A férfi osteoporosis pathogenesise és kezelése. Ph.D. értekezés. Tóth Edit Ágnes dr. Budapest Témavezetõ: Dr. Horváth Csaba

A férfi osteoporosis pathogenesise és kezelése

Ph.D. értekezés

Tóth Edit Ágnes dr.

Budapest 2005.

Témavezetõ: Dr. Horváth Csaba Programvezetõ: Dr. de Châtel Rudolf Doktori Iskola Vezetõ: Dr. Tulassay Zsolt

Tartalomjegyzék: Bevezetés Rövidítések jegyzéke I. A kutatás szakmai háttere 1. Az osteoporosis fogalma férfiakban 2. Epidemiológiai adatok férfi vonatkozásai 2.1. Az osteoporosisból eredõ törések 2.1.1. A nem vertebralis törések gyakorisága 2.1.2. A vertebralis törések gyakorisága 2.1.3. A férfiak csonttöréseinek kihatásai 2.2. Az osteoporosis elõfordulási gyakorisága 3. A férfi osteoporosis felosztása 3.1. Az alkohol és a csontritkulás kapcsolata 3.2. A glucocorticoid-indukált osteoporosis 3.3. A hypogonadismus 4. A férfi osteoporosis kórszármazása 4.1. A fiziológiás csontanyagcsere 4.2. A férfi osteoporosis kóreredete 4.2.1. A férfiak gyermekkori csontfejlõdése 4.2.2. Az involuciós csontvesztés 4.3. A patomechanizmust befolyásoló tényezõk 4.3.1. Genetikai hatások 4.3.2. Az endokrin rendszer változásai 4.3.2.1. A nemi hormonok 4.3.2.2. Egyéb hormonális hatások 4.3.3. A humorális tényezõk szerepe 4.3.4. A férfi osteoporosis rizikófaktorai 5. Az osteoporosis klinikai megjelenése: a csonttörés 5.1. Az erõhatás 5.2. A mechanikai teljesítõképesség csökkenése 5.2.1. Az ásványi csonttömeg és a csonttörés 5.2.2. A csontminõség és a csonttörés 5.3. A törékenység rizikófaktorai 6. A férfi osteoporosis diagnosztikája 7. A férfi osteoporosis kezelése II. Célkitûzések 8. Összefoglalás és célkitûzések 9. A vizsgálatokban alkalmazott módszerek 9.1. Betegek 9.2. Vizsgálati módszerek 9.3. Vizsgálati terv 9.4. Statisztikai módszerek III. Eredmények 10.1. A férfi osteoporosis klinikai jellegzetességeinek és típusának izsgálata 10.2. A csontvesztésre hajlamosító tényezõk vizsgálata 10.3. A patogenezist befolyásoló hormonális hatások 10.3.1. Az androgen hormonok szerepe a férfiak csontvesztésében

2

10.3.2. A nõi nemi hormonok szerepe idiopathiás férfi osteoporosisban 10.3.3. A D-vitamin hiány hatása 10.4. Az osteoporosis csonttörések 10.4.1. Törések megjelenése férfi osteoporosisban 10.4.2. A töréssel szembeni ellenálló képességét befolyásoló tényezõk 10.4.2.1. A denzitás és a törési rizikó kapcsolata 10.4.2.2. A „non mass csonttulajdonságok vizsgálata 10.5.Az idiopathiás férfi osteoporosis kezelése 10.5.1. A calcitonin kezeléshatékonyságának vizsgálata 10.5.1.1. A csonttömegre kifejtett hatása 10.5.1.2. A törékenységre kifejtett hatása 10.5.2. A D-vitamin kezelés csonttömegre kifejtett hatása IV. Megbeszélés Táblázatok és ábrák Irodalom Az értekezés tézisei Köszönetnyilvánítás

3

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

APOE BMC BMD BMI BMU BUA CI COLIA1 CV DHEA DHEAS DEXA DHT E ER? FAI GnRH GH IGF-I IL-6 LH ODM OPG PTH QUS RIA RR TNF SD SE SHBG SOS SPA VDR

Apolipoprotein E Bone mineral content Bone mineral density Body mass index Basic multicellular unit Broadband ultrasound attenuation Konfidencia intervallum Collagén-l-alpha-l gén Variációs együttható Dehidroepiandroszteron Dehidroepiandroszteron-szulfát Kettõs röntgenfonton abszorptiometria Dihidrotesztoszteron Estrogen Estrogen receptor-? Free androgen index Gonadotropin-releasing hormone Growth hormone Insulin-like growth factor-I Interleukin 6 Luteinizáló hormon Osteodensitometria Osteoprotegerin Parathormon Kvantitatív ultrahangos densitometria Radioimmunoassay Relatív rizikó Transformáló növekedési faktor Standard deviáció Standard error Sex hormon building globulin Speed of sound Egyes fonton abszorptiometria D-vitamin receptor gén

4

BEVEZETÉS

Az utóbbi évtizedig az orvosi gondolkodás a férfiak osteoporosisát elhanyagolható jelentõségû betegségként tartotta számon. A férfiak nagyobb csonttömegét, a kisebb involúciós csontvesztést és a menopauzához hasonló hirtelen hormonváltozás hiányát a csontvesztéssel szembeni védõ tényezõnek tekintették. A mindennapos klinikai gyakorlattal egybehangzóan a kórképet ritkán elõforduló, leginkább más kórfolyamatokhoz társuló bajnak vélték. A kilencvenes években meglepõ epidemiológiai adatok sora látott napvilágot, amelyek arra engedtek következtetni, hogy a férfiak csontritkulása távolról sem ritka kórkép. Ezek a vizsgálatok ugyanis azt igazolták, hogy az osteoporosisból eredõ összes csonttörések 1/3-a a férfiaknál fordul elõ. A törésszámból extrapolált értékek alapján az 50 év feletti férfiak kb. 20%-ánál feltételezhetõ a csontritkulás kialakulása. Mindezek alapján jogos megállapítássá vált, hogy az osteoporosis mindkét nem betegsége, bár nõk esetében kétségtelenül gyakoribb. A demográfiai kutatások szerint a világ népességének száma rohamosan növekszik, a születéskor várható élettartam is kitolódik. Mindez az elkövetkezõ évtizedekben az életkorral összefüggõ betegségek számának növekedését fogja eredményezni.

A

prognózisok

az

osteoporosisból

eredõ

törések

számának

robbanásszerûen emelkedését vetítik elénk, amelynek mértéke a férfiaknál vélhetõen nagyobb lesz, mint a nõknél. 2050-re majdnem négyszer több lesz a csípõtörések száma, mint amennyi az 1990-es években volt, számszerûen 1,66 millióról 6,26 millió. A törések számának növekedési üteme arra utal, hogy a csípõtáji törés egy emberöltõnél rövidebb idõ alatt lesz annyi a férfiakban, mint amennyi ma jelentõs közegészségügyi gondot okoz a nõi népességben. A csonttörések már mai is tetemes ellátási költséggel terhelik az egészségügyi szolgáltatást, a tendencia folytatódása esetén világszerte jelentõs problémát fognak okozni az egyénnek és a társadalomnak egyaránt. A nemzetközi érdeklõdéssel szinte egyidõben fordult a figyelmem a férfiak betegsége felé. A hazai kutatás elõterében a nõk betegsége állt, a férfiakat illetõen hazai közlemények alig jelentek meg. Ennek valószínû oka - a sporadikus elõfordulás vélelme mellett - talán az, hogy a férfiak csontritkulását a nõi csontritkulással analóg betegségnek tartotta számon az orvosi gondolkodás. Munkám során ezért elsõdlegesen azokat a jegyeket kerestem, amelyek megkülönböztetik a két nem betegségét egymástól. Az idiopathias csontritkulást azért helyeztem vizsgálataim középpontjában, mert ez az a felnõttkori kórforma, amelyrõl a legkevesebb ismerettel rendelkezünk. Több okból is

5

izgalmas területnek tartottam a férfiak csigolyatöréseinek tanulmányozását. Egyrészt az elmúlt évek fokozatosan gyarapodó ismeretanyaga az osteoporosis irányából inkább a törékenység felé fordította a figyelmünket. A csont biomechanikai tulajdonságainak és ezek megváltozásának megismerése került gondolkodásunk elõtérbe. A betegség patomechanizmusának áttekintésekor ebbõl következõen nem a jól ismert utat követtem, hanem a törékenységhez vezetõ folyamatok mentén haladtam. Másrészt érdekes paradoxon, hogy az anatómiai és a fiziológiai tulajdonságokból adódóan a férfiak csontja kevésbé törékeny, mégis a csigolyatörési ráta különösen hazai, középkorú férfi betegeinknél a legmagasabb Európában. Fontosnak tartottam a diagnosztika terén olyan noninvazív módszer keresését, amelynek segítségével egyszerûen, olcsón és nagy valószínûséggel prognosztizálható ez a töréstípus. A csontritkulás kezelése ebben a nemben nem megoldott kérdés, ezért vizsgálataimat a gyógyszeres kezelés irányába is kiterjesztettem. Szerencsésnek érzem magam, hogy hazánkban elsõként nyílt lehetõségem egy olyan szakterülettel foglalkozni, amelynek jelenleg még nyitott kérdései közül egy-egy megválaszolásában alkalmam volt részt venni. Szerencsésnek érzem magam azért is, mert ráirányíthattam a figyelmet erre a veszélyeztetett betegcsoportra. Vizsgálataim során elõtérbe került egy olyan állapot - a csigolyadeformitás -, amire nem fordítottunk kellõ figyelmet egyik nemben sem. Ugyanakkor a gyakorlatban mindennap találkozunk az egyénre nézve súlyos - az életet rövidítõ és az életminõségét rontó - kihatásaival. Munkám talán segített abban, hogy ez az állapot diagnosztizálásra kerülhessen a csontritkulásban szenvedõ betegek jelentõs részében. Reményeim szerint terápiás eredményeim gyakorlati hasznosságúak.

6

I. A kutatás szakmai háttere

1. Az osteoporosis fogalma férfiakban

A calcipenias osteopathia gyûjtõnév. Ide soroljuk mindazon állapotokat, amelyekben a legfontosabb kóros történés a csont szilárdságát biztosító ásványianyag (kalcium-hydroxiapatit) tartalom csökkenése. A metabolicus csontbetegségek döntõ többségét ez az állapot jellemzi. A heterogén betegcsoportnak a leggyakrabban elõforduló tagja mindkét nemben az osteoporosis. Korábban az osteoporosis fogalma alatt a csontállomány - szerves és szervetlen összetevõinek változatlan aránya mellett bekövetkezõ - diffúz és progresszív megfogyását értettük. Napjainkra a patofiziológiai kutatásoknak köszönhetõen világossá vált, hogy az ásványianyag-tartalom csökkenésén túl osteoporosis esetén károsodik a csontszövet mikroarchitektúrája és romlik a csont minõsége. A változások eredõjeként a csontok fokozottan törékennyé válnak. A szerkezetében és minõségében meggyengült csont a mechanikai erõbehatással szemben nem tud ellenállni, a károsodás mértékétõl függõen kisebb vagy nagyobb erõ hatására összeroppan, eltörik (311). A férfi és a nõi osteoporosis kórélettani definíciója nem különbözik egymástól. A férfiak betegségének speciális voltát az adja, hogy más kórfolyamatok és más úton vezetnek ugyanazon végeredményhez, a csontok töréssel szembeni ellenálló képességének a csökkenéséhez. A késõbbiekben részletezett eltérõ jegyek szolgáltatnak alapot a törékenységben észlelt számbeli-és idõbeli eltérések megértéséhez.

2. Epidemiológiai adatok férfi vonatkozásai 2.1. Osteoporosisból eredõ törések A férfiak törékenységi mutatói több szempontból különböznek a nõkétõl. Egyrészt, töréseik száma kevesebb, az össztörésszámot nézve a nõ:férfi arány 3:1 (67, 74, 345, 377). A várható élettartamra vonatkoztatott törési rizikó (lifetime risk) 50 éves kor feletti férfiaknál 22,4%, ugyanez az érték nõknél 46,4% (207).

A

férfiak

kisebb törésszáma ellenére, a populáció nagyságából adódóan igen jelentõs (több tízmillió) az érintettek száma. Másrészt, a férfiak törési görbéje eltér a nõkétõl. 55 évnél fiatalabb életkorban majdnem kétszer gyakoribb a csonttörés férfiaknál, mint a nõknél.

7

A trend 60. év után fordul meg, ezt követõen a férfiak törésszáma már alatta marad a nõk értékének. Az életkor elõrehaladtával a férfiak töréseinek száma is nõ, 50-54 éveseknél A férfiak törési görbéje viszont 5-10 évvel késõbb kezd emelkedni (47, 377, 389). Az életkor önmagában is fokozott törékenységi kockázatot jelent. Egy 60 éves férfi másfélszer, ugyanilyen életkorú nõ pedig hatszor nagyobb törési kockázatú, mint egy 35 éves férfi vagy nõ (377, 389). Életkorfüggõen a törési rizikó rohamosan emelkedik, 85-89 éves korban a férfiak csípõtörésének kockázata már 77-szer, a medencetöréseiké 24-szer, az egyéb töréseké pedig 10-szer nagyobb a középkorúak értékénél (211). Harmadsorban az egyes életszakaszokat eltérõ töréstípusok jellemzik. A középkorúaknál a borda, a csigolya és a csukló, 80 éves kor felett a csípõtörés válik a leggyakoribb osteoporosisos töréssé. A férfiak összes csonttöréseinek 33%-át a 80-89 évesek csípõtörése teszi ki (ugyanez az érték nõknél: 36%) (211).

2.1. 1. A nem vertebralis törések gyakorisága

A férfiak csípõtöréseinek incidenciája közelítõleg harmada a nõkének (95, 188, 200, 363, 377), de a környezeti és az életmódbeli hatások módosítják a gyakoriságot. Ezt jól tükrözi az incidencia értékekben (nõknél 11-szeres, férfiaknál 7-szeres) észlelt földrajzi különbség (11, 95, 188, 196, 200), amely fõleg a régiók között szembetûnõ (11, 95, 188, 196, 200). Hazánk a csípõtörés tekintetében a magas törési rizikójú európai országok közé tartozik (200). Évente közel 14ezer csípõtáji törés 2,1:2 arányban oszlik meg a nõk-és a férfiak között (401). Elõrejelzések szerint az elkövetkezõ 50 évben világszerte ugrásszerûen megnõ a csípõtörések száma (65). 2050-ben 6,26 millió, óvatosabb becslések szerint 4,5 millió csípõtörés lesz évente. Bármely értéket vesszük is figyelembe, ha az eddigi trend tovább folytatódik, akkor férfiaknál a százalékos növekedés magasabb lesz, mint a nõknél. Az adatok azt a döbbenetes szituációt tárják elénk, hogy egy nemzedéknél rövidebb idõ alatt lesz annyi vagy talán még több a csípõtörött férfi, mint ahány jelenleg a csípõtörött nõ. A csuklótáji törések negyede férfiaknál fordul elõ, a nõ: férfi arány tekintetében a hazai adatok a nemzetközi értékekhez hasonlóak (1000 lakosra 10,5 v.s. 41,6) (401). Középkorú férfiaknál -a nõkhöz hasonlóan- a csuklótörés az egyik leggyakoribb töréstípus. A törések száma férfiaknál -ellentétben a nõkkel- 70 éves korig stagnál, ezt

8

követõen markáns emelkedést mutat (195, 320). A csuklótörés kialakulását nagy valószínûséggel újabb osteoporosisos törés követ (393). Az egyéb törések közül férfiakban a bordatörés és a bokatörés fordul elõ viszonylag gyakran (195).

2.1. 2. Vertebralis törések gyakorisága A csigolyatörések összeurópai prevalenciája a két nemben azonos (12-12%) (319). A férfiak csigolyatöréseinek száma 50-54 éves korban lényegesen meghaladja a nõk értékét, és ez a trend 70 éves korig változatlan marad. A nõi nem túlsúlya csak 75. éven túl jelenik meg. A földrajzi különbségek a csigolyatörések elõfordulási gyakorisága tekintetében is megfigyelhetõk, az értékek háromszoros eltérést mutatnak. A férfiak csigolyadeformitásainak éves elõfordulása „csak” fele a nõkének (incidencia 1000 lakosra 5,7 vs. 10,7) (96). A vertebralis törések számának pontos meghatározását az a tény nehezíti, hogy a töréseknek kb. 30%-a tünetmentesen zajlik és az érintett egyéneknek kis százaléka kerül kórházba (189). Hazánkban - az európai országok összehasonlításában -, a legmagasabb a csigolyadeformitás prevalenciája (344). 500 ezerre becsülik a legalább egy csigolyadeformitással rendelkezõ betegek számát (344). A prognózisok szerint a csigolyatörés növekedésének üteme valamivel kisebb lesz a csípõtörésekénél, de ennek ellenére 2050-re a betegszámok hihetetlenül magasak (37,3 millió) lesznek (117). A csigolyatörés ellátásának költsége ma évi 377 millió euróra tehetõ az Európai Unióban. Az adatok azt a hatalmas terhet tükrözik, amit már ez idõ szerint is, de a jövõben még inkább viselnie kell az egész világnak.

2.1. 3. A férfiak csonttöréseinek kihatásai

Az osteoporosisból eredõ csonttörés férfiakban súlyos következménnyel jár. A csuklótörés kivételével törést követõen - bármely töréstípusról és bármely éketkorról is legyen szó - a halálozási kockázat megnövekszik (42,64,192). Mortalitási ráta férfiakban csípõtörés után 3,17 (v.s. nõ:2,1), csigolyatörés után 2,38 (v.s.nõ:1,66) (42). Az átlagpopulációban a férfiak korspecifikus halálozási rátája magasabb a nõkénél (42), így osteoporosisos törés kialakulása férfiakban rosszabb túlélési esélyt jelent, mint ugyanez a törés a nõkben. Különösen az elsõ év -ebbõl is az elsõ hónap- a legkritikusabb, ezt követõen valamelyest csökken a mortalitási ráta, de még így is

9

magasabb a populációs átlagnál (209). A férfiak értékei mindvégig felülmúlják a nõkét. A csípõtörés bekövetkezte önmagában 17-34% többlethalálozást jelent (209). A hazai vizsgálati eredmények nem tértek el a nemzetközi értékektõl, sem a mortalitási ráta nagyságában és lefolyásában, sem a nemi különbségek tekintetében. A férfi csípõtörött betegeink halálozási aránya 10%-kal magasabb, mint a csípõtörést elszenvedett nõi betegeinké (220). A csigolyatörés súlyossága nem marad el a csípõtörések mögött. A csigolyatörés után szintén nagyobb a férfiak mortalitása (halálozási kockázat férfi: 2,38 vs. nõ: 1,66) (42,161,10), nemcsak a törés utáni évben, hanem sok évvel a csigolyatörés elszenvedése után is (64, 161). A szimptomatikus csigolyatörésekhez hasonlóan, de annál kisebb mértékben az aszimptomatikus csigolyatörések után is megfigyelhetõ a halálozási kockázat emelkedése (180,190). A mortalitás növekedésben úgy tûnik nem annyira a törésnek, mint a komorbid állapotoknak van szerepe (210). Az osteoporosisból adódó törések rontják a beteg életminõségét (68). A csípõtörések után a betegek kb. 20%-a teljes, 30-40%-a részleges segítségét igényel napi élettevékenysége végzésében (68,89,351,398). A csigolyatörések utáni krónikus háti fájdalomra a nõk inkább számíthatnak, mint a férfiak, de esetükben is kialakul a mindennapi élettevékenység (állás, járás, öltözködés, közlekedés) különbözõ mértékû károsodása (68,89,351,398) A férfi csontritkulás költségvonzatára vonatkozó direkt adatunk nincs. A csonttörések ellátásának összköltségébõl, az esetszám arányában következtethetünk anyagi kihatására. Az Európai Unióban a kórházi ellátás költsége csípõtörés esetében 3, 735 millió euró, a csigolyatöréseké 377 millió euró. A törésszám alapján az elõbbi értéknek kb. egyharmada, az utóbbinak kb. fele eshet a férfi nemre (117) Magyarországon a csípõ-és distalis radiusvég töréseinek kórházi ráfordítását évi 11 milliárd forintra becsülik. A további gondozáshoz, ellátáshoz szükséges kiadások ennek az összegnek a két-háromszorosát is kitehetik (235). A csigolyatörések kórházi ellátási költségére vonatkozásban semmilyen hazai adattal nem rendelkezünk. Az Uniós becslések szerint a csípõtörésekre esõ költség 63%-a lehet (117). Figyelembe véve, hogy a csigolyatörött betegeknek csak 8%-a kerül kórházba, költségek tetemes mértékûek lehetnek.

2.2. Az osteoporosis elõfordulási gyakorisága

10

Az osteoporosissal asszociált törések számából ítélve az osteoporosis a férfiaknál sem ritka betegség, az 50 évnél idõsebbek 20%-t értinti (289). Hazánkban 23,3%-ra becsülik a férfi osteoporosis elõfordulási gyakoriságát 50 éves kor után (343). A prevalencia értéket több tényezõ is módosítja. A osteodensitometrias vizsgálat során a nõi referenciaérték használatakor a gyakoriság 1-4% között mozog az 50 évnél idõsebb férfiaknál, míg ugyanez az érték 3-6%-ra módosul, ha a viszonyításnál a fiatal férfiak átlagértéket vesszük alapul (261). Amennyiben csak a combnyakon mért értékét vesszük csak figyelembe a prevalencia 19%-ra változik (284). Módosul a nõi és a férfi csontritkulás gyakorisága között észlelt különbség akkor is, ha az eltérõ csontméretekre is tekintettel vagyunk vagy a denzitást valóban volumetriás módon mérjük (nõ: 2-45%, férfi 0-36% (285). További modifikáló tényezõ a mérési hely és a mérési technika (109,404). A módosító tényezõk sokfélesége szükségessé teszi a paradigmaváltás. Napjainkban egyre meggyõzõbben körvonalazódik, hogy a közeljövõben nem az osteoporosis gyakoriságát kell vizsgálnunk, hanem a fokozott törékenységi hajlam fogalmának pontosítása után az ilyen kondíciókkal rendelkezõ betegek számát kell meghatároznunk.

3. A férfi csontritkulás felosztás A férfiak csontritkulása sem egységes kórkép, létrejöttében számos kórfolyamat játszhat szerepet. Az etiológiát alapul véve három fõ csoportot különíthetünk el: az idiopathias, a szenilis és a szekunder osteoporosist. Ez utóbbi a nõkéhez hasonlóan olyan betegséget takar, amelyben a csonttömeg fogyatkozása más szervek betegségeinek következtében jön létre. Az idiopathias forma férfiak esetében még nem annyira jól definiált, mint a nõknél, ebbõl adódóan az idiopathias osteoporosis diagnózisa a szekunder osteoporosist okozó állapotok kizárása után születhet meg (311). Az idopathias és a szekunder forma valódi megoszlását illetõen férfiaknál nincs biztos adatunk, az értékek 30-tól 70%-ig változnak (63,251,291,429). A szekunder osteoporosishoz vezetõ okok között találunk olyat, (pl.: alkoholfogyasztás) amely, amellett hogy a csontvesztés rizikófaktora, egyben fokozza a csípõtörés kockázatát, harmadsorban az egészségi állapot károsítása révén játszik szerepet a csípõtörés utáni gyakoribb halálozás elõidézésében. A szekunder osteoporosis tárgyalásakor további két

11

betegség

érdemel

kiemelést:

a

glucocorticoid

indukált

osteoporosis

és

a

hypogonadismus. Az osteoporosishoz vezetõ okokat a 1. táblázat tartalmazza.

3.1. Az alkohol és a csontritkulás kapcsolata Az alkoholizmus csökkent csonttömeggel és fokozott törékenységgel járó betegség. Az alkohol direkt csontképzést károsító hatását humán hisztomorfometriai vizsgálattal bizonyították (71,146). Az alkohol negatív csonthatása nem érvényesül mind a két nemben egyformán. Úgy tûnik, hogy a nõk az alkohol csontkárosító hatásával szemben védettebbek, amely kettõsséget az alkohol perifériás ösztrogén szint növelõ hatásával magyarázzák (112,433). Feltételezhetõen hasonló mechanizmusból adódik, hogy a másik nemben „csak” a rendszeresen nagy mennyiségû alkoholt fogyasztók esetében volt az alkohol csonttömeg csökkentõ hatása kimutatható (178,229,327). Továbbá az alkoholisták veszélyeztetettsége csípõtörésre nagyobb, de nem változik a csigolyatörés kockázata (166,201,312). A törékenység fokozódásában extraosszeális hatások is szerepet játszanak.

3.2. A glucocorticoid-indukált osteoporosis Az orális corticosteroidok széles körben alkalmazott szerek mindkét nemben, elsõsorban az asthma bronchiale, a gyulladásos izületi-és bélbetegségek és a központi idegrendszeri elváltozások esetében. Hatásosságuk mellett számos mellékhatással rendelkeznek, amelyek között az osteoporosis az egyik legsúlyosabb szövõdmény. Férfiaknál a glucorticoidkezelés kitüntetett helyet foglal el az osteoporosishoz vezetõ okok között. Vélekedések szerint, minden ötödik eset, ennek a gyógyszeres kezelésnek köszönhetõ (439). Az érintett egyének, nemüktõl függetlenül viszonylag rövid idõ alatt (3 hónap) csonttömegük jelentõs részét elvesztik (27,268,428,440). A csontvesztés a trabecularis csontokat nagyobb, a corticalis csontokat kisebb mértékben érinti, az elveszített csont mennyisége az alkalmazott szteroid dózisával áll arányban (27,268,428,440). A glucocorticoid indukálta osteoporosis jelentõsen megnöveli a törési kockázatot, a hosszú távú gyógyszerelésben részesülõ betegek egyötödénél lép fel csonttörés (268,451).

12

3.3. A hypogonadismus A praesenilis férfi osteoporosis, talán a legismertebb, bár nem feltétlenül a leggyakoribb oka a hypogonadismus. A tesztoszteronhiány egyrészt a hypophysis elégtelen gonadotrophormon termelése következtében léphet fel. A hypogonadotrop hypogonadismus hátterében számos betegség állhat, amelyek változatos klinikai tüneteket eredményezhetnek. Gyermekkorban a betegség kialakulási idõpontjától függõen, a csontfejlõdési-, a mentalis-, vagy az endokrin eltérések sokszínû kombinációja alakul ki, de bármely életszakaszban lép is fel a betegség, a csonttömeg csökkenése és a fokozott törékenység minden esetben megfigyelhetõ (408,450). Felnõttkorban, leggyakrabban a mûvi hypogonadotrop hypogonadismus eseteivel találkozunk, ugyanis napjainkban egyre inkább elterjedtebbé vált az androgen deprivatio, a hormonális kezelésre reagáló prostata carcinoma gyógyszerelésére. Hasonlóan a betegség által elõidézett hypogonadotrop hypogonadismushoz, a gyógyszerelés szakaszában nagy valószínûséggel csökken a betegek csonttömege és fokozódik a törékenységi kockázatuk is (88). A hypogonadismus másik nagy csoportját a hypergonadotrop hypogonadismus képezi. Ezekben az esetekben a tesztoszteron szint csökkenése a here exogén vagy endogén károsodása következtében alakul ki. A pubertás elõtti herekárosodás alkati és csontfejlõdési eltéréseket, a pubertás utáni károsító noxák pedig a másodlagos nemi jegyek visszafejlõdését és impotenciát idéznek elõ. Az androgén hiányt ezekben az esetekben is osteoporosis és fokozott törékenység kíséri (78,283). A hypogonadismus leggyakoribb okainak áttekintése a 2. táblázatban látható.

4. Az osteoporosis kórszármazása

4.1. A fiziológiás csontanyagcsere A régészeti kutatások során talált évezredes csontok azt a látszatot keltették, hogy csontjaink élettelen tömegû képzõdmények, amelyek a növekedés lezárulása után nem képesek semmilyen változásra. Mára már világossá vált, hogy ez a vélekedés tévhit, hiszen a csont, egy aktív biológiai szövet, amely mechanikai tartószerkezetként is funkcionál. Ahhoz, hogy erõs és rugalmas legyen, a kollagén hélix ásványianyag tartalmának állandó változtatására, megfelelõ csontméretre és geometriára, emellett a

13

feladathoz illeszkedõ szerkezetre, vagyis állandó változásra, „csontéletre” van szükség. A változás két lépcsõben meg is történik csontjainkban. A modelingnek nevezett elsõ szakasz során a csont a nemi jegyeknek megfelelõen változtatja, növeli alakját, méretét, ásványianyag-tartalmát és vázszerkezetét. Fiziológiás körülmények között mindig több csont képzõdik, mint amennyi lebomlik. A fejlõdés lezárulása után egy más jellegû változás, a folyamatos megújulás szakasza veszi kezdetét (remodeling), amelynek során a csontállomány kicserélõdik, 10-14 nap alatt lebomlik (reszorpció) és 50-100 nap alatt felépül (formáció) (15,264). A szabályozó mechanizmusoknak köszönhetõen a két folyamat egymással pontosan összekapcsolt (coupling), az építés a bontással lépést tart, ezáltal a csonttömeg nem csökken (39). A történések a csontok belsõ és külsõ felszínén zajlanak, az úgynevezett alapvetõ soksejtû egységekben (BMU, basic multicellular unit) (213). Az endogén felszín alatt az endocorticalis, a trabecularis és az intracorticalis (Havers csatorna) felszínt, exogén alatt pedig a periosteumot értjük. Felnõttkorban az elõbbi a remodeling, az utóbbi a modeling színtere (213). A periostealis felszín, az itt folyó appositio alapján, egy védvonalnak is felfogható, hiszen ellensúlyozni képes az endocorticalis vesztést és távolítani tudja a csontot az erõhatás tengelyétõl. A remodeling folyamata összességében arra szolgál, hogy kiküszöbölje az életkori fáradásos mikrofraktúrákat, és biztosítsa a rugalmas választ a csontot érõ külsõ erõbehatásra. A remodeling eseményei magukban hordozzák a hiba, a „tökéletlen mûködés” lehetõségét. A csontfejlõdés befejezõdése után, szinte rögtön meg is indul a csonttömeg vesztése, amelynek mértékét egyrészt az endostealis felszínen eltávolított és a periosteális felszínen újonnan képzõdõ csont aránya határozza meg. A csontátépülés mellett az egyensúly megtartása, végül is az egész csontállomány megtartása szempontjából még egy tényezõ alapvetõ fontosságú, ez a csontkicserélõdés (turnover) folyamata (37,373). A csontturnovert az egyes BMU-ban folyó remodeling sebessége mellett az aktiváció gyakorisága (idõegység alatt mûködõ BMU-szám) jellemzi. A csonttömeg csökkenése több okból is létrejöhet. Vagy úgy, hogy túl sok osteoclast mûködik egy idõben a csontfelszínen, vagy azáltal, hogy fokozódik az osteoclast aktivitás az üregen belül, aminek következtében létrejövõ mélyebb üreget az osteoblast nem tudja feltölteni megfelelõ mennyiségû csonttal. Harmadik lehetõség az osteoblastok aktivitás elsõdleges károsulása. Más megfogalmazással akár a turnover fokozódása, akár az egyes BMU-n belül a remodeling egyensúlyának a reszorpció irányában való eltolódása is a baj alapja, a végeredmény ugyanaz lesz: egy

14

progresszíven csökkenõ csonttömeg, a trabecularis hálózat sérülése, a corticalis héj elvékonyodása és a corticalis porozitás növekedése (15,39,213,264,373). A folyamatot részben humorális, részben mechanikai komponensek szabályozzák. Az események a csont integritása és funkciójának megtartása mellett háttérként szolgálnak a kalciumháztartás igényeihez, amennyiben a csökkenõ szérum kalcium szint kalciumot mobilizál a csontból, a növekvõ pedig kalciumot épít be. A szabályozás makroelemei a parathormon, a D-hormon és a calcitonin. Ezek a kalcitrópnak is nevezett hormonok összetett hatásuk révén biztosítják a kalcium homeosztázist, az extracelluláris folyadék igen szûk határok közötti kalcium szintjét. A csontanyagcserét csaknem valamennyi szisztémás hormon is befolyásolja: a nemi hormonok, a szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormonok, a növekedési hormon; valamint a növekedési faktorok, a prosztaglandinok, a citokinek és egyéb peptidek. A nem kalcitróp hormonok döntõen a csont megõrzésében, a csontátépülés egyensúlyának fenntartásában munkálkodnak (197). A csonttörténésekre az endokrin tényezõk mellett mechanikai komponensek is hatással vannak (304). A csontátépülést úgy tûnik, hogy mechanikai stimulusok indítják el, amelyeket valószínûleg a csontállományba ágyazott osteocyták érzékelnek, és továbbítanak az osteoblastokon keresztül az osteoclastok felé (248). Ingerhatásra az osteoclastok elindulnak a csontfelszín irányába és a szivacsos csontállomány trabeculainak felszínén üreget (Howship-lacuna) vájnak, a corticalis csontban pedig járatot (Haver-csatorna) fúrnak, amelyeket az osteoblastok csontlamellákkal töltenek fel. A folyamatot a szerves mátrix mineralizációja követi, amely kezdetben gyors, majd lassul, a teljes ideje 3-4 hónap (213).

4.2. A férfi osteoporosis kóreredete A csontritkulás és a törékenység kóreredete a csontfejlõdésben, az involúció idõszakában bekövetkezõ változásokban, illetve ezek együttesében keresendõ. Mind a két nemben, a gyermekkori csontfejlõdés során megszerzett biológiai elõny vagy hátrány, kihatással van a késõbbi életszakasz történéseire.

4.2. 1. A férfiak gyermekkori csontfejlõdése

A csontfejlõdés a csontok hosszának, szélességének és tömegének növekedését jelenti. A csontfejlõdés az intrauterin életben és a korai csecsemõkorban viszonylag

15

gyorsan zajlik, majd lelassul, végül a pubertás idõszakában ismét intenzívvé válik. A praepubertas és a pubertás idõszakában történik a csonttömeg legnagyobb részének akkumulálódása, a megfelelõ testméret kialakulása. A pubertás elõtt nincs szexuális dimorfizmus a csontok nagyságát és alakját illetõen. A pubertás elõtt a hosszú csöves csontok az axiális csontoknál nagyobb mértékben növekednek. A fiúkban és a lányokban a praebubertas és a pubertáskor terjedelme és történései nem fedik egymást. A késõbbiek szempontjából nagy jelentõsége van annak a ténynek, hogy a fiúknál kb. két évvel hosszabb a praepubertas idõszaka, ugyanis ezen intervallum alatt történik a hossznövekedés legnagyobb része, és ekkor nyerik el csonttömegük 80%-át is (163,364). A pubertás alatt az axiális csontnövekedés felgyorsul, a hossznövekedés üteme csökken. Mindez egyben azt is jelenti, hogy azok a kóros behatások, amelyek a pubertás alatt érik a fiúkat az axiális csontokon fognak inkább megjelenni, szemben a pubertás elõtt bekövetkezõ noxák hosszú csöves csontokat károsító hatásával. A csontok vastagságában észlelt nemi különbség a pubertás hozadéka. 12-és 16 éves kor között a nemek volumetriásan mért csonttömege között nem mutatható ki különbség,

ugyanakkor

fotonabszorpciós

módszerrel

mérve

a

csontsûrûség

változatlanul emelkedik, a lányoknál valamivel nagyobb, a fiúknál valamivel kisebb mértékben (405). A férfiak kb. 6%-kal nagyobb csontsûrûsége (286) tehát csupán metodikai látszat, a törési kockázatot valóban determináló biológiai paraméterekben viszont nincsen nemi különbség. Az involúciós életszakasz látszólagos elõnnyel indul a fiúknál, a törékenység tekintetében azonban semmivel sincsenek jobb helyzetben. A corticalis csont mennyiségére korábban kevés figyelmet szenteltünk, de az utóbbi idõben a corticalis porozitás kérdése egyre hangsúlyozottabbá válik. A corticalis csont vastagságát 75%-ban a periostealis appositio és 25%-ban endostealis csontképzés határozza meg (16). A pubertáskor ebbõl a szempontból is alapvetõ változásokat hoz, ugyanis az eltérõ nemi jegyek eltérõ folyamatokat indukálnak (348,387). Fiúkban a periostealis csontképzés nem áll le a pubertással, hanem az egész élet során folyik tovább. Ez az effektus a nemek eltérõ törékenysége szempontjából döntõ fontosságú. A trabecularis csontállományban a két nem denzitása a pubertásig független az életkortól, a pubertásban egyformán emelkedik mindkét nemben (140). A pubertás egyben az axiális csontnövekedés felgyorsulásának idõszaka, amikor is fiúkban nagyobb csontméret jön létre. A csigolyáik szélessége (és nem a magassága) kb. 17%kal lesz nagyobb, mint a lányoké, ugyanolyan számú és vastagságú trabecula mellett (140,385). A férfi nemi specificitás itt is a nagyobb csontméretet jelenti, és nem a

16

nagyobb volumetriás csonttömeget. A két nemben az azonos trabecularis denzitás mellett eltérõ csontméreteknek az lesz a következménye, hogy a nagyobb méretû férfi csont jobban ellen tud állni az erõbehatásnak, mint a kisebb csontméretû nõi (173).

4.2. 2. Az involúciós csontvesztés

A kor elõrehaladtával a férfiak csonttömege is csökken, üteme azonban lassúbb és eloszlása is más a csontrendszerben (157). A férfiak teljes test csonttömege 14%-kal, az eltérõ testmagasság figyelembe vétele esetén pedig 6%-kal nagyobb a nõkénél (286). Az ásványianyag tartalom a férfiaknál és a nõknél 40 éves korig közel állandó, ezt követõen egyenletesen csökken. A lumbalis gerinc területén a BMD dekádonként 2,2%-os csökkenést mutat, de a változás fotonabszorpciós módszerrel történõ megítélését a degeneratív elváltozások torzítják (107). A BMD érték lineárisan csökken a csípõ régióban, a combnyakon kisebb (21%), a Ward’s háromszögben nagyobb (39%) mértékben (107,286). A combnyakon a csökkenés mértéke a férfiak esetében évi 0,82%, nõknél évi 0,96% (194). Az életkori csontvesztés a csukló területén is megmutatkozik. A fogyás 50 éves korig a nõkével egyenlõ mértékû (0,1%), ezt követõen az ásványianyag-tartalom csökkenése férfiban valamivel kisebb (0,6%/év), nõben valamivel nagyobb mértékû (1,3-1,5%). A csökkenés mindkét nemben egyenletes, bár nõknél 65-69 éves korcsoportban a vesztés üteme átmenetileg lelassul (-0,7- -0,8%/év) (21). A trabecularis csontmennyiség férfiakban 60 éves kor környékén kezd csökkenni jelentõsebb mértékben. A csontvesztés 80 éves férfiban már ugyanannyi, mint egy 80 éves nõben. A férfiak trabecularis csonttömege 80 éves korban 26-44%-kal (nõké 36-46%-kal alacsonyabb), mint 20 éves korban (50,58). Az involúciós változás a férfi csontok mikroarchitektúrájában a trabeculak vékonyodását jelenti, nem pedig hálózatuk megszakadását (352). A trabeculak vékonyodása a férfiakban ugyanúgy bekövetkezik, mint a nõkben, ez pedig a falvastagság csökkenéséhez vezet (férfiban kb. -25%, nõben -35%) (50). A lényegi nemi eltérés abból adódik, hogy férfiaknál a folyamathoz alig társul a trabeculak megszakadása, és nincs meggyõzõ bizonyíték a trabeculak számbeli változására sem (8,352). Mivel férfiakban a trabeculak közti összeköttetés megmarad, a csontfelszín csökkenése kevésbé kifejezett, a trabecularis csontvesztés ezért elhúzódóbb (8).

17

A corticalis csontvesztés mindkét nemben a harmadik vagy a negyedik évtizedben kezdõdik. A folyamat a férfiakban jóval lassúbb, mint a nõkben. Az idõs férfiak corticalis csontjainak falvastagsága 14%-kal kisebb, ezzel szemben a nõk kb. 38% értékével. Férfiakban a corticalis porozitás kisebb mértékben nõ (2,5-7% vs. 2,810%) (8,34). A corticalis vesztés az endocorticalis csontreszorpció és a periostealis appositio eredõje. Az elõbbi mindkét nemben közel azonos, dekádonként 7-8%, ezzel szemben a férfiakban a periostalis csontképzés sokkal nagyobb ütemû (2,5% vs l%/10év). Ez a periostealis csontképzés kompenzálni képes a nettó csontvesztést (371). A corticalis csontfelszín nõknél évi 1% mértékben csökken, férfiaknál viszont nem változik (374). A végeredmény az lesz, hogy férfiakban az öregedés során a csökkenõ csontdenzitás ellenére a csont teljes keresztmetszeti átmérõje növekszik. A mechanikai terhelhetõség ebbõl kifolyólag változatlan maradhat. Ezzel szemben nõknél a kompenzatórikus folyamatok kevésbé hatékonyak, ezáltal az életkor emelkedésével hamarabb megjelenõ és kifejezettebb törékenységi hajlammal kell számolni (303). A csontturnover az osteoblastok és az osteoclastok mûködésének együttes eredménye. Fiziológiás körülmények között a két folyamat térben és idõben összekapcsolt, a történések biokémiai markerek segítségével jól követhetõk. A csontképzés és a csontbontás biokémiai markereinek szintje 20 éves férfiaknál jelentõsen emelkedett, akár 1-3 SD-vel is felette lehet az 55-60 évesek vérszintjének. 40 éves korig viszonylag gyors csökkenés detektálható mind a két paraméterben (csontképzés: -1,3-2,4 %/év, csontbontás -1,2-2,7 %/év)). 40-60 év között a vérszint stabil marad, vagy alig változik (-0,4-1,1 %/év csontformáció vs. –0,3-0,9 %/év csontreszorpció). Az értékek 55-60 éves kor között érik el a mélypontot. Amíg 60 éves kor után alig találunk változást a csontformáció mutatóiban (-0,5%-os átlagos csökkenés), addig az esetek 8-34%-ában a csontbontás markereiben 1,2-2,4%-os emelkedés figyelhetõ meg (107,416). Mindez nem öncélú folyamat. A fiatal férfiak aktív csontforgalma magasabb csonttömeget és késõbbi életszakaszra kitolódó csúcs elérését segíti elõ. Ezt követõ életszakaszban a csontmarkerek rapid csökkenése arra mutat rá, hogy a trabecularis csontokban a fiúk elérték a csúcs BMD értéket, a corticalis csontokban viszont a BMD akceleráció folytatódik. 60 éves kor után a megtartott

csontformáció

mellett

mérsékelten

fokozódó

csontreszorpció,

a

csontturnover egyensúlyának megbomlását és a csontvesztés lehetõségét hordozza magában (415).

18

A történéseket legegyszerûsítve úgy összegezhetnénk, hogy a fejlõdés lezárulásával a törékenységet illetõen a fiúk semmivel sem élveznek nagyobb elõnyt, mint a lányok, hiszen volumetriás csonttömegük azonos. A férfiak nagyobb csontmérete jelenti a férfiak elõnyét a késõbbi történések szempontjából. Az involúció során a két nem trabecularis csontvesztése azonos, azonban a nõk corticalis csontvesztése

a

férfiakénál

nagyobb

mértékûvé

válik.

Ez

utóbbi

tényezõ

kedvezõtlenebb helyzetet teremt a nõk-, és viszonylagos elõnyt jelent a férfiak számára.

4.3. A pathomechanizmust befolyásoló tényezõk 4.3. 1. Genetikai hatások

A csonttömeget kb. 70-80%-t genetikai tényezõk határozzák meg (342), de kimutatható a genetikai hatás a csontanyagcsere, a combnyak geometria és a csontminõség vonatkozásában is (420). Néhány ritka kórképtõl (osteogenesis imperfecta, osteopetrosis) eltekintve az osteoporosis olyan multifaktoriális betegség, amelyben a genetikai hatásokat hormonális, környezeti és táplálkozási tényezõk módosítják (31,346). A genetikai hatások nem-és lokalizáció specifikusak, amennyiben különbözõ területeken vélhetõleg más-és más gének szabályozzák a csontdenzitást és a törékenységet. Férfiaknál a D-vitamin-receptor gén (VDR), az I. tipusú kollagén-?1 gén (COLIA1), az ösztrogén receptor- ?1 (ER?), az aromataz-gén és az inzulinszerû növekedési faktor-1 (IGF-1) kandidáns gének vizsgálatával kapcsolatban áll legtöbb adat a rendelkezésünkre (4,69,136,228,244,464). Napjainkban férfiaknál és nõknél egyaránt csak a COLIA1 génnek a vertebralis törékenységre gyakorolt hatását tekintjük bizonyítottnak, de egyre több adat szól az aromatáz CYP19 polimorfizmus férfi csonttömeg közti összefüggésérõl (33,438).

4.3. 2. Az endokrin rendszer változásai

A férfi osteoporosis patomechanizmusában a nemi hormonok, a növekedési hormonok, a parathormon megváltozott szekréciója, valamint az egyes növekedési faktorok játszanak fontos szerepet.

4.3. 2.1. A nemi hormonok

19

?

A gonadalis androgének

A férfit a nõtõl, az eltérõ genitális szerveken és az eltérõ magatartási formákon kívül, az eltérõ szekunder nemi jelleg is megkülönbözteti. A férfi nemi hormonnak vitathatatlan szerepe van a férfira jellemzõ csontozat kialakításában. A tesztoszteron az emberi szervezetben többféle úton fejti ki hatását. Egyrészt androgénreceptorokon keresztül vagy közvetlenül (izom, csontvelõ, csont, agy), vagy közvetett módon (genitalia, prostata, bõr, haj) (1,331,446). Ez utóbbi esetben a tesztoszteron 5? reduktáz enzim hatására biológiailag hatásosabb 5? -dihidrotesztoszteronná (DHT) alakul át. Másrészt a tesztoszteron mind a Leydig sejtekben, mind a herén kívüli szövetekben (csont, agy, zsír) aromatizálódhat ösztronná és ösztradiollá. A továbbiakban az ily módon ösztrogénné átalakult tesztoszteron közvetetten az ösztrogén receptoron keresztül hatékony (255,400). A gyermekkori csontfejlõdésben a nem aromatizálódó androgének, a növekedést segítõ hormonként vesznek részt. A (446). Az androgének pubertás alatti vázrendszeri hatását számos megfigyelés támasztja alá. A hossznövekedés és a csonttömeg

kialakulásának

idõszaka

egybeesik

az

emelkedõ

hormonszintek

idõszakával (84). Az experimentális modellekben és a humán vizsgálatokban egyaránt kimutatható, hogy kasztrációt követõen gyorsan és rapidan megindul a csontvesztés (40-50%, 4-6 hét) (98,402,444). High turnover osteopenia alakul ki, a biokémiai markerek szintje magasabb lesz, mint aromataze inhibiciót követõen (98). A számfeletti X kromoszómával jellemzett Klinefelter szindrómában a hypoplasias herék kevesebb androgén hormont termelnek. Ezeknek a fiúknak a csonttömege alacsonyabb. A tesztoszteron kezelésüket követõen a csonttömeg gyors emelkedést mutat (460). Eugonad férfiak hathónapig tartó tesztoszteron kezelése alatt az összes csontmarker szintje csökken, jelezvén a kezelés szuppresszív hatását a csontturnoverre (7). Az androgén hatás fõ helye a periostealis felszín. Az endostealis csontképzésre vélhetõen csak a pubertás kezdeti idõszakában hatnak, elõidézve a hossznövekedést (445). A nemeket jellemzõ eltérõ csontméret alapvetõen a periostealis csontképzés különbségébõl adódik. A csontképzést ezen a helyen az androgének fokozzák, az ösztrogének pedig csökkentik (434). Az experimentális vizsgálatok során egyrészt bizonyítható volt, hogy orchidectomiát követõen a corticalis csonttömeg, a keresztmetszeti felület és a falvastagság kisebb lesz, másrészt a nõstény egyedek

20

androgén hormonnal történõ kezelése növeli a corticalis dimenziókat (434). Az androgének corticalis csontra kifejtett anabolikus hatását transzszexuális betegeken is igazolták. A nõbõl férfivá vált személyeken hysterectomiát és bilateralis ovariectomiát követõ tesztoszteron kezeléssel kivédhetõ volt a denzitásváltozás, ugyanakkor a corticalis falvastagság növekedése is bekövetkezett (258). A férfiak életében nincs a nõi menopauzához hasonló negatív hormonális robbanás, azonban az életkorral a férfi hormonok szintje is csökken. A férfiaknál az androgénszintek változása mérsékelt és több dekádon keresztül tart. A felnõtt életkorban a hypogonad férfiak száma pontosan nem ismert. Egyes becslések szerint a 40-60 évesek 7%-t, a 60-80 évesek 20%-t, 85 év felett pedig az egyének 35%-t is érintheti (448). A Leydig sejtek számának csökkenése vagy a gonadotropin releasing faktor csökkent termelése következtében a teljes tesztoszteron szint akár 35%-kal (20,8 mol/l-ról 13,9 nmol/l-ra), a szabad tesztoszteron vérszintje pedig 50%-kal csökkenhet (448). Az évi csökkenés mértéke a biológiailag hasznosuló tesztoszteron esetében 1,2%, az albuminhoz kötött tesztoszteronnál 1,0%. A sex hormon kötõ fehérje szintje 1,2%-kal nõ évente. További gondolatot ébresztõ megfigyelés az is, hogy férfiaknál az adrenalis androgén hormonok mennyisége sokkal nagyobb mértékben (DHEAS 3,2%, DHEA 3,1%) csökken, mind a gonadális androgéneké (149). Az androgének és a csont kapcsolatának tárgyalásakor még egy fontos androgénekhez fûzõdõ anabolikus hatásról kell említést tennünk. Az izomtömeg és az izomerõ az életkorral csökken (12). A csökkenõ androgén szinttel szoros összefüggést mutat az izomerõ csökkenése, ez utóbbi pedig hozzájárul az elesések és a törések veszélyének fokozódásához (414,435). ?

Az adrenalis androgének

Az adrenalis androgének csontrendszeri hatásairól keveset tudunk. A mellékvesekéregben termelõdõ dehidroepiandroszteron (DHEA) és szulfát észtere a dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) gyenge androgén hatású hormonok. A periférián 17-hidroxiszteroid-dehidrogenaze (17-HSDH) hatására androsztendionná alakulnak. Az androsztendiont 17HSDH enzim tesztoszteronná, illetve az aromatáz enzim ösztronná, ösztradiollá alakítja tovább (255). A DHEAS szérum koncentrációja felnõttben 300-500-szor nagyobb a DHEA-nál, így nagyobb rezervoárt képez a

21

perifériás átalakulás számára (17). A DHEA-DHEAS átalakulás az összes perifériás szövetben megtörténhet (324). Az életkor elõrehaladtával férfiaknál az adrenalis androgének szintje kb. háromszor nagyobb mértékben csökken, mint a gonadális androgéneké (149). A csökkenõ DHEAS szintet számos életkori betegség kialakulásáért teszik felelõssé, úgy mint arteriosclerosis, cardiovascularis betegségek, inzulinrezisztencia, elhízás. Alacsony DHEAS szintet találtak emlõ-és prostata carcinoma néhány esetében is (94,185). A fentiek alapján jogosan feltételezzük, hogy nincs ez másképp osteoporosis esetében sem. A DHEAS hatását a csontfejlõdés és az involúció idõszakában egyaránt megfigyelték. A mellékvesekéreg androgénszekréciója a

6-7.

életévben

fokozódik

(adrenache),

ezzel

párhuzamosan

felgyorsul

a

hossznövekedés, fiúknál átlagosan évi 5 cm-re. A DHEA-nak a szerepére közvetett bizonyítékot a pubarche (adrenarche) praecox eseteiben és a congenitalis adrenalis hyperplasiában az emelkedõ DHEA szinttel párhuzamosan meginduló hossznövekedés és csontérés szolgáltat (335). A keresztmetszeti vizsgálatok alapján úgy tûnik, hogy a DHEA deficit mindkét nem involúciós csontvesztéséhez is hozzájárul (153,154) ?

Az ösztrogének

Az eddig leírtak alapján több ponton is látható, de mindenképpen sejthetõ, hogy az androgének nem egyedül felelõsek a csontritkulásért a férfiakban. Az ösztrogénhiány és a férfi osteoporosis elsõre meglepõ felvetése Riggs, Khosla és Melton egységes osteoporosis modelljében jelentkezett (357). Elméletükben az idiopathias férfi osteoporosis okozójaként éppúgy az ösztrogénhiányt jelölték meg, mint a nõk postmenopausas és senilis csontritkulásában. E munkahipotézis széles körû kutatást indukált, amelyek napjainkra már igazolták állításuk helyességét. Az ösztrogének hatása a fiúk hossznövekedésének idõszakában nyilvánul meg. Az ösztrogén hiány létrejöhet akár az aromatáz enzim (ösztrogén hiány), akár az ER? génmutációja (ösztrogén válasz hiánya) következtében. Ezekben az esetekben magas növés, nyitott epiphysis fuga, alacsony denzitás és a csont remodeling markereinek magas szintje figyelhetõ meg, virilizáció és normál tesztoszteron szint ellenére (299,396). Az ösztrogén kezelés epiphysis záródást, gyors és jelentõs csonttömeg emelkedést és a csontmarkerek szintjének csökkenését eredményezi (40). Az aromatáz inhibitorral kezelt állatokon, vagy az ER-? kiütött egereken végzett kísérletek a humán

22

megfigyeléssel azonos eredményre vezettek (442,443). Az androgén insensitivitas szindromát (AIS) a szövetek androgénnel szembeni érzéketlensége jellemzi, amikor is a tesztoszteron szint magas, de hatása nem érvényesül. Ilyenkor az ösztrogén mennyisége is alacsonyabb, mint az egészséges nõkben. A testmagasság átlagos, vagy az átlagosnál nagyobb, a denzitás alacsonyabb. Az ösztrogénre jól reagáló esetekben hossznövekedés megindulása nélkül - a csontdenzitás emelkedik (269). Kétségkívül új adatok születtek az involúciós csontvesztés és az ösztrogén közti kapcsolatról. A férfiak életkorának elõrehaladásával nemcsak az androgén-, hanem az ösztrogén hormonok szintje is csökken. A változás kifejezettebb (47%) a biológiailag hasznosuló ösztrogének-, és kisebb (12%) a teljes ösztrogén szintet illetõen (224). A fenti eredménnyel egybevágó megállapítás tehetõ a biológiailag hasznosuló ösztrogén és a csontmetabolizmus közti kapcsolat vonatkozásában is. Azoknak a férfiaknak, akiknek hasznos ösztrogén vérszintje az alsó tartományba esik, 6,6-8,7%-kal alacsonyabb a csonttömegük, ugyanakkor 11-35%-kal magasabb a csont metabolizmus markereinek a vérszintje, mint a magasabb ösztrogén tartományba esõ férfiaknak. Külön-külön nézve: a csontbontásra utaló markerek szintje 25,35%-kal, a csontformációra utalóké pedig 15%-kal volt magasabb (418). Mindebbõl az a következtetés is levonható, hogy az ösztrogén mennyiségének el kell érnie egy bizonyos mértéket ahhoz, hogy a csontreszorpciót gátolni tudja. A határt 40 pmol/l (11pg/ml) vérszintben jelölték meg, ez alatti érték alatt csontvesztéssel és fokozott csontreszorpcióval kell számolnunk (225).

4.3. 2.2. Egyéb hormonális hatások A férfiak életkori csontvesztése vagy ismeretlen eredetû osteoporosisa kiváltásában a nemi hormonok mellett egyéb szisztémás hormonhatások lehetõsége is felmerül. A növekedési hormon, az insulinszerû növekedési faktor I, a D-vitamin és a parathormon a csonttömeget és a csontturnover befolyásoló hormonok nemcsak nõkben, hanem férfiakban is. Egyes esetekben a nemi differencia szembetûnõ, míg más esetekben nem nyilvánul meg. ?

A Növekedési hormon és az insulinszerû növekedési faktor I

23

A növekedési hormon (growth hormon, GH) hatása egyrészt közvetlenül, másrészt közvetetten, inzulinszerû növekedési faktor I (IGF-I)-en keresztül érvényesül (101,121,296). A növekedési hormon fiziológiás körülmények között a lineáris növekedést stimulálja, serkenti az osteoblast proliferációját és differenciálódását, valamint a mineralizációt (101). A keresztmetszeti vizsgálatok során a GH-hiányos felnõttekben is megfigyelték a lumbalis BMD érték kontrollhoz viszonyított csökkent voltát (219,368). A törési rizikó is lényegesen nagyobb a felnõttkori hypopituitaer egyéneken (459). A klinikai és a kísérletes kutatások arra utalnak, hogy az IGF-I-nek, az IGF II-nek és az õket kötõ globulinnak (IGFBPs) fontos szerepe van a csont metabolizmusban, a csont- és kollagén képzés-, valamint az osteoclastogenesis stimulálásában (294,367). A postmenopausas osteoporosisban korábban már igazolódott az IGF-I vérszintje és a BMD (246), valamint a törési rizikó fokozódása közti összefüggés (130). Az idiopathias férfi osteoporosisban szintén kimutatható volt az IGF-I és a BMD közti pozitív korreláció (238,259). A cirkuláló IGF-I 80%-ban az insulinszerû növekedési faktor kötõ globulin 3-hoz (IGFBP-3) kötõdik. Az IGF-I koncentráció viszonylag stabil marad 55-80 év között (349). Az életkorral az IGF-I és az IGFBP-3 vérszintje is csökken, de ez utóbbinak a csökkenése kisebb mértékû, mint az IGF-I-nek a csökkenése. Az IGF-I az ösztradiol mellett részt vesz a combnyak csontsûrûségének, a volumetriás módon mért csontdenzitásának a fenntartásában és a corticalis vastagság megtartásában. 60 év felett hatása már nem mutatható ki. Ebben az életszakaszban az ösztradiol és a PTH bizonyult a combnyak BMD szignifikáns determinánsának (139, 417). ?

A parathormon és a D-hormon

A parathormon (PTH) és a D-vitamin alapvetõ szerepet játszik a kalcium homeostasis szabályozásában. A D-vitamin hiány osteomalacia képében megjelenõ klasszikus metabolicus csontbetegség. Egyre több adat szól amellett, hogy az idõs lakosság körében igen nagy arányban (38-54%) fordul elõ osteomalaciát még nem okozó relatív D-hypovitaminosis (48,143,172). A hormonhiány meglepõ módon nemcsak a gondozóintézetben ápolt idõsek, hanem az átlag populáció körében is széles körben jelen van világszerte és hazánkban egyaránt (118).

24

Irodalmi adatok utalnak arra, hogy a D-vitamin-hiány szerepet játszik a férfiak életkori csontvesztésében. A D-vitamin szintje az életkorral csökken és ez a csökkenés inverz kapcsolatban áll a csont ásványianyag tartalmával és a csont reszorpció mértékével (328). A D-vitamin-hiány eseteiben nagyobb a combnyaktörés kockázata (28). A D-vitaminnal kapcsolatos ismereteink a fiziológiás 25OH-D3-vitamin szérumszint tekintetében is megváltoztak. Eddigiekben a 12-65 ng/ml tartományt tartottunk fiziológiásnak. Mára már világossá vált, hogy az alsó határnál lényegesen magasabb D-vitamin szint mellett is - hyperparathyreosis indukálása révén - kialakulhat osteoporosis nõknél és férfiaknál egyaránt (262). A biológiailag aktív parathormon koncentráció egészségeseken is emelkedik az életkorral. Evidens lenne ennek okát az életkorral csökkenõ vesefunkcióban látni, hiszen már régóta ismert tény, hogy az 1? -hidroxiláz kapacitás csökkenése szekunder hyperparathyreosishoz vezet (356). Ugyanakkor éppen férfiakon közölték azt a megfigyelést, amely szerint renális károsodás nélküli idõseken másfélszer nagyobb a PTH hormon koncentráció, mint a fiatalokon, és ugyanilyen mértékben emelkedik a csontturnover is (155). Lehetséges, hogy a D-vitami-hiányhoz vezetõ egyéb állapotok állnak a háttérben, mint például az idõseknél észlelt intestinalis D-vitamin-resistencia (337).

4.3. 3. A humorális tényezõk szerepe A lokális és a szisztémás faktorok osteoporosis kiváltásában betöltött szerepe még nem kellõen ismert, de lényegi nemi eltérésre eddigiekben nem derült fény. Az eltérés viszont mindenképpen markánsan megnyilvánul abból a szempontból, hogy a szisztémás hormonok különbözõképp gyakorolnak hatást ezekre a faktorokra (131). ?

Lokális és szisztémás faktorok

Az ösztrogének csontreszorpciót gátló hatásukat az osteoblastokon keresztül fejtik ki, az IL-6 és az IL-6 receptor termelésének gátlásával, továbbá az osteoprotegerin (OPG) és a transzformáló növekedési faktor (TGFß) kiválasztásának fokozásával (267). A növekedési faktoron keresztül az osteoclast apoptosisának fokozódásához is hozzájárulnak (177,197,256).

Az osteoprotegerin igen fontos

összekötõ kapocs a csont formáció és a csont reszorpció között. Mûködésének

25

elégtelensége fokozott csontformációval és csontreszorpcióval járó súlyos osteoporosist eredményez (310). A PTH és a D3 vitamin receptorai csak az osteoblastok felszínén vagy magjában találhatók meg. Ezek a hormonok a reszorpciós folyamatok közvetett indukálói, mivel képesek az osteoblastok citokintermelésének (Il-1, Il-6, Il-11) serkentésére, vagy az osteoclast-differenciáló faktor (RANKL) fokozott termelésének beindítására vagy az osteoprotegerin expressziójának csökkentésére (347). Megfigyelések szerint az ösztradiol nemcsak közvetlen sejthatás, hanem közvetetten a D-vitamin és a PTH hatásának korlátozásán keresztül is befolyásolja a folyamatokat. Antagonizálja feltehetõen az Il-6 szekréció gátlása révén- a Vitamin D3 osteoclast képzésre és differenciálódásra kifejtett hatását (380), ugyanakkor a PTH által stimulált osteoclast képzésre is szupprimáló hatást gyakorol (198). Az adrogének csonttömeget növelõ hatása részben indirekt úton, az izomtömeg növelésén, részben direkt úron érvényesül. Az legtöbbet vizsgált három androgén regulált helyi faktor a transzformáló növekedési faktor-ß (TGF-ß), az inzulinszerû növekedési faktor (IGF) és az interleukin-6 (IL-6). Az elõbbi kettõ faktor a csontformáció, míg az utóbbi az osteoclastogenesis fokozódására hat. Az androgénekrõl valószínûsítik, hogy a csonttömeg megtartásában részben a TGF-ß és IGF-I indukción, részben IL-6 inhibíción keresztül vesznek részt (445). Jelenleg úgy tûnik, hogy az androgének az osteoclastogenesist az osteoblast sejtvonalon keresztül, közvetetten befolyásolják. A lokális faktorok osteoporosis patogenezisében játszott szerepének minden részletre kiterjedõ igazolása még várat magára. Sok faktor vesz részt a folyamatban, és bonyolult kölcsönhatás révén tartják fenn a képzés és a bontás egyensúlyát. Lehet, hogy az életkorral csökkenõ nemi hormon szint az, ami megbontja ezt a nagyon is érzékeny egyensúlyt, de lehet, hogy a genetikailag determinált folyamatok révén a növekedési faktorok mennyisége változik meg. További lehetõség, hogy az életkorral csökkenõ csontvelõi pluripotens õssejt szám változás áll a háttérben, akár a mesenchymális, akár a hemopoetikus sejtvonalat érintve. Egy biztos, a lokális faktorok szerepe elvitathatatlan a folyamatban. Erre meggyõzõ in vivo bizonyítékot az autoimmun betegségek szolgáltatnak. Az autoimmun betegségek gyulladásos folyamatainak kiváltásában döntõ szerepet játszó citokinek és növekedési faktorok egyben a remodeling szabályozói között is megtalálhatók (410). A lokális és a generalizált osteoporosis az autoimmun betegségek velejárója (426).

26

?

A leptin

A leptin a zsírraktárak állapotát jelzõ szabályozó molekula, amely közvetlenül a hypothalamuson (neuropeptid Y receptoron) keresztül fejti ki hatását. Állatkísérlet során mutattak

rá

arra,

hogy

mind

a

neuropeptide

Y

(NPY),

mind

a

leptin

intracerebrovascularis adását követõen csontvesztés lép fel, ellenkezõleg NPY receptor hiányos egereken kétszer nagyobb a trabecularis csontvolumen (13). A leptin a csontképzés hatékony inhibitorának bizonyult, továbbá egyes adatok szerint a leptin adja a közvetítõ jelet az osteoblastoktól az osteoclastok felé, érésük elõmozdításához (148,423). A humán vizsgálatok a zsír-és a csontanyagcsere közti összefüggést igazolták. A férfiak és a nõk BMD értéke a leptinszinttel inverz módon reagál minden mérési helyen (86,297,378). A leptin hatására vonatkozóan sok a spekulatív elem. Nem tudni pontosan, hogy direkt hat-e az osteoblastokra, vagy indirekt úton a zsírszövetbõl felszabadított másodlagos faktorok által. Napjainkban megjelenõ vizsgálati eredmények inkább az utóbbira utalnak (86). Egyúttal az sem kizárt, hogy a reguláló effektus a hypothalamuson keresztül érvényesül, ezzel egy igen érdekes lehetõség: a csontanyagcsere központi szabályozásának képe vázolódik elénk (13,422). ?

A histamin

A systemas mastocytosisban mastocyta proliferáció mutatható ki a bõrben, a csontvelõben, a lépben, a májban és a nyirokcsomókban. A mastocyták sokféle kémiai mediátort termelnek, beleértve a histamint, a heparint, a citokineket, a serotonint és a bradikinint. E mediátorok közül a histaminról feltételezik, hogy in vitro fokozza a csontreszorpciót, IL-6 útján (314). A mastocytosisban szenvedõ betegek több mint a felénél osteopénia valóban megfigyelhetõ, az elvégzett hisztomorfometriai vizsgálat csökkent csont volument, kevesebb és vékonyabb trabeculat mutatott, változatlan osteoclast szám mellett (35,85). Magyar szerzõk allergiás gyerekeken vizsgálták a histamin és a csonttömeg közti kapcsolatot (113). A mastocytosisban észlelt csökkent csonttömeg magyarázata az is lehet, hogy a granulumok prostaglandin D2-t és E2-t is termelnek, amely anyagok a csontreszorpció ismert serkentõi (187).

27

?

A csontformációra ható egyéb anyagok

A csontképzés modulátoraihoz fûzõdõ megfigyelések ma még sporadikusak, ezáltal nem bizonyító erejûek. A késõbbiekben, a celluláris medicina fejlõdésével esetleg felértékelõdhet szerepük a férfi osteoporosis kiváltásában. A cadherin család tagjai az osteoblastok által termelt adhéziós proteinek. A család tagjai közül az N-cadherin az praeosteoblast sejteken expresszálódik és részt vesz az osteoblast differenciálódásában (272). Az osteonectin a vázrendszerben a periostealis sejtekben, az osteoblastokban, kisebb mennyiségben az osteocytákban és a chondrocytákban is megtalálható nem kollagén fehérje. Erõsen köti a kalciumot és a hydroxyapatitot. Az osteonectin hiányos egerek csonttömege kifejezetten csökkent, amelynek hátterében a csontképzés és a csont remodeling aktivitás csökkene volt kimutatható (83). A nitrogen monoxidot (NO)-t elõször az érendothelsejtekbõl mutatták ki, mint különbözõ behatásokra keletkezõ jelátvivõ anyagot. Nincs szokványos értelemben receptora, közvetlenül aktiválja a célsejtet (122). Az emelkedõ NO szint osteoblast apoptosist eredményez, a proapoptoticus Bax protein szintézisének fokozásán keresztül (51).

4.3.4. A férfi osteoporosis rizikófaktorai

Az osteoporosis kockázati tényezõi férfiaknál kevésbé bizonyítottak, mint nõknél. Számos rizikótényezõ szerepe felmerült, amelyek közül az életkor, az alacsony testtömeg és annak csökkenése, a krónikus szervi betegségek, a fizikai aktivitás, az erõs dohányzás, az alkoholfogyasztás, valamint a szekunder osteoporosishoz vezetõ kórfolyamatok érdemelnek említést. Az életkor elõrehaladtával az egészséges férfiak csonttömege alapvetõen az axiális területen, de a hosszú csöves csontok területén is csökken, a csontturnover felgyorsul. Az idõsebb férfiak BMD értéke minden mérési helyen mérve alacsonyabb a fiatalokénál, különbség az egyes régiók között csak az észlelt csontfogyás nagyságában van. (278,286,453). Az elmúlt években a testtömeg és a csontvesztés között fennálló szoros összefüggés lehetõsége is egyre jobban körvonalazódik (157,232,316,327). Úgy tûnik, hogy a magasabb testsúly fõleg a teherviselõ csontterületeken véd az alacsony BMD ellen (157). A krónikus betegségek közül legtöbbet az autoimmun izületi gyulladásos betegségek és a csontritkulás közti kapcsolatot tanulmányozták. A rheumatoid arthritises férfiak esetében is igazolódott,

28

hogy axiális régióban mérve kétszer gyakoribb a csonttömeg kóros mértékû csökkenése, mint e betegség nélkül (162). A mechanikai terhelés és az izomerõ a férfiak csonttömegének fontos meghatározója. Longitudinális vizsgálatokkal igazolták azt, hogy a fizikai terhelés különösen fiúknál vesz részt a megfelelõ mennyiségû csonttömeg kialakításában, pubertás elõtti és pubertás korban egyaránt (406,407). Az idõsebb korban a fizikailag aktív életvitel hozzájárul a csontritkulás rizikójának csökkenéséhez, fõleg a teherviselõ csontok területén (29,279,316,341,384,461). A dohányzás is olyan tényezõ, amely hatással van a férfiak csonttömegére. A combnyakon mért csonttömeg dohányos férfiakon 4%-kal alacsonyabb, mint a nem dohányosokon (158,327). Emellett dohányosok esetében megduplázódik a vertebralis törések kockázata is (383).

5. Az osteoporosis klinikai megjelenési formája: a csonttörés

A csendes járvány nõi osteoporosisra kitalált megjelölése férfiak betegségére is igaz, hiszen gyakran a legsúlyosabb formájának, a törésnek a megjelenése hívja fel a figyelmet a betegségre. A törés akkor következik be, amikor erõbehatásra a csont nem tud eleget tenni teherviselõ funkciójának. A csont azért nem tudhat eleget tenni mechanikai teljesítõképességének, mert a benne lévõ anyagmennyiség csökken, a szerkezeti felépítése károsodik vagy anyagának minõsége romlik. Az exstrinsic és az intrinsic tényezõk összefüggését a törési rizikó fogalma jól tükrözi, amely nem más, mint az erõbehatás és a csont teherviselõ képességének hányadosa.

4.1. Az erõhatás Az erõhatás nagysága, támadáspontja és területe mindenképpen döntõ a törés kialakulása szempontjából (222). A csípõtörést elszenvedett betegek 98%-ában a törést olyan esés elõzte meg, amikor a betegek nem tudták az esés erejét kinyújtott karjukkal csökkenteni. Az esések 76%-ában a betegek - különösen 50-64 éves férfiak - az oldalukra esnek, mégpedig a trochanten tájékára (321,336). Az esés szöge is fontos paraméter, mivel kb. 24%-kal képes a mechanikai erõ erejét csökkenteni (340). Az esések erejét a rendszeres fizikai aktivitás és a magasabb testtömeg index tompítja (72,381).

29

Míg a csípõ-és a végtagtörésekhez mindig kell kisebb vagy nagyobb külsõ erõbehatás, addig a vertebralis töréseknek csak kb. 50%-a köthetõ valamilyen traumához. A csigolyadeformitás kialakulhat mindennapi életvitellel járó tevékenység (70,309) vagy a test saját súlya által képviselt mechanikai erõhatásra is (30). Mivel a férfiak eredendõen nagyobb testsúlyúak és nagyobb fizikai erõkifejtéssel járó munkát végeznek, veszélyeztetettségük a fenti adatok tükrében érthetõ.

5.2. A mechanikai teljesítõképesség csökkenése A csontot érõ erõhatás a csontban összenyomatást, megnyúlást, görbülést, csavarodást, tehát deformációt kelt (431). Ezzel szemben áll a csont szerves és szervetlen tömege, valamint minõsége által meghatározott merevsége. Amennyiben az erõhatásra a csontban nem elasztikus, hanem plasztikus deformitás következik be, ez a csont merevségének összeomlását, végeredményként csonttörést okoz. A csont anyagi tulajdonságai is meghatározzák, hogy milyen erõhatásra milyen változás történik benne. A nagyon merev csont törékenyebb (osteopetrosis, fluorosis), a kevésbé merev csont (gyerekkor) jobb ellenállást képez, így kevésbé törékeny. Az elasztikus és a plasztikus deformitás

közti

fordulópontot

a

Young

féle

modulus

jellemzi.

A

csont

válaszkészségének különbözõ okok miatti megváltozását a 1. ábra szemlélteti.

5.2. 1. Az ásványi csonttömeg és a csonttörés A csontdenzitás és a törékenység között fennálló, nõkben jól ismert inverz kapcsolat férfiak esetében is kimutatható volt. Számos vizsgálat igazolta, hogy a csigolyatörött férfiak BMD értéke az összes mérési helyen mérve alacsonyabb, mint a csigolyatörés nélküli kontroll csoportban (41,124,250,263,369). A csípõtörött férfiak csípõ és ágyéki régióban mért BMD értéke szintén alacsonyabb, mint csípõtörés nélkül (216). Az érem másik oldala is igaz: az alacsony combnyak BMD érték esetén az osteoporosisos eredetû törések száma emelkedik (81,273,288). A csont mechanikai terhelhetõségét kétharmad részben annak ásványianyag tartalma határozza meg (300,308). Az életkorral csökkenõ csontmennyiséggel összefüggésben, mindkét nemben kimutatható az elasztikus modulus és a törési terhelés csökkent volta, úgy a corticalis, mind a trabecularis csontokban (302,463). Az életkori csontfolyamatok a csontok erõhatásra bekövetkezõ energiaelnyelését is csökkentik,

30

tízévenként 5-12%-kal (463). Az életkorral a corticalis csontok porozitása nõ és ez a növekedés 75%-ban csökkenti a csont terhelhetõségét (280). Mindez egy vékonyabb és törékenyebb csontot eredményez. A

trabecularis

csont

mechanikai

teljesítõképességét

nagymértékben

meghatározza a csont tömege. A denzitásérték kb. 60-90%-ban determinálja a trabecularis csontok erõvel szembeli viselkedését (302). Kis változás a csontdenzitásban drámai változást eredményezhet a törékenységben. A kérdést tanulmányozó vizsgálatok valóban igazolták ezt a feltételezést. A BMD 0,1 gr/cm2 értékkel történõ csökkenése férfiakban 30-40%-kal, nõkben 60-70%-kal emelte a törékenységet (41). A csont tömegének hirtelen, 25%-os elvesztése (láthatunk erre példát glukokortikoid kezelés során) 15-20 évvel öregíti a csontot, egyben 44%-kal meg is gyengíti azt (265). A csonttömeg és a törékenység közti eddig bemutatott szoros összefüggés ellenére mégis azt kell mondanunk, hogy több területen ellentmondásos ez a kapcsolat. A diszkrepancia alátámasztására néhány példa: idõsebb életkorban a törési rizikó azonos denzitás érték mellett is nagyobb (80,436). Továbbá férfiaknál is megjelenik az a nõknél nagyon markánsan megjelenõ összefüggés, amely szerint a törés növeli a következõ törés esélyét (191,231,290). A denzitástól függetlenül is egy osteoporosisos törést nagy valószínûséggel újabb törés követ, egyes vélemények szerint ez az összefüggés a férfiaknál erõsebb, mint a nõknél (290). A testsúly 10%-nál nagyobb elvesztése a denzitástól függetlenül is növeli a csípõtörések kockázatát férfiaknál és nõknél egyaránt (245,247). Tovább gyarapítja az ellentmondások sorát a gyógyszervizsgálatok során tapasztalt mérsékelt BMD emelkedés mellett bekövetkezõ jelentõs törékenység csökkenés (73). Tapasztalataink bõvülésével egyre határozottabban körvonalazódott, hogy a denzitáson túl is léteznek a csont törékenységét determináló tényezõk.

5.2. 2. A csontminõség és a csonttörés A csont mechanikai szilárdságának, a csontszilárdságnak a mutatói között ma már tudjuk, hogy a csonttömeg csupán egy a számtalan tényezõ közül. A minõségi sajátosságok összetevõi a makroszerkezet (geometriai jellemzõk), a mikroszerkezetkonnektivitás,

a

anyagtulajdonságok

csontanyagcsere (mineralizáció,

(csontreszorpció mikrofraktúrák,

és

csontformáció),

és

az

kollagén-keresztkötések).

A

változók fontossági sorrendje és összefüggései nem pontosan ismertek, azonban egyre világosabban látszik, hogy szerepük a törékenységben nem elhanyagolható. Mivel ez a

31

terület a metabolicus oszteológia viszonylag új szakága, ismereteink nemcsak a csontminõség definícióját, hanem a nemi sajátosságokat illetõen is bõvítésre szorulnak (274). Korábban hajlamosak voltunk azt hinni, hogy a csont teherviselõ képessége a corticalis csonthoz kötõdik, míg a metabolicus funkcióért a trabecularis csont a felelõs. A helyzet azonban más. A perifériás csontok, legyenek azok trabecularisak vagy corticalisak, zömmel mechanikai feladatokat látnak el, míg az axiális csontok (trabecularisak és corticalisak egyaránt) mechanikai funkciójuk mellett az anyagcsere folyamatok fõ szinterei. Legjobb példa erre a calcaneus, melynek csontgerendái mechanikai feladatuk teljesítéséhez szükséges formában orientálódnak (181). Az öregedés a trabeculak vastagságát csökkenti a férfiaknál. Ez nagyon fontos védõ elem a férfiakra nézve, mivel a terhelhetõség szorosabb összefüggést mutat a trabeculak számával, mint a vastagságával. A trabeculak számának csökkenése 2-5-ször nagyobb mértékben csökkenti a trabecularis csont terhelhetõségét, mint a vastagság csökkenés (394). A vertebralis törésen átesett betegek hisztomorfometriai vizsgálatának megfigyelései tovább erõsítik a BMD-tõl független szerkezeti változások jelentõségét, ugyanis a törött betegek trabeculainak konnektivitása nagyobb mértékben veszik el és a trabeculak száma is nagyobb mértékben csökkent, mint törés nélkül (10,249). A

trabecularis

csontok

teherviselõ

képességét

a

csont

mérete

és

makroarchitektúrája is befolyásolja. A csigolya széles hálózatos belsõ rétegû csont, amelyet egy vékony corticalis héj vesz körül. A corticalis héj vastagságának jelentõségére eddig nem nagyon figyeltünk fel, bár egyes megfigyelések szerint a héj eltávolítása 20%-ban gyengíti a csigolya mechanikai tulajdonságát (293). Az a korábbi feltételezés, amely szerint a csigolya méretének döntõ szerepe van a deformitás kiváltásában, napjainkra bizonyítottnak tûnik. Az EPOS vizsgálat mutatott rá arra, hogy azoknál az egyéneknél kell deformitással számolnunk, akiknél a volumetriásan mért BMD kisebb, ez pedig azonos denzitás mellett kisebb csigolyaméret esetén lehetséges (353). A csöves csontok esetében az erõvel szembeni ellenállást két tényezõ, a csont átmérõje és a falának vastagsága határozza meg. A fejlõdés során a csont átmérõje nõ, a falvastagság csökken. A csont ebbõl kifolyólag jobban ellen tud állni a külsõ erõhatásoknak. Mindez az endocorticalis reszorpció és periostealis appositio eredménye. A folyamat a férfiak szempontjából szintén elõnnyel jár, mivel esetükben nagyobb a külsõ felszín felöli csontnyerés, mint a belsõ felszín felöli vesztés (93,388). A

32

férfiakban az egész élet során zajló periostealis formáció nagyobb keresztmetszeti területet eredményez (cross sectional area) (303,390). A biomechanikai alkalmazkodás szempontjából ez annyit jelent, hogy az erõhatás nagyobb területen képes eloszlani. A férfiaknál a keresztmetszeti inercia mérsékelten nõ az életkorral. Mindez más megközelítésben annyit jelent, hogy a csont remodeling mérsékelni képes az életkori csontvesztésbõl adódó törékenységfokozódást. A combnyak hosszúsága (HAL, hip axis length) az életkortól, a testmérettõl és a BMD értéktõl függetlenül a törés specifikus rizikófaktora. A klinikai tanulmányok szerint a nagyobb combnyak hosszúság kisebb teherviselõ kapacitást jelent. A combnyak hosszának fél cm-es növekedése megkétszerezi a csípõtáji törés esélyét (108). Az idõsebb férfiak denzitometriával mért BMD értéke alacsonyabb, a keresztmetszeti area nagyobb, így a combnyakuk a kompressziós nyomásnak kevésbé tud ellenállni (243).

5.3. A törékenység rizikófaktorai A férfiak törési kockázatát befolyásoló tényezõk között az egyik legfontosabb a csonttömeg. Minden SD-nyi csökkenés a BMD értékben 2,6-szor nagyobb törési kockázatot jelen (273). Egy adott BMD értéken, saját nemük szerinti referenciaértékhez viszonyítva, a törési rizikó tekintetében nincs különbség a nemek között. Ezért férfiaknál és nõknél is a –2,5 T-score érték az osteoporosis diagnosztikai határértéke. Az egyes életkori szakaszokban ugyanaz a T-score érték más és más kockázati tartalommal bír (203). 50 éves férfinál –2,5 T-score érték 3,4-szer, 80-esnél ugyanez a T-score már 13,0-szoros esélyt jelent 10 éven belül bekövetkezõ csonttörésre. Az újabb csonttörés kockázata különösen az elsõ évben a legnagyobb (191). A törést befolyásoló egyéb, számban is jelentõs rizikófaktor közül a kortikoszteroid kezelés érdemel kiemelést (97,160,212,231). A kortikoszteroid kezelés alatt a törési rizikó különösen a csigolyatestek (RR:2,6; 95% CI=2,31-2,92) és a proximális femur területén (RR: 1,61; 95%CI=1,47-1,76) emelkedik. A növekedés mértéke az alkalmazott kortikoszteroid napi dózisával állt szoros összefüggésben mindkét nemben (439,441,459).

6. A férfi csontritkulás diagnosztikája

33

A férfi csontritkulás diagnosztikai útja, elemeiben megegyezik a nõk betegségét igazoló módszerekkel. A betegség férfiaknál hosszú ideig nem okoz panaszt vagy a beteg megtekintése alapján vélelmezhetõ specifikus tünetet (fokozott háti kyphosis, fokozott háti bõrredõ, testmagasság csökkenés). A csontritkulás gyanúja ebbõl adódóan a rizikófaktorok vagy az indirekt jelek (kis erõbehatásra bármely csonton bekövetkezõ törés, ismétlõdõ vesekövesség, végtagi izomgyengeség, más betegséggel nem magyarázható diffúz csontfájdalom) alapján merül fel. A fizikális vizsgálatnak a szekunder kórképek keresése mellett a gerinc alakjának és funkciójának megítélésére is ki kell terjednie. Az

ásványi

csonttömeg

meghatározása

napjaikban

osteodenzitometrias

vizsgálattal történik. Hosszú ideig nem volt konszenzus arra vonatkozóan, hogy a nõkre kidolgozott diagnosztikai kritériumok férfiakra is érvényesek-e. 2004-ben megszületett a nemzetközi ajánlás, amely szerint 65 éves kor feletti férfiakban is –2,5 T-score értéken húzható meg az osteoporosis diagnosztikai határértéke, releváns férfi normálértékek használatával (179,253). 65 éves kor alatti életkorban a -2,5 T-score csak abban az esetben jelent intervenciós küszöbértéket, ha a beteg a magas kockázati csoportba tartozik. A következõ diagnosztikai lépcsõnek kell tisztáznia, hogy milyen ok áll a calcipenias osteopathia hátterében. Férfiaknál különösen jelentõs ez a kérdés, mivel csontritkulásuk valószínûleg gyakrabban szekunder (63). A szekunder osteoporosis esetében

(glukokortikoid

kezelés,

hypogonadismus,

hyperparathyreodismus)

alacsonyabb csontsûsûség értéknél kell az intervenciós küszöbértéket meghúzni, már – 1,0 és –2,5 értéktartományt is kórosnak kell tekinteni (179). A társult betegségként megjelenõ osteoporosis fennállására a kalcium-anyagcsere normál értékei mellett az alapbetegségre

jellemzõ

kémiai-biokémiai

eltérések

utalnak.

Az

idiopathias

osteoporosis diagnózisa a szekunder osteoporosishoz vezetõ kórfolyamatok kizárását követõen születhet meg (212,214). Az androgén hormonok vizsgálatának hangsúlyos szerep jut a férfi osteoporosis laborvizsgálatai között. A turnover markerei a csontképzés és a csontbontás helyzetérõl adnak felvilágosítás, gyakori lelet az elõbbi normális vagy csökkent vérszintje, miközben a reszorpciót tükrözõ paraméterek inkább emelkedettek. A hypercalciuria jóval gyakoribb, mint nõknél, ezért a kalciumürítés vizsgálata elengedhetetlen a férfi osteoporosis diagnosztizálása során (171). A radiológiai vizsgálat a diagnosztika hasznos eleme, több szinten is. Igaz, hogy napjainkban a diagnózist nem a radiológiai lelet alapján mondjuk ki, de az áttûnõ

34

csigolyatest, a vízszintes irányú csontgerendák elvékonyodása, az éles kontúrú zárólemezek, az elvékonyodott corticalis réteg gyanút keltõ eltérések. Másodsorban más anyagcsere-csontbetegségektõl

(hyperparathyreosis,

osteomalacia,

Paget-kór,

osteogenesis imperfecta) való elkülönítésben is segítségünkre van a gerinc, a medence, a koponya és a csövescsontok felvétele. Harmadsorban a háti- és az ágyéki gerinc vizsgálata

nélkülözhetetlen,

az

osteoporosis

következtében

kialakuló

csigolyadeformitások megállapításában. A 2.ábra a férfi osteoporosis diagnózisának folyamatábrája.

7. A férfi csontritkulás kezelése

A csontritkulásban szenvedõ férfiak kezelésének célja, hasonlóan a nõkéhez a vertebralis és a nem vertebralis törések megelõzése. Annak ellenére, hogy a férfiak involúciós csontvesztéséhez és idiopathias osteoporosisához más folyamatok vezetnek, a csontvesztés módja a két nemben lényegében nem tér el egymástól. Ennek alapján valószínûnek tûnt, hogy a nõknél bevált gyógyszeres kezelés férfiaknál is hatásos lesz. A legtöbb információnk az alendronat kezeléssel kapcsolatban áll a rendelkezésünkre (147,325,361,362,375,397). Az alendronát a férfi osteoporosis primer és szekunder formáiban egyaránt képes volt kivédeni a további csontvesztést. A csonttömeg növekedése üteme az elsõ évben nagyobb mérvû, ezt követõen kissé lelassul, de a kezelés végén az indulási értéket meghaladó csonttömeg érték mutatható ki az összes vizsgálat során. A vertebralis törések relatív kockázatát is csökkentette az alendronát terápia (361). Ugyanakkor egyelõre még nem nyert bizonyítást a nem vertebralis törések prevenciójára kifejtett hatása (361). Az egyéb biszfoszfonat készítményekkel kapcsolatban bizonyító értékkel a glukokortikoid indukált férfi osteoporosisban született eredmény. E kórfolyamatban a risedronat és az ibandronát úgy a csonttömeg növelése, mint a vertebralis törések megelõzése tekintetében hatásosnak bizonyult (62,355,). A biszfoszfonátokkal szerzett nemzetközi klinikai tapasztalatok igazolták azt a feltételezést, amely szerint az antireszorptiv szerek nemcsak nõi, hanem a férfi csontrikulás kezelésére is alkalmazhatók (362). A férfi osteoporosis kezelésében a teriparatide (1-34 recombinans human PTH) ígéretes kezelési lehetõséget kínált. A gyógyszer anabolikus hatása ciklikus alkalmazás esetén kerül elõtérben, amelynek következtében az antireszorptív szereknél nagyobb mérvû csonttömeg emelkedés és talán nagyobb törési rizikócsökkenés várható. Az elsõ

35

eredmények a lumbalis régióban drámai (13,8%), a femur területén kisebb mérvû (3%) denzitásemelkedést detektáltak, míg a radius BMD értéke nem változott (236, 330). A csontreszorpció gátlásával és a csontképzés fokozásával ható terápiák kombinálása, vagyis az alendronát és a parathormon együttes alkalmazása csalódást okozott abban a tekintetben, hogy az alendronát a parathormon lumbalis és femurnyak BMD növelõ hatását csökkentette, de így is nagyobb BMD emelkedés volt megfigyelhetõ, mint az alendronát egyedüli adása során (116). Ezzel ellentétes eredményt találunk abban az esetben, ha nem egyszerre, hanem egymást követõ ciklusokban alkalmazzuk a gyógyszerkombinációt (237). Összességében a kezelés végére (egy éves önálló PTH kezelés ezt követõen egy éves alendronát kezeléssel) a lumbalis BMD érték 19,3±3,1%-kal volt nagyobb, mint a legelején. Amennyiben PTH-t elvonását követõen csak fél év múlva kezdték el az alendronát kezelés, a BMD emelkedett ugyan, de ugyanaz a végeredmény nem volt elérhetõ, amelyet PTH elvonást azonnal követõ alendronát kezelés esetében megfigyeltek. A tesztoszteron pótlás csak a hypogonad férfiak kezelésére ajánlott. A terápia elsõ évében 5-20%-os csonttömeg növekedés figyelhetõ meg a gerinc területén. A BMD növekedés mértéke a kezelés elõtti tesztoszteron szint függvénye (18,218). A hormonpótlás anabolikus hatása további elõnyökkel szolgál, viszont nincs kellõ bizonyíték a törésprevencióra. A mellékhatások megjelenésére (prostata calcinoma, erythrocytosis, hyperlipoproteinaemia, alvási apnoe) a kezelés során szintén figyelni kell (449). Az eugonad férfiakon a nemi hormon adása során az ágyéki BMD értéke emelkedik, a remodeling biokémiai markerei csökkennek, de ez a megfigyelés nem kellõ erejû az eugonád férfiak tesztoszteron kezelésének bevezetésére (7). Az életkorral gyakrabban megjelenõ relatív hypogonadismus felveti az idõs férfiak hormonpótlásának javallatát. Néhány tanulmány az izomerõ, a testtömeg, a BMD és a csontturnover javulásáról számol be, de ennek ellenére bizonytalan a hatásossága, és a mellékhatások gyakorisága is hátrányt képez (125,399). Lehet, hogy a megoldást a tesztoszteronnal együtt adott 5 alpha reduktáz inhibitor kezelés fogja jelenteni. Napjainkban ígéretes adat jelent meg a gyógyszerkombináció elõnyös hatás/mellékhatás profiljáról (5). Az irodalomban nagyon kevés adat van birtokunkban a calcitonin kezelés hatékonyságáról férfi osteoporosisban. A talált eredmények viszont biztatóak, különösen akkor, ha a magyar szerzõk, nõi osteoporosis kezelésében elért eredményeire is gondolunk (412). A thiazid terápia, hypercalciuria esetében válik indokolttá. A diureticum hatását vizsgáló tanulmányok eredményei nem konzekvensek. A korábban

36

leírt 4,9%-os BMD emelkedést a késõbbi vizsgálatok nem erõsítették meg (252,454). A monofluorofoszfát annak ellenére nem elfogadott kezelési mód a férfi osteoporosis ellátásában, mivel továbbra sincs meggyõzõ irodalmi adat a képzõdõ csont fiziológiás voltára vonatkozóan (360). A növekedési hormon az idõsek csontvázára anabolikus hatást fejt ki. A csonttömeg növelése mellett, az izomerõ és az izomtömeg is növekszik, ami elõnyös lehet az elesésekkel szembeni védelem szempontjából is (138,334). A kevés adat alapján jelenleg csak potenciális használata ajánlatos, kimutatott GH deficiencia eseteiben. Az aromatáz deficienciában az ösztrogén képes a csonttömeget visszaállítani (23). A kimutatott ösztrogén hiány ellenére sem merül fel jelenleg ösztrogén alkalmazása involúciós csontvesztésben, bár ilyen jellegû próbálkozás megtalálható az irodalomban (421). Hasonló meggondoláson alapult a szelektív ösztrogén receptor modulátor alkalmazása a férfi osteoporosis kezelésére (90). A férfiak kezelésének alapja a nõi betegséghez teljesen hasonlóan a megfelelõ kalcium és D vitamin ellátottság biztosítása. A kalcium alapvetõ fontosságú a fiúk csúcscsonttömegének elérése szempontjából, de a késõbbi életszakaszban is nélkülözhetetlen a csonttömeg megtartásához (276). Az életkorral, fõleg 60 éves kor után a kalcium abszorpció csökken, és mindehhez, ha elégtelen bevitel is társul, a vázrendszeri negatív hatás nagy valószínûséggel érvényesül. A javasolt mennyiség 1200 mg fölé történõ emelése férfiaknál egyes vizsgálatok szerint prostata carcinoma nagyobb kockázata miatt nem ajánlott (45). A PTH szuppresszióhoz szükséges Dvitamin mennyiség az idõsek osteoporosisát jellemzõ szekunder hyperparathyreosis kivédéséhez járul hozzá (159). A kalcium és a D-vitamin idõskori hiánya esetén, a kalcium és a D-vitamin szupplementáció meggátolja a csontvesztést és véd a törések ellen is (79,338). Amennyiben a bevitelük a normál tartományon belül van, a kalcium és a D-vitamin szupplementáció nem védi ki a csontvesztést és az ebbõl adódó töréseket sem (257,329). A nem gyógyszeres kezelési lehetõségekben és az életmód változtatásra vonatkozó orvosi tanácsokban nincs különbség a nõi és a férfi betegség között, így áttekintésüktõl és értékelésüktõl eltekintettem. Kiemelést csak annyiban tennék, hogy a fizikai aktivitás fokozása és a káros életmódbeli szokások (dohányzás, alkohol) elhagyása a férfi osteoporosis rizikófaktorainak ismeretében különös jelentõséggel bír.

37

II. Célkitûzések

A férfiak csontritkulását kezdetben a nõi csontritkulással analóg betegségként tartották számon. Valóban így van ez abban az értelemben, hogy férfiaknál is sokáig alattomosan tünetmentes, következményei az élet tartalmát és minõségét jelentõsen befolyásolják, továbbá a betegség korai felismerése drága mûszereket és speciális szaktudást igényel. Kezelése ugyancsak költséges és csak részben sikeres. Az 1990-es években meginduló kutatások egyre inkább a férfiak betegségének önálló voltára utaltak, s mivel az oszteológia szakterületén belül fiatal szakágról volt szó, sok kérdés volt nyitott. Vizsgálataink a nemzetközi kutatásokkal részben párhuzamosan folytak, részben néhány kérdés vonatkozásában megelõzték azokat.

8. A célkitûzések összefoglalása

8.1. A férfi osteoporosis klinikai jellegzetességeinek és típusainak vizsgálata

Kevés figyelem övezte a férfiak betegségét, így kevés számú megfigyelés állt rendelkezésünkre a férfiak betegségének klinikai jellemzõirõl. Nem tudtuk, hogy csontritkulás mind a két nemben egyformán tünetmentes-e és a „néma járvány” fogalom igaz-e a férfiak betegségére is. Nem volt határozott álláspont, hogy mik azok a gyanújelek, amelyek felvetik osteoporosis lehetõségét férfiakban. A férfi osteoporosis két alaptípusa az idiopathias és a szekunder osteoporosis. Kevés számú nemzetközi adat utalt arra, hogy férfiakban az osteoporosis gyakrabban szekunder, mint a nõkben. Hazánkban viszont semmilyen adattal nem rendelkeztünk a szekunder és az idiopathias férfi osteoporosis arányát illetõen. Osteoporosis diagnosztizálását követõen minden betegnél törekedtünk a másodlagos csontbetegség kizárására vagy megerõsítésére, majd elemeztük az osteoporosissal társult betegségek megoszlását.

8.2. A csontvesztésre hajlamosító tényezõk vizsgálata

Férfiaknál az elmúlt évek során számtalan rizikófaktor szerepe merült fel, azonban az életkoron kívül nem volt bizonyító erejû adat a többi tényezõ csontvesztésben betöltött szerepérõl. A csontvesztés indulásának pontos idõpontja – a

38

menopausához hasonló fiziológiás állapot hiánya miatt- férfiakban nem olyan jól körvonalazható.

A

középkorú

férfiakon

a

relatíve

gyakorinak

becsült

csigolyadeformitás, különösen hazánkban felvetette azt a gyanút, hogy a csontvesztés talán korábbi életszakaszban már jelentõs mértéket érhet el. Az életkor a legerõsebb rizikófaktor, azonban nem tudjuk, hogy mik azok a további tényezõk, amelyek középkorú férfiakban észlelt csontvesztést felgyorsítják. A nõi betegségbõl kiindulva úgy véltük, hogy a kisebb testtömeg kisebb csonttömeggel járó összefüggés élettani jelenségen túlmutat és férfiakban az alacsony testtömeg az osteoporosis rizikófaktora. A krónikus betegségek csoportján belül az autoimmun betegségek azok, amelyek bizonyítottan lokális csontvesztést okoznak, hiszen ez a betegség évszázadok óta ismert elsõ jele. Arra vonatkozóan azonban kevesebb az információnk, hogy ezek a betegségek életkortól, kortikoszteroid kezeléstõl és egyéb csontvesztést okozó tényezõktõl függetlenül determinálják-e az egyén csonttömegét.

8.3. A patogenezist befolyásoló hormonális tényezõk

8.3. 1. A nemi hormonok ?

A gonadális androgének

Egyértelmû igazolást nyert, hogy a nõi postmenopausas és involúciós csontvesztés a nõi hormon mennyiségének csökkenésével függ össze. A nõk betegségének analógiájára evidensnek tûnt a férfi nemi hormon és a csonttömeg közti kapcsolat feltételezése. Kiváncsiak voltunk arra, hogy milyen súllyal vesznek részt a férfi nemi hormonok a férfiak csontritkulásának kiváltásában. Vizsgáltuk a gonadalis hormonok vérszintjének életkori változását, másrészt a hormonszintek és a csontdenzitás közti kapcsolatot. A nemi hormonok csontrendszeri hatáson túl az immunrendszerre is direkt hatást fejtenek ki. Feltételeztük, hogy az egyes nemi hormonok szintjének vagy egymáshoz viszonyított arányának változása az autoimmun reakció krónikussá válásában meghatározó szerepet játszik.

?

Az adrenalis androgének

A mellékvesében is képzõdik androgén hatású hormon. Postmenopausas osteoporosisban jelentõségére hazai kutatók mutattak rá, azonban involúciós és

39

idiopathias férfi osteoporosisban játszott szerepérõl nemzetközi szinten sem rendelkezünk kellõ számú ismerettel. Vizsgálatunk azon hipotézisen alapult, hogy a dehidroepiandroszteron és szulfát észterének életkorral csökkenõ vérszintje kihatással van az idiopathiás osteoporosisban szenvedõ férfiak csonttömegére. ?

Az ösztrogén hormon

Az elmúlt években számos modell látott napvilágot, amely az involúcios és az idiopathiás férfi osteoporosis elsõrendû okozójaként éppúgy az ösztrogénhiányt jelölte meg, mint a nõk postmenopausas és senilis csontritkulásában. Hazánkban elsõk között vizsgáltuk az ösztradiol szint alakulását idiopathias férfi osteoporosisban. Arra kerestük a választ, hogy van-e különbség az egészséges és az osteoporosisban szenvedõ férfiak ösztradiol vérszintje között, milyen hatása van az életkornak az észlelt változásban, továbbá befolyásolja-e az ösztradiolszint a csontsûrûséget.

8.3. 2. A 25-OH-D3-vitamin Érdekes kérdés volt annak a megválaszolása, hogy a szenilis életszakasz csontvesztése eltérõ okból következi-e be a két nemben. Vizsgálatunk a D-vitamin vérszintjének életkori változására, a parathormon szintek alakulására és a csonttömeggel való kapcsolatukra is kiterjedt. Nem rendelkeztünk gyakorlati tapasztalattal arra vonatkozóan sem, hogy középkorú férfiakon az osteomalaciával nem járó Dhypovitaminosis milyen gyakorisággal mutatható ki. A D-vitamin hiányának idiopathiás osteoporosis keletkezésében játszott szerepe sem volt kellõen megalapozott.

8.4. Osteoporosisos csonttörések

8.4. 1. Törések megjelenése a férfi osteoporosisban Az osteoporosis iránti intenzívebb érdeklõdés alapját a következtében kialakult törések adják mindkét nemben. A combnyaktörés következményeire régóta felfigyelt a tudományos világ, legfeljebb megjelenése és kihatása igényelt további pontosítást férfiakban. Ugyanezt nem mondhattuk el a csigolyadeformitásról. Elõfordulási gyakoriságáról, jelentõségérõl nem volt elképzelésünk, ezért háttérbe szorult fontossága, évtizedekig csak elvétve foglalkoztak klinikumával. Az állítás különösen érvényes volt

40

a hazai kutatásra, amit az osteoporosissal kapcsolatos bibliográfia is jól tükrözött. Tapasztalati megfigyelésbõl kindulva az epidemiológiai vizsgáltok megindulásával egyidõben helyeztük vizsgálataink középpontjába a csigolyadeformitás kérdéskörét. Az anamnesisben elõforduló csonttörések feltérképezése mellett nagy hangsúlyt helyeztünk a tünetmentes csigolyadeformitás kimutatására. Részben diagnosztikai, részben differenciál diagnosztikai szempontból szükséges volt a csigolyadeformitást objektíven igazoló módszerek tanulmányozása, a korábban kidolgozott metodikák gyakorlati felélesztése,

az

általunk

alkalmazott

mérési

technika

megbízhatóságának

és

pontosságának ellenõrzése valamint a csigolyadeformitáshoz vezetõ állapotoknak az áttekintése. Korábban az sem volt egyértelmû, hogy férfiakban az osteoporosis különbözõ típusai a törékenység tekintetében is különböznek-e egymástól. Vizsgálatunk ezért kiterjedt a vertebralis és nem vertebralis törések megoszlásának, súlyosságának tanulmányozására idiopathias és szekunder osteoporosisban.

8.4. 2. A csontok töréssel szembeni ellenálló képességét befolyásoló tényezõk ?

A denzitás és a törési rizikó kapcsolata

A csontok ásványianyag tartalma a csont szilárdságának döntõ meghatározója. Fontosnak tartottuk, hogy férfiakban is vizsgáljuk a két változó egymásra gyakorolt hatását. Osteoporosisos törésen átesett betegek különbözõ régióban mért denzitás értékét összehasonlítottuk az osteoporosisos törésen még át nem esett betegek csontsûrûség értékével. Emellett vizsgáltuk idiopathias osteoporosisban a csigolyatörött és nem törött betegek BMD értékének alakulását. ?

A „non mass” csonttulajdonságok vizsgálata

Az oszteológiai területén az elmúlt években jelentõs fordulat következett be, amennyiben a csontok töréssel szembeni ellenálló képességét befolyásoló tényezõk közül a csonttömeg helyett egyre inkább a szerkezeti összetevõinek fontossága kerül elõtérbe. A csigolyák kitüntetett helye legföbb funkciójukból adódik. Ahhoz, hogy rugalmas támasztékul tudjanak szolgálni inkább hajlékonynak, mint merevnek kell lenniük. A lehetõ legnagyobb alakváltozás elviseléséhez megfelelõ szerkezetre van szükség. Tehát a csigolyák vonatkozásában is megalapozottnak tûnik az állítás, amely szerint a „non mass” tényezõknek egyre nagyobb szerepet tulajdonítunk a fokozott

41

törékenységben. Idiopathias férfi osteoporosisban a kérdés vizsgálatát többek között azért tartottuk ideálisnak, mert esetükben a gerinc területén következik be a csonttömeg legnagyobb mérvû csökkenése, amely egyben a vertebralis törések nagyobb kockázatát is elõrevetíti. Hipotézisünk az volt, hogy a csont denzitáson kívüli tulajdonságainak vizsgálatára

a

kvantitatív

csontultrahang

alkalmas

diagnosztikai

módszer.

Csigolyatörött és nem törött férfiak esetében vizsgáltuk a kvantitativ csontultrahang két paraméterének alakulását és a törési rizikóval való összefüggését.

8.5. A férfi osteoporosis kezelése A férfiak csontritkulásának kezelésében az antireszorptív hatású biszfonátokról valamint az anabolikus hatású parathormonról igazolódott, hogy képesek a betegek csonttömegét növelni, és a fokozott törékenységi hajlamot csökkenteni. Az egyéb antireszorptiv készítmények hatásáról férfi csontritkulásban kevés adattal rendelkezünk. A calcitonin postmenopausas nõi csontritkulás elismert gyógyszere és a férfi csontritkulás kezelésére törzskönyvezett hazai gyógyszerek egyike. További elõnyt jelent, hogy egyes vélemények szerint e hormonok anabolikus hatásúak a csontokban. Figyelembe véve a férfiak betegségének patomechanizmusát kézzelfekvõ volt, hogy a lazac-calcitonin

csonttömegre

kifejtett

hatását

tanulmányozzuk

idiopathias

osteoporosisban szenvedõ, vertebralis deformitással nem rendelkezõ férfiak homogén betegcsoportjában. A kezelés 18. hónapjában a gyógyszer csonttömegre, 36. hónapjában pedig a csonttömegre és a vertebralis törékenységre kifejtett hatását értékeltük. A D-vitamin kalcium-anyagcserében betöltött szerepe, az életkorral csökkenõ Dvitamin vérszint, a relatív hypovitaminosis magas elõfordulási gyakorisága adta az alapot a D-vitamin hatás tanulmányozásának férfi osteoporosisban. Egy éves kezelési periódus végén összehasonlítottuk az aktivált és a hagyományos D-vitamin csonttömegre kifejtett hatását.

9. A vizsgálatokban alkalmazott módszerek

9.1. A betegek Betegeink a Flór Ferenc Kórház lokális osteoporosis centrumába, reumatológiai szakambulanciájára Pest megye ellátási területérõl háziorvosuk által beutalt vagy a

42

kórházunk reumatológiai osztályán kezeltek illetve a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. számú Belgyógyászati Klinika ODM Laboratóriumába beutaltak közül kerültek ki. A férfi osteoporosis gyanúja az osteoporosisra suspect anamnesis, osteoporosisra utaló fizikális eltérés, ismeretlen eredetû háti fájdalom, kis energiájú csonttörés, jellegzetes osteoporosisos törés vagy osteoporosishoz vezetõ kórállapotok fennállása esetén merült fel. Az egészséges férfiakat háziorvosi praxisból önkéntesen jelentkezõk közül vagy a denzitometriás vizsgálat során normál csonttömegû egyénekbõl

választottuk

ki.

A

vizsgálatok

résztvevõitõl

szóbeli

illetve

gyógyszervizsgálat esetében írásbeli beleegyezést kértünk. A gyógyszervizsgálatok az Etikai Bizottság jóváhagyásával történtek. Az egyes vizsgálatokban szereplõ egyének száma nem volt azonos. 1999 és 2004 közötti idõszakban vizsgált férfiak közül 755 beteg adatát dolgoztuk fel, minden esetben dokumentáltuk a klinikai, laboratóriumi, osteodenzitometrias

leleteket;

röntgenmorfometriás

és

terápiás

célzott

vizsgálatok

eredményeket.

A

esetén

rögzítettük

következõkben

a

megadott

betegszámok végeredményének eltérését a fenti számmal az adja, hogy az ösztradiol és a gyógyszervizsgálatba beválasztott betegek az idiopathias osteoporosisban szenvedõ betegeink közül kerültek ki. 1. Klinikai jellegzetesség és osteoporosis megoszlását célul tûzõ nyílt, esetkontrollos vizsgálatunkban 232 beteg vett részt. Átlag életkoruk 56,8 év volt, 26-79 év életkori tartománnyal. Elemeztük a betegek klinikai paramétereit, szekunder betegség vagy csont metabolizmusra ható tényezõk fennállását, osteodenzitometrias és kvantitatív csontultrahang vizsgálatok során nyert adatokat. A vizsgálat alkalmat adott a törések megjelenésének, megoszlásának, életkorral és testtömeggel való összefüggésének a tanulmányozására. 2. 72 egészséges, normál csonttömegû férfi keresztmetszeti vizsgálatával elemeztük a testtömeg csonttömegre kifejtett hatását. Átlag életkor (±SE) 55,7±0,99 év volt. A betegeket WHO kritériumok alapján normál testtömegû (BMI:18,5-24,9 kg/m2), mérsékelten túlsúlyos (25,0-29,9 kg/m2) és túlsúlyos (>30 kg/m2) csoportba soroltuk. Elemeztük az egyes csoportokban a csonttömeg régiónkénti alakulását, valamint külön-külön és együtt az életkor és testtömeg denzitással való összefüggését. 3. A férfi nemi hormonok szerepét prospectiv, eset-kontrollos vizsgálatban, 130 férfi bevonásával tanulmányoztuk. Átlag életkor (±SE): 56,4±0,79 év volt.

43

Mértük a gonadalis és az adrenalis hormonok vérszintjét és vizsgáltuk összefüggésüket a különbözõ csontrégiók denzitás értékeivel. 4. Az ösztrogén hormon szerepét 65 beteg (átlag életkor±SE: 56,7±1,06 év) bevonásával vizsgáltuk. Kontroll csoportos vizsgálatunkba 40 idiopathias osteoporosisban szenvedõ beteget és 25 életkor szerint illesztett, normál denzitású, egészséges férfit választottunk be. 5. Eset-kontrollos vizsgálatot terveztünk a D-hormon csonttömegre kifejtett hatásának tanulmányozására. A 160, 57,6±0,71 év átlag életkorú (±SE) beteg ODM értékei alapján osteoporosis (n=90), osteopenia (n=38) és normál denzitású (n=32) csoportba volt sorolható. Életkori csoportonként értékeltük a 25-OH-cholecalciferol és parathormon vérszintjének változását valamint vizsgáltuk a hormonszintek és a denzitásértékek kapcsolatát. 6. Retrospectiv vizsgálatban elemeztük a törékenység és a BMD közti kapcsolatot. Az osztályon kezelt, radiológiai felvétel alapján osteoporosis diagnózissal kiírt, 58,0±3,5 év átlag életkorú (±SD) férfibeteget vontunk be ebbe a vizsgálatunkba. A diagnózist osteodenzitometriás vizsgálattal erõsítettük meg. 44 férfi adatát dolgoztuk fel. 7. A csigolyadeformitás megjelenését eset-kontrollos vizsgálatban elemeztük. Háti fájdalommal jelentkezõ betegeket kerültek ebbe a vizsgálatba beválasztásra, akik osteoporosissal társuló betegségben nem szenvednek, és osteoporosisra hajlamosító kórállapot sem állt fenn. További kizárási kritérium volt a traumás csigolyatörés. Idiopathias osteoporosis/osteopenia 83 esetben igazolódott, 34 beteg képezte az életkorban illesztett kontroll csoportot. A kontroll csoportba sorolt férfiak denzitás értéke WHO szerint normál tartományon belül volt. Az adatok feldolgozása a csigolyadeformitás számára, a deformitás és BMD valamint a deformitás és „non mass” csonttulajdonságok vizsgálatára terjedt ki. Vizsgálatunk során az ultrahangos csontdenzitometria két paramétere és a törékenység közti összefüggés is elemzésre került. 8. A

calcitonin

kezelés

hatékonyságát

idiopathias

férfi

osteoporosisban

randomizált, placebo-kontrollált, nyílt vizsgálat során értékeltük. 71, 59±6 év átlag életkorú férfibeteg adatát dolgoztuk fel. 18 hónapos kezelés után a

44

csonttömegre, 36 hónap lezárulását követõen pedig a csonttömegre és a törékenységre kifejtett gyógyszerhatást elemeztük. 9. Az idiopathias osteoporosisban szenvedõ 56 beteg (átlag életkor±SE: 58,6±1,04 év) prospectiv, nyílt vizsgálata során az Alpha D3 (n=27) és a Vitamin D3 (n=29) gyógyszerek egy éves alkalmazásával elért BMD változást hasonlítottuk össze.

9.2. Vizsgálati módszerek ?

Osteodenzitometria (ODM)

A csontok ásványianyag-tartalmának meghatározására és követésére minden beteg esetében, a Semmelweis Orvostudományi Egyetem I. sz. Belgyógyászati Klinika Osteodenzitometriás Laboratóriumában került sor. Az ásványi csontsûrûséget (bone mineral density, BMD, gr/cm2), vagyis a sugárirányba esõ csontfelszínre számított ásványianyag-tartalmat, a lumbalis II-IV csigolyákon és a combnyakon kettõs energiájú röntgenfoton

abszorpciometriával

(DEXA)

mértük,

LUNAR

DPX-L

(USA)

készülékkel. Megbízhatósági hiba a combnyakon azonos operátor esetén: 0,68; több operátornál: 0,85 (174). Az alkar denzitometriáját a nem domináns oldali radius harmadolópontján (középsõ és alsó harmad határzónája) végeztük el, 1-123 sugárforrással mûködõ, Gamma NK-364 típusú egyesfoton-abszorpciometriával (SPA). Ebben az esetben a mért érték az 1 cm vastag csontkorong ásványianyag-tartalma, elterjedt angol neve után bone mineral content (BMC), mértékegysége a gr/cm. A módszer megbízhatósági hibája (precision) 1% (234). A BMD lelet minõsítésére a készülék által automatikusan szolgáltatott Z-score (a kor szerinti normális átlagértéktõl való eltérés) és a T-score (a populáció legnagyobb fiatal átlagértékétõl való eltérés) értéket használtuk. Az átlagértékek nem szerinti átlagértéket jelentettek, vagyis a hasonlítás azonos korú illetve fiatal egészséges férfiak átlagértékhez történt. A férfi osteoporosis

diagnosztikai

kritériumrendszerében

a

WHO

által

kidolgozott

határértékeket használtuk (311,458). Osteoporosis diagnosztikai határértékét a –2,5 alatti T-score érték jelentette bármely régióban mérve. Osteopénia csoportba a –1,0 és – 2,5 közti T-score tartományba esõ betegeket soroltuk, normál denzitást a –1,0 alatti Tscore képezte.

45

?

Kvantitatív csontultrahang (QUS)

Az ultrahangos denzitometrias vizsgálatot a bal sarokcsonton végeztük, nedves közegben DTU-ONE (Osteometer, Hörsholm, Denmark) készülékkel. A vizsgálat során két értéket mértünk: a sarokcsonton áthaladó ultrahang sebességét (speed of sound, SOS), mértékegysége: m/s; valamint a széles spektrumú ultrahangnyaláb gyengülését (broadband ultrasound attenuation, BUA), mértékegysége: dB/MHz. Az eljárás megbízhatósága in vivo SOS esetén 1,28, BUA vonatkozásában pedig 0,11 (175). ?

Röntgenmorfometria

A betegek háti és ágyéki gerincérõl kétirányú röntgenfelvétel készült, standard protokoll alapján (457), a HUNIKO KDK Képalkotó Diagnosztikai Központjában. Az oldalirányú röntgenfelvételt a VII thoracalis és a II. lumbalis csigolyára centrálták, a tubus-film távolság pedig 120 cm volt. A csigolyadeformitás mértékének megítélésére Minne módszerét alkalmaztuk (292). A háti gerinc kilenc csigolyáján (IV-XII.) és négy ágyéki csigolyán (I-IV.) milliméterskála segítségével megmértük a csigolyatest elülsõ, középsõ és hátsó magasságát. Ezután a következõ röntgenmorfometriás indexeket (vertebral deformity index, VDI) számítottuk ki: ékképzõdési index- az elülsõ csigolyamagasság a hátsó magasság százalékában; konkavitási index – a középsõ magasság a hátsó magasság százalékában; crush index- a hátsó magasság a caudalis irányban legközelebbi ép csigolya hátsó magasságának százalékában. Kórosnak tekintettük, ha az összehasonlított csigolyamagasságok között 20%-ot meghaladó különbség mutatkozott. Módszerünk szubjektív hibalehetõségének megismerése céljából ellenõrzõ vizsgálatokat végeztünk. 11 betegnél 5 ízben sorozatmérést végeztünk, 5 napos idõközökben, amelynek során mindegyik beteg, mindegyik csigolyájának magasságát ismételten megmértük. A módszer reprodukálhatóságát, csigolyánkénti szórás és a mérési átlag értékébõl képzett variációs koefficienssel jellemeztük, amelyet a csigolyatestek elülsõ magasságában 1,46%, a középsõben 2,42%, a hátsó magasság vonatkozásában pedig 2,25%-nak találtunk. Interpersonalis méréssel ellenõriztük módszerünk megbízhatóságát, amelynek során az eredményt csigolyánként határoztuk meg, a variancia és az összes mérés átlagának hányadosával. Az elülsõ magasság esetén 0,36%- a középsõben 0,40%, a hátsó vonatkozásában 0,37%-os értéket kaptunk. A

46

viszonylag magas értékeket a mérések mm-beli különbsége adta. Ezért értékesebb volt számunkra, hogy a csigolya alaki változását jelzõ ék, bikonkáv index milyen arányban fordult elõ a vizsgálók között. Crusch deformitás anyagunkban nem fordult elõ, ezért nem kerül említésre. Egy méréssor véletlenszerû kiválasztása után összehasonlítottuk a véleményeket. Ékdeformitás vonatkozásában 4%-nál kevesebb volt a nem egyezõ vélemény, míg bikonkáv deformitásnál 10%-os véleménykülönbség adódott a vizsgálók között. Eredmények a 3. táblázatban találhatók. ?

Laboratóriumi vizsgálatok

Kalcium-anyagcsere A kalcium-anyagcsere paramétereit rutin laboratóriumi módszerekkel vizsgáltuk a Flór Ferenc Kórház EKTCHEM 750 XRC típusú laborautomatája segítségével. A szérumkalciumot (SeCa, NÉ: 2,25-2,61 mmol/l) és a vizeletkalciumot (UCA, NÉ: 2,56,25 mmol/l) kolorimetriával, a szérumfoszfort (SeP, NÉ: 0,85-1,45 mmol/l) ammónium-molibdát reakcióval, az alkalikus foszfatázt P-nitrofenil-foszfát reakcióval (ALP, NÉ: 98-279 U/l), a szérum-és vizeletkreatinint módosított Jeffé-reakcióval mértük. A vizelettel történõ kalciumürítést kalcium/kreatinin hányadossal fejeztük ki (241). Néhány vizsgálatban a százalékos foszfát tubularis foszfátreabszorpió kiszámítására is sor került (TRP% normal érték 77-93%). A csontanyagcserét érintõ hormonok vizsgálata A

különféle

hormon-meghatározásokra

az

I.

Belgyógyászati

Szteroidlaboratóriumában és Izotóplaboratóriumában került sor. A pajzsmirigystimuláló hormon (TSH, NÉ: 0,490-4,67 mIU/ml), a luteinizáló hormon (LH, NÉ: 2,0-12 mIU/ml) és a folliculustimuláló hormon (FSH, NÉ: 1,0-8,0 mIU/ml) esetében mikropartikuláris immunesszével (MEIA) Abbott készüléken. A parathormon (PTH, NÉ: 10,0-65,0 pg/ml) esetében az intakt molekulára érzékeny RIA-módszerrel (Biorad, normál érték: 10-65

pg/ml).

A

szérumtesztoszteron

(T,

NÉ:4,2-35,0

nmol/l)

és

a

dehidroepiandroszteron (DHEA) és dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS), NÉ: 0,68,0 µmol/l) meghatározás Fehér és munkatársainak poliklonális (nyúl) ellenanyagot használó, trícium alapú RIA módszerével történt (111) A szérum ösztradiol értékét mikropartikuláris immunesszével vizsgáltuk, ABBOTT technikával AXSYM készülék segítségével (E, NÉ: 25-70 pg/ml). A szérum 25-OH-cholecalciferol tartamának mérése kompetitív fehérjekötési módszert (NÉ: 60,0-180,0 nmol/l) alkalmaztunk.

47

A csontanyagcsere vizsgálata A csontformációt jelzõ osteocalcin mérése RIA-val (Izotópintézet Kft, NÉ: 5,511 ng/ml), a csontbontás markerének számító vizelet cross linked telopeptid - I. típusú kollagén pedig ELISA módszerrel került vizsgálatra.

9.3. A vizsgálati terv Az osteoporosisos betegek vizsgálatba való beválasztásakor a következõ diagnosztikai lépcsõfokokat követtük. Az osteoporosisra gyanús betegeknél részletes anamnesist vettük fel. A kapott adatokat adatlapon rögzítettük, a betegek pedig önkitöltõs módszerrel nyilatkoztak a következõ fõ kérdéskörökrõl: családi anamnesis, életmódbeli szokások, testsúlyuk és testmagasságuk alakulása, elõzõ betegségek, gyógyszeres kezelések, felnõttkori csonttörések. A kockázatfelmérõ adatlap a 4. táblázatnak felel meg. Ezt követte a fizikális vizsgálat, amely részletes belgyógyászati vizsgálat mellett a gerinc alaki és funkcionális statusának megítélését is magába foglalta. Minden betegnek megmértük a testsúlyát és a testmagasságát. A testtömeget (BMI, body mass index kg/m2) a testsúly és a testmagasság alapján számítottuk ki. A betegeket BMI alapján normál testtömegû (BMI:18,5-24,9kg/m2), mérsékelten túlsúlyos (25,0-29,9kg/m2) és túlsúlyos (>30 kg/m2) csoportba soroltuk. A

calcipaenias

végeztettünk.

A

osteopathia

diagnózis

igazolására

következõ

osteodenzitometriás

lépcsõfoka

az

vizsgálatot

ásványianyag-tartalom

csökkenéséhez vezetõ kórállapotok: az osteomalacia, a primer vagy a szekunder hyperparathyreosis és az osteoporosis elkülönítése volt. A kalciumanyagcserére vonatkozó laboratóriumi vizsgálatok mellett minden betegnél vérsejtsüllyedés, quantitativ és qualitativ vérkép, szérum: bilirubin, alanin aminotransferase (SGPT), aspartat aminotransferase (SGOT), gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT), carbamid nitrogén (CN), creatinin (Cr), glucose, albumin, összfehérje vizsgálatot végeztük el. Indokolt esetben további laboratóriumi vizsgálatokat is igénybe vettünk. A hormonvizsgálatok (TSH, FT3, FT4, LH, FSH, PTH, T, DHEAS, E) részben az osteoporosis idiopathias vagy szekunder voltának elkülönítésében, részben a patomechanizmusban szerepet játszó hormonális hatások identifikálásában nyújtottak segítséget. A beteg klinikai tüneteitõl és a feltételezett diagnózistól függõen noninvazív (hasi/ nyaki sonographia, computer tomographia, mágneses resonancia, scintigraphia) és

48

invazív (gastroscopia, irrigoscopia, intravénás pyelographia, aspirációs cytológia) diagnosztikai vizsgálatokra is sor került. A háti és az ágyéki gerinc kétirányú radiológiai vizsgálatára a calcipaenias osteopathia összes esetében sor került. Emellett bizonyos esetekben szükségessé vált a csontvázrendszer különbözõ pontjainak kiegészítõ röntgenvizsgálata (koponya röntgen, a-p medence felvétel, végtagcsontok vizsgálata) is. A klasszikus röntgendiagnosztika a csontok alakja, az osteopathia diffúz vagy gócos volta, az egyéb anyagcsere csontilletve differenciál diagnosztikai szempontból felmerülõ, más betegségek kizárásában volt a segítségünkre. A gerinc röntgenvizsgálata egyben az osteoporosisos eredetû csigolyakompressziók felismerését is lehetõvé tette. A röntgenmorfometria módszerét a csigolyamagasság megítélésére, az alakváltozás meghatározására-, és követésére, valamint a terápia monitorozására alkalmaztuk. A protokollunk részét képezte a mellkasfelvétel készítése, valamint a prostata és a nemi szervek bimanuális vizsgálata urológus/andrológus által. Idiopathias

osteoporosist

akkor

diagnosztizáltunk,

ha

a

szekunder

osteoporosishoz vezetõ kórképeket illetve a csonttömeg csökkenésével járó egyéb állapotokat kizártuk. Az idiopathias osteoporosis beválasztási kritériumaként szerepelt a WHO kritériumoknak megfelelõ T-score érték (458), a normál kalcium anyagcserére utaló laboratóriumi paraméter és az egyéb metabolikus osteopathiára hajlamosító kórállapot hiánya. A máj-, vese-, vérképzõszervi-, daganatos betegség, endokrinológiai kórképek

(beleértve

hypogonadismus,

hyperthyreosis,

osteomalacia,

hyperparathyreosis) kizárási kritériumként szerepelt. Nem kerültek bele az értékelésbe azok a betegek sem, akik gastrointestinalis betegségben (peptikus fekély, malabsorptios syndroma) szenvedtek, vagy kalcium anyagcserét befolyásoló gyógyszerelésben (glükokortikoid,

anticonvulsiv,

anticoagulans

terápia)

részesültek

a

vizsgálat

megkezdését megelõzõ 6 hónapon belül. Kizártuk a vizsgálatból az alkoholt napi rendszerességgel fogyasztókat és a napi 10 cigarettánál többet dohányzókat. Szekunder osteoporosist akkor igazoltunk, ha a szekunder osteoporosishoz vezetõ betegség fennállt, a beteg T-score értéke a WHO besorolásnak megfelelt és a kalcium anyagcsere laboratóriumi paramétereiben sem találtunk eltérést. A kontroll csoportba azokat a betegeket soroltuk, akiknek T-score értéke mind a három vizsgált régióban –1,0 alatt maradt, nem szenvedtek metabolikus osteopathiára hajlamosító betegségben, valamint osteoporosis rizikófaktorai nem voltak kimutathatók.

49

A betegek kontroll vizsgálata háromhavonta /félévente történt, amelynek során rákérdeztünk a beteg állapotára, az esetleges törésekre, az idõközben jelentkezõ betegségekre és a gyógyszeres kezelés hatására/mellékhatására. Az eszközös vizsgálatokat évente, illetve a protokollban meghatározott idõpontban ismételtük meg. A beteg elsõ megjelenésekor felvett adatlapon nemcsak az anamnesisre vonatkozó

adatokat,

hanem

az

antropometriai

jellemzõket,

a

laboratóriumi,

osteodenzitometriás értékeket és ezek változását valamint a csigolyamagassági indexek alakulását is rögzítettük. Ez az adatlap egyben az alkalmazott terápiára vonatkozó információkat is tartalmazta. A vizsgálatok lépcsõfokait pontokba foglalva az 5. táblázat szemlélteti.

9.4.Statisztikai módszerek Az adatokat számítógépes statisztikai program (SPSS 10,0) felhasználásával dolgoztuk fel. Az adatok bemutatásánál a leíró statisztikai módszert alkalmaztuk. A vizsgálati adatok megadása magába foglalta a mintaszámot (n), a változók átlagát±standard error vagy átlag (95% CI, konfidencia-intervallum) formájában. A két csoport adatainak összehasonlításkor kétmintás Student-féle t-próbát, több csoport esetében varianciaanalízis (analysis of variance, ANOVA) módszerét követtük. Az eloszlások összehasonlításakor meghatározott esetben chi-negyzet /?2/ próbát végeztünk. Két változó közti kapcsolatot Pearson-féle korrelációval állapítottuk meg. Több változó kapcsolatát lineáris regresszióval modelleztük. A gyógyszeres kezelés törékenységre

kifejtett

hatását

Odds

rációval

szignifikanciaszintje p<0,05 érték volt.

50

határoztuk

meg.

A

tesztek

III. Eredmények

10.1. Férfi osteoporosis klinikai jellegzetességeinek és típusának vizsgálata.

10.1. 1. Klinikum Két

év

alatt

235

férfibeteget

utaltak

be

osteoporosis

gyanújával

szakambulanciánkra. A beutalás alapja 42%-ban háti fájdalom, 32%-ban megelõzõ csonttörés és 18%-ban másodlagos csontbetegség gyanúja volt. 8%-ban a beteg vagy hozzátartozója kérte a vizsgálat elvégzését. A 235 beteg közül 2 betegnél hyperparathyreosis, egy betegnél osteomalacia igazolódott. Betegeink adatai a 6. táblázatban láthatók. A WHO kritériumok - bármely régió T-score értéke -2,5 alatt alapján a 232 beteg 54%-a az osteoporosis (n=125), 22%-a az osteopenia (n=52) és 24%-a normál denzitású (n=55) csoportba volt sorolható. 3. ábra. Összességében a beutalt betegek 76%-ának (n=177) esett a csonttömege a kóros tartományba (osteoporosis/osteopenia). A betegek átlag életkora 56,8 (±0,6 SD) év volt, 26-79 életkori tartománnyal. Betegeink 80%-a (n=141) 65 évnél fiatalabb volt, és csak egyötödének haladta meg az életkora a 65 évet (n=36). A vizsgált férfiak döntõ többsége (62%) a 45-60 éves korosztályhoz tartozott. 4. ábra Családi anamnesis az esetek 10%-ában (n=14) volt pozitív. A betegek 22%-a (n=39) ismert el napi rendszerességgel alkoholfogyasztást (>2 dl bor, >1 liternél sör, >0,5 dl tömény szeszes ital), 26 % (n=46) 10 szálnál több cigarettát szívott el naponta. Az osteoporosisos férfiak testtömege (body mass index, BMI) átlagban 21,4 (95% CI:21,4-22,0) kg/m2 volt, szemben a normál denzitású férfiak 27,9 (95% CI:25,3-29,6) kg/m2 értékével (p<0,001). 5.ábra. Hasonló megállapításra jutottunk az osteopeniás betegcsoport és az egészségesek testtömegének összevetésekor [23,3 (95%CI:22,0-24,5) kg/m2 vs. 27,9 (95%CI:25,3-29,6) kg/m2, p<0,001]. 6. táblázat. Az ultrahangos denzitometria BUA értéke követte az ODM szerinti csoportbesorolást. A csontritkulásos betegek esetében a BUA értéke lényegesen kisebb volt, mint az egészséges társaiknál [40,4 (95% CI: 38,4-42,5)dBMHz vs.50,3 (95% CI: 48,2-52,5)dBMHz p< 0,001]. Az SOS paramétert illetõen csoportdifferencia nem volt feltárható. Az adatok a 6. táblázatból olvashatók le.

51

10.1. 2. Az életkor és a BMI szerepe Az életkor és a BMD értékek között inverz kapcsolat állt fenn. Az életkor elõrehadtával a csonttömeg mindhárom régióban mérve csökkent. 6. ábra. A BMD csökkenés határozottan mutatkozott a combnyak (r=-0,20, p=0,03) és a csukló régióban (r=-0,21 p=0,03), ezzel szemben az ágyéki gerinc területén a BMD csökkenés csak tendenciaként jelent meg (r=-0,14, p=0,1). A betegek testtömege és csontdenzitás értékei között szoros pozitív korreláció igazolódott az axiális régióban (ágyéki gerinc: r=0,32, p<0,001, combnyak r=0,47 p<0,0001, csukló r=0,13 p>0,05). A változók közötti kapcsolat grafikus ábrázolása a 7. ábrán látható. A kisebb testtömeg az életkortól független paraméter volt mindkét axiális régióban (standardizált regressziós együttható: ágyéki gerinc 0,32, p<0,0001, combnyak 0,49, p<0,001). A radius lokalizációban a BMI az életkortól függõ változónak

mutatkozott (standardizált

regressziós

együttható:

0,14,

p=0,071).

Vizsgáltuk a QUS két paramétere és BMI közti kapcsolatot. A BUA és BMI érték között szoros pozitív korreláció igazolódott a (r=0,39, p<0,01), viszont az SOS és BMI között nem találtunk összefüggést (r=0,15, p>0,05). A kvantitatív csontultrahang paraméterei és a BMI kapcsolatát a 8. ábra szemlélteti. A BMI és BUA közti kapcsolatot az életkor sem befolyásolta (standardizált regressziós együttható: 0,39, p<0,0001).

10.1. 3.Az osteoporosis típusa Az 177 csontritkulásos beteg közül 122 esetben (69%) nem találtunk a háttérben meghúzódó betegséget (idiopathias osteoporosis), míg 55 esetben (31%) a csontritkulás társult betegségként volt jelen (szekunder osteoporosis). A betegségek megoszlását a 7. táblázatban részletezzük. A társbetegségek között az alkoholos májlaesio volt a leggyakoribb (25%), ezt követte - betegség vagy GnRH kezelés miatti- hypogonadismus (18%), a gyomorresectio (15%), a glucocorticoid indukált osteoporosis (11%). A társult betegségek között találtunk rheumatoid arthritist (7,2%), hyperthyreosist (7,2%) hypercalciuriát (5,5%), malignitást (5,5%). Elvétve fordult elõ anticonvulsiv gyógyszerelés (1,8%), lactose intolerancia (1,8%) és thalassaemia (1,8%).

52

10.1. 4. A csonttörések Betegeink 56,5%-a (n=100) korábban nem szenvedett el osteoporosis csonttörést. 77 betegnél az amnesisben kis erõbehatásra jelentkezõ vertebralis vagy nem vertebralis csonttörés fordult elõ, törések száma 107 volt. A törések az összes beteg százalékában a következõképp oszlottak meg: 28% (n=49) nem vertebralis törés, 8,5% (n=15) vertebralis törés+ nem vertebralis törés, 7% (n=13) vertebralis törés végtagtörés nélkül. A törések megoszlását a 9. ábra szemlélteti. A törés (vertebralis/nem vertebralis/mindkettõ) megléte illetve hiánya szerint besorolt betegek adatait a 8. táblázat foglalja össze. Az életkor és a testtömeg értékekben a két csoport között eltérés nem volt kimutatható. A BMD érték az ágyéki gerincen és a combnyakon kisebb volt a törést elszenvedett betegek csoportjában. A radius régióban mért BMD értékek között nem volt különbség. Összehasonlítottuk a két csoportot a QUS paraméterek tekintetében is. BUA értékei csoportonként érdemileg nem különböztek, ugyanakkor az ultrahang terjedési sebessége lassúbb volt a törésen átesett betegeknél, mint törés nélkül [1544 (95%CI:1540,6-1548,3) m/s vs.1556,8 (95% CI:1556,8-1560,9) m/s, p< 0,001]. Amíg a csökkent csonttömegû betegek BMI értékei markánsan eltértek az egészségesekétõl, addig a törés alapján csoportosított betegek testtömege között különbséget nem tudtunk kimutatni. 5. ábra A következõkben az idiopathias és a szekunder osteoporosisos betegek töréseinek jellegzetességeit elemeztük. 9. táblázat. A 122, idiopathias osteoporosisként diagnosztizált beteg 39%-ának (n=47) volt osteoporosisos csonttörése, ezzel szemben az 55 szekunder osteoporosisos beteg 55%-ának (n=30). 10. ábra. Ugyanakkor az idiopathias osteoporosis klinikai megjelenése súlyosabbnak tûnt, mivel a betegek 2/3nak volt 1-nél több törése. Ezzel szemben a szekunder osteoporosisban szenvedõk között alig volt többszörös törés. Mindkét betegcsoportban a nem vertebralis törés volt a leggyakoribb töréstípus. Megjelenési gyakoriság szerint borda-, csukló-, váll- és a bokacsontok törése volt megfigyelhetõ. A combnyaktörés nem fordult elõ betegeink kórtörténetében.

10.2. A csontvesztésre hajlamosító tényezõk vizsgálata Annak a feltételezésnek a további igazolására, hogy az alacsony testtömeg a férfi csontritkulás rizikófaktora, 72 (átlag életkor±SE 55,7±0,99

53

év)

metabolicus

osteopathiában nem szenvedõ, egészséges férfit vizsgáltuk. Az antropometriás jellemzõket a 10. táblázat mutatja. A három csoport életkor tekintetében nem tért el egymástól. A lumbalis BMD értékben sem találtunk különbséget a csoportok között, ezzel szemben a normál testtömegû egyének combnyakon mért BMD értéke kisebb volt, mint a túlsúlyosaké (átlag±SE, 0,969? 0,03 gr/cm2 vs. 1,062? 0,02 gr/cm2, p=0,01). A mérsékelten túlsúlyos és a túlsúlyos csoport combnyak BMD értéke között nem volt különbség (átlag±SE 1,030? 0,02 gr/cm2 vs. 1,062? 0,02 gr/cm2, p=0,7). A radius BMD értéke a lumbalis régióhoz hasonlóan a három csoportban nem tért el egymástól. 11. ábra. Egészséges férfiakon az életkor csonttömeg csökkentõ hatása a combnyak régióban volt igazolható. Az életkor elõrehaladtával a combnyakon kisebb csonttömeget mértünk (r=-0,26 p=0,029), a csukló területén az életkor negatív hatása csak tendenciaként jelentkezett (r=-0,14 p=0,2), az ágyéki gerincen a BMD érték és az életkor között nem tártunk fel összefüggést (r=0,12, p=0,3). Az életkor és a BMD értékek közti összefüggést a 12. ábra mutatja. A testtömeg és a csonttömeg között szoros kapcsolatot, a combnyak régióban tudtunk kimutatni. A BMI érték emelkedésével a betegek combnyakon mért csonttömege is nagyobb volt (r=0,412 p<0,001). A radius magasságában és a lumbalis régióban a BMI és a BMD között kapcsolatot nem tudtunk igazolni. A grafikus ábrázolás a 12. ábrán látható. A továbbiakban az életkor és a BMI combnyak BMD-re kifejtett együttes hatását vizsgáltuk. Lineáris regresszió modellt alkalmaztunk. Az életkor és a combnyak BMD közti korrelációt (r=-0,25 p=0,029) a BMI érték csökkentette (standardizált regressziós együttható: -0,19, p=0,07). A BMI és a BMD közti korreláció (r=0,45, p<0,001) az életkortól függetlenül is fennállt (standardizált regressziós együttható: 0,38, p=0,001).

10.3. A patogenezist befolyásoló hormonális hatások.

10.3. 1. Az androgén hormonok szerepe a férfiak csontvesztésében ?

A gonadális androgenek

Ebben a vizsgálatunkban 130 (átlag életkor±SE: 56,4±0,79 év) beteg vett részt. A betegeket a WHO kritériumok szerint idiopathias osteoporosis (n=54), osteopenia

54

(n=36) és normál csonttömegû (n=40) csoportba soroltuk. A 11. táblázat tartalmazza a betegek adatait. Az életkort tekintve a betegcsoportok nem különböztek egymástól (p=0,8). Az osteoporosisos betegcsoportban a BMI érték kisebb volt, mint a normál denzitású csoportban [25,0 (95%CI:23,9-26,2) kg/m2 vs. 28,3 (95%CI:27,1-29,7) kg/m2, p<0,001]. Az össztesztoszteron vérszintje kóros és normál denzitás mellett nem mutatott különbséget (osteoporosis: 14,7 (95%CI:12,5-16,8) nmol/l, osteopenia: 13,4 (95%CI: 11,6-15,2) nmol/l, normál denzitás: 13,6 (95%CI:11,7-15,6) nmol/l, p=0,6). Az életkor elõrehaladásával az össztesztoszteron szintje csak tendenciájában csökkent (r=-0,13, p>0,05). 13. ábra. A magasabb tesztoszteron szint mellett némileg magasabb BMD értéket észleltünk, de egyik régióban sem érte el a p érték a kívánt szignifikancia szintet (ágyéki gerinc r=0,12, p=0,3; combnyak r=0,05, p=0,6; csukló r=0,19, p=0,07). 13. ábra. ?

Az andrenalis androgének

A fenti vizsgálat a gonadális hormonok mellett a dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) vérszintjének meghatározását is magába foglalta. A DHEAS vérszintje a három csoportban lényeges eltérést nem mutatott. Osteoporosisban: 4,82 (95%CI:4,175,48) µmol/, osteopeniában 4,83 (95%CI:4,19-5,47) µmol/, normál denzitású csoportban 4,86 (95%CI:3,75-5,97)µmol/l értéket észleltünk (p>0,05). 11. táblázat Az életkor emelkedésével a DHEAS vérszintje csökkent (r= -0,38, p=0,001). 14. ábra. A nagyobb DHEAS érték mindegyik vizsgált régióban magasabb BMD értékkel járt együtt (DHEAS és ágyéki BMD r=0,218 p=0,029; DHEAS és combnyak BMD r=0,257, p=0,011, DHEAS és csukló BMC r=0,25 p=0,012). 14. ábra. A lineáris regresszió elemzés során az életkor befolyásoló szerepét is figyelembevettük. standardizált p regressziós együttható DHEAS + életkor + ágyéki BMD 0,20 0,02 DHEAS + életkor + combnyak BMD 0,23 0,01 DHEAS + életkor + csukló BMC 0,23 0,01 Mindhárom régióban igazolható volt, hogy a DHEAS az életkortól függetlenül is hatással van a BMD értékre.

10.3. 2. A nõi nemi hormonok szerepe idiopathias férfi osteoporosisban 65 férfibeteget (átlag életkor±SE: 56,7±1,06 év) vizsgáltunk. A betegek adatai a 12. táblázatban láthatók. A WHO kritériumok szerint 40 beteg az osteoporosis, 25

55

beteg a normál denzitású csoportba került besorolásra. A csoportok életkor szerint nem különböztek, az osteoporosisos betegek testtömeg indexe kisebb volt, mint a normál denzitású betegeké (átlag±SE: 25,9±0,7 kg/m2 vs. 29,7±0,8 kg/m2, p=0,03). A szérum ösztradiol szintje (átlag±SE) az osteoporosisos betegcsoportban 38,3±2,4 pg/ml volt, addig a normál denzitású csoportban 46,0±2,7 pg/ml (p=0,04). 15. ábra. Az életkor és az ösztradiol értékek között nem volt kimutatható összefüggés (p=-0,04, p>0,1 ). 16. ábra. Értékelhetõ összefüggést a szérum teljes ösztradiol szintje és az ágyéki gerinc BMD (r=0,127, p=0,3), a combnyak BMD (r=-0,04, p=0,7), valamint a csukló BMC értékek (r=-0,02, p=0,8) között nem tudtunk kimutatni. 16. ábra. A 40 osteoporosisos beteg közül 12 betegnél (29%) az öszradiolszint a normál tartomány alsó határa (25 pg/ml) alá esett. Az alacsonyabb (<25 pg/ml) és magasabb (>25pg/ml) ösztradiol szinttel rendelkezõ betegek BMD értékeinek összevetésekor sem találtunk értékelhetõ különbséget.

10.3. 3. D-hormon hiány hatása A D-hormonnak a csontok ásványianyag tartalmára kifejtett hatását 160 férfibetegen vizsgáltuk. Betegeink paramétereit a 13. táblázat mutatja. Az osteodensitometriás lelet alapján 90 beteg az osteoporosis, 38 beteg az osteopenia és 32 beteg a normál csonttömegû csoportba volt besorolható. Az átlag életkor±SE: 57,3±0,7 év volt. A csoportok életkorban, 25-OH-cholecalciferol és PTH értékükben nem különböztek

egymástól.

Eddigiekhez

hasonlóan

ebben

a

vizsgálatunkban

is

megfigyelhetõ volt a testsúlybeli eltérés a három csoportban (p<0,001). Az osteoporosisos betegek testsúlya kisebb volt, mint az osteopeniásoké (73±1,2 kg vs. 79±1,9 kg, p=0,02) és kisebb volt, mint a kontroll csoporté (73±1,2 kg vs. 86±2,5 kg, p<0,001). A férfiak 76%-a (n=121) 65 évnél fiatalabb, míg 24%-a (n=39) 65 évnél idõsebb volt. Az életkor elõrehaladtával a D-hormon szint csökkenése és a PTH emelkedése csak tendenciában volt kimutatható. Ezzel szemben 65 éves kornál éles határvonal húzódott meg. Nevezetesen a 65 év feletti férfiak 25-OH-cholecalciferol vérszintje alacsonyabb volt, mint a 65 év alattiak férfiaké (átlag±SE: 110,7±4,7 nmol/l v.s, 118,9±3,4 nmol/l, p=0,05). A parathormon értékek közti különbség a két életkori csoportban még szembetûnõbb volt (átlag ± SE 45,2±3,0 pg/ml vs. 38,4±1,5 pg/ml p<0,002). A 65 év felettiek PTH értéke magasabb volt a 65 év alattiak PTH értékénél.

56

17. ábra. Életkori csoportok szerint is vizsgáltuk a 25-OH-D3 és a PTH értékek alakulását. A korcsoportonkénti bontásban hasonló megfigyelést tehettünk. 18. ábra. A 65 év feletti férfiak combnyak BMD (95%CI: 0,792-0,843 gr/cm2 vs. 0,860-0,885 gr/cm2; p=0,04) és csukló BMC ( 95% CI: 0,998-1,057 gr/cm vs. 1,101-1,135; p=0,01) értéke alacsonyabb volt, az ennél fiatalabbakénál. 65 év felett a PTH érték és a combnyak BMD (r=-0,47, p=0,003), valamint a PTH és a csukló BMC között negatív korrelációt észleltünk (r=-0,35, p=0,03). Az ágyéki gerinc területén a PTH emelkedéssel párhuzamosan csökkenõ BMD érték tendenciában jelentkezett. Ezt követõen arra a kérdésre kerestük a választ, hogy a normál 25-OH-D3 vitamin tartományon belül találunk-e olyan határértéket, amely fokozott parathormon termelést indukál. Három értékhatárt jelöltünk meg: 60-90 nmol/l, 91-150 nmol/l és 151 nmol/l feletti cholecalciferol értéket. 40 beteg (25%) D-vitamin vérszintje a normál érték alsó tartományában esett, vagyis relatív D-hypovitaminosis igazolódott. Ebben a csoportban a 25-OH-D3-vitamin alacsony szintje emelkedett PTH értékkel járt együtt (r=-0,54, p<0,001). 19. ábra

10.4. Az osteoporosisos csonttörések 10.4. 1. A törések gyakorisága a férfi osteoporosisban Három egymástól eltérõ végpontú vizsgálatunk is kiterjedt a törések megjelenésének elemzésére. A betegség klinikai jegyeinak kutatása során a vizsgált betegek 43,5%-ánál (177 betegbõl 77-nél) találtunk kis erõbehatásra megjelenõ csonttörést, összességében 107 db-t. A denzitás és a törési rizikó kapcsolatának retrospektív elemzés során 44 beteg 50%-ánál (n=22) derült fény típusos osteoporosisos törésre a csontváz perifériás részein. Összesen 34 törés fordult elõ: 21 csukló-, 6 borda-, 3 váll-, 2 combnyak-, és 2 tibiatörés. A gerincröntgen hagyományos elemzése során a 44-bõl 28 betegnél diagnosztizáltunk csigolyakompressziót, míg a deformitási index kiszámításával 42 betegnél (?2-próba 13,7; p<0,0002). A törött csigolyák száma az elõbbi módszerrel 68, míg röngenmorfometriás vizsgálat alkalmazásával 221 (?2-próba 108; p<0,0001). Egy esetben teljes összeroppanás (úgynevezett crush fracture-t), 127 csigolyán

bikonkáv

és

93

csigolyán

ék

alakú

kompressziót

találtunk.

A

csigolyadeformitás mindkét módszerrel egyformán volt gyakoribb a háti szakaszon, mint a lumbalis gerincen. Az idõsebb betegek mindegyikénél elõfordult már csonttörés,

57

míg a fiatalabb korcsoportban a betegek kétharmadánál (?2-próba 4,85; p<0,03). Háti fájdalom panaszával ambulanciánkra irányított betegek esetében szintén elemeztük a csonttörések

megjelenését.

Közülük

83

esetben

igazolódott

idiopathias

osteoporosis/osteopenia. A kontroll csoportot 34, életkorban illesztett WHO kritérium szerint normál denzitású, egészséges férfi képezte. Az osteoporosis csoport betegei közül 16 betegnél fordult elõ - számszerûen 73 db - deformált csigolya, az osteopenias csoport 58 betege közül 35 betegnél 160 magasságában csökkent csigolya nyert igazolást. Meglepõ adat volt, hogy a normál denzitású csoportban is találtunk 15 beteget, akiknek deformitása a radiológiai vélemény alapján más betegséggel nem volt magyarázható. Ennél a 15 betegnél 53 db, típusos osteoporosisos csigolyadeformitást találtuk. Osteoporosis

Osteopenia

Normal

Összes beteg

VF+ VFO VF+ VFO VF+ VFO VF + Betegek 16 9 35 23 15 19 66 száma Deformitások 73 160 53 286 száma VF=vertebral deformity, VF+ csigolyadeformitás megléte-, VFO hiánya

VFO 51

10.4. 2. A töréssel szembeni ellenálló képességét befolyásoló tényezõk 10.4. 2.1. A denzitás és a törési rizikó kapcsolata A retrospektív vizsgálatunk elsõdleges célja a törés és a denzitás közti kapcsolat tanulmányozása volt. A csonttörést elszenvedett betegek csonttömege mindhárom régióban mérve kisebbnek tûnt, mint törés nélkül [ágyéki gerinc 0,921 (95%CI:0,8860,957) vs.0,973 (95%CI:0,943-1,004) gr/cm2; combnyak 0,783 (95%CI:0,753-0,813) vs. 0,837 (95%CI: 0,811-0,863) gr/cm2 ; csukló 1,034 (95%CI:0,989-1,079) vs. 1,083 (95%CI:1,049-1,116) gr/cm], a különbségek azonban nem voltak szignifikánsak. Az L2-4 csigolyákon a számított T-score mindkét korcsoportban –3,0 alatt volt. A femuron és radiuson kapott T-score a 65 évnél idõsebb esetében –3,0 alatt mutatkozott, míg a fiatalabb csoportban, a nemzetközi gyakorlatban törési küszöbként elfogadott érték körül mozgott. A törések (végtagtörés, röntgenvizsgálattal észlelt csigolyatörés) száma és az ásványi csontsûrûség (radius, femur, gerinc Z-score) között többszörös regresszióelemzéssel nem tudtunk összefüggést kimutatni, csupán a denzitás és az életkor közötti jól ismert kapcsolat mutatkozott. 14. táblázat.

58

10..4. 2.2. A „non mass” csonttulajdonságok vizsgálata A BMD csökkenése önmagában nem adott magyarázatot a fokozott törékenységre. Az ásványianyag tartalmon túli tényezõknek, az ún. csontminõségi mutatóknak a mérése egyre inkább elõtérbe került. Hipotézisünk szerint a csontminõséget noninvazív úton az ultrahangos denzitometria SOS paramétere tükrözi. Tézisünk bizonyítására 117, 56±0,8 (27-78 év) átlag életkorú férfit vizsgáltunk, akiket csontdenzitásuk alapján (T-score <-1,0): osteopenia (n=58) és osteoporosis (n=25), valamint normál denzitású (T-score>-1,0) (n=34) csoportba soroltunk. A betegek jellemzõ adatai 15. táblázatban láthatók. Az életkorban nem (p=0,89), de a BMI értékben a 3 csoportban különbséget mutatott (p<0,001). A BMI érték az osteoporosisos csoportban kisebb (átlag±SE: 23,6±0,84 kg/m2) volt, mint az osteopenias (átlag±SE: 27,1±0,47 kg/m2) (p=0,001) és kisebb volt, mint a normál denzitású csoportban (átlag±SE:28,7±0,72 kg/m2 (p<0,0001). A BMD alapján történõ csoportbesorolást jól követte a BUA érték, amennyiben a 3 csoport BUA értéke szintén különbözött (p<0,0001)

egymástól.

A

BUA

az

osteoporosisos

csoportban

kisebb

volt

(átlag±SE:39,793±1,64 dBMHz), mint az osteopenias (átlag±SE: 45,2±0.995 dBMHz) (p=0,02) csoportban, és kisebb volt a normál csoporthoz való viszonyításban is (átlag±SE: 50,923±1,233 dBMHz) (p<0,0001). Az SOS érték ezzel szemben csoporteltérést nem mutatott (p=0,41). 15. táblázat A csigolyadeformitással rendelkezõ betegek BUA értéke (átlag±SE:44,96±1,14 dB/MHz) nem tért el a deformitás nélkül betegekétõl (átlag±SE: 46,34±1,05 dB/MHz) (p=0,38). Ezzel szemben a SOS érték a deformált csigolyájú betegek csoportjában kisebb volt, mint csigolyatörés nélkül (átlag±SE: 1540,5±2,6 v.s. 1556,8±1 m/s, p<0,001). 20. ábra. Ezt követõen további csoportbontást végeztünk. Az osteoporosisos és a normál denzitású csoportban összehasonlítottuk a csigolyatörött betegek BMD, BUA és SOS értékeit a nem csigolyatörött betegek értékeivel. A csontdenzitás és a BUA érték eltérést nem mutatott az egyes csoportok között. Az SOS érték a 15 denzitás alapján normál csoportba sorolt, de csigolyadeformitással rendelkezõ betegnél (átlag±SE: 1538,9±5,8 m/s) kisebb volt, annál 19 normál denzitású betegnél (átlag±SE: 1558,8±2,3 m/s), akik viszont nem rendelkeztek csigolyadeformitással (p=0,01). Ugyanezt észleltük az osteoporosis csoportban is (átlag±SE 1539,9±4,2 vs. 1553,4±4,1,

59

p=0,03). 21. ábra. Mindezek alapján azt mondhatjuk, hogy az SOS olyan paraméter, amely különbséget tud tenni a csigolyadeformitással rendelkezõ csoportok között. A továbbiakban az ultrahang paraméterek és a csontdenzitás közti kapcsolatot analizáltuk. A korrelációs koefficiens az ágyéki BMD és a BUA között 0,43 (p<0,001), a combnyak BMD és a BUA között 0,55 (p<0,001) valamint a csukló BMC és a BUA között 0,43 (p<0,001) számérték volt. 22. ábra. Ezzel szemben, az ágyéki BMD és a SOS (r=0,13 p>0,1), a combnyak BMD és a SOS (r=0,16, p=0,08) és a csukló BMC és a SOS (p>0,05) között nem találtuk összefüggést. A BUA és a BMD közti szoros pozitív kapcsolatot, az életkort és a BMI érték sem csökkentette. BUAéletkor+ BMI+ LBMD BUAéletkor+ BMI+ FBMD BUA életkor+ BMI+ RBMC

Regressziós együttható 16,96 28,37 14,37

p 0,0003 <0,0001 <0,001

Ugyanakkor az SOS a denzitástól független paraméternek bizonyult. SOSéletkor+ BMI+ LBMD SOSéletkor+ BMI+ FBMD SOSéletkor+ BMI+ RBMC

Regressziós együttható 5,7 12,96 11,96

p 0,63 0,46 0,053

A továbbiakban Odds ráció számításával arra a kérdésre kerestük a választ, hogy képes-e a QUS elõre jelezni a csigolyatöréseket. Az SOS érték minden 1 SD-vel való csökkenése 1,56-szorosra (95%CI 1,08-2,62) növelte a csigolyatörés kockázatát. Az életkor és a BMI értékek sem változtatta meg a két változó közti kapcsolatot 1,50 (95%CI: 1,02-2,22). A törési rizikó mértéke független volt a lumbalis 1,43 (95%CI: 0,60-1,52), a combnyak BMD 1,41 (95% CI: 1,02-2,17) és a radius BMC értéktõl is 1,32 (95%CI: 1,02- 2,0). A BUA érték minden 1 SD-vel való csökkenése 1,14-szorosra emelte a vertebralis törés kockázatát [odds ráció: 1,14 (95%CI: 0,80-1,61)]. Az életkor és a BMI érték szintén nem változtatta meg a csigolyatörés rizikóját [odds ráció: 1,22 (95%CI: 0,82-1,82)]. Az életkor és a BMI mellett azonban mindhárom régióban mért BMD értékeket is figyelembe véve, az értékek a következõképp változtak: lumbalis BMD 0,95 (95%CI: 0,60-1,51), combnyak BMD 0,91(95%CI: 0,56-1,47) és radius BMC esetében 0,98(95%CI: 0,62-1,56). A QUS paraméterek és a csigolyatörés rizikója közti összefüggést a 16. táblázat tartalmazza.

60

10. 5. A férfi osteoporosis kezelése 10. 5. 1. A calcitonin kezelés hatékonyságának vizsgálata 10.5.1. 1. A csonttömegre kifejtett hatása Az idiopathias férfi osteoporosisban a calcitonin csonttömegre kifejtett hatását randomizált, prospektív, kontrollált vizsgálatban tanulmányoztuk. 71 beteg vett részt a vizsgálatban, átlag életkor 58,8±0,9 év (40-76 év). A kontroll csoport betegei (n=31) napi 400 NE D-vitamin+1000 mg kalciumot, míg a kezelt csoport betegei (SCT n=40) a fenti terápia mellé havi intermittáló dózisban napi 200 NE calcitonin orrspray-t (Miacalcic, Novartis) kaptak. A kezelés 3 évig folyt. A denzitometriás vizsgálatra 18 és 36 hónap elteltével került sor, a röntgenmorfometriás vizsgálatot induláskor és a 3. év végén végeztük el. A betegek adatait a 17. táblázat tartalmazza. A két csoport indulási paraméterek tekintetében nem tért el egymástól. A BMD abszolút változását tükrözõ értékek a 17. táblázatban találhatók. Az SCT csoportban a BMD érték növekedése, mindkét axiális régióban megfigyelhetõ volt a kezelés elsõ évében. A lumbalis régióban a csontsûrûség az elsõ évben 3,2±0,02 mg/cm2 -el nõtt (p=0,03), a második évben a növekedés üteme lelassult, évi 1,0±0,02 mg/cm2 érték volt (p=0,09). A 3. év végére a lumbalisan mért csonttömeg 4,1±0,01 mg/cm2 értékben volt magasabb, mint az indulási érték (p=0,01). A combnyakon szintén az elsõ évben emelkedett a legnagyobb mértékben a csontsûrûség (átlag±SE 2,3±0,02 mg/cm2) (p=0,001). A második évben egy kismértékû csökkenést tapasztaltunk (átlag±SE: -1,9±0,01 (p=0,8), de így is a 3. év végére a combnyakon mért csonttömeg magasabb volt az indulási értéknél (p=0,03). A radius ásványianyagtartalma nem változott, hasonlóan a kontroll csoport értékeihez. A calcitonin az elsõ évben nemcsak a kindulási értékhez, hanem a kontroll csoportban bekövetkezett változáshoz képest is emelte a betegek lumbalisan mért csontsûrûségét (átlag±SE: 3,0±0,02 mg/cm2 vs.1,3±0,02 mg/cm2, p=0,03), a 3. év végére pedig a különbség szembetûnõ volt (átlag±SE 4,1±0,01 mg/cm2 vs. 0,8±0,02 mg/cm2 p<0,0001). A combnyak területén az elsõ évben érvényesült a SCT kedvezõ hatása (átlag±SE 2,3 ±0,02 mg/cm vs. 0,9±0,02 mg/cm2 p=0,02), míg a harmadik év végére már a calcitonin csoportban bekövetkezõ BMD emelkedés nem különbözött a kontroll csoportban bekövetkezett változástól. A kezelés során észlelt változást a 23. ábra mutatja.

61

A kezelés befejeztével a lumbalis BMD 4,7±1,1%-kal, a %-s változás a kontrollhoz viszonyítva is megállapítható (lumbalis p=0,02). 23. ábra szemlélteti a két csoportban bekövetkezõ csonttömeg változást

10.5. 1. 2. A törékenységre kifejtett hatása A vizsgálatunk elsõdleges végpontja, a calcitonin új csigolyatörésekre kifejtett hatásának értékelése volt, ezért olyan idiopathias osteoporosisban szenvedõ betegeket választottunk be a vizsgálatba, akiknek nem volt - röntgenmorfometriával igazoltan csigolyadeformitása. A perifériás törések közül csak a csukló és a bordatörés volt megengedett. Induláskor a calcitonin csoportban és a kontroll csoportban is 22 betegnek volt 27 ilyen típusú törése.

kontroll calcitonin

Induláskor Betegszám/ törésszám Vertebralis Nem vertebralis törés törés 0/0 22/27 0/0 22/27

36. hónap végén Betegszám/ törésszám Vertebralis Nem veretbralis törés törés 18/28 24/34 7/9 22/27

A 3. év befejeztével a törésszám a következõképp alakult: a calcitonin csoportban 7 betegnek 1, 2 betegnek pedig 2 db csigolyáján alakult ki osteoporosisos eredetû deformitása, a kontroll csoportban ugyanakkor 13 betegnél egy, 5 betegnél pedig kettõ volt az alakváltozás elszenvedett csigolyák száma. A perifériás törések száma nem változott a calcitonin csoportban, míg a kontroll csoportban 2 betegnek volt törése: l-l csukló, illetve ehhez társuló 2db illetve 3db bordatörés. Egyéb nem vertebralis törés nem fordult elõ. 18. táblázat. A calcitoninnal kezelt csoportban 30,1%kal alacsonyabb volt az újabb csigolyatörések bekövetkezésének relatív kockázata, mint a kontroll csoportban. A nem vertebralis törése száma csekély volt, de a csukló és a bordatörések esetében a kontrollhoz képest egy 8,9%-os rizikó csökkenés így is kimutatható volt. A kezelés során a gyógyszeres kezelés felfüggesztését indokló mellékhatás nem jelentkezett. Átmeneti nyálkahártya irritáltság (4%) megfigyelhetõ volt, amely miatt kevesebb, mint két hétre a kezelést átmenetileg felfüggesztettük. Minden beteg a protokollnak megfelelõen fejezte be a vizsgálatot.

62

10.5.2. A D-vitamin kezelés csonttömegre kifejtett hatása Az 56, idiopathias osteoporosisban szenvedõ férfibeteg prospektív, nyílt vizsgálta során az volt a célunk, hogy az Alpha D3 illetve a Vitamin D3 Fresenius csonttömegre kifejtett hatását hasonlítsuk össze. Az Alpha D3 csoportban (n=27) napi 2x0,25 mg alfakalcidol (Biogal TEVA) illetve a D-vitamin csoportban napi 1000NE Vitamin D3 Fresenius (Fresenius Kabi) terápiában részesültek a betegek egy éven keresztül. A kezelés elején és a végén osteodenzitometriás vizsgálatot végeztünk. A vizsgálatban résztvevõ betegek adatai a 19. táblázatban láthatók. A két csoport között életkori különbség nem volt (Alpha D3 csoportban életkori átlag±SE 60,2±1,5 év, a Vitamin D3 csoportban pedig 57,1±1,4 év, p=0,13). Kalcium-anyagcsere zavarra utaló eltérés rutin laboratóriumi módszerrel nem volt kimutatható. A parathormon értékben sem találtunk eltérést a csoportok között, azonban az Alpha D3-t szedõk kolekalciferol szintje - a véletlenszerû besorolás ellenére - alacsonyabb volt, mint a Vitamin D3 csoportba sorolt betegek esetében (átlag±SE: 109,5±1,9 nmol/l vs. 146,6±1,9 nmol/l, p=0,001). A BMD értékék abszolút változása a 19. táblázatban látható. A BMD változás mértéke, a lumbalis gerincen az Alpha D3-mal kezeltek esetében 1,8±0,9 mg/cm2, a Vitamin D3 esetében 0,4±0,09 mg/cm2 volt. Ez 2,5%-os BMD változást jelentett. A változás sem a csoporton belül, sem a csoportok között nem volt szignifikáns. A combnyak területén az Alpha D3 gyógyszerelésben részesülõknél –0,3±0,07 mg/cm2, a Vitamin D3-mal kezelteknél 0,04±0,09 mg/cm2 érték volt. A radius regióban pedig mind a két csoportban az ásványianyag tartalom csökkent (-5,1±0,5 vs. -3,7±0,4 mg/cm értékben). A változás sem a csoporton belül, sem a csoportok között nem volt szignifikáns. Az egy éves D-vitamin kezelés egyik vizsgált régióban sem növelte a idiopathias osteoporosisban szenvedõ férfiak csonttömegét. Az észlelt változást a 24. ábra szemlélteti. Az Alpha D3 csoport betegei között 11 (18%) olyan beteget találtunk, akiknek 25-OH-kolekalciferol vérszintje a normál tartomány alsó harmadába (60-90 nmol/l) esett. Az alfacalcidol hatását a Z score változás alapján értékeltük, ugyanis ez a mutató az életkor hatását is tükrözi. A D-hypovitaminosis eseteiben a lumbalis gerinc területén az alfacalcidol hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek a D- vitamin szintje a normál tartomány alsó határába esett, szemben az ennél magasabb D-vitamin szintû betegekkel (0,30±0,12 vs. -0,08± 0,07 p=0,01). A combnyak és a csukló területén

63

az alacsonyabb D-vitamin vérszintû betegeknél a Z-score változás az alfacalcidol csoportban szintén megfigyelhetõ volt, de ez a változás nem volt szignifikáns. 25. ábra

64

IV. Megbeszélés Munkacsoportunk az 1990-es évek végén az elsõk között figyelt fel a férfi csontritkulás

kérdéskörének

fontosságára.

Az

elmúlt

években

fokozatosan

bebizonyosodott, hogy a férfiak betegsége jelentõségében nem marad el a nõk betegsége mögött. Annak ellenére, hogy kevesebb férfi beteggel kell számolnunk, mégis összességében hihetetlenül nagy az osteoporosisban és szövõdményként kialakuló osteoporosisos törésben szenvedõ férfiak száma (211, 289, 96). Részben ez a tény, részben a férfiak csonttöréseinek súlyosabb kihatása irányította figyelmünket a férfiak betegsége felé. Az elõttünk álló évtizedekben a népességrobbanás és a várható élettartam kitolódása a helyzet további súlyosbodását jelzi (152). A betegség fontosságának, kihatásainak és következményeinek felismerése mellett az is világossá vált, hogy a csonttörések megjelenésében számottevõ földrajzi különbségek figyelhetõk meg (11, 95, 188, 196, 200). Mindez a nemzetközi adatok tanulmányozása mellett az országonkénti sajátosságok vizsgálatát is szükségessé tette.

A férfi osteoporosis elõfordulása és klinikai jellegzetessége

A férfi osteoporosis hazai elõfordulási gyakoriságáról nincs pontos adatunk. Nem tudjuk, valójában mennyi beteggel kell számolnunk. A saját vizsgálatunk gyakorlati eredményének az epidemiológiai vizsgálatok extrapolált értékekeivel (343,344,345) való kiegészítése arra utal, hogy a becsült adatok környékén vagy a felett lehet hazánk férfi lakosainak érintettsége. Extrapolált értékek alapján az 50 év feletti férfiak 23,3%-a szenvedhet csontritkulásban, ez az érték az európai átlaghoz viszonyítva némileg magasabb hazai gyakoriságra utal (343). Hazánk a férfi osteoporosis gyakorisága, valamint a férfiaknál megjelenõ osteoporosisos csonttörések tekintetében egyaránt a magas kockázatú országok közé tartozik (344). Az évek során, ambulanciánkon megjelenõ növekvõ számú beteg örvendetesen mutatja -talán tevékenységünknek köszönhetõen is- a férfi csontritkulásnak, mint betegségnek a köztudatba történõ bekerülését. Paradoxnak tûnik, hogy az orvosi gondolkodásban inkább fájdalom okaként merül fel osteoporosis lehetõsége, mint a jellegzetes helyen megjelenõ csonttörésnél. A beutalás alapját nagyobb arányban (42%) képezte háti fájdalom, mint osteoporosisos törés (32%). Ezek a számadatok néhány következtetés levonására adnak lehetõséget. Egyrészt azt tükrözik, hogy a fájdalom

65

olyan jel, ami a férfiakat is orvoshoz viszi. Másrészt a számérték összevetése a kórosan alacsony csonttömegû betegek számával közvetetten arra utal, hogy az osteoporosis döntõ többsége férfiaknál, különösen középkorú férfiaknál nem is annyira tünetszegény. Eredményeink alapján leszögezhetjük, hogy a férfiak ismeretlen eredetû, bizonytalan jellegû, krónikus háti fájdalma nagyobb figyelmet érdemel, és mindenképp felveti osteoporosis gyanúját. A kis erõbehatásra bekövetkezõ csonttörés mindkét nemben az osteoporosis legsúlyosabb stádiuma, nemi hovatartozás nélkül osteoporosis gyanúját kell keltenie. Elgondolkodtató viszont, hogy csípõtörés egyáltalán nem szerepelt beutalási indokként. Ennek valószínû magyarázata az, hogy a csípõtörések az idõsebb korosztály típusos törései (67,204), az általunk vizsgált betegek döntõ többsége (80%) viszont középkorú férfi volt. Másrészt a csípõtörést elszenvedett idõsek hiánya anyagunkban talán a hazai töréspreventiv programok sikereként könyvelhetõ el. Az idõs osteoporosisos betegek kisebb száma adódhat abból is, hogy egyéb betegségük miatt más szakintézetbe kerülnek beutalásra. Adatainkból továbbá az is kitûnik, hogy ritkán merül fel az osteoporosis gyanúja társult betegségként (18%), pedig a nemzetközi adatok szerint a férfi osteoporosis nagyobb része szekunder típusú (63, 249, 379, 383,427). A szekunder osteoporosishoz vezetõ kórokok között a vezetõ helyet a corticosteroid gyógyszeres kezelés foglalja el, irodalmi adatok szerint minden ötödik eset ennek a terápiának tudható be (439). Ugyanakkor anyagunkban csak 3,4%-ban jelent meg ez a tényezõ beutalási alapként. Mindez annak ellenére van így, hogy a glucocorticoidok széles körben alkalmazott szerek a hazai orvosi gyakorlatban is. Reményeink szerint a nemzetközi és saját eredményeink közti különbség abból adódik, hogy a corticosteroiddal kezelt betegek prevenciója az ellátás helyén megtörténik. Az sem kizárt, hogy még nem teljes mértékben történt meg a megelõzésre kidolgozott ajánlás gyakorlatba történõ átültetése. Nem túlzás azt feltételezni, hogy a káros szenvedélyek -az alkoholfogyasztás és a dohányzás- jelentõsen hozzájárulnak férfi lakosaink csontvesztéséhez. Az általunk vizsgált betegek majdnem negyedénél legalább egy fennállt e két rizikótényezõbõl. A férfiak az alkohol csontkárosító hatásával szemben kevésbé védettek, kockázatuk az alacsony csonttömegre és elsõdlegesen a csípõtörésekre egyaránt fokozódik (166,201,229,312). Experimentális modellek alapján az alkohol a csonttömeget a csontképzés gátlásán, a mesenchymális sejtek differenciálódásának szupprimálásán keresztül csökkenti (71,146). A csonttörések kockázatát ossealis és extraossealis hatásai révén fokozza. Az alkoholhoz hasonlóan a nikotin is rendelkezik csontkárosító hatással

66

(205). A dohányzás -a BMD értéktõl függetlenül- az osteoporosisos törés, elsõsorban a csípõtörések kockázatát fokozza. A dohányosok esélye osteoporosisos törésre 1,29-szer, csípõtörésre 1,84-szer nagyobb, mint a nem dohányosoké. A dohányzás negatív csonthatása a férfiaknál kifejezettebben érvényesül, amennyiben a dohányzó férfiak törési kockázata nagyobb, mint a dohányzó nõké (205). A férfiak csontvesztését elõsegítõ tényezõk közül eddigiekben egyedül az életkor szerepét bizonyították minden kétséget kizáróan. Az életkori csontvesztés férfiaknál annak ellenére megindul, hogy nincs a nõkhöz hasonló hirtelen hormonális szint csökkenést jelentõ életkori ciklusuk. A férfiak csontvesztésének kezdete pontosan nem ismert. A vizsgált betegeink döntõ többsége középkorú férfi volt. Ez az adat közvetetten arra utalt, hogy már 65 éves kor elõtt számítanunk lehet kóros mennyiségû csontvesztés felléptével. A keresztmetszeti vizsgálatok adatai megerõsítették ezt a megfigyelésünket (157,374,413). A trabecularis csúcscsonttömeget korábban, a corticalisat néhány évvel késõbben érik el a férfiak (413). Ezt követõen szinte azonnal megindul a BMD csökkenés, de mértéke nem egyforma a csontváz különbözõ helyein, a számérték 14-43% között változik (413). Adataink a csípõ-és csukló területén megegyeznek más munkacsoport adataival, amennyiben az életkor és a BMD értékek között -0,20 illetve -0,21 körüli korreláció észlelhetõ (107,152,286,374,413). Az idõs férfiakban valószínû, hogy a BMD csökkenésért az endostealis reszorpció és a corticalis porozitás fokozódása tehetõ felelõssé, mivel a periostealis appositio az élet során mindvégig megmarad (388). Ez utóbbinak köszönhetõen - ellentétben a nõkkel - a csont keresztmetszeti átmérõje csak kismértékben csökken. Így a csökkenõ BMD érték nem jelent egyben fokozott törékenységet is, és ez mindenképpen elõnyös a férfiak számára. Az ágyéki gerinc vonatkozásában sem tért el eredményünk az irodalomban közöltektõl (107,152,286,374,413). Az ágyéki BMD érték 55 éves korig az életkorral csökken, ezt követõ változás már nem szignifikáns. A BMD érték a megjelenõ degeneratív eltérések miatt módosul, ezek hiányában az életkor és a BMD közti inverz kapcsolat ugyanúgy megállapítható, mint a többi régióban (194,284,413). Az ágyéki BMD csökkenés az életkorral bekövetkezõ volumetriás BMD érték csökkenésével magyarázható. A trabecularis csontok életkori változása a csontgerendák vékonyodását és kevésbé kapcsolatuk megszakadását jelenti (352), ez közvetetten elhúzódóbb csontvesztést, a nõktõl eltérõ törékenységet eredményez (8, 387). Irodalmi adatokból ismert, hogy a csontturnover sem azonos formában változik a két nemben és az egyes életszakaszokban. A középkorú férfiakat alacsony, az idõseket változó mértékben

67

emelkedõ csontturnover jellemzi (415,416). A csontforgalom egyensúlyának életkori megbomlása tovább fokozza a férfiak csontvesztését. Az életkor mellett a testtömeget tekintettük a férfi csontritkulás rizikófaktorának. Adataink azokat az irodalmi adatokat erõsítik, amelyek szoros pozitív kapcsolatot tételeznek fel a testtömeg és a csonttömeg között (230,277,278,327,341). Betegeink csonttömegük alapján akár az osteoporosis, akár az osteopeniás csoportba voltak sorolhatók -, soványabb testalkatúak voltak a normál csonttömegû társaiknál. Egyes vélekedések szerint mindkét nem involúciós BMD változásának kb. egyharmadáért a testsúlycsökkenés tehetõ felelõssé (277). A populációs vizsgálat során azt találták, hogy az idõsek testsúlya az életkortól függõen csökken (157,232). Az évi kb. 1%-os testsúlycsökkenés mindkét nemben az életkortól függetlenül másfélszeresre növeli a csontvesztés kockázatát a combnyakon (232). A nemzetközi megfigyelések az állítás fordítottját is bizonyították, nevezetesen a testsúly 10 kg-mal történõ emelkedése 4%-os ágyéki és 3%-os femur BMD emelkedéssel jár (278). A saját és mások vizsgálata alapján azt valószínûsítjük, hogy a testtömeg és a csonttömeg közti összefüggés nem minden csontterületen érvényesül (59,305). Úgy véljük, hogy a BMI elsõsorban a combnyak csonttömegét jelzi elõre, míg a többi régió tekintetében szerepe kevésbé érvényesül. A testtömeg nemcsak a csonttömegre, hanem a férfiak osteoporosisos töréseire is kihatással van. A saját vizsgálatunk eredménye ennek az adatnak ellentmond, amennyiben a törött és a nem törött betegcsoportunkban a BMI értéke nem különbözött egymástól. Az eltérés abból adódik, hogy a betegeink döntõ többségénél a törés csigolyatörést jelentett, csípõtörött betegünk nem volt. A csigolyatörés és a BMI közti összefüggés nem egyértelmû. Az irodalomban találunk adatot kapcsolatukra (66), feltételezett kapcsolatukra (370), valamint kapcsolatuk hiányára (193). A csípõtörések és a BMI tekintetében az álláspont egységes, itt bizonyítottnak tûnik a kis testtömeg nagyobb csípõtörési kockázat összefüggése (81,307). Az 50 évnél idõsebb férfiak testsúlyának 10%-os csökkenése nem egészen duplájára emeli a csípõtöréseik kockázatát (247). A testtömeg és a csonttömeg közti szoros kapcsolat mibenléte pontosan nem ismert. A közös genetikai determináns mellett új magyarázat is felmerült, amely egyben a férfi osteoporosis patomechanizmusának ismeretlen vonásait is feltárhatja. Újabb adatok szerint a zsírraktárak nagyságának optimalizálásáért felelõs polipeptid a leptin egyben a csontképzésre is hatást fejt ki (3,142). Az experimentális modellkísérletek

68

igazolták, hogy a leptinhiány/leptin-receptor hiány nagy csonttömeget és nagy testsúlyt okoz. A leptin a hypothalamus receptorokon útján indirekt mód hat a csontképzésre, az osteoblastok csontképzõ funkcióját gátolja (148,306). A férfiak csontvesztése döntõen a csökkent csontképzésen alapul. A két megfigyelés összekapcsolása a kutatás új távlatait nyithatja meg. A fentiek mellett további magyarázatul szolgálhat a csonttömegtesttömeg közti összefüggésre a nagyobb testsúllyal járó nagyobb izomerõ és ezzel arányos nagyobb mechanikai terhelés (142,316, 327). A csont szilárdsága és mennyisége a csontra nehezedõ terheléshez alkalmazkodik, változásuk a modeling és a remodeling révén valósul meg. A terhelés a gravitációból, az izomtömegbõl, valamint a mechanikai erõbõl származik. Frost mechanosztát elmélete szerint 100 mikrostrain küszöbérték feletti terhelés megindítja a csontképzést, gyermekkorban bekapcsolja a modelinget, a remodeling gyermek-és felnõttkorban egyaránt fenntartó üzemmódba kerül (128). Mindez gyermekkorban nagyobb csonttömeget eredményez, felnõttkorban akadályozza a csontvesztést. Ha a terhelés annyira lecsökken, hogy eléri a remodeling beindulásához szükséges értéket, akkor a csontbontó folyamatok elõtérbe kerülnek, a modeling kikapcsol. Az életkori változás egyben az izomerõ csökkenését is jelenti, amelynek eredõje a korábban nagyobb terheléshez adaptálódott csonton beinduló remodeling lesz (36). A leírt változásokat számos nem mechanikai, molekuláris és celluláris faktor is befolyásolja. Ezek segíthetik vagy gátolhatják, de nem helyettesíthetik az izommûködés szerepét. A radius régióban az életmód és az izomerõ, a fizikai aktivitással összefüggõ paraméterek szerepe tûnik elsõdlegesnek (317). Ugyanakkor a hormonális faktorok és ezek szintjeinek változása a csigolya csonttömegét befolyásolja döntõ mértékben (383). További magyarárattal szolgálhat a testtömeg-csonttömeg közti összefüggésre a nagyobb testtömeggel együtt járó nagyobb testzsír, ebbõl adódóan magasabb ösztrogén szint közti kapcsolat is.

A pathogenesist befolyásoló tényezõk A csontritkulás férfiaknál is komplex betegség, amelynek kialakulásában a genetikai és a környezeti tényezõknek egyaránt szerepe van. Betegeink 10%-ánál a pozitív családi anamnesis: az egyenes ági rokonok között ismert osteoporosis és/vagy a nem traumás eredetû combnyaktörés indirekt módon utalt a genetikai hatásokra. Az elmúlt évek iker és családvizsgálatai igazolták azt, hogy a genetikai hatások 50-80%ban határozzák meg a csontváz centrális és perifériás részének csonttömegét (134). A

69

genetikai hatások a két nemben feltételezhetõen közel azonos formában érvényesülnek, de férfiakra vonatkozó adatok korlátozott számban állnak a rendelkezésünkre. Pontosan nem ismerjük azt a gént/géneket, amelyek a fiúk nagyobb csúcscsonttömegért felelõsek, de a nemi sajátosságból adódóan mindenképpen azok tûnnek a legfontosabbaknak, amelyek a nagyobb csontmérettel kapcsolódnak. Az experimentális adatok arra utalnak, hogy a 7-es kromoszómán található egy olyan mikrosatellit marker (D7Mit114), amely a hím feno/genotípussal mutat korrelációt (326). Az elmúlt években legtöbbször a Dvitamin-receptor gén (VDR), a collagén-l-alpha-l (COL1A1), az estrogen-receptor-? (Er?) szerepe merült fel részben a csonttömeg nagyságának, részben a csontvesztés mértékének meghatározásában (4,114,134,145). Egyértelmû bizonyíték azonban nem született e gének kandidáns szerepét illetõen, ami arra utal, hogy a csonttömeg feltételezhetõen poligenetikus befolyás alatt áll (169). Továbbá, egyre gyakrabban és egyre több szempontból kerül említésre a lipidanyagcsere és a csont ásványianyag tartalom meghatározásában egyaránt szerepet játszó fehérje gének jelentõsége. Ilyen gén a low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5), amely a lipidanyagcsere egyik fehérjét kódoló génje, hiánya kis csonttömeget és kis testsúlyt eredményez. A csontanyagcserére kifejtett hatásmechanizmusa minden részletében nem ismert, de egyre valószínûbb, hogy a fejlõdés folyamatában, a vázrendszer kialakulásában alapvetõ funkciója van. Újabban az apolipoprotein E (APOE) gén haptotípusa és a kaukázusi férfiak csonttömege között összefüggés került elõtérbe (260). Az APOE a plazma lipoprotein metabolizmus és a lipid transzportban játszik szerepet, de egyéb biológiai funkciókban is részt vesz. Eddigiekben a cardiovascularis betegségek és az Alzheimerkór kiváltásában mutattak rá szerepére, de napjainkban felmerült az E4 allél jelenléte kisebb ásványianyag tartalommal rendelkezõ férfiakban (420). Az APOE valószínûleg a K-vitamin anyagcserén keresztül hat a csontanyagcserére. Az osteoblastok által secretált osteocalcin (Gla protein) három gamma carboxyglutaminsavat tartalmaz, a gammakarboxilálódás alapvetõen K-vitaminfüggõ folyamat. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei felvetik annak a lehetõségét, hogy a nagyobb testtömegért felelõs gének jövõbeli azonosítása vezet majd el a csonttömeget befolyásoló gének megtalálásához. Másrészt közvetetten utalnak a csonttömeg és a testtömeg közti szoros kapcsolat lehetõségére. Mindkét nemre általánosan igaz, hogy az örökletes és a környezeti hatások együttese két életszakaszban determinálja a csonttömeget: a maximális csonttömeg elérésének és a csontvesztésnek az idõszakában. A csontritkulás oka ezért vagy a

70

gyermekkori csontfejlõdés, vagy az involúció során bekövetkezõ változásokban keresendõ.

A

gyermekkori

csontfejlõdés

jelentõségére

az

osteoporosis

pathogenesisében hazánkban elõször munkacsoportunk hívta fel a figyelmet (173). Napjainkban sem teljesen meghatározott, hogy az osteoporosisos csontot jellemzõ strukturális abnormitások kialakulásában mely életszakasz változásai az elsõdlegesek. A csontritkulásban szenvedõ férfiak fiainak kisebb csontmérete és csökkent volumetriásan mért denzitás értéke, változatlan csont remodeling mellett inkább arra enged következtetni, hogy a gyermekkori csontfejlõdés a deficit fõ forrása (437). Pubertás elõtt nincs szexuális dimorfizmus a csontok méretében és alakjában. Ebben az életszakaszban a végtagcsontok hosszirányú növekedése nagyobb, mint az axiális csontoké (176). A hosszabb praepubertas idõszak miatt lesz a fiúknak hosszabb végtagcsontja és nagyobb testmagassága. A pubertás során a hosszú csöves csontok növekedése lelassul, ugyanakkor megnõ az axiális csontoké. Mindez azt eredményezi, hogy az esetleges károsító hatás csontrendszeri megjelenése a behatás idõpontjától függõen változik. Pubertás elõtt a hosszú csöves csontok, pubertás után a testközeli csontok elváltozásával kell számolnunk (455,84). A nemi hormon szintek kóros megváltozása ebbõl adódóan eltérõ klinikai megjelenéssel jár (127,84,455). Pubertás elõtti bekövetkezõ androgen hiány esetében a végtagcsontok hossza nem változik, de keresztmetszete kisebb lesz (445). Az ösztrogén hiány, mint láthatjuk azt Kleinefeltersyndromában, ösztrogén receptor- vagy aromatáz deficienciában, a hosszú csöves csontok szélességét és hosszát növeli, de az axiális csontok szélességét és hosszát csökkenti (40,151,396,459). Az ösztrogének fokozzák a chondrogenesist az epihysealis növekedési zónában, serkentik a csontok hossznövekedését, biztosítják a csontérést a pubertás alatt, és fokozatosan lezárják az epiphysis fugákat. A pubertás vége felé hozzájárulnak az ásványi csonttömeg eléréséhez mind az axiális, mind az appendicularis régióban (151). A pubertás lezárulásával a fiúk csontvázának nagy részén a BMD a lányokénál nagyobb, de volumetriás BMD értékük azonos (183). A nemek között a trabeculak számában és vastagságában lényeges eltérés ekkor még nincs. A corticalis vastagság fiúkban nagyobb, de ez a különbség a magasság és a testsúly figyelembe vételével megszûnik (455). Az, hogy a nemi hormonok önmagukban vagy a növekedési hormonnal és/vagy az IGF-l-el összhangban határozzák-e meg a csontok méretét és architektúráját még nem minden részletében ismert. Ugyanakkor a fejlõdés idõszakában a hatásuk egyre inkább körvonalazódott. Valószínû, hogy a tesztoszteron és az ösztrogén egyaránt szükséges a hosszban és az

71

átmérõben nemükre jellemzõ fiú csontozat kialakításához, ugyanakkor az ösztrogének szerepe a csontérés és a mineralizáció szempontjából elsõrendû (127). Ezen túlmenõen a férfi osteoporosis kóroka a felnõttkori változásokban keresendõ. A férfi osteoporosis három fõ típusa: az involúciós, az idiopathias és a szekunder osteoporosis. Kórokaik különbözõek. A szekunder osteoporosis jelentõsebb formáit kazuisztikával ötvözött koreferátumban elemeztük (427). Irodalmi adatok nem utaltak arra, hogy a szekunder osteoporosis patomechanizmusa férfiban és nõben lényegesen eltérne egymástól, ezért férfi betegeink körében a kérdés tanulmányozása gyakorlati szempontból volt érdekes. Keresztmetszeti vizsgálatunk során a betegségek típusát és megoszlásának arányát értékeltük. Az alkoholos hepatopathiához társuló osteoporosis anyagunkban gyakoribb megjelenésû volt, mint a corticosteroid indukált osteoporosis. Hazánkban körülbelül egymillióra tehetõ a bevallottan „erõs ivók” csoportjába sorolhatók száma, ugyanakkor ez a számadat alkoholos italok kereskedelmi forgalma alapján (évente és fejenként 21 l bor, 100 l sör és 9,5 l tömény) biztosan nem fedi a tényleges értéket. Mindezek alapján jogosnak tûnik azt feltételezni, hogy hazánkban a krónikus alkoholfogyasztás a leggyakoribb szekunder osteoporosishoz vezetõ ok. Az alkohol több szempontból is káros kihatású a csontra. A nagyobb mennyiségû alkoholt fogyasztó férfiak csonttömege részben a csontképzés direkt gátlása, részben a hiányos táplálkozás, a fokozatosan kialakuló májbetegség, a tesztoszteron termelés hanyatlása és az elégtelen vitaminellátottság révén kisebb (71,146). Az aethyl abusus fokozza a csípõtörések kockázatát (166,201,313). Ez utóbbiban az alkohol ossealis és extraossealis hatása egyaránt szerepet játszik. Továbbá az alkoholista osteoporosisos férfiak csípõtörések utáni halálozási kockázata nagyobb, mint a nem alkoholista osteoporosisos férfiaké (89). A corticosteroidok katabolikus hatású hormonok mindkét nemben. Az érintettek viszonylag gyorsan, jelentõs mennyiségû csontot vesztenek. A vesztés mértéke a kezelés elsõ hónapjaiban 12%-t is elérheti, ezt követõen üteme 2-5%-ra csökken (170,428). A törési kockázat fokozódása nagyobb mérvû, mint a csontvesztés (441). A legújabb adatok szerint a relatív rizikó bármely törésre vonatkoztatva 2,63 (199). A hirtelen csontvesztés a csontreszorpció fokozódásának köszönhetõ (164). A corticosteroidok az osteoclast elõalakok élettartamát megnövelik, gátolják az osteoprotegerint, stimulálják az osteoclastok aktiválásában részvevõ RANK-I-t. A lassúbb

ütemû

csontvesztést

a

csökkent

72

csontképzéssel

illetve

csökkent

újraképzõdéssel magyarázzák (38,265,268). Ebben a szakaszban fokozódik az osteoblast és az osteocyta apoptosisa, de nem kizárható a csont morphogeneticus fehérjecsalád szuppressziójának lehetõsége sem (38,265,268). A gyógyszeres kezelés során csökkenõ izomtömeg, az elesésekre való hajlam fokozódása, a negatív kalciumegyensúly, a hypogoganotrop hypogonadismus, a csont remodeling aktivációs frekvenciájának fokozódása a fentieken túl szerepet játszik a corticosteroidok kezelés során észlelt csontvesztés és fokozott törékenység kialakulásában (428). Betegeink között nem nagy számban, de megtalálhatók voltak a szekunder osteoporosishoz vezetõ egyéb kórképek is. A gastrointestinalis-, és májbetegségek férfiaknál is a kalcium-, magnézium-, foszfor-, D-és K-vitamin felszívódási zavara miatt vezethetnek osteoporosishoz. A hyperthyreosishoz társuló osteoporosist magunk is igazoltunk, bár ennek a két betegségnek a kapcsolata férfiakban, a betegek kis száma miatt nem teljesen megállapított. Továbbá hematológiai kórképek, daganatok, gyógyszerek, immobilizáció és hypogonadismus is megjelent anyagunkban. A férfi nemi

hormon-hiány

oka

részben

hypergonadotop

hypogonadismus,

másrészt

hypogonadotrop hypogonadismus volt. A testicularis és/ vagy adrenalis androgénhiány valódi súlya a férfi osteoporosis kifejlõdésében mindmáig nem pontosan ismert, ugyanis a hypogonadismus valódi gyakoriságáról nem állnak rendelkezésünkre populációs adatok. Prevalenciája valószínûleg nagyobb, mint azt korábban véltük. Egyes feltételezések szerint, a 60 év feletti férfiak 20%-ában esik a szérum tesztoszteron szintje a normál range alá (400). Különösen igaz ez az adrenalis androgének vonatkozásában. Ráadásul a csonttömeg megtartásához optimálisan szükséges androgénszint valószínûleg jóval magasabb, mint amennyivel a hypogonadismus tünetei még elkerülhetõk. Más szóval, a klinikailag és az androgénszintek tekintetében mai fogalmaink szerint eugonad, egészséges férfiban már lehet annyira csökkent az androgénellátottság, hogy a külsõ nemi jegyek még érintetlenek, de a csontvesztés már megindulhat. Nem feledkezhetünk meg arról sem, hogy az elkövetkezendõ években a hypogonadotrop hypogonadismus eseteinek száma nagy valószínûséggel emelkedni fog, mivel a prostata daganatban szenvedõ betegek GnRH kezelése egyre elterjedtebbé válik (88). A betegeink 7,2%-ánál rheumatoid arthritishez társult az osteoporosis. Az autoimmun betegségek és a generalizált osteoporosis közti kapcsolat hosszú ideig nem volt egyértelmû, annak ellenére, hogy a juxtaarticularis osteoporosis a betegségek régóta ismert elsõ radiológiai diagnosztikai jele. Az osteodensitometriás vizsgálat igazolta,

73

hogy a duzzadt kisizületeket övezõ csontokban 19-23%-ot is elérhet az ásványianyagtartalom csökkenése, a kezek egészén - az életkortól és a gyulladásos aktivitástól függõen - akár l2-19%-s csökkenés sem ritka (426). Úgy tûnik, hogy a helyi osteoporosis kiváltásában azok a gyulladásos mediátorok játszanak szerepet, amelyek az autoimmun szöveti károsodást idézik elõ. A csontanyagcsere szabályozásában részt vevõ tényezõk - a macrophagok által termelt proinflammatoricus cytokinek és az izületi destrukcióért felelõs metalloproteinázok - a csontlebontás irányába hatnak. Ugyanakkor az antiinflammatoricus cytokinek termelõdése ellensúlyozni próbálja a gyulladást és a csontvesztést (410). A paraarticularis csontok hisztomorfometriai vizsgálata szolgáltat erre bizonyítékot. A rheumatoid arthritisben szenvedõ betegek juxtaarticularis csontjaiban emelkedett csontbontás és fokozott csontképzés mutatható ki (426). Az ilyen típusú osteoporosis nagy csontújdonképzõdéssel járó, úgynevezett high turnover osteoporosis. A lokális csontvesztéshez vezetõ folyamatok pontos ismerete azonban még várat magára. A rheumatoid arthritis dominálóan nõi betegség, a nõ/férfi arány: 3:1. Véleményünk szerint a betegség férfiakban való ritkább megjelenése a gonadális hormonok immunfolyamatokban játszott szerepének is köszönhetõ (429). A gonadális hormonok immunrendszerre kifejtett direkt hatása régóta ismert. A gonadális androgének mind a celluláris, mind a humorális immunválaszt gátolják. Az ösztrogének hatása a két rendszerben eltérõ, ugyanis a celluláris immunválaszt gátolják, a humorális viszont serkentik (76,77). Irodalmi adatok összegzése alapján munkahipotézist állítottunk fel a nemi hormonok gyulladásban betöltött szerepét illetõen. A mai napig ismeretlenek azok a tényezõk, amelyek a gyulladásos folyamat krónikussá válásához vezetnek. Minden olyan tényezõ stresszor a szervezet számára, amely veszélyezteti a homeosztázisát (22,55). Ennek megfelelõen a gyulladásos cytokinek is krónikus stresszorok, amelyre a hypothalamus-hypohysis-mellékvese rendszer a jól ismert stressreakcióval válaszol. Az autoimmun kórképben azonban a neuroendokrin rendszer válasza nem a vártnak megfelelõ. A gyulladásos cytokinek a hypothalamus CRH termelését fokozzák, ezt azonban nem követi egy normális mértékû cortisol válaszreakció: az ACTH stimulusra csak kisebb mértékben fokozódik a cortisol- és a DHEAS elválasztás (22,75,76,77). Mindez azt sugallja, hogy az autoimmun betegségekben

bizonyos

mértékû

adrenalis

insufficientiaval

állunk

szemben

(44,54,55,76). Nem tudjuk pontosan, hogy az adrenalis dysfunctio primer vagy szekunder jelenség-e. A genetikai kód közössége mindenképpen szoros kapcsolatot

74

feltételez, az androgéneket ugyanis HLA-n belüli gének kódolják. RA-ra hajlamos HLA-B15 pozitív férfiak és HLA-DR4 pozitív nõk esetében valóban csekély az androgén koncentráció (44,54). Lehetséges az a magyarázat is, hogy a gyulladásos cytokinek közvetve gátolják a mellékvese mûködését. A végeredmény, az androgének immunsuppressiv hatásának kiesése vagy csökkenése, amely tényezõ mindenképpen hozzájárul a gyulladásos folyamat fenntartásához, illetve progressziójához. Az új megfigyelések áttekintése alapján úgy tûnik, hogy az autoimmun gyulladásos betegségek, egy heveny gyulladásos esemény által okozott endokrin mûködészavaron keresztül alakulhatnak át krónikus gyulladásos folyamattá. A 26. ábra a neuroendokrin rendszer és a gyulladás sejtes elemei közti kapcsolatot szemlélteti. A

generalizált

osteoporosis

rheumatoid

arthritises

férfiaknál

gyakori

megjelenésû, kockázatuk csontvesztésre kétszer nagyobb, mint az egészséges társaiké (162). A csontvesztés mértéke különösen az elsõ évben jelentõs (162). Eloszlása sem egyenletes a csontrendszer egészén. Nagysága a distalis radiuson a legnagyobb (-6,16,8%/ elsõ év, -1,46-3,25%/ egy év után), a combnyakon (-3,9%/elsõ év,- 0,2-1,3%/egy év után) és a gerincen némileg kisebb mértékû (-2,5%/elsõ év, -0,2-1,3%/ egy év után) (426). Korábban a betegség kezelésében gyakorta alkalmazott corticosteroid gyógyszeres kezelést tették felelõssé a generalizált osteoporosis kialakulásáért. Jelenleg már tény, hogy az autoimmun izületi gyulladásos betegségekben nagyszámú ok állhat a háttérben. A gyulladásos mediátorok által kiváltott gyulladás fokozódása, az életkor, a relatív ösztrogén- és androgénhiány, a D-vitamin metabolitok alacsony szintje, az immobilitás, a corticosteroid és az immunszuppressziv terápiás beavatkozások hatásai nehezen választhatók külön (410). A porc és a csont együttes károsodásáért alapvetõen a gyulladást kiváltó faktorok tehetõk felelõssé (410,411). A szekunder osteoporosissal ellentétben a férfiak involúciós, de különösen az idiopathias típusú csontritkulásában a csontvesztés oka és módja kevésbé ismert. Az elmúlt évek intenzív kutatásainak köszönhetõen világossá vált, hogy a nemi hormonok itt is alapvetõ szerepet játszanak a történésekben. A férfiak osteoporosisa ezen túlmenõen olyan speciális jegyeket hordoz magában, amelyek miatt betegségüket önálló entitásnak tekintjük. Az involúciós és az idiopathias osteoporosis között nincs éles határvonal. Mindkét esetben a diagnózis a szekunder osteoporosishoz vezetõ kórképek és állapotok kizárása után születik meg (311). Az idiopathias osteoporosis életkori határa rendkívül széles, 20-80 év között van, így magába foglalja az életkor alapján involúciós osteoporosis csoportba sorolt betegeket (60 év >) is (358). Az életkori

75

csontvesztés elindulásának pontos ideje nem ismert és azt sem tudjuk pontosan, hogy az idiopathias formában az életkori csontvesztés felgyorsulásáról vagy valóban egy új diagnosztikai kategóriáról van-e szó. Jelenleg inkább az utóbbi tûnik valószínûbbnek. Ugyanúgy, mint azt láttuk nõk esetében, a patogenetikai tényezõk pontosabb megismerése fogja a kérdést eldönteni. A nemi hormonok csont metabolizmusra gyakorolt hatását férfiakban csak az elmúlt néhány év széles körû kutatásai tisztázták. A nõi csontritkulás mintájából és az androgének fiziológiás szerepébõl kiindulva magunk is azt hittük, hogy a férfiak csontanyagcseréjét a tesztoszteron regulálja döntõ mértékben. A felnõtt férfiak egészséges csontozatának megtartásához szükség van az androgén hormonok hatására (269,331). Hiányukban corticalis és trabecularis osteopenia egyaránt megfigyelhetõ, de a trabecularis csontvesztés valamivel intenzívebb (402,331). Kasztrációt követõen fokozott csont turnover és gyors (évi kb. 7%) vertebralis csontvesztés mutatható ki (402). Hasonló eredményre vezet a GnRH analóg terápia is (144,403). Ezzel párhuzamosan a tesztoszteron kezelés - legyen szó bármely típusú hypogonadismusról - a corticalis-, és a trabecularis csontok területén egyaránt növeli a csontdenzitást (18,82,254). Az életkorral csökkenõ androgén szint és az életkorral ugyancsak csökkenõ

csontdenzitás

között

nem

ilyen

egyértelmû

kapcsolat.

Vizsgálati

eredményünk egybecseng azokkal az irodalmi eredményekkel, amelyek nem találtak szoros összefüggést a tesztoszteron vérszintjének csökkenése és a BMD érték között (92,350,395). Ugyanakkor az irodalomban találunk olyan megfigyeléseket, amelyek szerint a tesztoszteron hormonszinttel az összes régió (382) vagy csak a combnyak BMD értéke korrelál (323). Az eltérés magyarázata nem az össz-, hanem a szabad tesztoszteron jelentõségében, valamint az aromatizálódás folyamatában keresendõ (135). A herébõl származó szteroidok legnagyobb hányadát a tesztoszteron teszi ki, amely közepesen aktív androgén. A többi endokrin mirigyhez hasonlóan a herében sem alakul ki hormonraktár, hanem a szintetizálódott hormonok azonnal szecernálódnak. A tesztoszteron a vérben sex hormon kötõ fehérjéhez (SHBG) kötõdik. A biológiailag hatékony szabad tesztoszteron a vérben csupán 2-5 %-t tesz ki, a többi kb. 4:6 arányban a SHBG-hez és az albuminhoz kötõdve mintegy keringõ poolt képez (255). A vérszérum össztesztoszteron szintje az életkorral csökken, de ez az életkorfüggõség még kifejezettebb a fehérjéhez nem kötött, szabad tesztoszteron vagy az össztesztoszteron és az SHBG hányadosával számított ún. szabad androgen index (FAI: free androgen index) esetében (149,448). Az ide vonatkozó tanulmányok igazolták azt,

76

hogy a csonttömeg nem a teljes-, hanem a biológiailag hasznosuló tesztoszteron értékkel mutat összefüggést (r>0,35, p<0,05) (135,282). A Leydig sejtekben valamint androgéncélsejtekben a tesztoszteron mellett illetve az utóbbi helyen a tesztoszteronból 5?-reduktáz enzim hatására 5-?-dihidrotesztoszteron (DHT) is képzõdik. Az androgénhatásokban

a

DHT-nak

a

tesztoszteronnál

nagyobb

jelentõséget

tulajdonítanak. Ugyanakkor az is igazolódott, hogy a csont ebbõl a szempontból kivétel, mert itt nem figyelhetõ meg a DHT-nek a csonttömegre és a csont metabolizmusra gyakorolt hatása (57). Az adrenalis androgének gyenge androgén hatással rendelkeznek (94,156). Kifejezett korfüggõ csökkenésük és néhány betegség közti oki kapcsolatra adatok utalnak (94,185). A postmenopausas osteoporosisban vérszintjük csökkenésérõl elõször Holló és mtsai számoltak be (168), késõbbiekben más munkacsoportok is hasonló eredményre jutottak (150,224).Az idiopathias férfi osteoporosisban kevés klinikai tapasztalat

van

a

szervezetben,

legnagyobb

koncentrációban

lévõ

szteroid

csontrendszeri hatásáról. A DHEA/DHEAS és az idiopathias férfi osteoporosis közti asszociációról vizsgálatunk megállapította, hogy az életkor elõrehaladtával a DHEA/DHEAS vérszintje csökken és a kisebb DHEAS érték mindegyik vizsgált régióban kisebb BMD értékkel járt együtt. A DHEA/DHEAS vérszintje férfiakban 2024 éves kor környékén éri el a maximumát, ezt követõen mennyisége egyenletesen csökken (149). A csökkenés valamivel nagyobb mértékû a 20-69 éves férfiakban, mint ugyenezen életszakaszban lévõ nõkben. A DHEA/DHEAS csontrendszeri hatását in vitro ovariectomizált patkányokon vizsgálták, DHEAS adásával kivédték az ekkor létrejövõ trabecularis csontvesztést (432). In vivo osteoporosisos betegek orális vagy percutan DHEAS alkalmazás során szintén megfigyelhetõ volt a csonttömeg mindkét nemben történõ emelkedése (451) és a csontképzés markerei szintjének csökkenése (87,301). A DHEA kezelés elõnyös hatásához hozzáadódik az izomzatra kifejtett anabolicus hatása. Kimutatták továbbá azt is, hogy a substitutio alatt kb. 10%-kal növekszik az IGF-I szint és 19%-kal csökken a kötõ proteinjének vérszintje (315). A DHEA hatása részben közvetetten ösztrogénné történõ átalakulás révén, részben közvetlenül az androgén receptorokon keresztül érvényesül mindkét nemben (1). Ösztrogén hiányos férfiakban a DHEAS viszonylag gyorsan lekötõdik az ösztrogén receptorhoz, és ösztrogénszerû hatást idéz elõ (94,156). Az androgén receptor antagonista hydroxyflutaminnal igazolták a DHEA/DHEAS adrenalis androgének receptorhoz való kötödését és a kötödés koncentrációfüggõségét (165,217). Alacsony

77

koncentrációban a gonadális és az adrenalis androgének egymással additív hatást fejtenek ki, nagyobb koncentrációban viszont az összes elérhetõ androgén receptor telítettsége miatt már nem tud érvényesülni ez az additív hatás (217). Úgy vélik, hogy a DHEA hatását az IGF-I és a TNF-ß keresztül fejti ki, ezáltal fokozza a csontképzést, de közvetlenül képes gátolni az IL-6 és a TNF-alpha hatását is (19,20). Az adrenalis androgének csonthatásával kapcsolatban az egyre gyûlõ adatok ellenére sok még a bizonytalanság, de egyre inkább az IGF-I-n és az IL-6-on útján érvényesülõ anabolicus és antiosteoliticus DHEA effektus vázolódik elénk (153,154). Az 1990-es évek közepén megjelenõ két kazuisztika gyökeresen megváltoztatta a férfi involúciós és idiopathiás osteoporosis pathogenesisérõl alkotott eddigi elképzeléseinket (299,396).

A férfiaknál az ösztrogén-hiány vagy ösztrogén-hatás

hiányában kialakuló csontvesztés arra utalt, hogy az ösztrogének mindkét nemben jelentõs csonthatással bírnak. A férfi szervezetben az ösztrogének élettani jelentõsége hosszú ideig nem tisztázódott. Szervezetükben megtalálható ösztrogén 20%-a tesztikuláris eredetû, míg 80%-a fõleg a zsírszövetben végbemenõ aromatizációból származik (151). A tesztoszteront az aromatáz enzim ösztrogénné alakítja át, ez az ösztrogén a továbbiakban az ösztrogén receptor (? )-n (ER? ) keresztül hat. A férfiakban is megtalálható kevés mennyiségû ösztrogén hormonról kezdetben felvetették, késõbbiekben bizonyították, hogy a csontok fiziológiás folyamatainak szabályozásában alapvetõ szerepet töltenek be (43,150,224,395). A saját vizsgálatunk ettõl eltérõ eredményére csak látszólagos ellenmondás. A késõbbiekben korszerûbb laboratóriumi technikával

végzett

vizsgálatok

alátámasztották

és

pontosították

az

általunk

tapasztaltakat. Bármely életkorú férfi csontdenzitása és csontdenzitásának változása nem az össz-, hanem a biológiailag hasznosuló ösztradiol vérszintjével mutat pozitív korrelációt (225,395,418). E két paraméter közti összefüggés szorosabbnak tûnik, mint a tesztoszteron és a BMD közti összefüggés (150,225). Az életkorral a szabad hormonszintek csökkenése számottevõ (-48%). A sex hormon kötõ globulin párhuzamos emelkedése is jól reprezentált. Az SHBG emelkedés egyben azt is jelenti, hogy tovább csökken a periférián rendelkezésre álló nemi hormon mennyisége, és nem érvényesül a feed back mechanizmus sem. A negatív korreláció valóban igazolódott az SHBG és a combnyak BMD között (137,275). Az androgének és az ösztrogének a fiziológiás csontanyagcsere szempontjából döntõ fontosságú hormonok. A csontmetabolizmusra gyakorolt hatásuk részben összeadódik, részben egymástól eltér. Az ösztrogén és a tesztoszteron gátolja az

78

osteoclast fejlõdését és aktivitását, stimulálja az osteoclast apoptosisát és gátolja az osteoblast IL-6 termelését (186,238,259). Az ösztrogének az egészséges férfiak trabecularis csontjaiban a csontreszorpció gátlásában meghatározóbb szerepet töltenek be. A csontlebontás regulálásáért 70%-ban ez a hormon tehetõ felelõssé, míg a tesztoszteron csak 30%-ban (227). Feltételezhetõen azért potensebb inhibitora az ösztrogén a csontreszorpciónak, mert az osteoprotegerinhez kötõdve inaktiválja a RANKL-t, ez utóbbi pedig nem más, mint az osteoclastogenesis végsõ mediátora (223). Ezzel szemben a tesztoszteron a periostealis appositio indukálásával, a perifériás csontok corticalis csonttömegének megtartásában viszi a döntõ szerepet (445,388). Az osteoporosis kialakulását és ebben a nemi hormonok molekuláris hatását tanulmányozó vizsgálatok új irányvonalát a sejtek apoptosisának kutatása jelenti. Rejtélyének megoldása nem csak elméleti, hanem gyakorlati következménnyel is jár. Az osteoclast és az osteoblast sejtek élettartamának fiziológiás egyensúlya úgy tûnik, hogy nagyobb szerepet játszik a felnõttek csonttömegének megtartásában, mint a remodeling aránya. Azok az antireszorptív szerek, amelyek mindkét sejttípus apoptosisát gátolják, kezdeti gyors csonttömeg emelkedést okoznak, ez az emelkedés idõvel csökken. Végeredményként nem következik be fiziológiás csontváz újjáépülés. Viszont azok az anyagok, amelyek az osteoblast apoptosisát lassítják, de egyben fokozzák az osteoclast programozott sejthalálát, a remodeling rátájának módosítása nélkül

is

folyamatos

csontnyereséget

eredményeznek,

a

fiziológiás

állapot

visszaállításával (266,409). Az antireszorptiv szereken túl az androgén és az ösztrogén hormonok is befolyásolják a csontsejtek apoptosisát. Igazolódott, hogy mindkét hormon fokozza az osteoclast és gátolja az osteoblast programozott sejthalálát, ugyanakkor napjainkban pontosan nem ismert, hogy milyen szerepe van a nemi hormonoknak a csontsejtek fiziológiás élettartamának fenntartásában (227,445). A felnõtt férfiak csonttömegének megtartása bonyolult folyamatok eredõje (414). Az involúciós osteoporosisban a hormonális hatások és a lokális faktorok, az idiopathias osteoporosisban a genetikai tényezõk mellett a hormonális hatások és a lokális faktorok összetett hatása látszik körvonalazódni. Az osteoporosis e két típusában a periostealis appositio károsodása különbözõ úton jön létre (385,388). Mivel a férfiaknál nincs menopauza, viszont a biológiailag hasznosuló ösztrogén és tesztoszteron szintje egyaránt csökken, ezért elképzelhetõ az is, hogy az SHBG bármilyen okból történõ emelkedése lesz a folyamat elindítója (149,137,275). Az SHBG szint emelkedéséért lehet, hogy többek között az IGF-I szint életkori csökkenése

79

a felelõs. A kettõjük inverz kapcsolatára valóban találunk adatot (224,417). Ezt követõen létrejövõ nemi hormon-, fõleg ösztrogénszint csökkenés vezet el végül is a csonttömeg

csökkenéshez

(150,227,228,323,395,418).

Az

ösztrogén-hiány

a

trabecularis és az endocorticalis felszínen fokozott csontreszorpciót eredményez, amelyet a csontképzés nem tud megfelelõen kompenzálni. A periostealis felszínen a csökkent mennyiségû biológiailag hasznosuló tesztoszteron csökkent periostealis appositiot okoz, kisebb csonttal, csökkent biomechanikai terhelhetõséggel. Az sem kizárt, hogy a csökkent GH és IGF-I szint közvetlenül okozza a periostealis appositio elégtelenségét (294,367). Idiopathias osteoporosisban az alaphelyzet az elõzõekben leírtakkal egyezõ. Az SHBG szint emelkedett, amely csökkent szabad ösztrogén mennyiséget és csökkent androgen index-t okoz (103,137). A hormonális változások ismert végkövetkezménye a periostealis appositio csökkenése. A feltételezések szerint az involúciós és az idiopathias osteoporosis patomechanizmusának különbsége a kiváltó okban található meg (224,227). A normál GH szekréciós kapacitás mellett csökkent IGF-I szint az IGF-I gén esetleges mutációját, a cirkuláló ösztrogén alacsony szintje normál tesztoszteron érték mellett az aromataze enzim defektusának lehetõségét rejti magában (224-227). Mindezekbõl adódik, hogy a 65 éves kor elõtt kifejlõdõ idiopathias osteoporosis hormonális változásai több elemében megegyeznek az életkori csontvesztésben tapasztaltakkal, bár idiopathias osteoporosisra vonatkozóan kevesebb adattal rendelkezünk. A folyamatok tovább pontosítása amellett, hogy a kutatást szolgálja oki terápiára is lehetõséget ad. A nõk senilis típusú csontritkulásában a D-vitamin hiányból adódó szekunder hyperparathyreosis patognomikus szerepe bizonyított. A vesefunkció életkorfüggõ csökkenése idõs férfiakban szintén fennáll, így a nõi minta alapján jogosan merült fel a D-vitamin szint és a férfi csontritkulás kapcsolatának tanulmányozása. Vizsgálatunk megerõsítette azokat a feltételezések, amelyek szerint az 1,25OH-D3-vitamin csökkent mennyisége a férfiak körében is gyakori kórkép (124,313). Betegeink 25%-ának esett a D-vitamin szintje a normál tartomány alsó felébe. A D-vitamin a különbözõ életkori szakaszokban másképp és máshogy gyakorol hatást a férfiak csontjaira (419). A D-vitamin vérszintje fiatalabb életkorban (55 év alatt) nem függ az életkortól, csak szezonális ingadozást mutat. A PTH vérszint is stabil. Ebben az életszakaszban a 25OH-D3-vitamin a combnyak ásványianyag tartalmát és a corticalis

rétegének

vastagságát

determinálja,

hozzájárulva

a

biomechanikai

terhelhetõség növeléséhez. Hiányának oka még nem tisztázott. Idõsebb korban (55 év

80

után) a 25OH-D3-vitamin vérszint már nemcsak szezonálisan-, hanem jól körülhatárolt okból az életkorral összefüggésben is változik. Anyagunkban is igazolható volt, hogy a D-vitamin-hiány 65 éves kor feletti férfiakban szekunder hyperparathyreosist indukál és ezen keresztül vezet csontvesztéshez. A betegeink csontdenzitás értéke nem a D-vitamin szinttel, hanem a szérum parathormon értékkel mutatott korrelációt. A D-vitamin elégtelen mennyisége csontvesztést, csökkenõ corticalis vastagságot, fokozott csontreszorpciót és fokozódott törékenységi hajlamot eredményez. Továbbá kiesik a Dvitamin izomfunkcióra kifejtett elõnyös hatása is, mindez tovább fokozza a törési rizikót (339). A senilis osteoporosisban szenvedõ nõkön a hormonszint és törésszám inverz kapcsolatáról meggyõzõ bizonyíték áll rendelkezésünkre (119), férfiadat még várat magára.

A férfi osteoporosis diagnosztikája Hosszú ideig nem volt eldöntött kérdés, hogy a férfiak osteoporosisának diagnosztizálására használhatók-e a WHO kritériumok, érvényes-e a BMD és a törési rizikó nõkben oly egyértelmû kapcsolata férfiakra, valamint figyelembe kell-e venni a csonttömeg nemenkénti eltérését a küszöbérték meghatározásánál? A kérdés nemzetközi eredményeinek tanulmányozása esetünkben alapvetõ fontosságú volt, hiszen a csontritkulás klasszifikációját ezek a tényezõk módosíthatják. Munkánk során mindvégig azon a nézeten voltunk, hogy a nõkre kidolgozott diagnosztikai kritériumok férfiakra is alkalmazhatók. Erre alapot a svéd és az angol populációs vizsgálatok (109,202,391), valamint a

denzitás és a törési rizikó közti

kapcsolatra vonatkozó tanulmányok eredményei adták (203,206,214,288,391). Mindkét nemben az osteoporosis fogalma fokozott törékenységet jelent, amely a csökkent csonttömeg és a mikroarchitektura károsodása következtében lép fel. Ebbõl a megfogalmazásból adódóan a csökkent csonttömeg fontos, de nem egyetlen meghatározója a törési kockázatnak. Viszont az egyetlen olyan tényezõ, amely pontosan és megbízhatóan mérhetõ, ezért a diagnózis jelenleg mindkét nemben a csont ásványianyag tartalmának a mérésén alapul. A törési rizikó és a denzitás közti kapcsolat nem egyértelmûen azonos a két nemben. Az 50 év feletti férfiak 13-26%-ban várható életében fáradásos törés, ugyanakkor ebben a korosztályban a –2,5 T-score alatti betegek becsült aránya 6-22% (207,284,). Az eltérés oka részben a törékenységi index életkori változásában (80,201) található meg. A fiatal férfiak és nõk törékenységi index-

81

e 0,42-0,43, addig 80 év felett ez az érték 0,51- 0,87 (80,201). Ezen túlmenõen a csont metabolizmus két nembeli különbségébõl, férfiakban az endocorticalis vastagság kevésbé változó voltából és nagyobb csontméreteikbõl, az ásványianyag tartalom mérésének technikájából várható, hogy a BMD és törési rizikó összefüggése a két nemben eltér egymástól (202,212,214). Ugyanakkor nincs okunk azt feltételezni, hogy a WHO kritériumok nem lennének alkalmazhatók a férfiakra, csak a kritériumrendszerben a denzitás mellett az életkort és a törékenységre ható egyéb tényezõket is figyelembe kell vennünk (391). A nemspecifikus csonttulajdonságok szükségessé teszik továbbá a férfi normálértékek használatát az osteodensitometriás mérések során (179). A kérdés fontosságát jelzi a férfi/nõi referenciaértéktõl függõ prevalencia. Nõi normálértéket használva a férfi osteoporosis elõfordulási gyakorisága 10,7%, míg férfi normálérték esetén 18,1% (245). Minden betegünk osteodensitometrias vizsgálatát a lumbalis gerinc, a medence és a radius területén végeztük el. Az osteoporosis klasszifikációja bármely mérési hely T-score értéke alapján történt. Tettük mindezt azért, mert Varney és munkacsoportja postmenopausas állapotú nõkben, Stoch és munkatársai férfiakban bizonyították az osteodensitometriás vizsgálat szenzitivitásának különbözõségét az egyes mérési helyeken (404,448). Eredményeik alapján a gerinc és a csípõ együttes vizsgálatával a legkisebb az aluldiagnosztizált esetek száma mindkét nemben. A radius középsõ és alsó harmadának határzónájában történõ denzitásmérés a corticalis szerkezetû csontok állapotát jelzi, emellett úgy tûnik, hogy értéke a férfiakban szoros összefüggést mutat a perifériás, illetve a csípõtáji törésekkel (129,234,273). A férfi osteoporosis nemzetközileg elfogadott diagnosztikai kritériumrendszere napjainkban jelent meg (179). A konszenzus konferencián megfogalmazott irányelvek igazolták korábbi diagnosztikai gondolatmenetünk helyességét. Az osteoporosisos csont biomechanikai terhelhetõségének csökkenése mindkét nemben már kis erõbehatásra bekövetkezõ törést eredményez. Az osteoporosisos csont típusos törési helye: csípõ, csigolya és a csukló, és ebben nincs különbség a nemek között. Az egyes töréstípusok idõbeli megjelenése és megoszlása azonban különbözik a két nemben. Elsõ megközelítésben úgy tûnt, hogy férfiaknál a nem vertebralis törés gyakrabban fordul elõ, mint a vertebralis törés. A csigolyadeformitás igazolása több szempontból is nehézségbe ütközik. A végtagtörésekkel ellentétben a csigolyatörések kialakulásához nem mindig szükséges külsõ erõbehatás, és mivel itt nem valódi törésrõl, hanem csigolyaalak változásról van szó, ez az alakváltozás hosszú ideig nem okoz

82

diagnosztikus segítséget jelenthetõ specifikus panaszt. Az esetek több mint fele a nõknél aszimptomatikus formában zajlik, ráadásul a szimptomatikus eseteknek csak kis százaléka kerül kórházba (132,211). Idiopathiás férfi osteoporosisban hasonló adat nem állt rendelkezésünkre. A diagnosztikai nehézséget jelent továbbá az a tény is, hogy a klasszikus radiológiai felvétel hagyományos leletezése nem eléggé szenzitív metodika a kérdés megválaszolására (132). Sok hibát rejt magában, és elkésett diagnózist eredményez. A csigolyadeformitás diagnosztikus útjainak keresése szükségszerûvé vált a férfiakkal foglalkozó oszteológus számára. A röntgenmorfometria régóta ismert módszere tûnt alkalmasnak a diagnózis szubjektív elemeinek kiküszöbölésére. A quantitativ metodikai módszer felélesztése és elterjesztése munkánk lényeges részét képezte. Az osteodensitometriához és egyéb mérési technikákhoz hasonlóan a röntgenmorfometria esetében is szükséges volt a klinikai vizsgálatokban történõ alkalmazását megelõzõen a módszer validálása. Az inter-és intrapersonális méréseink eredményei igazolták, hogy az általunk végzett röntgenmorfometriás eljárás megbízható és érzékeny metodika a csigolyadeformitás megítélésére. A röntgenmorfometria elõnyei mellett nem szabad megfeledkeztünk hátrányairól sem. Specificitása korlátozott, ugyanis nem tud különbséget tenni a különbözõ okból létrejött csigolyaalakváltozok között. Az osteoporosisos csigolyadeformitáshoz hasonló alakváltozást számos kórkép eredményezhet,

amelyek

ismerete

differenciál

diagnosztikai

szempontból

elengedhetetlen. Az idevonatkozó átfogó tanulmány korábban sem a nemzetközi, sem a hazai szakirodalomban nem született meg, ezért a korrekt diagnózis megkövetelte a kórképek áttekintését. A csigolyadeformitáshoz vezetõ állapotok felsorolását a 20 táblázat mutatja. Az irodalmi adatok áttekintése, a kórképek vázolása nem kötõdött szorosan a férfiakhoz, azonban jelentõs elõrelépést jelentett a radiológiai diagnosztika terén. A klasszikus radiológiai értékelés és a röntgenmorfometria során észlelt csigolyadeformitások számának összevetése azzal a további gyakorlati elõnnyel is járt, hogy ráirányíthattuk a figyelmet az osteoporosisos eredetû csigolyadeformitásra. Ezen objektív klinikai vizsgáló módszer alkalmazásával igazolható volt, hogy az osteoporosisos eredetû vertebralis deformitás a férfiakban lényegesen gyakoribb, mint ahogy azt korábban véltük. A tapasztalati megfigyelésünk helyességét a késõbbi epidemiológiai vizsgálatok is megerõsítettek (96,189,319,343,344). Mindezek alapján

83

jogosan állítjuk, hogy férfiaknál a csigolyadeformitás a leggyakoribb osteoporosisos törés. A férfiak osteoporosisos csonttörései Korábban úgy hittük, hogy a törések a szekunder osteoporosisban nagyobb problémát jelentenek, mint az idiopathiás kórformákban. Anyagunkban észlelhettük, hogy ez korántsincs így. Az idiopathias osteoporosisban a törések gyakran és súlyos formában fordulnak elõ. Ennek magyarázatát a törékenységhez vezetõ folyamatokban találhatjuk meg. Kimutatták, hogy a csigolyatörött férfiak csigolyáinak mérete kisebb és csonttömege alacsonyabb, a keresztmetszeti area kisebb (41,124,250,263,353,369). A csontgerendák konnektivitása az életkori változásnál nagyobb mértékben vész el (10,249), vastagságuk is csökken, a corticalis réteg pedig vékony és porosus (387,390). Ezek a változások csak részben magyarázhatók a felnõttkor fokozott csontvesztésével. Az még egyelõre nem tisztázott, hogy a mechanikai terhelés csökkenéséhez vezetõ eltérések a gyermekkori csontfejlõdés vagy az életkori változások idején alakulnak-e ki és az akkor létrejövõ változások, hogyan és milyen arányban felelõsek a csigolyatörések kialakulásáért. Amennyiben a fejlõdés végeredménye kisebb csontméret/ csökkent csonttömeg lesz, ez fokozott törékenységet rejt magában. A kisebb csontméretû férfiak kevésbé viselik el az életkori változásokat, nevezetesen a csonttömeg csökkenést, a corticalis

csontvesztést,

a

növekvõ

intracorticalis

porositást.

A

törékenység

szempontjából elõnytelen életkori csonttörténések ráadásul pont abban az idõben alakulnak ki, amikor az izomerõ fokozatosan csökken, és a koordinációzavar is gyakoribbá válik. A törött betegeken a hisztomorfometriás vizsgálatok kimutatták, hogy a remodeling során megbomlik az egyensúly a csont morfometriás egységén belül. Minden részletében még nem megállapított, hogy a felnõttkorban a reszorpció fokozódása vagy a formáció csökkenése, esetleg mindkettõ vezet-e oda, hogy az idiopathias osteoporosisban a törések gyakoribbá válnak. A csontok ásványianyag tartalma kétségkívül a csont erõbehatással szembeni ellenálló képességét meghatározó döntõ tényezõ. Ugyanakkor a csigolyatörött betegeink vizsgálata a denzitáson kívüli csonttulajdonságok fontosságára hívta fel a figyelmet. Az un.

„non

mass” tényezõk jelentõségét több munkacsoport is megerõsítette

(10,249,293,353). A csontminõségi mutatók egyenkénti és együttes változása különbözõképp gyengíthetik a csontot. A kisebb csontméret (magasság-csigolya, átmérõ-combnyak) csökkenti a volumetriás denzitást, emiatt az erõvel szembeni

84

ellenállást biztosító keresztmetszeti terület is csökken. Férfiaknál ez a változás a periostealis appositio csökkenése következtében jön létre (388). A periostealis appositio mind a gyermekkori csontfejlõdés, mind az involúció során károsodhat. A többi tényezõ hatása egyelõre empirikus alapokon nyugszik, bár számos megfigyelés alapján nagyon valószínû, hogy szerepük van a csont szilárdságát adó fiziológiás állapot fenntartásában is. A csontturnover az egyes csontterületeken a biomechanikai funkcióknak megfelelõen alakul (387,390). Magas turnoverrel jellemezhetõek az axiális csontok, alacsony turnoverrel a perifériás csontok. A magas turnover a remodeling helyek számának és aktivitásának fokozott voltára utal, amelynek célja a felszín-volumen arány megtartása. Az öregedés elõrehaladtával a csontképzõdés és a reszorpció üteme felgyorsul, azonban a történések itt már nem fedik egymást, a bontás az építésnél nagyobb mérvû lesz (287). Minden részletében továbbra sem ismert a felgyorsult turnover - csökkenõ csonttömeg fokozott törési kockázat közti összefüggés. A csont mechanikai szilárdságának tetemes részét a kovalens keresztkötésekkel rögzített kollagénrostok adják. A kollagénkeresztkötések számának csökkenésével törékenyebbé válik a csont (332). A mikrofraktúrák száma az életkor elõrehaladtával egyre fokozódik, rontva a csont mechanikai szilárdságát (36). Megállapították, hogy a mikrofraktúrákat nagy számban tartalmazó régiókban alacsony volt az osteocyta sûrûség, vagyis a csontsejt-hálózat mûködészavara esetén felgyorsul a mikrotraumák halmozódása (298). A gondolat továbbvitele az osteocyta szabályozó funkciójának elméletéhez vezetett el (304). Az osteocyták a csontot szokványosan érõ mechanikai ingerek következtében feszülést érzékelnek, ezt követõen stimulálják vagy gátolják a csontképzést. Ily módon a csontszövet az osteocyta szabályozó szerepének közvetítésével valósítja meg a mechanikai funkcióhoz való alkalmazkodást. Ezáltal egy új koncepció körvonalai bontakoznak ki, amely szerint nem a csonttömeg, hanem a mechanikai csontminõség szabályozása történik. Az elgondolás új, azonban jelenleg még nem tudni mit jelent mindez a férfiakra nézve. Talán ebben rejlik a férfiakban sokszor

emlegetett

csökkent

fizikai

aktivitás–fokozott

osteoporosis

kockázat

összefüggésének magyarázata. A fizikai aktivitás férfiaknál jelentõs szerephez jut úgy a csontfejlõdés, mint az involúció idõszakában. A gyermekkorban 6,7%-ban határozza meg gerinc, és 5,1%-ban a combnyak csonttömegét. A számadatok alapján úgy tûnik, hogy fiúknál a fizikai aktivitás a BMD erõs prediktora (282). Hatását Frost mechanostat elmélete világítja meg. A gravitáció erejénél nagyobb izomerõ gyermekkorban bekapcsolja a modelinget,

85

a remodeling pedig fenntartó üzemmódba kerül. Mindezen hatások eredõje a nagyobb csonttömeg és a csontok hosszirányú növekedése (128). Célzott vizsgálatokkal valóban kimutatható volt a pubertás elõtt megkezdett testmozgás hasznossága. A rendszeres torna havonta 0,3%-kal képes növelni a fiúk egésztest csonttömegét, emellett majdnem 1%-kal gyarapszik a combnyak corticalis rétegének vastagsága (32,405). Ugyanakkor a túl intenzív mozgás laktát acidózist eredményez, ez pedig a csontból fokozott kalciumkiáramlást okoz. Hatására megnõ a reszorpció és csökken a csontfelépítés.(9). Másrészt, a túlzott fizikai igénybevétel hypogonadotrop hypogonadismus eredményez, ezen keresztül késleltetheti a pubertást/ leállíthatja a már megindult serdülési folyamatot (176). A csonttömegen kívüli tulajdonságok mérésére napjainkban, széles körben alkalmazható, noninvazív vizsgálati lehetõséget a kvantitatív csontultrahang biztosít a számunkra. Az ultrahanggal kapcsolatban hipotézisünk az, hogy az ultrahang mindkét paramétere kapcsolatban áll a csontdenzitással, ezen túlmenõen a BUA a csont mikroszerkezetére, az SOS pedig kisebb szerkezeti komponens mellett fõleg az elasztikusságára mutat rá (174). A csíkgonád szindrómát - az ösztrogén hiány következtében - alacsony csonttömeg jellemzi, ennek ellenére a törékenység nem tartozik a betegség specificitásához. A Turner szindrómában a denzitás és a törékenység „szétkapcsolódására“ a QUS vizsgálat rámutatott, amennyiben a BUA a BMD-hez hasonlóan viselkedett, ezzel szemben az SOS normális maradt. A férfiakra nem volt adatunk. Nem tudtunk, hogy vajon minden típusú osteoporosisban alkalmas-e a QUS vizsgálat a non mass tulajdonságok megítélésére. Izgalmas kérdésnek tûnt idiopathias osteoporosisban a válasz keresése. Az általunk talált eredmények több következtetés levonására is alkalmasak voltak. A vizsgálat eredménye egyrészt azt az eredeti elképzelést támasztotta alá, amely szerint a csigolyadeformitást nemcsak a csontok tömege, hanem a csonttömegtõl független egyéb tényezõk is determinálják. Másrészt munkacsoportunk a Turner szindroma és a postmenopausas osteoporosis után a férfi osteoporosis eseteiben is igazoltnak látta annak a feltételezésnek a helyességét, hogy a kvantitatív csontultrahang két paramétere az SOS és a BUA nem ugyanazt méri. A csigolyatörött és a nem törött betegek összehasonlításakor a törött csoport alacsonyabb SOS értéke, a lényegi különbséget nem mutató BMD, a BMD-vel azonos módon viselkedõ BUA érték arra engedett következtetni, hogy a SOS a nem a csonttömeget, hanem a csont egyéb tulajdonságát határozza meg. Az SOS olyan paraméter, amely szoros kapcsolatban áll a törékenységgel. Harmadsorban eredményeink alapján egy

86

gyakorlati következménnyel járó megállapítás is levonható volt. A törékenység megítélésére a denzitásvizsgálat önmagában nem elegendõ. A kiegészítõ ultrahang vizsgálat

segítségével

pontosabb

képet

kapunk

betegeink

csonttörésre

való

esendõségérõl.

Az idiopathias férfi osteoporosis kezelése Az antireszorptiv gyógyszeres kezelések nemzetközi eredményei alapján megállapítható volt, hogy a patomechanizmus különbözõsége ellenére is ezek a gyógyszerek képesek növelni a férfiak csonttömegét, és egyben képesek csökkenteni az osteoporosissal együtt járó fokozott törékenységét. Hazánkban finanszírozási problémák miatt a biszfoszfonátok nem állnak széles körben a férfiak rendelkezésre, ezért egy másik antireszorptiv gyógyszert kerestünk betegeink kezelésére. A calcitoninra azért esett a választásunk, mert experimentális vizsgálatok bizonyították, hogy a csontreszorpció hatásos inhibitora és szintén experimentális adatok utalnak a csontformáció fenntartásában és stimulálásában betöltött szerepére (105,106,141,295). A fokozott csontreszorpcióval járó postmenopausas osteoporosisban számos klinikai vizsgálat támasztotta alá, hogy a calcitonin hatásos a csontvesztés megelõzésében, kezelésében és az új vertebralis törések számának csökkentésében (53,208,354,412). A calcitonin kezelés további elõnyét jelenti a fájdalomcsillapító hatása, amely különösen elõnyös a csigolyadeformitást gyakran okozó férfi osteoporosisban. A férfiak csontritkulásának calcitonin kezelésérõl elvétve és kis elemszámot tartalmazó adatot találunk az irodalomban. Erlacher és mtsai 9 (20-73év), vertebralis osteoporosisban szenvedõ férfi, háromhavi, heti 3x100 NE calcitonin injekciós kezelése során mind a gerinc (0,80±0,009gr/cm2, p<0,015), mind a combnyak csontdenzitásának (0,64±0,11gr/cm2, p<0,05) emelkedést észlelte (100). Trovas és mtsai 28 (27-74 év) beteget vizsgált. 15 beteg részesült folyamatosan napi 200 NE calcitonin nasalspray és 0,5 gr elemi kalciumkezelésben, míg 13 beteg hatóanyagot nem tartalmazó sprayt és 0,5 gr elemi kalcium kapott egy évig. A lumbalis BMD 7,1±1,7%-os emelkedést figyelték meg a calcitoninnal kezeltek körében (v.s. placebo 2,4±1,5%, p>0,05), ugyanakkor a combnyak régióban a csonttömeg érdemi változását nem tudták kimutatni (430). Mindkét csoportban a vizsgálat indulásakor a betegek kb.1/3-a rendelkezett legalább 1 csigolyatöréssel.

87

A Trovas vezette munkacsoporttal egy idõben indult saját, nemzetközi gyakorlatban elfogadott prospectiv, placebo-kontrollált, kettõs vak, nyílt vizsgálatunk. A placebocsoportot a kalcium és D-vitamin kezelt betegek jelentették, ugyanis hosszú távú kezelés során nulla placebo alkalmazása etikai szempontból nem megengedhetõ. Hasonló megfontolásból csak nyílt vizsgálat tervezhetõ a jelentõs panasszal rendelkezõ betegeknél. Vizsgálatunk során igazoltunk, hogy a calcitonin a kindulási értékhez és a kontroll csoporthoz képest is növeli a betegek lumbalisan mért csonttömegét és 33%ban csökkenti a csigolyatörések relatív kockázatát. A vizsgálatunk megtervezésekor homogén betegcsoport kialakítására törekedtünk, ezért az életkor, a BMI és a BMD érték hasonlósága mellett a csigolyadeformitás hiányát beválasztási kritériumként határoztuk meg. A saját és a nemzetközi vizsgálatok rövid távú eredménye a calcitonin hatás helye tekintetében megegyezett, nevezetesen mind a három vizsgálat a lumbalis régió területén észlelt egyértelmû BMD növekedést. Ugyanakkor a csonttömeg növekedés mértéke különbözõ volt. Ennek magyarázatát a nem teljesen összehasonlítható betegcsoport adja. A hosszú távú kezelési eredményeink nemzetközi összehasonlítására adatok hiányában nem nyílt lehetõségünk. Az idiopathias férfi osteoporosisos betegeink három éves kezelésének végén az ágyéki gerincszakasz BMD értéke 4,7±1,1%-kal volt magasabb a kiindulási értéknél. Ez az érték nem érte el a biszfoszfonát kezeléskor észlelt növekedés nagyságát (325). Hosszú évekig Wasnich és mtsai metaanalízise alapján azt gondoltuk, hogy az a gyógyszer, amelyik a többinél nagyobb mértékben növeli a BMD-t, a csonttörés kockázatát is hatékonyabban képes csökkenti (455). Elméletük helyességére rácáfoltak a törés végpontú gyógyszervizsgálatok észlelései, ugyanis antiporoticus kezeléssel a csigolyatörések száma a BMD emelkedés mértékénél nagyobb arányban volt csökkenthetõ (24,73,102,110,270). A PROOF vizsgálat calcitonin esetében hasonló összefüggést igazolt a postmenopausas osteoporosisban (53). Az idiopathias férfi osteoporosisban nem állt rendelkezésünkre adat a calcitonin törékenységre kifejtett hatásáról. Vizsgálatunk elsõdleges végpontja ennek a kérdésnek a megválaszolása volt. A nemzetközi ismeretanyagot megelõzve elõször számoltunk be a

calcitonin

töréspreventiv

hatásáról

férfiakban.

Mivel

az

osteoporosisos

csigolyadeformitásban szenvedõ betegek eredendõen sem kerültek beválasztásra, ezért a calcitoninnak az új csigolyadeformitás kockázatára kifejtett hatására adhattunk választ. Megállapíthattuk, hogy a gyógyszer az új csigolyatörések relatív kockázatát 30%-kal

88

csökkenti idiopathias férfi osteoporosisban (postmenopausas osteopororis 33%) (53). Értékeinket összehasonlítva a nõk esetében tapasztaltakkal leszögezhettük, hogy a calcitonin csigolyatörésre kifejtett hatásában nemi differencia nem mutatható ki. Mindezek alapján jogos az a feltételezés, amely szerint a calcitonin annak ellenére, hogy szerényebb mértékben emeli a BMD-t, a törési kockázat csökkentõ effektivitása nem marad el a nagyobb BMD emelkedést elõidézõ gyógyszeres terápiák töréspreventív hatása mögött. A magyarázat a csont mechanikai szilárdságában szerepet játszó „mass” és „non mass” tényezõk együttes hatásában keresendõ. A calcitonin vélhetõen a törések - elsõsorban a vertebralis törések kockázatát - a csontminõség megváltoztatásán, a mikroszerkezet javításán keresztül csökkenti (25). Az idiopathias férfi osteoporosisban elért eredményeink ezt a vélekedést támasztják alá. A calcitoninnak a csontminõség egyes összetevõire kifejtett hatása mélyrehatóan még nem ismert. Tanulmányok arra utalnak, hogy a calcitonin a csontanyagcsere befolyásolásán keresztül fejti ki hatását (2,318,322). A calcitonin kezeléskor mindkét nemben kimutatható a csontreszorpciót és ennél jóval kisebb mértékben a csontformációt jelzõ markerek szintjének csökkenése. A nõk esetében olyan megfigyelések is vannak, amely szerint a lazac-calcitonin csontsûrûséget növelõ hatása azokban az esetekben érvényesül a legjobban, ahol a legnagyobb a csontanyagcsere üteme a kezelés elõtt (56). A csontminõséget meghatározó további tényezõ az osteoid fiziológiás mineralizációja (49). Ovariectomizált patkányokon a calcitonin kezelt csoportban fiziológiás hydroxyapatit depozíciót figyeltek meg, ellentétben az alendronát kezelt egyedekkel (26). Nyitott kérdés az is, hogy egy adott gyógyszer csontsejtek apoptosisára kifejtett hatása mennyiben befolyásolja a szer csonttömeget és csonttörést befolyásoló hatását. Úgy tûnik, hogy a calcitonin az osteoclast apoptosisát nem befolyásolja, de gátolja az osteoblast és osteocyta apoptosisát. Mivel idiopathias férfi osteoporosisban egyre inkább az osteoblast sejtvonal mûködésében vélhetõ a betegség forrása, a calcitonin kezelés különösen értékesnek tûnik. A férfiak csontritkulásának patomechanizmusában ezen csontsejtek apoptosisának és a gyógyszerek apoptosist módosító hatásának szerepe még korántsem tisztázott. A calcitonin nasalspray kezelés további elõnyét a kiváló compliance-ban véljük. A férfi betegeink jól tolerálták a gyógyszerelést, érdemi mellékhatás nem jelentkezett - ellentétben a PROOF vizsgálatban foglaltakkal - minden betegünk a tervezettnek megfelelõ ideig alkalmazta a gyógyszerelést.

89

A kalcium-és csontanyagcsere hormonális szabályozásának meghatározó elemei közé tartozik a calcitriol (1,25(OH)2-cholecalciferol). Korábban az volt a gyakorlat, hogy a D-vitaminkezelést osteomalaciában és porosissal szövõdött állapotokban vagy renalis osteodystrophia kórfolyamataiban alkalmaztuk. Napjainkban nyilvánvalóvá vált, hogy nemcsak a kórházi fekvõbeteg osztályokon vagy a rossz szociális körülmények között élõkön kell alacsony D-vitamint szinttel számolnunk, hanem a hiányos ellátás általánosan érvényes az egész korosztályra (118,172). Ennek patológiai alapját a korral csökkenõ renalis aktivitás miatt bekövetkezõ kisebb calcitriol szintézis, a D-vitamin- és kalciumbevitel elégtelen mennyisége, a bõrt érõ kevesebb fényhatás, esetleges ösztrogénhiány valamint a bélhám öregedése miatt károsodott kalciumfelszívódás képezi (28,313). Az aktivált D-vitamin származékok alkalmazása a nõi osteoporosisban e munkahipotézis alapján történt (120,424). Az aktivált D-vitamin adása idõs korban azért kerül elõtérbe, mert a vitamin hatékony hormonná történõ átalakulása, a calcitriol biológiai effektivitása az életkor elõrehaladtával zavart szenved, emiatt az idõs korúak közel 50%-a nem reagál a hagyományos D-vitaminra, csak aktív analógra (126,79,329,338). Az alfacalcidol serkenti a bélbõl a kalcium felszívódást, szupprimálja a parathormon termelõdését és serkenti az osteoblastok mûködését, ugyanakkor csökkenti az izomgyengeségét és egyéb elõnyös extraosszeális hatással is bír (240). Tehát mindazon azon tényezõkre hat, amelyek révén csökkenni tud a csontvesztés és a törési rizikó. Az idiopathias osteoporosisban kevés adat áll rendelkezésünkre az alfacalcidol kezelés hatásosságáról. Lakatos és mtsai hazai populációs vizsgálata során a férfiak és a nõk esetében egyaránt azt találta, hogy alfacalcidol kezelés alatt a BMD javulás elsõsorban a kifejezetten osteoporosisos egyéneken és a 70 évnél idõsebbeken volt kimutatható (239). Ringe 1 mikrogram alfacalcidol 2 éves kezelése során a lumbalis gerincen 2,8%.-os, a combnyak régióban 2,2%-os BMD emelkedést ért le, az új vertebralis törések incidenciája 18,2% volt (361). A 3. évnek a végére ugyanezek az értékek 3,5%-2,3% illetve 24,2%-ra módosultak (359). Mindezek alapján az alfacalcidol kezelést alternatív kezelési lehetõségnek véltük idiopathias férfi osteoporosisban. A saját vizsgálatunk a lumbalis gerinc területén hasonló mértékû BMD emelkedést igazolt az egy éves gyógyszerelés végén, ugyanakkor a combnyak-és a radius területén a változás a nemzetközi eredményeknél szerényebb mértékû volt. Irodalmi adatok szerint a D-vitaminkezelés annak ellenére, hogy jelentõsen nem emeli a BMD-t, a csontok

90

szilárdságát mégis kifejezetten növeli (46,392). Eredményeinket a kis számú beteg ellenére azért tartjuk jelentõsnek, mert ebben a nemben kevés adat áll rendelkezésünkre az antireszorptiv kezelésen túli terápiák hatásosságáról.

91

A dolgozat fõbb megállapításainak összefoglalása: 1. A férfi osteoporosis elõfordulási gyakoriságáról pontos adatunk nincs. A saját tapasztalataink és a nemzetközi vizsgálatok eredményei alapján valószínûleg gyakoribb, mint azt korábban feltételeztük. 2. A férfiak krónikus háti fájdalmát gyakran okozza osteoporosis. 3. Az alkoholfogyasztás jelentõsen hozzájárul a férfi lakosaink csontvesztéséhez. 4.

Az életkor mellett a kis testtömeg tekinthetõ a férfi csontritkulás rizikófaktorának.

5. Az idiopathias és a szekunder kórformák gyakoriságára pontos adatunk nincs, a középkorú férfiakon az osteoporosis idiopathias típusa tûnik gyakoribbnak. 6. Hazánkban az osteoporosissal társult betegségek között az alkoholos hepatopathia vélhetõen kitüntetett helyet foglal el. 7. A férfiak csonttömege nem mutat összefüggést a szérum teljes tesztoszteron és teljes ösztrogén szintjével. 8. Az adrenalis androgének korfüggõ csökkenése hozzájárulhat a férfiak involúciós csontvesztéséhez. 9. A 25OH-D3-vitamin csökkent mennyisége férfiak körében is gyakori kórkép. 10. A D-vitaminhiány 65 éves kor feletti férfiakban szekunder hyperparathyreosist indukál és ezen keresztül vezet csontvesztéshez. 11. A férfiakban a csonttörés az osteoporosis gyakori klinikai megjelenési formája. A

szekunder

osteoporosisban

gyakoribb,

ugyanakkor

az

idiopathias

osteoporosisban súlyosabb megjelenésû. 12. A módosított Minne módszer férfiakban is megbízható és érzékeny diagnosztikai eljárás a csigolyadeformitás megítélésére. 13. Objektív

vizsgáló

módszer

alkalmazásával

kimutatható,

hogy

a

csigolyadeformitás az idiopathias osteoporosis gyakori szövõdménye férfiakban. 14. A csigolyadeformitás kiváltásában a csonttömeg mellett a „non mass” csonttulajdonságoknak is szerepe van. 15. Az ultrahangos csontdensitometria SOS paramétere a denzitáson túli csonttulajdonságokra mutat rá és képes elõre jelezni a csigolyatörés kockázatát férfiakban. 16. Idiopathias férfi osteoporosis a calcitonin kezelése során nõ a csigolyák ásványi anyag sûrûsége.

92

17. Az új csigolyatörés kockázata 30%-kal csökken idiopathias férfi osteoporosis calcitonin kezelésével. 18. Az aktivált D-vitamin kezelés idiopathias férfi osteoporosisban az antireszorptiv terápia alternatíváját jelentheti, különösen relatív D-hypovitamonosis eseteiben.

93

Summary and new establishments

The objective of this study was to examine the appearance of osteoporosis in men. My new establishments to conclude the results are as follows: 1. There is a little population-based data concerning Hungarian prevalence rate of male osteoporosis. According to our results and international observations the incidence of male osteoporosis must be higher than we thought earlier. 2. Chronic back pain is frequently caused by osteoporosis in men. 3. Excessive alcohol consumption highly contributes to bone loss among Hungarian men. 4. Beside the older age the low body weight are considered to be risk factors for bone loss in men. 5. We do not have exact data about the prevalence of idiopathic and secondary osteoporosis in men, but idiopathic male osteoporosis seems to be more common among middle-aged men in our study. 6. Between the secondary causes of osteoporosis the alcohol-induced male osteoporosis might be more frequent in Hungary. 7. Total testosterone and estrogen levels are not correlated to the decrease of BMD at any skeletal sites. 8. The age related decrease in adrenal androgens may contributes to the involutional bone loss in men. 9. The decrease of serum 25-hydroxycholecalciferol is also very common among men. 10. Over

age

65

in

men,

vitamin

D

deficiency

induces

secondary

hyperparathyroidism, which causes bone loss. 11. Bone fracture is a common symptom of osteoporosis in men. It is more frequent in secondary osteoporosis, however more serious fractures develop in idiopathic osteoporosis. 12. The modified Minne method is an accurate and sensitive method, which can also be used to estimate vertebral deformities in men. 13. Vertebral deformities are very common cause of idiopathic osteoporosis, that can be established by an objective method. 14. Beside bone mass, so-called “non-mass” properties have role on development of vertebral deformities.

94

15. The SOS, which is one of the QUS parameters, gives further BMD-independent information on bone and that is able to predict the risk of vertebral fractures in men. 16. Calcitonin treatment induces bone mineral acquisition in men with idiopathic osteoporosis. 17. The risk of having further vertebral fractures can be reduced by 30% on calcitonin treatment in idiopathic osteoporosis. 18. Active vitamin D treatment can be used as an alternative of atiresorptive therapy in idiopathic male osteoporosis, especially in relative vitamin D deficiency.

95

1. táblázat A férfi osteoporosis fõbb okai ? Idiopathias osteoporosis ? Szenilis osteoporosis ? Szekunder osteoporosis o Endocrin betegségek: hypogonadismus, Cushing-szindróma, hyperthyreosis, hyperparathyreosis, hyperprolactinaemia, acromegalia renalis hypercalciuria o Veleszületett kötõszöveti betegségek: osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos-szindróma, Marfan-szindróma, homocystinuria o Egyéb betegségek: sarcoidosis, Gaucher-kór, felnõttkori hypophosphatasia, haemoglobinopathia (thalassaemia, sarlósejtes anaemia) o Daganatos betegségek: myeloma multiplex, myeloproliferativ betegségek, systemas mastocytosis, diffúz csontmetastasisok, csontáttétek o Gyógyszerek és élvezeti cikkek glucocorticoidok, thyreoidea-hormon pótlás, heparin, anticonvulsiv gyógyszerek, GnRH-analóg, alkohol, dohányzás o Egyéb faktorok: autoimmun betegségek, krónikus máj-és vesebetegségek, elhúzódó immobilitás, malnutrició, traszplantáció utáni állapot

96

2. táblázat A férfi hypogonadismus gyakoribb okai Hypogonadotrop (alacsony/normális LH-szint) Idiopathias Alkati eltérés Krónikus betegség Elégtelen táplálkozás Cushing syndroma Hypothyreosis Hypopituitarismus - Hypophysis daganatok - Hypothalamuslaesio - Haemochromatosis Gyógyszerek és élvezeti szerek - Alkohol - Marihuana - GnRH analóg - Spironolakton - Ketokonazol - Korábbi androgenek Ösztrogén szekretáló tumorok Congenitalis szindrómák - Kallmann-szindróma - Pader-Willi-szindróma - Alström-szindróma

Hypergonadotrop (magas LH-szint) Idiopathias Klinefelter-szindróma Bilateralis anorchia Sertolli-sejtes szindróma Noonan-szindróma Kétoldali anorchia Heretrauma Orchitis - mumps - lepra - tuberculosis - lymphoma Myotonias dystrophia Tumorellenes kemoterápia Sugárkezelés Férfi klimax

3. táblázat A röntgenmorfometriás méréseink összehasonlítása a deformitás megítélése alapján deformitás vélemény Th. IV. Th. V. Th. VI. Th. VII. Th. VIII. Th. IX. Th. X. Th. XI Th. XII. L. I. L. II. L. III. L. IV. összesen %

ék azonos 22 22 20 20 21 21 21 21 22 21 22 22 22 277 96,4

eltérõ 1 0 2 2 1 1 1 1 0 1 0 0 0 10 3,6

97

bikonkáv azonos eltérõ 18 4 22 0 21 1 20 2 21 1 18 4 19 3 21 1 20 2 19 3 20 2 21 1 21 1 261 25 90 10

4. táblázat Adatlap férfi csontritkulás kockázatának felmérésére 1. Ön szüleinél, testvéreinél combnyaktörés elõfordult-e? igen nem 2. Volt vagy van-e közvetlen rokonai között csontritkulásban szenvedõ beteg? igen nem 3. Fogyaszt-e naponta alkoholt? igen nem Ha igen, mennyi alkoholt fogyaszt? … … … … … … … … … … … 4. Dohányzik-e? igen nem Ha igen, naponta hány darab cigarettát szív el? ........db 5. Iszik-e naponta kávét? igen nem Ha igen, mennyi kávét iszik naponta? … … … .. 6. Csökkent-e a testsúlya az elmúlt egy évben? igen nem Ha igen hány kg-ot csökkent? … … … 7. Volt-e gyomormûtéte? igen nem Ha igen, melyik évben volt? .......... 8. Volt-e fekélybetegsége? igen nem Ha volt, melyik évben kezelték? ........... Kezeli- e jelenleg is? igen nem 9. Kezelik-e májbetegség miatt? igen nem 10. Volt-e pajzsmirigy-túlmûködése? igen nem Ha volt, melyik évben volt? … … … 11. Szed a Prednisolonnak nevezett gyógyszert? igen nem Ha igen, hány tablettát vesz be naponta? .......… … Hány éve szedi ezt a gyógyszert? ................ 12. Szed-e Syncumar nevû gyógyszert? igen nem 13. Kezelik-e eszméletvesztéssel járó betegség miatt? igen nem 14. Volt- e heremûtéte? igen nem Ha volt, melyik évben volt? .............. Miért kellett megoperálni? ..................................… … … … … . 15. Volt- e felnõttkorában csonttörése? igen nem Ha volt, baleset vagy nagy erõbehatásra jött-e létre igen nem Törés helye: … … … … … … … … … … … … … ........................ Hányszor volt csonttörése? ............... 16. Észlelt-e testmagassága csökkenését? igen nem Ha igen, hány cm-t csökkent a testmagassága?.......... 17. Volt a daganatos betegsége? igen nem Ha volt, melyik évben volt? ............... Hol volt a daganata? … … … … … … … … … … … … … … … . Kapott-e gyógyszeres kezelést? igen nem Kapott-e sugárkezelést? igen nem

98

5. táblázat A férfi osteoporosisos betegek vizsgálati terve

A. A diagnózis felállítása 1. anamnesis felvétele 2. fizikális vizsgálat 3. fotonabszorpciós osteodensitometria 4. kvantitatív csontultrahang 5. hagyományos röntgenfelvétel 6. röntgenmorfometria 7. kalcium-anyagcsere laboratóriumi vizsgálata 8. differenciál diagnosztikai eljárások B. A terápia követése: 1. állapotfelmérése, compliance 2. osteodensitometria és csontultrahang 3. protokollnak megfelelõ laboratóriumi vizsgálat 4. röntgenfelvétel és röntgenmorfometria

6. táblázat A férfi osteoporosis klinikai jellegzetessége. Osteoporosis Osteopenia Normál denzitás átlag (95% CI) átlag (95% CI) átlag (95% CI) Betegszám 125 52 55 Életkor (év) 57,3 (55,7-58,9) 55,7 (53,1-58,2) 57,0 (54,1-59,9) BMI (kg/m2) 27,9 (25,3-29,6) 21,4 (20,8-22,0)? 23,3 (22,0-24,5)? 2 LBMD (gr/cm ) 0,903 (0,877-0,929) 1,071 (1,042-1,101) 1,225 (1,189-1,039) 2 FBMD (gr/cm ) 0,769 (0,748-0,790) 0,921 (0,893-0,948) 1,009 (0,981-1,039) RBMC (gr/cm) 1,019 (0,994-1,045) 1,162 (1,101-1,212) 1,239 (1,201-1,276) BUA (db/Mhz) 48,6 (46,5-50,4) 50,3 (48,2-52,5) 40,4 (38,4-42,5)? SOS (m/s) 1549 (1542,61552,2 (1545,81553,3 (1547,01556,3) 1558,7) 1560,0) Rövidítések: BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius, BUA= broadband ultrasound attenuation, SOS= speed of sound Az osteoporosisos és osteopénás betegek BMI értéke kisebb, mint a normál csonttömegû betegeké. Az osteoporosisos betegek BUA értéke kisebb volt, mint a normál csonttömegû betegeké. ? p<0,05

99

7. táblázat Az osteoporosis hátterében meghúzódó betegségek megoszlása

Osteoporosis típusa Idiopathias Szekunder

Betegek száma 122 55 Alkoholos májlaesio Corticosteroid terápia Hypogonadismus Hypercalciuria GnRH gyógyszerelés Gyomorresectio Thalassaemia Lactose intolerancia Hyperthyreosis Malignus betegség Anticonvulsiv gyógyszerelés Rheumatoid arthritis

14 6 4 3 6 8 1 1 4 3 1 4

8. táblázat Az osteoporosisos törések klinikai jellemzõi férfiakban Osteoporosis Osteoporosis törés p töréssel nélkül átlag (95% CI) átlag (95% CI) Betegszám 77 100 Életkor (év) 57,6 (56,0-59,6) 56,1 (54,1-58,0) 0,21 2 BMI (kg/m ) 22,2 (21,3-23,0) 21,8 (21,0-22,6) 0,50 LBMD (gr/cm2) 0,921 (0,886-0,957) 0,973 (0,943-1,004) 0,02 2 FBMD (gr/cm ) 0,783 (0,753-0,813) 0,837 (0,811-0,863) 0,006 RBMD (gr/cm) 1,034 (0,989-1,079) 1,083 (1,049-1,116) 0,08 BUA (dB/MHz) 41,9 (39,4-44,4) 43,8 (41,6-46,1) 0,27 SOS (m/s) 1544 (1540,61556,8(1556,8-1560,9) 0,001 1548,3) Rövidítések: BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius, BUA= broadband ultrasound attenuation, SOS= speed of sound

100

9. táblázat A törések megoszlása a különbözõ osteoporosis csoportokban Összesen Idiopathias OP Szekunder OP (n=177) (n=122) (n=55) betegszám/törésszám betegszám/törésszám betegszám/törésszám VF 13/18 8/13 5/5 NVF+VF 15/28 9/22 6/6 NVF 49/71 30/50 19/21 Összesen 77/107 47/75 30/32 VF= vertebral fracture, NVF= non vertebral fracture 10. táblázat A normál csonttömegû férfiak testtömeg szerinti csoportosítása (n=72) Túlsúlyos Mérsékelten Normál túlsúlyos testtömeg (n=25) (n=30) (n=17) (n=72) Életkor (év) 55,7? 0,99 59,3? 1,68 54,7? 1,62 54,2? 1,66 Testsúly (kg) 84,7? 1,6 68,1? 2,1 83,8? 1,4 97,0? 2,0 Testmagasság (cm) 172? 0,78 173,4? 1,66 173,9? 1,10 170,3? 1,4 BMI (kg/m2) 28,5? 0,55 22,6? 0,56 27,7? 0,3 33,4? 0,52 2 LBMD (gr/cm ) 1,173? 0,02 1,177? 0,05 1,143? 0,03 1,206? 0,03 2 FBMD (gr/cm ) 1,027? 0,01 0,969? 0,03* 1,030? 0,02 1,062? 0,02 RBMC (gr/cm) 1,20? 0,02 1,167? 0,03 1,238? 0,03 1.190? 0,05 BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius, BUA= broadband ultrasound attenuation, SOS= speed of sound * a normál testtömegû férfiak BMD értéke alacsonyabb, mint a túlsúlyos férfiaké p<0,05 Összes beteg

11. táblázat Az androgén hormonok szerepének vizsgálatában résztvevõ betegek adatai

Osteoporosis (n=54) átlag (95%CI)

Osteopenia (n=36) átlag (95%CI)

Normál denzitás (n=40) átlag (95% CI)

Életkor (év) 56,8 (54,4-59,3) 57,2 (54,1-60,3) 56,2 (53,2-59,2) BMI (kg/m2) 25,0 (23,9-26,2) 27,9 (26,7-29,3) 28,3 (27,1-29,7) 2 LBMD (gr/cm ) 0,886 (0,851-0,920) 1,057 (1,019-1,094) 1,196 (1,142-1,251) FBMD (gr/cm2) 0,786 (0,757-0,815) 0,909 (0,879-0,940) 0,994 (0,955-1,034) RBMD (gr/cm) 1,015 (0,976-1,055) 1,111 ( 1,064-1,157) 1,239 (1,184-1,294) Tesztoszteron 14,7 (12,5-16,8) 13,4 (11,6-15,2) 13,6 (11,7-15,6) (nmol/l) DHEAS (µmol/l) 4,82 (4,17-5,48) 4,83 (4,19-5,47) 4,86 (3,75-5,97) Rövidítések: BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius

101

12.táblázat Az ösztradiol vizsgálatba bevont betegek adatai Összes beteg Normál denzitás Osteoporosis (n=65) (n=25) (n=40) átlag±SE átlag±SE átlag±SE Életkor (év) 56,8±1,04 59,8±1,6 Ösztradiol (pg/ml) 38,3±2,4* 46,0±2,7 40,7±1,9 BMI (kg/m2) 25,9±0,7* 29,7±0,8 27,5±0,5 2 LBMD (gr/cm ) 0,924±0,03 1,112±0,02 0,997 ±0,02 L T-score -2,49±0,2 -1,05±0,2 -1,9±0,2 2 FBMD (gr/cm ) 0,810±0,02 0,923±0,03 0,825±0,03 F T-score -1,21±0,2 -1,19±0,2 -1,15±0,2 R BMC (gr/cm) 1,035±0,03 1,088±0,05 1,063±0,02 R T-score -2,41±0,3 -1,26±0,4 -1,89±1,8 Rövidítések: BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius *p<0,05

13. táblázat A D vitamin vizsgálatban résztvevõ betegek klinikai jellemzõi Összes beteg 160 57,3±0,7 171±0,6

osteoporosis 90 57,5±0,9 170±0,8

osteopenia 38 57,8±1,5 172±1,1

normál denzitás 32 57,7±1,6 174±1,1

Betegek száma Életkor (év) Testmagasság (cm) Testsúly (kg) 77±1,0 73±1,2* 79±1,9* 86±2,5 2 LBMD (gr/cm ) 1,005±0,01 0,905±0,02 1,070±0,02 1,201±0,02 L T-score -1,9±0,1 -2,6±0,2 -1,5±0,1 -0,1±0,2 2 FBMD (gr/cm ) 0,859±0,01 0,783±0,01 0,914±0,01 1,003±0,02 F T-score -1,7±0,1 -2,4±0,1 -1,3±0,1 -0,4±0,2 RBMC (gr/cm) 1,094±0,02 1,011±0,01 1,148±0,04 1,261±0,02 R T-score -1,7±0,2 -2,6±0,2 -0,9±0,3 0,1±0,3 25OH D3 116,9±2,9 113,5±4,1 117,7±9,6 125,7±6,3 (nmol/l) PTH (pg/ml) 40,2±1,4 41,1±2,1 38,8±2,3 39,6±2,4 Rövidítések: BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius

102

14. táblázat A csonttörések és a denzitásértékek kapcsolatának vizsgálata

Végtagtörés

Lumbalis Femur

Radiogram

Radius Lumbalis Femur

VDI

Radius Lumbalis Femur

Radius

kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score kor Z-score

Regressziós hányados 0,001 -0,198 0,006 0,038 0,007 0,482 0,103 -0,054 0,111 0,154 0,105 0,034 0,119 -0208 0,133 0,231 0,116 -0,124

p 0,927 0,221 0,737 0,789 0,704 0,639 0,001* 0,832 0,000* 0,493 0,001* 0,829 0,007* 0567 0,004* 0,469 0,01* 0,586

*p<0,05

15. táblázat A törékenység és a csontminõség vizsgálat betegeinek klinikai jellemzõi Osteoporosis Osteopenia Normal denzitás Betegek száma 25 58 34 Életkor (év) 57,1±2,1 56,7±1,1 56,0±1,5 BMI (kg/m2) 23,6±0,84* 27,1±0,47 28,7±0,72 LBMD (gr/cm2) 0,9001±0,0002 0,998±0,0001 1,153±0,0003 FBMD (gr/cm2) 0,711±0,0001 0,866±0,0007 1,031±0,0002 RBMC (gr/cm) 1,0328±0.0003 1,0968±0,0002 1,210±0,0003 BUA (dB/MHz) 39,793±1,64* 45,2±0.995* 50,923±1,233 SOS (m/s) 1546,27±21,63 1546,439±2,552 1550,26±3,7 A BMI érték különbözött a 3 csoportban p<0,001 BMI= body mass index, BMD= bone mineral density, L= lumbalis gerinc, F=femur, R=radius BUA= broadband ultrasound attenuation, SOS= speed of sound

103

16. táblázat A QUS paraméterek és a vertebralis törés kockázata

Odds ratio (95% CI) BUA

1,14 (0,80-1,61)

SOS

1,56 (1,08-2,62)*

BUA életkor + BMI

1,22 (0,82-1,82)

SOS

életkor + BMI

1,50 (1,02-2,22)

BUA életkor + BMI + LBMD

0,95 (0,60-1,52)

SOS életkor + BMI + LBMD

1,43 (1,02-2,22)*

BUA életkor + BMI + FBMD

0,91 (0,56-1,47)

SOS életkor + BMI + FBMD

1,41 (1,02-2,17)*

BUA életkor + BMI + RBMC

0,98 (0,62-1,56)

SOS életkor + BMI + RBMC

1,32 (1,02- 2,0)*

17. táblázat A 3 éves calcitonin kezelésben résztvevõ betegek adatai.

Betegek száma Életkor (év) L T-score F T-score R T-score LBMD1 (gr/cm2) LBMD2 (gr/cm2) LBMD3 (gr/cm2) FBMD1 (gr/cm2) FBMD2 (gr/cm2) FBMD3 (gr/cm2) RBMC1 (gr/cm) RBMC2 (gr/cm) RBMC3 (gr/cm) * p<0,05

Calcitonin (X±SE) 40 57,5±1,23 -2,7±0,2 -2,6±0,2 -2,3±0,2 0,906±0,02 0,936±0,02* 0,947±0,02* 0,774±0,01 0,800±0,01 0,781±0,02 1,078±0,03 1,053±0,003 1,045 ±0,02

104

Kontroll (X±SE) 31 60,5±1,34 -2,8±0,3 -2,4±0,3 -2,1±0,3 0,898±0,03 0,912±0,03 0,907±0,03 0,797±0,02 0,788±0,02 0,788±0,02 1,044±0,03 1,012±0,05 1,046±0,03

18. táblázat A törések megoszlása idiopathiás férfi osteoporosis 3 éves kezelési periódusa végén

Vertebralis deformitás calcitonin kontroll

Nem vertebralis törés calcitonin kontroll

Induláskor esetszám törésszám 0 0 0 0

36 hónapos kezelés végén esetszám törésszám 7 9 22 27

Induláskor esetszám törésszám 22 27 22 27

36 hónapos kezelés végén esetszám törésszám 22 27 24 36

19. táblázat A D-vitaminkezelésben részesülõ betegek adatai

Betegek száma (n=) Életkor (év) SeCa (mmol/l) SeP (mmol/l) Víz. Ca/creatinin ALP (U/l) 25OH-D3 (nmol/l) PTH (pg/ml) LBMD1 (gr/cm2) LBMD2 (gr/cm2) FBMD1 (gr/cm2) FBMD2 (gr/cm2) RBMC1 (gr/cm) RBMC1 (gr/cm) p<0,001

Alpha D3 27 60,2±1,46 2,39±0,03 1,08±0,04 0,48±0,09 157,8±1,1 109,5±1,5 36,5±1,4 0,868±0,04 0,890±0,04 0,781±0,04 0,809±0,02 1,038±0,05 1,026±0,05

105

Vitamin D3 29 57,1±1,4 2,42±0,04 1,04±0,04 0,41±0,03 156,9±1,7 146,9±1,9* 35,1±1,3 0,914±0,02 0,908±0,02 0,807±0,01 0,801±0,02 1,074±0,01 1,041±0,04

20. táblázat A csigolyaalak változását okozó kórképek csoportosítása ? ? ?

? ? ? ? ? ? ? ?

calcipenias osteopathia:

osteoporosis, ostemalacia, ? hyperparathyreosis, Paget-kór fejlõdési rendellenességek: Scheuermann-kór ? costovertebralis syndroma csont rendszerbetegségei: mucopolysaccharidosisok, ? spondyloepiphysealis dysplasia tarda, ? Cornelia de Large syndroma, ? osteogenesis imperfecta gerincdeformitás scoliosis trauma: Kümmel-féle deformitás gyulladásos gerincbetegségek: SPA, SNSA, szalagmeszesedés hystiocytosis: Hand-Schüller-Christian kór ? Litterer-Siwe kór ? eosinophyl granuloma juvenilis osteochondritis: Calve-kór vérképzõszervi betegségek: lymphogranulomatosis ? thalassaemia ? mastocytosis daganatok: myeloma multiplex ? sarcoma ? metastatikus daganat degeneratív betegségek: Forestier betegség, DISH

106

1. ábra A törékenységet meghatározó tényezõk

csonttömeg

turnover

vesztési ütem

imbalance

törés

csontszerkezet

csontminõség

2. ábra A férfi osteoporosis diagnosztikai útjai

anamnesis fizikális vizsgálat

osteodenzitometria

anyagcsere-csontbetegség laboratóriumi diagnosztikája

calcipaenias osteopathia

radiológiai vizsgálat

osteoporosis

primer

hormonvizsgálatok csontturnover

egyéb anyagcsere-csontbetegség

szekunder

107

3. ábra Az osteoporosis ambulancián két év alatt megjelenõ férfiak WHO kritériumok szerinti csoportbesorolása (n=232)

n=232

24%

54% 22%

osteoporosis

osteopénia

normál

Betegek száma

4. ábra A csökkent csonttömegû betegek korcsoport szerinti megoszlása (n=177)

80 70 60 50 40 30 20 10 0

75

35 20

18

11

14 4

45 alatt

45-50

51-60

60-64

65-69

életkor (év)

108

70-74

75 felett

5. ábra A testtömeg alakulása a WHO kritérium szerint és a törés jelenléte alapján elkülönített csoportokban.

p<0,001 p<0,01

35 BMI (kg/m2)

30 25 20 15 10 5

n=125

n=52

n=55

n=77

n=100

0 osteoporosis

osteopénia törés van

normál törés nincs

Rövidítések: BMI=body mass index

n=177

r=-0,14 p=0,1

20

40

60

2

20

40

y = -0,003x + 0,9854

n=177 radius BMC (gr/cm)

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4

80 életkor (év)

y = -0,0025x + 1,0915

(gr/cm )

n=177

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

combnyak BMD

ágyéki BMD (gr/cm2)

6. ábra Az életkor és a csonttömeg közti kapcsolat az ágyéki gerincen, a combnyakon és a csukló területén.

1,9

r=-0,21 p<0,05

1,4 0,9 0,4 20

40

y = -0,0032x + 1,2916

Rövidítések: r=korrelációs együttható

109

60

80 életkor (év)

r=-0,20 p=0,03

60

80 életkor (év)

7. ábra A testtömeg és a csonttömeg közti kapcsolat. n=177

0,9 r=0,32 p<0,001

0,4 10,0

20,0

30,0

40,0

y = 0,0157x + 0,4696

1,3 2

y = 0,0118x + 0,6937

(gr/cm )

1,4

combnyak BMD

ágyéki BMD 2 (gr/cm )

n=177

0,8 0,3 12,0

22,0

2

32,0 2

testtömeg (kg/m )

testtömeg ( kg/m )

csukló BMD gr/cm)

n=177 y = 0,0058x + 0,9339 2,0 1,5 1,0

r=0,13 p>0,05

0,5 10,0

20,0

30,0

40,0

2

testtömeg (kg/m )

Rövidítések: r=korrelációs együttható

8. ábra A kvantitatív csontultrahang vizsgálat során mért paraméterek és a testtömeg közti kapcsolat.

n=177

y = 0,8392x + 24,701

80 60

SOS (m/s)

BUA (db/Mhz)

n=177

40 r=0,39 p<0,01

20 0 12,0

22,0

32,0

12,0

2

testtömeg (kg/m )

y = 0,6577x + 1532,7

1600 1580 1560 1540 1520 1500 1480

r=0,15 p>0,05

22,0

32,0 2

testtömeg (kg/m )

Rövidítések: r=korrelációs együttható

110

42,0

9. ábra A csonttörések elõfordulása és megoszlása férfi osteoporosisban. n=177

28%

56% 7% 9%

NVF

VF

NVF+VF

nincs törés

Rövidítések: NVF= nem vertebralis törés, VF= vertebralis törés, NFV+VF= perifériás törés és vertebralis törés együttes elõfordulása. 10. ábra A primer és a szekunder osteoporosisban elõforduló törések jellemzõi. 120 100 32 80 30

60 40

75 47

20 0

betegszám

törésszám primer

szekunder

11. ábra Az egészséges férfiak csonttömegének csoportonkénti alakulása (n=72)

Csonttömeg

1,26

2

csonttömeg (gr/cm )

1,31 1,21

p=0,01

1,16 1,11 1,06 1,01 0,96 ágyéki gerinc

combnyak

normál (n=17)

elhízott (n=30)

111

csukló kövér (n=25)

12. ábra Az életkor és a BMI hatása egészséges férfiak csonttömegére Életkor és lumbalis BMD

1,6 2

1,4

LBMD (gr/cm )

2

LBMD (gr/cm )

1,6

1,2 r=0,12 p=0,3

1,0 0,8 0,6 35

45

55

65

1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 15,0

75 életkor (év)

y = 0,0024x + 1,037

1,0 0,8

75 életkor (év)

Életkor és radius BMC

1,0 0,8

RBMC (gr/cm)

1,4

0,8 0,6

30,0

35,0 BMI (kg/m )

p=-0,14 p=0,2

BMI és radius BMC 1,6

1,0

25,0

2

r=0,07 p=0,9

1,2

20,0

y = 0,0095x + 0,7564

1,4

y = 0,0003x + 1,1958

r=0,41 p<0,001

1,2

1,6

35,0

BMI (kg/m )

1,4

0,6 15,0

0,6

y = -0,0033x + 1,2094

35,0

1,6 FBMD (gr/cm2)

2)

FBMD (gr/cm

1,2

55

30,0

BMI és combnyak BMD

1,4

35

25,0

2

r=-0,26 p=0,03

1,6

20,0

y = 0,0045x + 1,0457

Életkor és combnyak BMD

RBMC (gr/cm)

r=0,12 p=0,3

BMI és ágyéki BMD

1,2 1,0 0,8 0,6

55,0

75,0 életkor (év)

35

45

y = -0,0034x + 1,3923

112

55

65

75 életkor (év)

13. ábra Az életkor, a tesztoszteron vérszint és a csonttömeg közti összefüggés idiopathias férfi osteoporosisban

Tesztoszteron és az ágyéki BMD r=0,12

r=-0,13 p>0,05

p=0,3

2)

30

LBMD (gr/cm

tesztoszteron (nmol/l)

Életkor és tesztoszteron

20 10 0 40

50

60

70

8

életkor (év)

y = -0,067x + 17,409

Tesztoszteron és combnyak BMD

r=0,05 p=0,6

1,5 1,0 0,5

8 13 y = 0,0062x + 0,7166

18

23

13

18

23

28

tesztoszteron (nmol/l)

y = 0,0094x + 0,7872

Tesztoszteron és csukló BMC radius BMD (gr/cm)

combnyak BMD 2 (gr/cm )

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

1,5 1,0 0,5

28

8

13

18

y = 0,0102x + 0,8649

tesztoszteron (nmol/l)

r=0,19 p=0,07

23

28

tesztoszteron (nmol/l)

14. ábra A DHEAS összefüggése az életkorral és a csonttömeggel DHEAS és az ágyéki BMD

5,10

0,10 y = -0,0986x + 10,323 40

50

60

70 életkor (év)

2

r=-0,38 p<0,001 10,10

LBMD (gr/cm )

DHEAS (µmol/l)

DHEAS és az életkor

r=0,21, p=0,03

1,5 1 0,5

0,10 y = 0,0158x + 0,9223

5,10

10,10 DHEAS (µmol/l)

DHEAS és a csukló BMC

r=0,26, p=0,01

2

FBMD (gr/cm )

1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,10 y = 0,0154x + 0,7958

5,10

10,10 DHEAS (µmol/l)

RBMC (gr/cm)

DHEAS és a combnyak BMD

r=0,25, p=0,01

1,5 1,0 0,5

0,10 y = 0,0217x + 0,9768

5,10

10,10 DHEAS (µmol/l)

113

15. ábra A szérum ösztradiol szintje idopathiás osteoporosisban szenvedõ férfiakon és a kontroll csoportban.

ösztradiol (pg/ml)

60 p=0,04

50 40 30 20 n=41

10

n=25

0 OP

kontroll

Az osteoporosisban szenvedõ férfibetegek ösztradiol vérszintje alacsonyabb, mint a kontroll csoportban (p=0,04).

16. ábra Az ösztradiol összefüggése az életkorral és a csonttömeggel

r=-0,4, p=0,7

2

100

Ösztradiol és ágyéki BMD LBMD (gr/cm )

ösztradiol (pg/ml)

Ösztradiol és életkor közti kapcsolat

50 0 40

y = -0,0847x + 45,553

50

60

r=0,12, p=0,3

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5

70

0,5

20,5

40,5

ösztradiol(pg/ml)

y = 0,0014x + 0,9376

Ösztradiol és a combnyak BMD

r=-0,02, p=0,8 R BMC (gr/cm)

2

FBMD (gr/cm )

Ösztradiol és a csukló BMC

r=-0,04, p=0,7

1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,5

60,5

életkor (év)

20,5

40,5

60,5

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,5

20,5

40,5

60,5

y = -0,0003x + 1,0705 y = -0,0005x + 0,8717

ösztradiol (pg/ml)

ösztradiol(pg/ml)

114

17. ábra A különbözõ életkori csoportokban a D-vitamin-, és a parathormon értékek átlaga. D - v i t a m i n s z i n t v á l t o z á s a a z é l e t k o r fü g g v é n y é b e n ( n = 1 6 0 )

Kolecalciferol vérszintje kocsoportonként 1 5 0

p=0,05

120 115 110 105 100 95

1 3 0

25-OH-D3-vitamin (nmol/l)

Se 25-OH-D3 (nmol/l)

125

1 1 0

9 0

7 0

5 0

n=121

n=39

3 0

90

1 0

65 év alatt 65 év felett

4 0 y

=

- 0 , 4 7 1 9 x

5 0 +

6 0

7 0 é l e t k o r ( é v )

1 4 4 , 1 7

PTH szint változás az életkor függvényében (n=160)

Parathormon vérszintje korcsoportonként 55 p=0,03

80,0 70,0

45

PTH (pg/ml)

Se PTH (pg/ml)

50

40 35 30 25

n=121

60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0

n=39

20

40 65 év alatt 65 év felett

y = 0,0955x + 35,596

50

60

70 életkor (év)

A bal oldali ábra a 65 évnél fiatalabb és idõsebb betegek D-vitamin és PTH értékeinek átlagát és szórását mutatja. A jobb oldali ábra D-vitamin és PTH vérszintjének életkori változását szemlélteti.

115

18. ábra A 25-OH cholecalciferol és a parathormon vérszintje korcsoportokként

130 125 120 115 110 105 100

PTH vérszintje korcsoportonként

Se PTH (pg/ml)

Se 25-OH-D3 (nmol/l)

D-vitamin vérszintje

összes beteg

45< 46-55 56-65 66-75 75>

60 50 40 30 20 10 0

összes beteg

45< 46-55 56-65 66-75 75>

19. ábra A férfi betegek D-vitamin vérszintje

Betegek megoszlása D-vitamin csoportonként 18%

25%

57% 90< nmol/l

91-150 nmol/l

Parathormon vérszintje D-vitamin csoportonként

200

44,0

150

42,0

Se PTH (pg/ml)

25-OH-D3 (nmol/l)

D-vitamin átlagértéke csoportonként

100 50 n=40

n=91

151> nmol/l

40,0 38,0 n=40

n=29

0

n=91

n=29

36,0

90< 91-150között 151>

90<

nmol/l

116

91-150 között 151>

nmol/l

20. ábra A csigolyatörött és a nem törött betegek adatai p<0,001

Csontdenzitás

1,3

p=0,03

1,1

p=0,1

0,9 0,7 0,5 LBMD

FBMD

VF nincs (n=51)

SOS (m/s)

BUA (dB/MHz)

60 p=0,3 40 n=51

n=66

VF nincs

VF van

VF van (n=66)

SOS a csigolyatörött és nem törött csoportban

BUA a csigolyatörött és nem törött csoportban

20

RBMC

1555

p<0,001

1545 n=51

1535

VF nincs

n=66 VF van

9 16

OP törés nincs

19

15

19

15

15 19

RBMC

16

FBMD

9

LBMD

16

RBMC

9

BUA (dB/MHz)

60

FBMD

1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

LBMD

csontsûrûség

21. ábra Az osteodensitometrias vizsgálat alapján osteoporosis és normál denzitású betegcsoport adatai

50 40 30 20 10

n=9

n=16

n=19 n=15

0 OP

normál

törés nincs

törés van

117

normál törés van

22. ábra A QUS paraméterek és a BMD közti összefüggés

p<0,001

BUA és ágyéki BMD

SOS és az ágyéki BMD 1,5 2

LBMD (gr/cm )

2

LBMD (gr/cm )

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 20

30

40

50

BUA és combnyak BMD

40

50

60

1530

1540

1550

1560

1570

SOS (m/s)

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 1520

1530

1540

1550

p=0,07

1560

y = 0,0012x - 1,0231

23. ábra A 3 éves calcitonin kezelés hatása a betegek csonttömegére A combnyakon mért csonttömeg változása a calcitonin és kezelt betegcsoportban

A lumbalisan mért csonttömeg változása a calcitonin és a kezelt betegcsoportban

p=0,02 0,82

0,96 0,95 0,94 0,93 0,92 0,91 0,9 0,89

0,81

**

**

*

0,8 0,79

*

*

0,78 0,77 induláskor

induláskor

18hó kontroll

36 hó calcitonin

% 8 6 p=0,002

p=0,037

2 0 -2

n=31

18hó kontroll

BMD % -os növekedésének átlaga a kezelés 3 éve alatt

4

1570

SOS (m/s)

BUA (dB/MHz)

y = 0,0085x + 0,4888

0,7

SOS és combnyak BMD

2

30

0,9

p<0,001

1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 20

1,1

y = 0,0011x - 0,7176

FBMD (gr/cm )

2

60

BUA (dB/MHz)

y = 0,0089x + 0,6121

1,3

0,5 1520

0,5

FBMD (gr/cm )

p=0,1

n=40 n=31

LBMD

n=40

FBMD

Kontroll

calcitonin

118

36 hó calcitonin

24. ábra. A BMD változása az Alpha D3 és a Vitamin D3 kezelés során

Combnyak BMD változása a D vitamin kezelés során

Ágyéki BMD változása a D-vitamin kezelés során 0,84 0,83 0,82 0,81 0,8 0,79 0,78 0,77

0,92 0,9 0,88 0,86 induláskor

12 hónap

Alpha D3

induláskor

Vitamin D3

12 hónap

Alpha D3

Vitamin D3

Csukló BMC változása a D-vitamin kezelés során 1,1 1,08 1,06 1,04 1,02 1 0,98 induláskor

12 hónap

Alpha D3

Vitamin D3

25. ábra Az alfacalcidol hatása az alacsony és a normál D-vitamin vérszintû idiopathias férfi osteoporosisban

0,4 L2- 4

radiusfe mur

femur

Z-score változás

0,3

p=0,01

0,2 0,1 11 0,0

11

11 16

16

-0,1 -0,2 90 nmol/l<

119

90nmol/l>

16

26. ábra A neuroendokrin rendszer és a gyulladásban résztvevõ sejtes elemek közötti interakció Gyulladásos cytokinek +

Hypothalamus

Mo Nemi hormonok

CRH + Gyulladásos cytokinek -

-

Gyulladásos cytokinek -

Hypophysis

Th1

ACTH +

cortisol -

DHEA T-

Mellékvesekéreg +

Th2

cortisol -

DHEA T-

Nemi mirigyek

E

E= ösztrogén, T= tesztoszteron, DHEAS= dehydroepiandrosteron-szulphat, CRH= corticotrop releasing factor, ACTH= adrenocorticotrop hormon = hatás fokozása, -=hatáscsökkentés

120

IRODALOM 1. Abu EO, Horner A, Kusec V, et al: The localization of androgen receptors in human bone. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3493-3497. 2. Adami S, Passeri M, Ortolani S, et al: Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995; 17:383-390. 3. Adami S, Braga V, Zamboni M, et al:. Relationship between lipids and bone mass in 2 cohorts of healthy women and men. Calcif Tissue Int 2004; 74:136-142. 4. Allcroft LC, Varanasi SS, Dimopoluos D, et al: Mutational and polymorphic analysis of the estradiol receptor-? gene in men with symptomatic vertebral fractures. Calcif Tissue Int 2002; 71:400-405. 5. Amory JK, Watts NB, Easley KA, et al:. Exogenous testosterone or testosterone with finasteride increases bone mineral density in older men with low serum testosterone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:503-510. 6.Anderson FH, Francis RM, Bishop JC, et al:. Effect of intermittent cyclical disodium etidronate therapy on bone mineral density in men with vertebral fractures. Age Aging 1997; 26:359-365. 7.Anderson FH, Francis RM, Peaston RT, et al: Androgen supplementation in eugonadal men with osteoporosis: effects of six months’ treatment on markers of bone formation and resorption. J Bone Miner Res 1997; 12:472-478. 8.Aron JE, Makins NB, Sagreiya K. The microanatomy of trabeculars bone loss in normal aging men and women. Clin Orthop Rel Res 1987; 215:260-271. 9.Ashizawa N, Ouchi G, Fujimura R, et al: Effects of single bout of resistance exercise on calcium and bone metabolism in untrained young males. Calcif Tissure Int 1998; 62:104-108. 10. Audran M, Chappard D, Legrand E, et al: Bone microarchitecture and bone fragility in men. DXA and histomorfometry in humans and in the orchidectomized rat model. Calcif Tissue Int 2001; 69:214-217. 11. Bacon WE, Maggi S, Looker A, et al:. International comparison of hip fracture rates in 1988-89. Osteoporosis Int 1996; 6:69-75. 12. Balagonal P, Rooyackers OE, Adey CB, et al: Effects of aging on in vivo syntesis of sceletal muscle myosin heavy-chain and sarcoplastic protein in humans. Am J Physiol 1997; 273:790-800. 13. Baldock PA, Sainsbury A, Couzens M, et al: Hypothalamic Y2 receptors regulate bone formation. J Clin Invest 2002; 109:915-921. 14. Balemans W, Van Den Ende J, Freire Paes-Alves A, et al: Lokalitazion of the gene for sclerosteosis to the van Buchem disease-gene region on chromosome 17q12q21. Am J Hum Genet 1999; 64:1661-1669. 15. Baron R. Anatomy and ultrastructure of bone. In Favus M (ed): Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Raven Press, New York, 1993, pp. 3-10. 16. Bass S, Delmas PD, Pearce G, et al: The differing tempo of growth in bone size, mass and density in girls is region-specific. J Clin Invest 1999; 104:795-804. 17. Baulieu EE. Dehydroepiandrosterone (DHEA). A fountain of youth? J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3147-3151. 18. Behre HM, Kliesch S, Leifke E, et al: Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:23862390.

121

19. Bellido T, Jilka RL, Boyce BF, et al: Regulation of interleukin-6, osteoclastogenesis, and bone mass by androgens. The role of the androgen receptor. J Clin Invest 1995; 95:2886-2895. 20. Benz DJ, Haussler MR, Thomas MA, et al: High-affinity androgen binding and androgenic regulation of ? 1(I)-procollagen and transforming growth factor-ß steady state messenger ribonucleic acid levels in human osteoblast-like osteosarcoma cells. Endocrinology 1991; 128:2723-2730. 21. Berntsen GK, Fonnebo V, Tollan A, et al: Forearm bone mineral density by age in 7620 men and women: the Tromso study, a population-based study. Am J Epidemiol 2001; 153:465-473. 22. Bijlsma JWJ, Cutolo M, Masi AT, et al:. The neuroendocrine immune basis of rheumatic diseases. Immunol Today 1999; 20:298-301. 23. Bilezikian JP, Morishima A, Jenniger B, et al:. Increased bone mass as a result of estrogen therapy in man with aromatase deficiency. N Eng J Med 1998; 339:599-603. 24. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348:1535-1541. 25. Body JJ. Calcitonin for the long-term prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Bone 2002; 30:75-79. 26. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, et al: Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. Bone 2000; 27:687-694. 27. Boling EP. Secondary osteoporosis: underlying disease and the fracture risk for glucocorticoid induced osteoporosis. Clin Ther 2004; 26:1-14. 28. Boonen S, Vanderschueren D, Chang XG, et al: Age-related (type II) femoral neck osteoporosis in men: biochemical evidence for both hypovitaminosis D-and androgen deficiency- induced bone resorption. J Bone Miner Res 1997; 12:2119-2126. 29. Bors K, Bodnár A, Radnai Z. Bone mineral density in patients with hemiparesis. Osteoporosis Int 1998, 8 (Suppl 3): S38. 30. Bouxsein ML. Biomechanics of age-related fractures. In Osteoporosis. Marcus R, Feldman D, Kelsey J. (eds) Academic Press, San Diego, 2001, pp: 509-531. 31. Boyden LM, Mao J, Belsky J, et al: High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Eng J Med 2002, 346:l513-152l. 32. Bradney M, Pearce G, Naughton G, et al: Modetare exercise during growth in prepubertal boys: changes in bone mass, size, volumetric density, and bone strength: a controlled prospective study. J Bone Miner Res 1998; 13:1814-1821. 33. Brandi ML. Genetic of male osteoporosis. Osteoporosis Int 2003; 14 (Suppl 1):S5. 34. Brockstedt H, Kassem M, Eriksen EF, et al: Age-and sex-related changes in iliac cortical bone mass and remodeling. Bone 1993; 14:681-691. 35. Brumsen C, Papapoulos SE, Lentjes EG, et al: A potential role for the mast cell in the pathogenesis of idiopathic osteoporosis in men. Bone 2002; 31:556-561. 36. Burr D, Forwood M, Fyhrie D, et al:. Bone microdamage and skeletal fragility in osteoporotic and stress fractures. J Bone Miner Res 1997; 12:6-15. 37. Calvo MS, Eyre DR, Gunberg CM. Molecular basis and clinical application of biological markers of bone turnover. Endocr Rev 1996; 17:333-368. 38. Canalis E. Mechanics of action of glucocorticoids in bone: relevance to osteoporosis in men. Osteoporosis Int 2003; 14(Suppl1):S1-S22.

122

39. Canalis E. Regulation of bone remodeling. In Favus M (ed): Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Raven Press, New York, 1993, pp. 23-26. 40. Carani C, Qin K, Simoni M, et al: Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Eng J Med 1997; 337:91-95. 41. Cauley JA, Zmuda JM, Wisniewski SR, et al: Bone mineral density and prevalent vertebral fractures in men and women. Osteoporosis Int 2004; 15:32-37. 42. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al: Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 383:87988. 43. Center JR, Nguyen TW, White CP, et al: Male osteoporosis predictors: sex hormones and calcitropic hormones. J Bone Miner Res 1997; 12:S36. 44. Cerenic MM, Konttinen Y, Generini S, et al: Neuropeptides and steroid hormones in arthritis. Curr Opin Rheumatol 1998; 10:220-235. 45. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, et al:. Diary products, calcium, and prostate cancer risk in the Physicians’Health Study. Am J Clin Nutr 2001; 74:549-554. 46. Chan JT, Tanaka N, Kato T, et al: Bone mineral and metabolic changes following two-year treatment with 1-alpha-hydroxyvitamin D3 in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res 1996; 1:S226. 47. Chang KP, Center JR, Nguyen TV, et al: JA. Incidence of hip and other osteoporotic fractures in elderly men and women: Dubbo Osteoporotic Epidemiology Study. J Bone Miner Res 2004; 19:532-536. 48. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, et al: Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporosis Int 1997; 7:439-443. 49. Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C, et al: Histomorfometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997; 100:1475-1480. 50. Chavassieux PM, Meunier PJ. Histomorphometric approach of bone loss in men. Calcif Tissue Int 2001; 69:209-213. 51. Chen RM, Liu HC, Lin YL, Jean WC, et al: Nitric oxide induces osteoblast apoptosis through the novo synthesis of Bax protein. J Orthop Res 2002; 20:295-302. 52. Chesnut CH, Rosen CJ and The Bone Quality Discussion Group. Reconsidering the effects of antiresorptive therapies in reducing osteoporotic fracture. J Bone Mines Res 2001; 16: 2163-2172. 53. Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, et al: A randomized trial of nasal salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000; 109:267-276. 54. Chikanza IC. Neuroendrocrine immune features of pediatric inflammatory rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci 1999; 876:71-80. 55. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. New Engl J Med 1995; 332:1351-1362. 56. Civitelli R, Gonelli S, Zacchei F, et al: Bone turnover in postmenopausal osteoporosis. Effect of calcitonin treatment. J Clin Invest 1998; 82:1268-1274. 57. Clark RV, Huffman CS, Swerdloff RS, et al: Bone mineral density and bone metabolism in healthy men are unaffected by the potent DHT suppression produced by the dual 5? -reductase inhibitor dutasterine. J Bone Miner Res 2003; 18 (Suppl 2):S156. 58. Clarke BL, Ebeling PR, Jones JD, et al: Changes in quantitative bone histomorphometry in aging healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2264-2270.

123

59. Clarke B L, Ebeling P R, Jones JD et al: Predictors of bone mineral density in aging healthy men varies by skeletal site. Calcif. Tissue Int 2002; 70:137-145. 60. Cockerill W, Lunt M, Silman AJ, et al: Health-related quality of life and radiographic vertebral fracture. Osteoporosis Int 2004; 15:113-119. 61. Cockerill W, Ismail AA, Cooper C, et al: European Vertebral Osteoporosis Study (EVOS) Group. Does location of vertebral deformity within the spine influence back pain and disability? Ann Rheum Dis 2000; 59:368-371. 62. Cohen S, Levy RM, Keller M, et al: Risedronate therapy prevents corticosteroidinduced bone loss: a twelve-month multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study. Arthritis Rheum 1999; 42:2309-2318. 63. Compston J. Secondary causes of osteoporosis in men. Calcif Tissue Int 2001; 69:193-195. 64. Cooper C, Atkinson EJ, Jacobsen SJ, O’Fallon WM, Melton LJ III. Populationbased study of survival after osteoporotic fractures. Am J Epidemiol 1993; 137:10011005. 65. Cooper C, Campion G and Melton LJ III. Hip fractures in the elderly: a worldwide projection. Osteoporosis Int 1992; 2:285-289. 66. Cooper C, Shah S, Hand DJ, et al: Screening for vertebral osteoporosis using individual risk factors. Osteoporosis Int 1991; 2:48-53. 67. Cooper C. Epidemiology of osteoporosis. Osteoporosis Int 1999; (Suppl2): S2S8. 68. Cooper C. The crippling consequences of fractures and their impact on quality of life. Am J Med 1997; 103 (2A):12S-19S. 69. Cooper GS, Umbach DM. Are vitamin D receptor polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis. J Bone Miner Res 1996; 11:1841-1849. 70. Cooper C, Atkinson EJ, Kotowicz M, et al: Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989. J Bone Miner Res 1992: 7:221-227. 71. Crilly RG, Anderson C, Hogan D, et al: Bone histomorphometry, bone mass, and related parameters in alcoholic males. Tissue Int 1988; 43:269-276. 72. Cummings RG, Klineberg RJ. Fall frequency and characteristics and the risk of hip fracture. Am Geriatr Soc 1994; 42:774-778. 73. Cummings SR, Karpf DB, Harris F, et al: Improvement in spine bone density and reduction in risk of vertebral fractures during treatment with antiresorptive drugs. Am J Med 2002; 112:281-289. 74. Cummings SR, Melton LJ III. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002; 359:1761-1767. 75. Cutolo M, Foppiani L, Prete C, et al: Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis function in premenopausal women with rheumatoid arthritis not treated glucocorticoids. J Rheumatol 1999; 26:282-288. 76. Cutolo M, Masi AT. Do androgens influence the pathophysiology of rheumatoid arthritis? Facts and hypotheses. Z. Rheumatol. 1998; 25:1041-1047. 77. Cutolo M, Sulli A, Villaggio B, et al: Relations between steroid hormones and cytokines in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 57:573-577. 78. Daniell HW. Osteoporosis after orchidectomy for prostata cancer. J Urol 1997; 157:439-444. 79. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, et al: Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or order. N Eng J Med 1998; 128:47-50.

124

80. De Laet CE, van Hout BA, Burger H, et al: HAP. Bone density and risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis. BMJ 1997; 315:221-225. 81. De Laet CE, van Hout BA, Burger H, et al: Hip fracture prediction in elderly men and women: validation in the Rotterdam study. J Bone Miner Res 1998; 13:15871593. 82. De Rosa M, Paesano L, Nuzzo V, et al: Bone mineral density and bone markers in hypogonadotropic and hypergonadotropic hypogonadal men after prolonged testosterone treatment. J Endocrinol Invest 2001; 24:246-252. 83. Delany AM, Amling M, Priemel M, et al: Osteopenia and decreased bone formation in osteonectin deficient mice. J Clin Invest 2000; 105:1325-1328. 84. Delemarre-van de Waal HA, van Coeverden SC, Rotteveel J. Hormonal determinants of pubertal growth. Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14 (Suppl 6):15211526. 85. Delling G, Ritzel H, Werner M. Histological characteristics and prevalence of secondary osteoporosis in systemic mastocytosis. A retrospective analysis of 158 cases. Pathology 2001; 22:132-140. 86. Dennison EM, Syddall HE, Fall CH, et al: Plasma leptin concentration and change in bone density among elderly men and women: The Hertfordshire Cohort Study. Calcif Tissue Int 2004; 74:401-406. 87. Diamond P, Cusan L, Gomez JL, et al: Metabolic effects of 12-month percutaneous dehydroepiandrosterone replacement therapy in postmenopausal women. Journal of Endocrinology 1996; 150:543-550. 88. Diamond TH, Higano CS, Smith MR, et al: Osteoporosis in men with prostate carcinoma receiving androgen-deprivation therapy: recommendations for diagnosis and therapies. Cancer 2004; 100:892-899. 89. Diamond TH, Thornley SW, Sekel R, et al: Hip fracture in elderly men: prognostic fracture and outcomes. Med J Aust 1997; 167:412-415. 90. Doran PM, Riggs BL, Atkinson EJ, et al: Effects of raloxifene, a selective estrogen receptor modulator, on bone turnover marker and serum sex steroid and lipid levels in elderly men. J Bone Miner Res 2001; 16:2118-2125. 91. Dorst A, Faber H, Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-years results of a prospective, comparative, two-arm study. Rheumatol Int 2004; 24:110-113. 92. Drinka PJ, Olson J, Bauwens S, et al: Lack of association between free testosterone and bone density separate from age in elderly males. Calcif Tissue Int 1993; 52:67-69. 93. Duan Y, Turner CH, Kim BT, et al: Sexual dimorphism in vertebral fragility is more the result of gender differences in age-related bone gain than bone loss. J Bone Miner Res 2001; 11:2267-2275. 94. Ebeling P, Koivisto VA. Physiological importance of dehidroepiandrosterone. Lancet 1994; 343:1479-1481. 95. Elffors I, Allander E, Kanis JA, et al: The variable incidence of hip fracture in Southern Europe: The MEDOS study. Osteoporosis Int 1994; 4: 253-263. 96. EPOS Study Group Authors: Incidence of vertebral fracture in Europe: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res 2002; 17:716-724. 97. EPOS Study Group. Prevelant vertebral deformity predicts incident hip though not distal forearm fracture: result from European Prospective Osteoporosis Study. Osteoporosis Int 2001; 12:85-90.

125

98. Erben RG, Eberle J, Stahr K, et al: Androgen deficiency induces high turnover osteopenia in aged male rats: a sequential histomorphometric study. J Bone Miner Res 2000; 15:1085-1098. 99. Eriksson S, Eriksson A, Stege R, et al: Bone mineral density in patients with prostatic cancer treated with orchidectomy and with estrogens. Calcif Tissue Int 1995; 57:97-99. 100. Erlacher L, Kettenbach J, Keiner H, e al: Salmon calcitonin and calcium in the treatment of male osteoporosis: the effect on bone mineral density. Wien Klin Wochenschr 1997; 109:270-274. 101. Ernst M, Rodan GA. Increased activity of IGF in osteoblastic cells in the presence of GH. Endocrinology 1900; 127:817-814. 102. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282:637-645. 103. Evans SF, Davie MWJ. Low body size and elevated sex-hormon binding globulin distinguish men with idiopathic vertebral fracture. Calcif Tissue 2002; 70:9-15. 104. Evans SF, Davie MWJ. Vertebral fractures and bone mineral density in idiopathic, secondary and corticosteroid associated osteoporosis in men. Ann Rheum Dis 2000; 59:269-275. 105. Farley JR, Hall SL, Tarbaux NM. Calcitonin (but not calcitonin gene-related peptide) increases mouse bone cell proliferation in dose-dependent manner, and increases mouse bone formation, alone and in combination with fluoride. Calcif Tissue Int 1989; 45:214-221. 106. Farley JR, Tarbeux NM, Hall SL, et al: The anti-bone-resorptive agent calcitonin also acts in vitro to directly increase bone formation and bone cell proliferation. Endocrinology 1988; 123:159-167. 107. Fatayerji D, Eastell R. Age-related changes in bone turnover in men. J Bone Miner Res 1999; 14:1203-1210. 108. Faulkner KG, Cummings SR, Black D, et al: Simple measurement of femoral geometry predicts hip fracture: The study of osteoporotic fracture. J Bone Miner Res 1993; 8:1211-1217. 109. Faulkner KG, Orwoll E. Implications in the use of T-scores for diagnosis of osteoporosis in men. J Clin Densitom 2002; 5:87-93. 110. Faulkner KG. Bone matters: are density increases necessary to reduce fracture risk? J Bone Miner Res 2000; 15:183-187. 111. Fehér GK, Fehér T. Plasma dehydroepiandandrosterone, dehydroepiandrosterone sulphate and androsterone sulphate levels and their interaction with plasma proteins in rheumatoid arthritis. Exp Clin Endocrinol 1984; 84:197-202. 112. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al: Alcohol intake and bone mineral density in elderly men and women. The Framingham Study. Am J Epidemiol 1995; 142:485-492. 113. Ferencz V, Bojszó Á, Pállinger É, és mtsai: Allergiás gyermekek csontanyagcseréjének vizsgálata. Ca és Csont 2003; 6(Suppl1):S25. 114. Ferrari S, Rizzoli R and Bonjour JP. Genetic aspects of osteoporosis. Curr Opin Rheumatol 1999; 11:294-300. 115. Fewtrell Prentice A, Cole TJ, Lucas A. Effects of growth during infancy and childhood on bone mineralization and turnover in preterm children aged 8-12 year. Acta Peadiatr 2000; 89: 148-153.

126

116. Finkelstein J, Hayes A, Hunzelman JL, et al: The effect of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Eng J Med 2003; 349:12l6-1226. 117. Finnern HW, Sykes DP. The hospital cost of vertebral fractures in the EU: estimates using national datasets. Osteoporosis Int 2003; 14:429-436. 118. Fischer M, Lakatos P. A D-vitamin ellátottság vizsgálata 65 év feletti idõsek körében. Ca és Csont 2000; 3:22-24. 119. Flicker L, Mead K, Nowson C. Risk factors for falls in older women in residential care in Australia. J Bone Miner Res 2001; 16 (Suppl 1):S170. 120. Földes J. Az alfacalcidol (Alpha D3) az osteoporosis kezelésében. Osteológiai Közlemények. Különlenyomat. 1995/2 121. Fonyó A. A hypothalamus-adenohypophysis rendszer in: Fonyó A. (szerk) Az orvosi élettan tankönyve, 1999, Medicina, Budapest, pp: 708-718. 122. Fonyó A. Jelzések. A hypothalamus-adenohypophysis rendszer in Fonyó A. (Szerk) Az orvosi élettan tankönyve. 1999, Medicina, Budapest, pp: 128. 123. Formiga F, Nolla JM, Mitjavila F, et al: Bone mineral density and hormonal status in men with systemic lupus erythematosus. Lupus 1996; 5:623-626. 124. Francis RM, Paecock M, Marshall DH, et al: Spinal osteoporosis in men. Bone Miner 1989; 5:347-357. 125. Francis RM. Androgen replacement in aging men. Calcif Tissue Int 2001; 69:235-238. 126. Francis RM. Is there a differential response to alfacalcidol and vitamin D in the treatment of osteoporosis? Calcif Tissue Int 1997; 60:111-114. 127. Frank GR. The role of estrogens in pubertal skeletal physiology: epiphyseal maturation and mineralization of the skeleton. Acta Peadiatr 1995; 84:627-630. 128. Frost HM. On our age-related bone loss: Insights from a New Paradigm. J Bone Miner Res 1997; 12:1539-1546. 129. Gadrsell P, Johnell O, Nilsen BE. The predictive value of forearm bone mineral content measurements in men. Bone 1990; 11:229-232. 130. Gamero P, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Low serum IGF-I and occurrence of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Lancet 2000; 355:898-899. 131. Garnero P, Sornay-Rendu E, Duboeuf F, et al: Markers of bone turnover predict postmenopausal forearm bone loss over 4 years. The OFELY study. J Bone Miner Res 1999; 14:1614-1621. 132. Gehlbach SH, Bigelow C, Heimisdottir M, et al: Recognition of vertebral fracture in clinical setting. Osteoporosis Int 2000; 11:577-582. 133. Genant HK, Wu CY, Kuijk CV, et al: Vertebral fracture assessment using a semiquantitative technique. J Bone Mineral Res 1993; 8:113-1148. 134. Gennari L, Brandi ML. Genetics of male osteoporosis. Calcif Tissue Int 2001; 69:200-204. 135. Gennari L, Merlotti D, Martini C, et al: Longitudinal association between sex hormon levels, bone loss, and bone turnover in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5327-5333. 136. Gennari L, Merlotti D, Martinin G, et al: Aromatase deficiency and male osteoporosis. Osteoporosis Int 2003; (Suppl1):S5. 137. Gillberg P, Johansson AG, Ljunghall S. Decreased estradiol levels and free androgen index and elevated sex hormone-binding globulin levels in male idiopathic osteoporosis. Calcif Tissue Int 1999; 64:209-213. 138. Gillberg P, Mallmin H, Petren-Mallmin M, et al: Two years of treatment with recombinant human growth hormones increases bone mineral density in men with idiopathic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4900-4906.

127

139. Gillberg P, Olofsson H, Mallmin H, et al: Bone mineral density in femoral neck is positively correlated to circulating insulin-like growth factor (IGF)-I and IGFbinding protein (IGFBP)-3 in Swedish men. Calcif Tissue Int 2000; 70:22-29. 140. Gilsanz V, Skaggs DL, Kovankikaya A, et al: Differential effect of race on the axial and appendicular skeleton of children. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:14201427. 141. Glajchen N, Thomas S, Jowell P, et al: The effect of high-dose salmon calcitonin on bone mineral metabolism in the normal rat. Calcif Tissue Int 1990; 46:28-32 142. Glauber HS, Vollmer WM, Nevitt MC, et al: Body weight vs body fat distribution, adiposity and frame size as predictors of bone density. J Clin Endocrinol Metab 1995; 8:1118-1123. 143. Gloth FM, Gundberg CM, Hollis BW, et al: The prevalence of vitamin D deficiency in a cohort of homebound elderly subject compared to a normative matched population in the United States. JAMA, 1995; 274:1683-1686. 144. Goldray D, Weisman Y, Jaccard N, et al: Decreased bone density in elderly men treated with gonadotropin-releasing hormone agonist decapeptyl (D-Trp6-GnRH). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:288-290. 145. Gomez C, Naves ML, Barrios Y, et al: Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mass, bone loss and prevalence of vertebral fracture: differences in postmenopausal women and men. Osteoporosis Int 1999; 10:175-182. 146. Gong Z, Wezeman FH. Inhibitory effect of alcohol on osteogenetic differentiation in human bone-marrow derived mesenchymal stem cells. Alcohol Clin Exp Res 2004; 28:468-479. 147. Gonnelli S, Cepollaro C, Montagnani A, et al: Alendronate treatment in men with primary osteoporosis: a three-year longitudinal study. Calcif Tissue Int 2003; 73:133-139. 148. Gordeladze JO, Drevon CA, Syversen U, et al: Leptin stimulates human osteoblastic cell proliferation, de novo collagen synthesis, and mineralization: impact on differentiation markers, apoptosis, and osteoclasting signaling. J Cell Biochem 2002; 85:825-836. 149. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, et al: Age, disease, and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:1016-1025. 150. Greendale GA, Edelstein S, Barrett-Connor E. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men. The Rancho Bernardo Study. J Bone Miner Res 1997; 12:1833-1843. 151. Grumbach MM. Estrogen, bone, growth and sex: a sea change in conventional wisdom. Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13 (Suppl 6):1439-1455. 152. Gullberg B, Johnell O, Kanis JA. World-wide projections for hip fracture. Osteoporosis Int 1997; 7:407-412. 153. Gurlek A, Gedik O. Endogenous sex steroid, GH and IGF-I levels in normal elderly men: relationship with bone mineral density and markers of bone turnover. J Endocrinol Invest 2001; 24:408-414. 154. Haden ST, Glowacki J, Hurwitz S, et al: Effects of age on serum dehydroepiandrosterone sulfate, IGF-I, and IL-6 levels in women. Calcif Tissue Int 2000; 66:414-418. 155. Halloran BP, Portale A, Lonergan ET, et al: Production and metabolic clearance of 1,25.dihydroxyvitamin D in men: effect of advancing age. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:3180-3323.

128

156. Haning RV, Jr. Chabot M, Flood CA, et al: Metabolic clearance rate (MCR) of dehydroepiandrosterone sulfate (DS), its metabolism to dehydroepiandrosterone, androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone, and the effect of increased plasma DS concentration on DS MRC in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:1047-1053. 157. Hannan MT, Felson DT, Anderson JJ. Bone mineral density in elderly men and women: results from the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Mineral Res 1992; 7:547-553. 158. Hannan MT, Felson DT, Dawson-Hughes B, et al: Risk factor for longitudinal bone loss in elderly men and women: The Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2000; 15:710-720. 159. Harris SS, Soteriades E, Coolidge JA, et al: Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4125-4130. 160. Hasserius R, Johnell O, Nilsson BE, et al: Hip fracture patients have more vertebral deformities than subjects in population-based studies. Bone 2003; 32:180184. 161. Hasserius R, Karlsson MK, Nilsson BE, et al: Prevalent vertebral deformities predict increased mortality and increased fracture rate in both men and women: a 10 year population based study of 598 individuals from the Swedish cohort in the European Vertebral Osteoporosis Study. Osteoporosis Int 2003; 14:61-68. 162. Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA, et al: Reduced bone mineral density in male rheumatoid arthritis patients: frequencies and associations with demographic and disease variables in ninety-four patients in the Oslo County Rheumatoid Arthritis Register. Arthritis Rheum 2000; 43:2779-84. 163. Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, et al: Peak bone mass. Osteoporosis Int 2000; 11:985-1009. 164. Hirayama T, Sabokbar A, Athanasou NA. Effect of corticosteroids on human osteoclast formation and activity. Endocrinol 2002; 175:155-163. 165. Hofbauer LC, Ten RM, Khosla S. The anti-androgen hydroxyflutamide and androgens inhibit interleukin-6 production by an androgen-responsive human osteoblastic cell line. J Bone Miner Res 1999; 14:1330-1337. 166. Hoidrup S, Gronbaek M, Gottschau A, et al: Alcohol intake, beverage preference, and risk of hip fracture in men and women. Copenhagen Centre for Prospective Population Studies. Am J Epidemiol 1999; 149:993-1000. 167. Holbrook TL, Barrett-Connor E, Wingard DL. Dietary calcium and risk of hip fracture: 14 year prospective population study. Lancet 1988; 2:1046-1049. 168. Holló I, Fehér T, Szûcs J. Serum dehidroepiandrosterone, androsterone and cortisol level in primary postmenopausal and other type osteoporosis. Acta Medica Acad Sci Hung 1960; 27:255-261. 169. Holló I. Tematikus tallózás. Csúcscsonttömeg. Ca és Csont 2000; 3:86-99. 170. Holló I. Tematikus tallózás. Glükokortikoidok okozta osteoporosis. Újabb adatok, koncepciók és terápiás tapasztalatok. Ca és Csont 2000; 3:139-152. 171. Horváth Cs, Lakatos P, Balogh Á és a MOOT Vezetõsége. Ajánlás a férfiak osteoporosisának diagnosztikájára és kezelésére 2004-ben. Ca és Csont 2003; 6:104106. 172. Horváth Cs, Novothny Gy, Mészáros Sz, és mtsai: A D-vitamin-hiány szerepe gondozóintézetben ápolt betegek osteopéniájában. Ca és Csont 1998; Suppl (1): S10S16.

129

173. Horváth Cs, Tóth E. Csontfejlõdés és osteoporosis férfiakban. Ca és Csont 1998; 1:86-95. 174. Horváth Cs. Osteodenzitometria. Klasszikus és új alkalmazások a metabolikus csontbetegségek kutatásában és klinikumában. MTA Doktori érkezelés. 2000. 175. Hosszú É, Mészáros Sz, Bors K, és mtsai: Imaging ultrasound at the os calcis: precision and diagnostic use of a new method. Current Research in Osteoporosis and Bone Mineral Measurement V: 1998 (eds Ring EFS, Elvin DM, Bhalla AK). The British Institute of Radiology, London, 1998; pp:70-71. 176. Hosszú É, Péter F, Balogh Zs, Bittera I, Fábián K és MOOT Vezetõsége. Ajánlás a gyermekkori metabolikus csontbetegségek diagnosztikájára és terápiájára. Ca és Csont 2002; 5:85-92. 177. Hughes DE, Dai A, Tiffee JC, et al: Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclast mediated by TGF.beta. Nat Med 1996; 1132-1136. 178. Huuskonen J, Väisänen SB, Kröger H, et al: Determinants of bone mineral density in middle aged men: a population-based study. Osteoporosis Int 2000; 11:702708. 179. ISCD Position Development Conference WG, Diagnosis of osteoporosis in men, premenopausal women, and children. J Clin Densitom 2004; 7:17-26. 180. Ismail AA, O’Neill TW, Cooper C, et al: Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporosis Int 1998; 8:291-297. 181. Ito M, Nishida A, Koga A, et al: Contribution of trabeculars and cortical components to the mechanical properties of bone and their regulating parameters. Bone 2002; 31:351-358. 182. Jackson JA, Kleerekoper M. Osteoporosis in men: diagnosis, pathophysiology, and prevention. Medicine 1990; 69:137-152. 183. Javaid MK, Cooper C. Prenatal and childhood influences on osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002; 16: 346-367. 184. Jilka RL, Weinstein RS, Takahashi K, et al: Linkage of decreased bone mass with impaired osteoblastogenesis in a murine model of accelerated senescence. J Clin Invest 1996; 97:1732-1740. 185. Johannes CB, Stellato RK, Feldman HA, et al: Relation of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate with cardiovasculars disease risk factors in women: longitudinal results from the Massachusetts Women’s Health Study. J Clin Epidemiol 1999; 52:95-103. 186. Johansson AG, Eriksen EF, Lindh E, et al: Reduced serum levels of the growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein and negative bone balance at the level of individual remodeling units in idiopathic osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2795-2798. 187. Johansson C, Roupe G, Lindstedt G, et al: Bone density, bone markers and bone radiological features in mastocytosis. Age Agint 1996; 25:1-7. 188. Johnell O, Gullberg B, Allander E, et al: The apparent incidence of hip fracture in Europe: a study of national registers sources. MEDOS Study Group. Osteoporosis Int 1992; 2:298-302. 189. Johnell O, Gullberg B, Kanis JA. The hospital burden of vertebral fracture. A study of national register sources. Osteoporosis Int 1997; 7:138-144. 190. Johnell O, Kanis JA, Gullberg G. Mortality, morbidity, and assessment of fracture risk in male osteoporosis. Calcif Tissue Int 2001; 69:182-184. 191. Johnell O, Kanis JA, Oden A, et al: Fracture risk following an osteoporotic fracture. Osteoporosis Int 2004; 15:175-179.

130

192. Johnell O, Kanis JA, Odén A, et al: Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporosis Int 2004; 15:38-42. 193. Johnell O, O’Neill TW, Cooper C, et al: Anthropometric measurements and vertebral deformities. Am J Epidemiol 1997; 146:287-293. 194. Jones G, Nguyen T, Sambrook P, et al: Progressive loss of bone in femoral neck in elderly people: longitudinal finding from the Dubbo osteoporosis epidemiology study. BMJ 1994; 309:691-695. 195. Jones G, Nguyen TV, Sambrook PN, et al: Symptomatic fracture incidence in elderly men and women: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES). Osteoporosis Int 1994; 4:277-282. 196. Jonsson B, Gardsell P, Johnell O, et al: Life-style and different fracture prevalence: a cross sectional comparative population-based study. Calcif Tissue Int 1993; 52:425-433. 197. Kadlecsek P, Lakatos P. A csontanyagcsere sejtszintû szabályozása. Ca és Csont 2001; 4:54-60. 198. Kanatani M, Sugimoto T, Takahashi Y, et al: Estrogen via the estrogen receptor blocks camp-mediated parathyroid hormone (PTH)-stimulated osteoclast formation. J Bone Miner Res 1998; 13:854-862. 199. Kanis JA, Johansson H, Oden A, et al: A metaanalysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res 2004; 19:893-899. 200. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, et al: International variation in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. J Bone Mineral Res 2002; 17:1237-1244. 201. Kanis JA, Johnell O, Gullberg B, et al: Risk factors for hip fracture in men from southern Europe: the MEDOS study. Mediterranean Osteoporosis Study. Osteoporosis Int 1999; 9:45-54. 202. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al: Diagnosis of osteoporosis and fracture threshold in men. Calcif Tissue Int 2001; 69:218-221. 203. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al: Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporosis Int 2001; 12:989995. 204. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al: Epidemiology of osteoporosis and fracture in men. Calcif Tissue Int 2004; jún 8. /Epub ahead print/. 205. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, De Laet C, Eisman JA, Fujiwara S, Kroger H, McCloskey EV, Mellstrom D, Mellton LJ, Pols H, reeve J, Silman A, Tenenhouse A. Smoking and fracture risk: a metaanalysis. Osteoporosis Int 2004 jún 3. 206. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al: Risk of hip fracture according to the World Health Organization criteria for osteopenia and osteoporosis. Bone 2000; 27: 585-590. 207. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al: Long –term risk of osteoporotic fracture in Malmö. Osteoporosis Int 2000; 11:669-674. 208. Kanis JA, McCloskey EV. Effect of calcitonin on vetebral and other fractures. QJM 1999; 92:143-149. 209. Kanis JA, Oden A, Johnell O, et al: The components of excess mortality after hip fracture. Bone 2003; 32:468-473. 210. Kanis JA, Oden A, Johnell O, et al: Excess mortality after hospitalisation for vertebral fracture. Osteoporosis Int 2004; 15:108-112. 211. Kanis JA, Oden A, Johnell O, et al: The burden of osteoporotic fractures: a method for setting intervention thresholds. Osteoporosis Int 2001; 12:417-427. 212. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet 2002; 359:1929-1936. 213. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Science, Oxford, 1994. pp:22-33.

131

214. Kanis JA. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994; 9:1137-1141. 215. Kanis JA. The Incidence of hip fracture in Europe. Osteoporosis Int 1993; 1 (Suppl): S10-15. 216. Karlsson MK, Johnell O, Nilsson BE, et al:. Bone mineral mass in hip fracture patients. Bone 1993; 14:161-165. 217. Kasperk CH, Wakley GK, Hierl T, et al: Gonadal and adrenal androgens are potent regulators of human bone cell metabolism in vitro. J Bone Miner Res 1997; 12:464-471. 218. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA, et al: A. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4358-4365. 219. Kaufman JM, Taelman P, Vermeulen A, et al: Bone mineral status in growth hormone-deficient males with isolated and multiple pituitary deficiencies of childhood onset. J Clin Endocrinol Metab 1993; 74:118-123. 220. Kazár Gy, Cserháti P, Melly A, és mtsai: Combnyaktáji-törés miatt kezelt betegek sorsának ötéves követése. Orv Hetil 1997; 138:3173-3177. 221. Kelly PJ, Pocock NA, Sambrook PN, et al: Dietary calcium, sex hormones, and bone mineral density in men. BMJ 1990; 300:1361-1364. 222. Keyak JH, Skinner HB, Fleming JA. Effect of force direction on femoral fracture load for two types of loading conditions. Orthop Res 2001; 19:539-544. 223. Khosla A, Atkinson EJ, Dunstan CR, et al: Effect of estrogen versus testosterone on circulating osteoprotegerin and other cytokine levels in normal elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1550-1554. 224. Khosla S, Melton LJ III, Atkinson EJ, et al: Relationship of serum sex steroid levels and bone mineral density in men and women: A key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2266-2274. 225. Khosla S, Melton LJ III, Atkinson EJ, et al: Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men. Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3555-3561. 226. Khosla S, Melton LJ III, Riggs BL. Clinical rewiev 144: estrogen and the male skeleton. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:1443-1450. 227. Khosla S, Melton LJ III, Riggs BL. Estrogens and bone health in men. Calcif Tissue Int 2001; 69:189-192. 228. Khosla S, Riggs BL, Atkinson EJ, et al: Relationship of ostrogen receptor genotypes to bone mineral density and to rates of bone loss in men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1808-1816. 229. Kim MJ, Shim MS, Kim MK, et al: Effect of chronic alcohol on bone mineral density in males without lives cirrhosis. Korean J Intern Med 2003; 18:174-180. 230. Kirchengast S, Peterson B, Hauser G, et al: Significance of body weight status for bone density in the elderly and very old. Z. Gerontol. Geriat., 200l; 34:313-318. 231. Klotzbuecher CM, Ross PD, Landsman PB, et al: Patients with prior fractures have and increased risk of future fractures: a summary of the literature and statistical synthesis. J Bone Miner Res 2000; 15:721-739. 232. Knoke JD, Barret Connor E. Weight loss: a determinant of hip bone loss in older men and women. The Rancho Bernardo Study, Am J Epidemiol 2003; 158:1132-1138. 233. Koo WW, Walters JC, Hockman EM. Body composition in human infants at birth and postnatally. J Nutr 2000; 130:2188-2194. 234. Krasznai I, Lakatos P, Horváth Cs, és mtsa: Precision of estimation of bone mineral content (BMC) by single and dual photon absorptiometry in longitudinal studies. Nucl Med 1987; 26:212-213.

132

235. Kricsfalusy M, Somogyi P, Udvardy Cs, és mtsa: Az osteoporosis eredetû törések magyarországi költségvonzatai. Ca és Csont 2000; 3:118-123. 236. Kurland ES, Cosman F, McMahon D, et al: Parathyreoid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects on bone mineral density and bone markers. J Clin Endocrinol 2000; 85:3169-3176. 237. Kurland ES, Heller SL, Diamond B, et al: The importance of bisphosphonate therapy in maintaining bone mass in men after therapy with teriparatide (human parathyroid hormone 1-34). Osteoporosis Int 2004 jun 3 238. Kurland ES, Rosen CJ, Cosman F, et al: Insulin growth factor-I in men with idiopathic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2799-2805. 239. Lakatos P, Nagy Zs, Takács I, és mtsai: Az alfacalcidol calcium-és csontanyagcserére kifejtett hatásának felmérése. Ca és Csont 1998; 1:15-19. 240. Lakatos P. D-hormon: a legújabb adatok. Ca és Csont 1998; 1(Suppl1): S5-S9. 241. Lakatos P, Takács I, Büki B, és mtsai:. A kalciumürités vizsgálata (A vizelet kalcium/kreatinin hányadosának magyarországi normálértékei) Multicentrikus tanulmány. Orv Hetil 1997; 138:1405-1409. 242. Lakatos P. D-hormon: a legújabb adatok. Ca és Csont 1998; 1(Suppl1): S5-S9. Lakatos P (szerk). A kalciumháztartás és a csontszövet anyagcsere betegségei. Budapest, Medicina, 1999. pp.101. 243. Lang TF, Li J, Yu A, Ensrud K, et al: Young-old differences in vertebral and proximal femoral density and size: The Mr Os Study. J Bone Miner Res 2002; 17 (Suppl1) S:179. 244. Langdahl BL, Ralston SH, Grant SFA, et al: An Sp1 binding site polymorphism in the COLIA1 gene predicts osteoporotic fractures in both men and women. J Bone Miner Res 1998; 13:1384-1389. 245. Langlois JA, Mussolino ME, Visser M, et al: Weight loss from maximum body weight among middle-aged and older white woman and the risk of hip fracture: the NHANES I epidemiologic follow-up study. Osteoporosis Int 2001; 12:763-768. 246. Langlois JA, Rosen CJ, Visser M, et al: The association between IGF-I and bone mineral density in women and men: the Framingham heart study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:4257-4262. 247. Langlois JA, Visser M, Davidovic LS. Hip fracture risk in older white men in associated with change in body weight from age 50 years to old age. Arch Inter Med 1998; 158:990-996. 248. Lanyon LE. Osteocytes, strain detection, bone modeling and remodeling. Calcif Tissue Int 1993; 53 (Suppl1):102-106. 249. Legrand E, Chappard D, Pascaretti C, et al: Trabecular bone microarchitecture, bone mineral density, and vertebral fractures in male osteoporosis. J Bone Moner Res 2000; 15:13-19. 250. Legrand E, Chappard D, Pascaretti C, et al: Bone mineral density and vertebral fractures in men. Osteoporosis Int 1999; 10:265-270. 251. Legroux-Gerot I, Blanckaert F, Solau-Gervais E, et al: Causes of osteoporosis in males. A review of 160 cases. Rev Rhum Engl Ed 1999; 66:404-409. 252. Legroux-Gerot I, Catanzariti L, Marchandise X, et al: Bone mineral density changes in hypercalciuretic osteoporotic men treated with thiazide diuretics. Joint Bone Spine 2004; 71:51-55. 253. Leib ES, Lewiecki M, Binkley N, et al:. Official position of the Internacional Society for Clinical Densitometry. J Clin Densitom 2004; 7: 1-5.

133

254. Leifke E, Korner HC, Link TM, et al: Effects of testosterone replacement therapy on cortical and trabecular bone mineral density, vertebral body area and paraspinal muscle area in hypogonadal men. Eur J Endocrinol 1998; 138:51-58. 255. Ligeti E. Szteroidhormonok bioszintézise in Fonyó A (szerk): Az orvosi élettan tankönyve. Medicina, Budapest, 1999, 749-757. 256. Linkhart S, Mohan S, Baylink DJ. Growth factors for bone growth and repair: IGF, TNF-beta and BMP. Bone; 1996:19:S1-12. 257. Lips P, Graafmans WC, Ooms ME, et al: Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons. Ann Intern Med 1996; 124:400-406. 258. Lips P, van Kesteren PJM, Assheman H, et al: The effect of androgen treatment on bone metabolism in female-to-male transsexuals. J Bone Miner Red 1996; 11:17691773. 259. Ljunhall S, Johansson AG, Burman P, et al: Low plasma levels of insulin-like growth factor I (IGF-I) in male patients with idiopathic osteoporosis. 1992; 232:59-64. 260. Long JR, Liu PY, Liu YJ, et al: APOE haptotypes bone influence bone mineral density in Caucasian males but not females. Calcif Tissue 2004; 75:299-304. 261. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC Jr, et al: Prevalence of low femoral bone density in older U.S. adult from NHANES III. J Bone Miner Res 1997; 12:1761-1768. 262. Malabanan A, Veroniks IE, Holick MF. Redefining vitamin D insuffiency. Lancer 1998; 351:805-806. 263. Mann T, Oviatt SK, Wilson D, et al:. Vertebral deformity in men. J Miner Res 1992; 7:1259-1265. 264. Manolagas SC, Jilka RL. Mechanism of disease: bone marrow, cytokines and bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis. N Eng J Med 1995; 332:305-311. 265. Manolagas SC. Corticosteroids and fractures: a close encounter of the third cell kind. J Bone Miner Res 2000; 13:1001-1003. 266. Manolagas SC. Sex hormones and apoptosis. Osteoporosis Int 2003; 14 (Suppl1):S1-S22. 267. Manolagas SC. The role of IL-6 type cytokines and their receptors in bone. Ann NY Acad Sci 1998, 840:194-204. 268. Marcocci C, Vignali E. Glucocorticoid osteoporosis in men. Osteoporosis Int 2003; (Suppl1): S7. 269. Marcus R, Laery D, Schaider DL, et al: The contribution of testosterone to skeletal development and maintenance: lessons from the androgen insinsitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1032-1037. 270. Marcus R, Wong M, Heath H, et al: Antiresorptive treatment of postmenopausal osteoporosis: comparison of study design and outcomes in large clinical trials with fracture as an endpoint. Endocr Rev 2002; 23:16-37. 271. Marie PJ, de Vernejoul MC, Connes D, et al: Decreased DANN synthesis by cultured osteoblastic cells in eugonadal osteoporotic men with defective bone formation. J Clin Invest 1991; 88:1167-1172. 272. Marie PJ. Role of N-cadherin in bone formation. J Cell Physiol 2002; 190:297305. 273. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312:12541259. 274. Martin R. Aging and strength of bone as a structural material. Calcif Tissue Int 1993; 53 (Suppl1):S34-40.

134

275. Martinez Diaz-Guerra G, Hawkins F, Rapado A, et al: Hormonal and anthropometrics predictors of bone mass in healthy elderly men: major effect of sex hormone binding globulin, parathyroid hormone and body weight. Osteoporosis Int 2001; 12:178-184. 276. Matkovic V. Calcium and peak bone mass. Intern Med 1992; 231:151-160. 277. May H, Murphy S, Khaw KT. Age-associated bone loss in men and women and its relationship to weight. Age Ageing 1994; 23:235-240. 278. Mazess RB, Barden HS, Drinka PJ, et al: Influence of age and body weight on spine and femur bone mineral density U.S. white men. J Bone Miners Res 1990; 5:645652. 279. Mazess RB. Immobilisation and bone. Calcif Tissue 1983; 35:255-267. 280. McCalden R, McGeough J, Barker M, Court-Brown C. Age related changes in the tensile properties of cortical bone. J Bone Jt Surg 1993; 75-A:1193-1205. 281. McCloskey E, Selby P, de Takats D, et al: Effects of clodronate on vertebral fracture risk in osteoporosis: a 1-year interim analysis. Bone 2001; 28:310-315. 282. McGuigan FE, Murray L, Gallagher A, et al: Genetic and enviromental determinants of peak bone mass in young men and women. J Bone Miner Res 2002; 17:1273-1279. 283. Melton LJ III, Alothman KI, Khosla S, et al: Fracture risk following bilateral orchidectomy. J Urol 2003; 169:1747-1750. 284. Melton LJ III, Atkinson EJ, O’Connor MK, et al: Bone density and fracture risk in men. 1998; 13:1915-1923. 285. Melton LJ III, Khosla S, Achenbach SJ, et al: Effects of body size and skeletal site on the estimated prevalence of osteoporosis in women and men. Osteoporosis Int 2000; 11:977-983. 286. Melton LJ III, Khosla S, Atkinson EJ, et al: Cross-sectional versus longitudinal evaluation of bone loss in men and women. Osteoporosis Int 2000; 11:592-599. 287. Melton LJ III, Khosla S, Atkinson EJ, et al: Relationship of bone turnover to bone density and fractures. J Bone Miner Res 1997; 12:1083-109. 288. Melton LJ III, Orwoll ES and Wasnich RD. Does bone density predict fractures comparably in men and women? Osteoporosis Int 2001; 12:707-709. 289. Melton LJ III. The prevalence of osteoporosis: gender and racial comparison. Tissue Int 2001; 69:179-181. 290. Melton LJ III, Atkinson EJ, Cooper C, et al: Vertebral fractures predict subsequent fractures. Osteoporosis Int 1999; 10:214-221. 291. Minisola S. Other causes of secondary osteoporosis in men. Osteoporosis Int 2003; (Suppl 1):S9. 292. Minne HW, Leidig C, Wuster CUR. A newly developed spine deformity index (SDI) to quantitate vertebral crush fractures in patients with osteoporosis. Bone Miner 1988; 5:59-67. 293. Mizhari J, Silva MJ, Keaveny TM, et al: Finite-element stress analysis of the normal and osteoporotic lumbar vertebral body. Spine 1993; 18:2088-2096. 294. Mochizuki H, Hakeda Y, Wakatsuki N, et al: Insulin-like growth factor-I supports formation and activation of osteoclast Endocrinology 1992; 131:1075-1080. 295. Mochizuki K, Inoue T. Effect of salmon calcitonin on experimental osteoporosis induced by ovariectomy and low-calcium diet in the rat. J Bone Miner Metab 2000; 18:194-207. 296. Monson JP, Drake WM, Carroll PV, et al: Influence of growth hormone an accretion of bone mass. Hormon Res 2002; 58 (Suppl l):52-56.

135

297. Morberg CM, Tetens I, Black E, et al: Leptin and bone mineral density: a crosssectional study in obese and nonobese men. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:57955780. 298. Mori S, Harroff R, Ambrosius W, et al: Trabecular bone volume and microdamage accumulationin the femoral heads of women with and without femoral neck fractures. Bone 1997; 21:521-526. 299. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al: Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutacion and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3689-3698. 300. Moro M, Hecker AT, Bouxsein ML, et al: Failure load of thoracic vertebrae correlates with lumbar bone mineral density measure by DXA. Calcif Tissue Int 1995; 56:206-209. 301. Mortola JF and Yen SSC. The effects of oral dehydroepiandrosterone on endocrine-metabolic parameters in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71:696-704. 302. Mosekilde L, Mosekilde L, Danielson CC. Biomechanical competence of vertebral trabecular bone in relation of ash density and age in normal individuals. Bone 1987; 8:79-85. 303. Mosekilde L, Mosekilde L. Sex differences in age-related changes in vertebral body size, density and biomechanical competence in normal individuals. Bone 1990; 11:67-73. 304. Mullender M, van Rietbergen B, Rüegsegger P, et al. Effect of mechanical set point of bone cells on mechanical control of trabecular bone architecture. Bone 1998; 22:125-131. 305. Munaisinghe RL, Bote, V, Edelson GW. Association among age, height, weight, and body mass index with discordant regional bone mineral density. J Clin Densitom 2002; 5:369-373. 306. Mundy GR. Secondary osteoporosis: the potential relevance of leptin and low body weight. Ann Intern Med 2000; 133:828-830. 307. Mussolino ME, Looker AC, Madans JH, et al: Risk factors for hip fracture in white men: the NHANES I. Epidemiologic Follow-up Study. J Bone Miner Res 1998; 13:918-924. 308. Myers E, Sebeny EA, Hecker AT, et al: Correlation between photon absorption properties and failure load of distal radius in vitro. Calcif Tissue Int 1991; 49:292-297. 309. Myers E, Wilson S, Greenspan S. Vertebral fractures in the elderly occur with falling and bending. J Bone Miner Res 1996; 11:S355. 310. Nakamura M, Udawaga N, Matsuura S, et al: Osteoprotegerin regulates bone formation through a coupling mechanism with bone resorption. Endocrinology 2003; 144:5441-5449. 311. National Institutes of Health (NIH) Consensus Development Panel 2000. Osteoporosis, prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001; 285:785-795. 312. Naves Diaz M, O’Neill TW, Silman AJ. The influence of alcohol consumption on the risk of vertebral deformity. European Vertebral Osteoporosis Study Group. Osteoporosis Int 1997; 7:65-71. 313. Need AG, Morris HA, Horowits M, et al: Intestinal calcium absorption in men with spinal osteoporosis. Clin Endocrinol Oxf 1998; 48:163-168. 314. Nelson-Piercy C. Heparin-induced osteoporosis. Scand J Rheumatol 1998; 107:68-71.

136

315. Nestler JE, Barlascini CO, Clore JN, et al: Dehydroepiandrosterone reduces serum low-density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66:57-61. 316. Nguyen TV, Center JR, Eisman JA. Osteoporosis in elderly men and women: effects of dietary calcium, physical activity, and body mass index. J Bone Miner Res 2000; 15:322-331. 317. Nguyen TV, Kelly PJ, Sambrook PN, et al: Lifestyle factors and bone mineral density in elderly: Implications for osteoporosis prevention. J Bone Mineral Res 1994; 9:1339-1346. 318. Nielsen NM, von der Recke P, Hansen MA, et al: Estimation of the effect of salmon calcitonin in established osteoporosis by biochemical bone markers. Calcif Tissue Int 1994; 55:8-11. 319. O’Neill TW, Felsenberg D, Varlow J, et al: The European Vertebral Osteoporosis Study Group. The prevalence of vertebral deformity in European men and women: the European Vertebral Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 1996; 11:10101018. 320. O’Neill TW, Cooper C, Finn JD, et al: Incidence of distal forearm fractures in British men and women. Osteoporosis Int 2001; 12:555-558. 321. O’Neill TW, Varlow J, Silmann AJ, et al: Age and sex influences on fall characteristics. Ann Rheum Dis 1994; 53:773-775. 322. Ongphiphadhanakul B, Piaseu N, Chailurkit L, et al: Suppression of bone resorption in early postmenopausal women by intranasal salmon calcitonin in relation to dosage and basal bone turnover. Calcif Tissue Int 1998; 62:379-382. 323. Ongphiphadhanakul B, Rajatanavin R, Chailurkit L, et al: Serum testosterone and its relation to bone mineral density and body composition in normal males. Clinical Endocrinology 1995; 43:727-733. 324. Orentreich N, Brind JL, Rizer RL, et al: Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone sulfate concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59:551-555. 325. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al: Alendronate for treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343:604-610. 326. Orwoll ES, Belknap JK, Klein RF. Gender specificity in the genetic determinants of peak bone mass. J Bone Miner Res 2001; 16:1962-1971. 327. Orwoll ES, Bevan L, Phipps KR. Determinants of bone mineral density in older men. Osteoporosis Int 2000; 11:815-821. 328. Orwoll ES, Meier DE. Alteration in calcium, vitamin D, and parathyreoid hormone physiology in normal men with aging: relationship to the development of senile osteopenia. J Clin Endocrinol 1986; 63:1262-1269. 329. Orwoll ES, Oviatt SK, McClung et al: The rate of bone mineral loss in normal men and the effects of calcium and cholecalciferol supplementation, Ann Int Med 1990; 112:29-34. 330. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S. The effect os teriparatide Humam Parathyreoid Hormone (1-34) therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18:9-17. 331. Orwoll ES. Androgens in Principles of Bone Biology Academic Press, 1996, New-York, pp:563-579. 332. Oxlund H, Mosekilde L, Ortof G. Reduced concentracion of collagen reducible cross-links in human trabecular bone with respect to age and osteoporosis. Bone 1996; 19:479-484.

137

333. Paganini-Hill A, Chao A, Ross RK, et al: Exercise and other factors in the prevention of hip fracture: The Leisure World Study Epidemiology 1991; 2:16-25. 334. Papadakis MA, Grady D, Black D, et al: Growth hormone replacement in healthy older men improved body composition but not functional ability. Ann Intern Med 1996; 124:708-716. 335. Parker LN. Adrenarche. Endocrinol Metab Clin North Am 1991; 20:71-83. 336. Parkkari J, Kannus P, Palvanen M, et al: Majority of hip fractures occur as a result of a fall and impact on the greater trochanter of hip femur: a prospective controlled hip fracture study with 206 consecutive patients. Calcif Tissue Int 1999; 65:183-187. 337. Pattanaungkul S, Riggs BL, Yergey AL, et al: Relationship of intestinal calcium absorption to 1,25-dihydroxyvitamin D levels in young versus elderly women: Evidence for age-related intestinal resistance to 1,25-dihydroxyvitamin D action. J Clin Endocrinol Metab 2001; 85: 4023-4027. 338. Peacock M, Liu G, Carey M, et al: Effect of calcium or 25OH vitamin D3 dietary supplementation on bone loss at the hip men and women over the age of 60. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3011-3019. 339. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW. Vitamin D and muscle function. Osteoporosis Int 2002; 13:187-194. 340. Pinilla TP, Boardman KC, Bouxsein ML, et al: Impact direction from a fall influences the failure load of the proximal femur as much as age-related bone loss. Calcif Tissue Int 1996; 58:232-235. 341. Pluijm SM, Vissser M, Smit JH, et al: Determinants of bone mineral density in older men and women: body composition as mediator. J Bone Miner Res 2001; 16:2142-2151. 342. Pocock NA, Eisman JA, Hooper J, et al: Genetic determinants of bone mass in adults. J Clin Invest 1987; 80:760-710. 343. Poór Gy, Kiss Cs, Lányi É, et al: Prevalence of osteoporosis in older Hungarian females and males. Osteoporosis Int 1998 (Suppl3): PO22. 344. Poór Gy, Kiss Cs, Szilágyi M, és mtsai: A csigolyadeformitás prevalenciája hazánkban az Európai Vertebral Osteoporosis Study. Orv Hetil 1997; 138:2647-2652. 345. Poór Gy. World-wide epidemiology of osteoporosis and osteoporotic fractures. Magyar Rheumatol 1992; 33:17-21. 346. Quarello P, Forni M, Barberis L, et al: Severe malignant osteoporosis caused by a GL gene mutation. J Bone Miner Res 2004; 19:1194-1199. 347. Raisz LG. Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis. In Marcus R, Feldman D, Kelsey J eds. Osteoporosis. New York, 2001; pp. 19-25. 348. Raisz LG, Seeman E. Causes of age-related bone loss and bone fragility: an alternative view. J Bone Miner Res 200; 16:1948-1952. 349. Rajaram S, Baylink DJ, Mohan S. Insulin-like growth factor-binding proteins in serum and other biological fluids: regulation and function. Endocrine Rev 1997; 18:801-831. 350. Rapado A, Hawkins F, Sobrinho L, et al: Bone mineral density and androgen levels in elderly males. Calcif Tissue Int 1999; 65:417-421. 351. Rápolthy I, Molnár J, Szász J, és mtsai: Osteoporosis miatt csípõtáji törést szenvedett betegek rövid távú követése. Ca és Csont 200; 3:135-138. 352. Rechman MTA, Hzland JA, Denton J, et al:. Age-related histomorfometric changes in bone in normal British men and women. J Clin Pathol 1994; 47:529-534.

138

353. Reeve J, Lunt M, Felsenberg D, Silman AJ, et al: Determinant of size of incident vertebral deformities in European men and women in the sixth to ninth decades of age: the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). J Bone Miner Res 2003; 18:1664-1673. 354. Reginster JY, Meurmans L, Deroisy R, et al: A 5-year controlled randomized study of prevention of postmenopausal trabecular bone loss with nasal salmon calcitonin and calcium. Eur J Clin Invest 1994; 24:565-565. 355. Reid DM, Hughes RA, Laan RF, et al: Efficacy and safety of daily risedronate in treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. European Corticosteroid-Induced Osteoporosis Treatment Study. Bone Miner Res 2000; 15:1006-1013. 356. Riggs BL, Hamstra A, DeLuca H. Assessment of 25-hydroxyvitamin D 1-alpha hydroxylase reserve in postmenopausal osteoporosis by administration of parathyroid extract. J Clin Endocrinol Metab 1981; 53:833-835. 357. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ III. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type I and type II osteoporosis in postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men. J Bone Miner Res 1998; 13:763-773. 358. Riggs BL, Melton LJ III. Medical process: involutional osteoporosis. N Eng J Med. 1986; 314:1676-1686. 359. Ringe JD, Dorst A, Faber H, et al: Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-years results of a prospective, comparative, two-arm study. Rheumatol Int 2004; 24:110-113. 360. Ringe JD, Dorst A, Kipshoven C, et al: Avoidance of vertebral fractures in men with idiopathic osteoporosis by three year therapy with calcium and low-dose intermittent monofluorophosphate. Osteoporosis Int 1998; 8:47-52. 361. Ringe JD, Faber H, Dorst A. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: results of a 2-year prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5252-5255. 362. Ringe JD, Orwoll E, Daifotis A, et al: A. Treatment of male osteoporosis: recent advances with alendronate. Osteoporosis Int 2002; 13:195-199. 363. Ringe JD. Hip fractures in men. Osteoporosis Int 1996; 3 (Suppl): S48-S51. 364. Rizzoli R, Bonjour JP. Determinants of peak bone mass and mechanisms of bone loss. Osteoporosis Int 1999 (Suppl2); S:517-523. 365. Root AW. Bone strength and the adolescent. Adolesc Med 2002; 13:53-72. 366. Rosen CJ. Idiopathic osteoporosis in men. Osteoporosis Int 2003; 14 (Suppl1):S1-S22. 367. Rosen CJ, Donahue LR, Hunter SJ. Insulin-like growth factors and bone: the osteoporosis connection. Exp Biol Med 1994; 206:83-102. 368. Rosen T, Hansson T, Granhed J, et al: Reduced bone mineral content in adult with growth hormone deficiency. Acta Endocrinol 1993; 129:201-206. 369. Ross PD, Wasnich RD, Vogel JM. Detection of prefracture spinal osteoporosis using bone mineral absorptiometry. J Bone Miner Res 1988; 3:1-11. 370. Roy DK, O’Neill TW, Finn JD, et al: Determinants of incident vertebral fracture in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). Osteoporosis Int 2003; 14:19-26. 371. Ruff CB, Hayes WC. Sex differences in accelerated remodeling of the femur and tibia. J Orthop Res 1988; 6:886-896. 372. Rupich RC, Specker BL, Lieuw-A-FA M, et al: Gender and race differences in bone mass during infancy. Calcif Tissue Int 1996; 58:395-397.

139

373. Russell G. Introduction: bone metabolism and its regulation. In EastellR, Baumann M, Hoyle NR, and Wieczorek L: Bone markers biochemical and clinical perspectives. Martin Dunitz Ltd, London, 2001, pp.1-26. 374. Russo CR, Lauretani F, Bandinelli S,et al: Aging bone in men and women: beyond changes in bone mineral density. Osteoporosis Int 2003; 14:531-538. 375. Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, et al: Alendronate for prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Glucocorticoid-Induced Osteoporosis Intervention Study Group. N Engl J Med 1998; 339:292-299. 376. Saggese G, Igli Baroncelli G. Nutritional aspects of calcium and vitamin D from infancy to adolencence. Ann Ist Super Sanita 1995; 31:461-479. 377. Sanders KM, Seeman E, Ugoni AM, et al: Age-and gender-specific rate of fractures in Australia: A population-based study. Osteoporosis Int 1999; 10:240-247. 378. Sato M, Takeda N, Sarui H, et al: Association between serum leptin concentrations and bone mineral density, and biochemical markers of bone turnover in adult men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:5273-5276. 379. Scane AC, Sutcliffe AM, Francis RM. The sequelae of vertebral crush fractures in men. Osteoporosis Int 1994; 4:89-9. 380. Schiller C, Gruber R, Redlich K, et al: 17 beta-estradiol antagonizes effects of l apha, 25 dihydrooxyvitamin D3 on interleukin-6 production and osteoclast-like cell formation in mouse bone marrow primary cultures. Endocrinology 1997; 60:187-193. 381. Schwartz AV, Kelsey JL, Sidney S, et al: Characteristics of falls and risk of hip fracture in elderly men. Osteoporosis Int 1998; 8:240-246. 382. Scopacasa F, Horowitz M, Wishart JM, et al: The relation between bone density, free androgen index, and estradiol in men 60 to 70 years old. Bone 2000; 27:245-149. 383. Seeman E, Melton LJ III, O’Fallon WM, et al:. Risk factor for spinal osteoporosis in men. Am J Med 1983; 75:977-983. 384. Seeman E. An exercise in geometry. J Bone Miner Res 2002; 17:373-380. 385. Seeman E. During aging, men loss less bone than women because they gain more periosteal bone, not because they resorb less endosteal bone. Calcif Tissue Int 2001; 69:205-208. 386. Seeman E. Osteoporosis in men. Osteoporosis Int 1999 (Supp2): S97-S110. 387. Seeman E. Pathogenesis of bone fragility in women and men. Lancet 2002; 359:841-1850. 388. Seeman E. Periosteal bone formation- aneclected determinant of bone strenght. N Eng J Med 2003; 394:320-323. 389. Seeman E. The dilemma of osteoporosis in men. Am J Med 1995; (Suppl 2A):76S-88S. 390. Seeman E. The structural basis of bone fragility in men. Bone1999; 25: 143-147. 391. Selby PL, Davies M, Adams JE. Do men and women fracture bones at similar bone densities? Osteoporosis Int 2000; 11:153-157. 392. Shiraki M, Kushida K, Yamazaki K, et al: Effects of 2’ years treatment of osteoporosis with 1-alpha-hydroxyvitamin D3 on bone mineral density and incidence of fracture: a placebo-controlled, double-blind prospective study, Endocrinol J 1996; 43:211-220. 393. Silman AJ. The patient with fracture: the risk of subsequent fractures. Am J Med 1995; 98:12-16. 394. Silva M, Gibson L. Modeling the mechanical behaviour of vertebral bone: effects of age-related changes in microstructure. Bone 1997; 21:191-199.

140

395. Slemenda CW, Longcope C, Zhou L, et al: Sex steroids and bone mass in older men. Positive associations with serum estrogens and negative associations with androgens. J Clin Invest 1997; 100:1755-1759. 396. Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al: Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. N Eng J Med 1994; 331:1056-1561. 397. Smith MR. Bisphosphonates to prevent osteoporosis in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. Drugs Aging 2003; 20:175-183. 398. Smudla A, Nyiri P, Somogyi P. Csípõtáji töröttek vizsgálata az osteoporosis és az életminõség tekintetében. Magyar Traumatológia, Ortopédia, Kézsebészet, Plasztikai Sebészet 2003; 46:258-267. 399. Snyder PJ, Pechey H, Hannoush P, et al: A. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1966-1972. 400. Snyder PJ. Hypogonadism in elderly men- what to do until the evidence comes. N Engl J Med 2004; 350:440-443. 401. Somogyi P, Bossányi A, Kricsfalusy M, és mtsai: Az osteoporoticus eredetû csonttörések számának becslése Magyarországon. Ca és Csont 2000; 3:111-117. 402. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, et al: Castrated men exhibit bone loss: effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:523-527. 403. Stoch SA, Parker R, Chen L, et al: Bone loss in men with prostate cancer treated with gonadotropin-releasing hormone agonists. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:2787-2791. 404. Stoch SA, Wysong E, Connolly C, et al: Classification of osteoporosis and osteopenia in men is dependent on site-specific analysis. J Clin Densitom 2000; 3:311317. 405. Sundberg M, Gardsell P, Johnell O, et al: Pubertal bone growth in the femoral neck is predominantly characterized by increased bone size and not by increased bone density-a 4 year longitudinal study. Osteoporosis Int 2003; 14:548-558. 406. Sundberg M, Gardsell P, Johnell O, et al: Peripubertal moderate exercise increases bone mass in boys but not in girls: a population-based intervention study. Osteoporosis Int 200l; 12:231-238. 407. Sundberg M, Gardsell P, Johnell O, et al: Physical activity increases bone size in prepubertal boys and bone mass in prepubertal girls: a combined cross-sectional and 3-year longitudinal study. Osteoporosis Int 2003; 14:548-558. 408. Szarvas F. Férfi hypogonadismusok. In Leövey A. A klinikai endokrinológia és anyagcsere-betegségek kézikönyve. Budapest, Medicina. 2001; pp: 553-567. 409. Szathmári M, de Châtel R. Az osteoporosis nem hormonpótló gyógyszeres kezelési lehetõségei. Orv Hetil 1999; 140:2091-2100. 410. Szekanecz Z, Elek I, Szegedi Gy. Rheumatoid arthritishez társuló osteoporosis. Ca és Csont 1998; 1:45-51. 411. Szekeres L. A rheumatoid arthritis és a csontanyagcsere kapcsolata. Ca és Csont 1998; 1(Suppl 1): S17-19. 412. Szücs J, Horváth Cs, Kollin É, és mtsai: Three year calcitonin combination therapy for postmenopausal osteoporosis with crush fractures of the spine. Calcif Tissue Int 1992; 50:7-10. 413. Szulc P, Marchand F, Duboeuf F et al: Cross sectional assessment of age-related bone loss in men: the MINOS study. Bone 2000; 26:123-129.

141

414. Szulc P, Claustrat B, Marchand F, et al: Increased risk of falls and increased bone resorption in elderly men with partial androgen deficiency: the MINOS study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:5240-5247. 415. Szulc P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in men. Calcif Tissue Int 2001; 69:229-234. 416. Szulc P, Garnero P, Munoz F, et al: Cross sectional evaluation of bone metabolism in men. J Bone Miner Res 2001; 16:1642-1650. 417. Szulc P, Joly-Pharaboz MO, et al: Insulin-like growth factor I is a determinant of hip bone mineral density in men less than 60 years of age: MINOS study. Calcif Tissue Int 2004; 74:322-329. 418. Szulc P, Munoz F, Claustrat B, et al: Bioavailable estradiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:192-199. 419. Szulc P, Munoz F, Marchand F, et al: Role of vitamin D and parathyreoid hormone in the regulation of bone turnover and bone mass in men: The MINOS study. Calcif Tissue 2003; 73:520-530. 420. Takács I, Lakatos P. A csontanyagcserére ható genetikai tényezõk. Orv Hetil 2003; 144: 1467-1472. 421. Taxel P, Raisz LG. The effect estrogen therapy on older men with low bone mass. J Bone Miner Res 1997; 12:S353. 422. Thomas T, Burguera B. Is leptin the link between fat and bone mass. Bone Miner Res 2002; 17:1563-1569. 423. Thomas T, Gori F, Khosla S, et al: Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblast and to inhibit differentiation to adiposities. Endocrinology 1999; 140:1630-1638. 424. Tilyard MW, Spears GFS, Thomson J, et al: Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. New Engl J Med 1992; 326:406-408. 425. Tóth E, Horváth Cs. Az adrenalis és a gonadális hormonok szerepe az autoimmun polyarthritisek patogenezisében. Orv Hetil 20002; 143:1121-1128. 426. Tóth E. Lokális és generalizált osteoporosis autoimmune polyarthritisekben. LAM 2002; 12:149-152. 427. Tóth E, Licker-Fóris E, Genti Gy, Horváth Cs. A férfiakban kialakuló szekunder osteoporosis néhány formája. 1998; 1:96-104. 428. Tóth M, Tulassay Zs. Glükokortikoid-indukált osteoporosis. Orv Hetil 2000; 141: 219-23. 429. Toussirot E, Royet O, Wendling D. Aetiologic features of osteoporosis in male patients aged less than 50 years: study of 28 cases with a comparative series of 30 patients over the age of 50. Rev Med. Interne 1998; 19:479-485. 430. Trovas GP, Lyritis GP, Galanos A, et al: A randomised trial of nasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteoporosis: effects on bone mineral density and bone markers. J Bone Miner Res 2002; 17:521-527. 431. Turner CH, Burr DB. Basic biomechanical measurements of bone: a tutorial. Bone 1993; 14:595-560. 432. Turner RT, Lifrak ET, Beckner M, et al: Dehydroepiandrosterone reduces cancellous bone osteopenia in ovariectomized rats. Am J Physiol 1990; 258:673-677. 433. Turner RT. Skeletal response to alcohol. Alcohol Clin Exp Res 2000; 24:16931701. 434. Turner RT, Wakley GK, Hannon KS. Differential effects of androgens on cortical bone histomorphometry in gonadectomized male and female rats. J Orthop Res 1990; 8:612-617.

142

435. van den Beld AW, de Jonf FH, Grobee De, et al: Measures of bioavailable testosterone and estradiol and theirs relationship with muscle strength, bone density and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3276-3282. 436. Van der Klift, De Laet CE, McCloskey EV, et al: The incidence of vertebral fractures in men and women: the Rotterdam Study. J Bone Miner Res 2002;170511056. 437. Van Pottelberg I, Goemaere S, Zmierczak H, Deficient acquisition of bone during maturation underlies idiopathic osteoporosis in men: evidence from a threegeneration family study. J Bone Miner Res 2003; 18:303-311. 438. van Pottelbergh I, Goemaere S, Kaufman JM. Bioavailable estradiol and an aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3075-3081. 439. van Staa TP, Leufkens HG, Abenhaim L, et al: Oral corticosteroids and fracture risk: relationship to daily and cumulative doses. Rheumatology 2000; 39:1383-1389. 440. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C. The epidemiology of corticosteroidinduced osteoporosis: a metaanalysis. Osteoporosis Int 2002; 13:777-787. 441. van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, et al: Use of oral corticosteroids and risk of fractures. J Bone Miner Res 2000; 15:993-1000. 442. Vandenput L, Ederveen AG, Erben RG, et al: Testosterone prevents orchidectomy-induced bone loss in estrogen receptors-alpha knockout mice. Biochem Biophys Res 2001; 258:70-76. 443. Vanderschueren D, van Herck E, Nijs J, Ederveen AGH, et al: Aromatase inhibition impairs skeletal modeling and decreases bone mineral density in growing male rats. Endocrinology 1997; 138:2301-2307. 444. Vanderschueren D, van Herck E, Schot P, et al: The aged male rat as a model for human osteoporosis: evaluation by nondestuctive measurements and biochemical testing. Calcif Tissue Int 1993; 53:342-347. 445. Vanderschueren D, Vandenput L, Boonem S, et al: Androgens and bone. Endocrin Rev 2004; 25:389-425. 446. Vanderschueren D, Vandenput L. Androgens and osteoporosis. Andrologia 2000; 32:125-130. 447. Varney LF, Parker RA, Vincelette A, et al:. Classification of osteoporosis and osteopenia is postmenopausal women is dependent on site-specific analysis. J Clin Densitom 1999; 3:275-283. 448. Vermeulen A, Kaufman JM. Aging of the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res 1995; 43:25-28. 449. Vestergaard P, Kristensen K, Bruun JM, et al: Reduced bone mineral density and increased bone turnover in Prader-Willi syndrome compared with controls matched for sex and body mass index- a cross sectional study. J Pediatr 2004; 144:614-619. 450. Vestergaard P, Olsen ML, Paaske Johnsen S, et al: Corticosteroid use and risk of hip fracture: a population-based case-control study in Denmark. Intern Med 2003; 254:486-493. 451. Villareal DT, Holloszy JO, Kohrt WM. Effects of DHEAS replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men. Clin Endocrinol 2000; 53:561-568. 452. Warming L, Hasseger C, Christiansen C. Changes in bone mineral density with age in men and women: a longitudinal study. Osteoporosis Int 2002; 13:105-112. 453. Wasnich R, Davis J, Ross P, Vogel J. Effect of thiazide on rates of bone mineral loss: a longitudinal study. BMJ 1990; 301:1303-1305.

143

454. Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive agents are related to changes in bone density. J Clin Endocrinol Metab 2002; 85:231-236. 455. Weaver CM. Adolescence: the period of dramatic bone growth. Endocrine 2002; 17:43-48. 456. Wieland EU, Felsenberg D, Kalender W, et al: L. The manual assessment of vertebral deformities in an epidemiological study. J Bone Miner Res 1993; 8:S352. 457. World Health Organization 1994 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report Series No. 843. WHO, Geneva, Switzeland. 458. Wuster C, Abs R, Bentsson BA, Bennmarker H, et al: The KIMS Study Gropus and the KIMS International Board. Pharmacia ? Upjohn International Metabolic Database. J Bone Miner Res 2001; 16:398-405. 459. Yamauchi M, Tadano M, Fukunaga Y, et al: Low bone mineral density in a case of mosaicism Klinefelter syndrome: rapid response to testosterone therapy. Endocr J 1998; 45:601-605. 460. Yavuzer G, Ataman S, Suldur N, et al: Bone mineral density in patients with stroke. Int J Rehabil Res 2002; 25:235-239. 461. Zerwekh JE, Sakhaee K, Breslau NA, et al: Impaired bone formation in male idiopathic osteoporosis: further reduction in the presence of concomitant hypercalciuria. Osteoporosis Int 1992; 2:128-134. 462. Zioupos P, Currey J. Changes in the stiffness, strength, and toughness of human cortical bone with age. Bone 1998 22:57-66. 463. Zmuda JM, Cauley JA, Rosen CJ, et al: Variation in the insulin growth factor I (IGF-1) gene: association with circulating IGF-I and bone mineral density in older men, J Bone Miner Res 2000; (Suppl1):S491.

144

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Szeretettel és tisztelettel köszönöm mentoromnak, Horváth Csaba professzor úrnak, hogy elindított a kutatómunka rögös útján. Köszönöm de Châtel Rudolf professzornak, hogy lehetõséget biztosított kutatásaim folytatásához. Mély tisztelettel megköszönöm Holló István Professzor úrnak azt a figyelmet, amellyel kísérte munkámat. Büszkeséggel tölt el, hogy az I. sz. Belklinika szellemi közösségének tagja lehettem. Kapcsolatunk dr. Csupor Emõkével, dr. Mészáros Szilviával, dr. Ferencz Viktóriával szakmai együttmûködésként indult. Négy év alatt jóban-rosszban, örömben és bánatban egy olyan közösséggé kovácsolódtunk össze, amelyet a barátság, a szeretet és az egymást segítõ gondoskodás tart egyben. Szavakkal nem tudom kifejezni a köszönetet, hogy megismerhettem õket, és közöttük lehettem. Emberségük, óvó szeretetük oly sokszor segített hozzá a tudományos és emberi problémák megoldásához. Hálásan szívvel köszönöm azt a sok aktív segítséget, amelyet az I. Belgyógyászati Klinika Osteodensitometrias Munkacsoportjának tagjaitól kaptam. A szakmai segítségen túl sohasem feledhetem azt a sok kedves együtt töltött órát, azt a sok szeretett, amit Arany Zoltánétól, Gálné Szántó Erikától, Geréné Csordás Ildikótól és Verocskától kaptam az évek során. Köszönettel tartozom közvetlen és közvetett munkahelyi feletteseimnek, hogy biztosították

számomra

a

tudományos

munka

feltételeit.

Hálásan

köszönöm

kollegáimnak és osztályunk minden dolgozójának, hogy hittek bennem. Tisztelettel említem meg az orvosi kutatás terén elsõ mesteremnek Dr. Meskó Éva kandidátusnak a nevét. Tisztelettel köszönöm a Novartis, az MSD, a TEVA, az Aventis és a Lilly cégek segítségét, amelyekkel a munkámhoz nélkülözhetetlen nemzetközi kapcsolatokhoz és kutatási eszközökhöz segítettek hozzá. Végezetül családomnak, férjemnek, lányomnak és szüleimnek tartozom hálával a sok éves biztatásukért és segítségükért, amellyel körülvettek. Külön köszönettel tartozom férjemnek Mucsi Lászlónak azért, hogy hosszú évekig csendes megértéssel fogadta az elméleti és gyakorlati munka kötöttségeit és ezzel nyugodt és békés hátteret biztosított a számomra. Családom minden tagjának szeretõ gondoskodása mindvégig hozzásegített a nehézségek elviseléséhez. Lányom töretlen bizalma, bátorító mosolya és tevõleges segítsége nélkül nem tudtam volna elérni célomat.

145