A C=C kötés aszimmetrikus heterogén katalitikus hidrogénezése

Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények

131

A C=C kötés aszimmetrikus heterogén katalitikus hidrogénezése FODOR Mátyás, TUNGLER Antal* BME Kémiai és Környezeti Folyamatmérnöki Tanszék, Budafoki út 8., 1111 Budapest 1. Bevezetés A folyadék fázisú heterogén katalitikus hidrogénezés széles körben alkalmazott módszere a szerves kémiának, mind laboratóriumi, mind ipari léptékben1-7. Varga József professzor, a Kémiai Technológia Tanszék korábbi vezetĘje és CsĦrös Zoltán professzor, a Szerves Kémiai Technológia Tanszék alapítója, a MĦegyetemen bevezették és mĦvelték a katalitikus hidrogénezést. Varga J. az 1920-as években a kĘszénben lévĘ nagy molekulatömegĦ vegyületek nagy hĘmérsékletĦ és nyomású hidrogénezését tanulmányozta, a cél a hidrokrakkolás volt. Katalizátorként Ę vezette be a szulfidált fémeket, amelyek méregállóak voltak, lehetĘvé tették a kéntartalmú szenek “cseppfolyósítását”. CsĦrös már az 1940-es években felismerte a katalitikus hidrogénezés fontosságát a finomkémiai ipar szintetikus módszereinek sorában. Kutatásokat kezdett a Raney típusú és a hordozós nemesfém katalizátorokkal végzett hidrogénezések körében. A munkát Petró József folytatta, a váz és a hordozós fémkatalizátorok fejlesztése területén, amelyeket szintén a folyadék fázisú hidrogénezésekben alkalmaztak. A hatvanas évek végén csatlakozott a csoporthoz Máthé Tíbor és Tungler Antal. Ezután a kutatások hangsúlya a kemoszelektív hidrogénezésekre tolódott, ilyen volt a savkloridok redukciója a megfelelĘ aldehidekké, a C=C kötés hidrogénezése más redukálható funkciós csoportok jelenlétében, az aromás nitro és halogént tartalmazó vegyületek hidrogénezése a halogén lehasítása nélkül. A következĘ idĘszakban a kutató csoportban ipari kezdeményezésĦ kutatások folytak, amelyekben a sztereoszelektivitás volt az egyik cél, például a mentol elĘállítása timolból8 és az aminobutanol nem hasznosított enantiomerjének racemizálása, ami az etambutol nevĦ antituberkulotikum gyártásának mellékterméke. Bár a katalitikus racemizálás nem valósult meg, a munka melléktermékeként aszimmetrikus hidrogénezések is folytak. Schiff-bázisok diasztereoszelektív hidrogénezését vizsgáltuk, amelyeket optikailag aktív aminok és prokirális ketonok kondenzációjában állítottunk elĘ. A vizsgálatok célja a sztereoszelektivitást befolyásoló faktorok meghatározása volt.9 A munka egyik hasznos mellékterméke volt az optikailag aktív N-benzilamino-butanol elĘállítása méretnövelt léptékben, ez az anyag jó reszolváló ágensnek bizonyult, Fogassy Elemér professzor alkalmazta fejlesztĘ munkája során enantiomer elválasztásra. ė volt az, aki az (S)-prolin királis ágensként való alkalmazására felhívta a figyelmünket, akkoriban publikálták több helyen az irodalomban, hogy a prolin jó homogén katalizátor, illetve szinton aszimmetrikus reakciókban, például Į,ȕ-telítetlen

ketonok Robinson-típusú kondenzációjában. Azóta a prolin és származékai figyelmünk középpontjában maradtak, szolgáltak, mint királis adalék, módosító vagy szinton. A sztereoizomer vegyületek elĘállítása fontos feladat mostanában, különösen az optikailag aktív vegyületek gyártása. Az optikailag aktív vegyületek piaca gyorsan nĘ.10 Az aszimmetrikus szintetikus módszerek között használhatjuk az optikailag aktív redukáló szereket, a homogén átmenetifém komplex katalizátorokat, ezek hordozóra rögzített változatait, királisan módosított heterogén katalizátorokat, optikailag aktív szintonokat heterogén katalitikus hidrogénezésekben, biokémiai, azaz enzim katalízist. Az aszimmetrikus heterogén katalitikus hidrogénezések korlátozott alkalmazhatóságuk ellenére elĘnyösek, számos referáló cikk született ebben a témakörben.11-35 Ebben a cikkben arról a kutatómunkánkról adunk összefoglalást, amit az aszimmetrikus C=C hidrogénezés területén végeztünk. 2. Aszimetrikus adalékkal

hidrogénezések

(S)-prolin

királis

A Pd katalizált elsĘ aszimmetrikus C=C hidrogénezés, ami jelentĘs enantiomer felesleget adott, figyelmen kívül hagyva a korai (1950-56), reprodukálhatatlan, selyemszál és optikailag aktív kvarc hordozós Pd katalizátorokon végzett kísérleteket,36, 37 az izoforon hidrogénezése volt (S)-prolin jelenlétében.38-40 Nagyon vonzónak tĦnt, hogy könnyen hozzáférhetĘ királis adalékanyagot adva a reakcióelegyhez, aszimmetrikus reakció megy végbe. KülönbözĘ Į,ȕ-telítetlen ketonokat vizsgáltunk (benzilidén-ciklohexanon, benzilidénfenilaceton, dibenzilidén-ciklohexanon, dibenzilidénciklopentanon), melyeket Hidegh Kálmán szintetizált, de egyedül az izoforon adott jelentĘsebb optikai aktivitást (1.ábra). R1

R2 R3

H 1

O

H2 Pd sztöchiometrikus mennyiségû prolin, alkoholos oldat

R1

R2 * R3

H 2 O

1. Ábra. Telítetlen ketonok aszimmetrikus hidrogénezése.

Az izoforon, az acetofenon és az etilpiruvát hidrogénezését vizsgáltuk részletesen41-45 (2. ábra). Néha egy laboratórium felszerelésének hiányosságai hasznosak is lehetnek, az említett idĘszakban nem volt királis GC oszlopunk, ezért az optikai tisztaság meghatározását a forgatás mérésével végeztük. Ehhez szükség volt a

* Tel.: 36-1-463-1203, fax: 36-1-463-1913; e-mail: [email protected]

113 évfolyam, 4. szám, 2007.

132


reakcióelegy feldolgozására, elĘször a prolint választottuk el, majd ledesztilláltuk az izoforon-trimetilciklohexanon elegyet, GC-val megmértük a konverziót, végül a forgatást mértük polariméterrel, meghatározva a trimetilciklohexanon optikai tisztaságát. O

O H2

Pd/C metanol, (S)-prolin

3

* 4 OH

O CH3 5

H2

*

Pd/C

metanol, (S)-prolin

CH3

metanolos oldatát a hidrogénezés elĘtt mintegy 5 percig forraltuk és lehĦtés után adtuk hozzá a katalizátort. CD (cirkuláris dikroizmus) spektroszkópiával igazolható volt a kémiai reakció a prolin és az izoforon között. A sztöchiometrikus mennyiségĦ prolinnal végzett reakcióban, szobahĘmérsékleten, metanol oldószerben (S)-dihidroizoforon azaz trimetilciklohexanon képzĘdött feleslegben, az ee (enantiomer felesleg) elérte nagyobb hidrogénfogyásnál (>1,5 mol) a 80%-ot. (R)-prolinnal az (R)-trimetilciklohexanon képzĘdött feleslegben. A nagyobb hidrogen felvételnél a trimetilciklohexanon hozama csökkent és a fĘ termék az N-alkil prolin lett. Acetofenon hidrogénezésénél hasonló körülmények között az 1-fenil-etanol enantiomer feleslege 20% volt43. Az etilpiruvátos reakció csak alkilezett prolint adott, jó diaszter eoszelektivitással44.

6

2. Ábra. Izoforon és acetofenon aszimmetrikus hidrogénezése.

Ebben a feldolgozási folyamatban kaptunk egy anyagmérleget, ami szerint sem a prolint, sem az izoforontrimetilciklohexanon elegyet nem lehetett teljesen kinyerni. Végül megtaláltuk a hiányzó anyagot, ami N-alkil prolin, trimetilciklohexil-prolin volt, azonosítottuk NMR spektroszkópiával és GC-MS mérésekkel is. Az aszimmetrikus hidrogénezés reprodukálhatóságának az volt a feltétele, hogy az izoforon és a prolin 1:1 molarányú

Az aszimmetrikus reakciók kinetikai vizsgálata, a CD spektroszkópia és az N-alkil prolin származékok kipreparálása és azonosítása alapján arra következtettünk, hogy a reakciók formálisan ugyan enantioszelektívek, valójában azonban diasztereoszelektívek a 3. ábra szerint. Az (S)-prolin királis adalékanyag, reagál a szubsztrátumokkal, addíciós és/vagy kondenzációs termékeket képez, amelyek diasztereoszelektíven hidrogénezĘdnek. Joucla és Mortier igazolták az oxazolidinon típusú vegyületek keletkezését.46

O COOH

N H 7

N

+

N

COOH N COOH OH OH

8

9 (S,S) és (R,S) aminálok

3

O

CO

N

O

CO

2 H2

N *

diasztereoszelektív 11 10 (2S,4S) és (2R,4S) oxazolidinonok

H2 12

kemo- és diasztereoszelektív

COOH H CH3 O +

N H 7

H

COOH 4

CH3

3. Ábra. Izoforon aszimmetrikus hidrogénezése (S)-prolin jelenlétében.

Pd és Rh katalizátorokkal a hidrogénezés kemoszelektív és diasztereoszelektív volt, ami azt jelenti, hogy a C=C hidrogénezés sebessége nagyobb, mint a C-O hidrogenolíziséé. Ugyanakkor Pt katalizátorral csak alkilezett prolin keletkezik már kis konverzióknál is, a Pt nem kemoszelektív ebben a reakcióban. Mivel az izoforon és a prolin kondenzációs reakciója szükséges az optikailag aktív trimetilciklohexanon keletkezéséhez, ezért megvizsgáltuk a metanol víztartalmának hatását az ee-re. NövekvĘ víztartalommal

(1o30 tf%) a trimetilciklohexanon optikai tisztasága csökkent (e.e. 30o6%) a hozama nĘtt (64o95%). Ez is bizonyítja a kondenzációs reakciót. A kutatásoknak már ebben a korai szakaszában is vizsgáltuk a katalizátorok prolinnal történĘ módosítását, de sztereoszelektivitást nem tapasztaltunk. Nemrég Török és munkatársai47 jelentették, hogy izoforon enantioszelektív hidrogénezését valósították meg prolinnal “módosított” katalizátoron úgy, hogy a katalizátort a prolin és a szubsztrátum jelenlétében ultrahanggal kezelték. A


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények reakcióparaméterek vizsgálatából kitĦnik, hogy az általuk alkalmazott prolin/izoforon arány közel sztöchiometrikus, mely a korábbi eredményeink szerint optimális. Mivel az enantiomerfelesleget királis GC-vel határozták meg, nem állítottak fel anyagmérleget, ugyanakkor az alkalmazott kis anyagmennyiségek miatt ez preparatív technikával nem is volt lehetséges. Még ha el is fogadjuk az ultrahangos kezelés jelentĘségét, továbbra is kétséges, hogy a reakcióelegy nem tartalmazott melléktermékként N-alkil prolint, mivel ez GCn nem mérhetĘ. IdĘközben egy másik kutató csoport is vizsgálta a reakciót, Lambert és munkatársai48 részletesen tanulmányozták mind az izoforon mind a trimetilciklohexanon hidrogénezését prolin jelenlétében. Azt állapították meg, hogy az izoforon és a prolin kondenzátuma csak „szemlélĘdĘ” molekula, mivel az izoforon egy mol hidrogén felvételéig gyorsan hidrogénezĘdik racém trimetilciklohexanonná. Az optikailag aktív keton kizárolag a második, reduktív alkilezési lépésben keletkezik kinetikus reszolválással. Ha az izoforon-prolin metanolos oldatot hosszú ideig (24-96 óra) kevertetik, akkor csökken az ee. Szerintük ez igazolja, hogy a katalizátornak nincs szerepe az aszimmetrikus indukcióban. Török és munkatársai egy újabb közleményükben49 revideálták korábbi elképzelésüket Lambert munkájának fényében. Ezúttal lúgos karakterĦ hordozóra (BaCO3) felvitt Pd katalizátort használtak. A prolint továbbra is módosítónak tekintették, ugyanakkor elfogadták a kinetikus reszolválást is. Amiben egyetértünk velük az, hogy a prolin és a keton kondenzátumának diasztereoizomerjei eltérĘ sebességgel hidrogénezĘdnek, s emiatt a katalizátor mégis részt vesz az aszimmetrikus indukcióban. Végül legutóbb Lambert és mts.-i50 az izoforon, a prolin és a trimetilciklohexanon adszorpcióját vizsgálták Pt felületen elektrokémiai detektálással. Az így kapott eredményeket extrapolálták Pdra, ami képtelenség, hiszen ez a két fém egészen másként viselkedik a vizsgált reakcióban. Pt-val csak alkilezett prolin képzĘdik. Jelenleg publikálás alatt vannak azok az eredményeink, amelyekkel válaszolni tudunk mindkét csoport elképzeléseire, elismerve a kinetikus reszolválás hozzájárulását az optikailag aktív trimetilciklohexanon képzĘdéséhez, viszont fenntartjuk az izoforon és a prolin kondenzátumának, mint intermediernek a szerepét a reakcióban és hangsúlyozzuk a katalizátor szerepét az aszimmetrikus indukcióban.51, 52 A feleslegben képzĘdött dihidroizoforon abszolút konfigurációjára is megkíséreltünk magyarázatot találni53. Az oxazolidinon köztitermékek molekulamodellezési számításait Kolossváry végezte el, a pro-S oxazolidinon a stabilabb, a polárisabb oxigén a katalizátor felé fordul, így könnyen adszorbeálódik. EbbĘl következik, hogy a reakcióban (S)-dihidroizoforon képzĘdik, mégpedig a hidrogén atomok cisz addíciójával. Az (S)-prolin királis segédanyagként alkalmazható exociklusos Į,ȕ-telítetlen ketonok szénhordozós palládium katalizátoron végrehajtott hidrogénezésében,54 melyben rendre a megfelelĘ telített ketonok keletkeznek, az optikai tisztaság elérheti a 20%-t.

133

Az exociklusos Į,ȕ-telítetlen ketonok esetében a prolin ikerionos formájából feltehetĘleg kevesebb addíciós és/ vagy kondenzációs termék képzĘdött, ezért a kemo- és enantioszelektivitás is alacsonyabb volt (< 10%). Az (S)prolin reakciókészségét növelendĘ, az elegyhez nátriummetilátot (NaOMe) adtunk, hogy a prolin nátrium sóját képezzük. Az erĘs bázis jelenlétében a telített keton nagyobb optikai tisztaságban keletkezett. Oldószerek közül az acetonitril bizonyult a leghatékonyabbnak. Legjobb eredményt az (E)-2-benzilidén-1-benzoszuberon hidrogénezésében sikerült elérni. Acetonitrilben, palládium katalizátort alkalmazva, sztöchiometrikus (S)-prolin és etilacetátban oldott NaOMe hozzáadásával a megfelelĘ telített keton 20%-os enantiomerfelesleggel képzĘdött. Ugyanilyen körülmények között vizsgálva az 5-, 6-, 7-tagú telített gyĦrĦt tartalmazó vegyületeknél eltérĘ enantioszelektivitásokat és hidrogénezési sebességet lehetett mérni. Az enantioszelektivitások közti lényeges különbségek elsĘsorban szerkezeti tényezĘkre vezethetĘk vissza, nevezetesen arra, hogy például a hétatomos gyĦrĦt tartalmazó benzoszuberon jóval rugalmasabb szerkezettel rendelkezik. n

O 13 15 17

n *

H2 , Pd/hordozó oldószer

O n=1 n=2 n=3

14 16 18

4. Ábra. (E)-2-benzilidén-1-indanon, (E)-2-benzilidén-1-tetralon, és (E)-2-benzilidén-1-benzoszuberon heterogén katalitikus hidrogénezése a megfelelĘ telített ketonná.

Az endo- és exociklusos telítetlen ketonok hidrogénezésében az (S)-prolin királis segédanyag alkalmazása hatásos ugyan, de az ee vagy kicsi volt, vagy az egyébként jelentĘsebb ee gyenge kémiai hozammal járt a prolin reduktív alkilezĘdése következtében. Ezek az aszimmetrikus reakciók ugyan enantioszelektívek, de diasztereomer átmeneti termékeken keresztül zajlanak. Az egyszerre királis és prokirális közti termékek redukciója (a hidrolízist követĘen) optikailag aktív telített ketonokat eredményezett. 3. Enantioszelektív heterogén katalitikus hidrogénezések

Prokirális szubsztrátumok enantioszelektív heterogén katalitikus hidrogénezése elĘnyös módszer optikailag aktív anyagok elĘállítására. Ezekben a rendszerekben a reakcióelegyhez viszonylag kis mennyiségben adott katalizátor módosító az, mely az enantioszelektivitást eredményezi. Az elsĘ hatékony reakciókat Pt és Ni katalizátorokon valósították meg. Ezek közé tartozik egyrészt etil-piruvát hidrogénezése etil-laktáttá cinkona alkaloidokkal módosított Pt katalizátoron,55 valamint ȕ-keto észterek enantioszelektív hidrogénezése borkĘsavval módosított Ni katalizátoron.56 Mindkét esetben 95% fölötti optikai tisztaságot sikerült elérni.


134


A késĘbbiekben kimutatták a palládium katalitikus aktivitását is aszimmetrikus heterogén reakcióban. A királisan módosított Pd katalizátorok azoknak az olefineknek a hidrogénezésében bizonyultak hatékonynak, melyek elektronokban gazdag, vagy savas funkciós csoporttal rendelkeznek.15, 26, 57-61 Ezekben a reakciókban a legjobb módosítók a természetes vagy szintetikus alkaloidok. A vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a Pd hatékony módosítása nagyobb módosító/szubsztrátum arányt igényel, mint a Pt. E nagyobb módosító koncentráció a módosítatlan reakciók sebességéhez képest jelentĘs lassuláshoz vezet.

és morfintípusú alkaloidot teszteltünk különféle prokirális szubsztrátumok hidrogénezési reakciójában.71 A vinka alkaloidok közé tartozó (-)-dihidroapovinkaminsav etil-észter ((-)-DHVIN) hatásos módosítónak bizonyult izoforon C=C kötésének hidrogénezésében,72, 73 a megfelelĘ telített keton 55%-os enantiomerfelesleggel keletkezett. Az enantioszelektivitást nagyban befolyásolta az alkalmazott katalizátor hordozó típusa, valamint a katalizátor elĘállításának módja. A legjobb enantioszelektivitásokat Pd korom katalizátorral, katalitikus mennyiségĦ ecetsav jelenlétében, metanolos oldatban sikerült elérni. A (-)DHVIN/izoforon optimális aránya 0.3 mol % volt. Cinkona alkaloidok mérsékelt hatást (~20% e.e.) mutattak ebben a reakcióban. Etil-piruvát hidrogénezésében ugyanez a (-)dihidroapovin-kaminsav etil-észter kevésbé volt hatékony (~30% e.e.).74

Mindazonáltal, ezeknek a reakcióknak a száma igencsak korlátozott, mivel e hatások nagyon specifikusak a reaktánsra, módosítóra és a katalizátorra nézve, akárcsak az enzimatikus reakciók esetében.62 Ezenkívül a módosítónak, illetve a szubsztrátumnak speciális követelményeknek is meg kell felelniük.63-70

A (-)-DHVIN epimerjeit és származékait is vizsgáltuk, például elĘállítottuk a (-)- és (+)-dihidroapovinkaminsavat, hogy felderítsük a mĦködési mechanizmusát, és mert elképzelhetĘ volt, hogy újabb, még hatékonyabb módosítóhoz jutunk75. A telített észter és a szabad sav hatása kis mértékben tért el egymástól, mely arra enged következtetni, hogy az észter, illetve a sav csoport hasonló horgonyzó képességgel bír. Az is kiderült, hogy e csoportok számára az ekvatoriális helyzet a kedvezĘ, és lényegesen nagyobb horgonyzó hatást fejtenek ki, ha nem a velük szomszédos gyĦrĦvel egy síkban helyezkednek el.

Az enantioszelektív heterogén katalitikus hidrogénezések kutatásával célunk az volt, hogy új, hatékony rendszereket fedezzünk fel, például megfelelĘ szubsztrátumot és/vagy módosítót, illetve hogy jobban megérthessük e reakciók mechanizmusát. 3.1. Į,ȕ-telítetlen endociklusos enantioszelektív hidrogénezése

ketonok

Részletesen vizsgáltuk Į,ȕ-telítetlen ketonok Pd katalizátorral végrehajtott hidrogénezését. A vizsgálatok elvégzéséhez az izoforon megfelelĘ szubsztrátumnak bizonyult, (2. ábra).

CD spektroszkópiával nyert eredményekbĘl és a reakció beható tanulmányozása alapján következtetni lehetett az enantiodifferenciálódás lehetséges folyamataira,73 (5. ábra).

3.1.1. Természetes eredetĦ módosítók

Az elérhetĘ enantiomerfelesleg minden esetben függ az addukt egyensúlyi koncentrációjától, az adszorpciós reakcióktól, valamint a kompetitív királis és racém hidrogénezések relatív sebességétĘl.

Újfajta vagy tágabb szubsztrátum specifitással rendelkezĘ új királis forrást igyekeztünk felkutatni, ezért számos vinkaOldatfázis O H N

H

N

COOEt

N

H

O

N+

COOEt

3

19 O O

H2 / Pd racém H N

N

H

katalizátor felület

COOEt

N

H N+

* O

H2 / Pd

4 optikailag aktív

COOEt

katalizátor felület

katalizátor felület Adszorbeált állapot

5. Ábra. Izoforon enantioszelektív hidrogénezésének lehetséges folyamatai.

Elképzelésünk szerint a (-)-dihidroapovinkaminsav etilészter, mint királis módosító a bázikus nitrogénen keresztül lép kölcsönhatásba a szubsztrátum karbonil csoportjával. Az aszimmetrikus hatás fokozható, ha a nitrogént gyenge

savval, például ecetsavval protonáljuk. ErĘs savak alkalmazása viszont megakadályozza a kölcsönhatást, mivel szoros ionpárokat képeznek és az anion távol tartja a szubsztrátum molekuláit.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények A CD felvételek kimutatták a szubsztrátum-módosító kölcsönhatást oldatban, mely feltehetĘen aggregátként létezik. Ez a módosítót és a szubsztrátumot egyfajta szendvics formában tartalmazhatja, és valószínĦleg ez a katalizátor felületén adszorbeált állapotban is megmarad. Ezek az aggregátumok hasonlóak lehetnek a reszolválási folyamatokban vázoltakhoz.76 3.1.2. Szintetizált királis módosítók A módosított reakciók területén végzett kutatások eredményeibĘl nyilvánvalóan látszik, hogy az enantioszelektivitás nagyon érzékeny a királis módosítóban végrehajtott szerkezeti változásokra. A jelentĘs enantioszelektivitás tapasztalati követelményei a módosítóra nézve: két funkciós rész, melyek közül az egyik lehetĘvé teszi a katalizátor felületre történĘ adszorpciót (“horgonyzó” csoport, általában kiterjedt aromás rendszer), a másik képessé teszi a módosítót a szubsztrátummal való kölcsönhatásra (rendszerint szekunder vagy tercier nitrogén atom, királis környezetben). A prokirális szubsztrátum szerkezeti követelményei: egy, a módosítóval kölcsönható csoport (pl. keto-karbonil csoport), és egy reaktív funkció77 (C=C). Mind a (-)-DHVIN, mind cinkonidin esetében a bázikus N atom a felelĘs a szubsztrátummal történĘ kölcsönhatásért.72, 78 A (-)-DHVIN molekulában az indol gyĦrĦ lehet a horgonyzó rész72, míg a cinkonidint annak kinolin gyĦrĦje köti a katalizátor felületre.78 3.1.3. Pirrolidin-metanol származékok A prokirális ketonok homogén katalitikus enantioszelektív redukcióiban79-81 alkalmazott (S)-Į,Į-difenill-2pirrolidinmetanol (DPPM), (6. ábra), megfelel a fentebb említett kritériumoknak, ezért teszteltük izoforon C=C kötésének hidrogénezésében.

N HO H

N HO H

DPPM 20

DNPM 21

N H

csoport a bázikus nitrogénnel együtt kétfogú kölcsönhatásba tud lépni a szubsztrátummal. Figyelembe véve a módosítóban szereplĘ aromás csoportokat a DNPM két naftil gyĦrĦje vélhetĘen erĘsebb horgonyzó hatást fejthet ki, viszont az optikai tisztaság csökkent. ValószínĦleg az azonos szénhez kapcsolódó naftil gyĦrĦk miatt ez esetben túl nagy a sztérikus gátlás, s ez gyengítette a módosító és a katalizátor felület közötti kölcsönhatást. 3.1.4. (S)-prolin bázisú molekulák Izoforon enantioszelektív hidrogénezésében alkalmazható szintetizált királis módosítók következĘ példái szintén (S)prolin bázisú molekulák,83 (7. ábra). A kondenzált aromás rendszert tartalmazó (S)-prolin észterek és amidok izoforon hidrogénezésében az S enantiomer feleslegét eredményezték (e.e. ~20%). A királis centrum és a horgonyzó csoport közé ékelt “spacer” csoport az elérhetĘ optikai tisztaságot kedvezĘen befolyásolta. Az volt a cél, hogy bázikus N atomot, kondenzált aromás rendszert (indolil vagy naftil csoportot) és könnyen hozzáférhetĘ királis szerkezeti részt tartalmazó vegyületeket állítsunk elĘ. Királis bázisként az (S)-prolint választottuk, mert számos reakcióban jó királis szintonnak bizonyult, például izoforon aszimmetrikus heterogén katalitikus hidrogénezésében.40 Azt a reakciót alapul véve feltételeztük, hogy a reakció elĘre haladásával az (S)-prolin észterek és amidok is adduktot képeznek, (28), (8. ábra). R

N H

H

DPMP 22

6.Ábra. Pirrolidin-metanol származékok.

Két nagyon hasonló molekula, az (S)-Į,Į-dinaftil2-pirrolidinmetanol (DNPM), és a (2S)-2(difenilmetil)pirrolidin (DPMP), vizsgálatát is elvégeztük izoforon C=C kötésének hidrogénezésében,82, 83 (6. ábra). Az (S)-Į,Į-difenil-2-pirrolidinmetanol (DPPM) hatékony királis módosítónak bizonyult ebben a reakcióban, a legnagyobb, 41,5%-os enantioszelektivitást metanol-víz 1: 1 arányú elegyében értük el. A DNPM (ee 25%) és a DPMP (ee 8%) kevésbé voltak hatásosak. A reaktánssal való kölcsönhatásért bizonyára a pirrolidin gyĦrĦ szekunder N atomja a felelĘs. E kölcsönhatást CD spektroszkópiával kimutattuk DNPM királis módosító és izoforon szubsztrátum között. A DPPM és DPMP vizsgálatával nyert eredmények közötti eltérést valószínĦleg a hidroxil csoport jelenléte, illetve hiánya okozza, mely

135

O X

X

23

O

24

O

25

H N

O

H N

R 26

NH

27

NH

7.Ábra. (S)-Prolin bázisú királis módosítók. O N OH X R *

28 8.Ábra. Izoforon és (S)-Prolin származékok köztitermékének javasolt szerkezete.

Hartree-Foch módszerrel 631G** bázison a lehetséges adduktok szerkezetét optimalizáltuk és az energia értékeket kiszámítottuk84. Az elméleti számítások jó egyezést mutattak a kísérleti eredményekkel, minél nagyobb volt a különbség


136


a pro-S és pro-R köztitermékek energiaszintje között, annál nagyobb volt az ee. 3.1.5. A katalizátor A katalizátor típusa alapvetĘen befolyásolja a heterogén katalitikus hidrogénezésben jelentkezĘ enantioszelektivitást.22 Ha izoforon C=C kötésének enantioszelektív telítését (-)-dihidroapovinkaminsav etil-észterrel módosított Pd katalizátorral hajtjuk végre, az elérhetĘ optikai tisztaság nagyban függ a felhasznált katalizátor hordozótól72. KülönbözĘ fajlagos felületĦ és különbözĘ felületi kémiájú77 szénhordozókat, valamint különféle kristályszerkezetĦ és fajlagos felületĦ86 titándioxid hordozókat vizsgáltunk, hogy részletesen felderítsük a hordozók szerepét. Mindkét esetben a kis fajlagos felület bizonyult az enantioszelektivitásra nézve kedvezĘnek. A titándioxid kristályszerkezete csak kis mértékben befolyásolta az eredményeket86. A szénhordozó felületi kémiája befolyásolta az ee-t85: a szén tulajdonságainak változtatásával az optikai tisztaság 10%ról72 20%-ra85 növekedett. Izoforon (-)-DHVIN módosító jelenlétében végrehajtott enantioszelektív hidrogénezésében a legjobb optikai tisztaságot kis diszperzitású (<0.05) Pd korom katalizátor szolgáltatta87 (elérte az 55%-ot). A Pd korom elĘállításának módja is befolyásolta az optikai hozamot75. Összefüggést találtunk a fémfelület oxidáltságának állapota és az enantioszelektivitás között: minél több oxidált hely volt a katalizátor felületén, annál nagyobb lett az enantioszelektivitás, ugyanakkor a kis fajlagos felületĦ Pd korom enantioszelektívebb volt. A Pd korom nem csupán izoforon hidrogénezésében bizonyult a leghatásosabbnak, ((S)-Į,Į-difenil-2-pirrolidinmetanollal88 az ee 42%), hanem 2-benzilidén-1-benzoszuberon esetében is89 (cinkonidinnel az ee 54%). ElĘállítottunk egy erĘsen mezoporózus szénhordozót, melyet palládium katalizátorokhoz használtunk fel.90 E katalizátorokat izoforon és 2-benzilidén-1-benzoszuberon enantioszelektív hidrogénezésében teszteltük. Korábban még nem volt rá példa, hogy ilyen erĘsen mezoporózus szenet Pd katalizátorok elĘállítására használjanak. Ezek a katalizátorok magasabb ee-t eredményeztek, mint a diszperzebb kereskedelmi Pd/C katalizátorok. Bár még ezek az enantioszelektivitások is csak nagyjából a felét érik el a Pd korom katalizátorokkal nyert optikai tisztaságnak. Az enantiodifferenciáló hatásukat tekintve a mezopórusos szénhordozós Pd katalizátorok a titándioxid hordozós Pd katalizátorokhoz állnak közel. Tanulmányoztuk a katalizátorok, illetve a katalizátormódosító rendszer elĘkezelésének hatását izoforon Pd-korom katalizátoron végrehajtott hidrogénezésében, a következĘ királis módosítók jelenlétében: (-)-dihidroapovinkaminsav etil-észter (DHVIN), (S)-Į,Į-difenil-2-pirrolidin-metanol (DPPM) és cinkonidin91. Az enantioszelektivitást kedvezĘen befolyásolta, ha a katalizátor redukcióját a királis módosító és a szubsztrátum jelenlétében hajtottuk végre, melynek két oka lehetséges. Egyrészt feltehetĘ, hogy a katalizátornak a módosító és szubsztrátum jelenlétében végrehajtott redukciója során új felületi helyek képzĘdnek. E helyek

képzĘdési sebessége, valamint ezen indukált helyek végsĘ száma, másként szólva az enantiodifferenciáló helyek képzĘdésének lehetĘsége befolyásolhatja a katalizátor enantioszelektivitását. Mindazonáltal egyelĘre nincs közvetlen bizonyíték, ami a katalizátornak a királis módosítószubsztrátum jelenlétében végbement megváltozásának természetére magyarázatot adna. Gyanítható azonban, hogy a királis helyek képzĘdésének képessége a szubsztrátum-módosító-katalizátor kölcsönhatáson kívül függ a katalizátor jellemzĘitĘl, például diszperzitásától, elĘállításának lépéseitĘl, illetve az alkalmazott hordozótól. Másrészt arról sem szabad megfeledkezni, hogy a megfigyelt jelenségek a katalizátor elĘzetes redukciójában megnövekedett hidrogénadszorpció miatt a királis módosító és a szubsztrátum adszorpciójában bekövetkezĘ csökkenésre is visszavezethetĘk. 3.2. Į,ȕ-telítetlen exociklusos enantioszelektív hidrogénezése

ketonok

Elvégeztük néhány Į,ȕ-telítetlen exociklusos ketonnak a megfelelĘ optikailag aktív telített ketonná történĘ redukcióját cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorokon54, (4. ábra). Az enantioszelektivitást jelentĘsen befolyásolta az alkalmazott oldószer és a katalizátor. (E)-2-benzilidén1-benzoszuberon esetén a cinkonidinnel módosított Pd korommal toluolban végrehajtott hidrogénezés bizonyult a leghatásosabbnak (e.e.: 53.7%). Az optimális módosító/ katalizátor arány 5% w/w volt. A reakcióelegyhez adott cinkonidin és kinidin S, a cinkonin és kinin R konfigurációjú telített ketonokat eredményezett. Lévén, hogy ezek a módosító párok kvázi-enantiomerek, az elért enantioszelektivitások különbözĘek voltak. Azonos körülmények között, az öt- és hattagú gyĦrĦt tartalmazó vegyületekkel végrehajtott reakciók lényegesen alacsonyabb enantioszelektivitásokhoz vezettek. E különbségek a szubsztrátumok eltérĘ merevségével és asszociátum képzĘ tulajdonságaival magyarázhatóak. 4. Összefoglalás A C=C kötés aszimmetrikus hidrogénezése központi kutatási téma volt a csoportunkban az elmúlt két évtizedben. A legnagyobb aszimmetrikus indukciót az (S)-prolin jelenlétében végzett hidrogénezésekben tapasztaltuk. Ez a gyĦrĦs vegyület nemcsak homogén katalitikus reakciókban, hanem heterogén katalitikus hidrogénezésekben is különleges hatású, feltehetĘen merev gyĦrĦs szerkezete és kölcsönhatásra képes funkciós csoportjai révén. Az optikailag aktív vegyületek elĘállításának legelegánsabb módszere a királisan módosított katalizátorokkal végzett hidrogénezés. Az általunk vizsgált reakciókban mérsékelt ee értékek adódtak, mind a vinka mind a cinkona alkaloid módosítókkal, endo- és exociklusos Į,ȕ-telítetlen ketonok hidrogénezésében. A legjobb katalizátor a kis felületĦ Pd korom volt, viszonylag nagy mennyiségĦ módosítóval együtt. Az (S)-prolin alkalmas királis szintonnak bizonyult.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények 5. Köszönetnyilvánítás A szerzĘk köszönetet mondanak az OTKA alapítványnak, szerzĘdésszám: T 043153, a Varga József alapítványnak, az NKFP 35/2002 programnak, GVOP-3.2.2-2004-07-0006/ 3.0.KKK programnak a támogatásukért. Irodalomjegyzék 1. Rylander, P. N., Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals. Academic Press: New York, 1967. 2. Freifelder, M., Practical Catalytic Hydrogenation. WileyInterscience: New York, 1971. 3. Freifelder, M., Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Procedures and Commentary. Wiley: New York, 1978. 4. Augustine, R. L., Catalytic Hydrogenation. Dekker: New York, 1965. 5. Cerveny, L., Catalytic Hydrogenation. Elsevier: Amsterdam, 1986. 6. Augustine, R. L., Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemist. Marcel Dekker: New York, 1996. 7. Rylander, P. N., Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis. Academic Press: New York, 1979. 8. Tungler, A.; Máthé, T.; Bende, Z.; Petró, J., Appl. Catal. A 1985, 19, 365-374. 9. Tungler, A.; Ács, M.; Máthé, T.; Fogassy, E.; Bende, Z.; Petró, J., Appl. Catal. A 1985, 17, 127-140. 10. Polastro, E., In Chiral Reactions in Heterogeneous Catalysis, ed.; Jannes, G.; Dubois, V., Eds. Plenum Press: New York and London, 1995; pp. 5-20. 11. Blaser, H. U.; Jalett, H. P.; Müller, M.; Studer, M., Catal. Today 1997, 37, 441. 12. Pfaltz, A.; Heinz, T., Topics Catal. 1997, 4, 229. 13. Tungler, A.; Fodor, K., Catal. Today 1997, 37, 191. 14. Besson, M.; Pinel, C., Topics Catal. 1998, 5, 25. 15. Wells, P. B.; Wilkinson, A. G., Topics Catal. 1998, 5, 39. 16. Piccolo, O., Chimica e l’Industria 1998, 80, 1177. 17. Brieden, W. In Current Trends in Organic Synth., Venezia, 1998; Kluwer: Venezia, 1998; pp. 163. 18. Blaser, H. U.; Jalett, H. P.; Lottenbach, W.; Studer, M., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12675. 19. Tai, A.; Sugimura, T., In Chiral Catalyst Immobilization and Recycling, ed.; De Vos, D. E.; Vankelecom, I. F. J.; Jacobs, P. A., Eds. Wiley-VCH: Weinheim, 2000; pp. 173. 20. Baiker, A., In Chiral Catalyst Immobilization and Recycling, ed.; De Vos, D. E.; Vankelecom, I. F. J.; Jacobs, P. A., Eds. Wiley-VHC: Weinheim, 2000; pp. 155. 21. Wells, P. B.; Wells, R. P. K., In Chiral Catalyst Immobilization and Recycling, ed.; De Vos, D. E.; Vankelecom, I. F. J.; Jacobs, P. A., Eds. Wiley-VHC: Weinheim, 2000; pp. 123. 22. Baiker, A., J. Mol. Catal. A 2000, 163, 205. 23. Osawa, T.; Harada, T.; Takayasu, O., Topics Catal. 2000, 13, 155. 24. Mallat, T.; Baiker, A., Appl. Catal. A 2000, 200, 3. 25. Hölderich, W. F.; Wagner, H. H.; Valkenberg, M. H., Special Publ. Royal Soc. of Chem. 2001, 266, 76. 26. Tungler, A.; Fogassy, G., J. Mol. Catal. A 2001, 173, (1-2), 231. 27. Blaser, H. U.; Pugin, B.; Spindler, F., In Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, ed.; Cornils, B.; Herrmann, W. A., Eds. Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2002; pp. 416. 28. Dwars, T.; Oehme, G., Advanced Synth. & Cat. 2002, 344, 239. 29. Li, X.; Li, C., Huaxue Jinzhan 2003, 15, 204. 30. Crudden, C. M.; Allen, D. P.; Motorina, I.; Fairgrieve, M., Nanostructured Catalysts 2003, 113.

137

31. Raval, R., Nanostructured Catalysts 2003, 197. 32. Widegren, J. A.; Finke, R. G., J. Mol. Catal. A 2003, 198, 317. 33. Kukula, P.; Prins, R., Topics Catal. 2003, 25, 29. 34. Besson, M.; Pinel, C., Topics Catal. 2003, 25, 43. 35. Studer, M.; Blaser, H. U.; Exner, C., Advanced Synth. & Cat. 2003, 345. 36. Akabori, S.; Sakurai, S.; Izumi, Y.; Fuji, Y., Nature 1956, 178, 323. 37. Terentiev, A. P.; Klabunovskii, E. I.; Patrikeev, V. V., Dokladi Akademii Nauk SSSR. 1989, 74, 947. 38. Tungler, A.; Máthé, T.; Petró, J., In 2nd Czechoslovakian Conf. on Het. Cat., Bechyne, 1985; Bechyne, 1985. 39. Tungler, A.; Kajtár, M.; Máthé, T.; Petró, J. In 4th BelgianHungarian Conf. on Catalysis., Herbeaumont, 1987; Herbeaumont, 1987. 40. Tungler, A.; Kajtár, J.; Máthé, T.; Tóth, T.; Fogassy, E.; Petró, J., Enantioselective hydrogenation of a,bunsaturated ketones. Catal. Today 1989, 5, 159-171. 41. Tungler, A.; Máthé, T.; Petró, J.; Tarnai, T., J. Mol. Catal. A 1990, 61, 259. 42. Tungler, A.; Tarnai, T.; Máthé, T., J. Mol. Catal. A 1991, 70, 5. 43. Tungler, A.; Tarnai, T.; Máthé, T.; Petró, J., J. Mol. Catal. A 1991, 67, 277-282. 44. Tóth, G.; Kovács, A.; Tarnai, T.; Petró, J., J. Mol. Catal. A 1991, 70, L5-L8. 45. Tungler, A.; Tarnai, T.; Deák, A.; Kemény, S.; GyĘry, A.; Máthé, T.; Petró, J. In Heterogeneous Catalysis and Fine Chemicals III., Poitiers, 1993; Guisnet, M.; Barbier, J.; Barrault, J.; Bouchoule, C.; Duprez, D.; Pérot, G.; Montassier, C., Eds. Elsevier Science BV: Poitiers, 1993; p 99. 46. Joucla, M.; Mortier, J., Bull. Soc. Chim. France 1988, 3, 579. 47. Mhadgut, S. C.; Bucsi, I.; Török, M.; Török, B., Chem. Commun 2004, 8, 984-985. 48. McIntosh, A. I., Watson, D. J., Burton, J. W., Lambert, R. M., JACS, Published on Web 05/12/2006, JA061104Y 49. Mhadgut, S. C., Török, M., Esquibel, J., Török, B., J. of Catalysis, 2006, 238, 441–448. 50. McIntosh, A. I., Watson, D. J., Lambert, R. M., Langmuir, Published on Web 04/18/2007, LA063064H 51. Fodor, M., Tungler, A., Vida, L. 8th CAFC, Verbania, Italy 16. 09. 2007 52. Fodor, M., Tungler, A. Vida, L., Catalysis Today, in press 53. Tungler, A., Sipos, É., Háda, V., Curr. Org. Chem. Sept. 2006, 10 (13): 1569-1583. 54. Fogassy, G.; Tungler, A.; Lévai, A.; Tóth, G., J. Mol. Catal. A 2002, 179, 100-106. 55. Orito, Y.; Imai, S.; Niwa, S., J. Chem. Soc. Jpn. 1979, 8, 1118. 56. Izumi, Y.; Imaida, M.; Fukawa, H.; Akabori, S., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1963, 36, 21. 57. Tungler, A.; Tarnai, T.; Hegedûs, L.; Fodor, K.; Máthé, T., Plat. Met. Rev. 1998, 42, 108. 58. Smith, G. V.; Notheisz, F., Heterogenous Catalysis in Organic Chemistry. Academic Press: San Diego, 1999. 59. Baiker, A.; Blaser, H. U., In Handbook of Heterogeneous Catalysis, ed.; Ertl, G.; Knözinger, H.; Weitkamp, J., Eds. VCH: Weinheim, 1997; Vol. 5, pp. 2422. 60. Hutchings, G. J., Chem. Commun 1999, 301. 61. Osawa, T.; Mita, S.; Iwai, A.; Takayasu, O.; Harada, T.; Matsuura, I., Stud. Surf. Sci. Catal. 1998, 118, 313. 62. Blaser, H. U.; Jalett, H. P.; Monti, D. M.; Reber, J. F.; Wherli, J. T., Stud. Surf. Sci. Catal. 1988, 41, 153. 63. Casagrande, M., Franceschini, S., Lenarda, M., Piccolo O., Vaccari, A., J. Mol. Catal. A: Chem. 2006, 246, 263-267. 64. SzöllĘsi, Gy., Szabó, E., Bartók, M., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 401-405. 65. Sugimura, T., Watanabe, J., Okuyama, T., Nitta, Y., Tetrahedron: Asym. 2005, 16, 1573-1575. 66. Nitta, Y., Watanabe, J., Okuyama, T., Sugimura, T., J. Catal.


138


2005, 236, 164-167. 67. Sugimura, T., Watanabe, J., Uchida, T., Nitta, Y., Okuyama, T., Catal. Lett. 2006, 112, 27-30. 68. SzöllĘsi, Gy., Niwa, S-I., Hanaoka, T-A., Mizukami, F., J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 230, 91-95. 69. SzöllĘsi, Gy., Hanaoka, T-A., Niwa, S-I., Mizukami, F., Bartók, M., J. Catal. 2005, 231, 480-483. 70. SzöllĘsi, Gy., Balázsik, K., Bartók, M., Appl. Catal. A: Gen. 2007, 319, 193-201. 71. Tungler, A.; Tarnai, T.; Máthé, T.; Vidra, G.; Petró, J.; Sheldon, R. A. In Proceedings of the 15th Conference of Organic Catalysis Society, Phoenix, 1994. 72. Tarnai, T.; Tungler, A.; Máthé, T.; Petró, J.; Sheldon, R. A.; Tóth, G., J. Mol. Catal. A 1995, 102, 41. 73. Tungler, A.; Máthé, T.; Tarnai, T.; Fodor, K.; Kajtár, J.; I., K.; Herényi, B.; Sheldon, R. A., Tetrahedron Asym. 1995, 6, 2395. 74. Tungler, A.; Máthé, T.; Fodor, K.; Sheldon, R. A.; Gallezot, P., J. Mol. Catal. A 1996, 108, 145. 75. Farkas, G.; Fodor, K.; Tungler, A.; Máthé, T.; Tóth, G.; Sheldon, R. A., J. Mol. Catal. A 1999, 138, 123. 76. Borszeky, K.; Mallat, T.; Baiker, A., Catal. Lett. 1996, 41, 199. 77. Bürgi, T.; Baiker, A., J. Phys. Chem. B. 2002, 106, 10649. 78. Huck, W.-R.; Bürgi, T.; Mallat, T.; Baiker, A., J. Catal. 2003, 219 (1), 41.

79. Jiang, B.; Feng, Y.; Zheng, J., Tetrahedron Lett. 2000, 41 (52), 10281. 80. Jockel, H., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2000, 2 (1), 69. 81. Schunicht, C.; Biffis, A.; Wulff, G., Tetrahedron 2000, 56 (12), 1693. 82. Sípos, É.; Tungler, A.; Bitter, I.; Kubinyi, M., J. Mol. Catal. A 2002, 186, (1-2), 187-192. 83. Sípos, É.; Tungler, A.; Bitter, I., J. Mol. Catal. A 2003, 198, 167-173. 84. Sípos, É.; Tungler A.; Fogassy, G., J. Mol. Catal. A 2004, 216, 171. 85. Farkas, G.; Hegedûs, L.; Tungler, A.; Máthé, T.; Figueiredo, J. L.; Freitas, M., J. Mol. Catal. A 2000, 153, 215. 86. Sípos, É.; Farkas, G.; Tungler, A.; Figueiredo, J. L., J. Mol. Catal. A 2002, 179, 107. 87. Farkas, G.; Sípos, É.; Tungler, A.; Sárkány, A.; Figueiredo, J. L., J. Mol. Catal. A 2001, 170, 101. 88. Sípos, É.; Tungler, A.; Bitter, I., React. Kinet. Catal. Lett. 2003, 79, (1), 101-109. 89. Fogassy, G.; Tungler, A.; Lévai, A., J. Mol. Catal. A 2003, 192, 189. 90. Sípos, É.; Fogassy, G.; A., T.; Samant, P. V.; Figueiredo, J. L., J. Mol. Catal. A 2004, 212, 245. 91. Sípos, É.; Tungler, A., React. Kinet. Catal. Lett. 2003, 80 (2), 365.

Asymmetric heterogenous catalytic hydrogenations of C=C bond The asymmetric hydrogenation of the C=C bond has been scrutinized in our laboratory in the last two decades. The highest asymmetric induction was experienced in the diastereoselective hydrogenations assisted by (S)-proline moiety. This ring forming compound can exert special effects not only in homogeneous catalytic reactions but also in heterogeneous hydrogenations, presumably because of its rigid structure and interacting functional parts.

alkaloid compounds in the hydrogenation of endo- and exocyclic Į,ȕ-unsaturated ketones. The best catalyst was the Pd black having low surface area, modified by relatively large amount of chiral modifiers.

The most elegant way of producing an optically active product with hydrogenation are the chirally modified reactions, but they afforded moderate e.e. values, both with vinca and cinchona

The promising results of Baiker et al. and Nitta et al. on the enantioselective hydrogenation of the C=C bond in pyrones and carboxylic acids forecast the direction of future research on this topic.

The (S)-proline proved to be an effective chiral synthone also, as it was used in diastereoselective hydrogenation of dehydroamino acids and N-heterocycles.



139

Katalizátorok mérgezĘdése, katalizátorméreg típusú vegyületek hidrogénezése HEGEDĥS László* MTA-BME Szerves Kémiai Technológia Tanszéki Kutatócsoport, Budapesti MĦszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék, Budafoki út 8., 1111 Budapest 1. Bevezetés Régóta ismert, hogy sok vegyület már kis mennyiségben is csökkenti, sĘt teljesen meg is szünteti a katalizátorok aktivitását. Ezeket az anyagokat katalizátormérgeknek nevezzük, amelyek jellemzĘen nitrogén-, foszfor-, arzén-, illetve kéntartalmú molekulák, fémek (pl. Pb), fémionok (pl. Fe2+), valamint halogenid ionok (pl. Cl-) lehetnek.1,2

Azonban ezek a módszerek nem mindig alkalmazhatók (pl. nagyon drága a katalizátor, vagy savakra nagyon érzékeny a szubsztrátum), ezért más megoldásokat kell keresnünk.

A mérgeket hatásuk szerint a következĘ csoportokba sorolhatjuk: – reverzibilis, – irreverzibilis, – kumulálódó, – „kedvezĘ” mérgek. Reverzibilis mérgezés esetén a mérgezĘ anyag eltávolítása után a katalizátor visszanyeri eredeti aktivitását, ugyanúgy mĦködik tovább, mint a mérgezĘdés elĘtt. Ilyen például a metanol szintézis ZnO–Cr2O3 katalizátora, ami a kénszenynyezĘdés megszüntetése után ismét aktív lesz. Irreverzibilis mérgezéskor a méreg olyan erĘsen kemiszorbeálódik a katalizátoron, hogy az nem távolítható el róla, például Raney-nikkel és kén esetében. Kumulálódó mérgezésnél a méreganyag hosszabb idĘ alatt fejti ki a hatását, amely során a katalizátor aktivitása lassan, de állandóan csökken, ilyen pl. a higany. A „kedvezĘ” mérgek a katalizátorok bizonyos aktív helyeit blokkolhatják egy adott reakcióban és így növelhetik a szelektivitást, pl. egy konszekutív reakcióban a közbensĘ termék jó termeléssel állítható elĘ. Tipikus példái ennek a mérgezésnek a savkloridok Rosenmund-féle3,4 redukciója aldehidekké kinolin-S típusú vegyületekkel (pl. tiokinantrén) részlegesen mérgezett, bárium-szulfát hordozóra felvitt palládiumkatalizátorral, vagy a Lindlarkatalizátor5 (Pd-Pb/CaCO3) alkalmazása acetilének olefinekké való szelektív hidrogénezésében.

A katalizátormérgek leggyakrabban a katalizátor aktivitását csökkentik, de a szelektivitását, stabilitását is leronthatják. Az aktivitáscsökkenés vagy inaktív felületi vegyületek keletkezése vagy inaktív katalitikus helyek kialakulása miatt következhet be. MérgezĘdésre a fémek és fémoxidok, valamint a zeolit alapú katalizátorok hajlamosak a leginkább.

Gyógyszeripari intermedierek elĘállításakor gyakori reakciólépés a heterogén katalitikus hidrogénezés. Mivel a biológiailag aktív anyagok között nagyon sok olyan található, amelyek nitrogént, kenet vagy foszfort tartalmaznak, ezért számos fontos és értékes intermedier, illetve hatóanyag elĘállításánál felléphetnek a fentebb említett, a hidrogénezési eljárásokat megnehezítĘ mérgezési jelenségek. Ilyenkor általában vagy nem lehet hidrogénezni ezeket a vegyületeket vagy olyan jelentĘsen lecsökken a katalizátor aktivitása, hogy csak nagyon hosszú reakcióidĘ alatt lehet csak elérni a teljes átalakulást. A hosszú reakcidĘ alatt mellékreakciók is felléphetnek, amelyek csökkentik a szelektivitást. Ennek kiküszöbölésére a hidrogénezendĘ vegyületre számítva a szokásosnál jóval nagyobb mennyiségĦ katalizátort kell használni vagy olyan segédanyagokat (pl. savak), amelyek „védett formába” viszik át a hidrogénezendĘ vegyületet. *

2. A katalizátormérgek típusai

2.1. Nitrogén-, foszfor-, arzén- és kéntartalmú molekulák A méreghatás oka, hogy a nitrogén-, foszfor-, arzén vagy kénatomok nemkötĘ elektronpárjai datív kötést alakítanak ki a nemesfémek d-pályáival és így a katalizátor aktív komponense és a méregmolekula között erĘs, kémiai

1. Ábra. Néhány példa a N-, S-, P- és As-tartalmú méregmolekulák aktív és védett formájára.

Tel.: +36-1-463-1261; fax: +36-1-463-3648; e-mail: [email protected]


140


jellegĦ és nagyon specifikus kötés jön létre, ami meggátolja a további katalitikus folyamatok végbemenetelét. Ennek kiküszöbölésére használt általános módszerek, hogy a hidrogénezendĘ vegyületeket „védett formába” viszik át, azaz a méregcentrum valamennyi elektronját megkötik és így maximális vegyértékĦvé alakítják át. Ilyen lehet például a bázikus nitrogén esetében savak alkalmazása6-9, amikor sót képezünk (R–NH2 o R–NH3+) és így gátoljuk meg a mérgezĘ hatás kialakulását, míg kén,10-12 arzén10,13,14 vagy foszfor10,14,15 esetében oxidációval (pl. R–SH o R–SO2–OH) érhetĘ el a kívánt hatás (1. ábra). Azonban ha egy szubsztrátum érzékeny pl. savakra, akkor nem lehet a fentebb említett módszert alkalmazni, mert ennek hatására számos mellékreakció (pl. polimerizáció) játszódhat le, megakadályozva a kívánt termék elĘállítását.

4. Heterogén katalitikus hidrogénezések 4.1. Nitrogéntartalmú molekulák redukciója Kutatómunkánk során számos N-tartalmú vegyület mint például pirrolok, piridinek vagy nitrilek heterogén katalitikus hidrogénezését vizsgáltuk. A 2. ábrán látható 2-(Nmetilpirrolidin-2-il)etanol (1) a Tavegyl (clemastine, 2) márkanevĦ allergiaellenes gyógyszer egyik fontos és drága intermediere.

2.2. Fémek és fémionok Azok a fémek vagy fémionok, amelyeknek d-elektronpályáin elektronpár(ok) vagy párosítatlan elektronok vannak, erĘs mérgezĘ hatást mutatnak fĘként hordozós platina- vagy palládiumkatalizátorok esetében. FeltehetĘen a fémionok d-elektronjai vesznek részt a mérgezĘ ion és a katalitikusan aktív fém között létrejövĘ, valószínĦleg intermetallikus vegyületek kialakulásában. A mérgezĘ fémek abban különböznek a 2.1. fejezetben bemutatott nemfémes mérgektĘl, hogy utóbbiak s- vagy p-vegyértékelektronjaikkal képeznek erĘs kötést a katalizátor aktív komponensével.1,2 JellemzĘ mérgezĘ fémionok a következĘk: Pb2+, Cu2+, Zn2+, Cd2+, Sn2+, Hg2+, Tl+, Mn2+, Fe2+. 2.3. Telítetlen kötéseket tartalmazó molekulák MérgezĘ hatásuk abban nyilvánul meg, hogy erĘsebben adszorbeálódnak a katalizátoron, mint a szubsztrátum, ezért akadályozhatják egy adott reakció lejátszódását. Az ilyen típusú vegyületek mérgezĘ hatása tehát szorpciós természetĦ, ellentétben a mérgezĘ fémekkel, fémionokkal és egyéb méreganyagokkal, amelyek elektronokkal képeznek kovalens kötést a fémkatalizátorokkal.1 Jellegzetes képviselĘk például a cianidion és a szén-monoxid.

2. Ábra. A 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etanol és a clemastine szerkezete.

Az 1-es jelĦ molekula szintézisének utolsó lépése a 2(N-metilpirrol-2-il)etanol (3) katalitikus hidrogénezése. Ezt a hidrogénezést nem lehet a szokásos módon, sav hozzáadásával pl. kénsavas metanolban végrehajtani, mert a 2-(N-metilpirrol-2-il)etanol nagyon érzékeny már híg savak jelenlétére is, ugyanis hatásukra gyorsan – szilárd, gyantaszerĦ anyag képzĘdése közben – polimerizálódik (3. ábra). H+

n N CH3

OH

n - n H 2O

N CH3 H+

3 *

CHCH2

* n

N CH3 3. Ábra. A 2-(N-metilpirrol-2-il)etanol híg savak hatására is bekövetkezĘ polimerizációja.

3. A mérgezésre ható egyéb tényezĘk A mérgezésre ható tényezĘk között fontos paraméter a méregkoncentráció. Általában kis méregkoncentrációnál a katalizátor aktivitása és a méreg mennyisége közötti összefüggés lineáris, azonban egy adott koncentráción túl már kevésbé csökken a katalizátor aktivitása. Egy katalizátorméreg toxicitását két tényezĘ, az egyéni befedĘ faktor (a mérgezĘ csoporthoz kapcsolódó felületi atomok száma) és a méregmolekula tartózkodási ideje (a katalizátor felületen) határozza meg. Leggyakrabban az ún. effektív toxicitást használják a mérgek jellemzésére, amikor a katalizátor aktivitásának csökkenését az összes méregmennyiséghez viszonyítják. A mérgezĘ hatás általában növekvĘ hĘmérséklettel csökken, azonban a katalizátor stabilitása is csökkenhet. A mérgezĘ hatást befolyásolhatja továbbá a méregmolekula mérete és alakja, illetve szerkezete.1

A kifejlesztett új, savmentes közegĦ hidrogénezési módszer a következĘ: egymással nem elegyedĘ oldószerpárt alkalmazva (pl. hexán/metanol), aktívszén-hordozós palládiumkatalizátorral, 6 bar nyomáson és 80 qC-on teljes konverzió érhetĘ el. A hozam mintegy 80%, a hidrogénezett termék tisztasága pedig min. 99,9%.16 A nem elegyedĘ oldószerpárok, feltehetĘen, megváltoztatják a katalizátoron végbemenĘ adszorpciós folyamatokat, azaz gátolhatják vagy legyengíthetik a mérgezĘdést okozó termékek és/vagy szubsztrátumok, valamint a katalizátor aktív centrumai közötti kemiszorpciós kölcsönhatást. Megállapítottuk továbbá, hogy csak a könnyĦ platinafémek (ruténium, ródium, palládium) bizonyultak hatékonynak, míg a nehéz platinafémek (platina, iridium) nem alkalmasak erre a hidrogénezési reakcióra.17 Azonban a palládium, ródium és ruténium között is eltérés mutatkozott abban, hogy mekkora


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények a méregtĦrĘ képességük, ami alapján felállítottuk ezen nemesfémek nitrogénre vonatkoztatott méregérzékenységi sorát. Ez csökkenĘ sorrendben a következĘ: Pd > Ru >> Rh, ami elektronszerkezeti okokkal magyarázható.18 A munka folytatásaként vizsgáltuk a pirrol-, illetve piridingyĦrĦ sztereoszelektív hidrogénezését, az elĘzĘekben bemutatott új, savmentes közegĦ hidrogénezési módszer alkalmazásával. Diasztereoszelektív heterogén katalitikus hidrogénezési módszert választottunk, amelyhez királis pirrol- és piridinszármazékokat szintetizáltunk. Az aszimmetrikus indukciót (S)-prolin-metil-észter molekulával értük el, amivel optikailag aktív pirrol-, illetve piridinkarbonsavamidokat állítottunk elĘ a megfelelĘ karbonsavakból. Az ezen szubsztrátumok hidrogénezésekor keletkezĘ királis pirrolidin- és piperidinszármazékok szintén fontos és értékes gyógyszeripari intermedierek. Az általunk elĘállított a szakirodalomban addig még nem leírt vegyületek a következĘek voltak (4. ábra): (S)-N-pikolinoilprolin-metilészter (4), (S)-N-nikotinoilprolin-metil-észter (5), (S)-N(1-metilpikolinoil)prolin-metil-észter (6) és (S)-N-(1-metilpirrol-2-acetil)prolin-metil-észter (7).

diasztereoszelektivitással adták a terméket (43% és 38%), Ugyanezen katalizátorok a 7-es jelĦ pirrolvegyület esetében viszont teljesen más sztereoszelektivitást mutattak szintén metanolban, 10 bar nyomáson és 80 qC-on. Palládiummal 22%-os d.e.-t kaptunk, ruténiummal 48%-ot, ráadásul a konverzió sem volt teljes (60%, illetve 69%). Ródiummal azonban – 100%-os konverzió mellett – 90%-os diasztereoszelektivitással kaptuk a megfelelĘ pirrolidinszármazékot 20 bar nyomáson és 25 qC-on.19,20 H2 , Pd/C

N

N O

S

OMe

N O OMe

4

N

S

COOMe

O

4 - MeOH

O 10 9

11a

* N

8 7

2

1

11

N

3

S 5

6

5a

4

O

5. Ábra. Az (S)-N-pikolinoilprolin-metil-észter diasztereoszelektív, heterogén katalitikus hidrogénezése.

N

O

*

8

N O

N H

COOMe

O

N

141

5

Érdekesség, hogy a természetben elĘforduló Fumitremorgin C nevĦ mikotoxinban (remegést okozó gombaméreg) egy teljesen azonos molekularészlet fordul elĘ (6. ábra).21

O +

A-

N CH3 O

N O

OMe

N CH3

N O OMe

6

7

4. Ábra. Királis piridin- és pirrolkarbonsavamidok.

6. Ábra. A Fumitremorgin C szerkezete.

A hidrogénezések során teljes konverzió mellett 80–90%os diasztereomerfelesleget (d.e.) értünk el, viszonylag enyhe reakciókörülmények között (25–90 qC, 10–50 bar). Megállapítottuk, hogy a 4-es jelĦ piridinszármazék hidrogénezésekor az észtercsoport reakcióba lépett a piperidingyĦrĦ nitrogénjével, aminek következtében az 8-as jelĦ triciklusos diketopiperazinszármazék keletkezett (5. ábra). Ennek szerkezetét 1H- és 13C-NMR mérésekkel igazoltuk. Feleslegben az (5aS,11aS)-perhidropirido[1,2-a]pirrolo[1,2d]pirazin-5,11-dion diasztereomer képzĘdött. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a piridinkarbonsavamidok hidrogénezésében az aktívszén-hordozós palládium-, míg a pirrolszármazék esetében az aktívszén-hordozós ródiumkatalizátor bizonyult a legjobbnak. Például a 4-es jelĦ vegyület redukciójakor metanolban, 10 bar nyomáson és 90 qC-on, 10%-os Pd/C-katalizátorral 64%-os d.e.-t értünk el, míg az 5%-os Rh/C- vagy 5%-os Ru/C-katalizátorok sokkal gyengébb

Nitrilek átalakításakor keletkezĘ primer aminok szintén fontos gyógyszer-, mĦanyag-, illetve növényvédĘszeripari intermedierek. Azonban hordozós nemesfém-katalizátorokat alkalmazva ezekben a hidrogénezésekben, a jelenleg használatos módszerekkel fĘleg szekunder aminok képzĘdnek. A szakirodalomból jól ismert,22-24 hogy a nitrilcsoport hidrogénezése primer aminná viszonylag könnyen megoldható, azonban a reakció szelektivitása csökkenhet a mellékreakcióban keletkezĘ szekunder és/ vagy tercier aminok miatt (7. ábra). A reakció általános sémájából jól látszik, hogy a másodrendĦ amin mennyiségét minimalizálhatjuk, ha a redukciót ammónia jelenlétében végezzük. Azonban a jó eredmények eléréséhez legalább 5-6-szoros mennyiségĦ ammónia szükséges még a legalkalmasabbnak bizonyult Raney®-Ni katalizátor esetében is.25 Ráadásul Raney®-nikkel használatakor általában nagy nyomás (20–70 bar) és magas hĘmérséklet (70–100 qC)


142


szükséges a megfelelĘ reakciósebesség eléréséhez. Azonban ez a módszer hordozós nemesfémkatalizátorok (pl. Pt, Pd, Rh) esetében nem alkalmazható, mert még ammónia jelenlétében is a szekunder amin a fĘtermék. Másik lehetĘség a másodrendĦ aminok képzĘdésének visszaszorítására, hogy a keletkezĘ elsĘrendĦ amint valamilyen védett formába visszük (pl. ecetsavanhidridben N-acetilszármazékká alakítjuk), meggátolva a további mellékreakciókat, de a védĘcsoport eltávolítása meglehetĘsen erélyes reakciókörülményeket igényel (cc. HCl, 100–110 C, 12–16 h).26

7. Ábra. A nitrilek katalitikus hidrogénezésének általános sémája.

Az általunk kifejlesztett új eljárás lényege, hogy aktívszénhordozós palládiumkatalizátoron, egymással nem elegyedĘ oldószerpárt (pl. víz/diklórmetán) alkalmazva, savas karakterĦ adalék (pl. NaH2PO4) jelenlétében, 6 bar nyomáson és 30–80 qC-on a nitrilcsoport hidrogénezĘdése teljes mértékben lejátszódik. A szintén újonnan kidolgozott feldolgozási módszernek köszönhetĘen a primer amin (pl. benzil-amin) min. 99%-os tisztaságban kapható meg, mindenfajta drága és energiaigényes tisztítási mĦvelet (pl. desztilláció) nélkül. A hozam 90%, a primer aminra vonatkoztatott szelektivitás 95%.27 A részletes vizsgálatok azt mutatták, hogy a kitĦnĘ szelektivitás három reakcióparaméter, úgymint a szerves oldószer, a savas jellegĦ adalék és a palládiumfém, együttes hatásának tudható be. Szerves oldószerek alkalmazása nélkül ugyanis gyengébb a szelektivitás és lassabb a reakció, a savas adalék pedig visszaszorítja a szekunder/tercier amin képzĘdését, mert a primer aminnal sót képezve és azt a vizes fázisba juttatva meggátolja annak további átalakulását. A palládium szignifikáns hatását az mutatja, hogy más nemesfémekkel (Ru, Rh, Pt) – ugyanolyan reakciókörülmények között – sokkal gyengébb primer amin szelektivitás (10–50%) érhetĘ el, feltehetĘen ezen fémek eltérĘ adszorpciós tulajdonságai miatt. Az eljárás további elĘnye, hogy a nagyon nehezen regenerálható, rendkívül pirofóros Raney®-Ni helyett aktívszén-hordozós palládiumkatalizátort (Selcat)28 alkalmazunk, amely sokkal kevésbé tĦzveszélyes, és aminek a regenerálása egyszerĦen megoldható. Az új módszerrel más, fontos primer aminok is elĘállíthatók mint például a veratril-amin vagy a 3,4-dietoxifenetil-amin. Ez utóbbi aminovegyület azért érdekes, mert a No-Spa (drotaverinklorát) márkanevĦ simaizom görcsoldó hatású gyógyszer egyik kulcsintermediere.

4.2. Savkloridok átalakítása aldehidekké Mint azt már a bevezetĘ részben láttuk, savkloridok Rosenmund-féle redukciója aldehideket eredményez, de ehhez kis aktivitású katalizátorra (Pd/BaSO4) és kinolinS típusú vegyületre (pl. tiokinantrén) mint szelektivitást fokozó méregre van szükség. Az eljárás azonban számos hátránnyal is rendelkezik: a katalizátor szelektivitása nem mindig elég nagy; a szükséges méregmennyiség nem állandó, függ a katalizátor tömegétĘl; a katalizátorméreg nemkívánatos mellékreakciókat okozhat és szennyezheti a végterméket, ami – különösen gyógyszeripari termékek gyártásakor – igen kedvezĘtlen. Ezen hátrányok kiküszöbölésére olyan nagyaktivitású, aktívszén-hordozós nemesfémkatalizátorokat (Pd, Pt, Rh) fejlesztettek ki Máthé és munkatársai29, amelyeknél a kívánt szelektivitást fokozó hatást réz, cink, kadmium vagy arany hozzáadásával érték el. Aromás savkloridok mint pl. szalicilsav-klorid vagy 2,4,6-trimetoxi-benzoil-klorid hidrogénezésekor 80–85%os hozammal kapták a megfelelĘ aldehideket, aktív szén hordozóra felvitt palládium–réz ötvözetkatalizátorral, enyhe reakciókörülmények között (légköri nyomás, 25–70 qC).30 Ipari szempontból különösen fontos a 4-klórvajsavklorid szelektív hidrogénezése 4-klórbutiraldehiddé (8. ábra). A reakcióban a savklorid teljes átalakulása mellett 88–92%-os szelektivitással képzĘdik az aldehid, Selcat Q típusú Pd/C-katalizátoron, toluolban, 80 qC-on. A nagy aldehidszelektivitás eléréséhez nincs szükség külön méreganyag hozzáadására, ugyanis a Selcat típusú katalizátor készítéséhez használt benzil-trimetilammónium-kloridból (nedvesítĘszer) toluol és trimetilamin keletkezik a gyártás során, a kvaterner ammónium só hidrogenolízise miatt. A tisztítás (vizes és ecetsavas mosás) után a katalizátorban maradó kismennyiségĦ trimetil-amin úgy növeli a katalizátor szelektivitását, hogy annak egyúttal a nagy aktivitása is megmarad.31 O

Cl

H2 , Pd/C

Cl

- HCl

O

Cl

H

8. Ábra. A 4-klórvajsav-klorid hidrogénezése 4-klórbutiraldehiddé.

Ez az aldehidszármazék fontos szerepet játszik a triptamin (3-(2-aminoetil)indol, 9) elĘállításában, ami a Cavinton® (apovinkaminsav-etil-észter, 10) márkanevĦ agyértágító hatású gyógyszer kulcsintermediere (9. ábra). Ez a hidrogénezési eljárás a Richter Gedeon Rt.-ben került bevezetésre 1999-ben, és jelenleg is ezzel a technológiával állítják elĘ a 4-klórbutiraldehidet, illetve a triptamint.

9. Ábra. A triptamin és az apovinkaminsav-etil-észter szerkezete


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények 4.3. Kéntartalmú vegyületek hidrogénezése Kéntartalmú anyagok katalitikus hidrogénezésekor, ha nincs lehetĘség védett formába átalakítani az adott vegyületet, akkor jellemzĘen szulfidkatalizárokat mint pl. NiS, MoS2 vagy WS2 alkalmaznak. Ezen típusú katalizátorok aktivitása viszont kicsi, emiatt csak erélyes reakciókörülmények között (200–300 bar, 400–500 qC) mĦködnek kielégítĘen. Fontos megemlíteni ugyanakkkor, hogy a Varga József mĦegyetemi professzor által, mĦbenzin elĘállítására kidolgozott eljárás során – barnakĘszenek nagynyomású hidrogénezésekor – keletkezĘ kénhidrogén nem csökkenti, hanem növeli az alkalmazott katalizátor aktivitását.32 Ezt a „kénhidrogén-effektust” azóta Varga-effektusként tartják számon a szakirodalomban. Az egymással nem elegyedĘ oldószerpárok használata kéntartalmú vegyületek palládiumkatalizált hidrogenolízisében is sikeresnek bizonyult. Például az angiotenzinkonvertáló enzimet (ACE-) gátló vérnyomáscsökkentĘ, a captopril [(2S)-1-(3-merkapto-2-metilpropionil)-L-prolin] elĘállításakor captopril-diszulfidot (3,3’-ditio-bisz{1-[(2S)-metilpropionil]-L-prolin}) alakítottak át víz/diklórmetán oldószerelegyben, Pd/C-katalizátorral (Selcat), 50 qC-on és 5 bar nyomáson (10. ábra). Így nagytisztaságú captopril (a szenynyezés kevesebb, mint 0,3%) állítható elĘ teljes konverzió mellett, 90% feletti hozammal, iparilag is gazdaságos módon.33

10. Ábra. A captopril-diszulfid hidrogenolízise Pd-katalizátorral

5. Összefoglalás Ismertettem a heterogén, jellemzĘen fém- vagy fémoxidkatalizátorok mérgezĘdését okozó méregfajtákat, azok mérgezési módjait, valamint az ennek kiküszöbölésére szolgáló klasszikus módszereket. Heterogén katalitikus hidrogénezési reakciók – fĘként gyógyszeripari intermedierek szintézisére szolgáló eljárások – példáin keresztül olyan új módszereket mutattam be, amelyek lehetĘvé teszik fontos és értékes, pl. biológiailag aktív anyagok elĘállítását akkor is, amikor nem lehet a már jól ismert megoldásokat alkalmazni.

143

Köszönetnyilvánítás A szerzĘ köszönetét fejezi ki a Magyar Tudományos Akadémiának a Bolyai János Kutatási Ösztöndíjért. Hivatkozások 1. Petró, J. In Kontakt katalízis; Szabó, Z; Kalló, D., Eds.; Akadémiai Kiadó: Budapest, 1966; pp. 509-529. 2. M. Freifelder, Practical Catalytic Hydrogenation, WileyInterscience: New York, 1971; pp. 23-56. 3. Rosenmund, K. W. Ber. 1918, 51, 585. 4. Rosenmund, K. W.; Zetzsche, F. Ber. 1921, 54, 425. 5. Lindlar, H. Helv. Chim. Acta 1952, 35, 446. 6. Hamilton, T. S.; Adams, R. J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 2260. 7. Maxted, E. B.; Walker, A. G. J. Chem. Soc. 1948, 1093. 8. Devereux, J. M.; Payne, K. R.; Peeling, E. R. A. J. Chem. Soc. 1957, 2845. 9. Maxted, E. B.; Briggs, M. S. J. Chem. Soc. 1957, 3844. 10. Horner, L.; Reuter, H.; Hermann, E. Ann. 1962, 660, 1. 11. Greenfield, H. J. Org. Chem. 1963, 28, 2431. 12. Deem, A. G.; Kaveckis, J. E. Ind. Eng. Chem. 1944, 33, 1373. 13. Stevinson, M. R.; Hamilton, C. S. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 1298. 14. Maxted, E. B.; Moorish, W. D. J. Chem. Soc. 1940, 252. 15. Freedman, L. D.; Doak, G. O.; Petit, E. L. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 4262. 16. HegedĦs, L.; Máthé, T.; Tungler, A. Appl. Catal. A 1996, 143, 309. 17. HegedĦs, L.; Máthé, T.; Tungler, A. Appl. Catal. A 1996, 147, 407. 18. HegedĦs, L.; Máthé, T. Appl. Catal. A 2002, 226, 319. 19. HegedĦs, L.; Háda, V.; Tungler, A.; Máthé, T.; Szepesy, L. Appl. Catal. A 2000, 201, 107. 20. Tungler, A.; HegedĦs, L.; Háda, V.; Máthé, T.; Szepesy, L. Chem. Ind.: Cat. Org. React. 2001, 82, 425. 21. Hermkens, P. H. H.; Plate, R.; Ottenheijm, H. C. J. Tetrahedron 1998, 44, 1991. 22. von Braun, J.; Blessig, G.; Zobel, F. Ber. 1923, 56, 1988. 23. Rupe, H.; Hodel, E. Helv. Chim. Acta. 1923, 6, 865. 24. Rupe, H.; Becherer, F. Helv. Chim. Acta. 1923, 6, 888. 25. Degischer, O. G.; Roessler, F.; Rys, P. Chem. Ind.: Cat. Org. React. 2001, 82, 241. 26. Carothers, W. H.; Jones, G. A. J. Am. Chem. Soc. 1925, 47, 3051. 27. HegedĦs, L.; Máthé, T. Appl. Catal. A 2005, 296, 209. 28. Máthé, T.; Tungler, A.; Petró, J. Magyar Szab. 177 860, 1979; U.S. Patent 4 361 500, 1980. 29. Petró, J.; Máthé, T.; Tungler, A.; CsĦrös, Z. Magyar Szab. 168 073, 1973. 30. Petró, J.; Máthé, T.; Tungler, A. Magyar Szab. 169 835, 1973. 31. Máthé, T.; Tungler, A.; Petró, J. Magyar Szab. 178 872, 1980. 32. Varga, J. Brennstoff-Chemie 1928, 9, 277. 33. Máthé, T.; Tungler, A.; Beck, I.; Dietz, A.; Jákfalvi, E.; Mórász, T.; Töreki, J. Magyar Szab. 208 526, 1992.

Catalyst poisoning, hydrogenation of compounds with poisoning activity It has long been known that many compounds can decrease or cease the activity of catalysts already in small amounts. These materials are called catalyst poisons, which can typically be nitrogen, phosphorus, arsenic or sulphur containing substances, metals (e.g. Pb), metal ions (e.g. Fe2+), as well as halogenide ions (e.g. Cl-). Poisons, on the basis of their effects, can be divided into the following groups: (i) reversible, (ii) irreversible, (iii) cumulative and (iv) ‘favourable’ poisons. Favourable poisons are the most remarkable, because they are able to increase the selectivity of a catalyst in a given reaction. For example, the Rosenmund


144


reduction of acid chlorides provides aldehydes with high selectivity (80%) over a Pd/BaSO4 catalyst, in the presence of quinolineS (thioquinanthrene). Acetylenes, in turn, can selectively be hydrogenated to alkenes over the Lindlar catalyst (Pd-Pb/CaCO3). During the synthesis of pharmaceutical intermediates the heterogeneous catalytic hydrogenation is a frequently applied process. Since biologically active materials often contain nitrogen, sulphur or phosphorus, the hydrogenation of these compounds requires special methods. For example, increased amounts of

catalyst or auxiliary materials, such as acids which convert these substrates to a shielded form, should be used. However, these methods cannot always be applied (e.g. a reactant is sensitive to acids or the catalyst is very expensive) and, therefore, other solutions must be found. A summary about the new hydrogenation methods, such as using non-acidic media (e.g. immiscible solvent mixtures) or supported metal alloy catalysts (e.g. Pd-Cu/C), for the reduction of pyrroles, pyridines, acid chlorides or disulphides is presented.



145

Prokirális telítetlen karbonsavak enantioszelektív hidrogénezése módosított heterogén katalizátorokon SZėLLėSI György* Magyar Tudományos Akadémia, Sztereokémiai Kutatócsoport, Szegedi Tudományegyetem, Dóm tér 8, 6720 Szeged, Magyarország 1. Bevezetés A finomvegyszer ipar több területén, de különösen a gyógyszeriparban kiemelkedĘ fontosságú optikailag tiszta vegyületek használata,1 mivel számos vegyület enantiomereinél eltérĘ biológiai hatás tapasztalható. Így a gyártók rákényszerülnek arra, hogy a királis hatóanyagokat optikailag tiszta formában hozzák forgalomba. Ennek köszönhetĘ, hogy napjainkban egyre nĘ az igény optikailag tiszta intermedierek iránt.2 Enantiomer tiszta királis vegyületek elĘállítására számos módszer ismert, a racém elegyek rezolválásától,1,2 az aszimmetrikus szintézisekig.3 E módszerek mellett nagy hangsúlyt kaptak a katalitikus aszimmetrikus eljárások,4,5 amelyek során kis mennyiségĦ királis anyag biztosítja optikailag tiszta termékek elĘállítását. Ezen eljárások között kiemelt helyet foglalnak el az enantioszelektív katalitikus hidrogénezések,6 elsĘ sorban az e célra kifejlesztett hatékony királis fémkomplexek nagy változatosságának köszönhetĘen. Ezek kidolgozásában Knowles, Noyori és Sharpless úttörĘ szerepét 2001-ben Nobel díjjal jutalmazták.7-9 Fémkomplex katalizátorok használata kiváló enantioszelektivitást biztosított számos prokirális telítetlen vegyület hidrogénezésében, azonban néhány gyakorlati hátránnyal is járt. Ezek közül talán a legjelentĘsebbek a hatékony királis komplexek magas ára; rendkívüli érzékenységük ezért kezelésük különleges berendezéseket igényel valamint a katalizátor eltávolítása nehézkes és újra használata a reakciók döntĘ többségében nem lehetséges. A felsorolt hátrányok egy része kiküszöbölhetĘ heterogén katalizátorok alkalmazásával. Ennek következtében valamint a napjainban érvényes szigorú környezetvédelmi szempontok és a piac által diktált gazdaságossági okok indokolják a királis heterogén katalizátorok kifejlesztésére irányuló erĘfeszítéseket.10

rögzítése oxidhordozókra heteropolisavak használatával.11-14 Az így kifejlesztett katalizátorokkal sok esetben el lehetett érni a megfelelĘ oldható fémkomplexekre jellemzĘ kiváló aktivitást és enantioszelektivitást. Bár e szilárd katalizátorok használatával lehetĘvé vált a katalizátor egyszerĦ eltávolítása és újbóli használata, a homogén komplexek néhány jelentĘs hátránya továbbra is megmaradt. E hátrányok, mint például a heterogenizáláshoz használt komplexek ára, valamint nedvesség és levegĘ érzékenysége, egyelĘre gátolja ezek széleskörĦ gyakorlati alkalmazását. 2.2. Heterogén fémkatalizátorok királis módosítása Átmenetifém katalizátorok felületén optikailag tiszta szerves anyagok rögzítése és ezek reakció közbeni kölcsönhatása a hidrogénezendĘ molekulával biztosíthatja a reakció szelektív lejátszódását egyik optikai izomer képzĘdésének irányába. A módosítóknak nevezett királis anyagok általában könnyen hozzáférhetĘ, olcsó természetes vegyületek. Ezek rögzítése az aktív fém felületén sok esetben egyszerĦ adszorpcióval is lehetséges. A módszer egyszerĦsége, a katalizátor könnyĦ eltávolítása a termékelegybĘl és újra használatának lehetĘsége tették az ilyen típusú katalizátorok alkalmazását rendkívül vonzóvá, lendületet adva e katalizátorrendszerek kifejlesztésének és alapos vizsgálatának.15,16 Optikailag tiszta borkĘsavval (BS) módosított Ni katalizátorok voltak az elsĘ olyan királisan módosított heterogén katalizátorok, amelyek magas optikai tisztaságú termékek keletkezését tették lehetĘvé E-ketoészterek és Ediketonok hidrogénezése során (1. Ábra).17-19

2. Enantioszelektív heterogén katalitikus hidrogénezések Az enantioszelektív hidrogénezésekben használható királis heterogén katalizátorok kidolgozása gyorsan fejlĘdĘ kutatási terület, amely számos megoldást eredményezett. 2.1. Királis fémkomplexek heterogenizálása Egy kézenfekvĘ módszer heterogén királis katalizátorok elĘállítására, a hatásos homogén királis nemesfém komplexek rögzítése a közegben nem oldódó hordozókon. Számos rögzítési eljárást dolgoztak ki az utóbbi évtizedben. A legsikeresebbek közé tartoznak a királis ligandumok kémiai rögzítése szilárd hordozón, kationos fémet vagy ionos ligandumokat tartalmazó komplexek ioncserével történĘ rögzítése szilárd anyagokon vagy fémkomplexek *

1. Ábra. E-Ketoészterek enantioszelektív hidrogénezése borkĘsavval módosított Ni katalizátorokon.17-19

Ezt követĘen Orito és munkatársai cinkona alkaloidokkal módosított Pt katalizátorokon kiváló enantioszelektivitást értek el D-ketoészterek hidrogénezésében (2. Ábra).20,21 A reakció részletes tanulmányozásának eredményeként számos D-ketoészter hidrogénezése 90 % feletti enantiomer felesleg (ee % = |E1-E2|×100/(E1+E2)) elérését tette lehetĘvé.22,23 Az elmúlt évtized kutatásai jelentĘsen kibĘvítették e katalitikus rendszer alkalmazhatóságát más

SzĘllĘsi György. Tel.: 36-62-544514; fax: 36-62-544200; e-mail: [email protected].


146


aktivált ketonok enantioszelektív hidrogénezésére is.23 E vizsgálatok során leggyakrabban a négy „alap” cinkona alkaloidot: cinkonidint (CD), cinkonint (CN), kinint (KN) és kinidint (KD) (3. Ábra), ezek C9-O-CH3 illetve 10,11dihidro származékait használták, mivel ezek eredményezték a legnagyobb enantioszelektivitásokat.

2. Ábra. D-Ketoészterek enantioszelektív hidrogénezése cinkonidinnel módosított Pt katalizátoron.20-23

A fenti két enantioszelektív katalitikus rendszerrel elért sikerek lehetĘvé tették ezek ipari alkalmazását24 és felgyorsították a más típusú prokirális vegyületek hidrogénezésében alkalmazható módosító-fémkatalizátor rendszerek felfedezését célzó kutatásokat. Ezek az erĘfeszítések kiterjedtek prokirális olefinek és iminek enantioszelektív hidrogénezésére.25,26

D,E-telítetlen keton hidrogénezésével (4. Ábra).29 A reakciók nagy szubsztrátum specificitása indokolta más típusú királis módosítók tesztelését ezekben a reakciókban. Izoforon hidrogénezésében hatásos módosítónak bizonyult (-)-dihidroapovinkamin-karbonsav etilésztere (DHVIN), amely Pd katalizátoron 55 %-os enantioszelektivitással eredményezte az (R)-3,3,5-trimetil-ciklohexanont (5. Ábra).30 Az (S)-prolin jelenlétében Pd-on elért eredményeknek köszönhetĘen31,32 izoforon hidrogénezése sokat vizsgált tesztreakcióvá vált, annak ellenére, hogy a szükséges prolin mennyiségébĘl valamint a mechanizmus vizsgálatokból kiderült,33 hogy ebben a rendszerben nem felületi enantioszelektív hidrogénezés játszódik le. E reakció utat nyitott olyan prolin-származékok módosítóként való alkalmazásának, mint az (S)-prolinból származtatható (S)D,D-difenil-2-pirrolidinmetanol (DPPM), amellyel közepes ee érhetĘ el (5. Ábra),34 míg prolin észterek és amidok jóval kisebb ee értékeket eredményeztek.35

5. Ábra. Izoforon enantioszelektív hidrogénezése módosított Pd katalizátorokon.30,34

3. Ábra. Módosítóként használt cinkona alkaloidok.

3. Telítetlen karbonsavak enantioszelektív hidrogénezése módosított heterogén katalizátorokon

4. Ábra. Prokirális C=C csoport enantioszelektív hidrogénezése cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorokon.27-29

Cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátoron kiváló enantioszelektivitást értek el szubsztituált 2-pironok részleges hidrogénezésében.27 A hasonló szerkezetĦ nyílt láncú vegyület hidrogénezése azonban csak közepes optikai tisztaságú telített terméket eredményezett.28 Ugyancsak közepes enantioszelektivitást értek > el egy exociklusos

Királis karbonsavak aszimmetrikus szintézise ipari szempontból rendkívül jelentĘs, számos optikailag tiszta karbonsav, mint az (S)-ibuprofén, (S)-ketoprofén, (S)-naproxén, L-DOPA, gyógyszerhatóanyag. A gyógyszeriparban, kozmetikai iparban, élelmiszeriparban használt királis karbonsav intermedierek száma kiemelkedĘen magas.1,2 Ezek egyrészét a megfelelĘ D,Etelítetlen karbonsavak enantioszelektív hidrogénezésével állítják elĘ.6,24 Ennek következtében az e célra alkalmazható heterogén katalitikus rendszerek kidolgozásának jelentĘsége megnĘtt. A korai kísérletek során királis hordozók elĘállításával és használatával próbálkoztak azonban e katalizátorokkal csak kis enantioszelektivitásokat értek el telítetlen savak hidrogénezésében.36,37 Ezek a rendszereknek, bár abban az idĘben forradalmi újításokat jelentettek, a gyakorlati jelentĘségük csekély, elsĘsorban a reprodukálhatóságban mutatott nehézségek miatt.37 Fluoros közegben elĘállított királis pórusszerkezetĦ Pd- vagy Pt-Ezeolitok ugyancsak kis ee értékeket eredményeztek.38 A E-ketoészterek hidrogénezésében kíváló eredményeket adó BS-Ni katalizátor is csak kis enantioszelektivitást eredményezett D-fenilfahéjsav és szervetlen sóinak hidrogénezéseiben.39 A kezdeti vizsgálatok közül a


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények legjobb eredményeket cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorral érték el.40 A CD jelenlétében Pd/C katalizátoron kapott 30 % körüli enantioszelektivitás D-fenilfahéjsav hidrogénezésében ez idĘben kiemelkedĘ eredménynek számított. A Pd-cinkona alkaloid katalitikus rendszer alapos vizsgálatát a ’90-es években kezdték el és ez vezetett alkalmazhatóságának jelentĘs kibĘvítéséhez, valamint kiváló enantioszelektivitások eléréséhez. Az e téren elért eredmények és a mechanizmus tisztázására irányuló vizsgálatok mindenképpen indokolják ezek összefoglalását, tekintettel arra, hogy az eddig megjelent összegzĘ közleményekben érdemtelenül kevés figyelmet szántak e gyakorlati szempontból jelentĘs vegyületek hidrogénezésének. 3.1. Aromás telítetlen karbonsavak hidrogénezése módosított Pd katalizátorokon Cinkonidinnel módosított Pd katalizátorokon (E)D-fenilfahéjsav hidrogénezését Nitta és munkatársai vizsgálták (6. Ábra).41-49 Az alapos tanulmányok kiterjedtek az oldószer jellegének,41,42 a hordozó szerkezetének,41,4447 a Pd diszperzitásának,47 a katalizátorelĘállítás módszerének,47,49 a módosító és sav koncentrációjának,43 a módosító szerkezetének,45 a reakció hĘmérséklet,43 a H2 nyomás48 hatásának vizsgálatára. Eredményeképpen CD jelenlétében sikerült jó, 72 %-os optikai tisztaságú (S)-2,3-difenilpropionsavat elĘállítani. Ezt csökkentett reakció hĘmérsékleten és kis H2 nyomáson, kis telítetlen sav/CD arány és N,N-dimetilformamid-víz oldószer elegy használatával érték el. A vizsgálatok kimutatták, hogy nagy enantioszelektivitás elérését TiO2 hordozós, lecsapásos módszerrel készített 3-10 % fémtartalmú és 0,2-0,35 diszperzitású, 473 K-en redukált Pd katalizátorok használata biztosítja.47,49 A hordozó szerkezete rendkívül fontosnak bizonyult, pórusos hordozók használata csökkentette az enantiomer felesleget, mivel a pórusokban található fém a módosító számára nem férhetĘ hozzá és így a racém hidrogénezést katalizálja.46,47

6. Ábra. (E)-D-Fenilfahéjsav hidrogénezése Pd katalizátoron cinkonidin jelenlétében és a feltételezett intermedier szerkezete.43,45

Az oldószer növekvĘ polaritásával nĘtt az enantioszelektivitás,42 sĘt 2,5-10 térf. % vizet tartalmazó oldószerek használata eredményezte a legnagyobb optikai tisztaságú terméket.42,50 A H2 nyomás emelése csökkentette az enantioszelektivitást a racém centrumokon végbemenĘ reakciósebesség jelentĘs növekedésének következtében.48

147

Ugyancsak a racém reakció sebességére gyakorolt hatással magyarázható a reakcióhĘmérséklet csökkentésével tapasztalható ee növekedés.43 EltérĘen az D-ketoészeterek hidrogénezésétĘl CD-Pt katalizátoron, a hidrogénezés sebessége jelentĘsen, egy-két nagyságrenddel csökken a módosító jelenlétében az aktív fém felületének jelentĘs csökkenésének hatására. Viszonylag nagy mennyiségĦ módosító, legalább 3 mol %, szükséges a maximális enantiomer felesleg biztosításához.43 A felületi intermedier szerkezetére a használt cinkona alkaloid szerkezeti változtatásainak hatásából következtettek.45 Mivel CN-nel az enantioszelektivitás iránya megváltozott a CD-nel kapotthoz képest, egyértelmĦvé vált, hogy a királis indukcióért az alkaloid C9 és C8 királis atomjaiból alkotott sztereogén centrum a felelĘs. Azonban a CN-nel kapott kis enantiomer felesleg arra utalt, hogy a cinkona adszorpciós erĘsségének és a sztérikus hatásoknak a módosító-sav kölcsönhatásban jelentĘs szerepük van. A KN-nel és KD-nel elért rendkívül kis ee értékek is igazolták ezt. A cinkonidinmetiléterrel kapott kis ee értékbĘl arra lehetett következtetni, hogy a kiindulási sav a kinuklidin N protonálása mellett, a C9-OH csoporttal is kölcsönhat hidrogén-híd kötést létesítve. Mindezek alapján a módosító-D-fenilfahéjsav kölcsönhatásra a 6. Ábrán látható átmeneti szerkezet valószínĦsíthetĘ, amely napjainkban is elfogadott e reakcióban. JelentĘs elĘrelépést jelentett akirális amin adalékok használata, melyek hatására az enantiomer felesleg és a reakció sebessége nĘtt.50,51 A leghatásosabbnak 0,5 - 1 ekvivalens benzilamin (BA) használata bizonyult. A kettĘs, az enantioszelektivitásra és a reakciósebességre kiváltott hatás arra utalt, hogy a sebesség növekedés szelektíven a módosított királis centrumokon történik. Ezt azzal magyarázták, hogy a bázikus adalék elĘsegíti a cinkonával kölcsönható hidrogénezett termék deszorpcióját a felületrĘl, vagyis a sebesség meghatározó lépés különbözik a racém és a királis centrumokon, ez utóbbin a termék deszorpciója a meghatározó.51 Az D-fenilfahéjsav hidrogénezésében CD-nel elért jó eredmények felgyorsították a hatékonyabb módosítók utáni kutatást, azonban ezen kísérletek eredményei elmaradtak a CD-Pd rendszerétĘl.52 Ugyanakkor utat nyitottak más aromás karbonsavak hidrogénezésének tanulmányozásához. Az D-metilfahéjsavnál elért enantioszelektivitás irányának alapján, rámutattunk arra, hogy a E-szubsztituens szerkezete határozza meg az enantioszelektivitás irányát, míg mind az D-, mind a E-szubsztituens jelentĘs hatással van ennek mértékére.53 Indénkarbonsavak hidrogénezésének vizsgálata e rendszerben rávilágított arra, hogy a C=C kötés izomerizációja csökkenti az enantioszelektivitást, 3-metilindén-2-karbonsav hidrogénezésében mindössze 45 %-os optikai tisztaságot értek el.54 A közelmúltban cinkona-Pd/Fe2O3 katalizátoron atropasavat magas enantioszelektivitással hidrogéneztek, azonban az eredmények megkérdĘjelezhetĘk, a közleményben elĘforduló pontatlanságok, a kémiai megnevezésekben tapasztalható zavar és néhány nyilvánvalóan téves mérési eredmény miatt.55 Nitta és munkatársai kiváló enantioszelektivitásokat értek el para-metoxi szubsztituált D-fenilfahéjsavak hidrogénezésében. A jelenséget azzal magyarázták, hogy


148


az elektontaszító szubsztituens hatására a módosító és a telítetlen sav közötti kölcsönhatás erĘssége nĘ.56 Mind az D- mind a E-fenil gyĦrĦn található para-metoxi csoport növelte az enantiomer felesleget, sĘt a hatás additívnak bizonyult, a legnagyobb értékeket a para,para-dimetoxiszubsztituált vegyület hidrogénezése eredményezte.56 Az enantioszelektivitás további növelése 353 K-en in-situ H2ben elĘkezelt megfelelĘ szerkezetĦ Pd/C használatával, az eddig leírt legmagasabb 92 %-os enantioszelektivitáshoz vezetett.57 Vizsgálataikat D-alkilfahéjsavak és parametoxi származékaik hidrogénezésére is kiterjesztették, az elágazó D-alkil szubsztituált fahéjsavak ugyancsak nagy optikai tisztaságú termékeket eredményeztek (7. Ábra)58 és megerĘsítették az általunk kimutatott E-szubsztituens enantioszelektivitás irányát meghatározó hatást.53

8. Ábra. (E)-2-metil-2-penténsav enantioszelektív hidrogénezése.60

Bebizonyosodott, hogy a karbonsav szerkezete nagy mértékben befolyásolja az enantioszelektivitást. A E helyzetĦ alkil lánc hosszának növelése ee növekedést eredményez53,61 és ennek a szubsztituensnek a hatására a királis indukció iránya ellentétes az D-szubsztituált fahéjsavvaknál tapasztaltakhoz képest.53 A Z-izomerek hidrogénezése sokkal kisebb enantioszelektivitással játszódik le, mint az E-izomereké, a legkisebb enantiomer feleslegek láncvégi kettĘs kötést tartalmazó vegyületek esetében észlelhetĘk (9. Ábra).53,61 Kimutatták, hogy a hidrogénezéssel párhuzamos kettĘs kötés eltolódással járó izomerizáció lehet az egyik oka a kisebb enantioszelektivitásoknak az D-fenilfahéjsavnál tapasztaltakhoz képest, ez utóbbi esetben ilyen izomerizációra nincs lehetĘség.63

7. Ábra. Magas optikai tisztaságú hidrogénezett aromás karbonsavak.56-58

3.2. Alifás telítetlen karbonsavak hidrogénezése cinkonákkal módosított Pd katalizátorokon A szubsztituált fahéjsavakkal szinte egy idĘben alifás prokirális D-szubsztituált D,E-telítetlen karbonsavak enantioszelektív hidrogénezését is vizsgálták cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorokon. Bár 1% Pd/SiO2 katalizátoron csak kis enantiomer felesleget értek el,59 kereskedelmi 5 % Pd/Al2O3 katalizátoron CD jelenlétében (E)-2-metil-2-penténsav hidrogénezése már jó optikai tisztaságban eredményezett (S)-2-metilpentánsavat (8. Ábra).60 Az ezt követĘ vizsgálatok egyrészt a rendszer alkalmazásának bĘvítését és az enantioszelektivitás növelését, másrészt az enantioszelektivitásért felelĘs felületi intermedier szerkezetének és a reakció mechanizmusának tisztázását célozták meg, ugyanis már a kezdetektĘl nyilvánvalóvá vált, hogy e savak az aromás savaktól eltérĘen viselkednek.48,49,53,60-67 Így az enantioszelektivitás nĘ a nyomás növelésével és az oldószer polaritásának csökkenésével, a legjobb eredmények 50-60 bar H2 nyomáson és apoláris oldószerekben érhetĘk el.60,66 A leghatékonyabb katalizátornak egy 0,2 körüli Pd diszperzitású, 5-7 nm részecske átmérĘjĦ 5 % Pd/Al2O3 bizonyult, amelyiket 295 K-en in-situ kezeltek elĘ.62,64 E katalizátor rendkívül nagy felületi savassága alapján a hordozó részvételét is javasolták a felületi intermedier kialakulásában.67

9. Ábra. Alifás telítetlen karbonsavak enantioszelektív hidrogénezése és a valószínĦsített átmeneti komplex szerkezete.53,59-68

Deuterálási kísérletek is igazolták az izomerizáció lejátszódását, ugyanakkor kimutatták, hogy nagy H2 nyomáson és CD jelenlétében e mellékreakció valamelyest visszaszorul.65 A számos probálkozás az enantioszelektivitás növelésére, csak korlátozott sikert hozott. Nagy cinkona mennyiség használata, a hĘmérséklet csökkentése valamint hidrogénezés ultrahanggal elĘkezelt katalizátoron járt némi eredménnyel.64 A közelmúltban kimutattuk, hogy benzilamin (BA) adalék használata alifás savak reakciójában is növeli az enantioszelektivitást.68 További enantiomer felesleg növekedést lehet elérni BA helyett optikailag tiszta (R)-1-feniletilamin használatával. Mivel az alifás savak hidrogénezésének sebessége csökken az adalék hatására,



149

az amin szerepe nyilvánvalóan más az alifás és az aromás szubsztituenst tartalmazó savak hidrogénezésében. Az D-fenilfahéjsavnál tapasztaltakhoz hasonló a módosító szerkezetének hatása az enantioszelektivitásra.62,64 A C9-cinkonidinéterek,64 N-metilcinkonidinium só és 9deoxicinkonidin62 használata kimutatta egyrészt a szabad C9-OH és a kinuklidin N, másrészt a C9 királis centrum jelenlétének szükségességét az enantioszelektív hidrogénezéshez. A reakciókörülmények hatása az enantioszelektivitásra és a reakciósebességre valamint a rendszer spektroszkópiai és kvantum kémiai módszerekkel történĘ tanulmányozásának eredményei69,70 vezettek egy ciklusos felületi átmeneti komplex javaslathoz. A szerkezet megállapításánál figyelembe vették egyrészt a CD konformációinak stabilitására71 és a Pd felületen való viselkedésére vonatkozó ismereteket,72,73 másrészt a karbonsavak dimerképzĘ tulajdonságait74 és a tercier aminok hatását a monomer - dimer egyensúlyra.75 Mindezek alapján az átmeneti komplexben a CD molekula a C9-OH és a protonált kinuklidin N csoportokon keresztül két hidrogénhídkötéssel kapcsolódik egy karbonsav dimerhez (9. Ábra).62,70 Noha e ciklusos 1/2 átmeneti komplex összetételét vitatva, az 1/1 arány mellett is hoztak fel érveket,66 jelenleg az elĘbbi még mindig széles körben elfogadott. A BA szerepe ebben a reakcióban még nem tisztázott, ennek felderítése közelebb hozhat a felületen kialakuló, az enantio differenciálódásért felelĘs átmeneti komplex szerkezetének pontosításához. 3.3. Telítetlen dikarbonsavak hidrogénezése cinkonákkal módosított Pd katalizátorokon Prokirális D,E-telítelen dikarbonsavak enantioszelektív hidrogénezése gyakran használt tesztreakció királis fémkomplexek vizsgálataiban.10 Királisan módosított heterogén katalizátoron, azonban csak a közelmúltban lehetett elérni számottevĘ eredményeket.68 CD-nel módosított Pd/Al2O3-on mindhárom izomer dikarbonsav: citrakonsav, mezakonsav és itakonsav hidrogénezése kis enantiomer felesleget eredményezett. Itakonsav hidrogénezésében BA adalék hatására azonban rendkívüli ee növekedést (58 %-ig) tapasztaltunk (10. Ábra).68,76 Ebben a reakcióban a vizsgálatok kiderítették, hogy a BA összetett hatásának köszönhetĘ a nagy mértékĦ enantioszelektivitás növekedés. A reakció komponensek adagolás sorrendjének valamint a BA/itakonsav arányának hatása a reakciósebességre arra utalt, hogy a felületen adszorbeált amin részlegesen gátolja a racém hidrogénezést, különösen alacsony H2 nyomáson. Ugyanakkor 2 mól BA használatakor azonnali dibenzilammónium só képzĘdés mutatható ki, aminek következtében a telítetlen sav nem a savasabb, a C=C csoporttól távolabbi karboxil csoporttal kapcsolódik a CD kinuklidin N-hez hanem a bázikusabb konjugált karboxilát anionon keresztül.76 Ezt a következtetést igazolták az itakonsav félészterekkel elért eredmények is. Az átmeneti komplex szerkezete még nem ismert feltételezhetĘ azonban, hogy a CD egy molekula savval hat kölcsön a felületen. A BA részvételének lehetĘsége a felületi komplex kialakulásában ugyancsak további vizsgálatokat igényel.

10. Ábra. Dikarbonsavak és dikarbonsav származékok hidrogénezése CDPd/Al2O3 katalizátoron.68,76

3.4. Heteroaromás karbonsavak hidrogénezése cinkonákkal módosított Pd katalizátorokon Királis csoportok aromás vegyületekhez kötése és a termék diasztereoszelektív hidrogénezése ismert módszer aromás gyĦrĦk enantioszelektív telítésére.77,78 Az aromás gyĦrĦ enantioszelektív katalitikus hidrogénezése elvileg ennél sokkal egyszerĦbb módszer, napjainkig azonban ez csak furánkarbonsavak hidrogénezésében sikerült Pd katalizátoron CD jelenlétében (11. Ábra).79-81 Bár jó enantioszelektivitást lehet elérni furán-2-karbonsav és benzofurán-2-karbonsav hidrogénezésében, a termékek hozama kicsi és a lassú reakció miatt a módosító hidrogénezĘdése82,83 ee csökkenéshez vezetett, ami CD folyamatos reakció közbeni adagolását tette szükségessé.79 Spektroszkópiai vizsgálatok, a módosító-sav kölcsönhatás kvantumkémiai modellezése,80 illetve erĘs sav adalékok és a módosítók változtatásának hatása81 alapján a feltételezett átmeneti komplex szerkezete hasonló az alifás telítetlen karbonsavak esetében javasolttal, vagyis egy ciklusos CD/sav 1/2 összetételĦ intermedier.

11. Ábra. Furánkarbonsavak enantioszelektív hidrogénezése.79

3.5. Dehidroaminosav származékok és trifluormetil csoportot tartalmazó telítetlen karbonsavak hidrogénezése Optikailag tiszta aminosavak elĘállításának egyszerĦ és gazdaságos módszere a megfelelĘ dehidroaminosavak heterogén katalitikus enantioszelektív hidrogénezése.


150


E reakciók kiemelkedĘ jelentĘségének köszönhetĘen királisan módosított fémkatalizátorokat is teszteltek Nacil-dehidroaminosavak és észtereik hidrogénezésében, azonban csak kis optikai tisztaságú termékek keletkeztek.8488 A legjobb eredményeket N-benzoil-ciklohexilidénglicin illetve N-benzoil-3’,4’-dibenziloxidehidrofenilalanin hidrogénezésében értek el (ee = 26 illetve 40 %) Pd/C katalizátoron (12. Ábra).87,88 A BA jelenlétében elért eredmények hatására vizsgáltuk két D-acetamidoD,E- telítetlen karbonsav hidrogénezését.89 N-acetildehidrofenilalanin reakciójában BA jelenléte nem vezetett jelentĘs enantioszelektivitás növekedéshez.

12. Ábra. Dehidroaminosav származékok enantioszelektív hidrogénezése cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorokon.87-89

A H2 nyomás emelése az enantioszelektivitás irányának megfordulásához vezetett. Az enantioszelektivitás inverziója ismert jelenség cinkona-Pt katalizátoron.90,91 Prokirális C=C kötés esetében azonban inverziót csak e vegyület metil észterének hidrogénezésekor tapasztaltak.85 Ezek alapján feltételezhetĘ, hogy mind az D-amid, mind a E-fenil csoport jelenléte hozzájárul az inverzióhoz vezetĘ folyamatok lejátszódásához. N-acetil-dehidroalanin hidrogénezésében ez a jelenség nem tapasztalható. Az itakonsav mintájára terminális C=C csoportot tartalmazó vegyület hidrogénezése CD-Pd-on BA jelenlétében rendkívüli enantioszelektivitás növekedést eredményezett. A telítetlen karbonsavak hidrogénezésével ellentétben, CN-t használva módosítóként még ezt is meghaladó optikai tisztaságú (R)-N-acetilalanin keletkezett (12. Ábra).89 A tapasztalt jelenségek értelmezése további vizsgálatokat igényel, azonban valószínĦsíthetĘ, hogy itakonsavhoz hasonlóan e vegyület hidrogénezésében is a BA adalék egyrészt a katalizátor felületén megkötĘdve, másrészt a savakkal sót képezve befolyásolja a reakciót. Optikailag tiszta aminosavak a megfelelĘ prokirális iminek enantioszelektív hidrogénezésével is elĘállíthatók. Sajnos piroszĘlĘsav-oxim vagy dehidroprolin és származékainak hidrogénezése Pd katalizátoron cinkona

alkaloidok jelenlétében csak kis enantioszelektivitást eredményezett.92,93 A fluortartalmú vegyületek különleges tulajdonságainak köszönhetĘen számos módszert dolgoztak ki optikailag tiszta fluorozott királis intermedierek elĘállítására.94,95 Ezek között elĘkelĘ helyet foglal el fluortartalmú prokirális vegyületek enantioszelektív hidrogénezése.96 Fluorketonok hidrogénezése CD-Pt-án számos esetben kitĦnĘ enantioszelektivitást eredményezett,97-99 azonban fluor-karbonsavak hidrogénezésére mindössze egy példa ismert, (E)-2-metil-4,4,4-trifluor-2-buténsav reakciója, amely CD-Pd-on kis enantioszelektivitással játszódott le (13. Ábra).59 Ugyancsak kis enantioszelektivitást adott 2-trifluormetilakrilsav és 3-trifluormetil-2-buténsav hidrogénezése is.100 Ez utóbbi vegyület reakciójában azonban BA jelenlétében közepes enantiomer feleslegben keletkezett (R)-3-trifluormetilbutánsav. Közel azonos optikai tisztaságot lehetett elérni metanolban Pd/Al2O3 vagy toluolban Pd/TiO2 katalizátorokon. Bár a hasonló szerkezetĦ 3-trifluormetilfahéjsav hidrogénezése csak kis enantioszelektivitást adott, a fenti szubsztituált buténsav az elsĘ olyan fluortartalmú karbonsav, amely hidrogénezése jelentĘs optikai tisztaságú terméket eredményezett módosított fémkatalizátoron, sĘt az elsĘ példa telítetlen karbonsav hidrogénezésre, amely során E helyzetĦ királis centrum enantioszelektiven keletkezik (13. Ábra).100

13. Ábra. Trifluormetil csoportot tartalmazó D,E-telítetlen karbonsavak hidrogénezése cinkona alkaloidokkal módosított Pd katalizátorokon.59,100

4. Összefoglalás Napjainkra bebizonyosodott, hogy prokirális D,E-telítetlen karbonsavak hidrogénezésében Pd katalizátoron cinkona alkaloidok jelenlétében számos esetben jó enantioszelektivitással keletkezik a telített karbonsav. A katalitikus rendszer vizsgálata különbözĘ szerkezetĦ sav használatával olyan kísérleti adathalmazt eredményezett, amely lehetĘvé tette egyrészt a királis Pd katalizátor alkalmazásának bĘvítését, másrészt olyan módszerek kidolgozását, amelyek további enantioszelektivitás növekedést eredményeztek. E módszerek közül, talán a legjelentĘsebb a benzilamin használatával elért optikai tisztaság emelkedés, amely bár nem bizonyult általánosnak, számos esetben eredményes volt. A katalizátor gondos megválasztása, valamint benzilamin használata 90 % feletti optikai tisztaságú terméket is eredményezett. A heterogén katalizátor rendszerek további elĘnye, hogy könnyen alkalmazhatók folyamatos mĦködtetésĦ rendszerekben. Míg cinkonaPt katalizátoron folyamatos rendszerben D-ketoészterek hidrogénezése sikeresen kivitelezhetĘ,101,102 2-pironnal csak kis átalakulásnál sikerült jó enantioszelektivitást elérni.103 Telítetlen karbonsavak folyamatos hidrogénezésében Pd


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények katalizátoron CD jelenlétében az enantioszelektivitások alig csökkentek a szakaszos rendszerben elértekhez képest.104 Ugyanakkor BA hozzáadása az elegyhez folyamatos rendszerben is megĘrizte kedvezĘ hatását. Figyelembe véve, hogy a bemutatott eredményeket nagyrészt kereskedelmi katalizátorokon és olcsó, könnyen hozzáférhetĘ módosítók használatával lehet elérni, valamint a reakció kivitelezésének egyszerĦségét és az elĘállítható optikailag tiszta királis karbonsavak iránti nagy érdeklĘdést, valószínĦnek tĦnik, hogy a módszer a közeljövĘben gyakorlati felhasználásra kerülhet. Köszönetnyilvánítás Köszönöm az OTKA-nak (T 048764) valamint a Magyar Tudományos Akadémiának, a Bolyai János Kutatói Ösztöndíj által nyújtott anyagi támogatást. Hivatkozások 1. Francotte, E.; Lindner, W. Chirality in Drug Research, WileyVCH: Weinheim, 2006. 2. Breuer, M.; Ditrich, K.; Habicher, T.; Hauer, B.; Keßeler, M.; Stürmer, R.; Zelinski, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 788824. 3. Enders, D.; Jaeger K.-E. Asymmetric Synthesis with Chemical and Biological Methods, Wiley-VCH: Weinheim, 2007. 4. Ojima, I. Catalytic Asymmetric Synthesis, Sec. Ed., John Wiley & Sons: New York, 2000. 5. Blaser H.-U.; Schmidt, E. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale. Challenges, Approaches and Solution, Wiley-VCH: Weinheim, 2004. 6. Blaser H.-U.; Malan, C.; Pugin, B.; Spindler, F.; Steiner, H.; Studer, M. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 103-151. 7. Knowles, W. S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-2007. 8. Noyori, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2008-2022. 9. Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2024-2032. 10. De Vos, D. E.; Vankelecom, I. F. J.; Jacobs, P. A. Chiral Catalyst Immobilization and Recycling, Wiley-VCH: Weinheim, 2000. 11. Thomas, J. M.; Raja, R.; Lewis, D. W. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6456-6482. 12. Heitbaum, M.; Glorius, F.; Escher, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4732-4762. 13. Zsigmond, Á.; Notheisz, F. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 16551680. 14. Crosman, A.; Hoelderich, W. F. Catal. Today 2007, 121, 130139. 15. Studer, M.; Blaser H.-U.; Exner, C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 45-65. 16. Murzin, D. Y.; Mäki-Arvela, P.; Toukoniitty, E.; Salmi, T. Catal. Rev. 2005, 47, 175-256. 17. Izumi, Y.; Imaida, M.; Fukawa, H.; Akabori, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1963, 36, 155-160. 18. Sugimura, T.; Nakagawa, S.; Tai, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75, 355-363. 19. Osawa, T.; Harada, T.; Takayasu, O. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1513-1531. 20. Orito, Y.; Imai, S.; Niwa, S. Nippon Kagaku Kaishi 1979, 1118-1120. 21. Orito, Y.; Imai, S.; Niwa, S. Nippon Kagaku Kaishi 1980, 670-672. 22. SzĘri, K.; Sutyinszki, M.; Felföldi, K.; Bartók, M. Appl. Catal. A: Gen. 2002, 237, 275-280. 23. Bartók, M. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1533-1567. 24. Blaser, H.-U.; Pugin, B.; Spindler, F. J. Mol. Catal. A: Chem.

151

2005, 231, 1-20. 25. Tungler, A.; Sípos, É.; Háda, V. ARKIVOC 2004, (vii) 223242. 26. Tungler, A.; Sípos, É.; Háda, V. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1569-1583. 27. Huck, W.-R.; Mallat, T.; Baiker, A. New J. Chem. 2002, 26, 6-8. 28. SzĘri, K.; SzĘllĘsi, Gy.; Felföldi, K.; Bartók, M. React. Kinet. Catal. Lett. 2005, 84, 151-156. 29. Fogassy, G.; Tungler, A.; Lévai, A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 192, 189-194. 30. Farkas, G.; Fodor, K.; Tungler, A.; Máthé, T.; Tóth, G.; Sheldon, R. A. J. Mol. Catal. A: Chem. 1999, 138, 123-127. 31. Tungler, A.; Máthé, T.; Petró, J.; Tarnai, T. J. Mol. Catal. 1990, 61, 259-267. 32. Mhadgut, S. C.; Török, M.; Esquibel, J.; Török, B. J. Catal. 2006, 238, 441-448. 33. McIntosh, A. I.; Watson, D. J.; Burton, J. W.; Lambert, R. M. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 7329-7334. 34. Sípos, É.; Tungler, A. React. Kinet. Catal. Lett. 2003, 80, 365373. 35. Sípos, É.; Tungler, A.; Bitter, I. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 198, 167-173. 36. Padgett Jr., R. E.; Beamer, R. L. J. Pharm. Sci. 1964, 53, 689690. 37. Blaser, H.-U. Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 843-866. 38. Xia, Q.-H.; Shen, S.-C.; Song, J.; Kawi, S.; Hidajat, K. J. Catal. 2003, 219, 74-84. 39. Bartók, M.; Wittmann, Gy.; Bartók, G. B.; Göndös, Gy. J. Organomet. Chem. 1990, 384, 385-395. 40. Perez, J. R. G.; Malthête, J.; Jacques, J. C. R. Acad. Sci. Paris Ser. II 1985, 300, 169-172. 41. Nitta, Y.; Ueda, Y.; Imanaka, T. Chem. Lett. 1994, 1095-1098. 42. Nitta, Y.; Kobiro, K. Chem. Lett. 1995, 165. 43. Nitta, Y.; Kobiro, K. Chem. Lett. 1996, 897-898. 44. Nitta, Y.; Kobiro, K.; Okamoto, Y. Stud. Surf. Sci. Catal. 1997, 108, 191-198. 45. Nitta, Y.; Shibata, A. Chem. Lett. 1998, 161-162. 46. Nitta, Y.; Okamoto, Y. Chem. Lett. 1998, 1115-1116. 47. Nitta, Y.; Kubota, T.; Okamoto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 2635-2641. 48. Nitta, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 1971-1972. 49. Nitta, Y.; Kubota, T.; Okamoto, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2001, 74, 2161-2165. 50. Nitta, Y. Chem. Lett. 1999, 635-636. 51. Nitta, Y. Topics Catal. 2000, 13, 179-185. 52. Tungler, A.; Nitta, Y.; Fodor, K.; Farkas, G.; Máthé, T. J. Mol. Catal. A: Chem. 1999, 149, 135-140. 53. SzĘllĘsi, Gy.; Niwa, S.; Hanaoka, T.; Mizukami, F. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 230, 91-95. 54. Borszeky, K.; Mallat, T.; Baiker, A. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 4781-4789. 55. Ma, H.-Z.; Wang, B.; Shi, Q.-Z. Synth. Commun. 2003, 33, 175-182. 56. Sugimura, T.; Watanabe, J.; Okuyama, T.;Nitta, Y. Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1573-1575. 57. Nitta, Y.; Watanabe, J.; Okuyama, T.; Sugimura, T. J. Catal. 2005, 236, 164-167. 58. Sugimura, T.; Watanabe, J.; Uchida, T.; Nitta, Y.; Okuyama, T. Catal. Lett. 2006, 112, 27-30. 59. Hall, T. J.; Johnston, P.; Vermeer, W. A. H.; Watson, S. R.; Wells, P. B. Stud. Surf. Sci. Catal. 1996, 101, 221-230. 60. Borszeky, K.; Mallat, T.; Baiker, A. Catal. Lett. 1996, 41, 199-202. 61. Borszeky, K.; Mallat, T.; Baiker, A. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3745-3753. 62. Borszeky, K.; Bürgi, T.; Zhaohui, Z.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 1999, 187, 160-166. 63. Borszeky, K.; Mallat, T.; Baiker, A. Catal. Lett. 1999, 59, 9597.


152


64. Kun, I.; Török, B.; Felföldi, K.; Bartók, M. Appl. Catal. A: Gen. 2000, 203, 71-79. 65. Solladié-Cavallo, A.; Hoernel, F.; Schmitt, M.; Garin, F. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 195, 181-188. 66. Bisignani, R.; Franceschini, S.; Piccolo, O.; Vaccari, A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 232, 161-164. 67. Casagrande, M.; Franceschini, S.; Lenarda, M.; Piccolo, O.; Vaccari, A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2006, 246, 263-267. 68. SzĘllĘsi, Gy.; Hanaoka, T.; Niwa, S.; Mizukami, F.; Bartók, M. J. Catal. 2005, 231, 480-483. 69. Ferri, D.; Bürgi, T.; Baiker, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1999, 1305-1311. 70. Ferri, D.; Bürgi, T.; Baiker, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 2002, 437-441. 71. Bürgi, T.; Baiker, A. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1292012926. 72. Ferri, D.; Bürgi, T.; Baiker, A. J. Catal. 2002, 210, 160-170. 73. Wahl, M.; von Arx, M.; Jung, T. A.; Baiker, A. J. Phys. Chem. B 2006, 110, 21777-21782. 74. Kiss, J. T.; Felföldi, K.; Hannus, I.; Pálinkó, I. J. Mol. Struct. 2001, 565-566, 463-468. 75. Gordon, M. B.; Yerger, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5211-5216. 76. SzĘllĘsi, Gy.; Balázsik, K.; Bartók, M. Appl. Catal. A: Gen. 2007, 319, 193-201. 77. Kukula, P.; Prins, R. Topics Catal. 2003, 25, 29-42. 78. Glorius, F. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 4171-4175. 79. Maris, M.; Huck, W.-R.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 2003, 219, 52-58. 80. Maris, M.; Bürgi, T.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 2004, 226, 393-400. 81. Maris, M.; Mallat, T.; Orglmeister, E.; Baiker, A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 219, 371-376. 82. SzĘllĘsi, Gy.; Forgó, P.; Bartók, M. Chirality 2003, 15, S82S89. 83. SzĘllĘsi, Gy.; Chatterjee, A.; Forgó, P.; Bartók, M.; Mizukami, F. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 860-868. 84. Blaser, H.-U.; Hönig, H.; Studer, M.; Wedemeyer-Exl, C. J. Mol. Catal. A: Chem. 1999, 139, 253-257. 85. Colston, N. J.; Wells, R. P. K.; Wells, P. B.; Hutchings, G. J.

Catal. Lett. 2005, 103, 117-120. 86. Coulston, N. J.; Jeffery, E. L.; Wells, R. P. K.; McMorn, P.; Wells, P. B.; Willock, D. J.; Hutchings, G. J. J. Catal. 2006, 243, 360-367. 87. Hernández Valdés, R.; Puzer, L.; Gomes Jr., M.; Marques, C. E. S. J.; Aranda, D. A. G.; Bastos, M. L.; Gemal, A. L.; Antunes, O. A. C. Catal. Commun. 2004, 5, 631-634. 88. Gomes Jr., M.; Hernández-Valdés, R.; Marques, C. E. S. J.; Bastos, M. L.; Aranda, D. A. G.; Antunes, O. A. C. React. Kinet. Catal. Lett. 2006, 87, 19-24. 89. SzĘllĘsi, Gy.; Szabó, E.; Bartók, M. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 405-410. 90. Bartók, M.; Sutyinszki, M.; Felföldi, K.; SzĘllĘsi, Gy. Chem. Commun. 2002, 1130-1131. 91. Bartók, M.; Balázsik, K.; Bucsi, I.; SzĘllĘsi, Gy. J. Catal. 2006, 239, 74-82. 92. Borszeky, K.; Mallat, T.; Aeschiman, R.; Schweizer, W. B.; Baiker, A. J. Catal. 1996, 161, 451-458. 93. SzĘllĘsi, Gy.; Kun, I.; Bartók, M. Chirality 2001, 13, 619624. 94. Kirsch, P. Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity and Applications, Wiley-VCH: New York, 2004. 95. London, G.; SzĘllĘsi, Gy.; Bartók, M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2007, 267, 81-101. 96. Abe, H.; Amii, K.; Uneyama, K. Org. Lett. 2001, 3, 313-315. 97. von Arx, M.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 2000, 193, 161164. 98. SzĘri, K.; SzĘllĘsi, Gy.; Bartók, M. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 515-522. 99. SzĘri, K.; SzĘllĘsi, Gy.; Bartók, M. J. Catal. 2006, 244, 255259. 100. SzĘllĘsi, Gy.; Varga, T.; Felföldi, K.; Cserényi, Sz.; Bartók, M. Catal. Commun. 2008, 9, 421-424. 101. Künzle, N.; Hess, R.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 1999, 186, 239-241. 102. SzĘllĘsi, Gy.; Hermán, B.; Fülöp, F.; Bartók, M. React. Kinet. Catal. Lett. 2006, 88, 391-398. 103. Künzle, N.; Solèr, J.-W.; Mallat, T.; Baiker, A. J. Catal. 2002, 210, 466-470. 104. Hermán, B.; SzĘllĘsi, Gy.; Fülöp, F.; Bartók, M. Appl. Catal. A: Gen. 2007, 331, 39-43.

Enantioselective hydrogenation of prochiral unsaturated carboxylic acids over modified heterogeneous catalysts Optically pure carboxylic acids are often used chiral building blocks in the preparation of pharmaceuticals, flavors, fragrances and agrochemicals. Among the most convenient methods for their preparation are the enantioselective hydrogenations of unsaturated carboxylic acids. Extensive efforts have been devoted to develop efficient catalytic systems for these purposes. The few efficient chirally modified heterogeneous catalysts and their scope has been briefly presented and the state of the art in the enantioselective hydrogenation of prochiral unsaturated carboxylic acids over chirally modified heterogeneous catalyst has been reviewed. Palladium catalysts modified by cinchona alkaloids were found to be the most effective in the enantioselective hydrogenation of a variety of prochiral D,E-unsaturated carboxylic acids. This review

summarized the results obtained in these reactions according to the substrate structure. Results of studies on crucial reaction parameters were presented. A clear difference in the behavior of acids bearing aromatic or aliphatic groups was obtained indicating that, the mechanisms of these reactions are different. The proposals on the structure of the surface intermediate complexes responsible for enantioselection for different types of substrates were presented. Methods applied for improving the enantioselectivities such as different pretreatment methods of the catalyst or the use of achiral base additives were also summarized. According to the results obtained in the last decade this method became an attractive alternative for the laboratory or even larger scale preparation of optically pure carboxylic acids.



153

Nagy aktivitású és szelektivitású homogénkatalitikus rendszerek kialakítása a ligandum szerkezetének finom hangolásával HEGEDÜS Csaba,a GERGELY Ildikó,b GULYÁS Henrik,c MADARÁSZ József,d SZÖLLėSY Árone és BAKOS Józsefd,* a b

AMRI Hungary, Záhony u. 7, H-1031 Budapest, Magyarország

Vám- és PénzügyĘrség Vegyvizsgáló Intézete, HĘsök fasora 20-24, H-1163 Budapest, Magyarország Institut Catalá d’Investigació Química, Av. Països Catalans 16, 43007 Tarragona, Spanyolország

c

d

Pannon Egyetem, Szerves Kémia Tanszék, H-8201, Veszprém, Pf. 158

Budapeati MĦszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Szervetlen és Analitikai Kémia Tanszék, H-1521, Budapest58

e

1. Bevezetés A molekuláris kiralitás pontos szabályozása egyre fontosabb szerepet játszik a kémiában, az élĘ- és anyagtudományban. A különbözĘ területeken (gyógyszer-, növényvédĘszer, élelmiszeripar) az optikailag tiszta vegyületek iránt folyamatosan nĘ az igény. Az aszimmetrikus homogén katalízis az optikailag tiszta enantiomerek elĘállításának egyik leghatékonyabb módszere.1 A királis fémkomplex kis mennyisége királis információt hordoz, és visz át a katalitikus folyamatban keletkezĘ termék nagy mennyiségére. A katalizátorrendszer aktivitását és szelektivitását a központi fématom minĘsége, és a ligandumok elektronikus és sztérikus tulajdonságai határozzák meg. A gyakorlat számára ideális katalizátorra a nagy aktivitás, szelektivitás, stabilitás, könnyen elérhetĘ ligandum és enzimszerĦ sztereoszelektivitás jellemzĘ.2,3,4 Horner5 és Knowles6 korai felismerése elvezetett az enzimatikus rendszereket megközelítĘ hatékonyságú hidrogénezĘ katalizátorok kifejlesztéséhez. A homogénkatalitikus aszimmetrikus szintézis elĘnyös tulajdonságai miatt az elmúlt négy évtizedben rendkívül látványos fejlĘdésen ment keresztül és mára már ipari jelentĘségĦvé vált. Az enantioszelektív katalízis egyik legintenzívebben vizsgált területe az aszimmetrikus hidrogénezés. Alkalmazásával lehetĘség nyílik királis aminosavak, alkoholok, aminok, E-amino-alkoholok, stb, enantiomer-tiszta formában történĘ elĘállítására (1. ábra).7,8,9 A gyakran csak Wilkinson-komplexként emlegetett vegyület - a Rh(PPh3)3Cl komplex - a kiváló hidrogénaktiváló tulajdonságán túlmenĘen számos reakcióban mutatott katalitikus aktivitást (hidroformilezés, izomerizáció, karbonilezés, oligomerizáció stb).10 A rendelkezésre álló, rendkívül jó katalitikus tulajdonsággal rendelkezĘ Rh(PPh3)3Cl komplexet Horner és Knowles – egymástól függetlenül – remek ötlettel módosították. Optikailag inaktív trifenilfoszfán helyett elsĘként alkalmaztak királis foszfánt – (S)-fenil-metil-propil-foszfánt (1) D–etil-sztirol hidrogénezésére, minek köszönhetĘen elsĘként kaptak optikai indukciót homogénkatalitikus aszimmetrikus hidrogénezés során (ee: 8%).11,12 Továbbá felismerték, hogy a katalitikusan aktív ródium-komplex „in situ”, tehát *

a reakcióelegyben is elĘállítható [Rh(dién)Cl]2 komplex és a foszfán reakciójával. Nyilvánvalóvá vált, hogy az optikai hozam jelentĘs mértékben függ az alkalmazott ligandum szerkezetétĘl (2. ábra). Ennek következtében a kutatások középpontjába a minél hatékonyabb királis ligandumok szintézise került. A szerkezet és a katalitikus hatás közötti összefüggés vizsgálatát a ligandumok új generációi (foszfitok, foszfonitek, foszfinitek, foszforamiditek) jól biztosítják, mert szintézisük egyszerĦ, lehetĘvé teszik a szerkezet széleskörĦ változtatását, s ezzel a sztérikus és elektronikus hatások szisztematikus vizsgálatát. A foszfánok szintézisének kezdeti szakaszában a kutatók centrális kiralitású monotercier foszfánokat állítottak elĘ, melyek sztereogén eleme a foszforatom volt (2. ábra, 1-3). Az ilyen típusú ligandumok elĘállítása viszonylag körülményes a közbensĘ rezolválási lépés miatt. A monotercier foszfánokkal módosított katalizátorok alkalmazásakor általában gyenge enantioszelektivitást értek el. JelentĘs optikai hozamot csak az ACMP (2) alkalmazása eredményezett (ee > 90%) dehidroaminosavak hidrogénezésekor.13 Hamarosan nyilvánvalóvá vált, hogy a királis monotercier foszfánoknál sokkal hatékonyabbak a kelátképzĘ ditercier foszfánok (4-12). Ennek oka az, hogy a kelátképzĘ ditercier foszfánok alkalmazása csökkenti a központi fématom körül a konformációs lehetĘségek számát, ami az enantioszelektivitás növekedését eredményezheti. A dehidroaminosavak aszimmetrikus hidrogénezésének leghatásosabb ligandumai köze az 1,2-ditercier-foszfánok (4, 5, 10) tartoznak, melyek az öttagú kelátgyĦrĦ következtében nagyobb konformációs stabilitással rendelkeznek. A DIPAMP (4) ligandumot sikerrel alkalmazták számos dehidroaminosav hidrogénezésére (3. ábra).14 Bosnich a CHIRAPHOS (5) ligandum alkalmazásával elsĘ ízben nyert megközelítĘleg 100%-os enantioszelektivitást D-N-acetamido-akrilsav hidrogénezésekor.15 Japán kutatók figyelemreméltó eredményeket értek el a BPPM (11) ligandum alkalmazásakor.16 A különféle hidrogénezési reakciókban nagy optikai tisztaságú D- és E-aminosavakat és izokinolin-vázú szalszolidin alkaloidát állítottak elĘ.

Fax: (+36)-88-624-469; e-mail: [email protected]


154


1. Ábra. Az aszimmetrikus hidrogénezés alkalmazásának lehetĘségei.

2. Ábra. KülönbözĘ szerkezetĦ királis foszfánok.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények Továbbá az itakonsav hidrogénezésekor 94%-os optikai indukciót kaptak. A BINAP (8), DUPHOS (10) és JOSIPHOS (12) ligandumok Rh- és Ru-komplexeivel már

155

kimagasló katalitikus aktivitással és enantioszelektivitással (ee: 97-99%) hidrogénezhetĘ a szubsztrátumok széles köre (dehidroaminosavak, ketonok, stb.).1

3. Ábra. Dehidroaminosav származékok aszimmetrikus hidrogénezése [Rh(COD)DIPAMP]BF4 ionos katalizátorral.

2. Az aszimmetrikus indukció eredete, a hidrogénezés mechanizmusa Az aszimmetrikus szintézis alapja elsĘ közelítésben az, hogy a királis katalizátor különbséget tesz a prokirális vegyület két oldala között, azaz a fémkomplex nem egyforma valószínĦséggel koordinálódik az úgynevezett „re-si” és „si-re” oldalról (enantiotóp felületek diszkriminált koordinációja), ami az egyik diasztereomer forma nagyobb mértékĦ képzĘdését eredményezi (4. ábra).

szerkezetének kis változása az akirális elrendezésĦ szék konformációt (a fenilcsoportok helyzetét tekintve a molekula szimmetriasíkkal rendelkezik) a királis G-skew konformációba kényszerítheti.17,18,19,20 Hasonló következtetésre jutottunk N-(D-metil-benzilidén)benzil-amin hidrogénezésénél is, amikor BDPP-bĘl (6a) és [Rh(COD)Cl]2-ból kialakított „in situ” katalizátorrendszert használtunk. A hĘmérséklet emelésével az optikai hozam ugyan csökkent, de meglepĘ módon 130°C körül az R és S enantiomer mennyisége megegyezett, majd a hĘmérséklet további emelésével az S enantiomer képzĘdése vált kedvezményezetté. ValószínĦsítettük, hogy az alacsony hĘmérsékleten kapott nagy enantioszelektivitás (83% (R)) a királis Gskew konformációnak köszönhetĘ, 110qC felett pedig az S antipódot eredményezĘ ellentétes kiralitású J-skew konformáció válik meghatározóvá.17 Tehát az eltérĘ stabilitással, aktivitással és indukciós képességgel rendelkezĘ konformációk meghatározó szerepet játszanak a termék enantioszelektivitásában és konfigurációjában.

4. Ábra. Enantiotóp felületek diszkriminált koordinációja

Abban az esetben, ha a molekula a jobb, az úgynevezett „re-si” oldalával kötĘdik a katalizátorhoz, akkor a ciszaddícióval lejátszódó hidrogénezési reakcióban (S)-termék keletkezik, míg ellenkezĘ esetben az (R)-módosulat. A kutatók a katalitikus kísérleteket követĘen számos vizsgálatot végeztek a hidrogénezés mechanizmusának, valamint az aszimmetrikus indukció eredetének a megértése érdekében. A [Rh((S,S)-BDPP)NBD]+[ClO4]és a [Rh((S,S)-BDPP)COD]+[ClO4]szerkezetének röntgendiffrakciós meghatározásával bizonyítottuk, hogy a hattagú kelátgyĦrĦ a biciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién (NBD) komplexben szék, a ciklookta-1,5-dién (COD) komplexben G-skew konformációjú (5. ábra). Tehát a „szubsztrátum”

A Halpern által javasolt mechanizmus21 szerint a katalitikus ciklus elsĘ lépésében a diolefin (általában COD vagy NBD) hidrogénezĘdik, majd kialakul az oldószer-komplex. A prokirális, kétfogú ligandumként viselkedĘ szubsztrátum kétféle koordinációja révén (6. ábra) diasztereomer szubsztrátum-komplexek képzĘdnek, melyek egyensúlyban vannak egymással. A diasztereomerek egyensúlyi koncentrációját termodinamikai tényezĘk határozzák meg. A ciklus következĘ lépése a hidrogén oxidatív addíciója, mely a dihidrido ródium-komplexek kialakulását eredményezi. A kisebb koncentrációban jelenlévĘ diasztereomer szubsztrátum komplex nagyságrendekkel gyorsabban reagál a hidrogénnel, mint a nagyobb koncentrációjú diasztereomer.


156


5. Ábra. Az átmenetifémmel alkotott hattagú kelátgyĦrĦ legvalószínĦbb konformációi.

6. Ábra. A Halpern által javasolt általánosan elfogadott mechanizmus.

A termék kiralitását eszerint nem a szubsztrátum egyik oldalának kedvezĘbb koordinációja, hanem a kisebb koncentrációjú diasztereomer nagyobb reakciókészsége határozza meg. A hidrogén inzercióját követĘ reduktív elimináció eredményezi a megfelelĘ konfigurációjú terméket és az oldószer-komplexet. A vázolt mechanizmust Halpern kinetikai mérésekkel és spektroszkópiai szerkezetazonosító kísérletekkel támasztotta alá.22 A katalitikus ciklus sebességmeghatározó lépése szobahĘmérsékleten a hidrogén oxidatív addíciója, alacsonyabb hĘmérsékleten (-40°C) pedig a reduktív elimináció. A mechanizmus magyarázatot ad a nyomás csökkenése mellett bekövetkezĘ optikai tisztaság növekedésre is.

3. Királis 1,3-ditercier foszfánok szintézise és alkalmazása enantioszelektív hidrogénezésben 1,3-biszfoszfánok legismertebb A C2-szimmetriájú képviselĘje a BDPP (6a), melynek a szintézisét Bosnich és munkatársai írták le elsĘként 1981-ben.23 A szintézis elsĘ lépésében acetilaceton NaBH4-os redukciójával állították elĘ a 2,4-pentándiolt. Ezt követĘen a racém 2,4-pentándiolt elválasztották a mezo-formától a szulfitészter származék frakcionált desztillációjával. A racém diolt reagáltatták kámforszulfonil-kloriddal, majd a diasztereomereket kristályosítással választották szét. Az optikailag tiszta (R,R)-kámforszulfonát és LiPPh2 reakciójában nyerték az


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények (S,S)-BDPP-t, melyet [Ni((S,S)-BDPP)(NCS)2] komplex formájában izoláltak. A komplexbĘl a szabad ligandumot NaCN segítségével szabadították fel. A nyolcvanas évek közepén egy lényegesen egyszerĦbb és elegánsabb módszert dolgoztunk ki a BDPP elĘállítására (7. ábra). A szintézis kulcsa az acetilaceton heterogénkatalitikus

157

aszimmetrikus redukciója optikailag tiszta (2R,4R)- illetve (2S,4S)-2,4-pentándiollá. A redukció során (R,R)- illetve (S,S)-bórkĘsav és NaBr vizes oldatával módosított Raneynikkelt használtunk katalizátorként. Az optikailag tiszta 2,4pentándiol birtokában már egyszerĦ módon állítottuk elĘ 2,4-pentándiol-ditozilátból, LiPPh2 nukleofil reakciójával a BDPP-t.24

7. Ábra. BDPP (6a) és származékainak szintézise acetilaceton aszimmetrikus redukcióján keresztül.25

A kiváló hidrogénezĘ aktivitású 2,4-bisz(difenilfoszfani) pentán (6) alapvázát megtartva módosítottuk a ligandum sztérikus és elektronikus tulajdonságait (6b-d). A ligandumok katalitikus tulajdonságait itakonsav-dimetil-észter (13ab) és (Z)- D-acetamido-fahéjsav-származékok (13c-d) hidrogénezése során vizsgáltuk. A [Rh(NBD)(S,S)(6b-d)]PF6 katalizátor-komplex (15a-d) alkalmazásával kiemelkedĘ eredményeket kaptunk D-acetamido-fahéjsav származékok hidrogéne-zésekor (ee: 98,3%).25

A legjobb eredményeket a legkevésbé bázikus ligandumokkal értük el itakonsav-dimetil-észter hidrogénezésekor (1. táblázat), míg (Z)-Į-acetamido-fahéjsav-származékok hidrogénezésekor a legbázikusabb ligandumok adták a legnagyobb katalitikus aktivitást és enantioszelektivitást (2. táblázat). Ez arra utal, hogy a kétféle szubsztrátum hidrogénezése eltérĘ mechanizmussal megy végbe. 2. Táblázat. (Z)-Į-acetamido-fahéjsav és származékainak enantioszelektív hidrogénezése (13c-f).a

8. Ábra. Itakonsav és (Z)-Į-acetamido-fahéjsav származékainak enatioszelektív hidrogénezés. 1. Táblázat. Itakonsav-dimetilészter (13a) enantioszelektív hidrogénezése

a

Katalizátor

S/C

ReakcióidĘ [min]

ee (%)

13c

15a

50

8

94,4 (R)

13c

15b

50

2

97,2 (R)

13c

15b

200

3

96,9 (R)

13c

15c

50

2

82,2 (R)

13c

15d

50

5

96,5 (R)

13d

15a

100

3

78,0 (R)

13d

15b

200

2

90,8 (R)

13e

15b

100

2

98,3 (R)

13f

15b

50

11

91,3 (R)

Katalizátor

ReakcióidĘ [min]

p(H2) [bar]

Konv. (%)

ee (%)

Reakciókörülmények: 15 °C; p(H2) = 1 bar, Oldószer: CH3OH. Konverzió: 100%.

15a

5

20

100

63,1 (R)

15b

5

20

100

49,4 (R)

4. Monotercier foszfitok szintézise és alkalmazása homogén katalízisben

15c

22

20

95,4

32,8 (R)

15d

45

20

76,6

8,4 (R)

Reakciókörülmények: 23 °C; szubsztrátum/Rh mólarány 500; Oldószer: CH3OH.

a

Szubsztrátum

a

A szakirodalomban évtizedeken keresztül elfogadott axióma volt, hogy aszimmetrikus hidrogénezési reakciókban a királis információ átvitelére a kétfogú kelátképzĘ ligandumok, leginkább a biszfoszfánok a legalkalmasabbak.


158


Ez az elképzelés abból a gyakorlati tapasztalatból alakult ki, hogy a királis ditercier foszfánok jobb optikai hozamot biztosítottak, mint a monotercierek. A kelátképzĘ ligandumok esetében a nagy sztereoszelektivitás a merev szerkezetĦ Rh-komplex kialakulásával magyarázható.

H8-BINOL alapú katalizátorrendszerünk rendkívül elĘnyös tulajdonságokkal rendelkezik. A ligandumok elĘállításához szükséges vegyszerek olcsók, könnyen beszerezhetĘk, ezen kívül a szintézis egyszerĦ, kevés lépésbĘl álló reakcióval megvalósítható. A ligandum további elĘnyét jelenti az, hogy nagy szerkezeti variabilitást biztosít. A könnyen szintetizálható monotercier foszfitok új utat nyithatnak az enantioszelektív katalízis területén. 5. Ditercier foszfinit ligandumok szintézise és alkalmazása aszimmetrikus hidrogénezésben

9. Ábra. Monotercier foszfit (16) és foszforamidit (17) ligandumok.

A módosító ligandumok legújabb generációja (9. ábra) a monodentát foszfitok (16) és foszforamiditek (17), melyek alkalmazásakor kimagasló katalitikus aktivitást és enantioszelektivitást (>98%) kaptak a dehidroaminosav származékok és dimetil-itakonát hidrogénezésekor.26,27 A legújabb eredmények alapján módosítottuk az (S)BINOL-alapú foszfitokat (19) és a BINOL váz részleges hidrogénezésével megteremtettük a lehetĘséget a H8BINOL-alapú ligandumok szintéziséhez (18).28,29

Ismeretes, hogy a katalitikus ciklus meghatározó lépéseinek sebességét (szubsztrátum-komplex képzĘdése, oxidatív addíció, reduktív elimináció), a képzĘdĘ komplexek stabilitását a ligandum sztérikus és elektronikus tulajdonságai döntĘ mértékben befolyásolják. A szerkezet és a katalitikus hatás közötti összefüggés vizsgálatát a ligandumok új generációi (foszfitok, foszfonitek, foszfinitek, foszforamiditek) jól biztosítják, mert szintézisük egyszerĦ, lehetĘvé teszik a szerkezet széleskörĦ változtatását, s ezzel a sztérikus és elektronikus hatások szisztematikus vizsgálatát. MegemlítendĘ, hogy kelátképzĘ biszfoszfinit ligandumokat már sikerrel alkalmaztak Rh-katalizált hidrogénezési reakciókban (11. ábra). A 20 ligandummal Į-acetamido-3akrilsav-metil-észter hidrogénezésekor 84%-os, míg a 21 esetén Į-acetamido-fahéjsav-metil-észter hidrogénezésekor 90%-os optikai indukciót értek el.30, 31 Felismertük, hogy az elektronküldĘ szubsztituensek jelenléte a fenilgyĦrĦn kedvezĘ hatású az enantioszelektivitásra.

10. Ábra. (S)-BINOL és (S)-H8-BINOL-alapú foszfit ligandumok.

Az optikailag aktív ligandumok Rh-komplexeinek katalitikus aktivitását itakonsav-dimetilészter (13a) enantioszelektív hidrogénezése során vizsgáltuk. Monotercier foszfitokkal, viszonylag enyhe körülmények között (20 bar H2, S/Rh = 1000, 22°C, P/Rh = 2), [Rh(COD)2]BF4 katalizátor prekurzort alkalmazva teljes konverziót és kimagaslóan jó enantioszelektivitást értünk el (ee: 18a 97,6% (S), 19a 97,6% (S), 18b 96,3% (S), 19b 96,2% (S)).

11. Ábra. Centrális (20) és axiális (21) kiralitású foszfinitek

Módosító ligandumként új ditercier foszfiniteket állítottunk elĘ (S)- 1,1’-bi-2-naftol illetve (S)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’,oktahidro-1,1’-bi-2-naftol és klór-foszfinok reakciójával (12. ábra).32

Az oktahidro-binaftil vázú monotercier foszfitok Rh(I)-komplexeivel több tekintetben is fölülmúltuk a szakirodalomban eddig publikált eredményeket, ugyanis kivételesen kis katalizátorkoncentráció mellett (0,1 0,0025 mol %) is kiemelkedĘen nagy katalitikus aktivitást (TOF=100000 h-1), illetve optikai indukciót értünk el. A 18a és 18b ligandumból elĘállított Rh-komplexek 20000es szubsztrátum:katalizátor arány mellett is 98,5% és 96,2% enantioszelektivitást és majdnem teljes konverziót eredményeztek 15 perc alatt 20 bar hidrogénnyomáson. Az oldószermentes körülmények biztosítása környezetvédelmi és gazdasági szempontokból is fontos, mert a használt oldószer regenerálása költséges. Ezért figyelemre méltó, hogy a 18b ligandumból elĘállított katalizátorral oldószermentes körülmények között, 20000-es szubsztrátum/katalizátor arány mellett 90,6%-os konverzió és 95,4%-os enantioszelektivitást értünk el.29 A

12. Ábra. Ditercier foszfinitek szintézise.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények A [(difoszfinit)Rh(COD)]BF4 négyzetes planáris szerkezetĦ komplexek kialakulását minden esetben igazolták a 31PNMR spektrumokban megjelenĘ dublettek. A szabad ligandumhoz képest számított ǻį koordinációs kémiai eltolódás különbségek, valamint a 1J(Rh,P) csatolási állandók a szubsztituensek elektronszívó jellegének növekedésével, tehát a foszfinit bázicitásának csökkenésével nĘnek, ami a Rh,P-kötésenergia növekedésével, illetve a kötéshossz csökkenésével magyarázható. A szubsztituensek elektronikus hatása a komplex 1H NMR spektrumán is követhetĘ. Az (S)-BINOL és (S)-H8-BINOL komplexekben koordinált ciklooktadién ligandum olefines protonjai közötti kémiai eltolódások különbsége arányosan növekszik az alkalmazott csoportok negatív induktív effektusának erĘsödésével. Ez a jelenség a komplex aszimmetriájának növekedésére utal. A koordinációs shift (a szabad olefinhez képest mért kémiai eltolódás ǻį) az egyik olefines proton esetében negatív induktív effektus erĘsödésével csökken, a másiknál szinte változatlan. A koordinációs shift csökkenése az olefin kötĘdésének gyengülését jelzi. Úgy tĦnik, hogy ez egyben a katalitikus rendszer enantioszelektivitásának csökkenéséhez vezet. Érdemes kiemelni a nagy pozitív mezomer effektusú para-metoxi szubsztituens esetét, ahol a megfelelĘ komplex olefines protonjai egy jellé olvadnak össze.

3. Táblázat. Cisz-[LRh(CO)Cl] komplex (L = difoszfinit) IR adatai L

ȞCO (cm-1)

L

ȞCO (cm-1)

23a

1987,2

159

A ligandumok elektronikus tulajdonságainak jellemzésére [(difoszfinit)Rh(CO)Cl] típusú komplexeket állítottunk elĘ. A [(difoszfinit)Rh(CO)Cl] komplexek négyzetes planáris szerkezetet adnak. Ezen komplexek esetében a Ȟ(CO) sávok helyzetét követtük infravörös spektroszkópia segítségével (3. táblázat). Megállapítható, hogy a 4-CH3O csoport növeli, míg a 4-CF3 és 3,5-(CF3)2 csoportok pedig csökkentik a ligandumok ı donor jellegét. A biszfoszfinit ligandumok (22, 23) sztérikus és elektronikus tulajdonságainak hatását itakonsav-dimetilészter (13a) és (Z)-Į-acetamido-fahéjsav metilészter (13d) aszimmetrikus hidrogénezésében vizsgáltuk. Az eredmények alapján megállapítható, hogy a fenilgyĦrĦ paraés meta-helyzetében elektronszívó csoportok drasztikusan csökkentik az enantioszelektivitást és a katalitikus aktivitást, míg az elektronküldĘ szubsztituensek mindkét értéket növelik. A H8-BINOL alapú katalizátorrendszerrel nagyobb aktivitást és optikai hozamot értünk el, mint a BINOL alapú rendszerrel. A kapott eredmények arra utalnak, hogy az enantioszelektivitást inkább az elektronikus tényezĘk, semmint a sztérikus tulajdonságok határozzák meg. Különösen figyelemre méltó, hogy a (Z)-Į-acetamidofahéjsav metilészter hidrogénezésekor a részlegesen hidrogénezett bitetralin származéknál (23), a parahelyzetĦ CF3-csoportot (23e) CH3O-csoportra cserélve (23a) az enantioszelektivitás duplájára, a katalitikus aktivitás pedig megközelítĘleg egy nagyságrenddel nĘtt. Lineáris összefüggést kaptunk az ln(R/S) és a Hammettféle elektronikus tényezĘ között, ami arra utal, hogy az elektronikus változás két enantiomerhez vezetĘ katalitikus ciklus sebesség-meghatározó lépését, a hidrogén oxidatív addícióját befolyásolja.

22b

1990,5

23b

1987,5

6. Összefoglalás

22c

1988,9

23c

1988,7

22e

2001,8

23e

1999,5

22f

2003,8

23f

2003,6

A kiváló hidrogénezĘ aktivitású (2S,4S)-2,4-bisz(difenilfos zfanil)pentán alapvázát megtartva módosítottuk a ligandum sztérikus és elektronikus tulajdonságait. Optikailag aktív monotercier foszfit ligandumokkal módosított Rh-

4. Táblázat. Dimetil-itakonát (13a) és (Z)-Į-acetamido-fahéjsav metilészter (13d) aszimmetrikus hidrogénezése ditercier-foszfinit ligandumokkala Szubsztrátum

Ligandum

ReakcióidĘ (min)

Konv. (%)

ee (%)

Konfig.

13a

23a

5

100

92,2

(R)

13a

23b

9

100

91,5

(R)

13a

23c (22c)

7 (10)

100

(100)

89.5 (81,0)

(R)

13a

(22d)

(17)

(100)

(81,3)

(R)

13a

23e (22e)

20 (30)

(100)

72,9 (65,6)

(R)

13a

23f (22f)

90 (90)

87,7 (82,3)

51,6 (50,9)

(R)

13d

23a

96,8

(S)

13d

23b (22b)

95,4 (93,9)

(S)

13d

23c

25

92,5

(S)

13d

23e

50

81,8

48,7

(S)

13d

23f

105

29,3

30,9

(S)

6 13 (25)

100

100 100 100

(100)

Reakciókörülmények: katalizátor prekurzor [Rh(COD)2]BF4; foszfor : ródium = 2,2; szubsztrátum : katalizátor = 500; pH2 = 20 atm (ItMe2), pH2 = 7 atm (13d); szobahĘmérséklet; oldószer: CH2Cl2.

a


160


komplexek katalitikus aktivitását vizsgáltuk itakonsavdimetilészter enantioszelektív hidrogénezésében. Enyhe körülmények között (20 bar H2, S/Rh = 1000, 22°C, P/Rh = 2), [Rh(COD)2]BF4 katalizátor prekurzort alkalmazva, teljes konverziót és kimagaslóan jó enantioszelektivitást nyertünk (ee: 97,6%). Az oktahidro-binaftil vázú monotercier foszfitok Rh(I)-komplexeivel elért eredmények több tekintetben is fölülmúlták a szakirodalomban eddig publikált eredményeket, ugyanis kivételesen kis katalizátorkoncentráció mellett (0,1 - 0,0025 mol %) is kiemelkedĘen nagy katalitikus aktivitást (TOF=100000 h-1), illetve optikai indukciót értünk el. A ligandumból elĘállított Rh-komplexek 20000-es szubsztrátum/katalizátor arány mellett is 98,5% és 96,2% enantioszelektivitást és majdnem teljes konverziót eredményeztek 15 perc alatt 20 bar hidrogénnyomáson. A biszfoszfinit ligandumok sztérikus és elektronikus tulajdonságainak hatását itakonsav-dimetil-észter és (Z)-Į-acetamido-fahéjsav metilészter aszimmetrikus hidrogénezésében vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a fenilgyĦrĦ para- és meta-helyzetében elektronszívó csoportok drasztikusan csökkentik az enantioszelektivitást és a katalitikus aktivitást, míg az elektronküldĘ szubsztituensek mindkét értéket növelik. A H8-BINOL alapú katalizátorrendszerrel nagyobb aktivitást és optikai hozamot értünk el, mint a BINOL alapú rendszerrel. Az eredmények igazolják, hogy a ligandum elektronikus tulajdonságának finom hangolásával a katalizátor aktivitását és enantioszelektivitását egyaránt növelhetjük. Köszönetnyilvánítás A szerzĘk köszönik az Országos Tudományos Kutatási Alapprogramoknak a kutatás pénzügyi támogatását (OTKA T 046825). Hivatkozások 1. Noyori, R.; Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley: New York, 1994. 2. Ojima, I., Ed.; Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH: New York, 1999. 3. Jacobsen, E. N., Pfaltz, A., Yamamoto, H., Eds.; Comprehensive Asymmetric Catalysis, Springer; Berlin, 1999. 4. Brunner, H., Zettlmeier, W., Eds.; Handbook of Enantioselective Catalysis, VCH: New York, 1993. 5. Horner, L., Büthe, H.; Siegel, H. Angew. Chem. 1968, 80, 1034. 6. Knowles, W. S.; Sabacky, M. J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968, 1445. 7. Au-Yeung, T. T.-L.; Chan S.-S.; Chan, A. S. C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 537. 8. Noyori, R.; Ohkuma, T. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2001, 40, 40. 9. Jerphagnon, T.; Renaud, J-L.; Bruneau, C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2101. 10. Osborn, J. A.; Jardine, F. S.; Young, J. F; Wilkinson, G. J. Chem. Soc. 1966, 11711. 11. Horner, L.; Siegel, H.; Büthe, H. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1968, 7, 942. 12. Knowles, W. S.; Sabacky, M. J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968, 1445.

13. Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Vineyard, B. D. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972, 10. 14. Knowles, W. S.; Sabacky, M. J.; Vineyard, B. D.; Weinkauff, D. J. J. Am Chem. Soc. 1975, 97, 2567. 15. Fryzuk, M. D.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 6262. 16. Achiwa, K. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 8265. 17. Bakos, J.; Tóth, I.; Heil, B.; Szalontai, G.; Párkányi, L.; Fülöp, V. J. Organometal. Chem. 1989, 370, 263. 18. Szalontai, G.; Sándor, P.; Bakos, J. Bul. Magn. Reson. 1989, 11, 374. 19. Szalontai, G.; Sándor, P.; Bakos, J. Magn. Res. Chem. 1991, 29, 449. 20. Szalontai, G.; Bakos, J.; Aime, S.; Gobetto, R. J. Organometal. Chem. 1993, 463, 223. 21. Chan, A. S. C., Pluth, J. J.; Halpern, J. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5952. 22. Clark, R.; Halpern, J. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1746. 23. MacNeil, P. A.; Roberts, N. K.; Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2273. 24. Bakos, J.; Tóth, I.; Heil, B.; Markó L. J. Organomet. Chem. 1985, 279, 23. 25. Herseczki, Z.; Gergely, I.; Hegedüs, C.; SzöllĘsy, Á.; Bakos, J. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1673. 26. van den Berg, M.; Minnaard, A. J.; Schudde, E. P.; van Esch, J.; de Vries, A. H. M.; de Vries, J. G.; Feringa, B. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11539. 27. Reetz, M. T.; Mehler, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39, 3889. 28. Cserépi-SzĦcs, S.; Bakos, J. J. Chem Soc. Chem. Commun. 1997, 635. 29. Gergely, I.; Hegedüs, C.; Gulyás, H.; SzöllĘsy, Á.; Monsees, A.; Riermeier, T.; Bakos, J. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1087. 30. RajanBabu, T. V.; Ayers, T. A.; Halliday, G. A.; You, K. K.; Calabrese, J. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6012. 31. Zhang, F.-Y.; Kwok, W. H.; Chan, A. S. C. Tetrahedron. Asymmetry 2001, 12, 2337. 32. Gergely, I.; Hegedüs, C.; SzöllĘsy, Á.; Monsees, A.; Riermeier, T.; Bakos, J. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9025. 33. Hegedüs, C.; Madarász, J.; Gergely, I.; SzöllĘsy, Á.; Monsees, A.; Riermeier, T.; Bakos, J. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2507.

Fine tuning of the ligand structure leading to the formation of highly active and enantioselective homogeneous catalytic sytems Chiral diphosphane ligands analogous to BDPP were synthesized and tested in order to study the effect of the electronic nature of the ligands in Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of some prochiral olefins. The results are compared with those obtained with the analogous unsubstituted ligand. The rhodiumcatalyzed asymmetric hydrogenation of olefins is influenced by ligand-based electronic effects, as well as substrate based ones. Excellent ee’s (up to 98.3%) are obtained in the rhodium catalyzed hydrogenation of (Z)-Į-acetamidocinnamic acids and esters. These results suggest that strong electron-donating ability of the para-methoxy group of substrates as well as electron-donating aryl groups of ligands promotes the rate of oxidative addition of hydrogen to rhodium and changes the reactivity pattern of the major and minor diastereomeric substrates complexes by increasing the electron-density on the central Rh atom, thereby affecting the relative rate of oxidative additions. A comparison of the effect of ligand basicity on asymmetric induction and activity of the catalytic system in the case of itaconic acid and (Z)-D-acetamidocinnamic acids reveals an opposite trend, implying that there is a change in the mechanism. Electronic and steric effects in the rhodium diphosphinite catalyzed asymmetric hydrogenation were investigated. A series of electronically and


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények sterically modified (S)-BINOL and (S)-H8-BINOL ligands was synthesized and the effects on the catalytic performance were studied. Phosphinite basicity was varied by using p-CH3O, p-CH3, p-H, p-CF3, 3,5-(CH3)2, 3,5-(CF3)2 substituents on the

161

diphenylphosphine moieties. In the hydrogenation of dimethyl itaconate and methyl (Z)-Į-acetamidocinnamate an increase in enantioselectivity and activity was observed with increasing phosphinite basicity. Thus, the electronic tuning of the ligands offers a unique chance to improve the selectivity of such reactions.


162


Heck-reakció új heterogén Pd-katalizátorokkal MOLNÁR Árpád* Szegedi Tudományegyetem, Szerves Kémiai Tanszék, Dóm tér 8,6720 Szeged 1. Bevezetés A Heck-reakció – vagy egy másik gyakori elnevezés szerint Heck–Mizoroki-reakció – az utóbbi évtizedekben szerves szintézisekben az egyik leggyakrabban alkalmazott szén–szén kapcsolási módszerré vált (a 2000–2004 közötti idĘszakban 1314 közleményben használták az eljárást).1,2 A legelterjedtebb alkalmazásban segítségével aromás halogénvegyületeket palládiumkatalizátorok jelenlétében alkénekkel reagáltatva vinilszubsztituált aromások sztereoszelektív szintézise valósítható meg (Heck-arilezés). Az eljárásban ugyanakkor változatos egyéb kiindulási anyagok is használhatók (1. ábra). A módszer az ipari gyakorlatban elsĘsorban a gyógyszer-, a színezék- és a kozmetikai iparban nyer alkalmazást. R

X +

Pd R'

oldószer, bázis

R = aril, vinil, benzil, allil X = Hlg, OAc, diazónium, OTf

R' R

R' = aril, vinil, alkil, COOR", OR", SiR"3

1. Ábra. A Heck-reakció általános sémája

Az elmúlt években egyre újabb, nagy aktivitású Pdkomplexeket és új ligandumokat fejlesztettek ki, amelyek az alacsony reaktivitású aromás klórvegyületek átalakításában is megfelelĘ aktivitást mutatnak.3 Ionos folyadékok4 és mikrohullámú aktiválás5 kedvezĘ hatásáról is beszámoltak. A drága és nehezen visszanyerhetĘ donor ligandumok kiküszöbölése céljából ezzel párhuzamosan jelentĘs erĘfeszítések történtek új, hatékony, újra felhasználható heterogén vagy heterogenizált Pdkatalizátorok kifejlesztésére6 és Pd nanorészecskék alkalmazására.7 Intenzív kutatómunka folyik a Heckreakció mechanizmusával kapcsolatosan is. Ma már a legtöbb összefoglaló közlemény is egyetért abban, hogy a folyamatban – még szilárd Pd-katalizátorok alkalmazása, azaz formálisan ligandum mentes heterogén körülmények között is, legalább is magas (>120 °C) hĘmérsékleten – oldatfázisban jelen lévĘ, Pd részecskék vesznek részt.2d,7h,i,8 EbbĘl a szempontból különösen érdekesek Köhler és munkatársai közelmúltban megjelent közleményei.8c,9 Ezekben rámutattak arra, hogy nagy diszperzitású, +2 oxidációs állapotban lévĘ Pd részecskék kulcsszerepet játszanak a reakcióban, amelyek lehetĘvé teszik a Pd kioldódását, illetve újra leválását. Az aktív részecskék koordinatíve telítetlen, igen nagy aktivitású, anionos [PdXn]m– halogenid komplexek. A megfelelĘ módon készült és alkalmazott heterogén katalizátorok aktivitása vetekszik a legjobb homogén katalizátor rendszerekével. A Pd kioldódási/újraleválási folyamata azonban csak alacsony fémkoncentráció (0,01–0,1 mol%) esetén hatékony. EllenkezĘ esetben Pd-fekete válik ki, vagyis a katalizátor *

Tel.: 62-544277; fax: 62-544200; e-mail: [email protected]

elveszti aktivitását és nem lesz képes nem aktivált aromás brómvegyületek és klórszármazékok átalakítására. 2. Új heterogén Pd-katalizátorok A fentiekben összefoglalt eredmények alapján új heterogén Pd-katalizátorok kifejlesztésével kezdtünk foglalkozni azzal a céllal, hogy – reményeink szerint – újra felhasználható, magas aktivitású, aromás klórvegyületek átalakítására is alkalmas katalizátorrendszereket hozzunk létre. Szilárd hordozóként sokfajta anyag, például C és Al2O3, illetve polimerek is használhatók, leggyakrabban azonban SiO2alapú hordozókat alkalmaznak.10 ElsĘ katalizátorainkat mi is amorf SiO2, majd MCM-41 módosításával készítettük, a késĘbbiekben pedig montmorillonitot választottunk kiindulási anyagként. 2.2. Szerves–szervetlen katalizátorok

hibrid

hordozós

Pd-

Fry és munkatársai az 1990-es évek elején közöltek egy módszert,11,12 amelynek segítségével SiO2 felületére kontrollált körülmények között fémeket lehet leválasztani. Az eljárás során a SiO2-ot elĘször klórhidroszilánokkal kezeljük, majd az el nem reagált klórfunkciókat metanollal MeO-csoportokká alakítjuk. Ezt követĘen az így módosított hordozót PdCl2-oldattal reagáltatva – a felületi Si–H funkció révén lejátszódó redukció eredményeként – elérhetjük meghatározott mennyiségĦ fém felületre vitelét (2. ábra). Az eljárás során több fajta klórhidroszilán felhasználásával öt, a felületen különbözĘ szerves funkciós csoportokkal (egy vagy két metil-, illetve fenilcsoporttal, valamint esetenként MeOcsoporttal is) módosított katalizátort készítettünk.13,14 Az aktivitások jobb összehasonlíthatósága céljából ezek azonos mennyiségĦ (0,3 tömeg-%) palládiumot tartalmaztak. Az így elkészített katalizátorokat a szokásos mĦszeres módszerekkel – BET-felület mérés, hidrogén kemiszorpció, transzmissziós elektronmikroszkópia (TEM) és szilárd NMR-technika (29Si és 13C MAS NMR) – segítségével jellemeztük. R3 SiO2

OH

1. RR1SiClH 2. MeOH

SiO2

O

Si

R2

H Pd2+

szerves-szervetlen hibrid hordozós Pd-katalizátorok

R, R1 = Cl , R2, R3 = OMe R, R2 = Me, R1 = Cl, R3 = OMe R, R1, R2, R3 = Me R, R2 = Ph, R1 = Cl, R3 = OMe R, R1, R2, R3 = Ph

2. Ábra. A 0,3 % Pd/SiO2-katalizátorok készítése.


Pd/SiO2 Pd/SiO2Me Pd/SiO2Me2 Pd/SiO2Ph Pd/SiO2Ph2

Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények Az 1. táblázatban összefoglalt adatokból látható, hogy a szilánokkal végzett kezelés hatására a kiindulási SiO2 felületéhez képest (455 m2 g–1) a BET-felületek kis mértékben csökkentek, majd a Pd leválasztása eredményeként (a Pd/SiO2Ph kivételével) hasonló mértékben növekedtek (1. táblázat). A TEM-vizsgálatok eredményei alapján a Pd egységes részecskeméret eloszlást mutat (3. ábra), míg a hidrogén kemiszorpció szerint a katalizátorok alacsony diszperzitásúak (4–5 %). 1. Táblázat. A Pd/SiO2-katalizátorok jellemzĘi adatai SiO2 prekurzorok Szilána

BET (m2 g–1)

Cl3SiH

390

0,3 % Pd/SiO2-katalizátorok

Pd/SiO2

BET (m2 g–1)

Részecske méretb (nm)

419

9–11

163

A fentiekben leírt módon nyert öt Pd-katalizátort jódbenzol és brómbenzolok Heck-reakciójában vizsgáltuk, N-metil2-pirrolidon (NMP) oldószerben, NaOAc, mint bázis és 0,3 mol% Pd alkalmazása mellett (5. ábra). A 2. táblázat adataiból látható, hogy mindegyik katalizátor aktívnak bizonyult. Fontos rámutatni arra, hogy még az elektronvonzó csoporttal szubsztituált (azaz a Heck-reakcióban dezaktiváló szubsztituensként mĦködĘ) brómbenzolok – para-brómacetofenon (1b) és para-brómnitrobenzol (1c) – is kielégítĘen reagálnak metil-akriláttal. Ugyanakkor a brómbenzol és klórbenzol nem vihetĘ reakcióba. JellemzĘ továbbá minden esetben a megfelelĘ E-izomerek nagy szelektivitású képzĘdése. 2. Táblázat. A 0,3 % Pd/SiO2-katalizátorok katalitikus tulajdonságaia Katalizátor

1a + 2a

1a + 2b

1b + 2b

1c + 2b

Konv. Szel.

Konv. Szel.

Konv. Szel.

Konv. Szel.

b

Cl2MeSiH

416

Pd/SiO2Me

430

12–15

ClMe2SiH

398

Pd/SiO2Me2

451

21–24

Pd/SiO2

54 86

81 99

47 99

64

99

Cl2PhSiH

417

Pd/SiO2Ph

371

12–15

Pd/SiO2Me

58 86

84 99

67 99

100

99

ClPh2SiH

379

Pd/SiO2Ph2

430

9–13

Pd/SiO2Me2

35 85

54 99

19 99

68

99

Pd/SiO2Ph

80 83

97 99

75 99

100

99

Pd/SiO2Ph2

57 86

51 99

58 99

66

99

a

A SiO2 kezelésére használt szilánok.

b

Körülbelül 100 részecske mérete alapján meghatározott átlagos átmérĘk. a

ReakcióidĘ: 5 h (sztirol, 2a) és 2 h (metil-akrilát, 2b).

b

Konverzió, illetve az E-izomer szelektivitása (mol%).

3. Ábra. A 0,3 % Pd/SiO2Ph-katalizátor TEM felvétele

5. Ábra. A 0,3 % Pd/SiO2-katalizátorokkal végzett Heck-reakciók.

A MAS NMR spektroszkópia alkalmas módszer az elkészült katalizátorok felületi jellemzésére, a szililezés útján felületre vitt szerves funkciós csoportok detektálására. A példaként bemutatott 0,3 % Pd/SiO2Me-katalizátor 29Si MAS NMR spektrumában (4. ábra, a) a –111, illetve –102 ppm-nél megjelenĘ rezonanciák olyan SiO4 egységek jelenlétére utalnak, amelyek 4 (Q4), ill. 3 sziloxánhíddal és egy Si–OH kötéssel rendelkeznek (Q3). A –35.3 ppm-nél, illetve a 13 C MAS NMR spektrumban –2.1 ppm-nél megjelenĘ rezonancia (4. ábra, b) a Si–Me kapcsolat jelenlétét mutatja, és látható a MeO-csoportok jele is.

Különös érdekességĦ azonban az, hogy a felületi szerves funkciók jelentĘsen befolyásolják az aktivitást. Az egy metil-, ill. egy fenilcsoporttal (továbbá egy MeO-csoporttal) funkcionalizált katalizátorok (Pd/SiO2Me és Pd/SiO2Ph) legtöbb esetben jelentĘsen aktívabbak a nem funkcionált katalizátorral (Pd/SiO2) összehasonlítva. Ezzel szemben a két felületi funkciót tartalmazó katalizátorok (Pd/SiO2Me2 és Pd/SiO2Ph2) aktivitása jelentĘsen kisebb, több esetben még a nem funkcionált katalizátorhoz képest is. A felületi funkciós csoportok befolyásolhatják egyrészt a Pd2+-ionok redukcióját, másrészt – sztérikus és poláris kölcsönhatások eredményeként – a kémiai átalakulást is. További, ez irányú vizsgálataink, sajnos, nem adtak egyértelmĦ eredményeket. Katalizátoraink az újbóli felhasználás során a heterogén Pdkatalizátorok esetén általánosan megfigyelhetĘ tulajdonságot mutatták: 4 alkalommal használhattuk újra, mielĘtt az aktivitás jelentĘs csökkenését tapasztaltuk.

4. Ábra. A 0,3 % Pd/SiO2Me-katalizátor MAS NMR spektrumai. a) 29Si MAS NMR spektrum, b) 13C MAS NMR spektrum.

Ahogy azt már említettük, az elmúlt évek vizsgálatainak fényében egyértelmĦvé vált, hogy a heterogén Pdkatalizátorok Heck-kapcsolásban történĘ alkalmazása estén is valójában az oldatfázisba jutott koordinatíve telítetlen Pd-komplexek a tulajdonképpeni aktív komponensek. MegfelelĘ reakciókörülmények alkalmazásával ezek a


164


reakció végén újra leválnak a felületre és a katalizátor újra felhasználható. Ennek megfelelĘen az oldatba került palládium mennyiségének ismerete sok információt adhat a reakció tényeges lejátszódására vonatkozóan. A legaktívabb katalizátor (0,3 % Pd/SiO2Ph) felhasználásával két különbözĘ bázis – trietil-amin és NaOAc – alkalmazása mellett Heck-kapcsolást hajtottunk végre, és meghatároztuk az oldatba került palládium mennyiségét (6. ábra). Látható, hogy a két reakció lefutása nagyon hasonló, attól eltekintve, hogy NaOAc jelenlétében a kezdeti aktivitás kisebb. Ugyanakkor azonban az utóbbi esetben a kioldódott Pd mennyisége jelentĘsen nagyobb.

6. Ábra. A konverzió és a kioldódott Pd-tartalom az idĘ függvényben jódbenzol és sztirol Heck-reakciójában, 0,3 % Pd/SiO2Ph-katalizátoron (oldószer: NMP). Bázis: trietil-amin (), ill. NaOAc ( ); a kioldódott Pd mennyisége a megfelelĘ reakcióban (SU).

Elvégeztünk egy másik, általánosan használt vizsgálatot is. Eszerint a reakciót alacsony (10–20 %) konverziónál leállítjuk, a katalizátort a még forró oldatból kiszĦrjük, majd az oldattal új reakciót indítunk (hot filtration test). Az így elvégzett reakciók eredményeit foglaltuk össze a 7. ábrán. A trietil-amin, mint bázis jelenlétben végzett reakció az újraindítás után csak igen kis mértékben megy végbe, ezzel szemben a NaOAc alkalmazása esetén az átalakulás gyakorlatilag változatlan sebességgel folytatódik és 100%ot megközelítĘ konverziót eredményez. Amikor viszont a trietil-aminnal megkezdett reakciót a megszakítás után NaOAc hozzáadása mellett folytatjuk, lényegében

az elĘzĘvel hasonló végeredményt kapunk. Ezek a megfigyelések egyrészt azt mutatják, hogy az oldatban nagyon alacsony, néhány ppm-nyi koncentrációban jelen lévĘ Pd elegendĘ ahhoz, hogy a kapcsolási reakció megfelelĘ sebességgel lejátszódjon. Másrészt az is látható, hogy az acetátion nyilvánvalóan fontos szerepet játszik a reakcióban aktív Pd-részecskék képzĘdésében, ill. aktivitásuk fenntartásában. További fontos megállapítás, hogy a katalizátorok alkalmazása nem kíván különleges reakciókörülményeket: a levegĘ és nedvesség kizárása – amely homogén komplexek felhasználása estén alapvetĘ követelmény – az általunk vizsgált heterogén rendszerek estén nem szükséges.

7. Ábra. A 15 perc után megszakított reakciók lejátszódása új reakcióeleggyel történt újraindítás után jódbenzol és sztirol Heckreakciójában, 0,3 % Pd/SiO2Ph-katalizátoron. Oldószer: NMP, bázis: trietil-amin (), ill. NaOAc ( ); : a trietil-amin jelenlétében végzett reakció NaOAc hozzáadása után újraindítva.

2.2. Pd-MCM-41-katalizátorok A 90-es években több, rendezett szerkezetĦ, mezopórusos szilícium-dioxid rendszert (MCM-41, SBA-15, HSM) írtak le, amelyek önmagukban vagy felületi funkciós csoportokkal módosítva változatos szerves kémiai átalakulásokban kitĦnĘ katalitikus tulajdonságokat mutattak, és fémkatalizátorok hordozójaként is jól alkalmazhatók. Ez utóbbiak felhasználásra kerültek például hidrogénezési reakciókban,15 sĘt egy vákuumpárologtatással készült Pd-MCM-41katalizátort már Heck-kapcsolásban is teszteltek.16

3. Táblázat. A Pd-MCM-41-katalizátorok katalitikus tulajdonságaia 1,39 % Pd-MCM-41 Aromás halogén Jódbenzol

4-Jódanizol

4-Brómnitrobenzol

4-Brómacetofenon

a b

3,0 % Pd-MCM-41

5,85 % Pd-MCM-41

Alkén Konverzió

Szelektivitásb

Konverzió

Szelektivitás

Konverzió

Szelektivitás

Sztirol

84

84

76

86

82

87

Me-akrilát

100

100

98

100

89

100

Sztirol

93

80

83

80

88

80

Me-akrilát

100

100

100

100

100

100

Sztirol

97

95

100

95

95

95

Me-akrilát

100

100

99

100

100

100

Sztirol

97

93

77

93

89

100

Me-akrilát

90

100

91

100

84

92

Ekvimoláris mennyiségĦ aril-halogenid, alkén és Na2CO3, NMP oldószer, 150 °C, reakcióidĘ: 1 h (jódbenzol) vagy 2 h (a többi halogénvegyület). Minden esetben teljes E szelektivitás; a sztirollal végzett reakciókban kevés D-kapcsolt termék is képzĘdött.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények E tapasztalatok alapján további vizsgálatainkhoz MCM41-hordozós Pd-katalizátorokat állítottunk elĘ. Célunk elsĘsorban az volt, hogy lehetĘség szerint aktívabb és többször újra felhasználható katalizátorokhoz jussunk. Egy ismert irodalmi eljárás17 módosításával a mezopórusos MCM-41 képzését, illetve a Pd leválasztását párhuzamosan, egy idĘben valósítottuk meg. Három (1,39, 3,0 és 5,85 tömeg-% palládiumot tartalmazó) katalizátort készítettünk.18 A nyert katalizátorok BET felülete és rendezettsége a Pd-tartalommal csökkent, hidrogén kemiszorpcióval meghatározott diszperzitásuk pedig 8,2, 5,7 és 13,6 % volt.19 A nyert katalizátorok aktivitása – azonos körülmények között vizsgálva – jelentĘsen felülmúlta a 2.1. alfejezetben tárgyalt szerves–szervetlen hibrid hordozós Pd-katalizátorokét (3. táblázat). Meg kell ugyanakkor jegyezni, hogy e katalizátoroknál eltérĘ reakciókörülményeket (NaOAc helyett Na2CO3-ot) alkalmaztunk. Ez a megállapítás még inkább megerĘsíthetĘ különbözĘ módon szubsztituált brómbenzolok reakciójával. A 4. táblázatban összefoglalt adatokból látható, hogy – alkalmasan választott reakciókörülmények között – az MCM-41-hordozós Pd-katalizátorok aktívak a brómbenzol, valamint deaktivált származékok (4-brómanizol, 1bróm-4-klórbenzol, 1,4-dibrómbenzol) átalakulásában is (ugyanakkor a klórbenzol ezek jelenlétében sem vihetĘ kapcsolási reakcióba).

Korábbi megfigyelésekkel összhangban20 különösen hatékonynak bizonyult a Bu4NCl alkalmazása. A tetraalkilammónium-ionok elĘsegítik az aktív katalizátorkomponens regenerálódását, illetve szervetlen bázis alkalmazása estén fázistranszfer katalizátorként is mĦködnek. A másik két Pd-katalizátorral hasonló eredményeket kaptunk. A heterogén Pd-katalizátorok könnyĦ elkülönítése a reakcióelegybĘl, illetve többszöri alkalmazásuk fontos elĘny a homogén rendszerekkel szemben. A továbbiakban ezért katalizátorainkat az újbóli felhasználhatóság céljából tanulmányoztuk. Az elĘzetes vizsgálatok szerint két katalizátor (1,39 és 5,85 % Pd-MCM-41) adott bíztató eredményeket, ezért részletesen ezeket tanulmányoztuk. Az 5. táblázat elsĘ három sorában bemutatott adatok szerint, emelt hĘmérsékleten, 50 %-os feleslegben használt alkén és bázis jelenlétében (vagy trietil-amin, vagy trietilamin és Na2CO3) mindkét katalizátor 20 reakcióban újra felhasználhatónak bizonyult az aktivitás csökkenése nélkül, változatlan szelektivitás mellett. A kevert szerves–szervetlen bázis alkalmazás estén kissé hosszabb reakcióidĘ mellett a szokásos hĘmérsékleten (150 °C) is azonos eredményeket kaptunk. Az irodalomban ilyen, tartósan magas aktivitással rendelkezĘ katalizátorokat korábban és azóta sem írtak le. 5. Táblázat. Az 1,39 és 5,85 % Pd-MCM-41-katalizátorok aktivitása (konverziók) újra felhasználás estén (jódbenzol és sztirol Heck-reakciója)

4. Táblázat. Aromás brómvegyületek Heck-reakciója 1,39 % Pd-MCM41-katalizátor jelenlétébena Aromás halogén

Alkén

Brómbenzol

Me-akrilát

4-Brómbenzonitril

4-Brómanizol

1,4-Dibrómbenzol

1-Bróm-4-klórbenzol

1-Brómnaftalinc

3-Brómpiridind

Újra felhasználás

Katalizátor

1

2–5

10

15

20

Konv.

Szel.

1

1,39 % Pd-MCM-41a

98

100

100

100

100

3

86

96

2

1,39 % Pd-MCM-41

b

100

100

100

100

100

Sztirol

6

93

93

3

5,85 % Pd-MCM-41

b

100

100

100

100

100

Me-akrilát

3

97

93

4

1,39 % Pd-MCM-41

c

100

100

100

100

100

Sztirol

IdĘ (h)

165

6

90

b

95

Me-akrilát

3

82

94

Sztirol

6

91

89

Me-akrilát

3

100

93

Sztirol

6

85

92

Me-akrilát

3

64

100

Sztirol

6

54

91

Me-akrilát

3

100

100

Sztirol

6

100

92

Me-akrilát

22

94

100

Sztirol

22

97

93

Aril-halogenid /alkén/Na2CO3/Bu4NCl = 1:1,2:1,2:0,2; 0,3 mol% Pd, NMP oldószer, 150 °C.

a

Minden esetben teljes E szelektivitás. Melléktermékek: sztirol esetén D-kapcsolt termék, metil-akrilát esetén butil-cinnamát. b

c

Bu4NCl nélkül.

d

Bu4NCl nélkül, NaOAc jelenlétében.

a

175 °C, 45 min; 1,5 ekv. metil-akrilát, 1,5 ekv. Et3N.

b

175 °C, 45 min; 1,5 ekv. metil-akrilát, 1 ekv. Et3N, 0,5 ekv. Na2CO3.

c

150 °C, 60 min; 1,5 ekv. metil-akrilát, 1 ekv. Et3N, 0,5 ekv. Na2CO3.

2.3. Hatékony, aromás bróm- és klórvegyületek Heckreakciójában alkalmazható Pd-montmorillonitkatalizátorok Munkánk további részében abból indultunk ki, hogy a montmorillonit-hordozós Pd-katalizátorok – ismerve ezek néhány sikeres szerves kémiai felhasználását21 – kielégíthetik a fentiekben hivatkozott, Köhler által összefoglalt,8c,9 a nagy hatékonyságú heterogén katalizátorok Heck-reakcióban történĘ alkalmazására vonatkozó követelményeket. Két katalizátort állítottunk elĘ ioncsere (2,16 % Pd-montm), illetve interkaláció segítségével (1,29 % Pd-montm).22 KülönbözĘ, a 4. táblázatban bemutatott szubsztituált brómbenzolok Heck-reakciójában a korábban is használt reakciókörülmények között, de csak 0,1 mol% Pd jelenlétében, mindkét katalizátor kielégítĘen mĦködött (konverziók = 71–100 %, szelektivitások = 73–99 %; az alacsonyabb értékeket a 3-brómpiridin és 4-brómanizol átalakulásaiban mértük).


166


További vizsgálataink során jelentĘsen csökkentettük a katalizátorok mennyiségét és azt tapasztaltuk, hogy a brómbenzol és metil-akrilát átalakulásában a katalizátorok ilyen körülmények között is igen hatékonynak bizonyultak (6. táblázat). Hasonló céllal részletesen tanulmányoztuk a brómbenzol és a 4-klóracetofenon sztirollal végzett Heckkapcsolását is (7. táblázat).

aktivitásadatok ugyan alacsonyabbak, azonban még ezek is arról tanúskodnak, hogy a Pd-montmorillonit-katalizátorok kiemelkedĘ aktivitásúak. A klórbenzollal végzett kísérletek fentiekkel szemben ugyanakkor gyenge eredményeket hoztak (20 % alatti konverziók és hozamok).

6. Táblázat. Pd-montmorillonit-katalizátorok aktivitása a brómbenzol és metil-akrilát Heck-reakciójábana

Vizsgálataink során különbözĘ szervetlen hordozók (SiO2, MCM-41, montmorillonit) felhasználásával Pdkatalizátorokat állítottunk elĘ, amelyeket a Heck-reakcióban vizsgáltunk. A katalizátorok (megfelelĘ reakciókörülmények alkalmazása mellett) kiemelkedĘ tulajdonságokat mutattak: igen nagy hatékonyságúak – deaktivált aromás brómvegyületek és klórvegyületek átalakulásában is igen magas aktivitásúk – ugyanakkor tartósan magas aktivitással sokszor újra felhasználhatók.

Pd koncentráció

Konv.

Hozamb

(mol%)

(%)

(%)

2,16 %

0,012

97

92

8 083

2 694

Pd-montm

0,005

94

87

18 800

6 267

1,29 %

0,01

93

90

9 300

3 100

Pd-montm

0,005

85

79

17 000

5 667

Katalizátor

TOFd

TONc

(h–1)

Brómbenzol = 20 mmol; brómbenzol /metil-akrilát/Na2CO3= 1:1,5:1,2; NMP (10 cm3), 150 °C, 3 h.

a

b

.Hozam = konverzió . szelektivitás.

c

Átalakult brómbenzol (mol)/Pd (mol).

d

TON/h.

A brómbenzol átalakulása estén a nagyon alacsony (0,001 mol%) Pd jelenlétében mért aktivitásértékek (70 000 fölötti TON és 15 000-et meghaladó TOF) közel esnek a homogén Pd-katalizátorokra közölt értékekhez és hasonlóak a Köhler által publikált adatokhoz.9b A 4-klóracetofenon kapcsolása során (amikor Bu4NBr használatára is szükség volt) kapott

3. Összefoglalás

4. Kísérleti rész A reakciókat 5 vagy 25 cm3-es zárt üveg reakcióedényben, mágneses keverés mellett hajtottuk végre. Az aril-halogenidek mennyisége 0,5–10 mmol között változott. A konverziót és szelektivitást gázkromatográfiás módszerrel határoztuk meg (toluol vagy bifenil belsĘ standard). A termékek azonosítása GC–MS (HP 5890 GC+HP 5970 tömegszelektív detektor) és 1H NMR (Bruker Avance DRX 500) módszerrel történt. A katalizátorok Pd-tartalmát és a kioldódott Pd mennyiségét ICP-AES módszerrel határoztuk meg. Az újrafelhasználás során a katalizátorokat centrifugáltuk, mostuk (aceton, víz, aceton) és szárítottuk.

7. Táblázat. Pd-montmorillonit-katalizátorok aktivitása a brómbenzol és 4-klóracetofenon sztirollal lejátszódó reakciójában Katalizátor

Pd koncentráció (mol%)

IdĘ (h)/HĘm. (°C)

Konv.

Hozam

(%)

(%)

TON

TOF (h–1)

Brómbenzola 2,16 % Pd-montm

1,29 % Pd-montm

0,001

3/150

45

42

45 000

15 000

0,001

6/150

68

64

68 000

11 333

0,0008

6/160

53

50

66 250

11 042

0,005

3/150

97

90

19 400

6 467

0,001

6/150

53

50

53 000

8 833

0,001

6/160

73

71

73 000

12 167

4-Klóracetofenonb 2,16 % Pd-montm

1,29 % Pd-montm

0,0045

3/150

79

70

17 555

5 852

0,0027

6/160

71

65

26 296

4 383

0,0048

3/150

88

83

18 300

6 111

0,0045

3/160

91

88

20 222

6 741

0,0025

6/160

81

77

32 400

5 400

0,0016

6/150

52

49

32 500

5 417

a

Brómbenzol = 20 mmol; brómbenzol/sztirol/Na2CO3 = 1:1,5:1,2; NMP oldószer (10 cm3).

b

4-Klóracetofenon = 20 mmol; 4-klóracetofenon/sztirol/Na2CO3/Bu4NBr = 1:1,2:1,2:0,6; NMP oldószer (10 cm3).


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények Köszönetnyilvánítás A szerzĘ köszönetet mond a kutatásokhoz nyújtott OTKA támogatásokért (T042603, TS044690, M041451).

8.

Hivatkozások

9.

1. (a) Heck, R. F.; Nolley, J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320– 2322. (b) Mizoroki, T.; Mori, K.; Ozaki, A. Bull. Chem. Soc.Jpn. 1971, 44, 581. 2. (a) Heck, R. F. Acc. Chem. Res. 1979, 12, 146–151. (b) Bräse, S.; de Meijere, S. A. In Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F.; Stang, P. J., Eds.; Wiley–VCH: Weinheim, 1998, 3. fejezet, 99–. (c) Beletskaya, I. P.; Cheprakov, A. V. Chem. Rev. 2000, 100, 3009–3066. (d) Köhler, K.; Pöckl, S. S.; Kleist, W. Curr. Org. Chem. 2006, 10, 1585–1601. (e) Yin, J.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133–173. 3. (a) Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176–4211. (b) Selvakumar, K.; Zapf, A.; Beller, M. Org. Lett. 2002, 4, 3031–3033. (c) Yang, D.; Chen, Y.-C.; Zhu, N.Y. Org. Lett. 2004, 6, 1577–1580. (d) Consorti, C. S.; Ebeling, G.; Flores, F. R.; Rominger, F.; Dupont, J. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 617–624. (e) Frey, G. D.; Schütz, J.; Herdtweck, E.; Herrmann, W. A. Organometallics 2005, 24, 4416–4426. (f) Yi, C.; Hua, R. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2573–2576. (g) Campeau, L.-C.; Parisien, M.; Jean, A.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 581–590. (h) Haneda, S.; Ueba, C.; Eda, K.; Hayashia, M. Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 833–835. (i) Pathak, D. D.; Maheswaran, H.; Prasanth, K. Leon; Kantam, M. Lakshmi Synlett, 2007, 757–760. 4. (a) Calò, V.; Nacci, A.; Monopoli, A. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3791–3802. (b) Calò, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Ferola, V. J. Org. Chem. 2007, 72, 2596–2601. (c) Mo, J.; Ruan, J.; Xu, L.; Hyder, Z.; Saidi, O.; Liu, S.; Pei, W.; Xiao, J. J. Mol. Catal. A: Chem. 2007, 261, 267–275. (d) Wang, R.; Xiao, J.C.; Twamley, B; Shreeve, J. M. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 671–678. 5. Nilsson, P; Ofsson, K; Larhed, M. Topics Curr. Chem. 2006, 266, 103–144. Zhu, M.; Song, Y.; Cao, Y. Synthesis, 2007, 853–856. 6. (a) Ley, S. V.; Ramarao, C.; Gordon, R. S.; Holmes, A. B.; Morrison, A. J.; McConvey, I. F.; Shirley, I. M.; Smith, S. C.; Smith, M. D. Chem. Commun. 2002, 1134–1135. (b) Bennur, T. H.; Ramani, A.; Bal, R.; Chanda, B. M.; Sivasanker, S. Catal. Commun. 2002, 3, 493–496. (c) Choudary, B. M.; Madhi, S.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L.; Sreedhar, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14127–14136. (d) Srivastava, R.; Venkatathri, N.; Srinivas, D.; Ratnasamy, P. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3649–3651. (e) Farina, V. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1553–1582. (f) Li, L.; Shi, J.-L.; Yan, J.-N. Chem. Commun. 2004, 1990–1991. (g) Crudden, C. M.; Sateesh, M.; Lewis, R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10045–10050. (h) Wang, L.; Zhang, Y.; Xie, C. Synlett 2005, 1861–1864. 7. (a) Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Fornaro, A.; Sabbatini, L.; Cioffi, N.; Ditaranto, N. Organometallics 2004, 23, 5154– 5158. (b) Cassol, C. C.; Umpierre, A. P.; Machado, G.; Wolke, S. I.; Dupont, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3298–3299. (c) Bhattacharya, S.; Srivastava, A.; Sengupta, S. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3557–3560. (d) Gniewek, A.; Trzeciak, A. M.; Zióákowski, J. J.; KĊpiĔski, L.; Wrzyszcz, J.; Tylus, W. J. Catal. 2005, 229, 332–343. (e) Luo, C.; Zhang, Y.; Wang, Y. J. Mol. Catal. A: Chem. 2005, 229, 7–12. (f) Houdayer, A.; Schneider, R.; Billaud, D.; Ghanbaja, J.; Lambert, J. Appl. Organomet. Chem. 2005, 19, 1239. (g) Li, S.; Lin, Y.; Xie, H.; Zhang, S.; Xu, J. Org. Lett. 2006, 8, 391–394. (h) de Vries, J. G. Dalton Trans. 2006, 421–429. (h) Astruc, D. Inorg. Chem.

10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20.

21.

22.

167

2007, 46, 1884–1894. (i) Trzeciak, A. M.; Zióákowski Coord. Chem. Rev. 2007, 251, 1281–1293. (a) Phan, N T. S.; Van Der Sluys, M.; Jones, C.W. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 609–679. (b) Weck, M.; Jones, C. W. Inorg. Chem. 2007, 46, 1865–1875. (c) Köhler, K.; Kleist, W.; Pöckl, S. S. Inorg. Chem. 2007, 46, 1876–1884. (a) Pröckl, S. S.; Kleist, W.; Gruber, M. A.; Köhler, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1881–1882. (b) Pröckl, S. S.; Kleist, W.; Köhler, K. Tetrahedron 2005, 61, 9855–9859. Polshettiwar, V.; Molnár, Á. Tetrahedron 2007, 63, 6949– 6979. Nadkarni, D. V.; Fry, J. L. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 997–998. Reed-Mundell, J. J.; Nadkarni, D. V.; Kunz, J. M. Jr.; Fry, C. E.; Fry, J. L. Chem. Mater. 1995, 7, 1655–1660. Molnár, Á.; Papp, A.; Miklós, K.; Forgo, P. Chem. Commun. 2003, 2626–2627. Papp, A.; Miklós, K.; Forgo, P.; Molnár, Á. J. Mol. Cat. A: Chem. 2005, 229, 107–116. (a) Waghmode, S. B.; Wagholikar, S. G.; Sivasanker, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76, 1989–1992. (b) Marín-Astorga, N.; Pecchi, G.; Fierro, J. L. G.; Reyes, P. Catal. Lett. 2003, 91, 115–121. (c) Panpranot, J.– Pattamakomsan, K.; Goodwin, J. G., Jr.; Praserthdam, P. Catal. Commun. 2004, 5, 583–590. (d) Selvasm, P.; Mohapatra, S. K.; Sonavane, S. U.; Jayaram, R. V. Appl. Catal. B 2004, 49, 251–255. Mechnert, C. P.; Weaver, D. W; Ying, J. Y. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12289–12296. Grün, M.; Unger, K. K.; Matsumoto, A.; Tsutsumi, K. Microporous Mesoporous Mater. 1999, 27, 207–216. Papp, A.; Galbács, G.; Molnár, Á. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7725–7728. További, katalizátor jellemzési adatok: Papp, A.; Molnár, Á.; Mastalir, Á. Appl. Catal., A 2005, 289, 256–266. (a) de Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379–2411. (b) Jeffery, T. Tetrahedron 1996, 52, 10113–10130. (c) Zapf, A.; Beller, M. Chem. Eur. J. 2001, 7, 2908–2915. (a) Ramchandani, R.K.; Uphade, B.S.; Vinod, M.P.; Wakharkar, R.D.; Choudhary, V.R.; Sudalai, A. Chem. Commun. 1997, 2071–2072. (b) Varma, R.S.; Naicker, K.P.; Liesen, P.J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2075–2078. (c) Poyatos, M.; Márquez, F.; Peris, E.; Claver, C.; Fernandez, E. New J. Chem. 2003, 27, 425–431. (d) Mastalir, Á.; Király, Z.; Berger, F. Appl. Catal., A 2004, 269, 161–168. Molnár, Á.; Papp, A. Synlett 2006, 3130–3134, 3360.

New heterogeneous Pd catalysts applied in Heck coupling Three types of Pd catalysts have been prepared and applied in the Heck coupling of various aromatic halides with styrene and methyl acrylate. Organic–inorganic hybrid Pd/SiO2 catalysts prepared by depositing Pd onto silica modified with organic functional groups (Me, Ph, OMe) exhibited high activity and selectivity and showed varying activities depending on the modification of the surface. Ligand-free Pd-MCM-41 catalysts were found to be highly active and selective in the Heck coupling of bromoarenes including deactivated bromo derivatives. They also exhibited unprecedented stability among heterogeneous catalysts and could be reused at least 20 times to achieve complete conversion without any further activation. Pd catalysts prepared by ion exchange or intercalation of Pd species into montmorillonite promoted Heck reaction of various haloaromatics including chloroarenes to provide coupling products in high yields at low catalyst ratios down to 0.001 mol%. All catalysts could be used without the need to exclude air or moisture.


168


Homogénkatalitikus karbonilezési reakciók: koordinációs kémiai vizsgálatok, modellvegyületek átalakítása, gyakorlati fontosságú származékok szintézise SKODÁNÉ FÖLDES Rita a és KOLLÁR László b,* a b

Pannon Egyetem, Kémiai Intézet,Szerves Kémia Intézeti Tanszék, Egyetem u. 8., 8200 Veszprém

Pécsi Tudományegyetem, Természettudományi Kar, Szervetlen Kémia Tanszék, Ifjúság u. 6., 7624 Pécs

1. ElĘzmények Bár legutóbbi, 2004-ben megjelent magyar nyelvĦ közleményeinkben csupán a királis homogén katalizátorokra vonatkozó eredményeinket,1 valamint a homogénkatalitikus reakciók biológiailag aktív vegyületek szintézisében játszott szerepét2 tárgyaltuk, — ennek megfelelĘen nem szerepelhettek benne az egyszerĦ modellvegyületekkel pl. az enoltriflátok és szintetikus analógjaik, a jódalkének homogénkatalitikus átalakításával kapott eredményeink —, terjedelmi korlátok miatt ezúttal csupán a 2005 óta végzett munka bemutatására szorítkozhatunk. Az újabb összefoglalóban az egyik legsokoldalúbb homogénkatalitikus felhasználást lehetĘvé tevĘ ’kismolekula’, a szén-monoxid komplex vegyületekkel történĘ aktiválásának és különbözĘ szintézisekben való alkalmazásának lehetĘségét vizsgáljuk. A homogénkatalitikus reakciók széleskörĦ elterjedésének,3 kitĦnĘ szelektivitásának köszönhetĘen azóta sem csupán a címben jelzett karbonilezési reakciók4 alkalmazására került sor: kapcsolási,5-7 hidrogénezési reakciók8 segítségével számos speciális építĘelem, biológiai fontosságú vegyület, más kutatásainkhoz felhasznált modellvegyület elĘállítása is lehetĘvé vált, valamint e reakciók alapul szolgáltak szupramolekuláris kölcsönhatások megértéséhez.9,10 Jelen közleményünkben azonban ezen kutatásainkat még kivonatosan sem ismertetjük, csupán a fĘ mondanivalójában katalitikus (karbonilezési) jellegĦ munkáinkból válogatunk. Néhány fontos általános hivatkozást a fentiekben megadtunk, a konkrét részterületekhez kapcsolódó irodalmak a közleményekben megtalálhatók. Az elsĘ fejezetben ismertetjük a katalizátorok vizsgálata (koordinációs kémiai alapok, reakciómechanizmus) területén elért, a másodikban a katalizátorrendszerek tesztelésére használt modellreakciókkal kapott legújabb eredményeinket. Az átmenetifém-komplexek gyakorlati alkalmazása azok felfedezése óta az érdeklĘdés homlokterében áll. A gyakorlati fontosságú vegyületek homogénkatalitikus szintézisének megoldása, így pl. a szteránvázas vegyületek (és más farmakológiai szempontból jelentĘs alapvázak) átalakítása, új funkciós csoportjainak kiépítése kutatómunkánk egyre hangsúlyosabb részévé vált. E terület utóbbi két évben elért eredményeirĘl számolunk be a harmadik fejezetben.

katalizátorok enantioszelektív hidroformilezési reakciók megvalósításában. A korábbi kutatásaink során is vizsgált királis difoszfán, a bdpp ((2S,4S)-2,4-bisz(difenilfoszfano) pentán) alkalmazása az optikai hozam látványos, elméleti szempontból is érdekes hĘmérsékletfüggését eredményezte. Részben koordinációs kémiai, részben katalitikus vizsgálatok indokolták néhány újabb bdpp-t tartalmazó platina-organikus származék elĘállítását. 2.1. A Pt-alkil/aril komplexek szerkezete Kiindulási komplexként — az irodalomból ismert módon elĘállított — Pt(CH3)2(bdpp) komplexet alkalmazva, metilénjodiddal, illetve metiljodiddal végzett ligandumcsere reakcióban PtI2(bdpp) és PtI(CH3)(bdpp) komplexet kaptunk (1. Ábra).11 RSnBu3 bdpp MeI Pt(1,5-COD)Cl2 ĺ Pt(1,5-COD)R2 ĺ Pt(bdpp)R2 ĺ Pt(bdpp)(R)I R=Me, Ph, 2-Thioph 1. Ábra. Platina-jodo-alkil/aril komplexek szintézise

A röntgenkrisztallográfiás szerkezet-meghatározás — a várakozásnak megfelelĘen — minimális torzulású síknégyzetes komplexek keletkezését igazolta, mint az a ’felülnézeti’ szerkezetbĘl látszik (2. Ábra). Az enantioszelektív katalitikus (hidroformilezési) reakciók szelektivitása szempontjából döntĘ fontosságú a Pt(bdpp) kelát szerkezeti egység konformációja. Az ’oldalnézeti’ ORTEP-ábrák (3. Ábra) jól mutatják, hogy a kristályos fázis elemi celláiban a platinaciklusok változatos konformációkat vehetnek fel. A felsĘ és középsĘ részábrán látható konformáció mindkét komplexnél megtalálható, az alsó csupán a PtI2(bdpp) esetében. (Ez utóbbi, klatrátként dijódmetánt és acetonitrilt tartalmazó komplex esetében a három konformer aránya 3:1:1.)

2. A karbonilezési reakciók néhány újabb prekurzorának és kulcsintermedierének vizsgálata A platina-foszfán-ón(II)halogenid katalizátorrendszerek hidroformilezĘ katalitikus aktivitása már több évtizede ismert. Különös jelentĘségre tettek szert e *

2. Ábra. PtI2(bdpp) és PtI(CH3)(bdpp) komplexek röntgenkrisztallográfiáv al meghatározott szerkezete

Kollár László. Tel.: 72-503600; fax: 72-501518; e-mail: [email protected]



169

Ez utóbbi a reakció sebesség-meghatározó lépése. (Acetonitril oldószerben az aktiválási energia számított értéke 19,5 kcal/mól.) Az oxidatív addíció a Pt-CH3-I közel lineáris elrendezĘdése mellett (a reakcióhoz rendelhetĘ átmeneti állapotot a középsĘ ábra mutatja), a belépĘ metilcsoport központi szénatomján SN2 mechanizmussal játszódik le.

3. Ábra. A Pt(bdpp) szerkezeti egységet tartalmazó komplexek kelát konformációi

A Pt(CH3)2(bdpp) komplex metiljodiddal lejátszódó reakcióját kvantumkémiai módszerekkel vizsgáltuk 12. Gradiens-korrigált DFT módszerrel megállapítottuk, hogy a reakció két lényeges elemi lépése a metil-jodid oxidatív addíciója (4. Ábra), majd az etán reduktív eliminációja a keletkezett Pt(CH3)3I(bdpp) komplexbĘl.

A

B

C

A karbonilezési és karbén-beékelĘdési reakciókban egyaránt alkalmazott PtPhI(bdpp) szerkezetét a fenti komplexekhez hasonlóan teljeskörĦen jellemeztük.13 A platina központi atomhoz közvetlenül kapcsolódó fenilcsoport síkja és a ’koordinációs sík’ közel merĘleges; a két konformer átlagértékét tekintve 86,5o. Az elemi cellában ebben az esetben is a 3. ábrán bemutatott két platina-bdpp konformer fedezhetĘ fel. (A korábbiakhoz képest — a kelátgyĦrĦ konformációjának újabb oldalról történĘ bemutatása érdekében — az ’oldalnézeti’ ábrák 90o-kal elforgatva jelennek meg.) (5. Ábra). 2.2. A Pt-alkil/aril komplexek reakciói bórvegyületekkel A korábban alkalmazott platina-foszfán komplexek katalitikus aktivitásának kulcsa az ón(II)klorid alkalmazása. Az ón(II)klorid a PtCl2(difoszfán) komplex Pt-Cl kötésébe ékelĘdik PtCl(SnCl3)(difoszfán) komplex keletkezése közben, mely jó távozó-csoportként mĦködĘ triklorosztannáto ligandumot tartalmaz. Az SnCl3 csoport kilépése lehetĘséget teremt más, különbözĘ donor vagy donor/akceptor sajátságú ligandumok koordinációjára. A központi fémen ’üres’ koordinációs helyet alakíthatunk ki PtR2(difoszfán) komplexekbĘl kiindulva is. Trisz(pen tafluorfenil)boránt (vagy bórtrifluoridot) alkalmazva Rcsoport elvonással könnyen elérhetĘ trifenilfoszfán vagy szén-monoxid koordinációja (6. Ábra),14 azaz katalitikus szempontból kulcsfontosságú ligandumok aktiválása (ld. Katalitikus alkalmazás a 3.2. fejezetben).

4. Ábra. A Pt(CH3)2(bdpp) + MeI reakció kvantumkémiai vizsgálata (a Pt(bdpp)(CH3)2 és MeI addukt (A), az oxidatív addíció átmeneti állapota (B) és a Pt(bdpp)(CH3)3I intermedier (C))

6. Ábra. A PtR2(P-P) komplexek reakciója perfluor-trifenil-boránnal trifenilfoszfán, ill. szén-monoxid jelenlétében.

3. Sztirol karbonilezési reakciói

5. Ábra. A PtI(Ph)(bdpp) komplex röntgenkrisztallográfiával meghatározott szerkezete (’felülnézeti’ kép (felül), az ’oldalnézeti’ ábrákon (alsó sor) a kelátgyĦrĦt vastagon jelöltük).

A sztirol különbözĘ karbonilezési reakcióinak tanulmányozása azért kulcsfontosságú, mert alkalmazásukkal gyakorlati fontosságú, nem-szteroidális gyulladásgátló hatású vegyületek közeli analógjai állíthatók elĘ. A modellvegyület megfelelĘ helyettesítésével hidroformilezési, hidroalkoxikarbonilezési (7. Ábra) vagy hidrokarboxilezési reakcióban 2-aril-propionsav intermedierjei nyerhetĘk. Optikailag aktív katalizátorok alkalmazásával lehetĘség nyílik a 2-aril-propionsav származékok biológiai aktivitással bíró enantiomerének elĘállítására is. Ily módon állíthatunk


170


elĘ pl. (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat (S-ibuprofent) is.

reakció aktiválási energiája lényegesen alacsonyabbnak mutatkozott BF3 mint ’BARF’ esetében. A két bórtartalmú reagenshez rendelhetĘ átmeneti állapot a 9. Ábrán látható.

7. Ábra. Sztirol hidroformilezési, ill. hidroalkoxikarbonilezési reakciója.

3.1. Hidroformilezési reakciók ródiumkomplexek jelenlétében szerves oldószerekben A legutóbbi években e területen végzett kutatásaink újszerĦ, a karbonilezési reakciókban eddig nem használt ligandumtípusok katalitikus vizsgálatát, a reakció mechanizmusának részletesebb felderítését célozzák. A különbözĘ bázicitású és térkitöltésĦ, egyfogú P-szubsztituált foszfol-származékok ’in situ’ kialakított ródiumkomplexei aktív katalizátoroknak bizonyultak.15, 16 GyĦrĦs, trifluormetilcsoportot tartalmazó foszfit, foszfinit és amidofoszfinit származékok ’in situ’ és preparált komplexei (pl. a 8. Ábrán látható ródium-cp* prekurzorok) a jó hidroformilezĘ aktivitás mellett kitĦnĘ ’elágazóregioszelektivitást’ mutattak, azaz sztirol modellvegyület alkalmazásával kitĦnĘ hozammal 2-fenil-propanal regioizomert kaptunk.17,18

9. Ábra. A PtMe2(PH3)2 + B(C6F5)3 (bal oldali ábra), ill, PtMe2(PH3)2 + BF3 (jobb oldali ábra) reakció kvantumkémiai modellezéssel kapott átmeneti állapotai.

A fenti PtR2(bdpp) komplexekkel — a korábbi platinakatalizált reakciókhoz hasonló körülmények között (p(CO)=p(H2)=40 bar, 50-100oC, toluol oldószer) — megvalósítottuk sztirol enantioszelektív hidroformilezését .14 3.3. Karbonilezési reakciók ionfolyadékokban Az ionfolyadékok mint alternatív oldószerek egyre gyakoribb használata egyrészt az elhanyagolhatóan kis tenzióval, másrészt a korábbi oldószerektĘl alapvetĘen eltérĘ szolvatációs sajátságokkal magyarázható. Koordinációs kémiai és 31P NMR vizsgálataink azt jelezték, hogy a platina-foszfán-ón(II)klorid rendszerek esetén [BMIM][PF6] ionfolyadékot alkalmazva az SnCl2 beékelĘdése rendkívül kedvezményezett.19 Az ón(II)klorid feleslegének jelenlétében nemcsak a (mono)triklorosztannáto-komplex, hanem a bisz(trikloro-sztannáto) komplex is elĘállítható (10. Ábra). SnCl2 SnCl2 PtCl2(bdpp) o PtCl(SnCl3)(bdpp) o Pt(SnCl3)2(bdpp) 10. Ábra. Az ón(II)klorid Pt-Cl kötésbe történĘ beékelĘdési reakciója.

8. Ábra. A hidroformilezési reakciókban alkalmazott RhCl2(cp*)[P(OCH3)2OCH(CF3)Ph] komplex szerkezete.

3.2. Hidroformilezési reakciók platinakomplexek jelenlétében szerves oldószerekben A 2.2. fejezetben leírt komplexkémiai vizsgálataink nem egyszerĦen újszerĦ komplexek szintézisét és néhány elemi reakciójának vizsgálatát célozták, hanem — éppen a bórszármazékokkal végzett meggyĘzĘ metil-absztrakciós lépéseket látva — igazolódott a katalitikus alkalmazást célzó elképzelésünk. Elméleti szempontból is újszerĦ, ón(II)halogenidet nem tartalmazó platina-tartalmú katalizátorrendszer alakítható ki PtR2(bdpp) (R=metil, fenil, 2-tiofenil) katalizátor-prekurzorokból perfluorozott trifenilborán (B(ArF)3, ’BARF’) vagy BF3 jelenlétében. A metil-csoport Lewis-savak hatására történĘ eltávolítását kvantummechanikai módszerekkel is vizsgáltuk. DFT/ PCM vizsgálatok segítségével megállapítottuk, hogy a metilcsoport eltávolítása SN2 mechanizmussal történik. A

A jó távozó ligandum [BMIM][PF6] ionfolyadékban elĘsegíti újszerĦ ’PtP3’ komplex kationok kialakulását 20, valamint sztirol hidroformilezését 21, illetve hidroalkoxikar bonilezését 22. A hagyományos ’BMIM’ típusú ionfolyadék mellett jónéhány általunk elĘállított új ionfolyadékot is teszteltünk (11. Ábra).

[BMIM]+

R= CH3(CH2)3 – +

[acetonil-MIM]

[cianobutil-MIM] [dodecil-MIM]+ [benzil-MIM]

+

R= CH3COCH2 – +

R= CN(CH2)3 – R= CH3(CH2)11 – R= C6H5CH2 –

2+

[butilén-MIM2]

R= MIM(CH2)4 –

11. Ábra. Karbonilezési reakciókban használt BMIM-alapú ionfolyadékok.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények 4. Amino- és alkoxikarbonilezési reakciók A jódalkének és jódaromások homogénkatalitikus kapcsolási reakciókban történĘ alkalmazása közismert.23 Ezeket a szubsztrátumokat a szintetikus analógként használt enoltriflátokkal és ariltriflátokkal összehasonlítva megállapítható, hogy nemcsak drága és környezeti szempontból aggályos fluortartalmú trifluormetilszulfonát szerkezeti egységet nem tartalmaznak, de szintézisük is egyszerĦ és ’tiszta’ reakcióban, könnyen feldolgozható reakcióelegyet eredményeznek. 4.1. EgyszerĦ jódalkének karbonilezési reakciói

és

jódaromások

Korábbi kutatásaink során, jódalkének és jódaromások egyszerĦ aminokkal végzett karbonilezési reakcióinak áttekintése,23 valamint ionfolyadék oldószerekben történĘ alkalmazása24 után vizsgáltuk primer aminocsoportot tartalmazó aminosav-észterek és dipeptidek mint Nnukleofilek reakcióit. A jódaromások és a jódalkének aminokarbonilezési reakciói során tapasztalt legalapvetĘbb különbség az, hogy míg jódaromások esetében még kis szénmonoxid parciális nyomás esetén is a két szén-monoxid beékelĘdésével keletkezĘ ketokarbonsavamid típusú termékek képzĘdése kedvezményezett, addig jódalkénekkel kizárólag a karbonsavamidok képzĘdtek.22

171

Az egyszerĦ modellvegyületek aminokarbonilezése mellett nagy kemoszelektivitású reakciót kaptunk a ’jódvinil’ szerkezeti egységet tartalmazó szteroidokkal, így pl. 17jód-androszta-16-énnel és funkcionalizált származékaival is (12. Ábra). A szubsztrátum/katalizátor mólarány az ábrán látható esetek döntĘ többségében (és a további ábrákon szereplĘ reakcióknál is) 1/40, néhány esetben 1/100 volt. Az aminokarbonilezési reakció széleskörĦ alkalmazhatóságát jól mutatja, hogy a primer amino csoportot tartalmazó származékok mellett prolinészterekkel is lehetĘség nyílik a megfelelĘ karbonsavamidok szintézisére.25 Bizonyítottuk, hogy az ionfolyadékban lejátszódó karbonilezés aminosav nukleofilek jelenlétében is lehetĘvé teszi a katalizátor többszöri felhasználását.25-27 2-Jód-piridin és 3-jód-piridin aminokarbonilezési reakciójában nemcsak gyakorlati fontosságú származékok (pl. nikotinsavamidok) állíthatók elĘ (13. Ábra), hanem a két szubsztrátummal kapott jelentĘs szelektivitásbeli különbséget a katalitikus ciklusban képzĘdĘ, koordinált 2-piridil szerkezeti egységet tartalmazó stabilis komplex képzĘdésével sikerült értelmeznünk is.28

13. Ábra. 2-Jód- és 3-jód-piridin aminokarbonilezési reakciója.

Bár 3-jód-piridin esetén a karbonsavamid/ ketokarbonsavamid szelektivitás valamelyest változtatható a reakciókörülményekkel, a ketokarbonsavamid képzĘdése kedvezményezett. 2-Jód-piridin szubsztrátum felhasználásával az utóbbi termék csak nyomokban képzĘdik; jó hozammal izolálhatók viszont a megfelelĘ pikolinsavamidok. Megállapítható, hogy míg 3-jódpiridin aminokarbonilezési reakciójában az egyszerĦ karbociklusos jódaromásokhoz hasonlóan a ’szabályos’ ketokarbonsavamidok keletkeznek, addig 2-jód-piridinnel a szomszédos helyzetĦ nitrogén koordinációjának köszönhetĘen nincs lehetĘség ’második’ szén-monoxid molekula beépülésére.

12. Ábra. Jódaromások és jódalkének aminokarbonilezése aminosavszármazékokkal ’in situ’ kialakított palládium-katalizátorok jelenlétében.

2-Jód-anilinek szén-monoxid jelenlétében — más N- vagy O-nukleofilek kizárásával — két, alapvetĘen különbözĘ intramolekuláris aminokarbonilezési reakcióban reagálnak. Az aminocsoporthoz képest para-helyzetben található szubsztituens meghatározza a két szén-monoxid beépülésével járó reakció kemoszelektivitását: metil


172


vagy hidrogén esetében 2-aril-benzo[d][1,3]oxazin-4-on származékok keletkeznek, a klór, bróm, ciano vagy nitro csoportok jelenléte dibenzo[b,f][1,5]-diazocin-6,12-dion származékok képzĘdéséhez vezet29 (14. Ábra).

(pl. antibakteriális rendelkeznek.35

vagy

maláriellenes

hatással)

is

A jódferrocén nyomás alatt lejátszódó karbonilezési reakciója alkalmasnak bizonyult különbözĘ ferrocenil-amidok, köztük ferrocén-aminosav konjugátumok elĘállítására.36 Az aril-jodidok reakciójához hasonlóan kettĘs karbonilezés lejátszódása itt is megfigyelhetĘ, a reakció szelektivitása a megfelelĘ bázis megválasztásával befolyásolható.

Rendkívül nagy reaktivitású, aktivált jódalkéneket (Djód-sztirolt és D,D’-dijód-1,4-divinilbenzolt) állítottunk elĘ acetofenonból, illetve 1,4-diacetil-benzolból. Ezek a szubsztrátumok nem csupán mint modellvegyületek fontosak, hanem belĘlük N-nukleofilek egész sorával kiváló hozammal gyakorlati fontosságú fenilakrilamid származékok állíthatók elĘ 30 (15. Ábra). A telítetlen karbonsavamidok enantioszelektív hidrogénezési reakciók szubsztrátumai vagy — a (funkcionalizált) amin megfelelĘ megválasztásával — más farmakológiai jelentĘségĦ termékek intermediereiként szolgálhatnak.

Az 1,1’-dijód-ferrocén két nukleofil reagens együttes jelenlétében lejátszódó karbonilezésével különbözĘ heterodiszubsztituált származékok szintézisét teszi lehetĘvé. Reakciópartnerként aminok 37 és aminosavak 38 egyaránt alkalmazhatók (16. Ábra). A heterodiszubsztituált vegyületek mellett melléktermékként képzĘdtek szimmetrikusan helyettesített származékok is. Míg aminosav reakciópartnerek esetében a termékek mindig a statisztikusan várható 1:2:1 arányban keletkeztek, addig aminoknál ettĘl jelentĘs eltéréseket is tapasztaltunk. Az aminok arányának megfelelĘ megválasztásával akár 85%os hozammal jutottunk a nem szimmetrikusan szubsztituált vegyületekhez. Az egyszerĦ aminok reakciójában nyert, egy szekunder és egy tercier amidcsoportot tartalmazó vegyületek mind oldatban, mind szilárd állapotban a szekunder amidcsoport hidrogénatomjának és a tercier amidcsoport oxigénatomjának részvételével intramolekuláris hidrogénhíd kialakítására képesek (17. Ábra).37

15. Ábra. D-Jód-sztirol és D,D’-dijód-divinilbenzol aminokarbonilezése (R’ és R” azonos a 13. ábrán feltüntetettel).

16. Ábra. 1,1’-Dijód-ferrocén aminokarbonilezése kétféle amin együttes jelenlétében.

14. Ábra. 2-Jódanilin-származékok reakciói szén-monoxid jelenlétében

Primer amidok és ketoamidok karbonilezés útján történĘ elĘállítása általában nehézségeket okoz. Ilyen típusú vegyületek szintézisét két lépésben, terc-butil-amin jelenlétében lejátszódó karbonilezéssel, majd a képzĘdĘ karbonsavamidok/ketokarbonsavamidok TBDMSOTf (TBDMS = tercier-butil-dimetilszilil) segítségével történĘ hasításával oldottuk meg.31 Az aril-jodidok karbonilezése során 100oC-on a karbonsavamid típusú termék képzĘdött nagyobb mennyiségben, míg a viszonylag alacsonyabb hĘmérséklet a ketoamidok keletkezésének kedvezett. A kétféle termékbĘl kromatográfiás szétválasztást követĘen TBDMSOTf jelenlétében történĘ melegítéssel általában jó hozammal (74-90%) jutottunk a primer származékokhoz. 17. Ábra. Az 1’-(N’-butil-karbamoil)-morfolino-ferrocénkarboxamid röntgenszerkezete.

4.2. Jódferrocének karbonilezési reakciói A ferrocént és származékait kedvezĘ elektrokémiai tulajdonságaik miatt gyakran alkalmazzák ionok32 vagy neutrális molekulák33 detektálására. Különféle biomolekulákhoz: aminosavakhoz, peptidekhez, szteroidokhoz kapcsolva bioszenzorként szolgálnak.34 Egyes képviselĘik kedvezĘ gyógyszerkémiai tulajdonságokkal

4.3. 3-Jód-2-tropén karbonilezési reakciói Az amino- és alkoxikarbonilezési reakciók számos biológiai fontosságú alapváz (így pl. a tropánváz) új funkciós csoportjainak kiépítésére is alkalmasak.39-41 A karbonilezési reakciókban használt 3-jód-2-tropént tropinonból állítottuk


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények elĘ a más szubsztrátumoknál is alkalmazott keton— hidrazon—jódalkén reakciósorral. Mind a változatos szerkezetĦ alkoholokkal végrehajtott alkoxikarbonilezési, mind a primer és szekunder aminokkal végzett aminokarbonilezési reakciók jó hozammal szolgáltatták a megfelelĘ telítetlen karbonsavésztereket, illetve karbonsavamidokat42 (18. Ábra). Érdemes megjegyezni, hogy primer és szekunder amino csoportot tartalmazó aminosavakkal ugyancsak teljes átalakulás és 80 % feletti kitermelés érhetĘ el,43 lehetĘvé téve ezzel két biológiai fontosságú szerkezeti elem (tropán-váz, ill. D-aminosav) karbonilezési reakcióban történĘ összekapcsolását. A legaktívabb katalizátornak a palládium(II)-acetátból és trifenilfoszfinból elĘállított, palládium(0) komplexeket tartalmazó, ’in situ’ rendszerek bizonyultak.

173

detektálása.) Az (E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop2-én-1-on jelenlétében lejátszódó karbonilezés mind szteránvázas alkenil-jodidok, mind enoltriflátok esetén megfelelĘ hozammal és szelektivitással szolgáltatta a kívánt hibrideket (19. Ábra).47

19. Ábra. 17-jód-3-metoxi-ösztra-1, 3, 5 (10), 16-tetraén karbonilezése (E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-on jelenlétében.

A karbonilezési — és más homogénkatalitikus reakciókban — eddig döntĘen a szteránváz A- és D- gyĦrĦjének átalakítását vizsgálták. Legutóbbi munkáinkban a C-gyĦrĦ sztérikusan gátolt 11 és 12 pozíciójának funkcionalizálását tĦztük ki célul. Adrenoszteronból (androszt-4-én3,11,17-trion) hagyományos szintetikus módszerekkel modellvegyületként jól kezelhetĘ 11-jód-androszt-4,9(11)diént alakítottunk ki, amely aminokarbonilezési reakciókban kitĦnĘ hozammal változatos szerkezetĦ karbonsavamidokká alakítható át48 (20.Ábra).

18. Ábra. 3-Jód-2-tropén aminokarbonilezése.

4.4. Jódalkén szerkezeti részletet szteroidok funkcionalizálása

tartalmazó

A homogénkatalitikus reakciók szteránvázas vegyületek átalakítására, új funkciós csoportok bevitelére is alkalmasak, mint errĘl összefoglaló munkákban is beszámoltunk.44,45 Az utóbbi idĘben szteroidális epoxidokkal gyĦrĦfelnyitási reakciókban nyert aminoalkoholok,46 valamint Stille és hetero-Diels-Alder reakció ’egy-edényes’ alkalmazásával nyert, D-gyĦrĦhöz anellált tetrahidropiridazin-származékok7 homogén-katalitikus reakciók fontos szubsztrátumai lehetnek. Az androsztán-váz 16D pozíciójában difenilfoszfinil-csoport tartalmazó származékok szteránvázas foszfán-ligandumok prekurzoraiként szolgálhatnak 5. A karbonilezési reakció kitĦnĘ eszköz lehet a gyógyszerkutatásban gyakran alkalmazott módszer, a két kedvezĘ biológiai hatással rendelkezĘ alapváz összekapcsolásával keletkezĘ ún. hibrid vegyületek szintézisére. Ilyen hibridnek tekinthetĘk a 4.1. fejezetben ismertetett szteroid-aminosav származékok, de hasonló módon szteroid-ferrocén konjugátumokat is elĘállítottunk. (A szteránváz beépítése révén a lipofil jelleg növekedésével várható az eredeti ferrocénszármazék biológiai hatásának intenzitás-növekedése, másrészt a ferrocénváz jelenlétében lehetĘvé válik a hozzákapcsolt szteroidok elektrokémiai

20. Ábra. Adrenoszteronból kialakított 11-jód-9(11)-én modellvegyület aminokarbonilezési reakciója (R’ és R” azonos a 13. ábrán feltüntetettel).

Egy növényi eredetĦ szteroid-szapogenin, a 12-keto csoportot tartalmazó hekogenin — védĘcsoportok kialakítása és más szerkezeti módosítások nélkül — a fent vázolt keton—hidrazon—jódalkén reakciósorral közvetlenül 12jód-11-én származékká alakítható, amelybĘl közepes, illetve


174


kitĦnĘ hozammal nyerhetĘk alkoxikarbonilezési reakcióban a különbözĘ egyszerĦ észterek, ill. aminokarbonilezési reakcióban a változatos szerkezetĦ karbonsavamidok 49 (21. Ábra).

21. Ábra. HekogeninbĘl kialakított 12-jód-11-én aminokarbonilezése (R’ és R” azonos a 13. ábrán feltüntetettel).

5. Befejezés A szén-monoxid mint gyakorlati fontosságú ’kismolekula’ átmenetifém-komplexekkel történĘ aktiválása, egyszerĦbb szerkezetĦ modellvegyületekbe vagy biológiai fontosságú alapvázakba történĘ beépítése egyre szélesebb körĦ kutatások tárgya. Ródium-és platinakomplexekkel katalizált hidroformilezési és hidroalkoxikarbonilezési reakciókban sztirol átalakítását vizsgáltuk, ’in situ’ kialakított, katalitikusan aktív palládium-komplexekkel pedig arilcsoportot tartalmazó ketokarbonsavamidokat és biológiai fontosságú alapvázakat (tropán, szterán) tartalmazó karbonsavamidokat állítottunk elĘ. A szintetikus munka — e helyen kevéssé részletesen elemzett — alapja a katalizátorok, illetve katalizátor-prekurzorok szerkezetének, elemi reakcióinak, a karbonilezési reakciók mechanizmusának vizsgálata. Hivatkozások 1. Petz, A.; Kollár, L. Magyar Kém. Lapja 2004, 59, 382-387. 2. Skodáné Földes, R., Kollár L. Magy. Kém. Foly. 2004, 109110, 21-28. 3. Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 13201367.; Wilkinson, G., Stone, F. G. A., Abel, E. W. (Eds.) Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, 1982.; Cornils, B., Herrmann, W. A. (Eds.), Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds, Wiley-VCH, Weinheim, 1996.; Beller, M., Bolm, C. (Eds.) Transition Metals for Organic Synthesis (Vol. I-II.), Wiley-VCH, Weinheim, 1998.; Omae, I. Applications of Organometallic Compounds, Wiley, New York, 1998. 4. Markó, L. Asymmetrische Hydroformylierung, in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4th Ed., Vol. E 18, Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1986, pp. 180-230.; Ojima, I., Tsai, C-Y., Tzamarioudaki, M., Bonafoux, D., The hydroformylation reaction (Chapter 1), in Overman, L. E. (Ed.) Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc.; 2000, Vol. 56, pp. 1-354. 5. Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Synth. Commun. 2006, 36, 28252832.

6. Petz, A.; Péczely, G.; Pintér, Z.; Kollár, L. J. Mol. Catal. A. Chem. 2006, 255, 97-102. 7. Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Synthesis 2006, 2939-2943. 8. Nunes, R. M. D.; Peixoto, A. F.; Axet, M. R.; Pereira, M. M.; Moreno, M. J.; Kollár, L.;Claver, C.; Castillón, S. J. Mol. Catal. A. Chem. 2006, 24, 7275-282. 9. Kunsági-Máté, S.; Szabó, K.; Bitter, I.; Nagy, G.; Kollár, L. J. Phys. Chem. A. 2005, 109, 5237-5242. 10. Kunsági-Máté, S.; Szabó, K.; Desbat, B.; Bruneel, J.-L.; Bitter I.; Kollár, L. J. Phys. Chem. B. 2007, 111, 7218-7223. (és az itt közölt további hivatkozások) 11. Jánosi, L.; Kollár, L.; Macchi, P.; Sironi, A. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 2846-2852. 12. Kégl, T.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 18521858. 13. Jánosi, L.; Kollár, L.; Macchi, P.; Sironi, A. Trans. Met. Chem. 32, 2007, 32, 746-752. 14. Jánosi, L.; Kégl, T.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. (beküldve) 15. Odinets, I. L.; Vinogradova, N. M.; Matveeva, E. V.; Golovanov, D. D.; Lyssenko, K. A.; Keglevich, G.; Kollár, L.; Roeschenthaler, G.-V.; Mastryukova, T. A. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 2559-2570. 16. Odinets, I., Körtvélyesi, T.; Kégl, T.; Kollár, L.; Keglevich, G. Trans. Met. Chem. 2007, 32, 299-303. 17. Odinets, I.; Kégl, T.; Sharova, E.; Artyushin, O.; Goryunov, E., Molchanova, G.; Lyssenko, K.; Mastryukova, T.; Röschenthaler, G.-V.; Keglevich, G., Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 3456-3464. 18. Artyushin, O.; Odinets, I.; Goryunov, E.; Goryunova, I.; Fedyanin, I.; Lyssenko, K.; Mastryukova, T.; Röschenthaler, G.-V.; Kégl, T.; Keglevich, G.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 5547-5559. 19. Rangits, G.; PetĘcz, G.; Berente, Z.; Kollár, L. Inorg. Chim. Acta 2003, 353, 301-305. 20. Rangits, G.; Berente, Z.; Kégl, T.; Kollár, L. J. Coord. Chem. 2005, 58, 869-874. 21. Rangits, G.; Kollár, L. J. Mol. Catal. A. Chem. 2005, 242, 156-160. 22. Rangits, G.; Kollár, L. J. Mol. Catal. A. Chem. 2006, 246, 5964. 23. Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Curr. Org. Chem. 2002, 6, 10971119 24. R. Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Horváth, J.; Tuba, Z.; Kollár, L. Green Chem. 2003, 5, 643-645. 25. Müller, E.; Péczely, G.; Skoda-Földes, R.; Takács, E.; Kokotos, G.; Bellis, E.; Kollár, L. Tetrahedron 2005, 61, 797802. 26. Takács, E.; Skoda-Földes, R.; Ács, P.; Müller, E.; Kokotos, G.; Kollár, L. Lett. Org. Chem. 2006, 3, 62-67. 27. Skoda-Földes, R. React. Kinet. Catal. Lett. 2007, 90, 159-165. 28. Takács, A.; Jakab, B.; Petz, A.; Kollár, L. Tetrahedron 2007, 63, 10372-10378. 29. Ács, P.; Müller, E.; Rangits, G.; Lóránd, T.; Kollár, L.: Tetrahedron 2006, 62, 12051-12056. 30. Takács, A.; Farkas, R.; Petz, A.; Kollár, L. Tetrahedron 2007 (beküldve) 31. Takács, E.; Varga, Cs.; Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 2453-2456. 32. Beer, P. D.; Hayes, E. J. Coord. Chem. Rev. 2007, 240, 167189. 33. Westwodd, J.; Cloes, S. J.; Collinson, S. R.; Gasser, G.; Green, S. J.; Hursthouse, M. B.; Light, M. E.; Tucker, J. H. R. Organometallics 2004, 23, 946-951. 34. Degani, Y.; Heller, A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 26152620. 35. (a) Wu, X.; Wilairat, P.; Go, M. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2299-2302. (b) Fang, J.; Jin, Z.; Li, Z.; Liu, W. J. Organomet. Chem. 2003, 674, 1-9.


Magyar Kémiai Folyóirat - Összefoglaló közlemények 36. Kuik, Á.; Skoda-Földes, R.; Balogh, J.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 3237-3242. 37. Kuik, A.; Skoda-Földes, R.; Bényei, A. C.; Rangits, G.; Kollár, L. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 3037-3042. 38. Kuik, A.; Skoda-Földes, R.; Jánosi, L.; Kollár, L. Synthesis 2007, 10, 1456-1458. 39. Kollár, L.; TĘrös, S.; Heil, B.; Markó, L. J. Organomet. Chem. 1983, 255, 377-384. 40. Koh, J. S.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1996, 61, 4494-4495. 41. Cheng, J.; Moore, Z.; Stevens, E. D.; Trudell, M. L. J. Org. Chem. 2002, 67, 5433-5436. 42. Horváth, L.; Berente, Z.; Kollár, L. Lett. Org. Chem. 2005, 2, 124-127. 43. Horváth, L.; Berente, Z.; Kollár, L. Lett. Org. Chem. 2007, 4,

175

236-238. 44. Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Chem. Rev. 2003, 103, 40954129. 45. Skoda-Földes, R.; Kollár, L. Polish J. Chem. 2006, 80, 587604. 46. Horváth, A.; Skoda-Földes, R.; Horváth, J.; Mahó, S.; Kollár, L. Steroids 2006, 71, 706-711. 47. Balogh, J.; Zsoldos-Mády, V.; Frigyes, D.; Bényei, A. C.; Skoda-Földes, R.; Sohár, P. J. Organomet. Chem. 2007, 692, 1614-1618. 48. Ács, P.; Jakab, B.; Takács, A.; Kollár, L. Steroids 2007, 72, 627-632. 49. Ács, P.; Müller, E.; Czira, G.; Mahó, S.; Pereira, M.; Kollár, L. Steroids 2006, 71, 875-879.

Homogeneous catalytic carbonylation reactions: coordination chemistry background, reactions with model compounds and synthesis of derivatives of biological importance This review comprises the results of the past two years obtained by the application of carbon monoxide as simple C1-source. The investigation of carbonylation reactions ranges from coordination chemistry studies including x-ray structures of various Ptdiphosphine complexes and NMR studies on platinum-borane systems to novel synthetic procedures for the functionalization of skeletons of biological importance. Selected examples are given for all topics.

regioselectivities towards 2-phenylpropanal have been achieved in the hydroformylation of styrene. The branched aldehyde regioisomer has been also synthesised in enantioselective platinumcatalysed hydroformylation in the presence of tin(II) halide-free ‘in situ’ platinum systems based on the above methyl/aryl ligand abstraction. Hydroformylation and hydroalkoxycarbonylation reactions have been also carried out in novel imidazolium-based ionic liquids.

Several platinum-alkil-diphosphine complexes have been synthesised. The conformations of the platinum-diphosphine chelate have been studied by x-ray crystallography as well. The formation of iodo-alkyl complexes from the corresponding dialkyl complexes has been studied by quantum chemical modelling.

The short review illustrates, that iodo-aromatics and iodoalkenes can be easily functionalised in palladium-catalysed amino- and alkoxycarbonylation reactions. These reactions have gained importance in the functionalization of ferrocenes, tropenes and steroidal compounds. The aminocarbonylation of iodo- and 1,1’diiodo-ferrocene with several primary and secondary amines including amino acids provided amides of unprecedented structure. From the other side, ferrocenyl moiety could be introduced as marker into oligopeptides possessing amino termini. Skeletons of biological importance like tropene were functionalised in high-yielding alkoxy- and aminocarbonylation reaction by using 3-iodo-2-tropene as substrate. The rather hindered positions of the steroidal skeleton, position 11- and 12 were functionalised by the same synthetic strategy.

The role of boron additives including boron trifluoride and perfluoro-triphenylborane as alkyl-group acceptor has been studied by NMR. It has been proved that the abstraction of an alkyl or aryl group could provide a vacant coordination site. This fact made these systems of catalytic importance, since facile activation of carbon monoxide has been observed. Novel phosphites, phosphinites and amidophosphinites have been used in rhodium-catalysed hydroformylation. High chemo- and


A C=C kötés aszimmetrikus heterogén katalitikus hidrogénezése

Recommend Documents