terminális csoportokat és ezek együttesen alakítják ki a szubsztrátum szelektív koordinációját segítő közvetlen királis teret. Az együttműködő sztereogén elemeket tartalmazó ligandumszerkezet N-atomján lévő szubsztituenseket változtattam. Arra kerestem a választ, hogy az íly módon bekövetkező elektronikus és sztérikus hatások hogy befolyásolják a katalizátor aktivitását és szelektivitását. Az izopropilos (20) változattal értem el a legjobb katalitikus eredményt. A fenil- (22), benzil(23) és a metil- (24) analógokkal MeOH-ban rendre 98,2 %, 99,7 % és 98,8 % enantiomerikus tisztaságot mértem. Megállapítható tehát, hogy AFME szubsztrátum esetében a nitrogén szubsztituenseinek nincsen jelentős enantiomerikus tisztaságot befolyásoló hatása, azonban az alifás,

nagy

térigényű

és

jó

hiperkonjugációs

effektusú

csoportok

növelik

az

enantioszelektivitást. Az H8 -binaftil (26) terminális vázú ligandumot alkalmazva PC-ban 98,8 %, MeOH-ban pedig 99,7 % szelektivitást mértem, ami mindkét esetben elmarad a 20-as ligandummal elért eredménytől. Bár a különbség igen csekély és nagyon nagy szelektivitás-tartományban járunk (ahol a kisebb

enantiomer gázkromatográfiás meghatározásának jel/zaj viszonya közel

összemérhető), az eredmény meglepő, hiszen irodalmi példák alapján a nagyobb diéderes szöggel

rendelkező

H8 -binaftil

csoporttól

jobb

királis

információátvivő

tulajdonságot

várhatnánk.

4.5.1.4. α-Benzoiloxi-foszfonát-származékok aszimmetrikus hidrogénezése Az új foszfán-foszforamiditekkel képzett katalizátorok α-benzoiloxi-foszfonátokra kisebb aktivitást mutatnak, mint az AFME és DMIT szubsztrátumokra. A Rh-(Ra,Rc)-THNAPHOS rendszerrel hasonló módon 20 óra reakcióidő szükséges a teljes konverzióhoz. 99,47 Az hidrogénezés reakciókörülményeinek durva optimalizálását a 37 katalizátorral végeztem el (10. táblázat). A legjobb katalitikus eredményeket 10 bar nyomáson, 40 °C-on és közel 20 órás reakcióidő mellett mértem. CH2 Cl2 -ban szobahőmérsékleten (1. kísérlet) és 40 °C-on (3. kísérlet) közel azonos enantioszelektivitáshoz jutottam (rendre 97,6

% és 98,0

szempontjából

hőmérsékleten

azonban

érdemes

megemelt

%),

az aktivitás növelése

végezni

a

reakciót.

Az

előrepreparált katalizátor ennél a szubsztrátumnál is növelte az enantioszelektivitást (2. kísérlet). A MeOH, EtOH, i-PrOH sorban egyre növekvő enantioszelektivitást mértem (5., 6. és 7. kísérlet). ___________________________________________________________________________ 78

___________________________________________________________________________ 10. táblázat (E)-1-(dimetoxifoszforil)but-1-enil benzoát aszimmetrikus hidrogénezésea

Kísérletszám

Oldószer CH2 Cl2

Konverzió (%) 91,0

Ee (%) 97,6 (-)

1b c

2

CH2 Cl2

>99

98,8 (-)

3

CH2 Cl2

>99

98,0 (-)

4

b

MeOH

72,0

92,5 (-)

5

MeOH

81,0

56,7 (-)

6

EtOH

>99

90,8 (-)

7

i-PrOH

97,0

92,7 (-)

8

PC

95,0

90,5 (-)

9

GC

22,0

96,3 (-)

10

EC

>99

93,5 (-)

11

(S)-etil-laktát

6,0

-

a

A [Rh(20)(COD)]BF4 (37) katalizátort (0,01 mmól ) in situ állítottam elő a reakció oldószerében szobahőmérsékleten, EC esetén 40 °C-on. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 10 bar hidrogénnyomás, 5 mL oldószer, 40 °C, 20 óra. b Szobahőmérsékletű reakció. c Előre preparált katalizátorral végeztem a kísérletet.

A ciklikus karbonát oldószerekben itt is kiemelkedően jó eredményeket kaptam. PC-ban és EC-ban rendre 90,5 %-os és 93,5 %-os enantiomerikus tisztaságot és 95,0 % illetve >99 konverziót sikerült elérnem (8. és 9. kísérlet). A GC és az (S)-etil-laktát erre a szubsztrátumra se mutatkozott alkalmas oldószernek (9. és 11. kísérlet). A királis elemek szerint eltérő ligandumokra, hasonló sor állítható fel (11. táblázat), mint AFME esetén. Az (S,S)-2,4-pentándiil vázú ligandum (20) 92,7 %-os, az 1,3-propándiil vázú (19) 41,1 %-os enantiomerikus tisztaságot adott, míg az (R,R)-2,4-pentándiil vázú (21) ligandummal

az

ellentétes

irányba

forgató

enantiomer

képződött

42,5

%-os

enantioszelektivitással. A fenil- (22) analóggal mindössze 17,0 % konverziót és 62,2 % enantiomerikus tisztaságot értem el (4. kísérlet), tehát az N-Ar szubsztituált ligandumok nem alkalmazhatók hatékonyan erre

a

szubsztrátumra.

A

foszforamiditekre

jellemző

P-N

kötésen

kialakuló

π

elektrondelokalizáció az ilyen ligandum esetében a nitrogén aromás szubsztituensére is

___________________________________________________________________________ 79

___________________________________________________________________________ kiterjed. A foszforatom δ-donor jellege csökken, ami a koordinációs viszonyok változását eredményezi. Minden bizonnyal ennek hatását látjuk viszont a katalitikus eredményben. Az H8 -binaftil szerkezetű

ligandummal (26)

kaptam a

legnagyobb

(96,5

%-os)

enantioszelektivitást. 11. táblázat (E)-1-(dimetoxifoszforil)but-1-enil benzoát aszimmetrikus hidrogénezése , ligandumok összehasonlításaa

Kísérletszám 1

Ligandum (PP') 19

Konverzió (%) 93,5

Ee (%) 41,1 (-)

2

20

95,0

92,7 (-)

3

21

>99

42,5 (+)

4

22

17,0

62,2 (-)

5

23

58,0

90,3 (-)

6

24

>99

87,8 (-)

7

26

>99

96,5 (-)

a

A katalizátorokat (0,01 mmól) in situ állítottam elő a reakció oldószerében. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 10 bar hidrogénnyomás, 5 mL PC, 40 °C, 20 óra.

A H0 - (20) és H8 -binaftil (26) terminális csoportot tartalmazó ligandumokkal β-helyzetben eltérő

aromás és alifás csoportokkal szubsztituált α-benzoiloxi-foszfonát származékokat

teszteltem (12. táblázat). A korábbi eredmények alapján oldószernek EC-ot választottam. A szakirodalmi eredményekből kitűnik, hogy a β helyzetben aromás csoportot tartalmazó szubsztrátumokra általában kisebb aktivitás és szelektivitás érhető el. Például Pizzano és munkatársai

maximum

92

ródiumkomplexekkel.100,93

%

A

szelektivitást

Zheng

által

mértek

publikált

foszfán-foszfitokkal (Rc,Sa)-THNAPHOS

módosított ligandummal

azonban i-PrOH oldószerben szobahőmérsékleten akár 99,9 % enantioszelektivitású termék is előállítható.47

Bár

a

20

és

26

ligandumokkkal kapott eredmények

elmaradnak

a

szakirodalomban publikáltaktól, azokat környezetbarát oldószerekben értem el. Az aromás gyűrűn pozitív mezomer effektusú szubsztituenssel mindkét ligandummal nagyobb szelektivitást mértem (v. ö. 1. és 6. illetve 7. és 12. kísérleteket).

___________________________________________________________________________ 80

___________________________________________________________________________ 12. táblázat Eltérő szerkezetű α-benzoiloxi-foszfonát-származékok aszimmetrikus hidrogénezésea

Kísérletszám 1

Ph

Konverzió (%) >99

2

nBu

>99

93,8

Et

>99

93,5

H

>99

98,7

5

iPr

93,6

99,0

6

4-MeO-C6 H4

>99

79,9

7

Ph

>99

89,1

8

nBu

>99

95,2

Et

>99

91,9

H

>99

99,1

11

iPr

>99

99,3

12

4-MeO-C6 H4

>99

89,5

Ligandum (PP')

3

R

20

4

9

26

10

Ee (%) 74,6

a

A katalizátorokat (0,01 mmól) in situ állítottam elő a reakció oldószerében 40°C-on. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Rh = 125, P/Rh = 2, 10 bar hidrogénnyomás, 5 mL EC, 40 °C, 20 óra.

Az R = H, Et, n-Bu, i-Pr sorban nő a hiperkonjugációs effektus, a szelektivitás tekintetében azonban nem rajzolódik ki egyértelmű trend. Ennek feltehetően sztérikus okai lehetnek, amit az is igazolni látszik, hogy a legnagyobb, 99,3 %-os és 99,1 %-os enantiomerikus tisztaságokat a nitrogénen legnagyobb térigényű és jó pozitív induktív effektussal rendelkező (5. és 11. kísérlet) szubsztituens esetén mértem.

4.5.2.

Heterogén fázisú aszimmetrikus hidrogénezés

4.5.2.1. A katalizátor immobilizálása A 37 komplexet Sheldon és Augustine módszere szerint PTA kapcsolóelem segítségével rögzítettem a Simons71 és munkatársai által publikált leírat szerint előállított TUD-Al2 O3 mezopórusos hordozón. Először a PTA-t, majd az in situ előállított [Rh(COD)(20)]BF4 (37) komplexet

rögzítettem

a

hordozón.

A

heterogenizálási

folyamat

egyes

lépéseiben

___________________________________________________________________________ 81

___________________________________________________________________________ nitrogénadszorpciós módszerrel mértük meg a hordozó és a rögzített katalizátor morfológiai tulajdonságait (13. táblázat) (A rögzítési kíséreletek leírása a 117. oldalon található). 13. táblázat A hordozó és a rögzített katalizátor morfológiai tulajdonságaia FBET FBJH Fmicro V1,7-300 2 2 2 [m /g] [m /g] [m /g] [cm3 /g] Al2 O3 431,0 634,2 18,3 0,92

Dátlag [nm] 8,5

PTA/Al2 O 3

277,3

441,6

0

0,62

8,8

[Rh(20)(COD)]/PTA/Al2 O3

251,6

377,0

0

0,44

8,7

a

A nitrogén adszorpciós -deszorpciós izotermák (58. ábra) és a pórusméret-eloszlás diagramok (59. ábra) a kísérleti részben találhatók.

A három minta viszonylag szűk és hasonló pórusméret-eloszlása (59. ábra) arra enged következtetni, hogy a PTA és a katalizátor egyenletesen foglalja el a különböző méretű pórusokat.

A

Brunauer-Emmett-Teller

módszer

szerint

számított

felület

(FBET )

és

pórustérfogat (V1,7-300 ) csökken a rögzítési lépések során. Azonban az átlagos pórusátmérő (Dátl.) növekedése az Al2 O3 szerkezet kisebb pórusainak részleges eltömődését sugallja. A strukturális paraméterek szerint a fémkomplex PTA-val (Al2 O3 -on kötött) és a szabadon maradt Al2 O3 -dal létrejött kölcsönhatása a mezopórusméret, a fajlagos felület és a pórustérfogat csökkenését eredményezte. Zhang és munkatársai hasonló tendenciát figyeltek meg SBA-15 hordozó esetén ródium- és irídium-komplexek rögzítésekor.101 Szerintük a komplexek nagy része a pórusokon belül kötődik meg, ezért nő a falvastagság és részlegesen eltömődnek a mezopórusos csatornák. A rögzített katalizátor mennyiségét ICP-AES módszerrel határoztuk meg (14. táblázat). 14. táblázat A rögzített katalizátor elemanalízise Rh W (mg/kg) (mg/kg)

Al (mg/kg)

P (mg/kg)

[Rh(20)(COD)]/PTA/Al2 O3

346978

2617

3132

93829

Az adatok alapján a rögzített katalizátor 3,132 mg/g ródiumot tartalmaz, ami 0,03 mmól/g [Rh(20)(COD)]+-nek felel meg. A

minta

foszfortartalma

0,0845

mmól/g.

Ebből értelemszerűen

0,06

mmól/g

a

ligandumnak, a fennmaradó (0,0245 mmól/g) része pedig a PTA-nak tulajdonítható. Az adatok alapján 1,26-os Rh/PTA számolható. Mivel a komplexre nézve egy ekvivalens PTA-t adagoltam a szabad hordozóhoz és annak megkötődése a mezopórusos Al2 O3 -on nem 100 %___________________________________________________________________________ 82

___________________________________________________________________________ os, ezért a kötőelemből érdemes felesleget alkalmazni. Felmerül továbbá a kérdés, hogy mi történt a komplexek fennmaradó 26 %-ával, melyeknek nem jutott PTA? Ha a szabad hordozó felületén valamilyen másodrangú kötéssel ilyen stabilan kötődtek meg (dekantálás 2propanollal), felmerülhet a kérdés, hogy szükség van-e egyáltalán a kötőelemre? Feltehetően igen, hiszen a katalitikus ciklus során a komplex polaritása a katalitikus ciklus során változik és egy polaritáson alapuló gyenge kötés esetén könnyen leoldódhat. Felmerül továbbá annak a lehetősége, hogy egy PTA több komplex kationt is képes a környezetében tartani.

Ez

elképzelhető, hiszen a nagy PTA anion környezetében könnyen elfér két viszonylag kis méretű komplex is. Természetesen ilyenkor gyengébb kötődéssel kell számolnunk, hiszen két komplex kation osztozik egy negatív töltésen. Az említett kérdések tisztázása jövőbeli munkám részét képezik.

4.5.2.2.Heterogén fázisú katalitikus kísérletek A heterogenizált katalizátort nagy izgalommal kezdtem tesztelni AFME hidrogénezési reakciójában először EtOAc oldószerben visszaforgatásos (batch) módban (15. táblázat). A reakció végén hagytam a katalizátort ülepedni és a folyadék fázist dekantáltam, majd az újabb adag szubsztrátumot adtam a szilárd katalizátorhoz és újraindítottam a reakciót. 15. táblázat AFME hidrogénezése heterogén batch módbana Visszaforgatás Konverzió Ee száma (%) (%) Első kísérlet 45,5 98,7 1

52,0

98,6

2

52,6

98,2

3

40,2

97,2

4

23,5

97,8

a

Reakciókörülmények: 85 mg [Rh(20)(COD)]/PTA/Al2 O3 , 274 mg (1,25 mmól) szubsztrátum, 5 bar hidrogénnyomás, 5 mL EtOAc, szobahőmérséklet, 60 perc.

Az első három kör alatt konverziónövekedést kaptam, amit a COD kihidrogéneződése okoz. Az enantioszelektivitás alig ingadozik ebben az indukciós periódusban. A második visszaforgatás után folyamatosan csökken a konverzió, amit a reaktor megbontása során bekövetkező oxidációval magyarázok. Az aktív katalizátor leoldódását is megvizsgáltam. Az első kör után a katalizátorról dekantált oldathoz új adag szubsztrátumot adtam, majd az elegyet hidrogénnyomás alá ___________________________________________________________________________ 83

___________________________________________________________________________ helyeztem.

A

kísérletben

nem tapasztaltam a

termék

arányának

növekedését,

ami

egyértelműen mutatja, hogy a hordozóról aktív katalizátor nem oldódott le. A katalizátor szakaszos batch módban 60 perces reakcióidőket alkalmazva az 5. kör után 300 perc alatt 98,1 % átlagos enantioszelektivitás mellett 1,71 mmól termék előállítására képes. 16. táblázat AFME hidrogénezése heterogén flow módbana Üzemidő Konverzió Ee (perc) (%) (%) 80 >99 98,8 130

>99

99,3

175

>99

99,4

220

97,9

99,3

360

>99

99,0

90,3

93,1

740 a

TM

Reakciókörülmények: A CatCart 164,4 mg [Rh(20)(COD)]/PTA/Al2 O3 -t tartalmazott, EtOAc oldószer, 0,05 mól/dm3 szubsztrátumkoncentráció, 0,1 mL/perc áramlási sebesség, 25°C, full hydrogen mód.

A rögzített katalizátort folyamatos átáramlásos (flow) módban is teszteltem (16. táblázat). A folyamatos üzem első hat órájában 99 % feletti konverziót és szelektivitást, a következő hat órában pedig 90 % körüli konverziót és 97 % átlagos szelektivitást mértem. Tehát a heterogenizált katalizátor jól alkalmazható az H-CubeT M reaktorban. 4.5.2.3. Az oldószer kiválasztásának szempontjai heterogén fázisú kisérletekhez Heterogenizált katalizátorral végzett reakcióknál különösen fontos az oldószer helyes kiválasztása. A leoldódás lehetősége miatt (vegyes ionos és hidrogénhidas rögzítés) apoláros, míg a katalizátor stabilitása érdekében jól koordinálódó (általában poláros) oldószert kellene használnunk. Az aktív [Rh(LL*)(S)2 ]+ katalizátorkomplex stabilitása és a rögzítés tartóssága közt tehát ellentmondás adódik. Továbbá, zöld kémiai szemlélet alapján előnyös az olyan oldószer

használata,

hőmérsékleten

és

alkalmazhatóságának

amely

környezetbarát

nyomáson bizonyítása

is.

A

volt,

és

célom mely

biztonságosan ezért

olyan

egyszerre

tesz

alkalmazható oldószer eleget

magasabb

felderítése a

fent

és

említett

kívánalmaknak.

___________________________________________________________________________ 84

___________________________________________________________________________ 17. táblázat Néhány zöld kémiai szempont alapján kiválasztott oldószer fizikai tulajdonsága oldószer logP olvadáspont forráspont viszkozitás sűrűség (°C) (°C) (cP) (g/cm3 )

a

i-BuOH

0,80

-102

108

3,95

0,80

t-BuOH

0,58

25-26

83

3,35

0,79

n-BuOH

0,84

-90

118

3,00

0,81

s-BuOH

0,68

-115

98-100

4,21

0,81

2-propanol

0,16

-88

82

2,07

0,78

PC

0,62

a

-49

242

2,56

1,20

EtOAc

0,64

-84

77

0,43

0,90

Számított érték.

A megfelelő oldószer kiválasztásához az alacsony viszkozitás, a magas a forráspont, de elsősorban nagy logP érték kritériumokat vettem figyelembe (17. táblázat), ami alapján a PC, a 2-propanol és a n-butanol oldószerek tűntek ésszerű választásnak. Bár a 2-propanol logP értéke (0,16) meglehetősen kicsi, de még így is sokkal nagyobb, mint a metanolé (logP = 0,27) és etanolé (logP = 0,07), továbbá kromatográfiás alkalmazásokban is közkedvelt. Kíváncsi voltam a katalizátorrendszer stabilitására, ezért a reakciókörülményeket úgy választottam meg, hogy a kísérletek végén ne legyen teljes a konverzió. Bár a legtöbb publikációban impozáns látványt nyújt a >99 %-os konverzióértékek látványa, a rendszer megértéséhez fontos a leoldódási és inaktiválódási folyamatok alaposabb megismerése, melyek csak a kisebb 50-80 %-os tartományban figyelhetők meg. Az eddig bemutatott folyamatos átáramlásos kísérletben (16. táblázat) a készüléket full hydrogen-módban (lásd 2.7. fejezet) használtam, ami 0,05 mól/dm3 szubsztrátum koncentráció és 0,1 mL/perc áramlási sebesség mellett 240/1/360 H2 /S/Rh mólarányt jelent a katalizátortöltet bemeneti oldalán. Ilyen paraméterek mellett a szubsztrátum 1 másodperc alatt halad át a katalizátoron (tartózkodási idő). Tehát a hidrogénhez és a fémkomplexhez képest elenyésző a szubsztrátum mennyisége és nagyon rövid reakcióidő áll rendelkezésre. Mint említettem, az aktív ródiumkomplexet a szubsztrátum vagy az oldószer stabilizálja. Távollétükben a komplex könnyen oxidálódhat, vagy fémródiummá redukálódhat, ezért a folyadékáram sebességének és a szubsztrátum koncentrációjának emelésével növelhető a katalizátor

stabilitása.

"megterheltem" a

A

fenti

katalizátort;

meggondolások

alapján

az áramlási sebességet

0,2

a

további mL/perc,

kísérleteimben a szubsztrátum

koncentrációját 0,1 mól/dm3 értékre állítottam be, ami 120/1/180 H2 /S/Rh mólaránynak felel meg. A fizikai paraméterek alapján kiszemelt oldószerek tesztelésére (3. diagram) minden ___________________________________________________________________________ 85

___________________________________________________________________________ kísérlethez friss töltetet helyeztem az H-CubeT M hidrogénező reaktorba. PC-nál 276,9 mg, 2propanolnál 253,1 mg míg n-butanol esetén 262,5 mg katalizátor volt a CatCartT M-ban. 2-Propanollal mindössze 15-20 % konverziót mértem, az átlagos enantioszelektivitás (98,2 %) azonban kiemelkedően jónak bizonyult. A hidrogénezés kezdeti szakaszában az aktivitás nő, amit a ciklooktadién (COD) lassú kihidrogéneződése okoz (53. ábra). Ebben a közel 60 perces szakaszban a katalizátor aktiválódása gyorsabb, mint a komplex degradációja és leoldódása együttesen. A maximum után az utóbbi két folyamat válik dominánssá és egyre csökkenő konverziót láthatunk. Hasonló jelenség figyelhető meg PC-ban is, azonban a konverzió mértéke már elérte a 63 %-ot. Az aktivációs periódus után a konverzió drasztikusan csökkent. Ennek oka a nagymértékű leoldódás volt, amit egyértelműen bizonyított a termékoldat sárga színe. A reakció szelektivitása mindvégig 90 % körül ingadozott, ami alapján kizárható a katalizátor kémiai átalakulása, hiszen ebben az esetben a szelektivitás is változott volna.

(%)

100

90 80 70

60 50 40 30 20

10 0

0

50

Konv. 2-Propanol Ee 2-Propanol

100

150

200

Konv. PC Ee PC

250

Konv. n-BuOH Ee n-BuOH

300

350

Üzemidő (perc)

3. diagram AFME hidrogénezése heterogén flow módban különböző oldószerekben Normál-butilalkoholban az indukciós periódus közel 220 percig tart, ezután a megterhelt rendszer

80

%

körüli

konverzióra

képes.

A

termékoldat

színtelen.

A

reakció

enantioszelektivitása az aktiválási periódus első 60 percében 97-98 %, majd a további 300 percben 99 % fölötti.

___________________________________________________________________________ 86

___________________________________________________________________________ Érdekes megállapítást tehetünk, ha összevetjük az oldószerek logP értékeit a konverzió csökkenésével. A legnagyobb mértékű leoldódást PC-ban mértem, pedig a legkisebb logP értéke a 2-propanolnak van. A legnagyobb logP értékű n-butanol a legkisebb mértékű leoldódást eredményezi. Az n-butanol a PC-hoz és a 2-propanolhoz képest közel 15-ször több vizet tartalmaz (20. táblázat). A kiváló eredmények arra engednek következtetni, hogy a katalizátor átáramlásos reakcióban sem érzékeny az oldószer víztartalmára. A megfelelően kiválasztott oldószer esetén eltekinthetünk annak drága vízmentesítésétől. A folyamatos áramlású hidrogénezés során 330 perc alatt összesen 4,81 mmól termék képződött 70-80 % konverzió mellett. Bár EtOAc oldószerrel impozánsnak tűnő 94 %-os átlagos konverziót értünk el, de 0,1 mL/perc áramlási sebesség és 0,05 mól/dm3 koncentrációjú szubsztrátumoldat alkalmazásával mindössze 3,48 mmól terméket sikerült előállítani 740 perc üzemidő alatt.

Aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós kísérletek

4.5.4. Az

új

ligandumokat

allil

helyzetű

szubsztitúciós

reakcióban

is

teszteltem.102

A

[Pd(C3 H5 )Cl]2 prekurzorra és a racém 1,3-difenilallil-acetát szubsztrátumra nézve a dimetilmalonátot és az N,O-bisz(trimetilszilil)acetamid-ot (BSA) is három ekvivalens mennyiségben alkalmaztam. A katalizátort a 20 ligandum és a prekurzor 20 perces kevertetésével képeztem. A reakció a BSA hatására indul (55. ábra), ami a katalitikus mennyiségű kálium-acetáttal K-sót képez. Az így képzett só elég erős bázis a dimetil-malonát deprotonálásához. A szubsztitúciós reakció nukleofil támadó ágense a karbanion.

55. ábra Kálium-acetáttal katalizált karbanionképzés BSA segítségével

___________________________________________________________________________ 87

___________________________________________________________________________ A szakirodalomban található katalizátorok túlnyomó többsége hosszú (12-24 órás) reakcióidőt kíván, ami alatt a komplexben kötött ligandum degradálódhat és foszfán(V)-oxid képződhet. Az oxid gyengébb koordinációs képességekkel bír, mint a foszfán vagy a foszfit. A katalizátor aktivitása úgy tartható fent, - főleg foszfán-foszfitok esetén - hogy feleslegben alkalmazzák a ligandumot. Megállapítottam, hogy az általam kidolgozott rendszerben a ligandumfelesleg sem az aktivitást, sem a szelektivitást nem befolyásolja, ezért a reakciókban P/Pd = 2 arányt alkalmaztam. A reakcióparaméterek optimalizálása során (18. táblázat) meglepően nagy katalitikus aktivitást figyeltem meg! Irodalmi példák alapján a konverziót vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtem. A tesztlapok szerint a kísérletek nagy része fél órán belül lejátszódott. Például CH2 Cl2 -ban 30 perc alatt teljes konverziót és 62,8 % enantiomerikus tisztaságot mértem (1. kísérlet) (A kísérletek pontos leírása a 119. oldalon olvasható). 18. táblázat 1,3-Difenilallil-acetát aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciójaa

Kísérletszám

Oldószer CH2 Cl2

Konverzió (%) >99

Ee (%) 62,8 (‒)

1 2

toluol

80-90

52,8 (‒)

3

1,4-dioxán

80-90

51,4 (‒)

4

THF

~50

42,6 (‒)

5

(S)-etil-laktát

<1

-

6b

CH2 Cl2

80-90

39,9 (‒)

c

CH2 Cl2

>99

61,2 (‒)

7 a

A katalizátort 20 (0,0125 mmól) és [Pd(C3 H5 )Cl]2 (0,00625 mmól) 20 perces kevertetésével in situ állítottam elő a reakció oldószerében. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Pd = 100, Szubsztrátum/Nu = 3, 10 mL oldószer, szobahőmérséklet, 30 perc. b A reakciót 0 °C-on végeztem. c A reakciót 50 °C-on végeztem.

Szakirodalmi példák szerint THF-ban vagy toluolban nagyobb szelektivitás érhető el, azonban mindkét oldószerben kisebb enantioszelektivitást és aktivitást kaptam. Toluolban és 1,4-dioxánban 80-90 % közötti konverziót és 52 % körüli szelektivitást mértem (2. és 3. kísérlet) és THF-ban még ennél is rosszabbak lettek az eredmények (4. kísérlet). Az allil-komplex π-σ-π izomerizációja és az allilrotáció is csökkentheti a szelektivitást. Mindkét folyamat a hőmérséklet csökkentésével szorítható vissza. Meglepő módon azonban 0 ___________________________________________________________________________ 88

___________________________________________________________________________ °C-on is csak 39,9 %-os szelektivitást kaptam (6. kísérlet). Sőt, a hőmérséklet emelése sem rontotta a szelektivitást. 50 °C-on megközelítőleg a szobahőmérsékleten kapott 61,2 %-os szelektivitást mértem (7. kísérlet). A

ligandumokat

CH2 Cl2

oldószerben

szobahőmérsékleten

végrehajtott kísérletekben

hasonlítottam össze (19. táblázat). Figyelemre méltó, hogy 30 perces reakcióidővel minden reakcióban teljes konverziót kaptam. A legnagyobb szelektivitást (62,8 %) 20 ligandum használatával

értem

el.

A

leggyengébb

enantiomerikus

tisztaságot

a

19

ligandum

felhasználásával kaptam. Meglepő módon a 26-os ligandummal is csak 58,1 %-os szelektivitáshoz jutottam, pedig a H8 -binaftil vázú ligandumokkal - a hidrogénezéshez hasonlóan - általában nagyobb enantioszelektivitás érhető el. A 21-es ligandum sztereogén elemei allil helyzetű szubsztitúcióban sem bizonyultak együttműködőnek (mismatched). 19. táblázat 1,3-Difenilallail-acetát aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciójaa

Kísérletszám

Ligandum

1

19

Ee (%) 21,2 (‒)

2

20

62,8 (‒)

3

21

34,7 (+)

4

22

40,6 (‒)

5

23

28,0 (‒)

6

24

25,7 (‒)

7

26

58,1 (‒)

a

A ligandumot (0,0125 mmól) és [Pd(C3 H5 )Cl]2 -ot (0,00625 mmól) 20 perces kevertetésével in situ állítottam elő a reakció oldószerében. Reakciókörülmények: Szubsztrátum/Pd = 100, Szubsztrátum/Nu = 3, 10 mL CH2 Cl2 , szobahőmérséklet, 30 perc.

A konverziót és az enantioszelektivitást királis kolonnával felszerelt HPLC méréssel követtem. A termék és a kiindulási anyag területfaktorát ismert koncentrációjú keverékből 1 H NMR mérés alapján határoztam meg, ami 1,03-nak adódott ezért ezzel nem számoltam. A mintavétel után,

a nukleofil inaktiválása (protonálása) telített ammónium-klorid oldattal

történt. A kísérlet folyamán az enantioszelektivitás a HPLC mérés hibahatárán belül ingadozott, ami arra enged következtetni, hogy a katalizátor szerkezete nem változott meg.

___________________________________________________________________________ 89

___________________________________________________________________________ A CH2 Cl2 -ban szobahőmérsékleten három ekvivalens BSA-val végrehajtott kísérlet (szakirodalmi körülmények) lefutására S-alakú görbét kaptam (4. diagram, sötétkék görbe), ami nem elsőrendű kinetikára utal. A reakció első szakaszában (0-7 perc) a nukleofil képződése a sebességmeghatározó folyamat. Ezután a nukleofil lassan állandó koncentráció felé közelít, hiszen képződését a kálium-acetát, a dimetil-malonát és BSA koncentrációja, fogyását pedig a lassuló katalitikus reakció határozza meg. A reakció innentől közel elsőrendű, és a sebességet a szubsztrátum koncentrációja határozza meg. Ebben a nagy aktivitású rendszerben a reakciósebességet csökkenti a nukleofil lassú képződése. Az oldószer elhagyásával jelentősen nőtt az aktivitás (barna görbe), hiszen minden komponens koncentrációja megnőtt. Természetesen a reakció lefutása nem változott, az továbbra is S-alakú maradt. A katalizátorrendszer tehát oldószer nélkül is megtartja aktivitását, ami zöld-kémiai szempontból igen örvendetes! Az aktivitás a reakció kezdeti szakaszában a nukleofil előzetes képzésével növelhető. oly módon jártam el, hogy a BSA-t, a kálium-acetátot és a dimetil-malonátot külön kevertettem 20 percig, majd az így készített elegyet adtam a katalizátor és szubsztrátum keverékéhez. Az

Konverzió (%)

indukciós periódus eltűnt és 10 perc alatt közel teljes konverziót értem el (piros görbe)! 100

90 80 70 60 50 40 Irodalmi körülményeket alkalmazva 30

Oldószer nélkül

20

Propilén-karbonátban

10

Előre megképzett nukleofillal

0 0

5

10

15

20

25

30

Reakcióidő (perc) 4. diagram Allilezési reakciók lefutása

___________________________________________________________________________ 90

___________________________________________________________________________ A hidrogénezési reakcióknál láthattuk, hogy a dién indukciós periódust okoz. Úgy tűnik, hogy allil szubsztitúcióban a propilénnek nincsen ilyen hatása.

Tehát a lineáris kezdeti

szakasz arra enged következtetni, hogy a [Pd(η3 -C3 H5 )(PP')] komplex könnyen megszabadul a propilén ligandumától. PC-ban - valószínűleg az oldószer nagy viszkozitása miatt - kis aktivitást mutatott a rendszer

(világoskék

görbe).

15

perc

után

31

%-os

konverziót

és

40,9

%-os

enantioszelektivitást mértem. Irodalmi kutatásaim során mindössze egy publikációt találtam alkilén-karbonátokban végzett allil helyzetű szubsztitúcióra. Börner és kutatócsoportja 12 ligandumot hasonlított össze PC-ban és CH2 Cl2 -ban.103 Csupán az önszerveződő foszfolán- és foszfepin-módosított

piridin-2-on

típusú104

ligandumok

(56.

ábra)

adtak

nagyobb

enantioszelektivitást és aktivitást PC-ban.

56. ábra Önszerveződő piridin-2-on alapvázú ligandumok A

ligandumok

túlnyomó

többsége

azonban -

hasonlóan az itt tárgyalt foszfán-

foszforamidithez - gyengébb katalitikus teljesítményt nyújtott a zöld oldószerben. A dimetil- malonát karbanionja nemcsak a KOAc/BSA párossal, hanem más bázisokkal is képezhető. Így például MONOPHOS típusú ligandummal Cs2 CO3 -tal 77 %-os, míg a klasszikus BSA/KOAc nukleofilképzővel 65 %-os enantioszelektivitást értek el.105 Lyubimov szuperkritikus CO 2 -ban Cs2 CO 3 -tal 60 %-os, K 2 CO3 -tal pedig 75 %-os konverziót mért.106 Az új foszfán-foszforamidit rendszer Cs2 CO3 bázis mellett kis aktivitást mutatott (5. diagram, zöld görbe). A só oldhatósága a használt oldószerben nagyon rossz, ezért a reakciót feltehetően a nukleofil lassú képződése gátolja.

___________________________________________________________________________ 91

Konverzió (%)

___________________________________________________________________________

100

80

Irodalmi körülményeket alkalmazva Előre megképzett nukleofillall Céziumkarbonát bázis Dimetil-malonát K-sójával Dimetil-malonát tetrabutilammónium-sójával P-N ligandum, irodalmi körülmények P-N ligandum, dimetil-malonát K-sójával

60

40

20

0 0

5

10

15

20

25

30

Reakcióidő (perc) 5. diagram Reakcióparaméter-optimalizálás Az aktivitás - amint azt a megelőző kísérleteknél láthattuk (4. diagram) - jelentősen növelhető az előre képzett nukleofil használatával. Nukleofilként gyakran alkalmazzák a malonát alkálifém-sóját. A dimetil-malonát kálium-sóját kálium-terc-butiláttal képeztem, amit éteres dekantálás után toluol azeotróp desztillációjával vízmentesítettem. Ettől a rendszertől nagy aktivitást vártam, ezzel szemben az első 5 perc után mindössze 18 %-os konverziót mértem, ami a reakció későbbi szakaszában nem változott (narancs görbe). Ez a katalizátor inaktiválódására utal. A káliumion egy erős Lewis-sav, ami a katalizátor degradálódását okozhatja, ezért lágyabb elleniont kerestem. Trost használta.

allilezésében

3-(aciloxi)cikloalkánok 107

alkilláncainak

a

dimetil-malonát

tetraalkil-ammónium-sóit

Megállapította, hogy apoláros oldószerekben (például CH2 Cl2 ) az ammóniumion hosszával

tetrabutilammónium-sóját

nő úgy

az

enantioszelektivitás.

képeztem,

hogy

a

A

példa

malonátot

alapján

dimetil-malonát

nátrium-hidriddel,

majd

tetrabutilammónium-bromiddal reagáltattam (57. ábra).

___________________________________________________________________________ 92

___________________________________________________________________________

57. ábra Dimetil- malonát tetrabutil-ammónium-só képzése NaH segítségével Az így képzett nukleofillal már három perc után 90 %-os konverziót kaptam (5. diagram, fekete görbe) 39,2 % enantiomerikus tisztaság mellett. A 3 perc reakcióidőnél 1780 1/h TOF értéket számoltam. Hasonló nagy aktivitású királis katalizátort Gouygou és csoportja publikált.108

pirrolidinfoszfol

A

típusú

ligandumukkal

módosított

palládiumkomplex

előképzett nukleofillal - dimetil-malonát nátrium sójával - 200-as szubsztrátum/katalizátor mólaránynál öt percen belül értek el teljes konverziót, ami 2400-as TOF értéket jelent. Valószínűleg nagyobb aktivitást is számolhattak volna, ha nem a teljes, hanem a 80 % körüli konverzióhoz tartozó reakcióidőt veszik figyelembe. Meg kell azonban jegyeznem, hogy mindössze

28-29

%

szelektivitást

mértek,

ami

elmarad

a

foszfán-foszforamidit

ligandumommal kapott eredményektől. A

kísérletek

alapján

palládiumkomplexek

allil

tehát

kijelenthető,

helyzetű

hogy

a foszfán-foszforamiditekkel képzett

szubsztitúciós

alkilezési

reakcióban

átlagos

enantioszelektivitás mellett kimagaslóan nagy aktivitásúak. Mint az irodalmi bevezetőben is említettem,

a P,N

ligandumok jobb katalitikus

tulajdonságokat mutattak, mint a ditercier foszfán vagy a foszfán-foszfit ligandumok. Ennek alapján célszerűnek láttam, a foszfán-foszforamidit elővegyület, a királis aminoalkil-foszfán tesztelését. A 9 vegyülettel képeztem katalizátort és az általános tesztkörülmények mellett hajtottam végre a reakciót (lila görbe). Minden várakozásomat felülmúlta, hogy a foszfánfoszfroramiditekhez hasonló nagy aktivitás mellett a termék enantiomerikus tisztasága 91,9 % lett! A reakciót természetesen megismételtem a dimetil-malonát káliumsóval is (világoskék görbe). Itt is a foszfán-foszforamidittel képzett katalizátorhoz hasonló nagy aktivitást (fekete görbe), 7 perc után 91 %-os konverziót mértem. A kísérlet szerint az aminoalkil-foszfán kifejezetten ellenálló erős bázikus közeggel szemben, ami egyértelműen igazolja, hogy a foszfán-foszforamidites rendszerben az amidites rész degradációja okozza a katalizátor inaktiválódását. A reakciók során a racém szubsztrátum enantiomeraránya lényegében nem változott, tehát a kinetikus rezolválás kizárható. Ennek alapján feltételezhető, hogy a komplex nem tesz ___________________________________________________________________________ 93

___________________________________________________________________________ különbséget a szubsztrátum re-si és si-re oldalai között, hiszen mindkét enantiomer közel egyforma sebességgel képez η2 komplexet. Kijelenthető tehát, hogy a vizsgált foszfánfoszforamidit

és

a

enantiodiszkriminatív

P,N

ligandumok

lépés.

Mivel a

esetén

nem a

szubsztrátum koordinációja

nukleofil támadás

az

a foszforral transz-helyzetben

kedvezményezett és kimagaslóan nagy szelektivitást mértem, feltehetően a két η3 komplex aránya határozza meg a termék enantiomerikus tisztaságát. Ennek alapján feltételezhető, hogy az allilrotációra (endo és exo η3 komplexek) nagy egyensúlyi állandó érték jellemző. A hattagú kelátot képező (S,S)-BDPP ligandum esetében vizsgálták a lehetséges csavart kád és szék konformációk katalitikus hatását. Azt állapították meg, hogy a nagyobb enantioszelektivitáshoz a csavart konformációjú komplex vezet, melyben a terminális fenil csoporok

axiális-ekvatoriális pozícióba kerülnek. Kvadráns diagramban ábrázolva átlós

elrendeződést kaptak. A P,N ligandumom (9) ugyancsak hattagú kelátgyűrűt képez a fémmel. A nagy enantioszelektivitás alapján feltételezhető, hogy a csavart konformációjú komplex kedvezményezett. Fel szeretném még hívni a figyelmet arra, hogy a nitrogén három eltérő szubsztituenst tartalmaz,

ezért a koordináció során királissá válik. A lehetséges két

diasztereomer-komplex

mólaránya

feltehetően

nagyon

nagy

és

a

kimagasló

enantioszelektivitást biztosító komplexből van több. Kijelenthető, hogy a reakciósebesség a nukleofil képződésének sebességétől függ, vagyis a nukleofil támadás a katalitikus ciklus sebességmeghatározó lépése. Eredményeim

alapján

érdemesnek

tartom a

P,N

ligandumok

további vizsgálatát.

Különösen a lehetséges izomerizációs folyamatok és a komplexek relatív stabilitásának felderítése vezethet olyan eredményre, amely hozzájárulhat egy igazán nagy szelektivitású katalizátorrendszer kifejlesztéséhez.

___________________________________________________________________________ 94

___________________________________________________________________________

5.

Kísérleti rész

5.1 Felhasznált analitikai műszerek Az NMR felvételeket a Pannon Egyetem NMR Laboratóriumában egy Bruker Avance 400 készüléken Dr. Szalontai Gábor és a Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszékén Bruker DRX-500, illetve Varian Unity 300 spektrométereken Dr. Szöllősy Áron készítették. Az NMR mérésekhez előkészített minták sem TMS sem H3 PO4 sztenderdet

nem

tartalmaztak,

a

kémiai eltolódási skála

illesztésénél külső

digitális

1

sztenderdet használtak, illetve az H NMR spektrumokat a deuterált oldószerek (Aldrich CD3 C(O)CD3 és Aldrich CDCl3 , 99,8 % deutériumatom-tartalom) maradék protontartalmának kémiai eltolódásai (2,52 ppm illetve 7,26 ppm) alapján korrigáltam. Az egykristályok vizsgálatát az MTA Kémiai Kutatóközpontjában Dr Párkányi László és Holczbauer Tamás végezték egy Rigaku R-AXIS-RAPID diffraktométerrel. A tiszta minták C, H, N, S elemanalíziséhez a Pannon Egyetem Anyagmérnöki Intézetében Papné Schmidt Éva CARLO-ERBA EA 1108 készüléket használt. Az aszimmetrikus katalitikus tesztreakciók illékony vagy kis molekulatömegű termékeit lángionizációs detektorral felszerelt Agilent HP 4890 D vagy Agilent Technologies 6850 gázkromatográfiás készülékkel elemeztem. A kromatogramokat GC Chemstation A.01.01 illetve B.01.03 programokkal értékeltem. A termékek elválasztásához SPB-1 (30 méter hosszú, 0,1 μm filmvastagság), míg enantiomerek elválasztásához CHIRASIL-L-VAL (25 m hosszú, 0,25 mm belső átmérő, 0,12 μm filmvastagság) vagy β-dex 255 (30 m hosszú, 0.25 mm belső átmérő, 0.25 μm filmvastagság) kolonnát használtam. A nagyobb molekulatömegű termékek elválasztásához Hewlett Packard series 1050 HPLC rendszert használtam, mely egy injektorból, változtatható hullámhosszú UV-detektorból és négykomponensű

oldószereleggyel gradiens elúcióra képes HPLC

pumpából állt.

Az

enantiomerek elválasztásához Kromasil CelluCoat (150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérő, 3 μm szemcseméret) vagy Kromasil AmyCoat (150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérő, 3 μm szemcseméret) kolonnát használtam. Kismennyiségű minták kényszerkromatográfiás elválasztásához a Jasco UV-2075 Plus és PU2087 Plus készülékekből összeállított flash-kromatográfot alkalmaztam. Az egyes frakciókat FC-204 automata mintagyűjtő segítségével szeparáltam. A kromatogramokat ChromNAV 1.12.01

programmal

értékeltem.

UV-detektor

hullámhosszát

a

termék

elnyelési

___________________________________________________________________________ 95

___________________________________________________________________________ maximumához

tartozó

értékre

állítottam.

Ennek

meghatározásához

Agilent

8453

spektrométert használtam. Infravörös-spektroszkópiás mérésekhez AVATAR 330 FT-IR Thermo Nicolet spektrométert vettem igénybe. A királis termékek forgatóképességét Schmidt Haensch 21245 polariméterrel határoztam meg. A szilárd minták olvadáspontját digitális hőmérővel kiegészített VEB Analytik vagy Franz Küstner FK101 olvadáspontmérő készülékkel mértem meg.

5.2 Alkalmazott technikák és felhasznált vegyszerek Az (S)-BINOL-t felhasználás előtt toluol azeotróp desztillációjával szárítottam. Az oldószereket a szakirodalomban leírtaknak megfelelően kezeltem és vízmentesítettem. 109 A [Rh(CO)2 Cl]2 ,110 [Rh(COD)2 ]BF4 ,111 [Ir(COD)Cl]2 112 és a [Pd(C 3 H5 )Cl]2 113 komplexeket a szakirodalomban leírtak alapján készítettem el.

5.3 Kísérletek leírása (S)-klór-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-oktahidrodinafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin és (S)klór-binafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin A klórfoszfepineket közvetlenül a felhasználás előtt készítettem (S)-H0-BINOL vagy (S)-H8 BINOL PCl3 -al trietil-amin jelenlétében történő reakciójával a Leeuwen és munkatársai által leírt114 módszer szerint.

3-(izopropilamino)propil-hidrogén-szulfát (1) 2,2-dioxid-1,3,2-dioxatiánt (7,15 g, 51,76 mmól) és izopropil-amint (3,21 g, 54,4 mmól) oldottam fel 50 ml THF-ban és 60 o C-on kevertettem öt órán keresztül. A reakció során csapadékkiválást

figyeltem

meg.

A

reakció

végeztével

az

illékony

komponenseket

vákuumban eltávolítottam és a visszamaradó szilárd fehér port éterrel dekantáltam. A maradék éter eltávolítása után 7,4 g (Hozam: 72,5 %) fehér port kaptam. Op.: 209 o C. C6 H15 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 36,53 %, H 7,66 %, N 7,10 %, S 16,26 %, mért összetétel: C 36,83 %, H 7,76 %, N 7,56 %, S 15,86 %.

___________________________________________________________________________ 96

___________________________________________________________________________ 1

H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) = 8,10 (s, 2H, NH2 +), 3,85 (t, 2H, CH2 ), 3,38 – 3,15

(m, 1H, CH), 2,97 (t, 2H,CH2 ), 1,99 – 1,78 (m, 2H, CH2 ), 1,20 (d, 6H, CH3 ).

13

C{1 H} NMR

(75 MHz, DMSO): δ (ppm) = 63,59 (s), 63,50 (s), 50,02 (s), 42,20 (s), 26,63 (s), 19,14 (s).

1-(difenilfoszfanil)-3-izopropilamino-propán (8) 3-(izopropilamino)propil-hidrogén-szulfátot (3,7 g, 19,8 mmól) adagoltam LiPPh2 *1,4-dioxán (10,6 g, 37,8 mmól) 60 mL absz. THF-ban készült oldatához argon atmoszférában és 2 órán át kevertettem. A reakcióelegy kezdeti vörös színe először barnába, majd a reakció végén zöldbe csapott át. Az oldószer eltávolítása után 80 mL oxigénmentesített desztillált vizet és 60 mL étert adtam a bepárlási maradékhoz és addig kevertettem, míg a két folyadékfázis ki nem tisztult. A pH-t 1-es értékre állítottam argonnal átbuborékoltatott 10 %-os HCl oldattal. A két fázist elválasztottam és a vizes fázist háromszor 30 mL éterrel extraháltam. A vizes fázis pHját 9-10 körüli értékre állítottam szilárd Na2 CO3 -al. Fehér csapadék képződését tapasztaltam melyet

szűrtem,

diklórmetánban oldottam és MgSO4

felett szárítottam.

Szűrés után

eltávolítottam az oldószert és 2,25 g (Hozam: 63,6 %) fehér szilárd port kaptam. Op.: 181 o C. C18 H24 NP összegképletre számított összetétel: C 75,76 %, H 8,48 %, N 4,91 %, P 10,85 %, mért összetétel: C 75,49 %, H 8,31 %, N 8,82 %. 1

H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 9,52 - 8,14 (s, 1H, NH), 7,46 - 7,37 (m, 4H, aromás),

7,36-7,27 (m, 6H, aromás), 3,23 (q, 1H, CH), 2,93 (t, 2H, CH2 ), 2.20-2.09 (m, 2H, CH2 ), 2,09-1,93 (m, 2H, CH2 ), 1,37-1,30 (d, 6H, CH3 ). -17,0 (s). 2

13

31

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) =

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) = 138,04 (d, 1 JC-P = 12,7 Hz), 132,76 (d,

JC-P = 18,7 Hz), 128,80 (s), 128,60 (d, 3 JC-P = 6,7 Hz), 49,94 (s), 45,19 (d, 3 JC-P = 14,3 Hz),

25,51 (d, 2 JC-P = 13,1 Hz), 22,82 (d, 1 JC-P = 18,2 Hz), 19,22 (s). (11bS)-1-difenilfoszfanil-3-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nizopropil)amino-propán (19) A-módszer 3-(difenilfoszfanil)-1-izopropilamino-propánt (2,25 g, 7,89 mmól) és trietil-amint (1,7 mL, 11,83 mmól) oldottam 40 mL absz. THF-ban argon atmoszférában. (S)-klór-binafto[2,1d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin (3,46 g, 9,86 mmól) 20 mL absz. THF-al készült oldatát adtam hozzá kapilláris segítségével 0 C hőmérsékleten intenzív kevertetés közben. 1 óra szobahőmérsékleten végzett kevertetés után a reakcióelegyet rövid Al2 O 3 rétegen szűrtem, ___________________________________________________________________________ 97

___________________________________________________________________________ majd a szűrletből az oldószert eltávolítottam. A visszamaradó fehér habszerű anyagot kényszerkromatográfiás

módszerrel

tisztítottam

szilikagél

állófázis

és

diizopropil-

éter/petroléter = 1/1 eluens segítségével így 1,95 g (Hozam: 41,2 %) fehér porszerű anyagot kaptam. [α]20 D = 336,4 (c 0,99, CH2 Cl2 ), op.: 60-62 C. C38 H35 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: 76,11 %, H 5,88 %, N 2,34 %, mért összetétel: C 76,27 %, H 5,58 %, N 2,27 %. 1

H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 8,03-7,56 (m, 4H, aromás), 7,53-7,26 (m, 18H,

aromás), 3,49 (m, 3 JH-H = 6,9 Hz, 1H, CH), 2,96-2,73 (m, 2H, CH2 ), 1,91-1,44 (m, 4H, CH2 ), 1,20 (d, 3 JH-H = 6,60 Hz, 3H, diasztereotóp CH3 ), 1,15 (d, 3 JH-H = 6,60 Hz, 3H, diasztereotóp CH3 ).

31

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 151,10 (s), -16,63 (s).

13

C{1 H} NMR

(126 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) = 150,42 (d, JC-P = 5,3 Hz), 149,90 (s), 139,06 (d, 1 JC-P = 13,1 Hz) és 138,70 (d, 1 JC-P = 13,0 Hz) diasztereotópok, 133,00 (d, diasztereotóp), 132,79 (d, 2 JC-P = 18,6 Hz) és 132,78 (d,

2

JC-P = 18,3 Hz) diasztereotópok, 131,50 (s) és 130,75 (s)

diasztereotópok, 130,34 (s) és 129,90 (s) diasztereotópok, 128,63 (s) és 128,59 (s) diasztereotópok, 128,50 (d, 3 JC-P = 6,6 Hz) és 128,47 (d, 3 JC-P = 6,6 Hz) diasztereotópok, 128,47 (s) és 128,42 (s) diasztereotópok, 127,22 (s) és 127,14 (s) diasztereotópok, 126,17 (s) és 126,13 (s) diasztereotópok, 124,87 (s) és 124,56 (s) diasztereotópok, 124,23 (s) és 124,18 (s) diasztereotópok, 122,37 (s) és 122,36 (s) diasztereotópok, 122,16 (s), 47,92 (d, 2 JC-P = 23,3 Hz), 44,02 (dd, 2 JC-P = 13,2 Hz, 3 JC-P = 14,6 Hz), 28,53 (d, 2 JC-P = 16,0 Hz), 25,58 (d, 1 JC-P = 11,4 Hz), 23,49 (d, 3 JC-P = 7,0 Hz) és 23,31 (d, 3 JC-P = 7,2 Hz) diasztereotópok. (2R,4S)-4-(izopropilamino)pent-2-il hidrogén szulfát (2) (4R,6R)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (3,27 g, 19,7 mmól) és i-propil-amin (7,5 mL, 88,5 mmól) 40 mL THF-al készített oldatát 48 órán át kevertettem, miközben fehér csapadék képződését figyeltem meg.

A feldolgozás megegyezik 3-(izopropilamino)propil-hidrogén-

szulfát (1) előállításánál leírtakkal. 4,33 g (Hozam: 98,1 %) fehér port kaptam. [α]20 D = 0 (c 1, DMSO), op.: 241-242 o C. C8 H19 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 42,65 %, H 8,50 %, N 6,22 %, S 14,23 %, mért összetétel: C 42,69 % H 8,31 %, N 6,28 %, S 14,58 %. 1

H NMR (500 MHz, DMSO): δ (ppm) = 7,97 (s, 2H, NH2 +), 4,28 – 4,06 (m, 1H, CH), 3,46 –

3,13 (m, 2H, CH), 1,71 – 1,62 (m, 1H, CH2 ), 1,49-1,41 (m, 1H, CH2 ), 1,28 – 0,85 (m, 12H,

___________________________________________________________________________ 98

___________________________________________________________________________ CH3 ),

13

C{1 H} NMR (75 MHz, DMSO): δ (ppm) = 70,99 (s), 49,31 (s), 46,67 (s), 22,59 (s),

19,85 (s), 18,53 (s), 16,80 (s).

(2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentán (9) (2R,4S)-4-(izopropilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfátot (2) (4,2

g, 18,7 mmól) adagoltam

LiPPh2 *1,4-dioxán (16,6 g, 59,3 mmól) 80 mL absz. THF-ban készült oldatához argon atmoszférában és 3 órán át kevertettem. A reakcióelegy színe vörös maradt. Az oldószer eltávolítása után 80 mL oxigénmentesített desztillált vizet és 60 mL étert adtam a bepárlási maradékhoz és addig kevertettem, míg a két folyadékfázis ki nem tisztult. A pH-t 1-es értékre állítottam argonnal átbuborékoltatott 10 %-os HCl oldattal. Ezután a két fázist elválasztottam és a vizes fázist háromszor 30 mL éterrel extraháltam. A vizes fázis pH-ját 9-10 közötti értékre állítottam szilárd Na2 CO 3 -al. Ezután a terméket háromszor 30 mL éterrel extraháltam. MgSO 4 feletti szárítás után szűrtem és az oldószert eltávolítottam. A visszamaradó színtelen olajat

kényszerkromatográfiás

módszerrel

tisztítottam

szilikagél

állófázis

és

kloroform/metanol = 4/1 eluens segítségével így 3,40 g (Hozam: 58,0 %) tiszta átlátszó olajat kaptam. [α]20 D = -76,29 (c 0,97, CH2 Cl2 ). C20 H28 NP összegképletre számított összetétel: C 76,64 %, H 9,00 %, N 4,47 %, mért összetétel: C 76,23 %, H 8,87 %, N 4,39 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 7,52-7,48 (m, 4H, aromás), 7,32-7,31 (d, 6H,

aromás), 2,98-2,81 (m, 2H, CH), 2,50-2,34 (m, 1H, CH), 1,59-1,43 (m, 1H, diasztereotóp CH2 ), 1,40-1,23 (m, 1H, diasztereotóp CH2 ), 1,14-0,95 (m, 12H, CH3 ). MHz, CDCl3 ) δ (ppm) = 0,00 (s).

13

31

P{1H} NMR (202

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 137,13 (d, 1 JC-P

= 14,9 Hz), 137,03 (d, 1 JC-P = 14,0 Hz), 133,76 (d, 2 JC-P = 19,2 Hz), 133,70 (d, 2 JC-P = 19,0 Hz), 128,74 (s), 128,38 (d, 3 JC-P = 6,2 Hz), 128,30 (d, 3 JC-P = 6,7 Hz), 47,66 (d, 3 JC-P = 12,4 Hz), 45,24 (s), 40,97 (d, 1 JC-P = 16,8 Hz), 27,33 (d, 2 JC-P = 9,9 Hz), 23,34 (d, 4 JC-P = 26,7 Hz), 20,29 (s), 16,32 (d, 2 JC-P = 15,5 Hz). (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nizopropil)amino-pentán (20) B-módszer (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentánt (9) (1,0 g, 3,19 mmól) 20 mL absz. THFben oldottam. 0

o

C hőmérsékleten BuLi-ot (2,48 mL, 3,51 mmól, 9,8 mg/mL Li hexános

___________________________________________________________________________ 99

___________________________________________________________________________ oldat) adtam a reakcióelegyhez. Az oldat színe sárgára változott. A hőmérsékletet 0 o C-on tartva (S)-klór-binafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin (1,45 g, 4,15 mmól) 10 mL absz. THF-al készült oldatát tápláltam a keverékhez. Nem tapasztaltam fehér csapadékkiválást. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettem, majd rövid réteg szilikagélen szűrtem és a szűrletből az oldószert

eltávolítottam.

A

visszamaradó

sárga

szilárd

habot

kényszerkromatográfiás

módszerrel tisztítottam szilikagél állófázis és n-hexán/etil-acetát = 20/1 eluens segítségével (Rf.: 0,7), így 0.67 g (Hozam: 33,0 %) fehér szilárd anyagot kaptam. [α]20 D = 176,12 (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 133-150 o C. C40 H39 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 76,54 %, H 6,26 %, N 2,23 %, mért összetétel: C 76,55 %, H 6,21 %, N 2,17 %. 1

H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 8,03 – 7,71 (m, 4H, aromás), 7,59 – 7,14 (m, 18H,

aromás), 3,55 – 3,37 (m, 1H, CH), 3,37 – 3,23 (m, 1H, CH), 2,41 – 2,23 (m, 1H, CH), 1,98 – 1,80 (m, 1H, CH2 ), 1,77 – 1,60 (m, 1H, CH2 ), 1,29 (d, 3 JH-H = 5,9 Hz, 3H, CH3 ), 1,08 (d, 3 JH-H = 7,5 Hz, 3H, diasztereotóp CH3 ), 1,06 (d, 3 JH-H = 7,5 Hz, 3H, diasztereotóp CH3 ), 0,79 (dd, 3

JH-H = 6,5 Hz, 3 JH-P = 13,9 Hz, 3H, CH3 ).

153,48 (s), 2,97 (s).

13

31

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) =

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ (ppm) = 150,14 (d, JC-P = 4,4 Hz),

150,11 (s), 136,94 (d, 1 JC-P = 11,16 Hz) és 136,75 (d, 1 JC-P = 12,41 Hz) diasztereotópok, 133,92 (d, 2 JC-P = 19,23 Hz) és 133,44 (d, 2 JC-P = 17,98 Hz) diasztereotópok, 132,80 (d, diasztereotóp), 131,35 (s) és 130,71 (s) diasztereotópok, 130,2 (s) és 129,7 (s) diasztereotópok, 129,96 (s) és 128,78 (s) diasztereotópok, 128,44 (d, JC-P = 4,5 Hz) és 128,35 (d, JC-P = 5,0 Hz) diasztereotópok, 128,30 (s) és 128,21 (s) diasztereotópok, 127,12 (s) és 127,07 (s) diasztereotópok, 125,97 (s) és 125,83 (s) diasztereotópok, 124,67 (s) és 124,33 (s) diasztereotópok, 124,05 (s) és 123,98 (s) diasztereotópok, 122,4 (s), 122,35 (s) és 122,33 (s) diasztereotópok, 46,54 (dd, 2 JC-P = 16,7 Hz, 3 JC-P = 13,1 Hz), 45,51 (d, 2 JC-P = 6,8 Hz), 42,11 (m, széles), 27,40 (d, 2 JC-P = 10,9 Hz), 23,93 (d, 3 JC-P = 6,9 Hz), 21,83 (d, 3 JC-P = 10,1 Hz), 15,17 (d, 2 JC-P = 14,0 Hz). D-módszer (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentánt (9) (1,25 g, 4,0 mmól) és trietil-amint (670 μL, 5,0 mmól) 30 mL THF-ban oldottam. 4-dimetilaminopiridint (36 mg, 0,3 mmól) adtam az elegyhez amit -30

°C

hőmérsékletre hűtöttem. (S)-klór-binafto[2,1-d:1´,2´-

f][1,3,2]dioxafoszfepin (1,5 g, 4,5 mmól) 20 mL THF-al készített oldatát adagoltam a keverékbe 30 perc alatt. Fehér csapadék képződését tapasztaltam. A hűtőfürdő elvétele után ___________________________________________________________________________ 100

___________________________________________________________________________ majd további két órán át kevertettem. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtem szilikagél bevonatú lapka segítségével kloroform/metanol = 4/1 eluenssel (R.f. kiindulási: 0,5). Amikor a szubsztrátum (9) elfogyott a reakcióelegyből vékony réteg Al2 O3 -al töltött kolonnán szűrtem a szuszpenziót. Az oldószerek eltávolítása után 1,1 g (Hozam: 44,1 %) fehér habot kaptam.

[Rh(COD)(20)]BF4 (37) A 20-as vegyület (18,83 mg, 0,03 mmól) CH2 Cl2 -ban (5 mL) készült oldatát adagoltam [Rh(COD)2 ]BF4 (12,18 mg, 0,03 mmól) CH2 Cl2 -al készült oldatához (5 mL). Az így nyert narancsszínű oldatot 20 percig kevertettem, az oldószert eltávolítottam. A citromsárga port

31

P

NMR vizsgálathoz CDCl3 -ban (0,6 mL) oldottam. 31

P {1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ = 137,28 (dd, 1 JRh-P = 242,80 Hz), 19,19 (dd, 1 JRhP =

140,47 Hz, 2 JP-P = 40,13 Hz). Röntgendiffrakciós vizsgálat körülményei és eredményei: Moláris tömeg Tércsoport (g/mól) Kristályrendszer a (Å) b (Å) c (Å) α (°) β (°) γ (°) V (Å3 ) Z Kristály mérete Kristály megjelenése Sugárzás F (000) hullámhossza

Dkalk.(g/cm3 ) μ (mm-1 ) S Az abszorbció Θ (°) korrekciójának T (K) típusa Mért reflekciók Megfigyelt száma R1 száma reflekciók wR2 Flack paraméter Hooft paraméter

925,56 P 21 21 21 ortorombos 11,5140(1) 15,6389(2) 23,3544(1) 90,00 90,00 90,00 4205,3(1) 4 0,54 x 0,47 x 0,24 narancs prizma MoKα 1912

1,462 0,541 1,164 2,36 - 72,46 93(2) 13967 13417 0,0414 0,0881 0,013(15) 0,019(11)

(2S,4R)-4-(izopropilamino)pent-2-il-hidrogén-s zulfát (3) (4S,6S)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (4 g, 24,07 mmól) és i-propil-amin (6,2 mL, 72,2 mmól) 80 mL THF-al készített oldatát 48 órán át kevertettem, miközben fehér csapadék képződését figyeltem meg. A feldolgozás megegyezik a 3-(izopropilamino)propil-hidrogénszulfát (1) előállításánál leírtakkal. A termék 4,80 g (Hozam: 88,5 %) fehér por. Op.: 248C. ___________________________________________________________________________ 101

___________________________________________________________________________ C8 H19 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 42,65 %, H 8,50 %, N 6,22 %, S 14,23 %, mért összetétel: C 42,69 %, H 8,31 %, N 6,28 %, S 14,58 %. 1

H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 8,00 (s, 2H, NH2 +), 4,26 – 4,09 (m, 1H, CH), 3,40 – 3,21

(m, 2H, CH), 1,73 – 1,59 (m, 1H, CH2 ), 1,51 – 1,38 (m, 1H, CH2 ), 1,24 – 0,90 (m, 12H, CH3 ) ppm.

13

C {1 H} NMR (125 MHz, DMSO): δ = 70,95 (s), 49,23 (s), 46,64 (s), 22,56 (s), 19,84

(s), 18,59 (s), 16,81 (s) ppm.

(2R,4R)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentán (10) LiPPh2 *1,4-dioxánt (20,9 g, 74,6 mmól) 40 mL absz. THF-ban oldottam argon atmoszférában és -30

0

C hőmérsékletre hűtöttem. Kis adagokban (2S,4R)-4-(izopropilamino)pent-2-il-

hidrogén-szulfátot (3) (4,8 g, 21,3 mmól) juttattam a vörös színű oldatba 10 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítottam és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át hagytam keveredni. A reakcióelegy színe vörös maradt. A feldolgozás megegyezik a (2S,4S)-2difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentán (9) előállításánál leírtakkal. 4,95 g (Hozam: 74,2 %) tiszta vagy halványsárga olajat kaptam. [α]20 D = 74,26 (c 1, CH2 Cl2 ). C8 H28 NP összegképletre számított összetétel: C 76,64 %, H 9,00 %, N 4,47 %, mért összetétel: C 76,62 %, H 8,99 %, N 4,47 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7,44 – 7,32 (m, 4H, aromás), 7,25 – 7,16 (m, 6H, aromás),

2,86 – 2,71 (m, 2H, CH), 2,35 – 2,24 (m, 1H, CH), 1,44 – 1,33 (m, diasztereotóp 1H, CH2 ), 1,26 – 1,15 (m, diasztereotóp 1H, CH2 ), 0,98 – 0,85 (m, 12H, CH3 ) ppm. MHz, CDCl3 ) δ = -0,03 (s) ppm.

13

31

P{1 H} NMR (121

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ = 137,15 (d, 1 JC-P = 14,9

Hz), 137,04 (d, 1 JC-P = 14,0 Hz), 133,75 (d, 2 JC-P = 19,2 Hz), 133,70 (d, 2 JC-P = 19,1 Hz), 128,73 (s), 128,38 (d, 3 JC-P = 5,8 Hz), 128,29 (d, 3 JC-P = 5,9 Hz), 47,69 (d, 3 JC-P = 12,7 Hz), 45,27 (s), 40,86 (d, 1 JC-P = 17,0 Hz), 27,31 (d, 2 JC-P = 9,7 Hz), 23,25 (d, 4 JC-P = 24,8 Hz), 20,20 (s), 16,30 (d, 2 JC-P = 15,5 Hz) ppm. (11bS,2R,4R)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nizopropil)amino-pentán (21) B(Li/Sztirol)-módszer (2R,4R)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentán (10) (2,5 g, 7,9 mmól), fém Li (111,7 mg, 15,9 mmól), THF (550 L, 6,8 mmól) és sztirol (457 L, 4,0 mmól) 40 mL n-hexánban készített keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át, majd 45

o

C-on 1 órán át intenzíven

___________________________________________________________________________ 102

___________________________________________________________________________ kevertettem. Fém Li szemcséket tartalmazó sárga oldat alakult ki. Dekantálás után a folyadék fázist (S)-kloro-binafto[2,1-d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin (4,2 g, 12,0 mmól) 50 mL éterrel készült oldatához adagoltam -10 0 C hőmérsékleten 30 perc alatt. A hűtőfürdő eltávolítása után két órán keresztül kevertettem szobahőmérsékleten. A képződött fehér csapadékot szűrtem és mostam éterrel. A szűrletről eltávolítottam az oldószert így 4.48 g szilárd fehér habot kaptam. A termék tisztítását kényszerkromatográfiás módszerrel hajtottam végre toluol/n-hexán = 1/1 eluenssel szilikagél állófázison Rf.: 0,7. A tiszta termék 1,04 g (Hozam: 20,8 %) fehér por. [α]20 D = 299,5 (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 63-64 o C. C40 H39 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 76,54 %, H 6,26 %, N 2,23 %, mért összetétel: C 76,55 %, H 6,21 %, N 2,17 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 8,00-7,87 (m, 4H, aromás), 7,50-7,14 (m, 18H, aromás),

3,44-3,19 (m, 2H, CH), 2,22-2,05 (m, 1H, CH), 1,76-1,51 (m, 2H, CH2 ), 1,34-1,08 (m, 9H, CH3 ), 0,69-0,52 (m, 3H, CH3 ) ppm. (s) ppm.

13

31

P {1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ = 152,90 (s), 0,00

C NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ = 150,50 (s) és 150,41 (s) diasztereotópok, 150,13 (s),

137,26 (d, 1 JC-P = 14,2 Hz) és 136,95 (d, 1JC-P = 15,2 Hz), 133,88 (d, 2 JC-P = 19,4 Hz) és 133,37 (d,

2

JC-P = 18,5 Hz) diasztereotópok, 132,88 (s), 131,33 (s) és 130,52 (s)

diasztereotópok, 130,20 (s) és 129,37 (s) diasztereotópok, 129,11 (s), 128,76 (s) és 128,61 (s) diasztereotópok, 128,33 (d, 3 JC-P = 6,8 Hz) és 128,24 (d, 3 JC-P = 6,8 Hz) diasztereotópok, 128,33 (s) és 128,10 (s) diasztereotópok, 127,07 (s) és 125,95 (s) diasztereotópok, 124,63 (s) és 124,37 (s) diasztereotópok, 123,97 (s) és 123,90 (s) diasztereotópok, 122,44 (s) és 122,42 (s) diasztereotópok, 122,38 (s), 122,00 (s) és 121,97 (s) diasztereotópok, 47,25 (dd, 2 JC-P = 13,3 Hz, 3 JC-P = 10,0 Hz), 45,22 (d, 2 JC-P = 14,0 Hz), 41,57 (dd, széles, 1 JC-P = 15,3 Hz, 4 JC-P = 7,4 Hz), 27,47 (d, 2 JC-P = 10,4 Hz), 24,79 (m, széles), 21,28 (m, széles), 15,29 (d, 2 JC-P = 14,4 Hz). (2R,4S)-4-(metilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfát (6) NaOH oldatot adagoltam lassan metilamin-hidroklorid vízzel készült oldatához. A fejlődő gázt intenzív kevertetés közben (4R,6R)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (3 g, 18,1 mmól) 20 mL THF-al készült oldatába buborékoltattam -30 o C hőmérsékleten. Az oldószert eltávolítottam, majd 60 mL étert adtam a maradékhoz. Az így képzett szuszpenziót 30 percig kevertettem majd szűrtem. A csapadékot kétszer mostam éterrel végül toluol azeotróp desztillációjával szárítottam. A maradék oldószer eltávolítása után 3,29 g (Hozam: 92,6 %) fehér port kaptam. [α]20 D = 0o (c 1, DMSO), op.: 170 o C. ___________________________________________________________________________ 103

___________________________________________________________________________ C6 H15 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 36,53 %, H 7,66 %, N 7,10 %, S 16,26 %, mért összetétel: C 36,27 %, H 7,61 %, N 7,12 %, S 16,11 %. 1

H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 8,29 (s, 2H, NH2 +), 4,28 (m, 1H, CH), 3,33 (m, 1H, CH),

2,50 (m, 3H, CH3 ), 1,79 (m, 1H, CH2 ), 1,55 (m, 1H, CH2 ), 1,22 (d, 3H, CH3 ), 1,20 (d, 3H, CH3 ) ppm.

13

C{1H} NMR (125 MHz, DMSO) δ = 70,70 (s), 52,92 (s), 40,15 (s), 29,45 (s),

22,49 (s), 16,11 (s) ppm. (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-metilamino-pentán (13) LiPPh2 1,4-dioxánnal képzett komplexét (14,3 g, 50,9 mmól) oldottam 40 mL THF-ban majd az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtöttem. (2R,4S)-4-(metilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfátot (3,2 g, 16,4 mmól) adtam a vörös színű oldathoz 10 perc alatt. A reakcióelegyet hűtőfürdő eltávolítása után hagytam szobahőmérsékletig melegedni, majd egy órán át kevertettem. A feldolgozás

megegyezik

a

(2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropilamino-pentán

(9)

előállításánál leírtakkal. A termék 3,70 g halványsárga olaj (Hozam: 78,9 %). C18 H24 NP összegképletre számított összetétel: C 75,76 %, H 8,48 %, N 4,91 %, mért összetétel: C 75,85 %, H 7,84 %, N 4,96 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7,55-7,45 (m, 4H, aromás), 7,36-7,28 (m, 6H, aromás), 2,72-

2,60 (m, 1H, CH), 2,47-2,35 (m, 1H, CH), 2,34 (s, 3H, CH3 ), 1,56-1,42 (m, diasztereotóp 1H, CH2 ), 1,39-1,25 (m, diasztereotóp 1H, CH2 ), 1,07 (q, 3 JH-P = 15,1 Hz, 3H, CH3 ), 1,02 (d, 3H, CH3 ) ppm.

31

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ) δ = 0,09 (s),

13

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 )

δ = 137,07 (d, 1 JC-P = 14,8 Hz), 137,05 (d, 1 JC-P = 13,9 Hz), 133,76 (d, 2 JC-P = 19,2 Hz), 133,67 (d, 2 JC-P = 19,1 Hz), 128,75 (s), 128,38 (d, 3 JC-P = 4,9 Hz), 128,28 (d, 3 JC-P = 4,9 Hz), 52,78 (d, 3 JC-P = 12,41 Hz), 40,50 (d, 1 JC-P = 16,8 Hz), 33,83 (s), 27,22 (d, 2 JC-P = 9,9 Hz), 19,41 (s), 16,48 (d, 2 JC-P = 15,5 Hz) ppm. (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nmetil)amino-pentán (24) B(Li/Sztirol)-módszer (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-metilamino-pentán (13) (1,5 g, 5,25 mmól), fém lítium (74,5 mg, 10,5 mmól), THF (362 L, 4,5 mmól) és sztirol (301 L, 2,63 mmól) 20 mL ciklohexános keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettem. Fém Li szemcséket tartalmazó sárga oldat alakult ki. A megmaradó lítiumot szűrtem és a sárga szűrletet (S)-kloro-binafto[2,1d:1´,2´-f][1,3,2]dioxafoszfepin (4,2 g, 12,0 mmól) 50 mL éterrel készült oldatához adagoltam -10

0

C hőmérsékleten 30 perc alatt. A hűtőfürdő eltávolítása után két órán keresztül

___________________________________________________________________________ 104

___________________________________________________________________________ kevertettem szobahőmérsékleten. A képződött fehér csapadékot szűrtem és mostam éterrel. A szűrletről eltávolítottam az oldószert így 2,95 g szilárd fehér habot kaptam. A nyersterméket kényszerkromatográfiás módszerrel tisztítottam szilikagél álló fázison n-hexán/etil-acetát = 6/1 eluenssel. Rf.: 0,7. A tisztítási művelet után 0,46 g (Hozam: 14,6 %) fehér port kaptam. [α]20 D = 244,18o (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 150-152 o C. C38 H35 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 76,11 %, H 5,88 %, N 2,34 %, mért összetétel: C 76,18 %, H 5,89 %, N 2,05 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 8,02-7,85 (m, 4H, aromás), 7,63-7,20 (m, 18H, aromás),

4,00-3,84 (m, 1H, CH), 2,46-2,31 (m, 1H, CH), 2,12 (d, 3H, CH3 ), 1,67-1,46 (m, 2H, CH2 ), 1,29 (d, 3 JH-H = 6,59 Hz, 3H, CH3 ), 1,02 (dd, 3 JH-H = 6,97 Hz, 3 JH-P = 12,43 Hz, 3H, CH3 ) ppm. 31

P {1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ = 141,04 (d, JP-P = 14,48 Hz), -0,07 (d, JP-P = 14,47 Hz)

ppm.

13

C {1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ = 150,41 (s) és 150,34 (s) diasztereotópok, 149,62

(s), 137,31 (d, 1 JC-P = 13,9 Hz) és 136,39 (d, 1 JC-P = 16,1 Hz) diasztereotópok, 134,29 (d, 2 JC-P = 19,6 Hz) és 133,21 (d,

2

JC-P = 17,8 Hz) diasztereotópok, 132,84 (s) és 132,70 (s)

diasztereotópok, 131,38 (s) és 130,70 (s) diasztereotópok, 130,22 (s) és 130,02 (s) diasztereotópok, 128,95 (s) és 128,47 (s) diasztereotópok, 128,45 (d, 3 JC-P = 6,2 Hz) és 128,30 (d, 3 JC-P = 7,2 Hz) diasztereotópok, 127,05 (s) és 126,98 (s) diasztereotópok, 126,06 (s) és 126,04 (s) diasztereotópok, 124,74 (s) és 124,54 (s) diasztereotópok, 123,99 (s) és 123,92 (s) diasztereotópok, 122,61 (s) és 122,58 (s) diasztereotópok, 122,16 (s) és 122,15 (s) diasztereotópok, 122,03 (s), 51,11 (dd, 2 JC-P = 44,5 Hz, 3 JC-P = 12,1 Hz), 37,99 (dd, 1 JC-P = 17,5 Hz, 4 JC-P = 7,6 Hz), 27,20 (d, 2 JC-P = 12,0 Hz), 25,61 (d, 2 JC-P = 1,2 Hz), 19,73 (d, 3 JC-P = 3,7 Hz), 16,75 (d, 2 JC-P = 10,6 Hz) ppm.

___________________________________________________________________________ 105

___________________________________________________________________________ Röntgendiffrakciós vizsgálat körülményei és eredményei: Moláris tömeg (g/mól) Tércsoport Kristályrendszer a (Å) b (Å) c (Å) α (°) β (°) γ (°) V (Å3 ) Z Kristály mérete Kristály megjelenése Sugárzás hullámhossza F (000) Dkalk.(g/cm3 ) μ (mm-1 ) S Az abszorbció

599,61 P 21 monoklin 11,7931(5) 10,4209(5) 14,0792(6) 90,00 111,0806(10) 90,00 1614,5(1) 2 0,60 x 0,36 x 0,29 színtelen MoKα 632 1,233 0,169 1,030

korrekciójának típusa Θ (°) T (K) Mért reflekciók száma Megfigyelt reflekciók száma R1 wR2 Flack paraméter Hooft paraméter

3,10 - 25,35 294(2) 5701 4190 0,0440 0,0835 0,00(9) -0,02(3)

(2R,4S)-4-(anilino)pent-2-il-hidrogén-szulfát (4) (4R,6R)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (5 g, 30,08 mmól) és anilin (2,9 mL, 33,1 mmól) 20 mL THF-al készített oldatát kevertettem 48 órán át szobahőmérsékleten miközben fehér csapadékképződést figyeltem meg. Az oldószer eltávolítása után 60 mL étert adtam a maradékhoz és az így képzett szuszpenziót 30 perc kevertetés után szűrtem. A csapadékot kétszer 20 mL éterrel mostam, majd toluol azeotróp desztillációjával szárítottam. A maradék oldószer eltávolítása után 7,00 g (Hozam: 89,7 %) fehér port kaptam.

___________________________________________________________________________ 106

___________________________________________________________________________ [α]20 D = -10,2 (c 1, DMSO), op.: 223 o C. C11 H17 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 50,95 %, H 6,61 %, N 5,40 %, S 12,36 %, mért összetétel: C 51,13 %, H 6,69 %, N 5,82 %, S 12,56 %. 1

H NMR (400 MHz, DMSO): δ = 10,35 (s, 2H, NH2 +), 7.54 – 7.39 (m, 5H, aromás), 4,39 (m,

1H, CH), 3,73 (m, 1H, CH), 1,73 (m, 2H, CH2 ), 1,18 (d, 3H, CH3 ), 1,12 (d, 3H, CH3 ) ppm. 13

C{1 H} NMR (101 MHz, DMSO) δ = 135.80 (s), 131,45 (s), 130,40 (s), 124,93 (s), 71,78

(s), 57,54 (s), 41,54 (s), 23,44 (s), 17,63 (s) ppm. (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-anilino-pentán (11) LiPPh2 1,4-dioxánnal képzett komplexét (13,36 g, 47,70 mmól) oldottam 100 mL THF-ban majd

az oldatot -10

°C hőmérsékletre hűtöttem. (2R,4S)-4-(anilino)pent-2-il-hidrogén-

szulfátot (4) (4,12 g, 15,90 mmól) adtam a vörös színű oldathoz 10 perc alatt. A reakcióelegyet hűtőfürdő

eltávolítása után hagytam szobahőmérsékletig melegedni, majd

hagytam egy éjszakán át keveredni. A feldolgozás megegyezik a (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4izopropilamino-pentán (9) előállításánál leírtakkal. A termék 4,10 g (Hozam: 74,3 %) halványsárga olaj. [α]20 D = -80,6 (c 1, CH2 Cl2 ). C23 H26 NP összegképletre számított összetétel: C 79,51 %, H 7,54 %, N 4,03 %, mért összetétel: C 79,47 %, H 7,95 %, N 4,32 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ = 7,54-7,47 (m, 4H, aromás), 7,34-7,30 (m, 6H, aromás), 7,13

(dd, 2H, aromás), 6,65 (tt, 1H, Hz, aromás), 6,51 (d, 2H, aromás), 3,64-3,55 (m, 1H, CH), 3,53-2,80 (s, 1H, NH), 2,54-2,43 (m, 1H, CH), 1,71-1,60 (m, 1H, CH2 ), 1,49-1,39 (m, diasztereotóp 1H, CH2 ), 1,14 (d, 3H, CH3 ), 1,10 (d, 3H, CH3 ) ppm. CDCl3 ) δ = -0,27 (s) ppm.

13

31

P{1H} NMR (121 MHz,

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 147,20 (s), 137,09 (d, 1 JC-P =

14,1 Hz), 136,96 (d, 1 JC-P = 15,0 Hz), 133,82 (d, 2 JC-P = 19,4 Hz), 133,65 (d, 2 JC-P = 19,1 Hz), 129,34 (s), 128,88 (s), 128,85 (s), 128,48 (d, 3 JC-P = 6,8 Hz), 128,39 (d, 3 JC-P = 7,0 Hz), 117,17 (s), 113,31 (s), 46,73 (d, 3 JC-P = 11,8 Hz), 40,97 (d, 1 JC-P = 17,4 Hz), 27,45 (d, 2 JC-P = 9,9 Hz), 20,31 (s), 16,62 (d, 2 JC-P = 15,5 Hz) ppm. (2S,4S)-2,4-dimetil-1-fenilazetidin (18) A (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-anilino-pentán (11) előállítása során kapott nyerstermékből kromatográfiás módszerrel izoláltam a terméket. Ehhez szilikagél álló fázist és n-hexán/etil-

___________________________________________________________________________ 107

___________________________________________________________________________ acetát = 6/1 eluenst alkalmaztam. R.f.: 0,9. Továbbiakban az azetidin desztillációja javasolt kromatográfia helyett. A termék színtelen híg jellegzetes szagú olaj. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7,19 (dd, m-2H, 3 JH-H = 7,9 Hz, 4 JH-H = 4,2 Hz, aromás),

6,69 (tt, p-1H, 3 JH-H = 7,3 Hz, 4 JH-H = 2,1 Hz, aromás), 6,48 (d, o-2H, 3 JH-H = 7,6 Hz, 4 JH-H = 3,0 Hz, 4 JH-H = 2,0 Hz, aromás), 4,29 (sextet, 2H, 3 JH-H = 7,9 Hz, CH), 2,07 (t, 2H, 3 JH-H = 6,4 Hz, CH2 ), 1,33 (d, 6H, 3 JH-H = 6,15 Hz, CH3 ). (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafos zfepinil-Nfenil)amino-pentán (22) C-módszer (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-anilino-pentán (11) (0,97 g, 2,8 mmól) 20 mL THF-al készült oldatát csepegtettem PCl3 (365 μL, 4,2 mmól) és trietil-amin (677 μL, 4,9 mmól) 5 mL THFal készített oldatához 20 perc alatt -20 ˚C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet hagytam szobahőmérsékletig melegedni, majd egy órán át kevertettem. Az oldószer eltávolítása után 60 mL étert adtam a maradékhoz így fehér szuszpenziót kaptam. Ennek szűrése és a szűrlet evaporálása után tiszta olajat kaptam. A maradékot 20 mL THF-ban oldottam és trietil-amint (1,35 mL, 9,9 mmól) és (S)-BINOL (1,22 g, 4,26 mmól) 10 mL THF-al készített oldatát csepegtettem kevertetés közben az elegyhez nagyjából 10 perc alatt -20 ˚C hőmérsékleten. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítottam az oldószert, majd a maradék fehér szilárd anyagot rövid aktivált Al2 O3 rétegen kromatografáltam toluol oldószerrel. A termék éterben csapadék, toluolban részlegesen és kloroformban jól oldódik. A további tisztítást kényszerkromatográfiás módszerrel végeztem szilikagél állófázison kloroform eluenssel (R.f.: 0,9). A termék 0,97 g (Hozam: 52,5 %) fehér por. [α]20 D ) = 89,4 (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 199-202 o C. C43 H37 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 78,05 %, H 5,64 %, N 2,12 %, mért összetétel: C 77,79 %, H 5,50 %, N 2,27 %. 1

H NMR (500 MHz, CDCl3 ): δ = 7,96 (d, 1H, JH-H = 9,06 Hz, aromás), 7,92 (d, 1H, JH-H =

8,28 Hz, aromás), 7,79 (d, 1H, JH-H = 8,67 Hz, aromás), 7,59 (d, 1H, JH-H = 8,67 Hz, aromás), 7,55-7,14 (m, 23H, aromás), 3,91-3,73 (m, 1H, CH), 2,15-2,02 (m, 1H, CH), 1,40-1,26 (m, 2H, CH2 ), 1,13 (d, 3H, 3 JH-H = 6,60 Hz, CH3 ), 0,38 (dd, 3H, 3 JH-P = 13,75 Hz, 3 JH-H = 6,96 Hz, CH3 ). Hz).

31

13

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ = 140,03 (d, JP-P = 2,23 Hz), 0,01 (d, JP-P = 2,23

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ = 149,66 (s) és 149,58 (s) diasztereotópok, 149,34

(s), 139,53 (s) és 139,30 (s) diasztereotópok, 137,10 (d, 1 JC-P = 14,5 Hz) és 136,25 (d, 1 JC-P = ___________________________________________________________________________ 108

___________________________________________________________________________ 15,4 Hz) diasztereotópok, 134,10 (d,

2

JC-P = 19,2 Hz) és 133,21 (d, 2 JC-P = 17,8 Hz)

diasztereotópok, 132,87 (s) és 132,59 (s) diasztereotópok, 131,84 (s) és 131,75 (s) diasztereotópok, 131,43 (s) és 130,62 (s) diasztereotópok, 130,30 (s) és 129,96 (s) diasztereotópok, 128,86 (s), 128,48-128,12 (m), 127,11 (s) és 126,91 (s) diasztereotópok, 126,71 (s) és 126,69 (s) diasztereotópok, 126,05 (s) és 125,84 (s) diasztereotópok, 124,79 (s) és 124,43 (s) diasztereotópok, 124,15 (s) és 124,08 (s) diasztereotópok, 122,22 (s) és 122,20 (s) diasztereotópok, 122,00 (s), 121,93 (s) és 121,90 (s) diasztereotópok, 50,48 (dd, 3 JC-P = 13,5 Hz, 2 JC-P = 10,1 Hz), 38,59 (dd, 4 JC-P = 1,1 Hz, 1 JC-P = 17,8 Hz), 26,64 (d, 2 JC-P = 11,3 Hz), 20,94 (d, 3 JC-P = 2,2 Hz), 14,82 (d, 2 JC-P = 12,3 Hz) ppm.

(11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-8,9,10,11,12,13,14,15-octahydrodinaphtho[2,1d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-N-izopropil)amino-pentán (26) C-módszer A szintézis megegyezik 22 előállításánál leírtakkal. Bemérések: (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4izopropilamino-pentán (9) (2,1 g, 6,7 mmól), PCl3 (2,45 mL, 26,8 mmól), (S)-H8 -BINOL (1,43 g, 4,86 mmól). A termék 0,64 g (Hozam: 14,9 %) fehér por. [α]20 D = 60,1 (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 155 o C. C40 H47 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 75,57 %, H 7,45 %, N 2,20 %, mért összetétel: C 75,84 %, H 7,72 %, N 2,22 %. 1

H NMR (500 MHz, DMSO): δ = 7,49-7,41 (m, 4H, aromás), 7,36-7,27 (m, 6H, aromás), 6,97

(dd, 2H, aromás), 6,75 (dd, 2H, aromás), 3,44-3,30 (m, 1H, CH), 3,21-3,09 (m, 1H, CH), 2,85-2,71 (m, 3H, CH, CH2 ), 2,71-2,50 (m, 3H, CH, CH2 ), 2,31-2,10 (m, 3H, CH, CH2 ), 1,811,64 (m, 7H, CH2 (6H in H8 binaftalin, 1H a pentán vázban), 1,54-1,40 (m, 3H, CH2 (2H in H8 binaftalin, 1H a pentán vázban), 1,17 (d, 3H, CH3 ), 1,09 (d, 3H, CH3 ), 1,01 (d, 3H, CH3 ), 0,77 (dd, 3H, CH3 ) ppm.

31

P{1 H} NMR (121 MHz, CDCl3 ): δ = 146,03 (s), 1,81 (s) ppm.

13

C{1 H}

NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ = 149,50 (s), 148,29 (s) és 148,23 (s) diasztereotópok, 137,96 (s) és 137,94 (s) diasztereotópok, 137,34 (s) és 137,33 (s) diasztereotópok, 136,99 (d, 1 JC-P = 14,5 Hz) és 136,92 (d, 1 JC-P = 15,3 Hz) diasztereotópok, 133,89 (s) és 133,87 (s) diasztereotópok, 133,86 (d, 2 JC-P = 19,0 Hz) és 133,46 (d, 2 JC-P = 18,3 Hz) diasztereotópok, 132,53 (s), 129,40 (s) és 129,33 (s) diasztereotópok, 129,26 (s) és 129,08 (s) diasztereotópok, 128,75 (s) és 128,63 (s) diasztereotópok, 128,39 (d, 3 JC-P = 3,3 Hz) és 128,30 (d, 3 JC-P = 3,6 Hz), 127,60 (s) és 127,58 (s) diasztereotópok, 118,89 (s) és 118,85 (s) diasztereotópok, 118,62 (s), 46,27 (t, 2,3

JC-P = 12,8 Hz), 45,12 (d, 2 JC-P = 10,9 Hz), 41,18 (s, széles), 29,23 (s) és 29,07 (s)

___________________________________________________________________________ 109

___________________________________________________________________________ diasztereotópok, 27,90 (s) és 27,65 (s) diasztereotópok, 27,24 (d, 2 JC-P = 11,0 Hz), 24,30 (d, 3 JC-P

= 8,5 Hz), 22,80 (s) és 22,77 (s) diasztereotópok, 22,77 (s) és 22,57 (s) diasztereotópok,

21,27 (d, 2 JC-P = 8,3 Hz), 14,98 (d, 2 JC-P = 14,0 Hz) ppm. (2R,4S)-4-(benzilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfát (5) (4R,6R)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (5 g, 30,08 mmól) és benzilaminnal (10,0 mL, 95,1 mmól) készített oldatát kevertettem 4 órán át szobahőmérsékleten, az első 15 percben a hőmérséklet 45 °C-ig emelkedett. A reakció végén 100 mL étert adtam a reakcióelegyhez és a képződött csapadékot szűrtem, majd 4x20 mL éterrel mostam. A terméket toluol azeotróp desztillációjával szárítottam. A termék 7,4 g (Hozam: 90,0 %) fehér por. Op.: 225 o C. C12 H19 NO 4 S összegképletre számított összetétel: C 52,73 %, H 7,01 %, N 5,12 %, S 11,73 %, mért összetétel: C 53,14 %, H 6,73 %, N 5,41 %, S 10,88 %. 1

H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7,48 (dd, 2H, aromás), 7,38 (m, 3H, aromás), 4,45 – 4,19

(m, 1H, CH), 4,06 (q, 2H, benzil CH2 ), 3,31 (s, 2H, NH2 +), 3,34 (m, 1H, CH), 1,70 (m, 2H, CH2 ), 1,26 (d, 3H, CH3 ), 1,17 (d, 3H,CH3 ) ppm. 13 C{1 H} NMR (75 MHz, DMSO) δ = 132,79 (s), 130,46 (s), 129,39 (s), 129,19 (s), 70,93 (s), 52,55 (s), 47,36 (s), 22,54 (s), 16,67 (s) ppm. (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-benzilamino-pentán (12) LiPPh2 1,4-dioxánnal képzett komplexét (22,75 g, 81,21 mmól) oldottam 150 mL THF-ban majd az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtöttem. (2R,4S)-4-(benzilamino)pent-2-il-hidrogénszulfátot (5) (7,4 g, 27,07 mmól) adtam a vörös színű oldathoz 10 perc alatt. A reakcióelegyet hűtőfürdő eltávolítása után hagytam szobahőmérsékletig melegedni, majd hagytam egy napon át

keveredni.

A

feldolgozás

megegyezik

a

(2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropil-amino-

pentán (9) előállításánál leírtakkal. A termék 2,8 g (Hozam: 74,3 %) halványsárga olaj. [α]20 D = -49,8  (c 1, CH2 Cl2 ). C24 H28 NP összegképletre számított összetétel: C 79,75 %, H 7,81 %, N 3,88 %, mért összetétel: C 79,43 %, H 7,78 %, N 3,94 %. 1

H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 7,56-7,49 (m, 3H, aromás), 7,35-7,25 (m, 12H, aromás),

3,81-3,69 (q, 2H, benzil CH2 ), 2,92-2,81 (m, 1H, CH), 2,51-2,41 (m, 1H, CH), 1,64-1,38 (m, diasztereotóp 2H, CH2 ), 1,09 (d, 3H, CH3 ), 1,05 (dd, 3 JHP = 15,1 Hz, 3H, CH3 ) ppm. NMR (121 MHz, CDCl3) δ = 0,00 (s) ppm. 1

13

31

P{1 H}

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ = 137,13 (d,

JC-P = 14,9 Hz), 137,05 (d, 1 JC-P = 14,0 Hz), 133,76 (d, 2 JC-P = 19,2 Hz), 133,70 (d, 2 JC-P =

___________________________________________________________________________ 110

___________________________________________________________________________ 19,1 Hz), 128,76 (s), 128,43 (s), 128,39 (d, 3 JC-P = 5,9 Hz), 128,30 (d, 3 JC-P = 5,8 Hz), 128,20 (s), 126,93 (s), 67,13 (s), 51,34 (s), 50,62 (d, 3 JC-P = 12,2 Hz), 40,70 (d, 1 JC-P = 17,1 Hz), 27,26 (d, 2 JC-P = 9,8 Hz), 19,95 (s), 16,60 (d, 2 JC-P = 15,6 Hz) ppm. (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nbenzil)amino-pentán (23) C-módszer A szintézis megegyezik 22 előállításánál leírtakkal. Bemérések: (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4benzilamino-pentán (12) (2,65 g, 7,33 mmól), PCl3 (960 μL, 11,0 mmól), (S)-BINOL (2,1 g, 7,33 mmól) A maradék fehér szilárd anyagot rövid, aktivált Al2 O3 rétegen kromatografáltam toluol

oldószerrel.

A

termék

metanolból

kristályosítható.

A

további

tisztítást

kényszerkromatográfiás módszerrel végeztem szilikagél állófázison kloroform eluenssel (R.f.: 0,9). A termék 1,86 g (Hozam: 37,5 %) fehér por. [α]20 D = 129,2  (c 1, CH2 Cl2 ), op.: 168 °C C44 H39 NO 2 P2 összegképletre számított összetétel: C 78,21 %, H 5,82 %, N 2,07 %, mért összetétel: C 77,98 %, H 6,28 %, N 2,02 %. 1

H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J

= 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40-7,24 (m, 16H, aromás), 7,27-7,13 (m, 8H, aromás), 4,10 (dd, 2 JH-P = 15,5 Hz (?), 4 JH-H = 5,3 Hz, 1H), 3,46 (m, 2H, NCH2 -), 2,15 (m, 1H, CH), 1,52 (m, 1H, CH2 ) és 1,35 (s, 1H, CH2 ) diasztereotópok, 1,23 (d, 3

JH-H = 6,7 Hz, 3H, CH3 ), 0,63 (dd, 3 JH-P = 14,5 Hz, 3 JH-H = 6,8 Hz, 3H, CH3 ) ppm.

31

P{1 H}

NMR (162 MHz, CDCl3 ) δ = 147,14 (s), 2,01 (s) ppm. 13 C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3 ): δ = 13 1

C NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ 149,91 (s) és 149,84 (s) diasztereotópok, 149,61 (s), 136,70 (d,

JC-P = 15,3 Hz) és 136,50 (d, 1 JC-P = 14,8 Hz) diasztereotópok, 133,84 (d, 2 JC-P = 21,6 Hz) és

133,59 (d, 2 JC-P = 21,3 Hz) diasztereotópok, 132,87 (s) és 132,66 (s) diasztereotópok, 131,47 (s) és 130,73 (s) diasztereotópok, 130,28 (s) és 130,23 (s) diasztereotópok, 128,77 (s) és 128,62 (s) diasztereotópok, 128,40 (d,

3

JC-P = 5,1 Hz) és 128,31 (d,

3

JC-P = 5,0 Hz)

diasztereotópok, 128,19 (s) és 128,16 (s) diasztereotópok, 127,09 (s) és 126,97 (s) diasztereotópok, 126,08 (s) és 126,07 (s) diasztereotópok, 124,82 (s) és 124,58 (s) diasztereotópok, 124,13 (s) és 124,06 (s) diasztereotópok, 122,50 (s) és 122,47 (s) diasztereotópok, 122,25 (s) és 122,23 (s) diasztereotópok, 121,76 (s), 50,52 (dd, 2 JC-P = 24,3, 3

JC-P = 11,7 Hz), 47,12 (d, 2 JC-P = 8,9 Hz), 40,67 (dd, 2 JC-P = 14,7, 3 JC-P = 7,5 Hz), 27,16 (d,

3

JC-P = 11,6 Hz), 19,82 (d, 3 JC-P = 10,2 Hz), 15,24 (d, 2 JC-P = 14,0 Hz) ppm.

___________________________________________________________________________ 111

___________________________________________________________________________ (2R,4S)-4-(amino)pent-2-il-hidrogén-szulfát (7) (4R,6R)-4,6-dimetil-2,2-dioxid-1,3,2-dioxatián (3,0 g, 18,05 mmól) 20 mL THF-al készült oldatát -10 ˚C-ra hűtöttem és intenzív kevertetés közben lassan ammóniát buborékoltattam az elegybe addig, míg a reakcióelegy feletti térben egy labda folyamatos enyhe túlnyomást nem biztosított.

Ekkor

a

buborékoltatást

leállítottam és a kevertetést szobahőmérsékleten

folytattam tovább. 1-2 óra elteltével opálosodást figyeltem meg. A reakcióelegyet hagytam éjszakán át keveredni. Az oldószer eltávolítása után 40 mL étert adtam a maradékhoz és az így képzett szuszpenziót 30 perc kevertetés után szűrtem. A csapadékot kétszer 10 mL éterrel mostam, majd toluol azeotróp desztillációjával szárítottam. A maradék oldószer eltávolítása után 1,41 g (Hozam: 42,5 %) fehér port kaptam. 1

H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 7,69 (s, 3H, NH3 +), 4,29 (m, 1H, CH), 3,33 (m, 1H, CH),

1,62 (m, 2H, CH2 ), 1,18 (d, 6H, CH3 ) ppm.

13

C{1 H} NMR (75 MHz, DMSO) δ = 71,39 (s),

46,15 (s), 41,82 (s), 22,58 (s), 19,10 (s) ppm. Előállítási

módszer

(2R,4S)-4-(benzilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfát

(5)

reduktív

debenzilezésével (2R,4S)-4-(benzilamino)pent-2-il-hidrogén-szulfát (5) (4,0 g, 14 mmól), HCOONH4 (4,4 g, 70 mmól) és spatulahegyni 10 %-os aktívszénen adszorbeált palládium(0) 80 mL metanollal készített keverékét refluxáltattam négy órán keresztül. A reakcióelegyet vékony réteg Celitpadon szűrtem. A szűrlet oldószertartalmát vákuumban eltávolítottam, így 2,25 g (Hozam: 95,0 %) fehér szilárd anyagot kaptam. (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-amino-pentán (14) LiPPh2 1,4-dioxánnal képzett komplexét (12,2 g, 43,9 mmól) oldottam 80 mL THF-ban majd az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtöttem. (2R,4S)-4-(amino)pent-2-il-hidrogén-szulfátot (7) (2,0 g, 27,1 mmól) adtam a vörös színű oldathoz 10 perc alatt. A reakcióelegyet hűtőfürdő eltávolítása után hagytam szobahőmérsékletig melegedni, majd hagytam egy napon át keveredni.

A feldolgozás megegyezik a (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-izopropil-amino-pentán

(9) előállításánál leírtakkal. A termék 2,44 g (Hozam: 81,9 %) halványsárga olaj. [α]20 D = -53,2  (c 1, CH2 Cl2 ). C17 H22 NP összegképletre számított összetétel: C 75,25 %, H 8,17 %, N 5,16 %, mért összetétel: C 72,12 %, H 8,22 %, N 4,80 %.

___________________________________________________________________________ 112

___________________________________________________________________________ 1

H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7,49-7,44 (m, 4H, aromás), 7,30-7,24 (m, 6H, aromás), 5,89

(s, 2H, NH2 ), 3,21-3,15 (m, 1H, CH), 2,46-2,40 (m, 1H, CH), 1,66-1,49 (m, diasztereotóp 2H, CH2 ), 1,14 (d, 3H, CH3 ), 1,00 (dd, 3 JHP = 13,9 Hz, 3H, CH3 ) ppm. CDCl3) δ = -0,22 (s) ppm. P

13

31

P{1 H} NMR (161 MHz,

C{1 H} NMR (75 MHz, CDCl3) δ = 137.08 (d, diasztereotóp, 1 JC-

= 13.9 Hz), 136,87 (d, diasztereotóp,

1

JC-P = 15,0 Hz), 133,85 (d, diasztereotóp, 2 JC-P = 19,3

Hz), 133,54 (d, diasztereotóp, 2 JC-P = 18,8 Hz), 128,80 (s), 128,71 (s), 128,39 (d, 3 JC-P = 6,8 Hz), 128,30 (d, 3 JC-P = 7,0 Hz), 44,99 (d, 3 JC-P = 12,2 Hz), 43,77 (d, 1 JC-P = 16,5 Hz), 27,54 (d, 2

JC-P = 10,3 Hz), 23,00 (s), 16,56 (d, 2 JC-P = 14,5 Hz) ppm.

(11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N-dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil)aminopentán (25) D-módszer (2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-amino-pentán (14) (0,3 g, 1,1 mmól) és trietil-amint (200 μL, 1,5 mmól) 10 mL THF-ban oldottam. 4-dimetilamino-piridint (12,2 mg, 0,1 mmól) adtam az elegyhez

amit

°C

-30

hőmérsékletre

hűtöttem.

(S)-klór-binafto[2,1-d:1´,2´-

f][1,3,2]dioxafoszfepin (530 mg, 1,5 mmól) 40 mL THF-al készített oldatát adagoltam a keverékbe 20 perc alatt. Fehér csapadék képződését tapasztaltam. A hűtőfürdő elvétele után majd további két órán át kevertettem. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követtem szilikagél bevonatú lapka segítségével n-hexán/etil-acetát = 6/1 eluenssel (R.f. kiindulási: 0,5). Amikor a szubsztrátum (14) elfogyott a reakcióelegyből vékony réteg Al2 O3 al töltött kolonnán szűrtem a szuszpenziót. Az oldószerek eltávolítása után 1,1 g (Hozam: 44,1 %) fehér habot kaptam. A folyamatos átáramlásos katalitikus kísérletekben felhasznált oldószerek víztartalma (20. táblázat). 20. táblázat, Alkalmazott oldószerek víztartalma víztartalom oldószer (m/m %) n-BuOH 0,8 2-propanol

0,06

propilén-karbonát

0,05

___________________________________________________________________________ 113

___________________________________________________________________________ Példa DMIT légköri nyomáson végzett aszimmetrikus hidrogénezési reakciójára Egy

száraz

és

oxigénmentesített

argon

gázzal

alaposan

átöblített

Schlenk-edénybe

[Rh(COD)2 ]BF4 (4,1 mg, 0,01 mmól) komplexet és (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(Ndinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-N-izopropil)amino-pentánt

(20)

(6,9

mg,

0,011

mmól) mértem, majd a szilárdakat feloldottam 10 mL CH2 Cl2 -al. Az oldatot 15 percig kevertettem, melynek színe hamar citromsárga lett. Az elegyhez DMIT-ot (790,8 mg, 5,0 mmól) mértem, majd 5 perc kevertetés után az oldatot argon gázzal szekurált kétnyakú lombikba mértem. A reakcióedényhez csiszolatos üvegcsapon keresztül szilikonolajjal töltött állítható magasságú pufferedénnyel kiegészített gázbürettát kapcsoltam. A rendszert hidrogén gázzal öblítettem át, majd a kevertetést elindítottam. A reakció előrehaladtát a gázbüretta segítségével mért gázfogyasztás alapján figyeltem a pufferedény magasságának rendszeres állításával, ezzel arra ügyelve, hogy a rendszerben ne változzon meg a nyomás. Amikor további

gázfogyasztást

nem

tapasztaltam

a

reakciót

leállítottam.

Gázkromatográfiás

analízishez a reakcióelegy 100 μL mennyiségét 1 mL CH2 Cl2 -al hígítottam. Példa AFME megemelt nyomáson végzett aszimmetrikus hidrogénezési reakciójára Egy

száraz

és

oxigénmentesített

argon

gázzal

alaposan

átöblített

Schlenk-edénybe

[Rh(COD)2 ]BF4 (4,1 mg, 0,01 mmól) komplexet és (11bS,2S,4S)-2-difenilfoszfanil-4-(N8,9,10,11,12,13,14,15-octahydrodinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafoszfepinil-Nizopropil)amino-pentánt (26) (7,0 mg, 0,011 mmól) mértem, majd a szilárdakat feloldottam 5 mL MeOH-al. Az oldatot 15 percig kevertettem, melynek színe hamar citromsárga lett. Eközben egy manométerrel és mágneses keverőpálcát tartalmazó üvegbetéttel felszerelt 100 mL belső térfogatú saválló acél autoklávba AFME-t (274,0 mg, 1,25 mmól) mértem, majd a reakcióedényt argon gázzal alaposan szekuráltam. A komplex oldatot inert körülmények mellett átmértem az autoklávba, melyben ezután 5 bar hidrogén túlnyomást állítottam be. Ezzel egyidejűleg elindítottam a 600 előrehaladtát végeztével

a a

manométeren felesleg

leolvasható

hidrogéngázt

Gázkromatográfiás analízishez a

fordulat/perc sebességű kevertetést. gázfogyasztás

jól

szívó

alapján

vegyifülkében

A reakció

figyeltem.

A reakció

lassan

leengedtem.

reakcióelegy 100 μL mennyiségét 1 mL CH2 Cl2 -al

hígítottam.

___________________________________________________________________________ 114

___________________________________________________________________________ PTA rögzítése mezopórusos Al2 O3 -on (PTA/Al2 O3 előállítása) Mezopórusos Al2 O3 -ot (2,67 g) szuszpendáltam 56 mL 2-propanolban és PTA (0,57 g, 0,2 mmól, Merck B311282 641, cryst. extra pure) 28 mL 2-propanollal készült oldatát adagoltam hozzá, majd a szuszpenziót KPG keverővel két órán keresztül kevertettem. Komplexrögzítési módszer A 20 ligandum (125,5 mg, 0,2 mmól) 10 mL CH2 Cl2 -al készített oldatát [Rh(COD)2 ]BF4 (81.2 mg, 0,2 mmól) CH2 Cl2 -os (5 mL) oldatához adagoltam. 20 perc kevertetés után a narancssárga oldatot - a fent leírtaknak megfelelően előállított - PTA/Al2 O 3 -hoz adagoltam és három órán

át

kevertettem.

A

komplex

megkötését

jól jelezte a

folyadék

fázis

elszíntelenedése. A szuszpenziót szűrtem és 2 x 10 mL 2-propanollal mostam, majd

Adszorbeált térfogat (cm3/g)

szárítottam. A termék 3,23 g narancssárga színű por.

Al2 O3

700 600

500

PTA/Al2 O3

400 300

200 [Rh(20)(COD)]/PTA/Al2 O3

100 0 0.0

0.2

0.4

0.6 0.8 1.0 Relatív nyomás (p/po)

58. ábra A mezopórusos hordozó (Al2 O 3 ), a PTA-t tartalmazó hordozó (PTA/Al2 O3 ) és a szilárd katalizátor ([Rh(20)(COD)/PTA/Al2 O3 ) nitrogén adszorpciós (folytonos vonal) és deszorpciós (szaggatott vonal) izotermái.

___________________________________________________________________________ 115

-V/logD (cm3 /(g.nm))

___________________________________________________________________________ 4.0 Al2 O3

3.5 PTA/Al2 O3

3.0 [Rh(20)(COD)PTA/Al2 O3

2.5

2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

mesopore volume, cm3/g

1

10

0.8

100 Pórusátmérő (nm) Al2 O3 PTA/Al2 O3

0.7

[Rh(20)(COD)] PTA/Al2 O3

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 1

10

100 Pórusátmérő (nm)

59. ábra A mezopórusos hordozó (Al2 O 3 ), a PTA-t tartalmazó hordozó (PTA/Al2 O3 ) és a szilárd katalizátor ([Rh(20)(COD)/PTA/Al2 O3 ) BJH módszer szerint meghatározott pórusméreteloszlása.

___________________________________________________________________________ 116

___________________________________________________________________________ Példa aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióra [Pd(C3 H5 )Cl]2 (0,00625 mmól, 2,3 mg) és a 26 (0,0125 mmól, 8,0 mg) 10 mL CH2 Cl2 -al készített oldatát 20 percig kevertettem, majd hozzáadtam az 1,3-difenilallil-acetátot (1,25 mmól, 315 mg). Újabb 20 perc kevertetés után dimetil-malonátot (3,75 mmól, 165 μL), KOAc–ot (10 mg) és N,O-bisz-trimetilszilil-acetamid-ot (3,75 mmól, 0,91 mL) adtam a keverékhez. A reakcióelegyet 30 percig kevertettem, majd 300 μL részletét telített NH 4 Cl oldatra öntöttem és a két fázist jól összeráztam. A keveréket 2x 2-3 mL éterrel extraháltam és az összegyűjtött szerves fázist MgSO 4 -on szárítottam. Ebből az oldatból vékony réteg szilikagélen éter folyadék fázissal végzett kromatográfiával távolítottam el a katalizátort. A szűrletet bepároltam és a maradékra 300 μL 2-propanolt és 10 mL hexánt öntöttem, így HPLC-s meghatározáshoz alkalmas töménységű teljesen homogén mintát kaptam.

___________________________________________________________________________ 117

118

22,1

82,2

140 °C állandó hőmérséklet Mint AFME

β-dex 255

CHIRASIL-L-VAL

AKME

BAFME

37,4 (R)

6,7 (R)

21,9 (R)

25,7 (R)

13,3 (R)

13,3 (R)

18,8 (R)

tRenantiomer1 (min)

39,0 (S)

7,4 (S)

22,6 (S)

26,3 (S)

14,3 (S)

14,3 (S)

20,0 (S)

tRenantiomer2 (min)

Prokirális szubsztrátumok és katalitikus hidrogénezési reakcióban nyert enantiomereik elválasztása gázkromatográfiás készüléken (HP 4890D).

2-OMe-AFME

34,9

CHIRASIL-L-VAL

4-OMe-AFME Mint AFME

23,5

Diazometánnal végzett észteresítés után, mint az AFME

CHIRASIL-L-VAL

AFSAV

CHIRASIL-L-VAL

23,5

2 perc 140 °C-on; 2 °C/min 180 °C-ig; 80 perc 180 °Con.140 °C-tól

CHIRASIL-L-VAL

AFME

53,6

27,6

85 °C állandó hőmérséklet

β-dex 255

DMIT

Mint AFME

tRszubsztr. (min)

Körülmények

Királis kolonna típusa

Szubsztrátum

___________________________________________________________________________

5.4 Aszimmetrikus katalitikus reakciókkal előállított termékek analitikája

___________________________________________________________________________

119 Kromasil 3-AmyCoat

(E)-1,3-difenilallilacetát

83,6

83,6

n-hexán/2-propanol = 90/10, 0.25 mLmin-1 , 275 nm Diazometános észterezést követően, mint Me-AMAK

98,3

98,3

18,9

Diazometános észterezést követően, mint Me-AMAK-DFE n-hexán/2-propanol = 85/15, 0.3 mLmin-1 , 280 nm

55,5

55,5

tRenantiomer1 (min)

n-hexán/2-propanol = 95/5, 0.3 mLmin-1 , 275 nm

10,9

tRszubsztr. (min)

Körülmények

Prokirális szubsztrátumok és katalitikus hidrogénezési reakcióban nyert enantiomereik elválasztása HPLC (HP 1050) készüléken.

Kromasil 3-CelluCoat

AMAK-DFE

Kromasil 3-AmyCoat

AMAK

Kromasil 3-CelluCoat

Kromasil 3-AmyCoat

Me-AMAK

Me-AMAK-DFE

Királis kolonna típusa

Szubsztrátum

25,1

107,2

107,2

60,2

60,2

tRenantiomer2 (min)

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

120

23,6

16,1

n-hexán/2-propanol = 95/5, 0.5 mLmin-1 , 230 nm. n-hexán/2-propanol = 95/5, 0.5 mLmin-1 , 230 nm.

1-benzoiloxi-1-dimetilfoszfoniletén

(E)-1-benzoiloxi-1dimetilfoszfonil-3-metil-1-butén

19,1

25,2

22,6

22,3

27,6

17,9

α-Enolészter-foszfonátok és katalitikus hidrogénezési reakcióban nyert enantiomereik elválasztása HPLC (HP 1050) készüléken Kromasil 3-AmyCoat kolonna segítségével

19,6

20,9

n-hexán/2-propanol = 95/5, 0.5 mLmin-1 , 230 nm.

(E)-1-benzoiloxi-1dimetilfoszfonil-1-hexén n-hexán/2-propanol = 95/5, 0.5 mLmin-1 , 230 nm.

21,0

n-hexán/2-propanol = 90/10, 0.5 mLmin-1 , 230 nm.

(E)-1-benzoiloxi-1dimetilfoszfonil-2-(4-metoxifenil)etén

(E)-1-benzoiloxi-1dimetilfoszfonil-1-butén

16,3

n-hexán/2-propanol = 90/10, 0.5 mLmin-1 , 230 nm.

tRenantiomer1 tRenantiomer2 (min) (min)

(E)-1-benzoiloxi-1dimetilfoszfonil-2-fenil-etén

tRszubsztr. (min)

Körülmények

Szubsztrátum

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

___________________________________________________________________________

Összefoglalás és további elképzelések

6.

Szintézisutat dolgoztam ki alifás vázú foszfán-foszforamidit ligandumok előállítására. Az új vegyületek három egyszerű lépésben, szelektíven és jó hozammal állíthatók elő. Az amiditképzési reakcióban a 4-(dimetilamino)piridin (DMAP) katalitikus hatását bizonyítottam klórfoszfitok és aminok reakicójában. Bár a királis és inert technikát igénylő kiindulási anyagok felhasználása nem nevezhető olcsónak, a termékek értékének növeléséhez a sokoldalú felhasználhatóság is hozzájárul. Kimutattam, hogy az új ligandumok kiemelkedő stabilitásúak levegővel és nedvességgel szemben.

Ennek

okára a részletes szerkezetelemzés során találtam magyarázatot. A

nN→σ*OPO hiperkonjugáció elektronikus és a nitrogén-foszfor kötés ortogonális-planáris elrendeződésének

sztérikus

hatása

növeli

az

amidit

nukleofil

támadással

szembeni

ellenállását. Az

új

foszfán-foszforamidit

ligandumok

ródiumkomplexei

prokirális

szubsztrátumok

aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában jó aktivitásúak (TOF = 50 – 3750 1/h) és - például AFME vagy az L-DOPA elővegyülete esetén - enzimekkel vetekedő enantioszelektivitásúak. A

kifejlesztett

lehetővé.

katalizátorrendszer

kifejezetten

környezetbarát

alkalmazásokat

tesz

A poláros aprotikus ciklikus karbonátokban - különösen propilén- és etilén-

karbonátban

-

alkalmazva

kiemelkedően

aktív

és

enantioszelektív

és

az

L-DOPA

hidrogénezett elővegyülete egyszerű szűréssel eltávolítható a katalizátort tartalmazó folyadék fázistól. A katalizátorkomplexek PTA segítségével rögzíthetők mezopórusos hordozókon. A szilárd katalizátor amellett, hogy megtartotta a folyadék fázisú kísérletekben mért nagy enantioszelektivitását, többször visszaforgatható vagy folyamatos átáramlásos reaktorban is hatékonyan alkalmazható. Terveim közt szerepel a katalizátor kémiai kötéssel történő rögzítése,

hogy

a

kidolgozott

nagyszelektivitású

rendszer

poláros

oldószerekben

is

alkalmazható legyen heterogén fázisú katalitikus reakciókban. A

foszfán-foszforamidit

palládiumkomplexek enantioszelektivitást

és

irodalmi mutattak

az egyik

aminoalkil-foszfán

viszonylatban aszimmetrikus

is allil

(9)

kimagaslóan helyzetű

ligandumokkal képzett nagy

szubsztitúciós

aktivitást

és

reakcióban.

Szeretném felhívni a figyelmet, hogy az itt kifejlesztett ligandumok potenciálisan aktívak lehetnek más aszimmetrikus katalitikus reakciókban is! Őszintén hiszem, hogy munkám nem csak az alapkutatás számára nyújthat érdekes eredményeket, de ipari alkalmazásokhoz is új életképes megoldásokat kínálhat. ___________________________________________________________________________ 121

___________________________________________________________________________

7. 1

Irodalomjegyzék P. Anastas, J. Warner, Green Chemistry: Theory and practice, University Press, Oxford USA, 1998.

2

M. Iguchi, J. Chem. Soc. Japan, 1939, 60, 1287.

3

L. Horner, H. Siegel, H. Buthe, Angew. Chem., Int. Ed., 1968, 7, 942.

4

W. S. Knowles, M. J. Sabacky J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1968, 1445.

5

J. Halpern, Inorg. Chim. Acta, 1981, 50, 11.

6

(a) J. M. Brown, P. A. Chaloner, Tetrahedron Lett., 1978, 19, 1877-1880. (b) J. M. Brown, P.A. Chaloner, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102, 3040.

7

J. Halpern, Science, 1982, 217, 401.

8

(a) I. D. Grindev, N. Higashi, K. Asakura, T. Imamoto, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7183. (b) I. D. Grindev, T. Imamoto, G. Hoge, M. Kouchi, H. Takahashi, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 2560.

9

J. Wassenaar, M. Kuil, M. Lutz, A. L. Spek, J. N. H. Reek, Chem. Eur. J., 2010, 16, 6509.

10

R. R. Schrock, J. A. Osborn, Chem. Commun., 1970, 567.

11

(a) W. S. Knowles, M. J. Sabacky, B. D. Vineyard, D. J. Weinkauff, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 2567. (b) W. S. Knowles, Acc. Chem. Res., 1983, 16, 106. (c) W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, 2096.

12

(a) J. Bakos, I. Toth, L. Markó, J. Org. Chem., 1981, 46, 5427. (b) J. Bakos, I. Tóth, B. Heil, L. Markó, J. Organometal. Chem., 1985, 279, 23.

13

P. A. MacNeil, N. K. Roberts, B. Bosnich, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 2273.

14

S. A. Godleski, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford, 1990, 3.3-as felyezet.

15

J. Tsuji, H. Takahash, M. Morikawa, Tetrahedron Lett., 1965. 6. 4387.

16

B. M. Trost, P. E. Strege, J. Am. Chem. Soc., 1977. 99. 1649.

17

B. Bosnich, P. B. Mackenzie, Pure Appl. Chem., 1982, 54, 189.

18

T. Hayashi, A. Yamamoto, T. Hagihara, Y. Ito, Tetrahedron: Letters, 1986, 27, 191.

19

B. M. Trost, Chem. Pharm. Bull., 2002, 1, 1.

20

A. Pfaltz, Acc. Chem. Res., 1993, 26, 339.

21

P. G. Andersson, A. Harden, D. Tanner, P.-O. Norrby, Chem. Eur. J., 1995, 1, 12.

___________________________________________________________________________ 122

___________________________________________________________________________ 22

(a) P. Von Matt, A. Pfaltz, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32, 566. (b) J. Sprinz, G. Helmchen, Tetrahedron Letters, 1993, 34, 1769. (c) G. J. Dawson, C. G. Frost, J. M. J. Williams, S. J. Coote, Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3149.

23

M. Kollmar, H. Steinhagen, J. P. Janssen, B. Goldfuss, S. A. Malinovskaya, J. Vázquez, F. Rominger, G. Helmchen, Chem. Eur. J. 2002, 8, 3103.

24

P. B. Armstrong, E. A. Dembicer, A. J. DesBois, J. T. Fitzgerald, J. K. Gehrmann, N. C. Nelson, A. L. Noble, R. C. Bunt, Organometallics, 2012, 31, 6933.

25

G. A. Lawrance, Introduction to Coordination Chemistry, John Wiley and Sons Ltd. 2010, 6.3.1. fejezet.

26

(a) S. M. Socol, J. G. Verkade, Inorg. Chem., 1984, 23, 3487, (b) T. S. Bernard, M. R. Mason, Organometallics, 2001, 20, 206.

27

R. D. Kroshefsky, R. Weiss, J. G. Verkade, Inorg. Chem., 1979, 18, 469.

28

N. F. Ramsey, Phys. Rev., 1953, 91, 303.

29

K. Mashima, K.-h. Kusano, N. Sato, Y.-I. Matsumura, K. Nozaki, H. Kumobayashi, N. Sayo, Y. Hori, T. Ishizaki, J. Org. Chem., 1994, 59, 3064.

30

X. Zhang, K. Mashima, K. Koyano, N. Sayo, H. Kumobayashi, S. Akutagawa, H. Takaya, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1994, 1, 2309.

31

K. Toriumi, T. Ito, H. Takaya, T. Souchi, R. Noyori, Acta Crystallogr., Sect. B, 1982, 38, 807.

32

F.-Y. Zhang, W. H. Kwok, A. S. C. Chan, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2337.

33

(a) A. H. M. de Vries, A. Meetsma, B. L. Feringa, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 2374. (b) M. van den Berg, A. J. Minnaard, E. P. Schudde, J. van Esch, A. H. M. de Vries, J. G. de Vries, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11539.

34

M. Diéguez, A. Ruiz, C. Claver, Tetrahedron Lett. 2001, 12, 2827.

35

I. D. Kostas, K. A. Vallianatou, J. Holz, A. Börner, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 331.

36

K. Kurihara, Y. Yamamoto, N. Miyaura, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3158.

37

F. Boeda, T. Beneyton, C. Crévisy, Mini-Rev. Org. Chem., 2008, 5, 96.

38

J. Wassenaar, J. N. H. Reek, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 1704.

39

G. Franció, F. Faraone, W. Leitner, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 1428.

40

T. Pullmann, B. Engendahl, Z. Zhang, M. Hölscher, A. Zanotti-Gerosa, A. Dyke, G. Franció, W. Leitner, Chem. Eur. J., 2010, 16, 7517.

___________________________________________________________________________ 123

___________________________________________________________________________ 41

G. J. H. Buisman, L. A. van deer Veen, A. Klootwijk, W. G. J. de Lange, P. C. J. Kamer, P. W. N. M. van Leeuwen, D. Vogt, Organometallics, 1997, 16, 2929.

42

(a) J. Wassenaar, J. N. H. Reek, Dalton Trans., 2007, 3750. (b) J. Wassenaar, M. Kuil, J. N. H. Reek, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1610.

43

J. Wassenaar, J. N. H. Reek, J. Org. Chem., 2009, 74, 8403.

44

Y. Yan, X. Zhang, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 7198.

45

K. A. Vallianatou, I. D. Kostas, J. Holz and A. Börner, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7947.

46

M. Eggenstein, A. Thomas, J. Theuerkauf, G. Franció, W. Leitner, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 725.

47

D.-Y. Wang, X.-P. Hu, J.-D. Deng, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, X.-F. Xu, Z. Zheng, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7810.

48

S.-B. Yu, J.-D. Huang, D.-Y. Wang, X.-P. Hu, J. Deng, Z.-C. Duan, Z. Zheng, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1862.

49

X.-P. Hu, Z. Zheng, Organic Letters, 2004, 6, 3585.

50

Q.-H. Zheng, X.-P. Hu, Z.-C. Duan, X.-M. Liang and Z. Zheng, Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 1233.

51

C.-J- Hou, W.-L. Guo, X.-P. Hu, J. Deng, Z. Zheng, Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 195.

52

J.-D. Huang, X.-P. Hu, Z.-C. Duan, Q.-H. Zeng, S.-B. Yu, J. Deng, D.-Y. Wang and Z. Zheng, Org. Lett. 2006, 8, 4367.

53

F. Boeda, D. Rix, H. Clavier, C. Crévisy, M. Mauduit, Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 2726.

54

L. Lefort, J. A. F. Boogers, A. H. M. de Vries, J. G. de Vries, Topics in Catalysis, 2006, 40, 185.

55

(a) R. Papciak, V. Mallory, Acute Toxic. Data, 1990, 1, 15. (b) C. Ursin, C. Hansen, J. Van Dyk, P. Jensen, I. Christensen, J. Ebbehoej, Am. Ind. Hyg. Assoc., 1995, 56, 651.

56

(a) M. Lichtenwalter, J. Cooper, 1956, U.S. Patent 2,773,070. (b) P. McClellan, 1959, U.S. Patent 2,873,282.

57

K. Beyer, W. Bergfeld, W. Berndt, W. Carlton, D. Hoffmann, A. Schroeter, R. Shank, J. Am. Coll. Toxicol., 1987, 6, 23.

58

W. Forest, HUNTSMAN Corp. által kiadott műszaki közlemény, 2001. JEFFSOL szerves ciklikus karbonátok közvetlen internetes link

___________________________________________________________________________ 124

___________________________________________________________________________ 59

H. Nava, 1997, U.S. Patent 5,679,871.

60

P. Strege, 1982, U.S. Patent 4,310,707.

61

S. King, 1992, U.S. Patent 5,104,982.

62

(a) A. Behr, F. Naendrup, D. Obst, Eur. J. Lipid Sci. Technol., 2002, 104, 161. (b) A. Behr, N. Tosly, Chem. Eng. Technol., 2000, 23, 122. (c) A. Behr, F. Naendrup, D. Obst, Adv. Synth. Catal., 2002, 344, 1142.

63

(a) A. Behr, D. Obst, C. Schulte, T. Schosser, J. Mol. Catal. A: Chem., 2003, 197, 115. (b) A. Behr, D. Obst, B. Turkowski, J. Mol. Catal. A: Chem., 2005, 226, 215.

64

J. Bayardon, J. Holz, B. Schäffner, V. Andrushko, S. Verevkin, A. Preetz, A. Börner, Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 5971.

65

M. T. Reetz, G. Lohmer, Chem. Commun., 1996, 1921.

66

P. Lenden, P. M. Ylioja, C. González-Rodriguez, D. A. Entwistle, M. C. Willis, Green Chem., 2011, 13, 1980.

67

D. E. De Vos, I. F. J. Vankelecom, P. A. Jacobs, Chiral Catalyst Immodilization and Recycling, WILEY-VCH, Weinheim, 2000, 1.4.2.1 fejezet, 9.

68

R. L. Augustine, S. K. Tanielyan, N. Mahata, Y. Gao, Á. Zsimond, H. Yang, Applied Catalysis A: General, 2003, 256, 69.

69

(a) C. T. Kresge, M. E. Leonowicz, W. J. Roth, J. C. Vartuli, J. S. Beck, Nature, 1992, 359, 710. (b) A. Monnier, F. Schuth, Q. Huo, Science, 1993, 261, 1299. (b) J. S. Beck, J. C. Vartuli, W. J. Roth, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 834.

70

(a) R. Ryoo, C. H. Ko, M. Kruk, V. Antochshuk, M. Jaroniec, J. Phys. Chem. B, 2000, 104, 11465. (b) B. L. Newalkar, S. Komarneni, Chem. Mater., 2001, 13, 4573. (c) A. Galarneau, H. Cambon, F. D. Renzo, F. Fajula, Langmuir, 2001, 17, 8328. (d) C.-M. Yang, B. Zibrowius, W. Schmidt, F. Schüth, Chem. Mater., 2003, 15, 3739.

71

(a) J. C. Jensen, Z. Shan, L. Marchese, W. Zhou, N. v. d. Puil, T. Maschmeyer, Chem. Commun., 2001, 713. (b) C. Simons, U. Hannefeld, I. W. C. E. Arends, R. A. Sheldon, T. Maschmeyer, Chem.–Eur. J., 2004, 10, 5829. (c) C. Simons, U. Hannefeld, I. W. C. E. Arends, T. Maschmeyer, R. A. Sheldon, J. Catal., 2006, 239, 212. (d) C. Simons, U. Hannefeld, I. W. C. E. Arends, R. A. Sheldon, T. Maschmeyer, Top. Catal., 2006, 40, 35.

72

C. Simons, U. Hannefeld, I. W. C. E. Arends, A. J. Minnaard, T. Maschmeyer, R. A. Sheldon, Chem. Commun. J., 2004, 2830.

___________________________________________________________________________ 125

___________________________________________________________________________ 73

(a) J. Madarász, G. Farkas, Sz. Balogh, Á. Szöllősy, J. Kovács, F. Darvas, L. Ürge, J. Flow Chem., 2011, 2, 62. (b) I. Kovacs, R. V. Jones, K. Niesz, Cs. Csajagi, B. Borcsek, F. Darvas, L. Ürge, Journal of the Association for Laboratory Automation, 2007, 284.

74

(a) P. F. Richardson, L. T. J. Nelson and K. B. Sharpless, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 9241. (b) B. B. Lohray, Y. Gao and K. B. Sharpless, Tetrahedron Letters, 1989, 30, 2623. (c) B. M. Kim and K. B. Sharpless, Tetrahedron Letters, 1989, 30, 655.

75

H. Gulyás, Doktori (PhD) értekezés, Veszprémi Egyetem Kémia Doktori Iskola, 2004.

76

Sohár Pál, Mágneses Magrezonancia Spektroszkópia, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1976, 87.

77

A. Marinetti, P. Hubert, J.-P. Genêt, Eur. J. Org. Chem., 2000, 1815.

78

R. C. Morrison, R. W. Hall, T. L. Rathman, 1986, U.S. Patent 4,595,779.

79

(a) G. Höfle, W. Steglich, H. Vorbrüggen, Angew. Chem. Int. Ed., 1978, 17, 569. (b) L. Liao, Q. Guo, Hecheng Huaxue, 1995, 3, 215. (c) E. F. V. Scriven, Chem. Soc. Rev., 1983, 12, 129. (d) U. Ranarsson, L. Grehn, Acc. Chem. Res., 1998, 31, 494. (e) G. L. Goe, L. M. Huckstep, E. F. V. Scriven, Chem. Ind., 1982, 18, 722.

80

D. R. Davies, R. P. Lutz, J. D. Robert, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 246.

81

(a) F. B. Mallory, J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 7747. (b) F. B. Mallory, C. W. Mallory, W. M. Ricker, J. Org. Chem., 1985, 50, 457. (c) F. B. Mallory, C. W. Mallory, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4816. (d) F. B. Mallory, C. W. Mallory, M. B. Baker, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 2577. (e) F. B. Mallory, E. D. Luzik Jr., C. W. Mallory, P. J. Carroll, J. Org. Chem., 1992, 57, 366. (f) F. B. Mallory, C. W. Mallory, K. E. Butler, M. B. Lewis, A. Q. Xia, E. D. Luzik Jr., L. E. Fredenburgh, M. M. Ramanjulu, Q. N. Van, M. M. Francl, D. A. Freed, C. C. Wray, C. Hann, M. Nerz-Stormes, P. J. Carroll, L. E. Chirlian, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4108.

82

G. Szalontai, J. Bakos, I. Tóth, B. Heil, Magnetic Resonance in Chemistry, 1987, 25, 761.

83

P. S. Pregosin, R. W. Kurz, NMR, Basic Principles and Progress 16., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, 1979.

84

(a) J. Grant Hill, J. A. Platts, H.-J. Werner, Phys. Chem. Chem. Phys., 2006, 8, 4072. (b) Y. C. Park, J. S. Lee, J. Phys. Chem. A, 2006, 110, 5091. (c) R. Podeszwa, R. Bukowski, K. Szalewicz, J. Phys. Chem. A, 2006, 110, 10345.

85

M. K. Milčić, V. B. Medaković, S. D. Zarić, Inorganica Chimica Acta, 2006, 359, 4427.

___________________________________________________________________________ 126

___________________________________________________________________________ 86

M. D. Wodrich, A. Vargas, P.-Y. Morgantini, G. Merinoc, C. Corminboeuf, Journal of Physical Organic Chemistry, 2009, 22, 101.

87

J. A. S. Howell, N. Fey, J. D. Lovatt, P. C. Yates, P. McArdle, D. Cunningham, E. Sadeh, H. E. Gottlieb, Z. Goldschmidt, M. B. Hursthouse, M. E. Light, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999, 3015.

88

H. Gulyás, Z. Bacsik, Á. Szöllősy, J. Bakos, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 1306.

89

F. Montilla, A. Galindo, V. Rosab, T. Avilés, Dalton Trans., 2004, 2588.

90

A. Suárez, M. A. Méndez-Rojas, A. Pizzano, Organometallics, 2002, 21, 4611.

91

G. Erre, S. Enthaler, K. Junge, S. Gladiali, M. Beller, J. Mol. Catal. A: Chem., 2008, 280, 148.

92

G. Farkas, Sz. Balogh, J. Madarász, Á. Szöllősy, F. Darvas, L. Ürge, M. Gouygou, J. Bakos, Dalton Trans., 2012, 41, 9493.

93

M. Rubio, S. Vargas, A. Suárez, E. Álvarez, A. Pizzano, Chem.-Eur. J., 2007, 13, 1821.

94

J. Wassenaar, S. van Zutphen, G. Mora, P. Le Floch, M. A. Siegler, A. L. Spek, J. N. H. Reek, Organometallics, 2009, 28, 2724.

95

D. Heller, S. Borns, W. Baumann, R. Selke, Chem. Ber., 1996, 129, 85.

96

U. Nagel, J. Albrecht, Topics. Catal., 1998, 5, 3.

97

A. Miyashita, A. Yasuda, H. Takaya, K. Toriumi, T. Ito, T. Souchi, R. Noyori, J. Am. Chem. Soc., 1980, 102 , 7932.

98

S. Vastag, J. Bakos, Sz. Tőrös, N. E. Takach, R. B. King, B. Heil, L. Marko, J. Mol. Catal., 1984, 22, 283.

99

D.-Y. Wang, J.-D. Huang, X.-P. Hu, J. Deng, S.-B. Yu, Z.-C. Duan, Z. Zheng, J. Org. Chem., 2008, 73, 2011.

100

(a) M. Rubio, A. Suárez, E. Álvarez, A. Pizzano, Chem. Commun., 2005, 628.

101

(a) G. H. Liu, M. Yao, F. Zhang, Y. Gao, H. X. Li, Chem. Commun., 2008, 347. (b) G. H. Liu, M. Yao, G. Y. Wang, M. M. Liu, F. Zhang, H. X. Li, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1464.

102

(a) U. Leutenegger, G. Umbricht, C. Fahrni, P. von Matt, A. Pfaltz, Tetrahedron, 1992, 48, 2143. (b) E. Ottow, K. Schöllkopf, B.-G. Schulz, Stereoselective Synthesis, Springer, Berlin Heidelberg New York, 1994, 15. (c) M. T. El Gihani, H. Heaney, Synthesis, 1998, 357.

103

B. Schӓffner, J. Holz, S. Verevkin, A. Börner, Chem. Sus. Chem., 2008, 1, 249.

___________________________________________________________________________ 127

___________________________________________________________________________ 104

B. Schӓffner, J. Holz, S. Verevkin, A. Börner, Tetrahedron: Letters, 2008, 49, 768.

105

I. S. Mikhel, G. Bernardinelli, A. Alexakis, Inorganica Chimica Acta, 2006, 359, 1826.

106

S. E. Lyubimov, I. V. Kuchurov, A. A. Vasil'ev, A. A. Tyutyunov, V. N. Kalinin, V. A. Davankov, S. G. Zlotin, Journal of Organometallic Chemistry, 2009, 694, 3047.

107

B. M. Trost, R. C. Bunt, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 4089.

108

J. Hydrio, M. Gouygou, F. Dallemer, J.-C. Daran, G. G. A. Balavoine, Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 1097.

109

(a) B.S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, A. R. Tatchell, Practical Organic Chemistry, John Wiley and Sons. Inc., New York, 1989, 4.1 fejezet, 395. (b) D. Bradley, G. Williams, M. Lawton, J. Org. Chem., 2010, 75, 8351.

110

D. N. Lawson, G. Wilkinson, J. Chem. Soc., 1965, 1900.

111

(a) R. Uson, L. A. Oro, M. A. Garralda, M. C. Claver, P. Lahuerta, Trans. Met. Chem., 1979, 4, 55. (b) M. Green, T. A. Kuc, S. H. Taylor, J. Chem. Soc. A, 1971, 2334.

112

S. A. Bezman, P. H. Bird, A. R. Fraser, J. A. Osborn, Inorganic Chemistry, 1980, 19, 3755.

113

P. R. Auburn, P. B. Mackenzie, B. Bosnich, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 2033.

114

G. J. H. Buisman, P. C. J. Kamer, P. W. N. M. van Leeuwen, Tetrahedron: Asymmetry, 1993, 4, 1625.

___________________________________________________________________________ 128

___________________________________________________________________________

8.

A doktori (PhD) értekezés tézisei

1.

Ciklikus szulfátokból kiinduló, új moduláris királis alifás vázú foszfán-foszforamidit

ligandumokhoz vezető háromlépéses szintézisutat dolgoztam ki. Megállapítottam, hogy a királis ciklikus szulfátok alifás aminnal végrehajtott gyűrűnyitása és az azt követő reakció LiPPh2 -al kemo- és sztereoszelektív folyamat. Az említett reakciók SN2 mechanizmussal mennek végbe. 2.

Elsőként

állítottam

elő

királis

N-fenilazetidin-származékot

aminoalkil-szulfát

félészterből kiindulva (38. ábra). 3.

Kimutattam, hogy az aminoalkil-foszfánok nukleofil ereje nem elég erős a foszforossav-

klorid-diészter

addíciós-eliminációs

mechanizmusú

szubsztitúciójának

indításához,

így

a

szakirodalomban leírtak alapján nem megy végbe a reakció. Megállapítottam, hogy az amiditképzési lépés hozama az amin nukleofil erejének növelésével (39. ábra, B módszer), kerülőút alkalmazásával -NPCl2 köztiterméken keresztül (39. ábra, C módszer) vagy a szubsztrátum aktiválásával (39. ábra, D módszer) javítható. 4.

A

4-(dimetilamino)piridin

katalizátora.

Elsőként

(DMAP)

a

alkalmaztam DMAP-t

szakirodalom klórfoszfit

és

szerint

acilezési

reakciók

szekunder amin addíciós-

eliminációs reakciójában. Ezzel a módszerrel 44-83 %-os hozammal állítottam elő a ligandumokat. 5.

A

szintetikus

munkám

során

nyolc

új

foszfán-foszforamidit

ligandumot

-

az

elővegyületekkel együtt 22 új, ligandumként is alkalmazható vegyületet - állítottam elő melyek szerkezetét NMR spektroszkópiai és röntgendiffrakciós vizsgálatok és CHN(S) elemanalízis segítségével igazoltam. 6.

A ligandumok diszelenidjeinek

31

P{1 H}-NMR spektrumaiban mérhető 1 JP-Se csatolások

alapján megállapítottam az amidites és foszfános foszforatomok σ-donor és π-akceptor erősségét. Az új vegyületek amidit-csoportja - a szakirodalmi példákkal egybehangzóan - igen nagy toleranciát mutat protikus oldószerekkel és gyenge savakkal szemben. A foszfánfoszforamidit (24) és ródium-komplexének (37) szerkezeti elemzése alapján megállapítottam, hogy az nN→σ*OPO hiperkonjugáció nem csak a foszforatom elektronsűrűségét növeli, hanem ___________________________________________________________________________ 129

___________________________________________________________________________ az ortogonális planáris P-N kötés körüli térszerkezet kialakulásának köszönhetően sztérikusan is nehezíti egy nukleofil ágens támadását. Ezek alapján a következtetésem az, hogy a ligandum nagyobb stabilitása érdekében a nitrogénen jó pozitív induktív vagy mezomer effektusú szubsztituensek alkalmazása szükséges. 7.

Megállapítottam, hogy a ligandumok szerkezete a flexibilis alifás alapváz ellenére

hajlított és merev. Ennek oka a nagy térigényű szubsztituensek okozta zsúfoltság, a terminális csoportok közt kialakult CH/π kölcsönhatás és a P-N kötés közt kialakult telítetlenség. Felfigyeltem arra, hogy a ligandum térszerkezete megegyezik a szabad és a koordinált állapotában, ami arra utal, hogy termodinamikailag stabil komplex képződik. Kimutattam, hogy a ligandum térszerkezete oldat fázisban is megmarad, amit a 22, 24 és 25 ligandumok esetén a két foszforatom között, azok

31

P{1 H}-NMR spektrumában megfigyelt

téren át ható csatolások igazoltak. 8. hogy

A

31

az

P{1 H}-NMR mérésekkel és röntgendiffrakciós szerkezetelemzéssel kimutattam, új

foszfán-foszforamiditek

[Rh(COD)2 ]BF4

egymagvú

prekurzorral

stabil

kelátkomplexet képeznek, melyekben a koordináció a két foszforatomon keresztül történik. A ródiumhoz két ekvivalens ligandumot keverve csak transz-komplex jön létre, ami a terminális csoportok nagy térigényét igazolja. 9.

Felismertem, hogy az újonnan kifejlesztett ligandumokkal képzett ródiumkomplexek

nagy szelektivitású és nagy aktivitású katalizátorok C=C kötést tartalmazó prokirális szubsztrátumok aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában. Például a 37-es komplex 99,9 % enantioszelektivitást

adott

AFME-re,

de

a

többi

ligandummal

is

90

%

feletti

enantioszelektivitást értem el. Nagy nyomást és a katalizátorra illetve a szubsztrátumra nézve tömény reakcióelegyet alkalmazva akár 3750 1/h körüli TOF értékű aktivitás is elérhető. 10.

Kimutattam, hogy a ligandumok és komplexeik hidrolízissel és oxidációval szemben

tanúsított toleranciája lehetővé teszi a katalitikus reakciók végrehajtását környezetre kevésbé ártalmas oldószerekben (például alkoholokban). Bizonyítottam, hogy az új katalizátorok a környezetbarát

ciklikus

karbonátokban is kimagasló

enantioszelektivitással használhatók.

Például etilén-karbonátban és propilén-karbonátban egyes szubsztrátumokra (például az LDOPA elővegyületére) nagyobb szelektivitást mértem, mint metanolban.

___________________________________________________________________________ 130

___________________________________________________________________________ 11.

Több, zöld kémiai elvnek megfelelő eljárást dolgoztam ki. Például a Parkinson-kór

kezelésére használt L-DOPA elővegyületének savas formáját 99,6 %-os szelektivitással hidrogéneztem és felismertem, hogy propilén-karbonátban végezve a reakciót a termék egyszerűen leszűrhető az oldószer mellől. A katalizátor ilyenkor az oldószerben maradt. A dimetil-itakonát oldószer nélküli hidrogénezésében 2500-as szubsztárum/katalizátor arány és 99,5 %-os enantioszelektivitás mellett teljes konverziót értem el. 12.

A katalitikus eredmények alapján megállapítottam, hogy az (Sc,Sc,Sa) konstellációjú

királis elemek adják az együttműködő diasztereomert. Továbbá kimutattam, hogy a termék enantiomerikus tisztaságát döntő mértékben a hídba épített sztereogén elemek határozzák meg. 13.

Kimutattam, hogy a mezopórusos Al2 O3 -on immobilizált katalizátor kiemelkedően jó

aktivitású, szelektivitású és stabil a heterogén fázisú szakaszos visszaforgatásos és a folyamatos átáramlásos (flow) körülmények közt végrehajtott aszimmetrikus hidrogénezési reakcióban. Bizonyítottam, hogy flow módban apoláros, de jó koordinációs képességű oldószerrel

a

hasznos

üzemidő

és

a

TON

jelentősen

növelhető.

Például AFME

hidrogénezésében n-butanol oldószerrel 5 órán át 99 % feletti szelektivitást és 80 % feletti aktivitást értem el. 14.

Felismertem, hogy a munkám során előállított foszfán-foszforamiditek és aminoalkil-

foszfánok kiemelkedően nagy aktivitásúak (TOF = 1780 1/h) és nagy szelektivitásúak (ee = 91,9 %) palládium-katalizált aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban.

___________________________________________________________________________ 131

___________________________________________________________________________

9.

Theses of the PhD dissertation

1.

Three-step synthetic route starting from cyclic sulfates leading to new modular chiral

phosphine-phosphoramidite ligands bearing aliphatic bridge moiety was developed. It was proved, that the ring opening of chiral cyclic sulfates with secondary amines and the following reaction with LiPPh2 are both chemo- and enantioselective processes. These reactions have SN2 mechanism. 2.

Chiral N-phenylazetidine analogue was synthesized for the first time from aminoalkyl-

sulfate. 3.

It was shown, that the aminoalkyl-phosphines are too weak nucleophiles to start the

reaction having addition-elimination mechanism with the phosphorochloridous acid diester analogue. This reaction can't be accomplished by following the reaction procedures described in the literature.

It was demonstrated however, that enhanced yields towards the

phosphoramidite compound is possible by increasing the nucleophile power of the secondary amine (Scheme 38, B method), by applying by-pass reaction through -NPCl2 compound (Scheme 38, C method) or by activating the substrate (Scheme 38, D method). 4.

According the literature 4-dimethylaminopiridine (DMAP) is used as catalyst in

acylation reactions, but to the best of my knowledge, it was first applied in the reaction of chlorophosphites and amines to form phosphoramidites. By the addition of catalytic amount of DMAP, the ligands were prepared with up to 83 % yield. 5.

I have synthesized 22 new compounds including 8 new phosphine-phosphoramidite

ligands (Scheme 38) and intermediates, which are potential highly selective ligands for other asymmetric transformations. The structures of the new compunds were verified by NMR spectra, X-ray crystallographic measurements and CHN(S) elemental analysis.

___________________________________________________________________________ 132

___________________________________________________________________________ 6.

The relative σ-donor and π-acceptor abilities of the amidite and phosphine sites were

determined based on the 1 JP-Se coupling constants measured in the

31

P{1 H}-NMR spectra of

their diselenides. Congruent to the literature, high resistance of the new ligands towards protic solvents

and

weak

acids

was

observed.

Careful investigation

of the

phosphine-

phosphoramidite (24) and its rhodium complex (37) revealed, that the nN→σ*OPO hyperconjugation effect in amidites leading not only to increased electron density at the nitrogen, but also resulting in orthogonal planar configuration around the P-N bond blockig a successful nucleophile attack. My conclusion is that the use of good electron donating groups at the nitrogen is highly recommended. 7.

It was stated, that the ligand structure is folded and rigid despite the flexible aliphatic

backbone. This is caused probably by the bulky substituents, by the CH/π interaction revealed between the terminal groups, and by nN →σ*OPO hyperconjugation on the P-N bond. I have discovered, that the structure of the free and the complexated ligand are fairly identical, indicating the formation of thermodynamically stable complexes. It was found, that the folded ligand structure remains in solvent phase which was proved by the "through space" P-P coupling manifested in the

31

P{1 H}-NMR spektrum of ligands 22, 24

and 25. The interaction was verified by the single crystal structure and by the elevated temperature NMR measurements of the ligand. 8.

Based on

31

P{1 H}-NMR and XRD measurements it was concluded, that the new

phosphine-phosphoramidite is forming one monometallic thermodinamically stable chelate complex with [Rh(COD)2 ]BF4 ,

in which the coordination occurs through the two

phosphorous. By the addition of two equivalent of the ligand to [Rh(COD)2 ]BF4 only the square planar trans-complex could be detected showing the high space demanding feature of the terminal moieties. 9.

The key finding of the work is, that the rhodium complexes of the new ligands are

active and highly enantioselective catalysts in the asymmetric hydrogenation of prochiral compounds containing C=C double bond. For example, (Z)-methyl-acetamidocinnamate (MAC) and some of its derivatives could be hydrogenated with 99.9 % enantiomeric excess using complex [Rh(COD)(20)]BF4 . The activity reached 3750 1/h TOF by using high substrate and catalyst concentration at elevated pressure.

___________________________________________________________________________ 133

___________________________________________________________________________ 10.

It was demonstrated, that the ligands and their complexes are reasonably resistant

towards hydrolysis and oxidation allowing the use of the catalysts in less harsh solvents, for example in alcohols instead of the commonly used dichloromethane. It was demonstrated, that the new ligands can be applied in environmental friendly cyclic carbonate solvents with outstanding enantioselectivity. Moreover, dimethyl-itaconate and the L-DOPA precursor were hydrogenated with higher enantioselectivity in propylene-carbonate than in methanol. It was proved that these green carbonates are reliable solvents in asymmetric catalysis. 11.

Simple economical benign processes were also developed. The acidic form of the L-

DOPA precursor was hydrogenated with high 99,6 % ee in propylene-carbonate and it was realized that the product can be simply filtered from the reaction mixture with 70 % yield without any optimization at room temperature.

The catalyst remained in the solvent phase.

Moreover, dimethyl-itaconate could be completely hydrogenated without any solvent with up to 99.5 % ee using substrate/catalyst ratio of 2500 or 20000. 12.

The comparison of the ligands in catalytic reactions showed, that the (Sc,Sc,Sa)

constellation of the chiral elements stands for the diastereomer with the matched configuration. It was also elucidated, that the binaphtyl moiety has less impact on the optical purity of the product and stem dominantly from the chiral elements of the bridge. 13.

The catalyst immobilized on mesoporous Al2 O 3 is remarkably active, selective and

stable in the asymmetric hydrogenation reaction in heterogeneous batch and in continuous flow conditions using the H-CubeT M reactor. It was shown, that the use of non-polar solvents with good coordinating ability leads to increased catalyst stability and activity. For example, MAC could be hydrogenated in flow mode using n-butanol as solvent over 5 hour continuous run with over 99 % ee and with over 80 % conversion. 14.

The new phosphine-phosphoramidites and aminoalkyl-phosphines (P,N ligand system)

showed remarkable high activity (TOF = 1780 1/h) and selectivity (ee up to 91,9 %) in the Pd-catalyzed allylic substitution reaction.

___________________________________________________________________________ 134

___________________________________________________________________________

10. A disszertáció alapját képező tudományos közlemények és előadások/poszterek Közlemények: Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Electronic and steric effects in phosphine-phosphoramidite pentanediyl backbone and their use in asymmetric catalysis” Advanced Synthesis and Catalysis 2013, szerkesztés alatt.

ligands

bearing

2,4-

Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Fine tuning of the structure of phosphine-phosphoramidites: application for rhodiumcatalyzed asymmetric hydrogenations” Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 66. I.F.: 2,652 (az utolsó 5 év átlaga) Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Asymmetric hydrogenation of C=C double bonds using Rh-complex under homogeneous, heterogeneous and continuous mode conditions” Green Chemistry 2012, 14, 1146. I.F.: 6,32 (2011) Szabadalom: Dr Bakos József, Balogh Szabolcs, Dr. Ürge László, Dr. Darvas Ferenc „Novel chiral phosphorous ligands and the use thereof in the production of optically active products” ThalesNano Nanotechnology Inc. 2010. október 26. P10000569. Résztvevői hányad: 36% Előadások/poszterek: Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Asymmetric catalytic hydrogenation with Rh-complexes of new phosphane/phosphoramidite ligands” XIX. EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, 2011. július 4-7, konferenciakiadvány 173. oldal. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Kovács József, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Aszimmetrikus hidrogénezés a zöld kémia alapelveinek figyelembevételével” XL. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2012. április 24-26, konferenciakiadvány 15. oldal.

___________________________________________________________________________ 135

___________________________________________________________________________

Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Foszfán-foszforamidit ligandumokkal képzett aszimmetrikus hidrogénező ródiumkomplexek vizsgálata és felhasználása zöld kémiai reakciókban (Application and characterization of rhodium-complexes modified with phosphanephosphoramidite ligands and their use in asymmetric hydrogenation under green conditions)” XLVI. Komplexkémiai Kollokvium, Mátrafüred, 2012. május 21-23, konferenciakiadvány 20. oldal. Balogh Szabolcs, Tóth Attila, Szöllősy Áron, Bakos József. „Foszfán-foszforamidit ligandumok aszimmetrikus katalitikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25, konferenciakiadvány 285. oldal. Balogh Szabolcs, Farkas, Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Aszimmetrikus homogénkatalitikus hidrogénezés új foszfán-foszforamidit ligandumok Rh-komplexeivel” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25, konferenciakiadvány 286. oldal.

11. A disszertációhoz kapcsolódó tudományos közlemények és előadások Közlemények: Farkas Gergely, Császár Zsófia, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Maryse Gouygou, Bakos József "Phosphine-phosphite ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation: electronic and steric effects" Catalysis Communications 2013, javításokkal elfogadva. I.F.: 3,299 (az utolsó 5 év átlaga) Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Madarász József, Szöllősy Áron, Darvas Ferenc, Ürge László, Maryse Gouygou, Bakos József „Hybrid Phosphorus Ligands for Highly Enantioselective Asymmetric Hydrogenation: Chelate Ring Size vs. Activity and Enantioselectivity Relationships” Dalton Transactions, 2012, 41, 9493. I.F.: 3,838 (2011) Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Novel phosphine–phosphites and their use in asymmetric hydrogenation” Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 2104. I.F.: 2,652 (az utolsó 5 év átlaga)

___________________________________________________________________________ 136

___________________________________________________________________________ Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „A Continues Flow System for Asymmetric Hydrogenation Using Supported Chiral Catalysts” Journal of Flow Chemistry, 2011, 2, 62. Előadások/poszterek: Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Continuous Flow System for Asymmetric Hydrogenation Using Supported Chiral Catalysts” ACS CCXLII. National Meeting & Exposition, Denver, Colorado 2011. Aug. 28 – Szept. 1. Technical Session, konferenciakiadvány 71. oldal. Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Bakos József „New phosphane-phosphite ligands for asymmetric catalytic hydrogenation” XIX. EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, 2011. Július 4-7, konferenciakiadvány 168. oldal. Madarász József, Nánási Balázs, Balogh Szabolcs, Farkas, Gergely, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Királis építőelemek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluid csatornareaktorban” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25., F-0-5, konferenciakiadvány 151. oldal. Nánási Balázs, Madarász József, Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József. „Biológiailag aktív vegyületek királis építőelemeinek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluid csatornareaktorban” XXXVIII. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2010, konferenciakiadvány 222. oldal.

___________________________________________________________________________ 137