ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II SKRIPSI

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II

SKRIPSI

JATU HERLINA AMURWANI

PROGRAM STUDI S-1 MATEMATIKA DEPARTEMEN MATEMATIKA FAKULTAS SAINS DAN TEKNOLOGI UNIVERSITAS AIRLANGGA 2012

Skripsi

Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II

Amurwani, Jatu Herlina


ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II

SKRIPSI

Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh Gelar Sarjana Sains Bidang Matematika Pada Fakultas Sains Dan Teknologi Universitas Airlangga

Disetujui oleh

Pembimbing 1

Pembimbing II

Toha Saifudin,S.Si,M.Si NIP. 19750106 199903 1 002

Drs. Suliyanto, M.Si NIP. 19650907 199102 1 001

ii Skripsi




LEMBAR PENGESAHAN NASKAH SKRIPSI

Judul

:

Penyusun Nomor Induk Tanggal Ujian

: : :

Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II Jatu Herlina Amurwani 080810555 18 Juni 2012

Disetujui oleh : Pembimbing 1

Pembimbing II

Toha Saifudin,S.Si,M.Si NIP. 19750106 199903 1 002

Drs. Suliyanto, M.Si NIP. 19650907 199102 1 001

Mengetahui : Ketua Program Studi S-1 Matematika Departemen Matematika Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga

Dr. Miswanto NIP. 19680204 199303 1 002

iii Skripsi




PEDOMAN PENGGUNAAN SKRIPSI

Skripsi ini tidak dipublikasikan, namun tersedia di perpustakaan dalam lingkungan Universitas Airlangga, diperkenankan untuk dipakai sebagai referensi kepustakaan, tetapi pengutipan harus seizin penyusun dan harus menyebutkan sumbernya sesuai kebiasaan ilmiah. Dokumen skripsi ini merupakan milik Universitas Airlangga.

iv Skripsi




KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh. Alhamdulillahirobbil alamin, berkat rahmat Allah yang telah memberikan petunjuk dan bimbingan-Nya yang tiada tara, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi dengan judul ”Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II ”. Dalam penyusunannya, penulis memperoleh banyak bantuan dari berbagai pihak, karena itu penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada : 1. Dr. Miswanto, M.Si., selaku Ketua Prodi S-1 Matematika serta dosen penguji yang telah memberikan arahan dan bimbingan kepada penulis. 2. Toha Saifudin, S.Si, M.Si selaku dosen pembimbing I yang telah memberikan banyak arahan, masukan, perhatian, semangat, rasa sabar yang begitu besar dan pengetahuan yang tidak ternilai harganya. 3. Suliyanto, M.Si. selaku dosen pembimbing II yang telah memberikan banyak arahan, masukan, waktu, tenaga dan pikiran. 4. Ir. Elly Ana, M.Si., selaku dosen penguji yang telah memberikan banyak saran untuk kesempurnaan skripsi ini. 5. Dra. Utami Dyah P, M.Si selaku dosen wali selama menjadi mahasiswa Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga yang telah banyak memberikan arahan dan saran demi kesuksesan menjadi mahasiswa Matematika. Serta seluruh dosen Matematika Universitas Airlangga, terima kasih untuk segala ilmu yang diberikan. 6. Untuk Kedua Orang Tuaku tercinta dan ketiga adikku yang telah memberikan dukungan, semangat, kerpercayaan serta cinta dan kasih sayang yang begitu besar. Semoga saya selalu bisa membanggakan kalian. 7. Untuk Varian Luthfan yang telah setia menjadi seorang teman, sahabat, pemberi motivasi serta semangat yang tak pernah henti. Terima kasih atas segala perhatian dan nasehat-nasehatnya selama ini. 8. Arek-arek GP++ : Ragil, Rika, Dilphi, Mita, Wewe, Dinda, Lia, Tika, Vita, dan Michelle, terima kasih atas semua dukungan, canda tawa dan kenangan manis selama ini, semuanya tidak akan pernah terlupakan sampai kapanpun. Love you All. 9. Anak-anak kos dodol penghuni koz Ungu : Lely “Mon” terima kasih telah menjadi temen kamar yang menyenangkan dan selalu memberi dukungan, v Skripsi




10. 11.

Arindha & Lia “Temen Seperjuangan” Semangat kawan ayo wisuda bareng, Beta “Bebeb” Jangan kebanyakan nonton drama korea sedih ya. Untuk Efinda & Daris, Mega & D’Nita, Terima kasih atas dukungan, kebersamaan dan canda tawa selama ini. Rekan-rekan mahasiswa Matematika Universitas Airlangga 2008, terima kasih atas kebersamaan selama ini. Serta pihak-pihak lain yang tidak dapat disebutkan satu persatu, terima kasih atas segala bantuan dalam penyelesaian skripsi ini.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih banyak terdapat kekurangankekurangan. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun agar skripsi ini dapat lebih baik lagi.

Surabaya, Juni 2012 Penyusun

Jatu Herlina Amurwani

vi Skripsi




Jatu Herlina Amurwani. 2012. Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. Skripsi ini dibawah bimbingan Toha Saifudin S.Si, M.Si dan Drs. Suliyanto, M.Si. Departemen Matematika. Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga.

ABSTRAK Model regresi Cox proporsional merupakan model yang menggambarkan hubungan antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel independen yang bisa kontinue ataupun kategorik. Secara umum bentuk model regresi Cox Proporsional dengan hazard dasar weibull adalah : ( )

(

)

dengan merupakan vektor dari variabel independen, merupakan vektor dari koefisien regresi, dan merupakan hazard dasar dari distribusi Weibull. Tujuan tulisan ini adalah mendapatkan estimator parameter regresi Cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II. Metode yang digunakan untuk mengestimasi parameter model adalah Maximum Likelihood. Estimator parameter regresi Cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II masih dalam bentuk implisit, sehingga diperlukan metode numerik untuk menyelesaikannya. Model selanjutnya diterapkan pada studi kasus pasien penderita Cardiovascular Diseases. Persamaan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II, hasil penerapan pada pasien penderita Cardiovascular Diseases adalah sebagai berikut : ̂( )

(

)(

)

)

(

dengan adalah Sistolic Blood Pressure dan adalah Logaritm of Urinary Albumin and Creatin. Nilai residual Cox-snell dari model tersebut berdistribusi eksponensial, sehingga dapat dikatakan model yang didapat sesuai atau tepat. Berdasarkan persamaan tersebut, diketahui bahwa resiko kematian pasien akan untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10 satuan. bertambah sebesar Sedangkan untuk variabel LACR, resiko kematian pasien akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2 satuan. Kata Kunci :

Model Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull, Regresi Cox, Proporsional Hazard, Data Tersensor Tipe II, Maximum Likelihood Estimator (MLE)

vii Skripsi




Jatu Herlina Amurwani. 2012. Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. This skripsi in under the guidance by Toha Saifudin S.Si, M.Si and Drs. Suliyanto, M.Si. Mathematics departement of Scince and Technology Faculty. Airlangga University.

ABSTRACT Cox proportional regression model is a model that describes the relationship between survival times as the dependent variable with a set of independent variables, which can be continuous or categorical. In general, the form of Cox proportional regression model with the baseline hazard Weibull is ( )

(

)

where is a vector of independent variables, is vector of regression coefficients, and are the baseline hazard of the Weibull distribution. The purpose of this paper is to obtain estimators Cox regression parameter with Weibull as the baseline hazard for type II censored. The method used to estimate the model is the Maximum Likelihood Estimator. The model was applied to case studies of patients with Cardiovascular Diseases. The equation of Cox proportional hazard in patients with Cardiovascular Diseases are as follows : ̂( )

(

)(

) )

(

where is Sistolic Blood Pressure and is Logaritm of Urinary Albumin and Creatine. Cox-Snell residual value of this model is distributed exponentially, so that it can be said that the model fit or just gained. Based on the results, it is known that the risk of dying patients would increase by 0.751572 for each increase in SBP of 10 units. While for the variable LACR, the risk of dying patients would increase by 0.256563 for each increase by 2 units LACR. Keyword : Cox Proportional Regression Model with Baseline Hazard Weibull, Cox Regression, Proportional Hazard, Type II censored data, Maximum Likelihood Estimator (MLE)

viii Skripsi




DAFTAR ISI

Halaman LEMBAR JUDUL ............................................................................................... i LEMBAR PERNYATAAN ................................................................................ ii LEMBAR PENGESAHAN ...............................................................................iii LEMBAR PEDOMAN PENGGUNAAN SKRIPSI.......................................... iv KATA PENGANTAR ........................................................................................ v ABSTRAK ........................................................................................................ vii DAFTAR ISI ...................................................................................................... ix DAFTAR GAMBAR ........................................................................................ xii DAFTAR TABEL ............................................................................................xiii DAFTAR LAMPIRAN .............................................................................xiv BAB I PENDAHULUAN ................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang Permasalahan ........................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................. 4 1.3 Tujuan................................................................................................ 4 1.4 Manfaat .............................................................................................. 5 1.5 Batasan Masalah ................................................................................ 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA......................................................................... 6 2.1 Analisis Regresi................................................................................. 6 2.2 Analisis Data Uji Hidup .................................................................... 7 2.3 Tipe Penyensoran .............................................................................. 8 2.4 Fungsi Survival dan Fungsi Hazard .................................................. 9 2.5 Distribusi Weibull ........................................................................... 13 2.6 Model Regresi Dalam Analisis Data Uji Hidup .............................. 14 2.7 Model Regresi Cox Proporsional Hazard ........................................ 15

ix Skripsi




2.8 Fungsi Likelihood ........................................................................... 17 2.9 Maximum Likelihood Estimator ..................................................... 18 2.10 Estimasi Fungsi Survival ............................................................... 18 2.11 Residual Cox – Snell ..................................................................... 19 2.12 Metode Newton Rapshon .............................................................. 21 2.13 Titik Maksimum ............................................................................ 22 2.14 Matrik Definit Negatif ................................................................... 23 2.15 S-Plus ............................................................................................ 23 2.16 Cardiovascular Diseases ................................................................ 25 2.17 Interpretasi Model Proporsional Hazard ....................................... 30 BAB III METODE PENELITIAN .............................................................. 32 BAB IV PEMBAHASAN ................................................................................. 34 4.1 Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull ........................ 34 4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Dasar Weibull ......................... 35 4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull ........................................................................ 35 4.1.3 Menetukan Fungsi Survival dan PDF yang berhubungan dengan Hazard Dasar Weibull............................................... 35 4.2 Estimasi Parameter

dalam Model Regresi Cox ............ 36

4.2.1 Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull............................................... 36 4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood ..................................... 37 4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log Likelihood Terhadap Parameter

............................................. 38

4.2.4 Mendapatkan Estimator Parameter

...................... 39

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log Likelihood ........... 40 4.3 Estimasi Residual Cox – Snell ...................................................... 45 4.4 Algoritma untuk Mendapatkan Estimator

.................... 46

x Skripsi




4.5 Algoritma untuk Estimasi Residual Cox – Snell............................ 49 4.6 Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull........................................................ 49 4.7 Penerapan Pada Kasus Data Uji Hidup .......................................... 50 4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada data waktu Tahan Hidup pasien Cardiovascular Disease ................................. 50 4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional ................................................. 51 ............................................. 65

4.7.3 Estimasi Parameter

4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data CVD .............. 67 4.7.5 Uji Residual Cox – Snell ....................................................... 68 4.7.6 Resiko Kematian Pasien Cardiovascular Disease ................ 69 BAB V KESIMPULAN .................................................................................... 71 DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 73 LAMPIRAN

xi Skripsi




DAFTAR GAMBAR Nomor

Judul Gambar

Halaman

2.1

Kurva Fungsi Survival ........................................................................ 10

2.2

Kurva Distribusi Kumulatif Weibull .................................................. 13

4.1

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG ................................. 52

4.2

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE ............................... 54

4.3

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX................................ 55

4.4

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE ......................... 56

4.5

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI................................ 58

4.6

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP ................................ 59

4.7

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR ............................ 60

4.8

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG ............................... 62

4.9

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN ............................... 63

4.10

Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM ................................. 64

xii Skripsi




DAFTAR TABEL Nomor

Judul Tabel

Halaman

4.1

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis penyakit (DG) ................................................................. 52

4.2

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Usia (AGE).............................................................................. 53

4.3

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis kelamin (SEX) ................................................................ 54

4.4

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel intensitas merokok (SMOKE) ................................................. 56

4.5

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel indeks masa tubuh (BMI) ........................................................ 57

4.6

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel tekanan darah sistole (SBP)..................................................... 58

4.7

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Algoritma Albumin dan kreatin (LACR) ................................ 60

4.8

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Algoritma Trigliserin (LTG) ................................................... 61

4.9

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel status hipertensi (HTN) ........................................................... 62

4.10

Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel status diabetes (DM)................................................................ 64

4.11

Nilai Estimator Awal Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler. ...................................................... 66

4.12

Nilai Estimator Parameter ̂ Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ....................................................... 66

4.13

Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ...................................................................................... 68

xiii Skripsi




DAFTAR LAMPIRAN Nomor

Judul Lampiran

1.

Data Pasien Penderita Cardiovascular Disease (CVD).

2.

Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Kasus Data Tahan Hidup Pasien Penderita Cardiovascular Disease (CVD).

3.

Program Untuk Menentukan Estimator Parameter Model Regresi Cox Proporsional Hazard. a. Subprogram Untuk Mendapatkan Turunan Pertama. b. Subprogram Untuk Mendapatkan Matrik Jacobian. c. Subprogram Untuk Mendapatkan Estimator Parameter. .

4.

Program Untuk Mendapatkan Nilai Residual Cox – Snell.

5.

Output Program Untuk Menentukan Parameter Model Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull. a. Nilai estimator parameter regresi Cox b. Nilai Eigen matriks Hessian c. Uji residual Cox Snell

xiv Skripsi




BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar belakang Statistika merupakan suatu alat yang memegang peranan penting dalam

pengambilan keputusan. Banyak sekali peranan ilmu statistika dalam pengambilan keputusan, salah satunya adalah di dunia medis atau kesehatan. Analisis data uji hidup merupakan salah satu teknik statistika yang banyak digunakan dalam bidang kesehatan. Di dunia kesehatan, sulit sekali untuk mengetahui lamanya tahan hidup seorang pasien dalam pengobatan suatu penyakit, apalagi untuk menentukan waktu kesembuhan atau kambuhnya suatu penyakit. Namun, hal yang bisa kita lakukan adalah mengetahui sifat karakteristik dari penyakit tersebut, antara lain : menganalisis peluang ketahanan, resiko kematian, memodelkan sifat karakteristik penyakit, menentukan estimasi interval kepercayaan dan mengambil kesimpulan yang berhubungan dengan penyakit tersebut. Dalam kehidupan nyata khususnya di dunia kesehatan, banyak sekali situasi

yang

melibatkan

populasi

heterogen,

sehingga

penting

untuk

mempertimbangkan hubungan waktu tahan hidup seseorang dengan faktor lain. Satu-satunya jalan untuk menguji hubungan dari variabel bebas yang sesuai dengan waktu tahan hidup seseorang adalah dengan menggunakan model regresi, dengan ketergantungan waktu tahan hidup pada variabel yang sesuai dengan tegas dikenali. Dalam analisis data uji hidup terdapat dua model regresi yang sering 1 Skripsi




2

digunakan yaitu : model proporsional hazard untuk T dan model lokasi skala untuk log T. Model tersebut selanjutnya diperluas pada situasi dimana resiko kematian pada waktu tertentu tergantung pada nilai

dari

variabel bebas

. Himpunan nilai variabel bebas dari model proporsi hazard dapat dinyatakan dengan vektor

, yaitu

=

proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari

. Model regresi Cox individu dapat dituliskan

sebagai berikut :

Model regresi Cox merupakan model hazard proporsional dasar yaitu rasio hazardnya sama sepanjang waktu atau rasio hazardnya independen dengan waktu (Fahrmer dan Tutz,1994). Model ini dikemukakan oleh Cox dan lebih dikenal dengan regresi Cox, dimana

merupakan vektor

dari variabel bebas, dan

merupakan koefisien regresi yang membentuk vektor

, sedangkan

merupakan fungsi hazard untuk individu dengan semua nilai variabel bebasnya yang memuat vektor x sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function) (Collet, 1994). Fungsi hazard untuk setiap individu adalah

yang diasumsikan

berdistribusi Weibull dengan λ adalah parameter skala dan γ adalah parameter bentuk, maka Model Cox dapat dituliskan sebagai berikut (Collet, 1994) :

Skripsi




3

Distribusi weibull yang digunakan sebagai hazard dasar merupakan salah satu distribusi yang banyak digunakan untuk menganalisis data uji hidup. Distribusi weibull memiliki berbagai kelebihan yang tidak dimiliki oleh distribusi lain seperti : memiliki 2 parameter yaitu parameter bentuk dan parameter skala, parameter bentuk yang dimiliki oleh distribusi weibull menjadikan distribusi ini lebih fleksibel atau bisa menyerupai distribusi lain. Model regresi Cox proporsional hazard merupakan regresi survival, dengan respon merupakan data waktu survival sampai suatu titik kejadian yang ditentukan. Karakteristik utama model regresi Cox ini adalah mengakomodasikan adanya data sensor. Di dalam analisis data uji hidup dikenal beberapa tipe penyensoran, diantaranya adalah sampel tersensor tipe II. Sampel tersensor tipe II ini memiliki kelebihan yaitu lebih efisien waktu, karena percobaan akan dihentikan ketika sudah mencapai

kegagalan yang diinginkan, dengan ketentuan

. Karakteristik analisis survival yang mengakomodasi adanya sensoring inilah yang membuat estimasi parameter pemodelan data survival dengan fungsi likelihood semakin komplek (Fox,2002). Pada kasus dimana satu atau lebih data tersensor tipe II, maka fungsi likelihood-nya dapat ditulis sebagai berikut | dengan dan

{∏

menyatakan data waktu survival,

} menyatakan banyak data survival,

menyatakan banyak kematian / kegagalan pertama yang diinginkan untuk

diuji.

Skripsi




4

Berdasarkan uraian diatas, penulis tertarik untuk mengambil judul “Analisis Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II” dan selanjutnya menerapkan hasilnya pada data riil.

1.2

Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan, dapat dirumuskan permasalahan : 1

Bagaimana bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull ?

2

Bagaimana memperoleh estimator parameter model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull pada data tersensor tipe II ?

3

Bagaimana menerapkan model regresi Cox melalui studi kasus pada data riil ?

1.3

Tujuan Berdasarkan rumusan masalah diatas, tujuan yang ingin dicapai adalah untuk : 1

Mendapatkan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull

2

Mendapatkan estimator parameter model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull pada data tersensor tipe II

3 Menerapkan model regresi Cox terhadap data riil.

Skripsi




1.4

5

Manfaat Manfaat dari penulisan skripsi ini adalah sebagai berikut : 1

Memperluas wawasan tentang metode analisis regresi yang biasa digunakan untuk menganalisa data survival

2

Dapat memodelkan regresi data survival secara umum dan metode Cox secara khusus.

3 Mampu menerapkan dan mengaplikasikan model regresi tersebut ke dalam data riil.

1.5

Batasan masalah Mengacu pada rumusan masalah yang telah disebutkan, maka ruang lingkup dalam penulisan skripsi ini dibatasi pada estimasi titik parameter regresi dengan metode maksimum likelihood pada data tersensor tipe II.

Skripsi




BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1

Analisis Regresi Sir Francis Galton (1822-1911), seorang antropolog dan ahli meteorologi

terkenal dari Inggris yang memperkenalkan istilah regresi dalam pidato di depan Section H of the British Association di Aberdem, 1885, yang dimuat dalam majalah Nature, dan juga dalam sebuah makalah “Regression Towards Mediocrity in Hereditary Stature”, yang dimuat dalam journal of the Antropolgical Institute, 1985. (Drapper dan Smith,1992) Analisis regresi merupakan salah satu teknik yang ada dalam statistika, secara umum ada beberapa definisi yang menjelaskan tentang analisis regresi yaitu : Definisi 2.1 Analisis regresi merupakan teknik statistik untuk menyelidiki dan membuat model hubungan diantara variabel-variabel. (Montgomery dan Peck,1992) Definisi 2.2 Tujuan dari analisis regresi yaitu untuk mendapatkan model terbaik yang menggambarkan

hubungan

antara

variabel

respon

(variabel

tak

6 Skripsi




7

bebas/variabel dependen) dan variabel prediktor (variabel bebas/variabel independen) . (Hosmer dan Lemeshow, 1989) Definisi 2.3 Variabel prediktor ialah variabel yang nilainya dapat ditentukan atau yang nilainya dapat diamati namun tidak dapat dikendalikan. Variabel respon ialah variabel yang nilainya dipengaruhi oleh perubahan-perubahan variabel-variabel prediktor. (Drapper dan Smith,1992) Di dalam kehidupan nyata banyak sekali teknik statistika yang dapat digunakan untuk menganalisis masalah. Salah satu teknik analisis statistika yang digunakan untuk menganalisis data yang berhubungan dengan waktu tahan hidup adalah analisis data uji hidup.

2.2

Analisis Data Uji Hidup Analisis data uji hidup (Survival analysis) adalah suatu metode untuk

menganalisis data yang berhubungan dengan waktu, mulai dari time origin atau start-point sampai dengan terjadinya suatu kejadian khusus atau end point. Di dalam riset medis, time origin sering digunakan sebagai awal perekrutan suatu individu dalam suatu studi yang bersifat percobaan sedangkan end-point merupakan kematian suatu individu atau pasien, sehingga data yang dihasilkan secara harfiah dinamakan waktu survival. (Collet,1994)

Skripsi




8

Untuk mendapatkan data uji hidup biasanya dilakukan eksperimen. Dalam melakukan eksperimen ada beberapa metode yang dilakukan sehingga data yang dihasilkan juga berbeda dari satu metode ke metode lain. Yang membedakan analisis uji hidup dengan bidang-bidang yang lain pada statistika adalah penyensoran.

2.3

Tipe Penyensoran Di dalam analisis data uji hidup terdapat beberapa tipe penyensoran yaitu

sampel lengkap, sampel tersensor tipe I, dan sampel tersensor tipe II. Penjelasan lengkapnya adalah sebagai berikut : 2.3.1

Sampel Lengkap Pada uji sampel lengkap, eksperimen akan dihentikan jika semua benda

atau individu yang telah diuji mati atau gagal. Langkah seperti ini mempunyai suatu keuntungan yaitu dihasilkannya observasi terurut dari semua benda atau individu yang diuji. (Lawless,1982) 2.3.2

Sampel Tersensor Tipe I Dalam sampel tersensor tipe I, eksperimen akan dihentikan jika telah

dicapai waktu tertentu (waktu penyensoran). Misalkan

adalah sampel

random dari distribusi tahan hidup dengan fungsi kepadatan peluang survival

dan waktu tersensor untuk semua

Suatu komponen dikatakan terobservasi jika

yaitu

dengan

.

dan tersensor jika

.

Selanjutnya data sampel uji hidup dicatat sebagai

Skripsi

, fungsi


dan :



9

{ dimana

adalah nilai sensor pada pengamatan ke-i (Lawless, 1982)

2.3.3

Sampel Tersensor Tipe II Pada pengujian sampel tersensor tipe II, eksperimen akan dihentikan

setelah kematian ke-

dari komponen yang dioperasikan tercapai. Misalkan

adalah sampel random dari distribusi tahan hidup dengan fungsi kepadatan peluang

dan fungsi survival

selesai jika kegagalan ke- telah dicapai (

. Eksperimen dikatakan telah . (Lawless, 1982)

Dalam analisis data survival ada dua macam fungsi yang dapat memberikan informasi tentang data survival, yaitu fungsi survival dan fungsi hazard.

2.4

Fungsi Survival dan Fungsi Hazard Fungsi survival merupakan dasar dari analisis survival, karena meliputi

probabilitas survival dari waktu yang berbeda-beda yang memberikan informasi penting tentang data survival. Dalam analisis data uji hidup fungsi survival dapat didefinisikan : Definisi 2.4 Fungsi survival

disefinisikan sebagai probabilitas waktu yang

bertahan lebih besar atau sama dengan waktu.

Skripsi




10

Jika diketahui fungsi distribusi kumulatif , yaitu : ,

∫

(2.1)

maka bisa diperoleh fungsi survival sebagai berikut : ∫

∫ (2.2) (Kleinbaum dan Klein, 2005) Secara teori, fungsi survival dapat digambarkan dengan kurva mulus dan memiliki karakteristik sebagai berikut: 1. Tidak meningkat, kurva cenderung turun ketika meningkat. 2. Untuk

,

adalah awal dari penelitian, karena tidak ada objek

yang mengalami peristiwa, probabilitas waktu survival 0 adalah 1. 3. Untuk

secara teori, jika periode penelitian meningkat

sampai tak berhingga maka tidak ada satu pun yang bertahan, sehingga kurva survival mendekati nol.

Gambar 2.1 Kurva Fungsi Survival

Skripsi




11

Berbeda dengan fungsi survival yang fokus pada tidak terjadinya peristiwa, fungsi hazard fokus pada terjadinya peristiwa. Oleh karena itu, fungsi hazard dapat dipandang sebagai pemberi informasi yang berlawanan dengan fungsi survival. (Kleinbaum dan Klein, 2005) Kurva fungsi hazard juga memiliki karakteristik, yaitu: 1. Selalu non negatif, yaitu sama atau lebih besar dari nol. 2. Tidak memiliki batas atas. Selain itu fungsi hazard juga digunakan untuk alasan : 1. Memberikan gambaran tentang failur rate. 2. Mengidentifikasi bentuk model yang spesifik. 3. Membuat model matematik untuk analisis survival biasa. Misalkan

melambangkan waktu survival dari waktu awal sampai

terjadinya peristiwa yang merupakan variabel acak yang memiliki karakteristik fungsi survival dan fungsi hazard, maka fungsi hazard didefinisikan : Definisi 2.5 Fungsi hazard

didefinisikan sebagai tingkat kematian sesaat suatu

individu pada waktu . (Kleinbaum dan Klein, 2005) Misal, probabilitas variabel random

berada antara

dan

, dengan syarat

lebih besar atau sama dengan , ditulis sebagai berikut : |

Skripsi




12

Maka fungsi hazard yang didapat adalah |

{

{

}

}

{

}

atau dapat juga ditulis sebagai berikut : {

}

(2.3) karena

sehingga diperoleh {

}

{

}

{

} * ∫

dengan

∫

(2.4)

+

disebut fungsi hazard kumulatif (Collet, 1994).

Di dalam analisis data uji hidup terdapat beberapa distribusi yang dapat digunakan sebagai asumsi, salah satunya adalah distribusi Weibull.

Skripsi




2.5

13

Distribusi Weibull Fungsi kepadatan peluang (fkp) dari distribusi Weibull dua parameter,

diformulasikan sebagai : (2.5)

, ( ) dengan :

(Lawless, 2003) Jika

maka fungsi kepadatan peluang (fkp) dari waktu survival

yang berdistribusi weibull dengan dua parameter adalah (2.6) dengan : Berdasarkan fkp dalam persamaan (2.6), diperoleh fungsi distribusi kumulatif weibull adalah sebagai berikut :

Gambar 2.2 Kurva Fungsi Distribusi Kumulatif Weibull

Skripsi




14

Sehingga persamaan (2.2) fungsi survivalnya dapat dituliskan sebagai berikut :

maka diperoleh fungsi hazard weibull : (2.7) (Collet, 1994) Dalam kehidupan nyata khususnya di dunia medis, banyak situasi yang melibatkan populasi heterogen, sehingga penting untuk mempertimbangkan hubungan waktu tahan hidup dengan faktor lain. Satu-satunya jalan untuk menguji hubungan dari variabel bebas yang sesuai dengan waktu tahan hidup yaitu menggunakan model regresi, dimana ketergantungan waktu tahan hidup pada variabel yang sesuai dengan tegas dikenali.

2.6

Model Regresi dalam Analisi Data Uji Hidup Dalam analisis data uji hidup terdapat dua model regresi yang sering

digunakan untuk menganalisis data survival yaitu : 2.6.1

Model Proporsional Hazard untuk T Model proporsional hazard merupakan model yang mengasumsikan

bahwa perbedaan antar individu dalam sekelompok data yang hendak dianalisis mempunyai fungsi hazard yang proporsional satu sama lain. Hal ini berarti bahwa rasio regresi

⁄

merupakan fungsi hazard dari dua individu dengan vektor

tidak tergantung pada

Dengan kata lain fungsi hazard untuk , dengan

diketahui, dapat ditulis dengan :

Skripsi




15

(2.8) dengan

merupakan fungsi hazard dasar (baseline hazard functio) dan

merupakan fungsi yang menyatakan pengaruh

terhadap hazard. (Lawless, 1982)

2.6.2

Model Lokasi Skala untuk Log T. Bagian terpenting kedua dari model regresi dalam analisis data uji hidup , mempunyai suatu

adalah log waktu tahan hidup ,

diberikan

distribusi dengan parameter lokasi

dan parameter skala tetap

dapat ditulis

sebagai berikut : ,

(2.9)

dan galat model mempunyai distribusi yang independen terhadap .

dimana Biasanya

memiliki distribusi normal standart. (Lawless, 1982)

Kedua model diatas merupakan model yang digunakan untuk menganalisis data survival secara umum, namun bila ada variabel-variabel bebas yang ingin dikontrol atau bila menggunakan beberapa variabel penjelas untuk menjelaskan hubungan antara waktu survival, maka regresi Cox lah yang digunakan.

2.6

Model Regresi Cox Proporsional Hazard Regresi Cox proporsional hazard digunakan bila respon yang diobservasi

adalah data waktu survival (Kleinbaum dan Klein, 2005). Pada mulanya pemodelan ini digunakan pada cabang statistika khususnya biostatistika yaitu

Skripsi




16

digunakan untuk menganalisis kematian atau harapan hidup seseorang. Namun seiring perkembangan zaman pemodelan ini banyak dimanfaatkan diberbagai bidang. Diantaranya bidang akademik, kedokteran, sosial, science, teknik, pertanian dan sebagainya. Ketika menyelidiki suatu kasus dibidang kedokteran contohnya kasus pasien penderita penyakit tertentu, dibutuhkan hubungan waktu survival pasien dengan karakteristik-karakteristik klinis lainnya yang didapat dari data medis pasien. Formula model Cox merupakan perkalian dari dua besaran yaitu fungsi baseline hazard dan bentuk eksponensial untuk penjumlahan linier dari penjumlahan dari

variabel independen

yaitu

(Kleinbaum dan Klein, 2005).

Model regresi Cox ini berlaku pada situasi dimana resiko kematian pada waktu tertentu tergantung pada nilai-nilai

dari

variabel bebas

Himpunan nilai variabel bebas dari model proporsional hazard dapat dinyatakan dengan x, sehingga hazard untuk pengamatan ke- dari

)’. Model proporsional

individu secara umum :

(2.10) dengan

merupakan vektor

merupakan vektor

dari variabel bebas,

dari koefisien regresi. Sedangkan

dan merupakan fungsi

hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya memmuat vektor x sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function). (Collet, 1994)

Skripsi




17

Metode estimasi yang digunakan dalam skripsi ini adalah metode estimasi maximum likelihood. Ketika menggunakan metode ini, hal yang harus diketahui adalah tentang fungsi likelihood. 2.8 Fungsi Likelihood Definisi 2.6 Misalkan

adalah variabel random yang identik dan

independen dari suatu distribusi dengan fungsi kepadatan peluang (fkp) untuk

dan

adalah ruang parameter. Fkp bersama antara . Jika fkp bersama

adalah tersebut dinyatakan sebagai fungsi terhadap

maka dinamakan fungsi

likelihood (L) yang dinyatakan sebagai :

(Hogg dan Craig, 1978) Definisi 2.7 Pada kasus dimana terdapat satu atau lebih data survival yang tersensor tipe II, maka fungsi likelihood-nya dapat dituliskan sebagai : | dengan

∏ menyatakan data waktu survival,

menyatakan jumlah kematian

/ kerusakan yang diinginkan dalam pengujian dan

menyatakan

banyaknya data yang sedang diuji. (Collet, 1994)

Skripsi




18

Setelah mendapatkan fungsi likelihood, langkah selanjutnya dalam estimasi parameter menggunakan MLE adalah mendapatkan nilai maksimum likelihood.

2.9

Maksimum Likelihood Estimator (MLE)

Definisi 2.8 Jika statistik ̂

memaksimumkan fungsi likelihood maka statistik ̂

dinamakan

maksimum likelihood estimator (MLE) dari . (Hogg and Craig, 1978) Karena fungsi survival merupakan dasar dari analisis data tahan hidup. Maka ketika menggunakan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull sebagai asumsi, maka hal yang harus dilakukan adalah mengestimasi fungsi survival.

2.10

Estimasi Fungsi Survival Estimasi fungsi survival dasar dari model regresi Cox dengan hazard dasar

weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut : ̂

̂

̂

(2.12)

Estimasi fungsi hazard dasar kumulatif dari model regresi Cox dengan hazard dasar weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut : ̂

Skripsi

̂

̂

̂


̂

̂

(2.13)



19

Dari estimasi fungsi survival dasar dan fungsi hazard dasar kumulatif diatas maka dapat diperoleh estimasi fungsi survival pengamatan ke- dan fungsi hazard kumulatif pengamatan ke- , yaitu : ̂

̂

̂

,

(2.14)

dan ̂

[̂

]

̂

(2.15) (Collet, 1994)

Setelah fungsi survival didapat, maka model secara langsung juga akan didapatkan. Untuk menguji kesesuaian model dilakukan pengujian terhadap residual dari setiap pengamatan menggunakan residual Cox Snell.

2.11

Residual Cox – Snell Setelah suatu model didapat, perlu dilakukan pemeriksaan terhadap

kesesuaian dari model tersebut. Banyak prosedur pemeriksaan model yang digunakan, salah satunya residual Cox snell. Residual Cox snell untuk individu ke- dengan

diberikan berikut : ̂

dengan ̂

(̂

)

(2.16)

merupakan estimasi fungsi hazard dasar kumulatif pada waktu

,

fungsi tersebut dapat diselesaikan menggunakan persamaan (2.13). dari persamaan (2.14) residual Cox snell merupakan nilai dari ̂ dimana ̂

Skripsi

dan ̂

̂

merupakan nilai estimasi dari fungsi




20

hazard kumulatif dan fungsi survival untuk individu kepada waktu

Model

dikatakan layak jika nilai residual Cox-Snell berdistribusi eksponensial. (Collet, 1994) Teorema 2.1 : Jika T merupakan variabel random dari waktu survival setiap pengamatan dan

merupakan fungsi survival, maka varabel random berdistribusi eksponensial (Collet, 1994).

Bukti teorema 2.1 :

{

}

Fungsi densitas probabilitas dari variabel random

diberikan

sebagai berikut : {

Skripsi

} |

|




{

}

{

21

}

Terbukti bahwa variabel random

berdistribusi eksponensial.

Ketika mengestimasi parameter, terdapat kemungkinan bahwa estimasi tersebut tidak diperoleh secara langsung seperti adanya fungsi implisit, oleh karena itu diperlukan suatu metode numerik untuk mendapatkan nilai estimator. Salah satu metode yang digunakan untuk mendapatkan nilai estimator adalah metode Newton Raphson.

2.12

Metode Newton – Raphson Misalkan terdapat bentuk implisit dari

dengan

maka iterasi Newton Raphson adalah sebagai berikut : (2.17) dengan

(

) maka ) dan

( [

]

dengan : adalah vektor berukuran

pada iterasi ke

matrik jacobian pada saat Vektor

Skripsi

.

.

dari fungsi turunan pertama log L.




22

Adapun langkah-langkah dalam metode Newton Raphson adalah sebagai berikut : 1. Menentukan nilai awal estimator untuk 2. Menentukan

.

3. Menghitung estimator berikutnya menggunakan (2.17). 4. Mengulangi iterasi sampai diperoleh nilai max | dengan

|

adalah konstanta positif yang ditentukan. (Lee dan Wang, 2003)

Nilai estimator parameter yang di dapatkan merupakan nilai yang dapat memaksimumkan fungsi likelihood, untuk memperoleh hal itu banyak ketentuan yang harus dipenuhi salah satunya mengenai titik maksimum. Selain itu, ketika menggunakan metode numerik, ketentuan yang harus dipenuhi adalah mendapatkan nilai eigen matrik hessian.

2.13

Titik Maksimum Jika fungsi

mempunyai titik maksimum di maka

(Bacon, 1985) Matrik hessian adalah matrik simetri A yang berisi persilangan turunan parsial dari

Skripsi

dengan


Syarat untuk



maksimum dari fungsi

23

adalah jika matrik hessian merupakan matrik definit

negatif. (Jong dan Heller, 2008) Ketentuan tentang matrik definit negatif adalah sebagaimana teorema dibawah ini : 2.14

Matrik Definite Negatif

Teorema 2.2 Sebuah matrik simetri A disebut definit negatif jika dan hanya jika semua nilai eigen dari matrik A bernilai negatif. Bukti Teorema 2.2 ( Lihat hal 709) (Anton dan Rorres, 2005) Untuk menerapkan semua algorima dalam pengestimasian program, diperlukan suatu software khusus yang memungkinkan membuat program sendiri. Salah satu software yang mampu membuat program sendiri adalah S-Plus.

2.15 S-PLUS S-PLUS adalah suatu paket program yang memungkinkan membuat program sendiri walaupun didalamnya sudah tersedia banyak program internal yang siap digunakan. Kelebihan dari paket program ini adalah baik program internal maupun program yang pernah dibuat digunakan sebagai sub program yang akan dibuat. Beberapa perintah internal yang digunakan dalam S-Plus antara lain :

Skripsi




24

a. function(.....) function digunakan untuk menunjukkan fungsi yang akan digunakan dalam program. bentuknya adalah : function(...) b. length(....) length(...) merupakan perintah untuk menunjukkan banyaknya data. c. matrix(....) untuk membentuk sebuah matrik yang anggotanya a dengan jumlah baris sebanyak b dan jumlah kolom sebanyak c. d. for(....) untuk melakukan pengulangan sebanyak n kali. Bentuknya adalah ; for(...) e. abs(....) untuk membuat harga mutlak dari suatu bilangan. Bentuknya adalah : abs(...) f. sum(...) untuk menjumlahkan semua bilangan anggota dari suatu vektor. Bentuknya adalah : sum(...) (Everitt , 1944) Program yang udah didapat selanjutnya ditetapkan pada data tahan hidup pasien. Dalam skripsi ini dugunakan data tahan hidup pasien penderita penyakit Cardiovascular Disease .

Skripsi




2.16

25

Cardiovascular Diseases (CVD)

2.16.1 Pengertian CVD atau Cardiovascular Diseases merupakan permasalahan yang sangat menarik untuk diteliti. Fakta dari WHO menyebutkan bahwa CVD merupakan penyebab utama kematian diseluruh dunia, yang mengakibatkan 17,5 juta kematian setiap tahunnya. Sebanyak 7,6 juta orang meninggal karena serangan jantung dan 5,7 juta meninggal karena stroke setiap tahunnya. Kematian global akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan mencapai sekitar 25 juta orang pada tahun 2020. Cardiovascular Diseases adalah istilah bagi serangkaian gangguan yang menyerang jantung (kardio) dan pembuluh darah (vaskular), termasuk penyakit jantung koroner, penyakit serebravaskular, dan penyakit vaskular porifer. Penyakit kardiovaskular juga mencakup penyakit lain seperti kerusakan jantung. Penyakit kardiovaskular berhubungan dengan kondisi serangan jantung , angina dan stroke. (Medicastore, 2008) 2.16.2 Faktor Resiko Faktor resiko adalah faktor yang meningkatkan terjadinya sesuatu. Didalam suatu studi medis, mengamati faktor resiko untuk mengurangi akibat negatif dari suatu penyakit adalah yang paling efektif untuk dilakukan. Faktor risiko ini dibagi menjadi dua kelompok, yang dapat dikendalikan dan yang tidak dapat dikendalikan. Faktor risiko yang dapat dikendalikan meliputi kadar kolesterol darah yang tinggi (hiperkolesterolemia), hipertensi, diabetes mellitus, obesitas, dan gaya

Skripsi




26

hidup (kurang gerak, merokok, konsumsi alkohol berlebihan). Sementara faktor risiko yang tidak dapat dikendalikan meliputi usia, jenis kelamin, dan riwayat penyakit kardiovaskular dalam keluarga. (Mediastore, 2008) Adapun beberapa faktor resiko yang dapat meningkatkan resiko kematian pada penderita CVD adalah : a. Tipe Penyakit Kardiovaskular Konsekuensi langsung dari penyakit kardiovaskular adalah serangan stroke. Badan Kesehatan Dunia (WHO), memperkirakan penyakit kardiovaskular menjadi penyebab kematian nomor satu di seluruh dunia. Ada berbagai jenis penyakit kardiovaskular yang harus diwaspadai yaitu : serangan jantung, angina (nyeri dada), dan stroke. b. Usia Usia adalah faktor resiko terpenting dalam kasus penyakit kardiovaskular. Di duga 87% kematian akibat penyakit CVD dialami oleh orang yang berusia 60 tahun keatas. Selain itu, resiko kematian akan penyakit stroke semakin meningkat setiap tahunnya pada usia 55 tahun keatas. Banyak penelitian dilakukan untuk mengungkap hubungan meningkatnya tingkat kematian akibat CVD dengan usia penderita, salah satu temuan para peneliti berhubungan dengan level kolesterol seseorang. Kebanyakan level kolesterol meningkat seiring dengan meningkatnya usia seseorang.

Skripsi




27

c. Jenis kelamin Pada umumnya lelaki memiliki resiko kematian akibat CVD lebih besar dari pada wanita sebelum menopausal, namun resiko kematian pada wanita yang sudah menopaus sama seperti pada lelaki. Sebuah penelitian yang dilakukan oleh WHO menyatakan bahwa perbedaan resiko kematian akibat CVD terhadap pria dan wanita disebabkan oleh perbedaan hormon. Untuk kebanyakan kasus, resiko kematian akibat CVD banyak menyerang para lelaki dibanding wanita. Karena pada wanita, hormon estrogen adalah hormon yang sangat dominan. Estrogen mampu melindungi tubuh seorang wanita dari efek dari metabolisme glukosa yang berlebihan, namun hormon estrogen yang dimiliki wanita ini menurun setelah terjadi menopause sehingga resiko kematian akibat CVD jadi semakin besar. d. Smoke Merokok juga merupakan salah satu faktor resiko pada penyakit CVD karena beberapa alasan yaitu : perokok memiliki peluang 2-4 kali lebih tinggi untuk mengidap penyakit jantung koroner dibanding bukan perokok, perokok memiliki resiko terkena stroke dua kali lebih besar dan merokok menurangi sirkulasi darah karena menyempitnya pembuluh darah dan arteri. Oleh karena itu, perokok 10 kali lebih berpeluang terkena penyakit pembuluh darah, termasuk disfungsi ereksi / impotensi. Selain itu merokok menyebabkan anurisma aorta abdomen (pelebaran lokal pembuluh darah aorta di perut). Resiko kematian akibat penyakit ini tinggi di kalangan perokok ketika pembuluh darah tersebut pecah.

Skripsi




28

e. BMI (Body Mass Indeks) BMI dihitung sebagai berat badan dalam kilogram (kg) dibagi tinggi badan dalam meter dikuadratkan (

) dan tidak terkait pada jenis kelamin. BMI secara

signifikan berhubungan dengan kadar lemak tubuh. Saat ini, BMI secara internasional diterima sebagai alat untuk mengidentifikasikan kelebihan berat badan dan besitas. Orang-orang dengan BMI lebih yaitu kelebihan berat badan dan obesitas pada hakekatnya meningkatkan morbiditas dan mortalitas akibat hipertensi, stroke, penyakit jantung koroner, dyslipidemia dan diabetes mellitus tipe 2 (Hill,2005). f. SBP (Sistole Blood Pressure) Tekanan darah merujuk kepada tekanan yang dialami darah pada pembuluh arteri darah ketika darah di pompa oleh jantung ke seluruh anggota tubuh. Tekanan darah dibuat dengan mengambil dua ukuran dan biasa diukur seperti berikut - 120 /80 mmHg. Nomor atas (120) menunjukkan tekanan ke atas pembuluh arteri akibat denyut jantung, dan disebut tekanan sistole. Tekanan darah sistole digunakan untuk mendeteksi penyakit kardiovaskular sejak dini. Semakin tinggi tekanan darah sistole, maka resiko kematian akan semakin besar. Karena tekanan darah sistole yang tinggi bisa memicu hipertensi. g. LACR (Logaritm of Albumin and Creatin) Fungsi utama albumin dan kreatin adalah sebagai larutan penyangga dan memelihara tekanan onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin akan memelihara fungsi ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan dan dimanafaatkan dengan metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke.

Skripsi




29

h. LTG (Logaritm of Trigliserin) Trigliserin merupakan penyusun utama minyak nabati dan lemak hewani. Jadi dengan mengetahui kandungan trigliserin dalam tubuh , maka dapat digunakan untuk mengontrol kelebihan kolesterol untuk mengurangi resiko terkena CVD. Semakin tinggi level trigliserin dalam darah dapat meningkatkan resiko penyakit CVD. i. HTN (Hipertensi Status) Tekanan darah tinggi atau Hipertensi adalah kondisi medis dimana terjadi peningkatan tekanan darah secara kronis (dalam jangka waktu lama). Penderita yang mempunyai sekurang – kurangnya tiga bacaan tekanan darah yang melebihi 140/90 mmHg saat istirahat diperkirakan mempunyai tekanan darah tinggi. Menurut WHO, Tekanan darah yang selalu tinggi adalah salah satu faktor untuk stroke, serangan jantung, gagal jantung, dan aneurisma arterial, dan merupakan penyebab utama gagal ginjal kronis. j. DM (Diabetes Status) Menurut penelitian WHO, penderita diabetes memiliki resiko paling tinggi terkena penyakit CVD. Penyakit diabetes terjadi akibat adanya penimbunan gula dalam darah. Diabetes dapat menyebabkan komplikasi jangka panjang sepert serangan jantung koroner, stroke, kebutaan akibat glukoma, penyakit ginjal, dan luka yang tidak bisa sembuh akibat infeksi dan harus diamputasi.

Skripsi




2.17

30

Interpretasi Model Proporsional Hazard Diketahui fungsi hazard model proporsional hazard adalah :

jika kita notasikan log natural dari fungsi hazard sebagai

. Maka kita

akan memperoleh bentuk log natural fungsi hazard sebagai berikut : [

]

Perbedaan fungsi log-hazard untuk perubahan dari suatu bentuk

menjadi

adalah : [

]

[

]

{ [

]

}

{ [

]

}

Log hazard adalah bentuk fungsi yang cocok digunakan untuk mengetahui efek perubahan pada variabel prediktor. Untuk mempermudah perhitungan, kita bisa menggunakan Hazard Ratio (HR) seperti bentuk dibawah ini : [

]

Interpretasi koefisien untuk variabel kontinu adalah mengubah fungsi loghazard dengan mengubah (2.19) . Dengan

unit dari variabel kontinu menggunakan persamaan dan

, sehingga diperoleh perubahan fungsi log-

hazard sebagai berikut : [

Skripsi

]

[

]

{ [

]

}


{ [

]

}



31

dengan menggunakan persamaan (2.20), maka diperoleh estimator hazard ratio sebagai berikut : ̂ Interpretasi dari nilai estimator bertambah sebesar

diatas adalah resiko kematian variabel akan

untuk setiap pertambahan

unit variabel. (Hosmer & Lemeshow, 1999)

Skripsi




BAB III METODE PENELITIAN

Metode penelitian yang digunakan dalam penyusunan skripsi ini adalah sebagai berikut : 1. Menyajikan definisi-definisi yang berhubungan dengan model regresi Cox 2. Menentukan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull dengan langkah sebagai berikut : a. Menentukan fungsi hazard weibull. b. Mendapatkan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar weibull. c. Menentukan fungsi survival dan Probability Density Function model regresi Cox yang berhubungan dengan fungsi hazard weibull. 3. Menentukan estimator parameter dari model regresi cox dengan hazard dasar weibull menggunakan metode maksimum likelihood dengan langkah sebagai berikut : a. Menentukan fungsi likelihood dari model regersi cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II. b. Menentukan fungsi log-likelihood dari model regersi cox dengan hazard dasar weibull pada data tersensor tipe II. c. Menentukan turunan pertama fungsi log-likelihood terhadap parameter dan . d. Mendapatkan estimator parameter

dan .

32 Skripsi




33

e. Jika persamaan pada langkah c merupakan fungsi implisit, maka persamaan diselesaikan dengan menggunakan metode Newton Raphson. 4. Menyusun algoritma untuk mengestimasi parameter model regresi Cox dengan langakah sebagai berikut : a. Menyusun

algoritma

untuk

mendapatkan

estimator

parameter

pada model regresi Cox berdasarkan langkah-langkah yang telah dibuat. b. Menyusun algoritma untuk mendapatkan estimator residual Cox-Snell. 5. Menerapkan model regresi Cox pada data tahan hidup pasien Cardiovaskular Diseases (CVD) dengan langkah-langkah sebagai berikut : a. Membuat program berdasarkan algoritma yang telah dibuat dalam bahasa pemprograman yang ditulis dalah software S-Plus. b. Inputkan data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Disease (CVD). c. Menguji distribusi data tahan hidup pasien Cardiovascular Disease (CVD). d. Estimasi parameter regresi dengan menggunakan program yang telah dibuat dalam software S-Plus. e. Estimasi residual Cox-Snell dengan menggunakan program yang telah dibuat dalam software S-Plus. f. Menguji residual Cox-Snell model yang telah didapat dari langkah e. g. Menginterpretasikan model proporsional hazard

Skripsi




BAB IV PEMBAHASAN

Model regresi Cox merupakan model yang menggambarkan hubungan antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel independen. Variabel independen ini bisa kontinu ataupun kategorik Model Regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari individu secara umum :

(4.1) dengan

merupakan vektor

merupakan vektor




hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya membuat vektor sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function).

4.1

Model Regresi Cox Dengan Hazard Dasar Weibull Formula model Cox merupakan perkalian dari dua besaran yaitu fungsi

baseline hazard dan bentuk eksponensial untuk penjumlahan linier dari penjumlahan dari

variabel independen

yaitu

. Jika baseline hazardnya digunakan

distribusi Weibull maka kita akan menemukan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull dengan langkah-langkah sebagai berikut :

34 Skripsi




35

4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Weibull Sebelum membuat model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull, terlebih dahulu harus mengetahui fungsi hazard Weibull. Menurut persamaan (2.6) Fungsi hazard dasar Weibull adalah sebagai berikut : (4.2) 4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull Sesuai dengan persamaan (2.10) maka model regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari

individu secara umum adalah :

dengan

merupakan baseline hazard dari distribusi tertentu. Jika baseline

hazard

yang digunakan adalah fungsi hazard dari distribusi Weibull, sesuai

dengan persamaan (4.2), maka akan diperoleh model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.3) 4.1.3 Menentukan Fungsi Survival dan Probability Density Function Model Regresi Cox yang Berhubungan dengan Fungsi Hazard Weibull Setelah diperoleh fungsi hazard yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull, langkah berikutnya adalah menentukan fungsi survival model regresi Cox yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan persamaan (2.4) maka diperoleh fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.4)

Skripsi




36

Setelah diketahui fungsi hazard dan fungsi survival yang berhubungan dengan distribusi Weibull. Selanjutnya dapat diperoleh Probability Density Function (PDF) yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan persamaan (2.3) diperoleh model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.5)

4.2

Estimasi Parameter

dalam Model Regresi Cox

Untuk menentukan estimasi parameter dari model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull, metode yang digunakan adalah Maximum Likelihood Estimator (MLE), dengan langkah-langkahnya sebagai berikut : 4.2.1

Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. Fungsi likelihood pada kasus data tersensor tipe II adalah sebagai berikut : |

dimana

∏

menyatakan waktu tahan hidup pasien yang diamati,

menyatakan jumlah kematian atau kerusakan yang diinginkan dan menyatakan banyaknya data yang diamati. Fungsi likelihood untuk data tersensor tipe II dengan menggunakan hazard dasar Weibull. Diketahui fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull adalah ),

Skripsi




37

dan diketahui Probability Density Function (PDF) Weibull proporsional hazard adalah . Sehingga diperoleh fungsi likelihoodnya adalah sebagai berikut : | {∏

}

(4.7)

{

(∏

)

(

(∑

))

(∑

)}

(4.8) Setelah mendapatkan fungsi likelihood, langkah selanjutnya dalam estimasi

parameter

menggunakan

metode

maksimum

likelihood

adalah

menentukan fungsi log likelihood. Alasan penggunaan fungsi log likelihood adalah karena perhitungan menggunakan fungsi log likelihood lebih sederhana sehingga memudahkan dalam perhitungan, selain itu hasil yang diperoleh melalui fungsi log likelihood tidak berbeda dengan hasil dari fungsi likelihood.

4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood Berdasarkan fungsi likelihood yang telah diperoleh sebelumnya, dihasilkan fungsi log likelihood sebagai berikut :

Skripsi




(

)

(∏

(

)

(

38

)

(∑

(

(

])))

) ∑

(∑

[

))

( (

(∑

)

( ∑

[

])

)

(4.9) Setelah fungsi Log likelihood didapatkan, selanjutnya dapat dicari turunan pertama fungsi Likelihood sebagai syarat perlu memaksimumkan fungsi likelihood. 4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log-Likelihood terhadap Parameter Langkah pertama dalam estimasi parameter menggunakan MLE adalah menemukan turunan pertama fungsi log likelihood sebagai berikut : 1. Turunan pertama terhadap . Misalkan

merupakan parameter yang berupa matrik berukuran

,

maka fungsi log-likelihoodnya harus diturunkan terhadap semua elemen vektor parameter . Misalkan

,

maka turunan pertama log

likelihoodnya adalah sebagai berikut :

Skripsi




(

)

∑ [

( ∑

(

∑ [

])

)

∑ (∑

(

])

) ( ∑

(

)

[

])

(

)

(∑

[

∑

])

Secara umum, turunan pertama log-likelihood terhadap (

39

)

,

adalah :

∑ (∑

[

])

2. Turunan pertama terhadap parameter (

) (∑

Skripsi

[

])





)

(

.

) (∑

4.2.4

40

[

∑

])

.

Mendapatkan estimator parameter Estimator MLE untuk parameter

,

untuk

,

diperoleh dengan cara menyamakan nol persamaan – persamaan dibawah sebagai syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log – likelihood-nya. (

)

∑ (∑

(

(

[

])

)

)

( (∑

[

(∑

[

)

∑

])

])

Ketiga persamaan diatas tidak dapat diselesaikan secara analistis, karena masih dalam bentuk implisit sehingga diperlukan metode lain untuk menyelesaikannya. Pada kesempatan ini digunakan metode Newton Raphson untuk mendapatkan nilai estimasi parameter

.

Berdasarkan metode Newton Raphson, maka hal yang pertama perlu dilakukan adalah mendapatkan turunan kedua dari fungsi log likelihood.

Skripsi




(

) (

) (

) (

) (

41

)

(

)

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log-Likelihood terhadap Parameter

.

1. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap . Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.20)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.21)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.22)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.23)

(

Skripsi

)

[

]

[ ∑[


]]



42

(4.24) (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.25)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.26)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.27)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.28)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.29)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.30)

Skripsi




(

)

[

]

43

[ ∑[

]] (4.31)

Dari semua persamaan diatas diperoleh bentuk umum turunan kedua terhadap [

)

(

sebagai berikut : ]

[ ∑[

]] (4.32)

2. Turunan persamaan (4.18) terhadap parameter (

)

(

)

∑[

]


)

]

∑[

(

)

∑[

Skripsi

]




44

4. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap parameter (

)

∑[

]

(

)

∑[

]

(

)

∑[

]

[

]

∑[

]

(

∑

)

(4.40)

Sehingga diperoleh bentuk umumnya (

)


(

Skripsi

)

∑[

]

∑[

]

)




(

(

45

)

∑[

]

∑[

]

)


)

]

∑[

4.3

Estimasi Residual Cox Snell Log Cumulatif survival dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut : ̂

( ̂ ̂)

Log Cumulatif hazard dari model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut : ̂

Skripsi

̂

̂

̂


̂

̂



46

Dari log Cumulatif survival dan fungsi hazard komulatif diatas maka dapat diperoleh log Cumulatif survival pengamatan ke-i dan fungsi hazard komulatif pengamatan ke-i, yaitu : ̂

̂ atau ̂

̂

̂

̂

dan ̂

[̂

(

]

)

Setelah model regresi Cox diperoleh, kelayakan dari model yang didapat perlu ditaksir dengan menggunakan residual Cox snell sebagai berikut : ̂ dengan ̂

̂

,

merupakan log Cumulatif hazard pada waktu

(4.41) , dapat dicari

dengan menggunakan persamaan (4.48). Selanjutnya model dikatakan layak apabila nilai residual Cox-snell berdistribusi eksponensial. Algoritma untuk memdapatkan estimator parameter diuraikan dibawah .

4.4

Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Parameter Terdapat beberapa langkah yang digunakan untuk mendapatkan nilai

estimator parameter

dari model regresi Cox dan estimasi residual Cox

snell, sebagai berikut : a. Mendapatkan nilai awal

, untuk model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull dapat diambil awal

Skripsi

dan

(Collet, 1994) dan mendapatkan nilai

dengan menggunakan statgraphic.




b. Mendapatkan nilai estimator

47

dengan menggunakan algoritma

newton raphson sebagai berikut : 1. Memasukkan data sekunder (data tahan hidup) 2. Ambil

sebagai iterasi ke-0. Memasukkan nilai awal parameter

,

dalam bentuk persamaan sebagai berikut :

(

)

3. Hitung fungsi

sebagai berikut :

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

Sehingga diperoleh bentuk matrik sebagai berikut :

Skripsi




48

( ) ( ) (4.43)

( ) ( (

)

( ))

4. Tentukan persamaan jacobian :

( )

( )

( )

( )

(

)

(

)

( )

( )

( )

(

)

(

)

( )

( )

( )

(

)

(

)

(

)

( )

( )

(

)

(

)

(

)

( )

( )

(

)

(

)

[

dengan

]

,

5. Hitung nilai

dan dengan rumus : (

)

6. Jika diperoleh nilai max|

|

(

)

(dengan

yang ditentukan),

maka dilanjutkan ke langkah (7), namun jika tidak maka proses diulang ke langkah (3) dengan mengambil 7. Dapatkan nilai estimator ̂

.

.

Setelah mendapatkan algoritma untuk memperoleh estimator parameter, selanjutnya adalah membuat alagoritma untuk menguji kesesuaian model menggunakan residual Cox Snell sebagai berikut :

Skripsi




4.5

49

Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Residual Cox Snell Terdapat beberapa langkah yang digunakan untuk mendapatkan nilai

estimator residual Cox snell, sebagai berikut : a. Masukkan data sekunder (data tahan hidup) b. Hitung nilai Estimasi residual Cox snell dengan persamaan (4.41) c. Jika nilai estimasi residual Cox snell berdistribusi eksponensial, maka model regresi Cox dapat dikatakan layak. Algoritma yang telah dibuat diatas, selanjutnya diterapkan pada program S-Plus sebagai berikut : 4.6

Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull. Penerapan algoritma pada program komputer dengan menggunakan paket

program S-PLUS. 1. Program untuk turunan pertama. 2. Program untuk mendapatkan matrik jacobian. 3. Program untuk mendapatkan parameter

.

Dengan menggunakan program Newton Raphson 4. Memperoleh program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell. Program-program yang telah dibuat dalam software Splus, selanjutnya diterapkan pada data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Diseases.

Skripsi




4.7

50

Penerapan pada Kasus Data Tahan Hidup Data yang akan diterapkan pada program adalah data sekunder hasil

penelitian tentang waktu tahan hidup pasien penderita cardiovascular disease (CVD) (Lee.T, 2003), data ini terlampir dalam bentuk tabel pada Lampiran 1. Permasalahan yang akan diselesaikan adalah membuat suatu model regresi Cox dari data pasien CVD. Adapun variabel dari penelitian ini adalah variabel T yaitu waktu tahan hidup 21 orang pasien CVD mulai dari terdiaknosa sampai dia meninggal dengan hanya mengambil 10 kematian pertama penderita CVD. Sedangkan variabel bebasnya adalah jenis CVD (DG), umur pasien (AGE) , jenis kelamin pasien (SEX), intensitas merokok (SMOKE), indeks massa tubuh (BMI), tekanan darah sistole (SBP), logaritme albumin dan kreatin (LACR), logaritme trigliserin (LTG), status hipertensi (HTN), dan status diabetes (DM). Setelah data diperoleh, langkah selanjutnya adalah menguji kesesuaian distribusi pada data. Pengujian dilakukan dengan menggunakan software StatGraphic Centurion. 4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Waktu Tahan hidup Pasien Cardiovascular Disease (CVD) Uji yang dilakukan untuk mengetahui apakah distribusi dari waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskuler berdistribusi Weibull atau tidak adalah dengan menggunakan software dengan taraf kepercayaan 95%. Hipotesisnya adalah sebagai berikut : Distribusi waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskular adalah Weibull

Skripsi




51

Distribusi waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskular bukan Weibull dengan ketentuan 

Jika p-value (nilai probabilitas) data tersebut

(tingkat kesalahan 5%),

maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull. 

Jika p-value data tersebut < 0,05, maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler bukan Weibull. Pada lampiran 2, dapat dilihat bahwa p-value untuk data tersebut adalah

sebesar 0,875969. Dengan tingkat kesalahan 5% dapat dikatakan bahwa distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull. Setelah data berdistribusi weibull didapatkan, langkah yang harus dilewati sebelum menggunakan model hazard proporsional adalah pemeriksaan asumsi proporsional hazard. Asumsi proporsional hazard menyatakan bahwa fungsi hazard untuk kategori yang berbeda pada variabel bebas harus proporsional pada setiap waktu. 4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional Pemeriksaan asumsi hazard proporsional dapat ditunjukkan dengan plot Log Cumulatif hazard

terhadap log . Model memenuhi asumsi jika plot

yang terbentuk menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori dari variabel bebas tersebut. Berikut adalah keseluruhan uji asumsi hazard proporsional untuk semua variabel bebas pada kasus pasien penderita CVD . a. Jenis CVD (DG)

Skripsi




52

Jenis penyakit CVD yang diderita pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang menderita penyakit stroke, dan kategori 2 untuk pasien yang menderita penyakit coronari heart diseases. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.1. Tabel 4.1 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis penyakit (DG)

(

DG = 1 ̂

)

̂

1,1 2,6 2,7 2,9 3,3

0,041 0,414 0,431 0,462 0,518 (

DG = 0 ̂

)

̂

1,3 2 2,1 3 3,2

0,113 0,301 0,322 0,477 0,505 Berikut merupakan plot Kaplan-Meier antara log t dan log cumulatif

hazard

pada variabel DG . plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DG -0,7

Variable logcum * logt1 logcum2 * logt2

-0,8

log cumulatif hazard

-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

Skripsi

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5




53

Gambar 4.1 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG Plot pada gambar 4.1 menunjukkan bahwa plot antara log Cumulatif hazard terhadap log

(waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel

(sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel DG. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. b. Umur Pasien Umur pasien terbagi menjadi 2 kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang berumur < 70 tahun dan kategori 2 untuk pasien yang berumur diatasnya. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.2 Tabel 4.2 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Usia (AGE)

(

)

AGE = 1 ̂

̂

1,1 1,3 2,9 3 3,2

0,041 0,114 0,462 0,477 0,505 (

)

AGE = 0 ̂

̂

2 2,1 2,6 2,7 3,3

0,301 0,322 0,415 0,431 0,519 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log

hazard

Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel AGE .




54

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel AGE -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.2 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE Plot pada gambar 4.2 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap t (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel AGE. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. c. Jenis Kelamin (SEX) Jenis Kelamin Pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien berjenis kelamin laki-laki dan kategori 0 untuk pasien berjenis kelamin perempuan. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.3 Tabel 4.3 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis kelamin (SEX)

(

)

SEX = 1 ̂

̂

1,1 2 2,1 3,3

0,041 0,301 0,322 0,519 SEX = 0

Skripsi




(

̂

)

55

̂

1,1 2,6 2,7 2,9 3 3,2

0,041 0,415 0,431 0,462 0,477 0,505 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara dan log Cumulatif hazard pada variabel SEX. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SEX -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.3 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX Plot pada gambar 4.3 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel SEX. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. d. Intensitas Merokok (SMOKE) Intensitas merokok terbagi juga kedalam dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang merokok dan kategori 0 untuk pasien yang tidak merokok. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.4

Skripsi




56

Tabel 4.4 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Intensitas merokok (SMOKE)

(

)

SMOKE = 1 ̂

̂

1,1 1,3 2,7 3 3,2 3,3

0,041 0,114 0,431 0,477 0,505 0,519 (

)

SMOKE = 0 ̂

̂

2 2,1 2,6 2,9

0,301 0,322 0,415 0,462 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log t dan log Cumulatif

hazard

pada variabel SMOKE. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SMOKE Variable logcum * logt1 logcum2 * logt2

-0,7


-0,8 -0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.4 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE

Skripsi




57

Plot pada gambar 4.4 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel SMOKE. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. e. Indeks Massa Tubuh (BMI) Indeks massa tubuh terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki BMI antara 20,78-27,9 dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki BMI. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.5. Tabel 4.5 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Indeks massa tubuh (BMI)

(

)

BMI = 1 ̂

̂

1,1 2,1 2,7 3 3,3

0,041 0,322 0,431 0,477 0,519 (

)

BMI = 0 ̂

̂

1,3 2 2,6 2,9 3,2


hazard

Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel BMI




58

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel BMI -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.5 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI Plot pada gambar 4.5 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel BMI. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. f. Tekanan Darah Sistole (SBP) Tekanan darah sistole terbagi juga kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki SBP 97-119 dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki SBP selain interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.6 Tabel 4.6 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel tekanan darah sistole (SBP)

(

Skripsi

)

SBP = 0 ̂

̂




( 1,1 1,3 2,6 2,7 3,2

21 20 19 18 17

1 1 1 1 1

SBP = 1 ̂

) 0,95238 0,95 0,94737 0,94444 0,94118

0,95238 0,90476 0,85714 0,80952 0,7619

59

̂ 0,02119 0,04347 0,06695 0,09177 0,1181

0,041 0,114 0,415 0,431 0,505

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log

-1,6739 -1,3619 -1,1743 -1,0373 -0,9278

dan log Cumulatif

pada variabel SBP .

hazard

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SBP -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.6 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP Plot pada gambar 4.6 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log

(waktu tahan hidup) menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

untuk setiap kategori pada variabel SBP. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox dapat dilakukan. g. Algoritma Albumin dan kreatin (LACR) Algoritma albumin dan kreatin terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki LACR 0,74-2,69 dan kategori 2 untuk

Skripsi




pasien

yang

memiliki

LACR

diatas

interval

60

tersebut.

Adapun

tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.7 Tabel 4.7 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel kadar albumin dan kreatin (LACR)

(

LACR = 1 ̂

)

̂

1,1 1,3 2,1 2,6 3

0,041 0,114 0,322 0,415 0,477 (

LACR = 0 ̂

)

̂

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log hazard

dan log Cumulatif

pada variabel LACR plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LACR -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.7 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR

Skripsi




61

Plot pada gambar 4.7 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log


untuk setiap kategori pada variabel LACR. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox dapat dilakukan. h. Algoritma Trigliserin (LTG) Algoritma trigliserin terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki LTG 3.95 - 4.4 dan kategori 2 untuk pasien yang memiliki LTG diatas interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.8 Tabel 4.8 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel kadar trigliserin (LTG)

( 1,1 1,3 2 2,9 3,3

17

)

LTG = 1 ̂

̂

1 1 1 1 1

0,041 0,114 0,301 0,462 0,519 (

)

LTG = 0 ̂

̂


Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel LTG.




62

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LTG -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.8 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG Plot pada gambar 4.9 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel LTG. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. i. Status Hipertensi (HTN) Status hipertensi juga terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk mmHg) dan kategori 0

pasien yang memiliki tekanan darah tinggi ( SBP

jika pasien memiliki tekanan darah rendah. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.9 Tabel 4.9 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel hipertensi status (HTN)

( 1,1 2,9 3,3

Skripsi

21 20 19

)

HTN = 1 ̂

̂

1 1 1

0,041 0,462 0,519




(

HTN = 0 ̂

)

63

̂


dan log Cumulatif

pada variabel HTN plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel HTN -0,50



-0,75

-1,00

-1,25

-1,50 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.9 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN Plot pada gambar 4.10 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel HTN. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. j. Status Diabetes (DM) Status diabetes terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki gula darah tinggi dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki gula darah normal. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.10.

Skripsi




64

Tabel 4.10 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel diabetes status (DM)

( 1,1 21 2,7 2,9 3,3 18

̂

)

1 1 1 1

DM = 1

0,952

̂ 0,041

0,021

0,462 0,519 DM = 0 (

1,3 21

̂

)

1

̂

0,952

0,021

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara t dan log Cumulatif hazard pada variabel DM. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DM Variable logcum * logt1 logcum2 * logt2

-0,7


-0,8 -0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.10 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM Plot pada gambar 4.10 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

Skripsi




65

untuk setiap kategori pada variabel DM. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. Berdasarkan plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) untuk masing-masing variabel, didapat dua variabel yang memenuhi asumsi proporsional hazard, yaitu variabel LACR dan SBP. Sehingga untuk lebih lanjut, penulisan skripsi ini hanya kedua variabel tersebut yang merupakan variabel bebas yang mempengaruhi model regresi Cox pada data CVD. Didalam model regersi Cox proporsional, variabel yang dapat dimasukkan kedalam model hanya variabel yang proporsional saja, sehingga meskipun variabel lain memiliki resiko besar terhadap data, variabel tersebut tidak dapat dimasukkan kedalam model ini jika varibael tersebut tidak proporsional. Keproporsionalan dari setiap variabel digunakan untuk mengetahui efek dari perubahan variabel tersebut terhadap waktu survaival pasien. 4.7.3 Estimasi Parameter Berdasarkan Lampiran 1, maka dapat dibuat dugaan model regresi Cox secara umum untuk waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler. Adapun model regresi Cox-nya adalah sebagai berikut : ̂ dengan

̂

̂

(4.46)

merupakan fungsi hazard untuk pengamatan ke-i, ̂

merupakan fungsi hazard dasar Weibull dan

dan

masing-masing

menyatakan variabel SBP dan LACR untuk setiap pengamatan ke-i. Proses analisis data dalam contoh kasus waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler dilakukan dengan menggunakan software S-Plus. Berdasarkan

Skripsi




66

hasil penerapan program 1 (program dapat dilihat pada lampiran 3a) diperoleh matriks turunan pertama dengan memasukkan nilai awal

, yang mana

tujuannya adalah untuk mendapatkan nilai estimator parameter dari model regresinya. Nilai estimator awalnya adalah sebagai berikut : Tabel 4.11 Nilai Estimator Awal

Dari Data Tahan Hidup

Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler Nilai estimator awal 0 0 4,05191 2,6803

Berdasarkan hasil penerapan program 3a pada data yang digunakan untuk memperoleh matriks hessian dengan memasukkan nilai awal estimator parameter (program

dapat

dilihat

pada

lampiran 3b) sehingga dihasilkan matrik hessian untuk iterasi ke-0 sebagai berikut :

( ) (

)

dengan menggunakan metode Newton-Raphson melalui software S-Plus (lihat Lampiran 5a) diperoleh nilai estimator sebagai berikut :

Skripsi




67

Tabel 4.12 Nilai Estimator Parameter ̂ Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ̂

Nilai estimator akhir

̂

-0,02855888

̂

-0,68019096

̂

21,26853

̂

1,730281

Untuk menguatkan dugaan bahwa estimator yang diperoleh diatas merupakan estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood, maka dilakukan pengujian terhadap matrik hessian (turunan kedua log likelihood terhadap parameter regresi). Jika matrik hessian merupakan matrik definit negatif, maka estimator akhir yang diperoleh adalah estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood. Setelah memasukkan estimator akhir kedalam subprogram turunan kedua diperoleh hasil bahwa nilai eigen turunan kedua semuanya bernilai negatif, maka sesuai dengan teorema 2.2 dapat disimpulkan bahwa matrik hessian pada estimator akhir diatas merupakan matrik definit negatif . (Lampiran 5b) 4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data Pasien Cardiovascular Disease (CVD) Berdasarkan hasil analisis contoh kasus data tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler dengan tipe datanya adalah tersensor tipe II, maka bentuk model regresi Cox dari data tahan hidup pasien penderita kardiovaskuler adalah :

Skripsi




̂

̂̂

̂

̂

68

̂

̂

̂

4.7.5

Uji Residual Cox – Snell Setelah mendapatkan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, maka langkah selanjutnya adalah melakukan uji kesesuaian model menggunakan residual Cox Snell. Berdasarkan hasil penerapan program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell atau

, didapatkan nilai residual sebagai berikut :

Tabel 4.13 Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Skripsi

Pengamatan ke-i

t

1

1,1

0,04916251

2

1,3

0,03077198

3

2

0,27642930

4

2,1

0,02150950

5

2,6

0,01295176

6

2,7

0,03962931

7

2,9

0,85904053

8

3

0,03172421




9

3,2

0,52317895

10

3,3

0,63886642

69

Dengan menggunakan program uji residual (Lampiran 4), diperoleh bahwa nilai residual Cox - Snell berdistribusi ekponensial pada tingkat kesalahan 1% (lihat Lampiran 5c), sehingga dapat dikatakan bahwa model yang didapat sesuai atau tepat. 4.7.6

Resiko kematian Pasien Penderita Cardiovascular Diseases Untuk mengetahui resiko kematian pasien berdasarkan faktor-faktor yang

mempengaruhi waktu survival, dapat dilakukan uji hazard rasio untuk masingmasing variabel. 4.7.6.1 Interpretasi koefisien variabel Sistolic blood preasure (SBP) pada Resiko kematian pasien Cardiovascular Diseases. Diketahui nilai koefisien variabel SBP adalah

jika ingin

mengetahui sejauh mana pengaruh nilai SBP terhadap waktu tahan hidup pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan maka akan diperoleh nilai HR sebagai berikut : ̂ Interpretasi dari nilai estimasi CVD akan bertambah sebesar

diatas adalah resiko kematian pasien untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10

satuan. Hal ini sesuai dengan teori yang menyebutkan bahwa semakin

Skripsi




70

bertambahnya nilai SBP seorang pasien, maka secara langsung akan meningkatkan resiko kematian.

4.7.6.2 Interpretasi Koefisien Variabel Logaritm Urinari of Albumin and Creatin

(LACR)

pada

Resiko

kematian

pasien

penderita

Cardiovascular Diseases. Diketahui nilai koefisien variabel LACR adalah

jika

ingin mengetahui sejauh mana pengaruh nilai LACR terhadap waktu tahan hidup pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan

maka

akan diperoleh nilai HR sebagai berikut : ̂ Interpretasi dari nilai estimasi

diatas adalah resiko kematian pasien

CVD akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2 satuan. Hal ini sesuai dengan teori bahwa Albumin dan kreatin merupakan dua protein yang berfungsi sebagai larutan penyangga dan

memelihara tekanan

onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin akan memelihara fungsi ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan dan dimanafaatkan dengan metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke. Sehingga semakin bertambahnya nilai LACR maka akan meningkatkan resiko kematian pasien.

Skripsi




BAB IV PEMBAHASAN

Model regresi Cox merupakan model yang menggambarkan hubungan antara waktu survival sebagai variabel dependen dengan satu set variabel independen. Variabel independen ini bisa kontinu ataupun kategorik Model Regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari individu secara umum :

(4.1) dengan

merupakan vektor

merupakan vektor




hazard untuk individu yang mana semua nilai variabel bebasnya membuat vektor sama dengan nol, dinamakan hazard dasar (baseline hazard function).

4.1

Model Regresi Cox Dengan Hazard Dasar Weibull Formula model Cox merupakan perkalian dari dua besaran yaitu fungsi

baseline hazard dan bentuk eksponensial untuk penjumlahan linier dari penjumlahan dari

variabel independen

yaitu

. Jika baseline hazardnya digunakan

distribusi Weibull maka kita akan menemukan bentuk model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull dengan langkah-langkah sebagai berikut :

34 Skripsi




35

4.1.1 Menentukan Fungsi Hazard Weibull Sebelum membuat model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull, terlebih dahulu harus mengetahui fungsi hazard Weibull. Menurut persamaan (2.6) Fungsi hazard dasar Weibull adalah sebagai berikut : (4.2) 4.1.2 Mendapatkan Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull Sesuai dengan persamaan (2.10) maka model regresi Cox proporsional hazard untuk pengamatan ke- dari

individu secara umum adalah :

dengan

merupakan baseline hazard dari distribusi tertentu. Jika baseline

hazard

yang digunakan adalah fungsi hazard dari distribusi Weibull, sesuai

dengan persamaan (4.2), maka akan diperoleh model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.3) 4.1.3 Menentukan Fungsi Survival dan Probability Density Function Model Regresi Cox yang Berhubungan dengan Fungsi Hazard Weibull Setelah diperoleh fungsi hazard yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull, langkah berikutnya adalah menentukan fungsi survival model regresi Cox yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan persamaan (2.4) maka diperoleh fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.4)

Skripsi




36

Setelah diketahui fungsi hazard dan fungsi survival yang berhubungan dengan distribusi Weibull. Selanjutnya dapat diperoleh Probability Density Function (PDF) yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull. Dengan menggunakan persamaan (2.3) diperoleh model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar Weibull sebagai berikut : (4.5)

4.2

Estimasi Parameter

dalam Model Regresi Cox

Untuk menentukan estimasi parameter dari model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull, metode yang digunakan adalah Maximum Likelihood Estimator (MLE), dengan langkah-langkahnya sebagai berikut : 4.2.1

Menentukan Fungsi Likelihood dari Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull pada Data Tersensor Tipe II. Fungsi likelihood pada kasus data tersensor tipe II adalah sebagai berikut : |

dimana

∏

menyatakan waktu tahan hidup pasien yang diamati,

menyatakan jumlah kematian atau kerusakan yang diinginkan dan menyatakan banyaknya data yang diamati. Fungsi likelihood untuk data tersensor tipe II dengan menggunakan hazard dasar Weibull. Diketahui fungsi survival yang berhubungan dengan hazard dasar Weibull adalah ),

Skripsi




37

dan diketahui Probability Density Function (PDF) Weibull proporsional hazard adalah . Sehingga diperoleh fungsi likelihoodnya adalah sebagai berikut : | {∏

}

(4.7)

{

(∏

)

(

(∑

))

(∑

)}

(4.8) Setelah mendapatkan fungsi likelihood, langkah selanjutnya dalam estimasi

parameter

menggunakan

metode

maksimum

likelihood

adalah

menentukan fungsi log likelihood. Alasan penggunaan fungsi log likelihood adalah karena perhitungan menggunakan fungsi log likelihood lebih sederhana sehingga memudahkan dalam perhitungan, selain itu hasil yang diperoleh melalui fungsi log likelihood tidak berbeda dengan hasil dari fungsi likelihood.

4.2.2 Menentukan Fungsi Log-Likelihood Berdasarkan fungsi likelihood yang telah diperoleh sebelumnya, dihasilkan fungsi log likelihood sebagai berikut :

Skripsi




(

)

(∏

(

)

(

38

)

(∑

(

(

])))

) ∑

(∑

[

))

( (

(∑

)

( ∑

[

])

)

(4.9) Setelah fungsi Log likelihood didapatkan, selanjutnya dapat dicari turunan pertama fungsi Likelihood sebagai syarat perlu memaksimumkan fungsi likelihood. 4.2.3 Menentukan Turunan Pertama Fungsi Log-Likelihood terhadap Parameter Langkah pertama dalam estimasi parameter menggunakan MLE adalah menemukan turunan pertama fungsi log likelihood sebagai berikut : 1. Turunan pertama terhadap . Misalkan

merupakan parameter yang berupa matrik berukuran

,

maka fungsi log-likelihoodnya harus diturunkan terhadap semua elemen vektor parameter . Misalkan

,

maka turunan pertama log

likelihoodnya adalah sebagai berikut :

Skripsi




(

)

∑ [

( ∑

(

∑ [

])

)

∑ (∑

(

])

) ( ∑

(

)

[

])

(

)

(∑

[

∑

])

Secara umum, turunan pertama log-likelihood terhadap (

39

)

,

adalah :

∑ (∑

[

])


) (∑

Skripsi

[

])





)

(

.

) (∑

4.2.4

40

[

∑

])

.

Mendapatkan estimator parameter Estimator MLE untuk parameter

,

untuk

,

diperoleh dengan cara menyamakan nol persamaan – persamaan dibawah sebagai syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log – likelihood-nya. (

)

∑ (∑

(

(

[

])

)

)

( (∑

[

(∑

[

)

∑

])

])

Ketiga persamaan diatas tidak dapat diselesaikan secara analistis, karena masih dalam bentuk implisit sehingga diperlukan metode lain untuk menyelesaikannya. Pada kesempatan ini digunakan metode Newton Raphson untuk mendapatkan nilai estimasi parameter

.

Berdasarkan metode Newton Raphson, maka hal yang pertama perlu dilakukan adalah mendapatkan turunan kedua dari fungsi log likelihood.

Skripsi




(

) (

) (

) (

) (

41

)

(

)

4.2.5 Menentukan Turunan Kedua Fungsi Log-Likelihood terhadap Parameter

.

1. Persamaan (4.17) diturunkan terhadap . Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.20)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.21)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.22)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.23)

(

Skripsi

)

[

]

[ ∑[


]]



42

(4.24) (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.25)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.26)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.27)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.28)

Untuk (

)

[

]

[ ∑[

]] (4.29)

(

)

[

]

[ ∑[

]] (4.30)

Skripsi




(

)

[

]

43

[ ∑[

]] (4.31)

Dari semua persamaan diatas diperoleh bentuk umum turunan kedua terhadap [

)

(

sebagai berikut : ]

[ ∑[

]] (4.32)


)

(

)

∑[

]


)

]

∑[

(

)

∑[

Skripsi

]




44


)

∑[

]

(

)

∑[

]

(

)

∑[

]

[

]

∑[

]

(

∑

)

(4.40)


)


(

Skripsi

)

∑[

]

∑[

]

)




(

(

45

)

∑[

]

∑[

]

)


)

]

∑[

4.3

Estimasi Residual Cox Snell Log Cumulatif survival dari model regresi Cox dengan hazard dasar

Weibull dapat diperoleh dengan persamaan sebagai berikut : ̂

( ̂ ̂)

Log Cumulatif hazard dari model regresi Cox dengan hazard dasar Weibull dapat diperoleh dengan persamaan berikut : ̂

Skripsi

̂

̂

̂


̂

̂



46

Dari log Cumulatif survival dan fungsi hazard komulatif diatas maka dapat diperoleh log Cumulatif survival pengamatan ke-i dan fungsi hazard komulatif pengamatan ke-i, yaitu : ̂

̂ atau ̂

̂

̂

̂

dan ̂

[̂

(

]

)

Setelah model regresi Cox diperoleh, kelayakan dari model yang didapat perlu ditaksir dengan menggunakan residual Cox snell sebagai berikut : ̂ dengan ̂

̂

,

merupakan log Cumulatif hazard pada waktu

(4.41) , dapat dicari

dengan menggunakan persamaan (4.48). Selanjutnya model dikatakan layak apabila nilai residual Cox-snell berdistribusi eksponensial. Algoritma untuk memdapatkan estimator parameter diuraikan dibawah .

4.4

Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Parameter Terdapat beberapa langkah yang digunakan untuk mendapatkan nilai

estimator parameter

dari model regresi Cox dan estimasi residual Cox

snell, sebagai berikut : a. Mendapatkan nilai awal

, untuk model regresi Cox dengan hazard

dasar Weibull dapat diambil awal

Skripsi

dan

(Collet, 1994) dan mendapatkan nilai

dengan menggunakan statgraphic.




b. Mendapatkan nilai estimator

47

dengan menggunakan algoritma

newton raphson sebagai berikut : 1. Memasukkan data sekunder (data tahan hidup) 2. Ambil

sebagai iterasi ke-0. Memasukkan nilai awal parameter

,

dalam bentuk persamaan sebagai berikut :

(

)

3. Hitung fungsi

sebagai berikut :

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

(

)

Sehingga diperoleh bentuk matrik sebagai berikut :

Skripsi




48

( ) ( ) (4.43)

( ) ( (

)

( ))

4. Tentukan persamaan jacobian :

( )

( )

( )

( )

(

)

(

)

( )

( )

( )

(

)

(

)

( )

( )

( )

(

)

(

)

(

)

( )

( )

(

)

(

)

(

)

( )

( )

(

)

(

)

[

dengan

]

,

5. Hitung nilai

dan dengan rumus : (

)

6. Jika diperoleh nilai max|

|

(

)

(dengan

yang ditentukan),

maka dilanjutkan ke langkah (7), namun jika tidak maka proses diulang ke langkah (3) dengan mengambil 7. Dapatkan nilai estimator ̂

.

.

Setelah mendapatkan algoritma untuk memperoleh estimator parameter, selanjutnya adalah membuat alagoritma untuk menguji kesesuaian model menggunakan residual Cox Snell sebagai berikut :

Skripsi




4.5

49

Algoritma untuk Mendapatkan Estimator Residual Cox Snell Terdapat beberapa langkah yang digunakan untuk mendapatkan nilai

estimator residual Cox snell, sebagai berikut : a. Masukkan data sekunder (data tahan hidup) b. Hitung nilai Estimasi residual Cox snell dengan persamaan (4.41) c. Jika nilai estimasi residual Cox snell berdistribusi eksponensial, maka model regresi Cox dapat dikatakan layak. Algoritma yang telah dibuat diatas, selanjutnya diterapkan pada program S-Plus sebagai berikut : 4.6

Program Estimasi Parameter Model Regresi Cox dengan Hazard Dasar Weibull. Penerapan algoritma pada program komputer dengan menggunakan paket

program S-PLUS. 1. Program untuk turunan pertama. 2. Program untuk mendapatkan matrik jacobian. 3. Program untuk mendapatkan parameter

.

Dengan menggunakan program Newton Raphson 4. Memperoleh program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell. Program-program yang telah dibuat dalam software Splus, selanjutnya diterapkan pada data tahan hidup pasien penderita Cardiovascular Diseases.

Skripsi




4.7

50

Penerapan pada Kasus Data Tahan Hidup Data yang akan diterapkan pada program adalah data sekunder hasil

penelitian tentang waktu tahan hidup pasien penderita cardiovascular disease (CVD) (Lee.T, 2003), data ini terlampir dalam bentuk tabel pada Lampiran 1. Permasalahan yang akan diselesaikan adalah membuat suatu model regresi Cox dari data pasien CVD. Adapun variabel dari penelitian ini adalah variabel T yaitu waktu tahan hidup 21 orang pasien CVD mulai dari terdiaknosa sampai dia meninggal dengan hanya mengambil 10 kematian pertama penderita CVD. Sedangkan variabel bebasnya adalah jenis CVD (DG), umur pasien (AGE) , jenis kelamin pasien (SEX), intensitas merokok (SMOKE), indeks massa tubuh (BMI), tekanan darah sistole (SBP), logaritme albumin dan kreatin (LACR), logaritme trigliserin (LTG), status hipertensi (HTN), dan status diabetes (DM). Setelah data diperoleh, langkah selanjutnya adalah menguji kesesuaian distribusi pada data. Pengujian dilakukan dengan menggunakan software StatGraphic Centurion. 4.7.1 Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Waktu Tahan hidup Pasien Cardiovascular Disease (CVD) Uji yang dilakukan untuk mengetahui apakah distribusi dari waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskuler berdistribusi Weibull atau tidak adalah dengan menggunakan software dengan taraf kepercayaan 95%. Hipotesisnya adalah sebagai berikut : Distribusi waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskular adalah Weibull

Skripsi




51

Distribusi waktu tahan hidup pasien penderita penyakit kardiovaskular bukan Weibull dengan ketentuan 

Jika p-value (nilai probabilitas) data tersebut

(tingkat kesalahan 5%),

maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull. 

Jika p-value data tersebut < 0,05, maka distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler bukan Weibull. Pada lampiran 2, dapat dilihat bahwa p-value untuk data tersebut adalah

sebesar 0,875969. Dengan tingkat kesalahan 5% dapat dikatakan bahwa distribusi waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler adalah Weibull. Setelah data berdistribusi weibull didapatkan, langkah yang harus dilewati sebelum menggunakan model hazard proporsional adalah pemeriksaan asumsi proporsional hazard. Asumsi proporsional hazard menyatakan bahwa fungsi hazard untuk kategori yang berbeda pada variabel bebas harus proporsional pada setiap waktu. 4.7.2 Asumsi Hazard Proporsional Pemeriksaan asumsi hazard proporsional dapat ditunjukkan dengan plot Log Cumulatif hazard

terhadap log . Model memenuhi asumsi jika plot

yang terbentuk menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori dari variabel bebas tersebut. Berikut adalah keseluruhan uji asumsi hazard proporsional untuk semua variabel bebas pada kasus pasien penderita CVD . a. Jenis CVD (DG)

Skripsi




52

Jenis penyakit CVD yang diderita pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang menderita penyakit stroke, dan kategori 2 untuk pasien yang menderita penyakit coronari heart diseases. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.1. Tabel 4.1 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis penyakit (DG)

(

DG = 1 ̂

)

̂

1,1 2,6 2,7 2,9 3,3

0,041 0,414 0,431 0,462 0,518 (

DG = 0 ̂

)

̂

1,3 2 2,1 3 3,2

0,113 0,301 0,322 0,477 0,505 Berikut merupakan plot Kaplan-Meier antara log t dan log cumulatif

hazard

pada variabel DG . plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DG -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

Skripsi

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5




53

Gambar 4.1 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DG Plot pada gambar 4.1 menunjukkan bahwa plot antara log Cumulatif hazard terhadap log

(waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel

(sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel DG. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. b. Umur Pasien Umur pasien terbagi menjadi 2 kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang berumur < 70 tahun dan kategori 2 untuk pasien yang berumur diatasnya. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.2 Tabel 4.2 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Usia (AGE)

(

)

AGE = 1 ̂

̂

1,1 1,3 2,9 3 3,2

0,041 0,114 0,462 0,477 0,505 (

)

AGE = 0 ̂

̂

2 2,1 2,6 2,7 3,3


hazard

Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel AGE .




54

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel AGE -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.2 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel AGE Plot pada gambar 4.2 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap t (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel AGE. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. c. Jenis Kelamin (SEX) Jenis Kelamin Pasien terbagi menjadi dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien berjenis kelamin laki-laki dan kategori 0 untuk pasien berjenis kelamin perempuan. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.3 Tabel 4.3 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Jenis kelamin (SEX)

(

)

SEX = 1 ̂

̂

1,1 2 2,1 3,3

0,041 0,301 0,322 0,519 SEX = 0

Skripsi




(

̂

)

55

̂

1,1 2,6 2,7 2,9 3 3,2

0,041 0,415 0,431 0,462 0,477 0,505 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara dan log Cumulatif hazard pada variabel SEX. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SEX -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.3 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SEX Plot pada gambar 4.3 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel SEX. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. d. Intensitas Merokok (SMOKE) Intensitas merokok terbagi juga kedalam dua kategori yaitu kategori 1 untuk pasien yang merokok dan kategori 0 untuk pasien yang tidak merokok. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.4

Skripsi




56

Tabel 4.4 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Intensitas merokok (SMOKE)

(

)

SMOKE = 1 ̂

̂

1,1 1,3 2,7 3 3,2 3,3

0,041 0,114 0,431 0,477 0,505 0,519 (

)

SMOKE = 0 ̂

̂

2 2,1 2,6 2,9

0,301 0,322 0,415 0,462 Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log t dan log Cumulatif

hazard

pada variabel SMOKE. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SMOKE Variable logcum * logt1 logcum2 * logt2

-0,7


-0,8 -0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.4 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SMOKE

Skripsi




57

Plot pada gambar 4.4 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel SMOKE. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. e. Indeks Massa Tubuh (BMI) Indeks massa tubuh terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki BMI antara 20,78-27,9 dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki BMI. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.5. Tabel 4.5 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel Indeks massa tubuh (BMI)

(

)

BMI = 1 ̂

̂

1,1 2,1 2,7 3 3,3

0,041 0,322 0,431 0,477 0,519 (

)

BMI = 0 ̂

̂

1,3 2 2,6 2,9 3,2


hazard

Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel BMI




58

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel BMI -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.5 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel BMI Plot pada gambar 4.5 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel BMI. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. f. Tekanan Darah Sistole (SBP) Tekanan darah sistole terbagi juga kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki SBP 97-119 dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki SBP selain interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.6 Tabel 4.6 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel tekanan darah sistole (SBP)

(

Skripsi

)

SBP = 0 ̂

̂




( 1,1 1,3 2,6 2,7 3,2

21 20 19 18 17

1 1 1 1 1

SBP = 1 ̂

) 0,95238 0,95 0,94737 0,94444 0,94118

0,95238 0,90476 0,85714 0,80952 0,7619

59

̂ 0,02119 0,04347 0,06695 0,09177 0,1181

0,041 0,114 0,415 0,431 0,505

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara log

-1,6739 -1,3619 -1,1743 -1,0373 -0,9278

dan log Cumulatif

pada variabel SBP .

hazard

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel SBP -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.6 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel SBP Plot pada gambar 4.6 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log


untuk setiap kategori pada variabel SBP. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox dapat dilakukan. g. Algoritma Albumin dan kreatin (LACR) Algoritma albumin dan kreatin terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki LACR 0,74-2,69 dan kategori 2 untuk

Skripsi




pasien

yang

memiliki

LACR

diatas

interval

60

tersebut.

Adapun

tabel

pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.7 Tabel 4.7 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel kadar albumin dan kreatin (LACR)

(

LACR = 1 ̂

)

̂

1,1 1,3 2,1 2,6 3

0,041 0,114 0,322 0,415 0,477 (

LACR = 0 ̂

)

̂


dan log Cumulatif

pada variabel LACR plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LACR -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.7 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LACR

Skripsi




61

Plot pada gambar 4.7 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log


untuk setiap kategori pada variabel LACR. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox dapat dilakukan. h. Algoritma Trigliserin (LTG) Algoritma trigliserin terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki LTG 3.95 - 4.4 dan kategori 2 untuk pasien yang memiliki LTG diatas interval tersebut. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.8 Tabel 4.8 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel kadar trigliserin (LTG)

( 1,1 1,3 2 2,9 3,3

17

)

LTG = 1 ̂

̂

1 1 1 1 1

0,041 0,114 0,301 0,462 0,519 (

)

LTG = 0 ̂

̂


Skripsi

dan log Cumulatif

pada variabel LTG.




62

plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel LTG -0,7


-0,8


-0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.8 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel LTG Plot pada gambar 4.9 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel LTG. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. i. Status Hipertensi (HTN) Status hipertensi juga terbagi kedalam dua kategori yaitu, kategori 1 untuk mmHg) dan kategori 0

pasien yang memiliki tekanan darah tinggi ( SBP

jika pasien memiliki tekanan darah rendah. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.9 Tabel 4.9 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel hipertensi status (HTN)

( 1,1 2,9 3,3

Skripsi

21 20 19

)

HTN = 1 ̂

̂

1 1 1

0,041 0,462 0,519




(

HTN = 0 ̂

)

63

̂


dan log Cumulatif

pada variabel HTN plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel HTN -0,50



-0,75

-1,00

-1,25

-1,50 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.9 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel HTN Plot pada gambar 4.10 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar) untuk setiap kategori pada variabel HTN. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. j. Status Diabetes (DM) Status diabetes terbagi menjadi dua kategori yaitu, kategori 1 untuk pasien yang memiliki gula darah tinggi dan kategori 0 untuk pasien yang memiliki gula darah normal. Adapun tabel pengkategorian dapat dilihat pada tabel 4.10.

Skripsi




64

Tabel 4.10 Nilai-nilai penduga Kaplan Meier dari fungsi Survival variabel diabetes status (DM)

( 1,1 21 2,7 2,9 3,3 18

̂

)

1 1 1 1

DM = 1

0,952

̂ 0,041

0,021

0,462 0,519 DM = 0 (

1,3 21

̂

)

1

̂

0,952

0,021

Berikut merupakan plot kaplan-meier antara t dan log Cumulatif hazard pada variabel DM. plot log cumulatif hazard terhadap log t variabel DM Variable logcum * logt1 logcum2 * logt2

-0,7


-0,8 -0,9 -1,0 -1,1 -1,2 -1,3 -1,4 -1,5 -1,6 0,0

0,1

0,2

0,3 log t

0,4

0,5

Gambar 4.10 Plot Asumsi Hazard Proporsional Variabel DM Plot pada gambar 4.10 menunjukkan bahwa plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) tidak menghasilkan garis paralel (sejajar kasar)

Skripsi




65

untuk setiap kategori pada variabel DM. Oleh karena itu pemodelan dengan menggunakan model regresi Cox tidak dapat dilakukan. Berdasarkan plot antara fungsi hazard terhadap log (waktu tahan hidup) untuk masing-masing variabel, didapat dua variabel yang memenuhi asumsi proporsional hazard, yaitu variabel LACR dan SBP. Sehingga untuk lebih lanjut, penulisan skripsi ini hanya kedua variabel tersebut yang merupakan variabel bebas yang mempengaruhi model regresi Cox pada data CVD. Didalam model regersi Cox proporsional, variabel yang dapat dimasukkan kedalam model hanya variabel yang proporsional saja, sehingga meskipun variabel lain memiliki resiko besar terhadap data, variabel tersebut tidak dapat dimasukkan kedalam model ini jika varibael tersebut tidak proporsional. Keproporsionalan dari setiap variabel digunakan untuk mengetahui efek dari perubahan variabel tersebut terhadap waktu survaival pasien. 4.7.3 Estimasi Parameter Berdasarkan Lampiran 1, maka dapat dibuat dugaan model regresi Cox secara umum untuk waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler. Adapun model regresi Cox-nya adalah sebagai berikut : ̂ dengan

̂

̂

(4.46)

merupakan fungsi hazard untuk pengamatan ke-i, ̂

merupakan fungsi hazard dasar Weibull dan

dan

masing-masing

menyatakan variabel SBP dan LACR untuk setiap pengamatan ke-i. Proses analisis data dalam contoh kasus waktu tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler dilakukan dengan menggunakan software S-Plus. Berdasarkan

Skripsi




66

hasil penerapan program 1 (program dapat dilihat pada lampiran 3a) diperoleh matriks turunan pertama dengan memasukkan nilai awal

, yang mana

tujuannya adalah untuk mendapatkan nilai estimator parameter dari model regresinya. Nilai estimator awalnya adalah sebagai berikut : Tabel 4.11 Nilai Estimator Awal

Dari Data Tahan Hidup

Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler Nilai estimator awal 0 0 4,05191 2,6803

Berdasarkan hasil penerapan program 3a pada data yang digunakan untuk memperoleh matriks hessian dengan memasukkan nilai awal estimator parameter (program

dapat

dilihat

pada

lampiran 3b) sehingga dihasilkan matrik hessian untuk iterasi ke-0 sebagai berikut :

( ) (

)

dengan menggunakan metode Newton-Raphson melalui software S-Plus (lihat Lampiran 5a) diperoleh nilai estimator sebagai berikut :

Skripsi




67

Tabel 4.12 Nilai Estimator Parameter ̂ Dari Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler ̂

Nilai estimator akhir

̂

-0,02855888

̂

-0,68019096

̂

21,26853

̂

1,730281

Untuk menguatkan dugaan bahwa estimator yang diperoleh diatas merupakan estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood, maka dilakukan pengujian terhadap matrik hessian (turunan kedua log likelihood terhadap parameter regresi). Jika matrik hessian merupakan matrik definit negatif, maka estimator akhir yang diperoleh adalah estimator yang memaksimumkan fungsi likelihood. Setelah memasukkan estimator akhir kedalam subprogram turunan kedua diperoleh hasil bahwa nilai eigen turunan kedua semuanya bernilai negatif, maka sesuai dengan teorema 2.2 dapat disimpulkan bahwa matrik hessian pada estimator akhir diatas merupakan matrik definit negatif . (Lampiran 5b) 4.7.4 Model Regresi Cox Proporsional untuk Data Pasien Cardiovascular Disease (CVD) Berdasarkan hasil analisis contoh kasus data tahan hidup pasien penyakit kardiovaskuler dengan tipe datanya adalah tersensor tipe II, maka bentuk model regresi Cox dari data tahan hidup pasien penderita kardiovaskuler adalah :

Skripsi




̂

̂̂

̂

̂

68

̂

̂

̂

4.7.5

Uji Residual Cox – Snell Setelah mendapatkan model regresi Cox proporsional dengan hazard dasar

Weibull, maka langkah selanjutnya adalah melakukan uji kesesuaian model menggunakan residual Cox Snell. Berdasarkan hasil penerapan program untuk mendapatkan nilai residual Cox Snell atau

, didapatkan nilai residual sebagai berikut :

Tabel 4.13 Nilai Residual Pada Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Skripsi

Pengamatan ke-i

t

1

1,1

0,04916251

2

1,3

0,03077198

3

2

0,27642930

4

2,1

0,02150950

5

2,6

0,01295176

6

2,7

0,03962931

7

2,9

0,85904053

8

3

0,03172421




9

3,2

0,52317895

10

3,3

0,63886642

69

Dengan menggunakan program uji residual (Lampiran 4), diperoleh bahwa nilai residual Cox - Snell berdistribusi ekponensial pada tingkat kesalahan 1% (lihat Lampiran 5c), sehingga dapat dikatakan bahwa model yang didapat sesuai atau tepat. 4.7.6

Resiko kematian Pasien Penderita Cardiovascular Diseases Untuk mengetahui resiko kematian pasien berdasarkan faktor-faktor yang

mempengaruhi waktu survival, dapat dilakukan uji hazard rasio untuk masingmasing variabel. 4.7.6.1 Interpretasi koefisien variabel Sistolic blood preasure (SBP) pada Resiko kematian pasien Cardiovascular Diseases. Diketahui nilai koefisien variabel SBP adalah

jika ingin

mengetahui sejauh mana pengaruh nilai SBP terhadap waktu tahan hidup pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan maka akan diperoleh nilai HR sebagai berikut : ̂ Interpretasi dari nilai estimasi CVD akan bertambah sebesar

diatas adalah resiko kematian pasien untuk setiap kenaikan SBP sebesar 10

satuan. Hal ini sesuai dengan teori yang menyebutkan bahwa semakin

Skripsi




70

bertambahnya nilai SBP seorang pasien, maka secara langsung akan meningkatkan resiko kematian.

4.7.6.2 Interpretasi Koefisien Variabel Logaritm Urinari of Albumin and Creatin

(LACR)

pada

Resiko

kematian

pasien

penderita

Cardiovascular Diseases. Diketahui nilai koefisien variabel LACR adalah

jika

ingin mengetahui sejauh mana pengaruh nilai LACR terhadap waktu tahan hidup pasien CVD, maka hal yang pertama yang harus dilakukan adalah menghitung HR dengan menggunakan rumus pada persamaan (2.22). Jika dimisalkan

maka

akan diperoleh nilai HR sebagai berikut : ̂ Interpretasi dari nilai estimasi

diatas adalah resiko kematian pasien

CVD akan bertambah sebesar 0,256563 untuk setiap kenaikan LACR sebesar 2 satuan. Hal ini sesuai dengan teori bahwa Albumin dan kreatin merupakan dua protein yang berfungsi sebagai larutan penyangga dan

memelihara tekanan

onkotik. Tekanan onkotik yang ditimbulkan oleh albumin akan memelihara fungsi ginjal dan mengurangi edema pada saluran pencernaan dan dimanafaatkan dengan metode hemodilusi untuk mangani penderita stroke. Sehingga semakin bertambahnya nilai LACR maka akan meningkatkan resiko kematian pasien.

Skripsi




DAFTAR PUSTAKA 1. Anton,H., and Rorres,C., 2005, Elementary Linear Algebra,

, John

Wiley and Son, Inc, New York. 2. Bacon,H.M.,1985, Differential And Integral Calculus, McGraw-Hill Book Company, Inc.New York. 3. Collet, D., 1994, Modelling Survival Data in Medical Research, Chapman & Hall, London. 4. Cox, D.R., and Oakes, D., 1984, Analisys of Survival Data, Chapman & Hall, London.

5. Draper and Smith,1992, Applied Regression Analysis,

ed., John Wiley

and Sons, Inc, New York. 6. Everitt, S.B., 1994. A Handbook of Statistical Analisys Using S-Plus, Chapman & Hall, London. 7. Fox, J., 2002, Cox Proportional Hazard Regression for Survival Data, Appendix to An R and S-Plus Companion to Applied Regression. 8. Fahrmer, L and Tutz, 1994, Multivariate Statistical Modelling Based on Generalized Linier Model, Springer-Verlag, New York. 9. Hosmer, D.W., and Lemeshow, S., 1999, Applied Survival analysis Regression Modeling for Time to Event Data, John Wiley and Sons, Inc, New York. 10. Hosmer, D.W., and Lemeshow, S., 1989, Applied Logistic Regression, John Wiley and Sons, Inc, New York. 73 Skripsi




74

11. Hogg, R.V, Craig, A.T., 1978, Introduction to Mathematical Statistics, 4thed, MacMillan Publishing, Inc, New York. 12. Jong, P.De., and Heller,G.Z.,2008, Generalized Linear Models for Insurance Data, Cambtidge University Press, UK. 13. Kleinbeum, D.G., and Klein, 2005, survival Analysis, A Self-Learning Text, Second Edition, Springer-Verlag, New York. 14. Lawless, J.F., 1982, Statistical Model and Method for Life Time Data, John Wiley and Sons, Inc,New York. 15. Lawless, J.F., 2003, Statistical Model and Method for Life Time Data, , John Wiley and Sons, Inc, New York. 16. Lee, E.T., and Wang, J.W., 2003, Statistical Methods for Survival Data analysis,

, John Wiley and Sons, Inc, New York.

17. Montgomery, D.C., and Peck, E.A.,1992, Introduction to Linear Regression Analysis, John Wiley and Sons, Inc, New York. 18. World Heart Federation, 2012, Cardiovascular disease risk factors, http://www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/ cardiovascular-disease-risk-factors. Diakses tanggal : 12 mei 2012.

Skripsi




Lampiran 1 : Data Pasien Penderita Cardiovasculer Disease (CVD) a. Data Pasien Cardiovasculer Disease dari 21 pasien T

DG

SEX

SMOKE

BMI

SBP

LACR

LTG

AGE

HTN

DM

1,1

1

0

1

28,44

134

3,54

4,32

55,7

0

0

1,3

1

1

1

34,13

126

5,87

3,95

53,1

0

1

2

2

1

0

34,49

130

2,69

3,95

76,7

1

1

2,1

1

1

0

31,05

131

1,38

4,48

69,1

0

0

2,6

1

0

0

30,88

189

5,38

4,72

73,9

1

1

2,7

1

0

1

25,05

200

3,37

4,86

77,2

1

1

2,9

1

0

0

36,83

114

2,64

4,52

68,2

0

0

3

2

0

1

27,9

117

7,45

5,61

56

0

1

3,2

2

0

1

28,73

154

1,94

5,24

68,9

1

1

3,3

1

1

1

21,67

111

3,53

4,18

71,1

0

0

3,6

2

0

0

28,4

118

5,43

4,66

69,3

1

1

3,8

3

1

0

25,03

188

6,25

5,63

71,7

1

1

4,1

3

0

0

23,63

144

8,24

4,82

59,4

1

1

4,2

2

1

1

20,78

127

4,4

4,54

73,1

0

0

4,5

2

1

0

44,25

97

2,01

4,4

68,6

0

1

4,6

2

0

0

43,23

128

5,08

5,25

72,2

0

1

4,9

3

0

0

25,22

129

6,69

3,9

75,4

1

0

5

3

1

0

46,76

96

3,93

4,12

65,6

1

0

5,7

1

0

0

35,78

132

9,93

5,11

52,5

0

1

6,1

2

0

0

39,72

118

2,39

3,93

52,6

0

1

6,3

2

0

1

38,67

126

5,16

4,5

76,8

1

1

b. Data Pasien Cardiovasculer Disease Setelah Diambil 10 Kematian

Skripsi

T

DG

AGE

SEX

SMOKE

BMI

SBP

LACR

LTG

HTN

DM

1,1

1

55,7

2

1

28,44

134

3,54

4,32

0

0

1,3

2

53,1

1

1

31,03

151

3,94

4,43

1

1

2

2

76,7

1

0

34,49

130

2,69

3,95

1

1

2,1

2

69,1

1

0

27,77

119

7,03

4,71

1

1

2,6

1

73,9

2

0

30,88

189

5,38

4,72

1

1

2,7

1

77,2

2

1

25,05

200

3,37

4,86

1

0

2,9

1

68,2

2

0

36,83

114

2,64

4,52

0

0

3

2

56

2

1

27,9

117

7,45

5,61

1

1

3,2

2

68,9

2

1

28,73

154

1,94

5,24

1

1

3,3

1

71,1

1

1

21,67

111

3,53

4,18

0

0




c. Data Pasien Cardiovasculer Disease beserta Variabel Yang Memenuhi Asumsi Proporsional Hazard T 1,1 1,3 2 2,1 2,6 2,7 2,9 3 3,2 3,3

SBP 134 151 130 119 189 200 114 117 154 111

LACR 3,54 3,94 2,69 7,03 5,38 3,37 2,64 7,45 1,94 3,53

Sumber : Lee, E.T., and Wang, J.W., 2003, Statistical Methods for Survival Data Analysis ,Wiley & Son, USA. Keterangan

:

T

: Waktu tahan hidup pasien dalam tahun

DG

: Jenis CVD yang di derita pasien

AGE

: Umur pasien dalam tahun

SEX

: Jenis Kelamin pasien, 1 jika pasien laki-laki dan 2 perempuan

SMOKE : Intensitas Merokok pasien, 1 jika pasien merokok dan 0 jika tidak

Skripsi

BMI

: Indeks Massa Tubuh pasien

SBP

: Tekanan darah sistole dalam mmHg

LACR

: Logaritme rasio urinary albumin dan creatin

LTG

: Logaritme trigliserin

HTN

: Hipertensi status, 1 jika SBP

DM

: Diabetes Status, 1 jika glukosa

dan 0 jika sebaliknya.


dan 0 jika sebaliknya.



Lampiran 2 : Uji Kesesuaian Distribusi Weibull pada Data Tahan Hidup Pasien Penderita Penyakit Kardiovaskuler

Weibull Analysis - Col_1 Data variable: Col_1 Estimation method: maximum likelihood Sample size = 10 Number of failures = 10 Estimated shape = 4,05191 Estimated scale = 2,6803 Specified threshold = 0,0 95,0% confidence intervals Shape: [1,93817; 5,76206] Scale: [2,20332; 3,26053] The StatAdvisor This table shows the results of fitting a Weibull distribution to the data values in Col_1. The shape and scale parameters were estimated using maximum likelihood. The minimum value of the distribution was assumed to be located at 0,0. Of the 10 data values, 0 were treated as right-censored, meaning that the true values might be greater than was indicated. Note: you may set the origin of the Weibull distribution to any number less than the minimum value in your data set using Analysis Options. Goodness-of-Fit Tests for Col_1 Kolmogorov-Smirnov Test Weibull DPLUS 0,148096 DMINUS 0,186891 DN 0,186891 P-Value 0,875969 The StatAdvisor This pane shows the results of tests run to determine whether Col_1 can be adequately modeled by a Weibull distribution. Since the smallest P-value amongst the tests performed is greater than or equal to 0,05, we can not reject the idea that Col_1 comes from a Weibull distribution with 95% confidence.

Skripsi




Fitted Weibull Distribution

20

percentage

16

12

8

4

0 0,1

1 Col_1

10

cumulative percent

Weibull Plot

99,9 99 90 70 50 30 20

Est.: MLE Shape: 4,05191 Scale: 2,6803 Threshold: 0,0 Failures: 10 Sam ple size: 10

10 5 1 0,5 0,1 0,1

Skripsi

1 Col_1


10



Lampiran

3 : Program untuk Menentukan Estimator Parameter Model Regresi Cox.

a. Subprogram untuk Mendapatkan Turunan Pertama turunan1<-function(data,beta,lamda,gamma,n) { xy<-as.matrix(data) x<-xy[,2:ncol(xy)] y<-xy[,1] r<-nrow(x) p<-length(beta) u<-matrix(0,p+2,1) kanan2<-0 tengah2<-0 for(k in 1:p) { b<-0 c<-0 for(i in 1:r) { b<-b+x[i,k] c<-c+lamda*exp(sum(beta*x[i,])) *(y[i]^gamma)* x[i,k] } a<--lamda*x[r,k]*exp(sum(beta*x[r,])) *(y[r]^gamma)*(n-r) u[k,1]<-a+b-c } for(k in 1:p) { e<-0 g<-0 j<-0 for(i in 1:r) { e<-e+log(y[i]) g<-g+lamda*(y[i]^gamma)*log(y[i]) *exp(sum(beta*x[i,])) j<-j+(y[i]^gamma)*exp(sum(beta*x[i,])) } } d<-(r/gamma)

Skripsi




f<-lamda*(y[r]^gamma)*log(y[r]) *exp(sum(beta*x[r,]))*(n-r) h<--exp(sum(beta*x[r,]))*(y[r]^gamma)*(n-r) h1<-(r/lamda) u[p+2,1]<-d+e-f-g u[p+1,1]<-h+h1-j return(u) } b. Subprogram untuk Mendapatkan Matrik Jacobian turunan2<-function(data,beta,lamda,gamma,n) { xy<-as.matrix(data) x<-xy[,2:ncol(xy)] y<-xy[,1] r<-nrow(x) p<-length(beta) I<-matrix(0,p+2,p+2) for(i in 1:p) { for(j in 1:p) { h1<-0 for(k in 1:r) { h1<-h1+lamda*(y[k]^gamma)*x[k,i]* x[k,j] *exp(sum(beta*x[k,])) } I[i,j]<--lamda*(y[r]^gamma)*(n-r)*x[r,i] *x[r,j]*exp(sum(beta*x[r,]))-h1 } } h2<-0 h5<-0 for(l in 1:r) { h2<-h2+(lamda*exp(sum(beta*x[l,])*(y[l]^gamma) *((log(y[l]))^2))) h5<-h5+(y[l]^gamma)*log(y[l])*exp(sum(beta*x[l,])) } h3<--(r/(gamma^2)) h4<-lamda*(exp(sum(beta*x[r,]))*(y[r]^gamma)

Skripsi




*((log(y[r]))^2)*(n-r)) h6<--(y[r]^gamma)*log(y[r])*(n-r) *exp(sum(beta*x[r,])) I[p+2,p+2]<-h3-h4-h2 I[p+2,p+1]<-h6-h5 I[p+1,p+2]<-I[p+2,p+1] for(m in 1:p) { h7<-0 h9<-0 for(o in 1:r) { h7<-h7+(lamda*(y[o]^gamma)*log(y[o])* x[o,m] *exp(sum(beta*x[o,]))) h9<-h9+(y[o]^gamma)*x[o,m]*exp(sum(beta*x[o,])) } h8<--lamda*(n-r)*x[r,m]*exp(sum(beta*x[r,])) *(y[r]^gamma)*log(y[r]) h10<--y[r]^gamma*(n-r)*x[r,m]*exp(sum(beta*x[r,])) I[m,p+2]<-h8-h7 I[m,p+1]<-h10-h9 I[p+2,m]<-I[m,p+2] I[p+1,m]<-I[m,p+1] } I[p+1,p+1]<--(r/(lamda^2)) return(I) } c. Subprogram untuk Mendapatkan Estimator Parameter

dan

dengan Menggunakan Metode Newton Raphson newraph<-function(data,beta,gamma,lamda,n) { xy<-as.matrix(data) bc<-ncol(xy) i<-1 repeat { awal<-matrix(c(beta,gamma,lamda),bc+1,1) u<-turunan1(data,beta,gamma,lamda,n) I<-turunan2(data,beta,gamma,lamda,n) hasil<-awal-(ginverse(I)%*%u)

Skripsi




if(max(abs(hasil-awal))<0.05) break if(i%%10==0) print(max(abs(hasil-awal))) awal<-hasil beta<-awal[1:(bc-1),1] gamma<-awal[bc,1] lamda<-awal[bc+1,1] if(gamma<=0) gamma<-1 if(lamda<=0) lamda<-1 i<-i+1 } betatopi<-matrix(awal[1:(bc-1),1]) gammatopi<-awal[bc+1,1] lamdatopi<-awal[bc,1] return(awal,betatopi,gammatopi,lamdatopi) }

Skripsi




Lampiran 4 : Program untuk Mendapatkan Nilai Residual Cox-Snell residual<-function(data,betatopi,lamdatopi,gammatopi,n) { xy<-as.matrix(data) x<-xy[,2:ncol(xy)] y<-xy[,1] r<-nrow(x) p<-length(beta) rci<-matrix(0,r,1) m<-0 for(i in 1:r) { rci[i,1]
Skripsi




Lampiran 5 : Output Program untuk Menentukan Estimator Parameter Model Regresi Cox Proporsional dengan Hazard Dasar Weibull a. Estimator parameter model regresi Cox data<-matrix(0,10,3) data[1,]<-c(1.1,134,3.54) data[2,]<-c(1.3,151,3.94) data[3,]<-c(2,130,2.69) data[4,]<-c(2.1,119,7.03) data[5,]<-c(2.6,189,5.38) data[6,]<-c(2.7,200,3.37) data[7,]<-c(2.9,114,2.64) data[8,]<-c(3,117,7.45) data[9,]<-c(3.2,154,1.94) data[10,]<-c(3.3,111,3.53) dimnames(data)<-list(c(1:10),c("Surv",”SBP”,"LACR”)) data Surv SBP LACR 1 1.1 134 3.54 2 1.3 151 3.94 3 2.0 130 2.69 4 2.1 119 7.03 5 2.6 189 5.38 6 2.7 200 3.37 7 2.9 114 2.64 8 3.0 117 7.45 9 3.2 154 1.94 10 3.3 111 3.53 beta<-matrix(c(0,0),2,1) beta [,1] [1,] 0 [2,] 0 turunan1(data,beta, 2.6803,4.05191,21) [,1] [1,] -612999.549 [2,] -18847.327 [3,] -1927.391 [4,] -5992.922

Skripsi




turunan2(data,beta, 2.6803,4.05191,21) [,1] [,2] [,3] [,4] [1,] -75194774.6 -2239284.848 -229234.991883 -707340.138 -74443.746 -7047.284560 -21760.082 [2,] -2239284.8 [3,] -229235.0 -7047.285 -1.391981 -2239.918 [4,] -707340.1 -21760.082 -2239.917939 -5330.150 newraph(data,beta,2.6803,4.05191,21) $awal: [,1] [1,] -0.02855888 [2,] -0.68019096 [3,] 21.26853218 [4,] 1.73028073 $betatopi: [,1] [1,] -0.02855888 [2,] -0.68019096 $gammatopi: [1] 1.730281 $lamdatopi: [1] 21.26853 betatopi<-matrix(c(-0.02855888,-0.68019096),2,1) betatopi [,1] [1,] -0.02855888 [2,] -0.68019096

b. Nilai Eigen Matriks Hessian jacobian<-turunan2(data,betatopi, 21.26853,1.730281,21) jacobian [,1] [,2] [,3] [,4] [1,] -127072.22040 -3642.588038 -51.40390571 -1256.9185948 [2,] -3642.58804 -110.229198 -1.50338908 -37.0404567 [3,] -51.40391 -1.503389 -0.02210676 -0.5164044 [4,] -1256.91859 -37.040457 -0.51640445 -43.2229675 eigen(jacobian) $values: [1] -1.271891e+005 -3.082736e+001 -5.767365e+000 -1.158803e-003 $vectors: [1,] [2,] [3,] [4,]

Skripsi

[,1] [,2] [,3] [,4] 0.9995893580 0.0118111984 0.026368482 -0.00025675121 0.0286551115 -0.0427882976 -0.932733341 -0.00512447542 0.0004043664 -0.0003125564 -0.004769467 1.00003064310 0.0098899319 -1.0697867741 0.037599087 -0.00009004682




c. Uji Residual Cox Snell residual(data,betatopi, 21.26853,1.730281,21) $rci: rci 1 0.04916251 2 0.03077198 3 0.27642930 4 0.02150950 5 0.01295176 6 0.03962931 7 0.85904053 8 0.03172421 9 0.52317895 10 0.63886642 $uji: One sample Kolmogorov-Smirnov Test of Composite Exponentiality data: rci[, 1] ks = 0.446, p-value = 0.0251 alternative hypothesis: True cdf is not estimated parameters sample estimates: reciprocal of mean of x 4.026957

Skripsi

the

exponential


distn.

with


ANALISIS REGRESI COX PROPORSIONAL DENGAN HAZARD DASAR WEIBULL PADA DATA TERSENSOR TIPE II SKRIPSI

Recommend Documents