Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls220595/2009, a příloha k sp.zn.: sukls67008/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1.
NÁZEV PŘÍPRAVKU
PROLEUKIN 18 x 106 IU Prášek pro injekční/infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka je aldesleukinum. Aldesleukin je připraven rekombinantní DNA technologií s použitím kmene Escherichia coli, který obsahuje genetickým inženýrstvím modifikovaný gen pro lidský interleukin-2 (IL-2). Jedna lahvička přípravku Proleukin obsahuje 22 x 106 IU sterilního lyofilizovaného bílého prášku pro přípravu injekčního/infuzního roztoku. Po rekonstituci přípravku v 1,2 ml vody na injekci (viz instrukce v bodu 6.6) obsahuje 1 ml roztoku 18 x 106 IU (1,1 mg) aldesleukinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční/infuzní roztok Popis přípravku Lyofilizovaný, bílý prášek 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je indikován k: - léčbě metastazujícího adenokarcinomu ledviny (MRCC). Při výběru vhodných pacientů pro léčbu má být přihlédnuto k nově zjištěným rizikovým faktorům, které souvisí se sníženou léčebnou odpovědí a mediánem přežití (viz bod 4.3 Kontraindikace). 4.2 Dávkování a způsob podání Pro léčbu metastazujícího renálního karcinomu má být Proleukin podáván jednorázovou i.v. infuzí vysoké dávky, kontinuální i.v. infuzí nebo subkutánní injekcí. Jednorázová infuze vysoké dávky Dávka 0,6 x 106 IU/kg (0,037 mg/kg) se podává každých 8 hodin 15 minutovou intravenózní infuzí, přičemž může být podáno maximálně 14 dávek. Následuje přestávka 5 až 9 dní bez léčby Proleukinem. Tento postup se opakuje i v případě dalších 14 dávek, s maximem 28 dávek v cyklu, pokud jsou tolerovány. Během klinických studií bylo podávání přípravku často ukončeno z důvodu toxicity. Pacientům s metastazujícím RCC bylo během prvního cyklu léčby zahrnujícím 28 dávek podáno 20 dávek (medián).
1/16
Udržovací léčba: Odpověď na léčbu u pacientů má být stanovena přibližně 4 týdny po ukončení cyklu léčby a dále bezprostředně před naplánovaným zahájením dalšího cyklu léčby. Další cykly léčby mohou být podávány pacientům pouze v případě, kdy je doložena regrese karcinomu po posledním cyklu léčby a není kontraindikováno nové zahájení léčby (viz bod 4.3 Kontraindikace a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Cykly léčby mají být odděleny obdobím bez léčby Proleukinem trvajícím nejméně 7 týdnů. Kontinuální intravenózní infuze 18 x 106 IU/m2 za 24 hodin se aplikuje formou kontinuální i.v. infuze trvající 5 dnů, po ní následuje přestávka 2-6 dnů bez léčby Proleukinem a opět 5denní infuze. Tento jeden indukční cyklus je ukončen 3týdenní přestávkou v podávání Proleukinu. Po ní může být zahájen další cyklus. Udržovací léčba: Pacientům s odpovědí na léčbu nebo se stabilizací onemocnění mohou být aplikovány až 4 výše uvedené cykly (18 x 106 IU/m2 za 24 hodin formou kontinuální infuze trvající 5 dnů) ve 4týdenním intervalu. Subkutánní injekce 18 x 106 IU se aplikuje formou subkutánní injekce první týden denně po dobu 5 dnů a poté následuje 2denní přestávka bez léčby Proleukinem. Následující 3 týdny se podává 18 x 106 IU s.c. v prvním a druhém dnu a 9 x 106 IU ve třetím až pátém dnu každého týdne. Šestý a sedmý den je přestávka. Po 4týdenním cyklu následuje týdenní přestávka v podávání Proleukinu, po které je možno cyklus opakovat. Udržovací léčba: Opakování je vhodné u pacientů s odpovědí na léčbu nebo stabilizací onemocnění. Pokud pacient netoleruje doporučený dávkovací režim, může být dávka snížena nebo podávání přerušeno, dokud se projevy toxicity nezmírní. Není známo, do jaké míry snížení dávky ovlivní odpověď na léčbu i střední délku přežívání. Porucha funkce ledvin Žádné formální studie k vyhodnocení farmakokinetiky; bezpečnosti a tolerability Proleukinu u pacientů s preexistujícím poškozením ledvin nebyly provedeny (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pacienti s preexistujícím poškozením ledvin mají být pečlivě sledováni. Renální metabolismus nebo exkrece souběžně podávaných léčivých přípravků může být podáváním Proleukinu pozměněn. Porucha funkce jater Žádné formální studie k vyhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a tolerability Proleukinu u pacientů s preexistujícím poškozením jater nebyly provedeny (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Po podávání Proleukinu dochází k reverzibilnímu zvýšení hladin jaterních transamináz, sérového bilirubinu, močoviny a kreatininu. Pacienti s preexistujícím poškozením ledvin nebo jater mají být pečlivě sledováni. Hepatální metabolismus nebo vylučování souběžně podávaných léčivých přípravků může být podáváním Proleukinu pozměněno. Pediatričtí pacienti Bezpečnost a účinnost u pediatrických a adolescentních pacientů nebyla dosud stanovena.
2/16
Starší pacienti (65 let a více) Žádné formální klinické studie k porovnání účinnosti nebo bezpečnosti Proleukinu u geriatrických a mladších pacientů nebyly provedeny. Nicméně je doporučeno, aby lékaři při předepisování Proleukinu geriatrickým pacientům dbali opatrnosti, protože se ve vyšším věku může projevit snížení funkcí ledvin a jater. Způsob podání Proleukin může být používán pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s podáváním protinádorových chemoterapeutik. Při podávání intravenózní infuze je doporučeno, aby pacienti navštěvovali specializované zařízení s vybavením pro intenzivní péči umožňující sledování klinických a laboratorních parametrů pacienta. Subkutánní léčba může být podávána ambulantně kvalifikovaným zdravotnickým personálem. 4.3
Kontraindikace
Léčba Proleukinem je kontraindikována u následujících pacientů: 1. U pacientů se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. 2. U pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2. 3. U pacientů se všemi třemi rizikovými faktory spojenými se sníženou mírou odezvy a mediánem přežití. Jde o tyto rizikové faktory: ECOG ≥ 1 a více než 1 orgán postižený metastázami a méně než 24měsíční interval mezi první diagnózou primárního tumoru a zvažovanou indikací k léčbě aldesleukinem. 4. U pacientů s vážným srdečním onemocněním současným, nebo v anamnéze. V problematických případech se doporučuje zátěžový test. 5. U pacientů s akutním těžkým infekčním onemocněním vyžadujícím antibiotickou léčbu. 6. U pacientů s pO2 < 60 mm Hg v klidu. 7. U pacientů s vážnou dysfunkcí životně důležitých orgánů. 8. U pacientů s metastázami do CNS nebo záchvatovitým onemocněním CNS s výjimkou pacientů s úspěšně odléčenými metastázami do mozku (negativní CT, neurologicky stabilizovaní). *ECOG performance status: 0 = normální aktivita, 1 = příznaky, ale ambulantní léčba; 2 = na lůžku méně než 50 % času; 3 = na lůžku více než 50 % času, omezená schopnost sebeobsluhy; 4 =zcela upoután na lůžko, bez sebeobsluhy. Dále se doporučuje léčbu nepodávat těmto pacientům: 1. Pacienti s hodnotami leukocytů < 4x109/l, trombocytů <100x109/l a hematokritem <30 %. 2. Pacienti s hodnotami bilirubinu a kreatininu mimo normální rozmezí. 3. Pacienti s orgánovými transplantáty. 4. Pacienti, u kterých se předpokládá, že jejich stav bude vyžadovat léčbu kortikoidy. 5. Pacienti s autoimunitním onemocněním. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Screening pacientů viz bod 4.3 Výsledky klinických studií ukazují, že pacienty s MRCC je možno rozdělit do 4 rizikových skupin podle prognózy přežívání a rozsahu odpovědi na léčbu Proleukinem. Tyto 4 rizikové skupiny jsou definovány počtem rizikových faktorů přítomných na začátku léčby Proleukinem. Skupina s velmi nízkým rizikem nemá žádný z rizikových faktorů, skupina s nízkým rizikem má 1 rizikový faktor, skupina se středním rizikem má současně 2 rizikové faktory a skupina s vysokým rizikem má 3/16
současně přítomny 3 rizikové faktory. Odpověď na léčbu i délka přežití klesá se stoupajícím počtem rizikových faktorů. Pacienti s třemi rizikovými faktory by neměli být léčeni Proleukinem (viz bod 4.3 Kontraindikace). Syndrom úniku z kapilár Po podání Proleukinu je popisován syndrom kapilárního úniku ("Capillary leak syndrom" CLS), který je charakterizován ztrátou cévního tonu a extravazací plazmových proteinů a tekutin do extravaskulárního prostoru. Výsledkem je hypotenze, tachykardie a redukce orgánové perfuze. Byl popsán i CLS s těžkým průběhem končícím smrtí. Četnost a závažnost jsou nižší při subkutánním podání než při intravenózní infuzi. CLS se obvykle objevuje během hodin po zahájení léčby Proleukinem a výskyt klinické hypotenze bývá hlášený po 2 až 12 hodinách. Pečlivé sledování funkce oběhového a respiračního systému je vyžadovaná zejména u pacientů, kterým je Proleukin podáván intravenózně (viz bod Laboratorní a klinické sledování). U některých pacientů odezní hypotenze i bez terapie. U dalších pacientů, zejména těch, kteří jsou léčeni intravenózními dávkovacími režimy Proleukinu, léčba vyžaduje opatrnou aplikaci i.v. tekutin. V závažnějších případech jsou vyžadovány nízké dávky katecholaminu za účelem udržení krevního tlaku a perfuze orgánů. Prodloužené užívání vyšších dávek katecholaminů může být spojeno poruchami srdečního rytmu. Pokud jsou podávány i.v. tekutiny, musí být pečlivě zvážen potenciální prospěch zvýšení intravaskulárního objemu oproti riziku vzniku edému plic způsobeného zvýšenou permeabilitou kapilár, ascites, pleurální nebo perikardiální efuze. Pokud tato opatření nejsou úspěšná, má být léčba Proleukinem přerušena. Exacerbace serózních výpotků Při aplikaci Proleukinu může dojít k exacerbaci serózních výpotků. Je třeba zvážit jejich léčbu před začátkem terapie Proleukinem, zvláště když jsou lokalizovány tak, že jejich zhoršení může vést k porušení funkce důležitých orgánů (např. perikardiální výpotek), viz bod Laboratorní a klinické sledování. Autoimunitní onemocnění Léčba Proleukinem může způsobit exacerbaci autoimunitního onemocnění, které může vést až k život ohrožujícím komplikacím. Po podávání léčby Proleukinem byly hlášeny případy aktivace klidového stadia Crohnovy choroby. Jelikož ne všichni pacienti, u kterých se vyvinuly autoimunitní fenomény v souvislosti s interleukinem-2, mají autoimunitní onemocnění v anamnéze, je žádoucí před započetím léčby Proleukinem monitorovat autoimunitní fenomény jako tyreoidní abnormality a podobně. Účinky na centrální nervový systém Pokud by se u pacienta vyskytla vážná letargie nebo somnolence, léčba Proleukinem má být přerušena, jelikož by mohla vést ke komatu. Při léčbě Proleukinem by mohly exacerbovat symptomy onemocnění při klinicky nezjištěných nebo neléčených metastázách do CNS. Všichni pacienti musí před léčbou Proleukinem podstoupit adekvátní vyšetření CT mozku a případnou léčbu metastáz. Podávání Proleukinu může mít vliv na psychické funkce ve smyslu podráždění, zmatenosti a deprese. Tyto změny jsou reverzibilní a mohou přetrvávat ještě několik dnů po vysazení terapie. Proleukin může měnit odpověď na léčbu psychotropními látkami (viz bod 4.5). Poškození funkce ledvin nebo jater
4/16
Léčba Proleukinem může vést k reverzibilnímu zvýšení transamináz, bilirubinu, urey a kreatininu v séru. Renální nebo hepatální metabolismus nebo vylučování současně podávaných léků může být Proleukinem narušeno, proto by se léky se známými nefrotoxickými či hepatotoxickými účinky měly podávat s velkou opatrností (viz bod 4.5). Pacienti s preexistujícím poškozením ledvin nebo jater mají být pečlivě monitorováni (viz Laboratorní a klinické sledování). Zvláštní upozornění a opatření pro použití Proleukin má být podáván pouze pod dohledem odborníka se zkušenostmi v chemoterapii. Pokud by byl Proleukin podáván i.v. infuzí, musí být pacient umístěn na specializovaném oddělení vybaveném jako jednotka intenzivní péče s možností monitorování klinických i laboratorních parametrů. Subkutánní léčba může být prováděná i ambulantně kvalifikovanými odborníky. Infekce Podávání Proleukinu může být spojeno se zvýšeným výskytem a/nebo závažností bakteriální infekce nevyjímajíc septikemii, bakteriální endokarditidu, septickou tromboflebitidu, peritonitidu, pneumonii. Tyto jevy byly hlášeny především po intravenózním podání. U pacientů, kterým byl podáván Proleukin v intravenózní infuzi, byl hlášen zvýšený výskyt a/nebo závažnost lokálních infekcí v místě zavedení katetru. Pacienti se zavedeným centrálním katetrem mají být profylakticky léčeni antibiotiky. Vyjma několika případů infekcí močových cest způsobených Escherichia coli, bývá hlavním infekčním agens Staphylococcus aureus nebo Staphylococcus epidermidis. U pacientů, kterým je Proleukin podáván subkutánně, se může v místě aplikace objevit zánětlivá kožní reakce někdy až s nekrózou. To je možno zmírnit změnami místa injekce. Preexistující bakteriální infekce mají být před započetím léčby Proleukinem vyléčeny. Poruchy metabolismu glukózy Subkutánní podávání Proleukinu pacientům s diabetem může vést k poruchám glukózového metabolizmu. Hladina krevní glukózy má být sledována, pozornost má být věnována zejména pacientům s preexistujícím diabetes mellitus (viz Laboratorní a klinické sledování). Podávání léku Podávání Proleukinu vyvolává horečku a gastrointestinální nežádoucí účinky u mnoha pacientů léčených doporučenými dávkami. V případech horečky se doporučuje terapie paracetamolem. Pokud dojde v souvislosti s horečkou k rigoru, podává se pethidin. Gastrointestinální nežádoucí účinky se léčí antiemetiky nebo antidiaroiky. U pacientů se svědivým exantémem se doporučuje podávání antihistaminik. Laboratorní a klinické sledování Kromě testů, které jsou obvyklé pro monitorování pacientů s metastazujícím renálním karcinomem nebo metastazujícím melanomem, se doporučuje u všech pacientů před zahájením léčby a pak periodicky sledovat: hematologické parametry - hodnoty leukocytů (včetně diferenciálu) a trombocytů. Podání Proleukinu může vést k anemii a trombocytopenii. biochemické hodnoty krve včetně elektrolytů, renálních (včetně clearance kreatininu) a jaterních testů. U všech pacientů s preexistující dysfunkcí ledvin nebo jater je doporučené pečlivé sledování. Vyšetření před léčbou má zahrnovat RTG vyšetření hrudníku elektrokardiogram (EKG, plus stresové testy, pokud jsou indikovány) a vyšetření krevních plynů. Abnormality nebo prokázaná srdeční ischemie mají být sledovány dalším testováním pro vyloučení významného onemocnění věnčitých tepen.
5/16
U pacientů, kterým jsou intravenózně podávány vysoké dávky Proleukinu mají být prováděny zátěžové testy s izotopy thalia za účelem potvrzení nenarušené hybnosti stěn. Před zahájením léčby má být doložena adekvátní funkce plic (FEV1 >2 litry nebo 75 % hodnoty odpovídající dané výšce a věku). U pacientů, kterým je Proleukin podáván intravenózně, mají být sledovány funkce oběhového systému pravidelným vyšetřením krevního tlaku a pulzu a sledováním jiných orgánových funkcí včetně mentálního stavu a výdeje moči. Častější vyšetření mají být prováděna pacientům s poklesem krevního tlaku. Hypovolemie má být vyhodnocena sledováním centrálního žilního tlaku. U pacientů léčených Proleukinem, u kterých se vyvíjí chrůpky nebo zvýšení dechové frekvence, nebo kteří trpí dušností mají být monitorovány plicní funkce, což zahrnuje pulzní oxymetrii a stanovení krevních plynů v cévách. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Interakce ovlivňující účinek jiných léků Zjištěné interakce, na základě kterých není doporučeno souběžné podávání léků Interakce ovlivňující použití Proleukinu Antineoplastika Při kombinaci s cisplatinou, vinblastinem a dakarbazinem se vyskytl smrtelný syndrom lýzy nádoru (Fatal Tumor Lysis Syndrom). Nedoporučuje se proto současné podávání těchto látek. Projevy přecitlivělosti byly udávány u pacientů léčených kombinací obsahující postupně zvyšované dávky Proleukinu a protinádorová léčiva, zvláště dakarbazin, cisplatinu, tamoxifen a interferon alfa. Jednalo se o projevy zahrnující erytém, svědění a hypotenzi, které se vyskytly během hodin po aplikaci chemoterapie. Tyto projevy vyžadovaly u některých pacientů léčbu. Glukokortikoidy Současně podávané glukokortikoidy mohou snižovat účinek Proleukinu, a proto by neměly být používány. Nicméně pacienti, u kterých se vyvinou život ohrožující příznaky, mají být léčeni dexamethasonem, dokud toxicita nepoklesne na akceptovatelnou úroveň. Kontrastní látky Použití kontrastních látek po podání Proleukinu může opět vyvolat toxicitu pozorovanou během podávání Proleukinu. Ve většině popsaných případů, se toxicita projevila do 2 týdnů po poslední dávce Proleukinu, ale ojediněle se projevila i po několika měsících. Proto se nedoporučuje podání kontrastních látek dříve než za 2 týdny po léčbě Proleukinem. Zjištěné interakce, které musí být zvažovány Interakce ovlivňující použití Proleukinu Léčivé přípravky s hepatotoxickým, nefrotoxickým, myelotoxickým nebo kardiotoxickým účinkem Souběžné podání Proleukinu a léčivých přípravků s hepatotoxickým, nefrotoxickým, myelotoxickým nebo kardiotoxickým účinkem může zvýšit toxicitu Proleukinu. Tyto přípravky musí být používány s opatrností a tyto kombinace musí být pečlivě sledovány a monitorovány (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití) Léčivé přípravky ovlivňující centrální nervový systém Proleukin může ovlivňovat funkci centrálního nervového systému. Proto se při současném podávání s centrálně působícími léky mohou vyskytnout interakce. Proleukin může měnit odpověď na 6/16
psychotropní přípravky a proto mají být pacienti monitorováni (viz. bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Antihypertenziva Antihypertenziva jako například beta-blokátory mohou potencovat hypotenzi navozenou Proleukinem a proto má být sledován krevní tlak. 4.6. Těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku a antikoncepce u mužů a žen Obě pohlaví ve fertilním věku musí během léčby používat vysoce účinnou antikoncepci. Těhotenství Bezpečnost přípravku při podávání Proleukinu těhotným ženám nebyla ověřena. Experimentální studie na zvířatech nemohou dostatečně prokázat bezpečnost přípravku s ohledem na reprodukci, vývoj embrya a plodu a na peri- a postnatální vývoj. U březích potkanů bylo zjištěno, že Proleukin působí embryoletálně a má toxické účinky u březích samic.(viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Proleukin je možné podávat během těhotenství, pouze pokud prospěch pro pacienta převyšuje možná rizika pro plod. Kojení Není známo, zda je Proleukin vylučován do lidského mléka. Vzhledem k tomu, že není známo, zda se u kojených dětí mohou vyskytnout nežádoucí účinky, neměly by matky během léčby Proleukinem kojit. Fertilita Vliv podání Proleukinu na fertilitu nebyl dosud vyhodnocen (viz bod 5.3 Předklinické studie vztahující se k bezpečnosti). 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Proleukin může ovlivnit funkci centrálního nervového systému. Během léčby Proleukinem se mohou objevit halucinace, ospalost, synkopa a křeče (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky), které mohou ovlivnit schopnost řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Pacienti by proto neměli řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje, pokud nežádoucí účinky neodezní. 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu Frekvence a závažnost nežádoucích účinků je závislá na způsobu aplikace, dávce a dávkovacím schématu. Většina nežádoucích účinků je reverzibilní a odezní do 1 - 2 dnů po vysazení léčby. U malého procenta pacientů došlo k úmrtí v důsledku nežádoucích účinků (po i.v. podání 3 %, po s.c. méně než 1 %). Nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 1 podle MedDRA systému orgánových tříd. V každé orgánové třídě jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Pro odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek jsou použita následující pravidla (CIOMS III): velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (<1/1000), velmi vzácné ((<1/10 000).
7/16
Následující nežádoucí účinky byly hlášené na základě klinických studií a postmarketingové zkušenosti s Proleukinem: Tabulka 1 Nežádoucí účinky z klinických studií Infekce a infestace Časté Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Časté Vzácné Není známo Poruchy imunitního systému Méně časté Vzácné Endokrinní poruchy Méně časté Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Psychiatrické poruchy Velmi časté Časté Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Poruchy oka Časté Vzácné Srdeční poruchy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Cévní poruchy
Infekce respiračního traktu, sepse
Anemie, trombocytopenie Leukopenie, poruchy koagulace včetně diseminované intravaskulární koagulace Agranulocytóza, aplastická anemie, hemolytická anemie. Neutropenie, neutropenická horečka, eozinofilie (viz další informace pod tabulkou). Hypersenzitivní reakce Anafylaxe. Hypotyreóza, hypertyreóza Anorexie. Acidóza, hyperglykemie, hypokalcemie, hyperkalemie, dehydratace Hyperkalcemie Diabetes mellitus, hypoglykemie. Úzkost, zmatenost. Psychické změny včetně podrážděnosti, agitovanosti, deprese, halucinací, insomnie. Závratě, bolest hlavy, ospalost. Neurčité poruchy nervového systému (včetně parestézie a neuropatie), synkopa, poruchy řeči Křeče, obrna, myastenie, ztráta chuti. Letargie, kóma, poškození centrálního nervového systému. Intrakraniální/cerebrální hemoragie, leukoencefalopatie (viz další informace pod tabulkou). Konjunktivitida. Neuropatie n. optici. Tachykardie, bolest na hrudi včetně anginy pectoris Arytmie, cyanóza Infarkt myokardu, kardiovaskulární poruchy včetně selhání srdce, přechodné změny EKG, kardiomyopatie, palpitace, ischemie myokardu. Hypokineze srdečních komor. Srdeční zástava, perikardiální výpotek, srdeční tamponáda.
8/16
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo Poruchy jater a žlučových cest Časté Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Méně časté Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté Časté Méně časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté
Hypotenze. Flebitida, hypertenze. Trombóza, hemoragie. Tromboflebitida.
Dyspnoe, kašel. Plicní edém, pleurální výpotky, hypoxie, nosní kongesce, rinitida. Hemoptýza, epistaxe. Plicní embolie, syndrom respirační tísně dospělých. Nauzea s nebo bez zvracení, průjem, stomatitida. Dysfagie, dyspepsie, zácpa, krvácení do gastrointestinálního traktu včetně krvácení z rekta, hematemeza, ascites. Cheilitida, gastritida. Aktivace Crohnovy nemoci v klidovém stadiu, pankreatitida, střevní obstrukce. Gastrointestinální perforace včetně nekrózy/gangrény. Zvýšení jaterních transamináz a alkalické fosfatázy, zvýšení laktátdehydrogenázy, hyperbilirubinemie, hepatomegalie nebo hepatosplenomegalie Cholecystitida, fatální selhání jater Erytém/vyrážka, olupování kůže, pruritus. Pocení; kopřivka, alopecie. Vitiligo, Quinckeho edém. Vezikulobulózní vyrážka, Stevens-Johnsonův syndrom.
Myalgie, artralgie Myopatie, myozitida Oligurie se zvýšením močoviny a kreatininu v séru. Hematurie, anurie. Selhání ledvin.
Reakce v místě vpichu*, bolest v místě vpichu*, zánět v místě vpichu*, horečka s nebo bez třesavky, malátnost a únava, bolest, otoky spojené s přírůstkem tělesné hmotnosti, úbytek tělesné hmotnosti
Časté Edém, mukozitida, uzlina v místě injekce, hypotermie. Vzácné Nekróza v místě vpichu * Četnosti reakcí, bolestí a zánětů v místě vpichu jsou nižší při podání kontinuální intravenózní infuze. Popis vybraných NÚ
9/16
Leukoencefalopatie Byla zaznamenána vzácná literární hlášení leukoencefalopatie spojené s interleukinem-2, především u pacientů s off label léčbou HIV infekce. Role interleukinu-2 při vzniku těchto příhod zůstává nejasná. Nicméně oportunní infekce, společné podávání interferonů stejně tak jako vícečetné cykly chemoterapie jsou dalšími faktory, které mohou predisponovat léčenou populaci k těmto případům. Syndrom kapilárního úniku Srdeční arytmie (supraventrikulární a komorové), angina pectoris, infarkt myokardu, respirační insuficience vyžadující intubaci, gastrointestinální krvácení nebo infarkty, renální insuficience, edémy a psychické změny mohou souviset se syndromem kapilárního úniku („Capillary leak syndrom“) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Výskyt a závažnost syndromu kapilárního úniku je menší po subkutánní aplikaci než po intravenózní infuzi. Vážné projevy eozinofilie Během léčby se u většiny pacientů vyskytuje lymfocytopenie a eozinofilie s následnou lymfocytózou v průběhu 24 až 48 hodin po léčbě, které mohou souviset s mechanismem antitumorózní aktivity Proleukinu. Byla hlášená závažná eozinofilie včetně eozinofilní infiltrace srdeční a plicní tkáně. Vaskulitida mozku Byla hlášena také vaskulitida mozku - izolovaná nebo v kombinaci s dalšími manifestacemi. Byla hlášena také kožní a leukocytoplastická hypersenzitivní vaskulitida. Některé z těchto účinků odpovídají na kortikosteroidy. Nežádoucí účinky spojené se souběžnou léčbou interferonem alfa Následující nežádoucí účinky byly hlášené vzácně v souvislosti se souběžnou léčbou interferonem alfa: srpkovitá IgA glomerulonefritida, okulobulbární mysthenia gravis, zánětlivá artritida, tyreoiditida, bulózní pemfigoid, rhabdomyolýza a Stevens-Johnsonův syndrom. U pacientů používajících Proleukin (intravenózně) souběžně s interferonem alfa dochází ke zvýšení výskytu závažných přípradů rhabdomyolýzy a poškození myokardu, zahrnujících infarkt myokardu, myokarditidu a ventrikulární hypokinezi (viz bod 4.5). Bakteriální infekce Bakteriální infekce nebo exacerbace bakteriální infekce včetně septikemie, bakteriální endokarditidy, septické tromboflebitidy, peritonitidy, pneumonie a lokální reakce v místě vpichu byly hlášeny hlavně po intravenózní aplikaci (viz bod 4.4). 4.9
Předávkování
Výskyt nežádoucích účinků po Proleukinu je závislý na dávce. Proto lze očekávat jejich zesílení při překročení doporučené dávky. Nežádoucí účinky obecně ustoupí po vysazení Proleukinu. Jakékoli přetrvávající symptomy by měly být léčeny podpůrně. Výskyt život ohrožujících toxicit může být snížen intravenózním podáním dexametazonu, přičem může dojít k vymizení terapeutického účinku Proleukinu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1
Farmakodynamické vlastnosti
10/16
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, imunostimulancia, interleukiny, aldesleukin. ATC kód: L03AC01 Proleukin působí jako regulátor imunitní odpovědi. Biologické účinky aldesleukinu jsou srovnatelné s účinky přirozeného lidského IL-2, přirozeně se vyskytujícího lymfokinu. Při in vivo podání Proleukinu zvířatům a lidem došlo k vícečetným imunologickým účinkům závislým na podané dávce. Experimentální studie na modelu myšího nádoru prokazují zpomalení jeho růstu. Přesný mechanismus, kterým aldesleukin působí imunostimulačně, není dosud přesně objasněn. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce Farmakokinetický profil Proleukinu je charakterizován vysokými plazmatickými koncentracemi po krátké intravenózní infuzi, poté následuje rychlá distribuce do extravaskulárního prostoru. Po subkutánním podání je dosaženo nejvyšších sérových hladin 2 až 6 hodin po injekci. Biotransformace Křivka sérového poločasu aldesleukinu po i.v. aplikaci je biexponenciální. T 1/2 alfa fáze je 13 minut a t1/2 beta fáze je 85 minut. Fáze alfa zahrnuje clearance 87 % bolusové injekce. Pozorované plazmatické hladiny jsou proporcionální k podané dávce. Křivka po s.c. podání odpovídá jednokompartmentovému modelu. Poločas absorpce aldesleukinu je 45 minut, eliminační poločas je 5,3 hodiny. Delší poločas ve srovnání s intravenózním podáváním je pravděpodobně způsoben kontinuální absorpcí z místa aplikace i v době eliminační fáze. Absolutní biologická dostupnost po podání subkutánní injekce byla vyšší než 35 %. Z pokusů na zvířatech vyplývá, že aldesleukin je vylučován zejména ledvinami a většina látky se vyloučí močí v biologicky neaktivní formě. Sekundárním způsobem eliminace je vychytávání na receptorech. Tento aktivní proces je indukován chronickým podáváním aldesleukinu. Po přestávce mezi cykly podávání se clearance vrátí k původním hodnotám. Průměrná míra clearance Proleukinu je u pacientů s karcinomem 155 až 420 ml/min. Farmakokinetické parametry zjištěné z recentní studie, kdy byl Proleukin podáván intravenózně pacientům s metastazujícím renálním karcinomem a metastazujícím melanomem (n=4 MRCC, 16 metastazující melanom), byly srovnatelné s výsledky z předchozích studií s průměrnou clearance 243,2 až 346,3 ml/min a konečným poločasem (t1/2) 100,4 až 123,9 min. Zjištěné sérové hladiny jsou úměrné dávce Proleukinu. Imunogenita U 57 ze 77 pacientů (74 %) s metastazujícím renálním karcinomem (MRCC) léčených 8hodinovým režimem podávání Proleukinu a 33 z 50 pacientů (66 %) s metastazujícím melanomem (MM) léčených různými i.v. postupy došlo ke vzniku nízkých titrů anti-adesleukinových protilátek bez neutralizačního charakteru. Neutralizující protilátky nebyly v této skupině pacientů zjištěny, ale byly zjištěny u 1/106 (<1 %) pacientů léčených i.v. podáním Proleukinu za použití různých postupů a dávek. Klinický význam anti-aldesleukinových protilátek není známý. Nedávná studie zkoumala vliv anti-IL2 protilátek po jednom cyklu léčby na farmakokinetiku Proleukinu podávaného 15minutovou i.v. infuzí pacientům s metastazujícím renálním karcinomem nebo metastazujícím melanomem. V této studii došlo u 84,2 % pacientů ke vzniku anti-IL2 protilátek. Tvorba anti-IL-2 protilátek po jednom cyklu léčby nevyústila ve snížení expozice aldesleukinu 11/16
u MRCC nebo MM. Klidové koncentrace (Css) a poločas eliminace (t1/2) byly u cyklů 1 a 2 u pacientů s výskytem anti-aldesleukinových protilátek srovnatelné. Zvláštní skupiny pacientů Poškození funkce ledvin U pacientů s preexistujícím poškozením ledvin nebyly provedeny žádné formální studie. Farmakokinetika přípravku Proleukin IL-2 po podání intravenózní jednorázové dávky IL-2 byla vyhodnocena u malé skupiny 15 pacientů s karcinomem, u nichž došlo ke vzniku renální toxicity. Po opakovaných dávkách IL-2 clearance kreatininu (CLcr) poklesla. Pokles CLcr nebyl spojený s poklesem clearance IL-2. Starší pacienti V klinických studiích s Proleukinem byl nízký počet pacientů ve věku 65 let a více. Míry odezvy byly u pacientů ve věku 65 let a více srovnatelné s pacienty mladšími 65 let. Průměrný počet cyklů a medián počtu dávek v cyklu byly u starších a mladších pacientů podobné. Protože nebyly provedeny žádné formální klinické studie za účelem porovnání farmakokinetické účinnosti nebo bezpečnosti Proleukinu u starších pacientů s mladšími pacienty, je doporučeno aby byla při předepisování Proleukinu dbáno zvýšené opatrnosti, protože se při zvyšujícím věku může projevit snížení funkce ledvin a jater. Z tohoto důvodu mohou být starší pacienti vnímavější k nežádoucím účinkům Proleukinu a při léčbě těchto pacientů je doporučená zvýšená opatrnost. Klinické studie Účinnost Proleukinu v monoterapii byla prokázána řadou monocentrických a multicentrických, studií s historickou kontrolou, které zahrnovaly pacienty s metastazujícím renálním karcinomem nebo metastazujícím melanomem. Vhodní pacienti vykazovali výkonnostní stav (PS) dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 nebo 1 a normální funkce orgánů, potvrzené anamnézou, laboratorním testováním, testy srdeční zátěže, plicních funkcí a hodnotou kreatininu ≤1,5 mg/dl. Ze studií byli vyloučeni pacienti s metastázami v mozku, aktivními infekcemi, transplantovanými orgány a pacienti s onemocněním vyžadujícím léčbu steroidy. Studie měly velmi podobné metody vyhodnocení a data byla poolována z několika studií v rámci každé indikace a způsobu podání Proleukinu. V klinických studiích bylo ukončeno podávání přípravku nebo sníženy jeho dávky z důvodu specifických toxicit (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tabulka 3 uvádí přehled výsledků účinnosti těchto poolovaných analýz. Tabulka 3 Indikace
MRCC
MRCC
Míry odezvy na Proleukin v monoterapii v klinických studiích Způsob podání
HDB
CIV
(N)
255
193
Typ odpovědi
Počet pacientů s odezvou (míra odezvy)
Medián trvání odpovědi v měsících (rozmezí)
KO
17 (7%)
80+ (7 až 131+)
ČO
20 (8%)
20 (3 až 126+)
ČO + KO
37 (15%)
54 (3 až 131+)
KO
8 (4%)
9,6 + (1,6 až 19,6+)
ČO
20 (10%)
11,4 (4,6 až 18,6)
PR+ KO
28 (15%)
8,6 (0,9 až31,6+)
KO
4 (4%)
65
12/16
MRCC
MM
MM
SC
HDB
CIV
103
270
359
ČO
10 (10%)
-
ČO+KO
14 (14%)
11
KO
17 (6%)
59+ (3 až 122+)
ČO
26 (10%)
6 (1 až 111+)
ČO + KO
43 (16%)
9 (1 až 122+)
KO
8 (2%)
-
ČO
53 (15%)
-
ČO + KO
61 (17%)
-
Zkratky: N, počet pacientů; MRCC, metastazující renální karcinom; MM, metastazující melanom; i.v., intravenózní; HDB, jednorázové i.v.podání vysoké dávky; CIV, kontinuální i.v. infuze; SC, subkutánní injekce; KO, kompletní odezva; ČO, částečná odezva
Metastazující renální karcinom Jednorázové podání vysoké dávky V 7 klinických studiích provedených na 21 pracovištích bylo 255 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem léčeno Proleukinem v monoterapii jednorázovým podáním vysoké dávky v i.v. infuzi. Pacientům s metastazujícím renálním karcinomem bylo podáno 20 (medián) z 28 plánovaných dávek Proleukinu během prvního cyklu léčby. V poolovaných výsledcích těchto pacientů byla pozorována objektivní odezva u 37 pacientů (15 %), u 17 pacientů (7 %) byla zjištěna kompletní odezva (KO) a u 20 pacientů (8 %) částečná odezva (ČO) (viz Tabulka 3). 95% konfidenční interval pro objektivní odezvu byl 11 % až 20 %. Výskyt regrese karcinomu byl pozorován již za 4 týdny po ukončení prvního cyklu léčby a v několika případech regrese karcinomu pokračovala až po dobu 12 měsíců po zahájení léčby. Odezvy byly zjištěny v plicích a mimo ně (např. játra, lymfatické uzliny, pouzdro ledviny, měkké tkáně). Odezvy byly také zjištěny u pacientů s jednotlivými velkými lézemi (bulky tumor) a s vysokým počtem produkujících nádorových buněk. Kontinuální intravenózní infuze Ve dvou klinických studiích bylo kontinuální i.v. infuzí Proleukinu v monoterapii léčeno 193 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem. V poolovaných výsledcích pacientů, kteří byli považováni za vhodné k vyhodnocení účinnosti byla zjištěna objektivní odezva u 28 pacientů ze 193 (15 %), 7 pacientů (4 %) mělo kompletní odezvu a 21 pacientů (11 %) mělo částečnou odezvu (viz Tabulka 3). Odezva byla zjištěna v plicích a dále v játrech, kostech, kůži, lymfatických uzlinách, pouzdře ledviny a měkkých tkáních. Subkutánní injekce 103 pacientů s metastazujícím renálním karcinomem bylo léčeno subkutánní injekcí Proleukinu v monoterapii. V poolovaných výsledcích těchto pacientů byla pozorována u 14 pacientů (14 %) objektivní odezva, u 4 pacientů (4 %) kompletní odezva s u 10 pacientů (10 %) částečná odezva. Medián doby přežití bez progrese (PFS) pro všechny pacienty s odezvou byl 11 měsíců. Pro KO pacienty je medián PFS 65 měsíců. Odezva byla zjištěna především v plicích. Během 5letého sledování přežili 4 ze 14 (29 %) pacientů s odezvou: tři z pacientů s KO (26+, 55+, 87+ měsíců) a jeden z pacientů s ČO (31+ měsíců). 5.3
Předklinické studie vztahující se k bezpečnosti
Toxicita opakovaných dávek 13/16
Opakované dávky aldesleukinu u zvířat podané intravenózní nebo subkutánní cestou vyvolaly na dávce závislé farmakologické účinky jako je lymfocytóza, eozinofilie, anemie, extramedulární hematopoéza, hepatosplenomegalie a lymfoidní hyperplazie, které byly plně nebo částečně reverzibilní. Mutagenita a karcinogenita Mutagenita nebo karcinogenita aldesleukinu nebyla hodnocena. Potenciál pro mutagenitu nebo karcinogenitu je vzhledem k obdobné struktuře a funkci aldesleukinu a endogenního IL-2 považován za nízký. Reprodukční toxicita Účinky na fertilitu, časný embryonální, prenatální a postnatální vývoj nebyly u aldesleukinu hodnoceny. Studie u potkanů prokázaly embryoletalitu při přítomnosti maternální toxicity. Teratogenita u potkanů nebyla zjištěna. Lokální snášenlivost Snášenlivost aldesleukinu po intravenózním lokálním podání nebyla hodnocena. Subkutánní podání potkanům, králíkům a opicím způsobilo lokální toxicitu a podráždění, které zahrnovaly erytém a edém, makroskopické nálezy v místech podání injekce (depigmentace a subkutánní krvácení, ztluštění nebo edém) a mikroskopické nálezy v místě podání injekce které zahrnovaly výrazné akutní záněty, mírné až středně závažné hemoragie a subkutánní záněty kůže (nekrózy a zvýšená infiltrace zánětlivými buňkami). 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Mannitol, natrium-lauryl-sulfát, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný 6.2
Inkompatibility
Rekonstituce a naředění přípravku jiným způsobem než je doporučený může způsobit snížení bioaktivity a/nebo tvorbu biologicky inaktivního proteinu. Použití bakteriostatické vody na injekci nebo fyziologického roztoku není vhodné z důvodu možného zvýšení agregability. Proleukin nesmí být míchán s jinými léky s výjimkou těch, které jsou zmíněné v bodě 6.6. Při aplikaci se nedoporučuje používat zařízení nebo sety obsahující in-line filtry. Při použití těchto filtrů byly při biotestech prokázány signifikantní ztráty aldesleukinu. 6.3
Doba použitelnosti
2 roky Po rekonstituci 24 hodin. Rekonstituovaný Proleukin má být po rekonstituci aplikován do 48 hodin (včetně doby trvání infuze). 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 14/16
2 °C – 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má však být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rekonstituci před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a velikost balení Lahvička (5 ml) z čirého skla s pryžovou zátkou, krabička Velikost balení: 1 lahvička 10 lahviček Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituce přípravku Proleukin prášek pro injekční/infuzní roztok: Obsah lahvičky (obsahující 22 milionů IU aldesleukinu) se rekonstituuje v 1,2 ml vody pro injekce. Po naředění roztok obsahuje 18 milionů IU aldesleukinu v 1 ml. Naředěný roztok má pH 7,5 (rozsah 7,2-7,8). Používejte sterilní stříkačku a jehlu. Vodu vstřikujeme po stěně lahvičky, aby se nevytvořila pěna. Obsah jemně promícháme do kompletního rozpuštění. Neprotřepávat! Patřičná dávka se nasaje do sterilní stříkačky a aplikuje subkutánně nebo se dále ředí k infuzi. Podobně jako u všech přípravků pro parenterální podání je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda roztok neobsahuje částice nebo zda nedošlo ke změně zbarvení roztoku. Roztok může být mírně nažloutlý. Přípravek by měl těsně před aplikací dosáhnout pokojovou teplotu. Naředění pro intravenózní infuzi: Celková denní dávka rozpuštěného aldesleukinu se naředí podle potřeby do 500 ml 5 % roztoku glukózy (50 mg/ml) pro infuzi obsahující 1 mg/ml (0,1 %) lidského albuminu a infunduje se v průběhu 24 hodin. Pořadí přidání: Humánní albumin se přidává do roztoku glukózy před smícháním s rozpuštěným aldesleukinem. Lidský albumin zabraňuje ztrátám bioaktivity. Pouze pro jednotlivé použití. Jakýkoli nespotřebovaný roztok, lahvička, injekční stříkačka použité pro přípravu roztoku mají být likvidovány v souladu s místními požadavky na zacházení s biologicky nebezpečným odpadem. Naředění pro jednorázové podání intravenózní infuzi: Dávka Proleukinu rekonstituovaná ve sterilní vodě na injekci, USP (bez konzervačního prostředku) má být asepticky naředěna v 50 ml 5% roztoku dextrózy na injekci, USP (D5W) a podáno infuzí po dobu delší 15 minut. Rekonstituce nebo naředění bakteriostatickou vodou na injekci, USP, nebo 0,9% roztokem chloridu sodného, USP má být vyloučeno z důvodu zvýšené agregace. Proleukin nemá být podáván spolu s jinými léky ve stejné nádobě. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika
15/16
8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO
44/919/92-S/C 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
30.12.1992 / 12.12.2012 10.
DATUM REVIZE TEXTU
12.12.2012
16/16
