t2
75.evfolyam 6. sz6m.2012. november
GENETIKA / GENETICS
A Down-syndromapraenatalis szfr6s6r6l Pepp Csana on. Semmelweis Egyetem, Altal6nos Orvostudomtrnyi Kar L sz. Szi.il6szeti6s N6gy6gy1szati Klinika (lgazgat6: Rig6 Jdnos ir. dr., egyetemi tandr)
Osszefoglald.' A cikk attekintest nyijt a magzati Down-syndroma praenatalis sz(rr€s€r61. 5z6l a betegs€g genetikai hdtter6r6l, drinti a szfir€s 6ltal6nos szempontjait, tov6bb6 foglalkozik a Down-szfir€s tortdnettvel. Leirja a krilonboz6 m6dszereket, amelyek a jelenlegi k6t l€pcsds (1. magas fizik6jit esetek kiszfir€se; 2. invrziv diagnosztikus m6dszerek) Down-k6r tesztel€s sorinhasznillatosak. Osszefoglalia a magyarorszigi helyzetet, a n6pess6gi szintfi Down-szfir6s legitjrbb adatainak ismertet6s6vel. Elemzi a ielenlegi szfir6m6dszerek kod6tait, s v6gril ismerteti az alapjait a Down-k6r szfir€s€t alapvet6en megv|ltoztat6 rij m6dszernek, az anyai v6rben trirt6n6 szabad magzati DNS-meghatirozdson alapul6 genetikai vizsgllatnak amely paradigmavlltflst jelent a prenatalis diagnosztik6ban. Kulcsszqaa&.' aneuploidia, Down-syndroma, szfir€s, non-invaziv praenatalis diagnosztika, magzati szabad DNS
PappC.:
A Reviewof Down-syndromeScreening. Summary: The paper gives an overview of the prenatal screening of Down-syndrome (DS). It covers the genetic basis of DS, the history of DS-screening and the methods that are currently in use in the two-step approach of today's prenatal diagnosis. In addition, the author analizes some of the data of the population-screening in Hungary and the limitations of the methods that are generally used regarding DS-screening. Finally, the new non-invasive diagnostic method, detecting fetal DNA in maternal circulation is mentioned, with undeilining the major advance it gives in prenatal diagnostics. Keyutords: aneuploidy, Down-syndrome, screening, non-invasive prenatal diagnosis, cell-free fetal DNA
A praenatalis genetikai diagnosztika fontos r€sze nap|aink sziil6szeti ellitisinak. A genetikai tandcsaddson leggyakrabban a kromosz6marendelleness6gekkel kapcsolatos k6rd€sek fordulnak el6. A Down-syndroma (21-es trisz6mia) a leggyakoribb kromosz6ma-
magza;t sztilet6se (1/100). Az anyai 6letkort6l ftigg6 kromosz6mllis non-disjunctio (amikor a petesejtek meiosisa sor6n az adott kromosz6ma k6t k6pidja nem vllik sz6t 6s mindkett6 ugyanabba az oocytdba kenil) az aneuploidiek tdbb mint 90"/"-6tbanaz anyai petesej-
aberratio, egyrittal a leggyakoribb, mentalis retarda(populdci6s ti6val i6r6 magzati rendelleness6g. = sziiletdsi prevalencidja I/7OO 1,4J"/"o).Ennek megfelel6en a legtobb invaziv praenatalis genetikai vizsg6lat a magzati Down-k6r kiz6r6sa (.s/vagy diagnoszti-
tek 6r6se kapcs6n, legtobbszor az L meiotikus oszlfs soren t0rt€nik [1]. Ez az oszlls ^ magzati korban kezd6dik, majd megdll, s csak kozvetlenril az adott petesejt ovul6ci6ja el6tt folytat6dik. Ezt kciveti a meiosis mdsodik oszl sa ^ petevezet€kben tort€n6 megterm6-
z6l6sa c6li6b 6l torteni k. A Down-syndroma (DS) prevalencilja
kenyit6s kapcs6n. Azaz, a meiosis els6 oszlisa a n6i
(6s a petesejtek 6r6se sordn l€trefov6 non-disiunctio gyakorisdga) figg az anya 6letkor6t6l: mig egy 25 6yes yirand6sndl 1/100O koriili a prevalencia, addig 40 €ves korban minden 10O terhessdgb6l egy esetben vdrhat6 beteg
szervezetben aklt 12-50 6vig tart6 folyamat is lehet [2]. Az oszldsi ors6 hibfs mfikoddsdt a hosszri id6 alatt a petefdszekben lezafl6 degenerici6s vdltozisok (pl. toxikus hatfsok, csokkent hormon-szignril) kdvetkezm6ny6nek tartjak l3l.
r3
MagyarN6orvosokLapja hangsflyozni kapcsolatban A DS trineteiuel kell, hogy nincs egy 6ltal6nos, "Down-syndrom6s" fenotipus, a betegs6g egyetlen iitalinos ti.inete a mentelis retardatio. A t6bbi ttinet 30-9o%-os gyakorisiggal fordul el6 l4l. Az €rtelmi fogyat€kossigon kivtil az allbbi gyakoribb tiinetek jellemzik a Down-k6ros gyermeket: jellegzetes arc (brachycephalia, lapos arc6l, benyomott orrgyok, kis orr, ferde szemr€sek, hypertelorismus, epicanthus, m€lyen ri16 fiilek), nagy nyelv, alacsony termet, lma izileti szalagok, csokkent izomt6nus, laza b6r (kiilonosen a tark6t6ion), rovid, sz6les ktz, clinodactylia (kb. 50%-ban), a k6zen n6gyuijas b afitzda (kb. 5O"/-ban), vele sztil etett szivh ib a (kb.
lag DS-ben jelentkezhetnek, a jellegzetesnek tartott trinetek elSfordulhatnak eg6szs6ges emberekben is. Helyesebb te};, t azt mondani, hogy a jellegek, amejellemz6 ttinetek"-nek lyeket,,Down-syndrom{ra tartunk, olyan jellegek, amelyek tobbszor fordulnak el6 DS-ben, mint normdlis kromosz6maszimmal rendelkez6 egyedekben. A tiinetek, jellegek e diuerzitdsa teszi igen nehdzzd a DS anat6miai, uagy biokdmiai azonosittistit a mdhen beliih magzatndl, ami egyfittal limitdl6 tdnyez6je a Doun-syndroma praenatalis
szfirdsdnek.
Genetikai hatisok Down-syndrom5ban
50"/"-ban), duodenum atresia (25-3O"/-ban). A felsorolisb6l is litszik, hogy a klinikai ttinetek szerteigazSak, a lehets€ges elviltozisok sok szervet 6rinthetnek. A fenotipus igen nagy udltozatosstigot rnutat DS-ben, mind mind a tiinetek el6fordultisi gjtakorisdgdt, azok stilyosstigtit illet6en. [5,6]. A betegs6g genetikai alapia az, hogy az emberekben/magzatokban, akik DS-ben szenvednek, hdrom 21-es kromosz6ma talllhat6 a norm6lisan megl6v6 kett6 helyett ("21-es trisz6mia"). [A DS-esetek 95o/o66rt felel6s 21-es trisz6mia mellett 3"/"-ban a 2l-es 21kromosz6ma r6szleges trisz6miajx (,,partidlis esees trisz6mia") 6ll a ttinetek hdtter6ben, mig az tek 2%-irban nem minden seitben talllhat6 meg a szimfeletti kromosz6 ma y agy kromo sz6m tszakasz ("mozaik Doutn-syndroma").1 A szdmfeletti kromosz6m6n l6v6 extra gdnek - melyek jelen vannak az egy edf ejl6d6s le gele ie:6l @ me gterm€kenyit6st6l) - a kovetkezmdnyek rendkivril komplex sorozatat inditf6k meg az adott egyed fejl6d€se sor6n (1. dbra) [7]. A v€geredm€ny fiigg tobbek kozott a szfmfeletti 21-es kromosz6min l6v6 extra g€nek direkt hatisait6l, a r6luk extra mennyis6gben 6tir6dott feh6rjdk megviltozott hatdsait6l az egyedfejl6d6s krilonboz6 6llom6sain. Ezek a fehdrjdk hatissal vannak tovitbbl a norm6lis mennyis€gben (k6t k6pi6ban) megl6v6 gdnek mfikodds6re, s ^z dltaluk k6dolt fejl6d6stani eg6sz egyedfejl6d6s sorin term€szetesen sz6molni kell a kornyezet m6dosit6 hat6saival, amelyek kdpesek srilyosbitani, vagy iavitrni a genetikai folyamatok fenotipusra kifejtett hatdsait [8]. Ez a komplex folyamat kaszkid-szerfien egyre tobb 6s t6bb seit yagy szovet mfikod6s€ben okozhat krilonboz6 m6rtdkfi abnormalitiist, amelyek folyamatok
ftinyitisira.
ln
osszessdge vezet a DS-ban leirt sok kisebb-nagyobb anat6mili, vagy funkciondlis rendellenes s€ghez [7 l. A ti.inetek, rendelleness6gek rendkiviil sokszinfen alakulhatnak ki az egyes egyedekben, a ment6lis €s anat6miai kovetkezm€nyek vari6ci6 s lehet6 s6geinek nem kizir6sklliia sz6les. A kiilonboz6 anomiiilk
l. 6:braz A Down-syndrom6raiellemz6 fenotipus klalakulisa t7l A magzati DS felismer€s6nek idedlis m6dja az lenne, ha lltezne egy, az anylra 6s a magzatra semmif6le vesz6lyt nem jelent6, ugyanakkor a Down-syndrom6s magzatot a terhess€g korui szakaszilban nagy biztons6ggal, fals pozitiv eredm6ny ndlkiil felismer6 genetikai teszt. Ilyen m6dszer lehet a jov6ben az anya v€tben tal6lhat6 magzati orokit6 anyagvizsgillata t9,l0l. szilksdges rnagA DS egydrtelmfi diagn6zisrihoz zati
sejteket
napjainkban
inuaziu
genetikai
be'
aaatkoztisok ritjdn nyerjiik. Ezek kozril a terhess€g 16-20. hete kozott vdgzett genetikai amniocentesis (cAC) teriedt el leginkdbb, de egyre nagyobb ig€ny (chorionic villous van a chorinboholy-mintayetelre sampling - CVS) is, melyet a terhess€g 10-12. het€t6l lehet v6gezni. Ezek a beavatkozdsok - invaziv ielleg{ikn€l fogva - O,5-Z%-ban magzati Yesztesdget, vet6l6st okozhatnak, ugyanakkor ielent6s pszichds terhet jelentenek a v6rand6sok szimflra. Ebb6l kovetkez6en olyan terhesekn€l tanlcsos v€gezni ezeket a beavatkoztrsokat, ahol a magz?ti k ro mo sz6ma-re ndelle ne ss6gek
75.evfolvam 6. sz6m.2012, november
I4 kockilzata magasabb az ltlagosnlA (,,magas rizik6jrt csoport"). A magas kockdzatil csoport elktilonitdsdre
(,, kiszfirdsdre") szolgdlnak a Down-syndroma szfrrdsdnek kilIonboz6 m6dszerei.
A sziir6sr6l 6ltal6ban Amikor
egy adott betegsdgben (azaz egyetlen eg6szs€gesben sem lesz pozitiv, nincs dlpozitiu eset), akkor a teszt specificitisa 100%. (Egy nagy specificitisf teszt hasz-
a kiilonboz6 vizsgflatokat, teszteket szfrt6uizsgdlatkdnt alkalmazzuk, akkor egy betegs€g, rendelleness6g kockdzatlt igyekszrink meghattrnozni, vagy tiinetmentes egy€nben/magzaton a m6r fenn6ll6, rejtett betegseget igyekszi.ink min6l koribbi stddiumban kimutatni. Szfrrds esetdn teh6t a magukat egdszsdgesnek tart6 egy6neket (vagy magzataikat) vizsgiljuk, €s
prediktiv
L€nyeges annak hangsrilyozdsa, hogy a szfir6teszt 6s a diagnosztikus m6dszer ktllonbozik egymdst6l. Ut6bbiyal k6pesek vagyunk egy betegs6get, rendellenessdget diagnosztizdlni, mig a sz(tr6teszttel jelent6s nemcsak a betegek rdsz6t, hanem az eg€sz-
(,,Mennyi az esdlj,te, hogy negatiu teszt esetdn tinyleg egdszsdges lesz az egy6n /a magzat?"). Amennyiben nem min6s6gi ielleget, hanem folyamatos vitltoz6t (pl. anyai 6letkor, anyai sz6rum AFP-koncentr ici6) vizsgilunk a szfi,r6teszttel, akkor
sdgesek egy ftsz€t is kiemeljiik. Akikn6l tehit a sztrr6teszt eredm€nye pozitiv, azokat tov6bb kell vizsgrilni diagnosztikus tesztekkel, hogy elkiilonitsi.ik a ual6di pozitiu eseteket (betegek) az dlpozitiu eseteht6l (egdszsdgesek). A pozitiv szfir6teszttel tehft
a teszt sensitivitdsa €s specificitdsa ftigg a ktiszob6rtekt6l (cut-off ualue). Ez az a pont, ahonnan a sz(rr6teszt eredm6.ny6t pozitivnak tekintiiik. Ha a kiiszob€ rt6ket csokkentitik, akkor a sz(rr 6teszt 6.rztkeny s6,ge novekszik (tobb esetet ismer fel pozitivnak a teszt), esea failtgossitga azonban csokken (n6 zz ilpozitiv
nos a diagn6zis meger6sit6s6ben, mivel magas fajlagosslga miatt kevds llpozitiv eredm€nyt fog adni) A pozitia predikt{u 6rtdk, azaz a pozitiv eredmdny
6rt€ke, annak a val6szinfis€ge, hogy a pozia szfrrds cdfa dltaldban bizonyos betegs€gek, rendeltiv teszt ^zt jelzi,hogy az adott szem€ly beteg (,,Menyleness6gek megel6z6se, illetve a min6l koribbi keze- nyi az esti[te, hogy pozit{u teszt esetfn tdnyleg beteg l6s elkezd6se. Fontos, hogy a szfir6st v€gz6 eg€szs€g- lesz az egjtdn,/a /nagzat?"). rigyi dolgoz6k meglfelel6en tudjdk kommunikdlni Lnegatfu prediktiu drtdk, azaz a negxtiv eredm6ny a szfrrdsi eredmdnyeket a szfir€sben r6sztvev6 bete- prediktiv €rt6ke annak a val6szinfs€ge, hogy a, negagek, vdrand6sok fel€. ti\r teszt azt ielzi, hogy az adott szem6ly nem beteg
egy olyan szub-popul6ci6t krilonitiink el a nagy populdci6b6l, ahol a sz6ban forg6 rendelleness€gre magasabb a kockizat, 6s ahol egy adott diagnosztikus teszt elv6.gz6setandcsos lehet. (A diagnosztikus tesztek altal bln dr6g6k 6s/vagy vesz6lyeket hordoznak magukban, ez6.rt ezeket a vizsgilatokat nem v6gezziik mindenkin6l.) A szfir6teszt hatdkonysdgdnak megit6l6s€re alkalmas a teszt €rz€kenys€gdnek (szenzitiuittis, detekci6s ardny), failagossigitnak (specificitds), pozitiu is negatiu prediktiu 6rtdk6nek meghattrroz{sa. (6rzdkenysdg, detekci6s A teszt szenzitiuittisa rdta) annak a ualdszinfr.sdgdt jelenti, hogy a betegsdg, dllapotfenndlldsa esetdn a teszt eredmdnye pozi-
tek
szdma), ugyanakkor
a kiiszobdrt€k novel6s6vel a teszt talllati arlnya (a szenzitivitis) csokken, ugyanakkor az flpozitiv esetek szdminak csokken6s€vel parhuzamosan n6 a teszt specificitisa. Fentiekb6l kovetkezik, hogy ,,ide6lis sz(rr6teszt", amelynek a szenzitivitdsa 6s a specificitisa is 100% lenne, nem l€tezik. L terhessdg sordn alkalmazott ndpessdgi szintfi genetikai szfr.rdprogramokkal szembeni eludrdsokat a kovetkez6kben foglalhatjuk ossze: - a betegs6g/rendelleness€g legyen i6l defini6lt 6s hatisosan kezelhet6 (bele6rtve a vet6l6sindukci6
tiu lesz. Amennyiben az adott betegs€gben szenved6 valamennyi egy6nben pozitiv a teszt ercdmanye (azaz egyetlen betegben sem negativ, nincs dlnegatfu eset), akkor a teszt szenzitivitdsa 100%. (Egy nagy szenzitivitdsri teszt nagy pontossdggal alkalmas egy adott di-
lehet6s6g6t is) - a szin€s legyen mindenki szimLra el6rhet6 - a szfir6s felt6telei legyenek konnyen megteremthet6k - a szfr6tesztlegyen egyszerfi 6s megbizhat6 - ateszt €rt6kel6s6ndl legyen alacsony azalpozitirl es
agn6zis kiztrrisdra, mert nagyfokti 6rz€kenys6ge miatt kev6s dlnegativ ercdm€nyt ad) A teszt specificitdsa (fajlagosstig) annak a ual6szinfr.sdgdt jelenti, hogy egdszsdges egydnben a teszt
llnegativ esetek ar 6nya - a kiszfirt, ,,pozitiv" esetek tovibbi vizsgfllatira legyen el6rhet6 megfelel6 diagnosztikus m6dszer - etikai szempontb6l legyen egyet€rt6s az egy6n,
eredmdnye negatfu lesz. Ha a teszt negativ eredm6nyt ad valamennyi egydnben, aki nem szenved
az ofyos 6.sa tfrsadalom kozott akiszfirt. agnosztizalt esetek ell6t6s6h an
illetve di-
MagyarN5orvosok Lapja
15
A Down-syndroma sziir6se Miel6tt ittekinten6nk a DS szfir6sdnek t6rtenetet, illetve rdszletesen ismertetndnk a DS szfirds6re alkalmlzott m6dszereket, hangsrilyozni kell, hogy minden udrand6snak uan ualamennyi kockdzata magzati kromosz6marendellenessdgre. A. modern genetikai tanicsadisnak az a feladata (6s egyben felel6ss6ge), hogy ezt az individudlis kock6zatot pr6b6lja a kiilonboz6 szffr6vizsgfllatokkal a lehet6 legpontosabban megbecsiilni, hogy az informdci6 figyelembe v6tel6vel a hizaspiir donthessen arr6l, hogy ig6nybe yesz-e valamilyen
a genetikai amniocentesis, illetve a laborat6riumi koriilm6nyek kozott tort6n6 sejttenyeszt6s bevezet6se lehet6v€ tette a magas kocklzati virand6sok tovdbbi vizsgllatit, azaz adott volt a szfirdst kovet6 diagnosztika. Az els6 "szfirds", amit 1978-t6l $'nlottak az Egyesiilt Allamokban, az anya dletkora alapiin, illetve el a magas kockflzaaz anamn€zis alapjln kiilonitette tri csoportot: a 35 €vn€l id6sebb v6rand6sok 6s azok, sziileakiknek kor6bban Down-k6ros gyermekiik
l6st k6pesek megadni a kromosz6marendelleness6gek
tett kerriltek ebbe a csoportba, s nekik felajinlottlk (Nem tilzils teh6t azt 6llia m gzat karyotypizilas6t. tani, hogy tz els6, Down-szfirdsre haszn6lt szfr6teszt egy k6rd6s volt: Hdny €ves a v6rand6s n6?) A szfir6s detekci6s atinya csak mintegy 30%-os volt, miyel
val6szinfi s6gdre vonatkoz6an. Ahogy azt mtrr az illtalinos
bak szrilt6k.
invaziv diagnosztikus m6dszert. A killonboz6 szfi.r6tesztek tehdt nern alkalmasak annak megdllapftdsdra, hogjt egjt magzatndl bizonyosan aan-e aneuploidia. A tesztek csupdn krilonboz6 pontossigri kockizatbecs-
a Down-k6ros magzatok kb. 70"/"-6t 35 €vn€l fiatilabr6szben emlitetttik,
a szfirdteszteknek az a feladatuk, hogy olyan kisebb csoportot (szub-populdci6t) kapezzenek az eg€sz szfirt popul6ci6n behil, ahol a szub-populdci6 tagjainak magasabb kockizatuk van a k6rd6ses betegs6gre (esettinkben a magzati aneuploididra), mint az egtsz populici6Ennek ^ m g s kockizati nak lehet azt6n felail,nlani valamelyik invaziv genetikaivizsgllatot annak eldont6sdre, hogy val6ban beteg m?gzatot jelzett-e a sz(rr6teszt (,,ual6di pozitiu teszt"), vagy egdszs€ges magzatnLl volt pozitiv (,,dlpozit{u popullci6nak.
teszt"). lt genetikai
tandcsadds feladata a hdzaspdr feluikigos{tdsa a szfr.rdtesztek 6rtelmezdsdrdl. Yil6gossf kell tenni, hogy a pozitiu szfrr6teszt nem feltdtlenril jelez beteg magzatot (a szfir6teszt min6s€gdt6l 6s az aktuitlisan szfirt popul6ci6 DS-prevalenciiliflt6l fi.igg6en, de dltaldban IOO pozitiv szfir6tesztb6l9598 esetben nem lesz Down-k6ros ^ m?gz?t), misr6szt z negatiu szfrr6teszt nem zdrja ki Doun-syndroma lehet6s6gdt, csak csokkenti az individuilis kockizatot az ?dott terhessdgben. 1. Sz0r6s az anyai 6letkor alapiSn. lrz anyai 6letkor el6rehaladisa 6s a mrgzati Downgyakorislga kozotti syndroma novekv6 el6fordulisi osszefiigg6st m6r a mflt szizad elej6n 6szlelte egy Shuttleworth nevfi angol gyermekgy6gyilsz. (...more than half of the Mongolian are the last-born children
imbeciles in institutions mostly of long families and the mothers often utere at the time of gestation approaching the climacteric period... Shuttleuorth, 1909) Annak ellen6re, hogy Penrose 1933-ban szint6.n leirta az osszeftig€st, a DS szfir€se csak az l97Oes 6vek v6.g6t6l kertilt bevezet6sre. Akkor, amikor
2. Sziir6s az anya sz6rum6ban meghat6rozhat6 biok6miai markerekkel 6s ultrahangvizsgSlattal a terhess6g m5sodik trimeszter6ben. A vdrand6ssig mfsodik trimeszter6ben, az anyai sz6rumban meghatirozhat6 bizonyos feh6rjdk vizsgilata jelentette a DS szfr6s tort6net6nek misodik szakaszdt rz l98O-as 6vek misodik fel€ben. El6szor 1984-t6l - az anyai v6rben m6rt o-fetoprotein (AFP) alacsonyabb €rt6keir6l irtik le, hogy osszeftigg6sbe hozhat6 mtgzati DS jelenl6t€vel [1], majd f989-ig tov6bbi h6rom feh6ri6r6l (szabad osztriol, P-hCG, meg, hogy az anyai v€rben m6rt inhibin) lllapitottik szintjtik krilonbozik eg6szs6ges 6s Down-syndromds szeretn€m, magzatok eseten ll2l. (Hangsflyozni hogy az anyai serum AFP szintj6nek meghatlrozilsa onmagdban nem alkalmas a Down-syndroma szrir6s6re! - a szerz6 megiegyzdse) Az elmrilt k6t 6vtizedben a markerek kombinlci6jival fottek l6tre a mdsodik trimeszterben alkalmazott biok6miai sz(rr6tesztek: a ,hirmas" teszt (AFP, dsztriol, p-hCG) €s a "n6gyes" teszt (el6z6ek+inhibin). A markerek meghat6roz6sit kovet6en a tesztek kiilonboz6 paramfterek (anyai testsrily, a v€rv€tel id6pontja, dohfnyzirs, stb.) figyelembe v6tel6vel, egy computer program egy "Down-rizik6t". segits6g6vel meghatiroznak A ki.ilonboz6 laborat6riumok 5515"/"-os detekci6s r1tdkr6l sz6molnak be, 57o-osfals pozitiv ardny mellett. A m6dszer 6rz6kenys6ge jobb, mint a csak az anyai 6letkor alapj[n tort6n6 szfir6s, de l6tszik, hogy akir 45o/"-osis lehet a szffr6m6dszer 6ltal fel nem ismert esetek arlnya (azaz magas a fals negatiu ardn!). Az sem elhanyagolhat6, hogy a teszt a virand6ssdg viszonylag k€s6i szakaszitban keriil elvdgz€sre (15-
6. szdm. 2012.november 75. evfolvam
L6 20. tler, s amennyiben a pozitiv esetben felajdnlott genetikai vizsgillattal m gzati aneuploidia igazol6dik, a vet6l6sindukci6 mind fizikai, mind pszichds szempontb6l megterhel6 az anya sz6'mirt. A mlsodik trimeszterbeli DS-szfirdst eg€sziti ki a ,,genetiamely a terhess6g L8-2O. kai ultrahanguizsgdlat", hetdben v6.gezve a durva anat6miai anom6li6k felisme16se mellett a,,kromosz6marendelleness€gre gyanirs" elv6ltozisokat hivatott kiszflrni. A m6dszer az dtpozitiu esetek (s ebb6l kOvetkez6en a "foloslegesen" elv6gzett amniocentesisek) nxagas ardnya miatt nem viltottabe a kezdeti rem6nyeket a Down-szfr6s vonatkozilsilban. Ugyanakkor a genetikai ultrahangvizsgtrlat jelent6s6ge nem elhanyagolhat6 tzokban az esetekben, amikor a v6tand6s a mdsodik trimeszterben ielentkezik terhesgond ozist a.
ultrahang szfir6s kiilonboz6 kombin6ci6i alakultak ki az 6vek sordn (,,szekvenci6lis szfir€sek"). Ezlltal a Down-syndroma szfirdsdre javasolt m6dszerek arzenillia egyre b6vtilt, mind nehezebb€ t€ve a szakemberek 6s a vdtand6sok eligazodilsilt a sokf6le m6dszer kozott. A kombinilt szfir6tesztek mindegyike figyelembe veszi az anyai €letkort, s az ebb6l kovetkez6 els6dleges kockizatot m6dositiek az adott szfir6teszt eredmdnye alapiin. Vannak azonos trimeszteren vagy k6t
screening"), (,,intratrimesterial (,,intertrimesterial kozotti trimeszter beltili
screening"); az eg1sz terhes populici6ra kiterjed6 (,,uniuersal screening"), Yagy valamilyen el6zetes restricti6t kovet6en, kisebb terhespopul6ci6n alkalmazott (,,contingent screening') kombin6lt szfir6m6dszerek. A biok€miai- €s ultrahang-szfir€s tor-
screening"), vagy egyid6ben (,,concurrent egym6st kovet6en mis-m6s id6pontban (,,sequentlal 3. Sziir6s az els6 trimeszterben screening"). Az intermedier eredm6nyeket a kiilonultrahangvizsgSlattal 6s biok6miai markerekkel. azonnal (,,step-uise boz6 tesztek utdn kozolhetiiik A fent emlitett h6tr6nyok lehet6sdg szerinti kikriszscreening"), Ya;gy visszatarthatjuk az informdci6obol€s6nek szilnd€ka forditotta a kutat6kat a vi' kivint sz(rr6teszt rand6ssdg els6 trimesztereben torten6 DS szfirds kat, amig valamennyi alkalmazni (,,non-disclosure fel6. Ez a Down-szfrds feil6d€s6nek harmadik sza- eredmdnye nem iill rendelkezdste ") screening", .integrated test ll4l. kasza, s az l99o-es 6vek elei6t6l a mai napig tart. Az alilbbiakban a nemzetkozi gyakorlatban leglrlapjilt egyrtszt az els6 trimeszterberr' ^z anyai v€rismertetjiik roviben m6rhet6 biok6miai markerek (P-hCG 6s PAPP-A gyakrabban trasznllt szfi r6teszteket szfirds€re trisz6mia 2l-es els6sorban A teszteket den. - pregnancy associated plasma protein A) szintvizsgdltlk, illetve Yezett6k be. je 6s a DS, valamint ^ magza;ti nyaki red6 (nuchal Kombindlt biokamiai- (PAPP-A + B-hcG) 6s ultosszeNT) vastags1ga 6s a DS kozotti translucency rahang-szfr.rds (NT-mdrds) az els6 trimeszterben' ftiggds felismer6se k€pezte. Szab6 6s Gelldn l99OAz els6 trimeszteri szfr6sek koziil ez a kombinici6 ben kozolte I m gzati nyaki red6 els6 trimeszterl that6 megvastagodisa 6s a legelterjedtebb. Alkalmazilsival mintegy 80 90%-os ben ultrahangvizsgllattal detekci6s arilnyt irnak le a kiilonboz6 tanulm6nyoka Down-k6r kozotti osszeftigg6st [13]. A m6dszert ban, 57"-osfals-pozitiY ariny mellett. s mdra sokan 6s alaposan tesztelt6k, finomitottik, ultrahang-szfrrds 6s biokdmiaiEgyid.eifr viligszerte az els6 trimeszterbeli ultrahangvizsg6(concurrent screening). A szfir6ssel kapcsolatos egyik lat €s a biok€miai markerek kombindlt hasznllata az ultrahang-szfir6s tekinthet6 a Down-szfir6s alapm6dszer6nek. Leg- gyakorlati probl6ma az, hogy mig eredm6nye azonnal rendelkez6ste 6ll, addig a biok€pontosabbnak tartott v1ltozata az l6n. ,,kiteriesztett miai szfirds eredm6ny€re napokig virni kell. Ezt ketels6 trimeszterbeli Doutn-szfi.rds", melynek kapcsin el6bb tort6nik a v6rv6az ultrahangvizsgillat sor6n az NT mellett egy6b mar- f6lek6ppen hidalhat6 6t: vagy tel, hogy annak eredmdnye mdr az ultrahangvizsgfllat kereket (orrcsont, ductus venosus flow, tricuspidalis ideidn rendelkezdsre 6lljon, Yagy egy gyors laborat6regurgitatio, magzati szivmfikodds) is vizsgillnak. szfir6teszt Ezek a markerek megbizhat6an csak specialistdk 5l- riumi m6dszer segits6glvel a biokdmiai i.Il az ultraeredm6nye egy 6ftn beliil rendelkez6sre kapcsin talv€gzett - igy driga - ultrahangvizsgllat (One-Stop Clinics for the vizsgiihat6k a megkivfnt min6s6gben. Ezdrt 5lt'al6- hang-szfir6ssel egyid6ben OSCAR). Egyes centrumok 85Assessment of Risk ban mag6n int6zm6nyekben, sporadikusan 6rhet6k 87o/o-ostalilati afirnyr6l szimolnak be [15]. el, s az anyagi 6s logisztikai okok miatt a kiterjesztett szfr'rds. A komets6 trimeszterbeli Kiteriesztett els6 trimeszterbeli Down-szfir6s populfci6s szinten bindlt szfir6s tovibbfeflesztett valtozata, amely kapkev€s emberhez jut el. cs6n az els6 trimeszterben elvlgzett ultrahangszfir€s sor6n az NT-m6r6st kieg6szitik tovdbbi, markerek 4. Szekvenci5lis sziir6sek. ductus venosus flow, A detekci6s ar6ny noveldsdnek rem€ny€ben az elsd vizsgtriatitval (nasal bone NB, szivmfikod6s)' Ma 6s misodik trimeszterben hasznfllatos biok€miai- €s tricuspidalis regurgitatio, magzati t6nhet
17
MagyarN6orvosokLapja a klasszikus szfr6m6dszerek kozril ezt t^rtiak a legpontosabb szfir€snek (DR > 90%, FPR 3 5/"), de epidemiol6giai szempontb6l nem jelent6s, mivel specialistdk 6ltal v6,gzett, sporadikusan el6rhet6 €s driga vizsg1latr6lvan sz6. Erdernes megiegyezni, hogy a 12' 13. hdten udgzett rdszletes ultrahanguizsgilatnak a kromosz6ma-rendellenessdgek szfirdsdn kiuill fontos szerepe uan a magzat esetleges egydb rendelleness6geine k fe lismerd s6b en is. IntegrAlt els6- 6s mdsodik trimeszterbeli szfi.r6teszt (non-disclosure sequential screening). A 11-13. h6ten NT-szfir€s €s v6rv6tel PAPP-A-ra, maid a m6sodik trimeszterben egy ndgyes marker-szfir€s (AFR osztriol, P-hCG, inhibin) alkotia az tn. integrdlt tesz' tet. llddig nem kenil ismertet6sre a teszt eredm6nye, kocklzatbecsl6s mig el nem k6szril egy kombinllt az ultrahang- 6s r biok6miai szfir6tesztek eredmdnydnek ismeret€ben. Egyes szen6k ezzel 6rt€k el a leg-
bin6lt teszt eredm6nye dtmeneti (,,borderline") 6llapotot ttikroz. A kombinllt sz(rr6s alapiin,,negativak" megnyugtatdsra kertilnek, mig az egytrtelmfien "pozitivak" sz6m6ra telaj6nli6k a magzati karyotypizii{st, invaziv beavatkozis segitsdgdvel [ 16]. Lithat6, hogy tobb, egymdst6l sok esetben csak alig krilonboz6 m6dszer l6tezik, de egy fontos dologban megegyeznek ezek t szfir6tesztek: mindegyik meghatiroz egy ,,Down-rizik6t", s ezzel segit a virand6snak egy esetleges invaziv genetikai beavatkozits azonban igdnybe v€teldt illet6en. A Doutn-rizik6 a dontdsi csak az egyik komponense annak folyamatnak, amelynek udgdn egy hdzaspdr dont a. rnaS' ig6nybeudtel6r6l. A' genetikai tazati karyotypizdlds n{csadis sordn a terhessdg egy€b, hosszan sorolhat6 fellemz6i (pl. van-e az anylnak valamilyen alapbetegs6ge, milyen munka- 6s egy6b koriilm€nyek kozott feil6dott ^ magzat a terhess6g els6 heteiben, az el6zaddigi 6lm€nyei, aggodalmuk a hlzaspir m€rt6ke, vallisi, vagy erkolcsi meggy6z6d€stik stb) adott esetben szint6n fontos szempontokat vethetnek fel, melyek alapiin eld6l, hogy az adotthdzasp6t k&-e invaziv genetikai vizsgtrlatot Yagy sem. Fontos ennek
iobb tal1lati arinyr. 9O-94"/", mig a fals-pozitiv riny 5%-os volt. A m6dszer ellenz6i szerint etikailag aggllyos, hogy az els6 trimeszteri eredm€nyeket visszatattva, az integrllt szfir6s eredm6ny€t csak n6hdny la1t (6ltal6ban 4 b,€t) v6rakoz6s utdn kozlik a pdciens-
mdnyek,
sel [14].
meg6rt6se ahhoz, hogy reilisan 6rt€keljiik a Downszfir€s szerep€,t a terhesgondozils eg6sz6ben, s hangsrilyozni kell azt is, hogy minden esetben a udrand6s (illetue a hdzaspdr) reprodukci6s auton6mididnak tiszteletben tartdsdual tortdnjen a genetikai tandcs-
Ldpcs1zetes szfi.rds az els6- 6s a mdsodik trimeszterben (step4aise sequential screening). Az els6 trimeszterben NT-szrir6s 6s v€rvdtel PAPP-A-ra, rnaid a misodik trimeszterben biok6miai szfr6s. Pozitiv NT eset€n azonban nem kell megvirni a hfrmas- vagy n€gyes teszt eredm€ny6t, hanem kozolni lehet a terhessel az eredm6nyt, s sziiks6g eseten fel lehet ailnlani invrziv vizsgdl6m6dszert is (ez jelen esetben CVS). A m6dszer hiltrlnya, hogy mindk6t alkalommal jelentkezhet fals-pozitiv eredm6ny, ami a terhes n6 megalapoztlan szorongis6h oz Yezet. Kombindlt NT- 6s szfr.kitett biokdmiai szfr.r6teszt (contingent screening). A m6dszer l6nyege, hogy csak azoknil tort6nik biokdmiai szfir6s a misodik trimeszterben, akikn6l az els6 trimeszterben vdgzett kom-
+ NT aod NB (11.14.h60 AE + NT + beta hCG and PAPP-A(11{4. h60 AE + NT + N8 + b6ta-hcc and PAPP-A (11-14.he0 + szerum biok6miaitesztek-,hSrmas', ,n6gyes"(l6-18. AneuploidieE gFn0s ultrahang-markerek (16-20. h6t) AE + NT + PAPP-A (1.trim.)+ n6gyes teszt (2.ttim.) lntegr^lt l9szt
!ate; betdhcc i betaAE s anyai6btkor, DR -.deibction dte,'FPR = fatsi?:ilogitive plasmaprotein-A, PAPP-A= pregnancy-associated humanchorisic Aonadotropin, l{8 - nasalbone,NT = nrchaltEnslucency, Az 1, tAbkizat iisszeJoglalJa a biil6nb
adds. 6. Egy6ni sz0r6s 6s n6pess6gi szintii Down-sziir6s magas litott meglehet6sen Az 1. ttibldzatban detekci6s ar{nyoktt nem n6pess6gi szintri Downszfir6s sorin €rik el, hanem rin. "egy€ni szfir€sek' kapcsdn. Ilyen esetekben a szfir6st szfir6centrumokban, gyakran magin int€zetekben, Alt"l b^n magas szinvonalon v€.gzik erre specializ|l6 dott szakemberek. [18]. Azonban els6sorban logisztikai 6s anyagi okok miatt a szirtts ezen form|ia telative kevds v6rand6shoz iut el, igy epidemiol6giai szempontb6l ielent6s6ge csek€ly. Magyarorszigon a populdci6s szintfi Down-syndroma szfir€s 2008-ig az 1980-as 6vek szinvonalfn volt (,anyai €letkor + alacsony AFP"), s az orszig nagy rdsz6n az AFP-szfirds 6s a mdsodik adott valami inultrahang-vizsgilat trimeszterbeli form6ci6t v magzati kromosz6ma-rendellenessdgek Mivel ezek a m6dszerek alacsony vottltkozflsiban. 6.rz4kenys6.ggel 6s magas llpozitiv arinnyal dolgoznak, magas volt a ,,felesleges" invaziv genetikai Yizsgillatok -, s igy az elveszitett egdszs6ges magzatok arilnya is. Az ut6bbi dvekben mind a fizet6s-, mind az ingyenes/Onkolts6ges Down-szfir6s elteried6s€nek vagyunk tanrii. Evtizedes lemaraddst bep6tolva, ma
75. evfolvam 6. sz6m. 2O12.november
18 mfr Magyarorszdgon a terhesek szimottev6 hinyadihoz eljut az els6 trimeszterbeli, szewezett DS-szfir€s. Az, hogy a vfrand6sok ielent6s rdsz€hez eliut a DSszfir6s, az ut6bbi €vek egyik legfontosabb vivminya a sztildszeti elldtisban. M6gis tobben t6madi6k a rendszert, nem ismerve fel azt,hogy az ingyenes DS-szfir6s felt6teleinek biztositisa kellett ahhoz, hogy epidemiol6giailag ielent6s, n6pessdgi szintfi DS-szrir6sr6l besz€lhesstink. Ismert, hogy lllami t6mogatls nincs a Down-szfrdsre, s a kozeljov6ben erre nincs is kilit6s, mig a ,fizet6s" szffr6sek csak a virand6s populdci6 igen kis r6sz6hez jutnak el. Ugyanakkor a p6ciensek, a v6rand6s n6k ft.s26.r61, de az 6ket elldt6 szril6sz-n6gy6gy6szok r €szdr6l is egyre novekv6 ig6ny van a Down-szffr6s ir6nt. Tulajdonkdppen ez az ig€ny hivta dletre 6s tartia mozgisban a szfirds bevezet€s€t 6s elteried€sdt. A tdrsadalmi ig6nyb6l fakad az elv€gzett szfir€sek magas szflrna, ami biztositia, a szfir€st v6gz6k (ultrahangdiagnosztikai- 6s laborat6riumi diagnosztikai szakemberek) sz6m6ra a nagyobb gyakorlat megszerzts€t, s ezzel plrhuzamosan - kihasznilya a minSsdgi kontroll adta lehet6s6geket - az adatok egyre pontosabb m6r6sdt. Ezt a tanulasi folyamatot (,,learning curue) minden orvosi vizsg6l6m6dszer, technika bevezet€s6n€l v€gigkisdrhetjrik domdny fejl6d6se sordn.
PrenatalisanfellsmertDSgyakoris6g- VRONY
@
se40,0
2. 6bra Praenatalisan fellsmert gyakorisfg Magyarorszdgon
100% 90% E
E 70% { eox € sogc I
o
3
1f,y"
g
30%
{
200/o
az orvostu-
7. A popul5ci6s szint0 Down-sziir6s eredm6nyei Magyarorszigon. Kozponr (MDK) 6ltal 2O08. 6ta biztositott el6bb ingyenes, majd onkolts6ges Down-szfir6s 6ta besz6lhettink Mtgyarorczigon popul6ci6s szintfi Down-szfir6sr6l. Felfutfsdt kovet6en
10% 0%
Down-syndromdsok rflszarfinya 3. 6bra Elvesziiletett Ewr6p'ban 20lo-ben (EUROCAT) (eur6pai etlagt 37y" - fekete oszlop; Magyatorszilgz 32% siit6tsziirke oszlop)
L Magzati Diagnosztikai
az MDK €vente mintegy 25 ezer terhes szfirdsdt biztositia, s a rendszer keretein beli.il lehet6s€g van a laborat6riumi vizsgilatok min6s6gi kontrollja mellett a nyaki red6 m6r6s folyamatos min6s€gi kontrollidra is. A szfir6program nemzetkozi ossszehasonlitdsban is j6 eredm6nyeket produkil, ami a fejlett orsz6gok n6pess6gi szintfi Down-szfirds6re jellemz6 8o-85%-os detekci6s r6tlt €s 5%-os fals pozitiv r6tdt jelent [19]. Mivel 2O08. 6s 2010. kozott semmilyen mds, epidemiol6giai szempontb6l jelent6s v6ltoz6s nem rdrr€nt a Down-szfir6s vonatkozflsSban, j6 okunk van azt felt€telezni, hogy a Magzati Diagnosztikai Kozpont szfir6programjitnak jelent6s szerepe van abban, hogy Magyarorszilgon a Down-szfirds hat6konys1ga az fvekig tapasztalt 50% konili m6rtdkr6l k6t 6v alatt 687o-ra emelkedett. (2. dbra) I2Ol. Ezzel Magyarorszdg Eur6pa "iobbik" feldbe keriilt a Down-szfir6s yonatkozisitban. (3. dbra) [2O1.Ugyanakkor vannak orszdgok, ahol8Oo/oot is meghalad6 Down-szfirdsi hat6konysigr6l besz€lhetiink. Ide tartozik p€ldiul Dinia €s Franciaorszig,
80%
t*l I d
.g E 6 I
a o
]
"l
;l
601' 50.|
'ol
I I E &Y o o 6
o
e o
'.t" 'oI
ldsrr.dAb Arhi.itld'rlpnbfc
t.'
0+z
--.
1985
198?
1989
1g9t
190it
1995
*.tt
Oda
.t907
tg90
2001
2003
4. 6tbra A praenatalisan diagnoszttzelt Ds-esetek aritya az annyafoglalkozisa szednt csoportositva (Eranclaorszig 1983-2003){2rl ahol ingyenes a Down-szffr6s, illetve Csehorszig, ahol a tdrsadalombiztositis fizeti a biokdmiai markerek vizsgllat6t. Franciaorszigban az 1990-es 6vek misodik fel6ben felismert€k, hogy a szfi,r€s ingyeness6 t6tel€vel novelni lehet a Down-szfirds hatdkonysigit, egyittal a min6l sz6lesebb korfi lefedettsdg jelent6sen csokkenti az egyes tdrsadalmi r€tegek kozotti krilonbsdget a Down-syndroma praenatalis felismer6s6t illet6en l2l). L 4. dbrdn l6tszik, hogy mig a magasan 6s alacsonyan qualifikllt tlrsadalmi r6tegekben a prenatalisan
r9
MagyarN5orvosokLaPja dirgnosztizillt DS ar1nya Franciaorszlgban 1985-ben 57"/o, ill. 6% volt (a krilonbs6g 5lyA, addig 2003-ban 92"/o,ill. 8O"lo(a kiilonbsdg 12"/").Az ingyenesen biztositott Down-szfir6ssel k6t eredm6nyt 6rtek el: Egyr€szt n6tt a praenatalisan diagnosztizllt DS-esetek xinya minden tirsadalmi r6tegben, mlsrdszt jelent6sen csok-
kent a gazdasiryi-szociilis egyenl6tlens6g a Down-k6r l2ll. A francia p6lda praenatalis diagnosztik6jiban alapjin elmondhat6, hogy a Down-szfirds hat6konyslgAt novelne Magyatorszigon is a szfirds ingyeness6 t6tele. K6rd6s azonban, hogy van-e lehet6s6g a nagyobb 6llam i szer epv 6llal6st a?
korldtai sziiresdnek A Down-k6r Ha megnlzzik az l. tablilz tot, szembetfin6, hogy a magz ti Down-syndroma szfr6sdre sok szfir6teszt, illetve azok kirlonboz6 kombindci6ja alakult ki az 6vek sordn. Ismert torv6nyszerfis6g ugyanakkor, hogy ha egy probl6ma megold6sira sok lehets6ges v6lasz, m6dszer alakul ki, az azt jelenti, hogy egyik
sorban a DS viltoz6kony, sokszor igen trinetszeg6ny fenotipikus megjelen6s€b6l ered, s csak mfsodsorban a pontatlan szfir6sb6l. A morphol6giai variabilitashoz hasonl6an a biok6miai markerek trophoblast-sejtek eltal tort6n6 termel6se is nagy vafiabilit6st mutat Down-syndromfs mag-
sem tokeletes. Mi lehet a probl€ma a Down-szfr€s m6dszereivel? Mi6rt nem sikenilt a Down-szfir€s csaknem 25 €ves tortenete sorin talilni olyan m6dszert, amivel teliesen el6gedettek lehettink? A v6laszokhoz kozelebb keriilhetiink, ha kicsit r6szletesebszfirdsdnek ben megvizsgdljuk a Doutn-syndroma epidemiol6az 6s genetikai a korldtidt, kdt alapuetd
zatok eset6n. Ismert, hogy DS-ben a cytotrophoblast sejtek invizi6s kdpessdge 6s apoptotikus aktivitdsa igen szdles hatirok kozott vitltozik. Ennek kovetkezm6nyek€nt DS eset€n gyakran talllkozhatunk korai/ k6s6i spont6n vetdl6sekkel (a vet6l6si ar6ny 4O"/"a 12' h6t 6s a sziil6s kozott), vagy a m6hen beltili magzat
giai korldtot. A Down-sz0r6s genetikai korlStia. A DS szfir€stre napiainkban haszndlt m6dszereknem a betegseg genetikai alapiit (21-es trisz6mia) felismet6 direkt genetikai tesztek, hanem a krilonboz6 szfir6vizsgdlatok a DS felt6telezett fenotipikus jegyeit pr6bfli6k meghatilrozni indirekt m6don. Az ultrahangvizsgliat a motfol6giai jegyeket (,,anat6miai szfi.rds"), mig a biok6miai markerek meghatilrozfsa az anyai v€rben a fetoplacenteris egys6g megviltoszfr'rds") vizsgflia. (,Junkciondlis zott mfikodts€t (2l-es trisz6mia) nem genetikai betegs6get Lzaz, egy genetikai m6dszerekkel, nem a genotipus vizsgllat|' val pr6b6lunk azonositani, hanem a fenotipus vizsgtrlatlval (ultrahangv izsgillat, biok6miai markerek) pr6b6lunk felismerni. Azonban - ahogy azt a cikk elej6n m6r emlitettiik - nincs egy iitalilnos, ,,Down-syndromis" fenotipus' Egyediil a mentdlis retardatio t^l llira;t6 meg a DS-
retardati6jival, ugyanakkor nem ritka, hogy terminusig tart a terhess6g 6s 6rett m^gzat sziilet6sdvel v6gz5' dik t231. Ugy tfnik, hogy DS-ben az invilzi6s k€pessdg variabilitisa mellett a cytotrophoblast-sejtek differenci6l6disi folyamata is kiilonboz6 m6rt6kben v6ltozik, s ez yezet a biok€miai markerek ktilonboz6 m6rt6kti expresszi6j6hoz {24| A Down-sziir6s epidemiol6giai korlStia. A Down-k6r szfir6s6vel foglalkoz6 publikici6k csakriltai6r6l detekci6s nem kiz6r6la;g a szfit6tesztek (DR) 6s fals pozitiv rit6i6r6l (FPR) sz6lnak, ritkdn emlitik a pozitiv prediktiv 6rt6ket. Pedig a klinikusnak (a genetikai tan6csot ad6nak) ez tal6n a legfontosabb, mert mig a DR 6s FPR 6ltal6nos, az adott popul6ci6ra vonatkozik, 6s a mriltban tortdntekre utal (abb6l k€,szit statisztiket), addig a prediktiv 6rt6k a iov6beni teend6k megtervezesdre ad tempontot' egy€nre szabottan. (,,Mennyi az esdlye, hogy pozit{a
teszt esetdn tdnyleg beteg lesz az egydn /a magzat?") €rt€k t legjobb szfir6tesztek A pozitiv prediktiv aztz 2O pozitiv sz(n6tesztesetek l}O"/o-6ban. Az osszes tobbi ttinet 3O-9O%-os eset€n is Lltalilba;n l/2O, a maggyakorisiggal fordul el6 a DS-ben szenved6 magza' b6l csak 1 esetben lesz val6ban Down-k6ros beszdltink' pozitiv szffr6sr6l fals zrt, mig 19 esetben tokban, igen nagy variabilitdssal (1. dbra). A variabilimngzat diagn6zisdhoz 19 (lrzaz 1 Down-syndromis vagy trinet' (,yagy az adott van t6s egyr€szt min6s6gi Y^rr ,,f6loslegesen" elv€gzett invaziv beavatkozdsr^ nincsn), m6sr€szt mennyis6gi (,,kiilonboz6 sfilyosslgti el6rt€k prediktiv pozitiv lehet az adott jelleg"). Ebb6l kovetkezik, hogy a leg- sziiks6g)[25]. Az alacsony s6sorban a DS epidemol6giai szempontb6l alacsony iobbnak tartott szffr6tesztek 1rzlkeny s6ge (detekci6s a kovetkezmdnye (l/7OO = rlta) is csak 85-90% koriil van, Lzaz az esetek 10- 6tlagos prevalencidilnak szempontb6l alacsony 15"/o-6bannem ielzi a sz(tr6teszt a Down-k6rt (magas 1,43%"0,s az epidemiol6giai a tesztek nem elhaaz ,illnegativ ar6ny") t221. A Down-szfir6s sor6n el6- prevalenci6ra Yezethet6 vissza is. Ezt az epl' pozitiv €rt6ke (5-tOZ"l fals fordul6 fals negativ esetek dative magas szlma els6- nyagolhat6
6, sz6m.2O12,november 75.6vfolyam
20
demiol6giai torvdnyszerfis€get t26) alapul v6ve, a genetikai betegs€gekprevalenci6jaalacsony,,csaks a hagyomdnyos- indirekt - Down-szfir6shidnyos- nem valamennyi pozitiv sz(rr6teszt, amit Lz indirekt silgaira utalva egyesek rigy gondoljdk, hogy mivel m6dszerekkelm6rnek, inkorrekt" [27].
praenatalis tesztel6s6ben a Down-syndroma Merfttldkd Tobb mint ktt €vtizedes fejl6d6se ellendre, a hagyominyos k6t l6pcs6s Down-k6r tesztel€s (a magas rizik6jir csoport kiszfir6se non invaziv m6don ultrahangvizsgillattal 6s az anyai vdrben vizsg6lt biok6miai markerekkel, maid a magz t karyotypiz|llsa kovet6en) nem k6pes marainvaziv belttkozlsokat ddktalanul megfelelni az orvostudom6ny r(.gi v6gyinak, ti. annak, hogy olyan prenatalis diagnosztikus tesztet talllion, ami biztonsdgos az anydta- 6s a magzatrt n6zve (nem invaziv), a vitand6ssdg korai sza' kaszdban elv€gezhet6, ugyanakkot pontos genetikai diagn6zist ad a magzxr6l. lrz anyai sz6rumban til6lhat6 szabad DNS-meghat6roz6son alapul6 vizsgilatok ig€retes eredmdnyeket hoztak a magzati Down-syndroma kimutatasat ille' t6en [28, 29]. L m6r-m6r diagnosztikus biztonsdgot (99"/o-os detekci6s rita) 6s igen alacsony fals pozitiv (0,2"/") [30] felmutat6 m6dszerrel alapvetden ftalakulhat a DS mtgzati szfir€sdnek 6s diagnosztikijinak gyakodata. Egy multicentrikus, nagy beteganyagot vizsgal6 tanulm6ny (amelyben Magyarorszdgr6l Egyetem Szt'ildszeti ds N6' a Pdcsi Oruostudomdnyi 6s a Semmelweis Egyetem I. gy6gytiszati Klinikdja arinyt
uett rdszt) sz. Szill4szeti ds N1git6gyriszati Klinikdia alapjln a pozitiv teszt 4gD-szeres€re noveli a DS rizik6i6t, mig a neg?tiv teszt L/72-ed rtszdte csokkenti a DS-kock6zatot az adott terhess6gben [3O]. A terhess6g 10. het6t6l ajlnlott, egyszerf tnyai v€rvdtel
tort€n6 vizsgillat qem fenotipikus jellegeket vizsg6l, hanem a betegs€g genetikai ldnyeg€t, a 2les trisz6milt hat1"rozza meg, a kromosz6m6kr6l (igy a 21-esr6l is) az anyai v6rbe jut6 DNS-szakaszok meny-
riti6n
nyisdgi rneghatin oz6s6val. M ivel a DNS-szekvenllison alapul6 (rf m6dszer eset6n a fals pozitiv rita a felenlegi technikai szinten nem nulla, egyel6re a teszt egy igen pontos szfir6m6dszernek tekinthet6, s a pozitiv sztiks6ges chorionboholyesetek tovitbbvizsgilllsa mintav€tellel, vagy genetikai amniocentesissel. Ugyanakkor hangsrilyozni kell, hogy az ii m6dszer igen alacsony fals pozitiv ardnya miatt ldnyegesen kevesebb invaziv beavatkozisra van sztiks6g alkalmazlsilt kovet6en (tobb mint 9oo/o-alcsokken az ig1ny a beavatkozisokra), ezilltal l6nyegesen kevesebb a vetdl€s miatt elvesztett eg6szs6ges magzatok szima is. A Down-k6r non-invaziv, az anyai v6rben tall"J}l.at6 szabad DNS kimutat6s6n alapul6 tesztel€se m€rfoldk6 a praenatalis segitsdg6vel paradigma-v6ltdsnak diagnosztikiban, vagyunk tanrli a m?gzati genetikai diagnosztika teren. Jelent6s6ge az ultr ahangvizsgliat6hoz m€rhet6' mert forradalmasitotta a magmig az ultrahanguizsgdlat zati diagnosziket Lzzal, hogy invazivit{s n6lkill dtltithat6uti tette az uterust €.s l6that6v6 tette a magz tot, fortadalmasit' a non-inuazfu genetikai diagnosztika hatia t magzuti diagnosztikfit azzal, hogy invazivitis n6lki.il dtl/ithet6ud teszi magdt a nlagzatot, vizsgilva annak DNS-et.
lrodalom [1] Gomez D, Solsona E, Guitart M, et al. Origin of trisomy 21 in Down syndrome cases from a Spanish population registry. Ann Genet 20OO;
genomics
t6l
43:23-28. [2] Sherman SL, Freeman SB, Allen EG, Lamb NE. Risk factors for nondisiunction of trisomy 21. CytogeneticGenom Res2OO5; I 11:273-28O' age-related Parental U. [3] Eichenlaub-Ritter aneuploidy in human germ cells and offspring: a story of past and present. Enairon Mol 1996; 28:2 I 1-236. Miniszt€rium Szakmai ProtokollAz Egdszs6grigyi 14) ja a Down-syndroma prenatalis szfir6sdr6l €s diagnosztik jar6l. Egdszsdgrigiti Kozlony 2010. 02. 26. SE, Lyle R, Dermitzakis ET, et al. Antonarakis [5] Chromosome 21 and Down syndrome: from
to
pathophysiology.
Nat
Reu Gen
2OO4; 5:725-738. Pennington BF, Moon J, Edgin J, et al. The neuropsychology of Down syndrome: evidence for hippocampal dysfunction. Child Deu 2OO3;
74:75-93. 17l Roper RJ, Reeves RH. Understanding the basis
t8l
Mutagen
tel
for Down syndrome phenotypes. Plos Genet 2006;2(9 e50. Buckley F. Modelling Down syndrome. Doutns Syndr ResPract. 2O08; 12:98-102. Chiu R\i/K, Chan KCA, Gao Y, et al. Noninvasive chromosomal fetal prenatal diagnosis of genomic parallel massively by aneuploidy sequencing of DNA in maternal plasma- Proc Natl Acad Sci LISA 2OO8:1O5:2O458-20463.
"t !
3
fl
2l
MagyarNoorvosokLapja [10] Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, et il. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci USA 2OO8;105:16266-16271. [11]Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, John-
[21] Khoshnood B, De Vigan C, Blondel B, Vodovar V, Cadio E, Goffinet F. Long-term tren4s for socioeconomic differences in prenatal diagnosis of Down syndrome: diffusion of services or persistence of disparities? BJOG. 2OO8; 115:1O87'
son WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am Obstet Gynecol. I 1984;148:886-894. [12] Vald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening for Down's syndrome.J Med
95. [22] Henry GP, David W. Britt DW Evans MI.
Screen. 1997;4:181-246. [13] Szab6 J, Gell6n J. Nuchal fluid accumulation in trisomy-2l detected by vaginosonography in first trimester. Lancet. 1990; 336:1 133. [14] Wald NJ, Watt HC and Hackshaw AK. Integrated Screening
for
Down's
Syndrome
Based on
Tests Performed during the First and Second Trimesters. N EnglJ Med 1999; 341:461-467. [15] Vald NJ, Hackshaw AK. Advances in antenatal screening for Down-syndrome. Clin Obstet Gynecol 2OOO;14:563-580. 116l Cuckle HS, Malone FD, Wright D, et al. Contingent screening for Down syndrome results from the FaSTER fiial Prenatal Diagn 2OO8;28:89-94. [17] Nicolaides KH. Screening for chromosomal defects. Ultras ound in ObststGyneco I 2OO3:2I:313-
32r.
Screening Advances and Diagnostic Choice: The Problem of Residual Risk. Fetal Diagn Ther; 2OO8; 23: 3O8-31. [23] Wright A, Zhou Y, Weier JF, et al. Trisomy 2l is associated with variable defects in along the differentiation cytotrophoblast invasive pathway. Am J Med Genet 2OO4; 13OA: 354-364. I24l Kipp JL, Lambert-Messedian G, Eklund E.et al. Expression of transcription factors controlling alpha inhibin gene expression in placental tissues from pregnancies affected by fetal Down syndrome. Prenat Diagn 2012; 32:302-3O5. [25] Canick JA, Palomaki GE. Maternal plasma DNA: a maior step forward in prenatal testing. t Med Screen 2O12; 19:57-59. [26] Evans MI, Galen SR, Britt D$/. Principles of screening. semin Perinatol 2oo5; 29:364-366. [27] Wright C, Quake SR, Bianchi D, Wald NJ. Community Corner: Opening the Pandora's box of prenatal genetic testing. Nature Med 2O11; 17: 250-251.
[18] Batorfi J, K6nya M, Hajdu K. et al. Het 6v tapasz- [28] Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF. et. al. Presence of fetal DNA in maternal plasma and ttlatai a Down-k6r szfir€s€ben 18 ezer kombindlt serum. Lancet. 1997; 35O:485-487. teszt kapcsdn.Magy N6oru L 2O12;75:16-22. Down-k6r Lo YM, Chiu RW. Noninvasiye prenatal diagnosis Huttle W, Merhala Z. Tapasztalataink a [29] [19] prenatelis szfir6s6vel.Magyar N6oruos Tirsasdg of fetal chromosomal aneuploidies by maternal plasma nucleic acid analysis. CIin Chem. 2008; XXIX. Nagygyfi.ldse. Debrecen, 2O1O.mdjus 2O22. 54:461-466. [20] Vimos M, MdtnekiJ, SdndorJ,et al. Els6dlegesta- [30] Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM. pasztalatoka Down szindr6ma prenatalis sz(tr6et al. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an international clinical s6nek6s diagnosztikiljinak klinikai auditdldsf16l. Ndpegdszsdgtigy 2O11; 89: 363-369. validation study. Genet Med 2O11; 13:913-92O.
Levelez6s Papp Csaba dr. Semmelweis Egyetem, I.sz. Sztildszeti 6s N6gy6gy6szati Klinika 1088. Budapest, Baross u. 27. Email: papp@ noil.sote.hu
