ASZIMMETRIKUS KATALITIKUS REAKCIÓK MODULÁRIS FOSZFÁN-FOSZFORAMIDIT LIGANDUMOKKAL A DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
Készítette: Balogh Szabolcs Okleveles vegyész
Témavezető: Dr. Bakos József Egyetemi tanár, a kémiai tudomány doktora
Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományok Doktori Iskola
Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2013
Előzmények és célkitűzések
I.
A királis vegyületek nagy része biológiai hatású. Optikailag aktív szénhidrogének, aminok, aminosavak
vagy
alkoholok
egész
sorát
alkalmazzák
gyógyszerként.
A
hatóanyag
enantiomerikus tisztasága kiemelt fontosságú, hiszen sok esetben csak az egyik enantiomer gyógyító hatású, míg a másik káros is lehet. Katalizátorok
alkalmazásával a
"zöld
kémia" alapelveinek
megfelelően javítható
a
vegyipari eljárások atom- és energiahatékonysága, mert kevés katalizátor nagy mennyiségű termék szelektív előállítására képes. Királis
ligandummal/ligandumokkal
módosított
átmenetifém-komplexekkel
kíméletes
reakciókörülmények mellett kemo- és enatioszelektíven lehet az optikailag aktív vegyületeket előállítani. Nemrég figyeltek fel a foszfán-foszforamiditek széles körű alkalmazhatóságára. Jó eredményekkel
használták
katalizátormódosító
ligandumként
például
aszimmetrikus
hidrogénezésben, allil-helyzetű szubsztitúcióban és hidroformilezésben. Úgy találták, hogy ezek a ligandumok egyfogú társaikhoz képest nemcsak jobb katalitikus tulajdonságokkal bírnak, de egyes esetekben levegővel és nedvességgel szemben is ellenállók. Ennek ellenére csak néhány ilyen vegyületet fejlesztettek ki, melyek kizárólag merev vagy félig merev vázra épültek. A célom új, királis alifás vázú foszfán-foszforamidit ligandumok előállítása volt. Az új katalizátorrendszer kiváló tulajdonságokat mutatott ezért alaposan vizsgáltam a szabad ligandum
és
komplexeik
sztereoelektronikus
tulajdonságait.
Összefüggést
kerestem az
enantioszelektivitás és a ligandumszerkezet között. A vegyipari eljárásokban alkalmazott veszélyes oldószerek mellőzése vagy nem mérgező megfelelőikkel történő helyettesítése a környezettudatos kémia egyik alapvető követelménye. Katalitikus reakcióimban alkoholokat és környezetbarát ciklikus karbonátokat is alkalmaztam oldószerként. A
folyamatos
átáramlásos
reaktorban
végzett
reakciók
lehetővé
teszik
a
reakcióparaméterek biztonságos és gyors optimalizálását. Ennek a módszernek a további előnye, hogy a katalizátor szilárd fázisú hordozón van rögzítve, így a terméktől való elválasztása
egyszerű művelet.
Az új katalizátorokat mezopórusos Al2 O3 hordozóhoz
kötöttem és teszteltem szakaszos és H-CubeT M reaktorban folyamatos átáramlásos módban.
Alkalmazott kísérleti módszerek
II.
A ligandumok és katalizátorok szintéziséhez inert Schlenk technikát alkalmaztam, az oldószereket autoklávok
vízmentesítettem. álltak
A
nagynyomású
rendelkezésemre.
A
katalitikus
ligandumokat
és
kísérletekhez
üvegbetétes
elővegyületeiket
extrakciós,
kristályosításos vagy kromatográfiás módszerrel tisztítottam. A reakciókat vékonyréteg- vagy gázkromatográfiás módszerrel követtem. A katalitikus tesztreakciók termékelegyét királis GC vagy HPLC kolonnákon elemeztem. Az új vegyületek szerkezetét GC-MS, IR abszorpciós, UV abszorpciós, 1 H-, ,
31
P-,
31
P{1 H}-,
1
H- 1 H COSY- és
13
13
C-,
13
C{1 H}-
C{1 H} APT-NMR spektroszkópiai módszerekkel,
elemanalízissel (C, H, N, S) és néhány esetben röntgendiffrakciós vizsgálatokkal igazoltam.
III. Új tudományos eredmények 1.
Ciklikus szulfátokból kiinduló, új moduláris királis alifás vázú foszfán-foszforamidit
ligandumokhoz
vezető
háromlépéses
szintézisutat
dolgoztam ki (1.
ábra,
2.
ábra).
Megállapítottam, hogy a királis ciklikus szulfátok alifás aminnal végrehajtott gyűrűnyitása és az azt követő reakció LiPPh2 -al kemo- és sztereoszelektív folyamat. Az említett reakciók S N2 mechanizmussal mennek végbe.
1. ábra Aminoalkil- foszfánok előállítása gyűrűs szulfátokból 2.
Elsőként
állítottam
elő
királis
N-fenilazetidin-származékot
félészterből kiindulva (2. ábra).
2. ábra Királis (2S,4S)-2,4-dimetil-1-fenilazetidin előállítása
aminoalkil-szulfát
3.
Kimutattam, hogy az aminoalkil-foszfánok nukleofil ereje nem elég erős a foszforossav-
klorid-diészter
addíciós-eliminációs
mechanizmusú
szubsztitúciójának
indításához,
így
a
szakirodalomban leírtak alapján nem megy végbe a reakció (3. ábra, A módszer). Megállapítottam, hogy az amiditképzés hozama az amin nukleofil erejének növelésével (3. ábra, B módszer), kerülőút alkalmazásával -NPCl2 köztiterméken keresztül (3. ábra, C módszer) vagy a szubsztrátum aktiválásával (3. ábra, D módszer) javítható.
3. ábra Amiditképzési reakciók 4.
A
4-(dimetilamino)piridin
katalizátora.
Elsőként
(DMAP)
a
alkalmaztam DMAP-t
szakirodalom
szerint
klórfoszfit
szekunder amin addíciós-
és
acilezési
reakciók
eliminációs reakciójában. Ezzel a módszerrel 44-83 %-os hozammal állítottam elő a ligandumokat. 5.
A
szintetikus
munkám
során
nyolc
új
foszfán-foszforamidit
ligandumot
-
az
elővegyületekkel együtt 22 új, ligandumként is alkalmazható vegyületet - állítottam elő melyek szerkezetét NMR spektroszkópiai és röntgendiffrakciós vizsgálatok és CHN(S) elemanalízis segítségével igazoltam (4. ábra). 6.
A ligandumok diszelenidjeinek
31
P{1 H}-NMR spektrumaiban mérhető 1 JP-Se csatolások
alapján megállapítottam az amidites és foszfános foszforatomok σ-donor és π-akceptor erősségét. Az új vegyületek amidit-csoportja - a szakirodalmi példákkal egybehangzóan - igen nagy toleranciát mutat protikus oldószerekkel és gyenge savakkal szemben. A foszfánfoszforamidit (24) és ródium-komplexének (37) szerkezeti elemzése alapján megállapítottam, hogy az nN→σ*OPO hiperkonjugáció nem csak a foszforatom elektronsűrűségét növeli, hanem az ortogonális planáris P-N kötés körüli térszerkezet kialakulásának köszönhetően sztérikusan
is nehezíti egy nukleofil ágens támadását. Ezek alapján a következtetésem az, hogy a ligandum nagyobb stabilitása érdekében a nitrogénen jó pozitív induktív vagy mezomer effektusú szubsztituensek alkalmazása szükséges.
4. ábra Új foszfán- foszforamidit ligandumok 7.
Megállapítottam, hogy a ligandumok szerkezete a flexibilis alifás alapváz ellenére
hajlított és merev. Ennek oka a nagy térigényű szubsztituensek okozta zsúfoltság, a terminális csoportok közt kialakult CH/π kölcsönhatás és a P-N kötés közti telítetlenség. Felfigyeltem arra, hogy a ligandum térszerkezete megegyezik a szabad és a koordinált állapotában, ami arra utal, hogy termodinamikailag stabil komplex képződik. Kimutattam, hogy a ligandum térszerkezete oldat fázisban is megmarad, amit a 22, 24 és 25 ligandumok esetén a két foszforatom között, azok
31
P{1 H}-NMR spektrumában megfigyelt
téren át ható csatolások igazoltak. 8. hogy
A
31
az
P{1 H}-NMR mérésekkel és röntgendiffrakciós szerkezetelemzéssel kimutattam, új
foszfán-foszforamiditek
[Rh(COD)2 ]BF4
prekurzorral
egymagvú
stabil
kelátkomplexet képeznek, melyekben a koordináció a két foszforatomon keresztül történik. A ródiumhoz két ekvivalens ligandumot keverve csak transz-komplex jön létre, ami a terminális csoportok nagy térigényét igazolja.
9.
Felismertem, hogy az újonnan kifejlesztett ligandumokkal képzett ródiumkomplexek
nagy szelektivitású és nagy aktivitású katalizátorok C=C kötést tartalmazó prokirális szubsztrátumok aszimmetrikus hidrogénezési reakciójában. Például a 37-es komplex 99,9 % enantioszelektivitást
adott
AFME-re,
de
a
többi
ligandummal
is
90
%
feletti
enantioszelektivitást értem el. Nagy nyomást és a katalizátorra illetve a szubsztrátumra nézve tömény reakcióelegyet alkalmazva akár 3750 1/h körüli TOF értékű aktivitás is elérhető. 10.
Kimutattam, hogy a ligandumok és komplexeik hidrolízissel és oxidációval szemben
tanúsított toleranciája lehetővé teszi a katalitikus reakciók végrehajtását környezetre kevésbé ártalmas oldószerekben (például alkoholokban). Bizonyítottam, hogy az új katalizátorok a környezetbarát ciklikus karbonátokban is kimagasló enantioszelektivitással használhatók. Sőt egyes szubsztrátumokra etilén-karbonátban és propilén-karbonátban (például az L-DOPA elővegyületére) nagyobb szelektivitást mértem, mint metanolban. 11.
Több, zöld kémiai elvnek megfelelő eljárást dolgoztam ki. Például a Parkinson-kór
kezelésére használt L-DOPA elővegyületének savas formáját 99,6 %-os szelektivitással hidrogéneztem és felismertem, hogy propilén-karbonátban végezve a reakciót a termék egyszerűen leszűrhető az oldószer mellől. A katalizátor ilyenkor az oldószerben maradt. A dimetil-itakonát oldószer nélküli hidrogénezésében 2500-as szubsztárum/katalizátor arány és 99,5 %-os enantioszelektivitás mellett teljes konverziót értem el. 12.
A katalitikus eredmények alapján megállapítottam, hogy az (Sc,Sc,Sa) konstellációjú
királis elemek adják az együttműködő diasztereomert. Továbbá kimutattam, hogy a termék enantiomerikus tisztaságát döntő mértékben a hídba épített sztereogén elemek határozzák meg. 13.
Kimutattam, hogy a mezopórusos Al2 O3 -on immobilizált katalizátor kiemelkedően nagy
aktivitású, nagy szelektivitású és stabil a heterogén fázisú szakaszos visszaforgatásos és a folyamatos átáramlásos (flow) körülmények közt végrehajtott aszimmetrikus hidrogénezési reakcióban. Bizonyítottam, hogy flow módban apoláros, de jó koordinációs képességű oldószerrel
jelentősen
növelhető
a
hasznos
üzemidő
és
a
TON.
Például AFME
hidrogénezésében n-butanol oldószerrel 5 órán át 99 % feletti szelektivitást és 80 % feletti aktivitást értem el. 14.
Felismertem, hogy a munkám során előállított foszfán-foszforamiditek és aminoalkil-
foszfánok kiemelkedően nagy aktivitásúak (TOF = 1780 1/h) és nagy szelektivitásúak (ee = 91,9 %) palládium-katalizált aszimmetrikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban.
IV. A disszertáció előadások/poszterek
alapját
képező
tudományos
közlemények
és
Közlemények: Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Electronic and steric effects in phosphine-phosphoramidite ligands bearing 2,4pentanediyl backbone and their use in asymmetric catalysis” Advanced Synthesis and Catalysis 2013, szerkesztés alatt. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Fine tuning of the structure of phosphine-phosphoramidites: application for rhodiumcatalyzed asymmetric hydrogenations” Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24, 66. I.F.: 2,652 (az utolsó 5 év átlaga) Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Asymmetric hydrogenation of C=C double bonds using Rh-complex under homogeneous, heterogeneous and continuous mode conditions” Green Chemistry 2012, 14, 1146. I.F.: 6,32 (2011) Szabadalom: Dr Bakos József, Balogh Szabolcs, Dr. Ürge László, Dr. Darvas Ferenc „Novel chiral phosphorous ligands and the use thereof in the production of optically active products” ThalesNano Nanotechnology Inc. 2010. október 26. P10000569. Résztvevői hányad: 36% Előadások/poszterek: Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Asymmetric catalytic hydrogenation with Rh-complexes of new phosphane/phosphoramidite ligands” XIX. EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, 2011. július 4-7, konferenciakiadvány 173. oldal. Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Madarász József, Kovács József, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Aszimmetrikus hidrogénezés a zöld kémia alapelveinek figyelembevételével” XL. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2012. április 24-26, konferenciakiadvány 15. oldal.
Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Foszfán-foszforamidit ligandumokkal képzett aszimmetrikus hidrogénező ródiumkomplexek vizsgálata és felhasználása zöld kémiai reakciókban (Application and characterization of rhodium-complexes modified with phosphanephosphoramidite ligands and their use in asymmetric hydrogenation under green conditions)” XLVI. Komplexkémiai Kollokvium, Mátrafüred, 2012. május 21-23, konferenciakiadvány 20. oldal. Balogh Szabolcs, Tóth Attila, Szöllősy Áron, Bakos József. „Foszfán-foszforamidit ligandumok aszimmetrikus katalitikus allil helyzetű szubsztitúciós reakcióban” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25, konferenciakiadvány 285. oldal. Balogh Szabolcs, Farkas, Gergely, Szöllősy Áron, Bakos József „Aszimmetrikus homogénkatalitikus hidrogénezés új foszfán-foszforamidit ligandumok Rh-komplexeivel” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25, konferenciakiadvány 286. oldal.
V.
A disszertációhoz kapcsolódó tudományos közlemények és előadások
Közlemények: Farkas Gergely, Császár Zsófia, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Maryse Gouygou, Bakos József "Phosphine-phosphite ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic alkylation: electronic and steric effects" Catalysis Communications 2013, javításokkal elfogadva. I.F.: 3,299 (az utolsó 5 év átlaga) Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Madarász József, Szöllősy Áron, Darvas Ferenc, Ürge László, Maryse Gouygou, Bakos József „Hybrid Phosphorus Ligands for Highly Enantioselective Asymmetric Hydrogenation: Chelate Ring Size vs. Activity and Enantioselectivity Relationships” Dalton Transactions, 2012, 41, 9493. I.F.: 3,838 (2011) Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Novel phosphine–phosphites and their use in asymmetric hydrogenation” Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 2104. I.F.: 2,652 (az utolsó 5 év átlaga) Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „A Continues Flow System for Asymmetric Hydrogenation Using Supported Chiral Catalysts” Journal of Flow Chemistry, 2011, 2, 62.
Előadások/poszterek: Madarász József, Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Kovács József, Darvas Ferenc, Ürge László, Bakos József „Continuous Flow System for Asymmetric Hydrogenation Using Supported Chiral Catalysts” ACS CCXLII. National Meeting & Exposition, Denver, Colorado 2011. Aug. 28 – Szept. 1. Technical Session, konferenciakiadvány 71. oldal. Farkas Gergely, Balogh Szabolcs, Szöllősy Áron, Bakos József „New phosphane-phosphite ligands for asymmetric catalytic hydrogenation” XIX. EuCheMS Conference on Organometallic Chemistry, Toulouse, 2011. Július 4-7, konferenciakiadvány 168. oldal. Madarász József, Nánási Balázs, Balogh Szabolcs, Farkas, Gergely, Szöllősy Áron, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József „Királis építőelemek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluid csatornareaktorban” MKE I. Nemzeti Konferencia, Sopron, 2011. május 22-25., F-0-5, konferenciakiadvány 151. oldal. Nánási Balázs, Madarász József, Balogh Szabolcs, Farkas Gergely, Ürge László, Darvas Ferenc, Bakos József. „Biológiailag aktív vegyületek királis építőelemeinek szintézise enantioszelektív hidrogénezéssel folyamatos átáramlásos mikrofluid csatornareaktorban” XXXVIII. Műszaki Kémiai Napok, Veszprém, 2010, konferenciakiadvány 222. oldal.
KMOP 1.1.4, TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KONV-2010-0003, TÁMOP-4.2.2/A-11/1/KONV-2012-0071 TÁMOP-4.2.2/B-10/1-2010-0025
