Příloha č.2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls249902/2012 a sukls249905/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ISICOM 250 mg ISICOM 100 mg 2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ Jedna tableta isicom 250 mg obsahuje levodopum 250 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá carbidopum 25 mg). Jedna tableta isicom 100 mg obsahuje levodopum 100 mg a carbidopum monohydricum 26,99 mg (odpovídá carbidopum 25 mg). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé až krémově bílé tablety, jedna strana je plochá se zkosenými hranami a s dělícím křížem, druhá strana je lehce konvexní s vyražením "lcd 100" nebo "lcd 250". Tabletu lze dělit na stejné čtvrtiny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Parkinsonova nemoc. Isicom je indikován k léčbě dospělých. 4.2 Dávkování a způsob podání Výše dávky a počet jednotlivých dávek je v každém případě individuální. Pro dospělé platí následující dávkovací doporučení. Dávkování se řídí závažností extrapyramidové symptomatiky a snášenlivostí přípravku. Nedoporučují se mimořádně vysoké dávky. Léčba se zahajuje pozvolným zvyšováním počáteční dávky podle individuální potřeby až do optimální dávky, kterou je nutno pečlivě stanovit pro každého pacienta. Pokud se vyskytnou nežádoucí účinky, je nutno zvyšování dávky přerušit, nebo dávku přechodně snížit a další zvyšování provádět ještě pomaleji. Při výraznějších gastrointestinálních obtížích lze občas podat antiemetika, např. domperidon. Zvláštní upozornění: v isicomu 250 mg je karbidopa a levodopa v poměru 1:10 (25 mg karbidopy a 250 mg levodopy), kdežto v isicomu 100 mg je poměr karbidopa / levodopa 1:4 (25 mg karbidopy, 100 mg levodopy). Obě lékové síly lze podávat samostatně, ale je též možná kombinace, pokud je nezbytná k dosažení optimální účinné dávky. Při nedostatečném účinku isicom 100 mg lze přejít na isicom 250 mg, ovšem je nutno počítat s větší pravděpodobností gastrointestinálních obtíží. Při potřebě vyšších dávek levodopy (750 až 1000 mg) je vhodnější isicom 250 mg než isicom 100 mg. Pokud je zapotřebí převedení z
1/10
isicomu 250 mg na isicom 100 mg, nahrazuje se 1/4 tablety isicom 250 mg 3/4 tablety isicomu 100 mg, resp. 1/2 tablety isicomu 250 mg asi 1 1/4 tabletou isicom 100 mg. Dávkování isicom 250 mg U dosud neléčených pacientů se zahajuje léčba 125-250 mg levodopy/12,5-25 mg karbidopy denně (maximálně 1/4 tablety v jednotlivé dávce). S dávkou lze stoupat o 125 mg levodopy/12,5 mg karbidopy denně, nebo obden (pokud možno ne více než o 1/2 tablety v jednotlivé dávce). Dávkování je nutno přizpůsobit individuální potřebě a snášenlivosti ve výši a počtu jednotlivých dávek (3 až 7 dávek/den). Obvykle bývá postačující dávka do 4 tablet denně, pouze výjimečně má smysl dávka ještě vyšší - až 8 tablet denně (až do dávky 2000 mg levodopy a 200 mg karbidopy). Výši maximální dávky limitují zpravidla nežádoucí účinky. Je možná i kombinovaná léčba, např. kombinace s agonisty dopaminu. Dávkování isicom 100 mg U neléčených pacientů se zahajuje dávkou 50-150 mg levodopy/12,5-37,5 mg karbidopy denně (tj. 1/4 tablety na dávku). S dávkou lze stoupat o 50-100 mg levodopy/12,5-25 mg karbidopy každý 3. až 7. den, na 1/2 až 1 tabletu na dávku. Denní dávka se dělí na 3-7 jednotlivých dávek. Obvyklá střední dávka je 4-5 tablet, zpravidla se nedoporučuje překračovat dávku 7 tablet/den. Lze zvážit i vyrovnání možného dopaminového deficitu např. přidáním agonistů dopaminu. Pediatrická populace Isicom je kontraindikován u dětí do 18 let (viz bod 4.3). Způsob podávání a trvání léčby Tablety se užívají nerozkousané, nejlépe po lehčím jídle s trochou tekutiny. Alternativně, např. při polykacích obtížích, lze tablety nechat rozpadnout ve sklenici vody, zamíchat lžičkou a vzniklou suspenzi ihned vypít. Upozornění: suspenzi lze použít i při výživě žaludeční sondou. Pokud je tento způsob podávání nezbytný, připraví se suspenze bezprostředně před podáním sondou. Po podání je třeba sondu dobře propláchnout. Léčba je zpravidla dlouhodobá. Doba podávání je při dobré snášenlivosti neomezená. Starší pacienti obvykle užívají nižší dávky. Tablety jsou dělitelné (podle dělící rýhy). 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; - medikamentózně indukované parkinsonské syndromy; - těžké psychózy; - těhotenství a kojení. Upozornění: vzhledem k tomu, že nejsou dostatečné klinické zkušenosti s podáváním přípravku osobám mladším 18 let, nesmí se přípravek podávat mladistvým pod 18 let. Inhibitory MAO typu A nelze podávat současně s isicomem, neboť ještě do 2 týdnů po vysazení IMAO může dojít k hypertenzním krizím. Podávání inhibitorů MAO typu B ve výrobcem doporučených dávkách se naopak považuje za nezávadné. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Až po zvážení poměru rizika a prospěchu má být přípravek podáván pacientům s těmito onemocněními: - výrazná hyperfunkce štítné žlázy; - poruchy srdečního rytmu se zvýšenou frekvencí (tachykardie); - hormony produkující tumory nadledvin (feochromocytom); - závažné kardiální, hepatální, renální a bronchiální poruchy;
2/10
- těžší organický psychosyndrom; - poruchy krvetvorného systému; - kožní nádory (zejm. melanom a podezření na něj); - neléčený glaukom úzkého úhlu. Přípravek není indikován při medikamentózně indukovaných parkinsonských syndromech. V počáteční fázi léčby jsou doporučovány časté, později méně časté - nejméně však 1krát ročně - kontroly ledvinových a jaterních funkcí a krevního obrazu. Rovněž je na místě sledovat psychický stav pacientů z hlediska příznaků duševních poruch a depresí s možností suicidálních tendencí. Podávání u rizikových pacientů U pacientů se srdečním infarktem v anamnéze, s poruchami srdečního rytmu a s koronární insuficiencí jsou na místě pravidelné kontroly oběhových funkcí a EKG. Tito pacienti by měli být zvláště pečlivě sledováni, zejména na počátku léčby, stejně tak i pacienti s peptickým vředem v anamnéze. U pacientů s glaukomem jsou nutné pravidelné kontroly nitroočního tlaku. Podávání levodopy může způsobovat ospalost a výskyt náhlého nekontrolovatelného spánku. Velice zřídka je popisován nástup spánku během denních aktivit, v některých případech bez varovných příznaků. Pacienta je třeba na tuto skutečnost upozornit a doporučit zvýšenou opatrnost při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů během léčby levodopou. Pacienti, u nichž se objevila zvýšená ospalost nebo mají dokonce zkušenost s náhlým usnutím, nesmí řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Kromě toho je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení terapie. Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD) Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně isicomu se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ke snížení účinku dochází při interakci s neuroleptiky, phenytoinem, opioidy, antihypertenzivy obsahujícími reserpin, papaverinem, metoklopramidem a dalšími antidopaminergně působícími farmaky. Při současném podávání tricyklických antidepresiv se mohou ve vzácných případech projevit nežádoucí účinky, jako hypertenze a poruchy hybnosti (diskinézy). Při současném podání inhibitorů MAO typu A může dojít k hypertenzním krizím a to až do 2 týdnů po vysazení IMAO. Při současném podávání sympatomimetik a antihypertenziv se jejich účinek zvyšuje. Častěji se vyskytují arytmie při dodatečném nasazení guaneditinu. V kombinaci s dalšími antiparkinsoniky se zvyšuje účinek ale též jejich nežádoucí účinky. isicom zvyšuje účinek alkoholu. Potrava bohatá na bílkoviny snižuje resorpci levodopy z gastrointestinálního traktu. Účinky levodopy v kombinaci s karbidopou nejsou ovlivněny nižšími dávkami vitaminu B6. isicom je nutno vysadit nejméně 8 hodin před zavedením celkové anestézie halotanem, cyklopropanem a dalšími látkami senzibilizujícími srdeční sval vůči sympatomimetickým aminům, rovněž se nesmí současně podávat opioidy. Při nutnosti lokální anestézie lze použít
3/10
pouze přípravky (lokální anestetika) bez přísady adrenalinu. Při přerušení léčby isicomem z výše uvedených důvodů lze pokračovat v obvyklé dávce, jakmile pacient je schopen užívat léky per os. Levodopa může způsobit změny v hodnotách laboratorních testů katecholaminů, kreatininu, kyseliny močové a glukózy. Byly rovněž hlášeny nálezy pozitivního Coombsova testu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Isicom je kontraindikován v těhotenství a v období kojení (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Přípravek může i při řádném a přiměřeném dávkování natolik změnit reakční schopnosti, že je narušena schopnost aktivní účasti v silničním provozu, řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Pacienty léčené levodopou s výskytem ospalosti a/nebo epizod náhlého usínání je třeba informovat, že se musí vyvarovat řízení motorových vozidel a aktivit, při nichž může snížená pozornost znamenat nebezpečí vážného zranění nebo smrti (např. obsluha strojů), dokud se tyto opakující se epizody a ospalost vyskytují (viz též 4.4). To platí ve zvýšené míře při současném požití alkoholu. Pacienti, kteří užívají isicom se musí poradit se svým ošetřujícím lékařem, zda mohou nadále řídit motorové vozidlo a při obsluze strojů musí dbát zvýšené opatrnosti. 4.8 Nežádoucí účinky Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Vícenásobná vyšetření Méně časté: jsou udávány změny laboratorních hodnot, např. alkalické fosfatázy, ALT, AST, LDH, bilirubinu, vzestup glukózy v séru, změny počtu leukocytů, rovněž nálezy krve a baktérií v moči. Srdeční poruchy Časté: poruchy srdečního rytmu, bušení srdce Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: leukopénie, trombocytopénie, agranulocytóza a hemolytické i nehemolytické anémie Poruchy nervového systému Velmi časté: s prodlužující se dobou léčby se mohou vyskytnout motorické poruchy (hyperkinézy s choreatickým a dystonickým charakterem) a myoklonie obličejového svalstva. Souběžně s tím se mohou projevit i náhlé výpadkové fenomény (off-efekt), obvykle spojené s klesající koncentrací levodopy v plazmě a později i nesystematické kolísání pohybových schopností (on-off-efekt). Časté: zavrať, malátnost, kovová chuť Méně časté: parestézie, třes rukou (flapping tremor)
4/10
Poruchy oka Časté: rozostřené vidění Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: ztížené dýchání Gastrointestinální poruchy Velmi časté: zažívací obtíže jako nevolnost, zvracení, průjmy, zácpa, zvláště na počátku léčby Méně časté: krvácení do zažívacího traktu, duodenální vředy Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: křeče Vzácné: byly hlášeny sklerodermatózní změny kůže Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: nechutenství, spojené i se ztrátou na váze, zejména na počátku léčby Cévní poruchy Časté: oběhové poruchy (hypotonická ortostatická dysregulace), návaly horka a hypertenze Méně časté: žilní záněty Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únavnost Méně časté: bolesti na hrudi Psychiatrické poruchy Velmi časté: psychické obtíže jako neklid, úzkost spojená s poruchami spánku, změny dynamogenie, halucinace, zvýšení agresivity až poruchy vnímání a myšlení (bludné myšlenky), depresivní rozlady nebo hypomanická nálada, zvláště při dlouhodobější léčbě, nebo v pokročilejších stádiích onemocnění. Další nežádoucí účinky, hlášené při podávání levodopy, které se mohou vyskytnout i při podávání isicomu (Frekvence není známa): Poruchy nervového systému Ataxie, pocit hluchoty, zesílený třes rukou, svalové záškuby až křeče, trismus, aktivizace latentního Hornerova syndromu. Psychiatrické poruchy Vzrušenost, noční můry, euforie. Impulzivní poruchy U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně isicomu se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Gastrointestinální poruchy
5/10
Sucho v ústech, hořká chuť, pálení jazyka, slinotok, polykací poruchy, skřípání zubů, škytavka, bolesti břicha a zažívací obtíže, meteorismus. Poruchy metabolismu a výživy: váhový přírůstek, otoky. Poruchy kůže a podkožní tkáně Zrudnutí v obličeji, hyperhidrosa, tmavé zabarvení potu, kožní vyrážky, vypadávání vlasů. Poruchy ledvin a močových cest Retence moči, mimovolní pomočování, tmavé zabarvení moči, bolestivá dlouhodobá erekce (priapismus). Poruchy oka Diplopie, mydriáza, nystagmus. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pocit slabosti, tendence ke kolapsu, astenie, cefalea, chrapot, nevolnosti, nepravidelný dech, pocit přebytku energie, v ojedinělých případech maligní melanom - souvislost s medikací levodopou však není spolehlivě prokázána. Upozornění: velmi vzácně bylo u pacientů-parkinsoniků pozorováno svévolné zvyšování dávky v rámci zneužívání a závislosti na látce. Po dlouholeté léčbě isicomem se může při náhlém přerušení terapie anebo při příliš prudkém snížení dávky objevit maligní syndrom z odnětí L-dopy, s horečkami, svalovou rigiditou, případně s různými psychickými poruchami, se vzestupem sérové kreatinin-fosfokinázy, nebo s akinetickými krizemi. Tyto stavy jsou život ohrožující. Proto musí být terapeuticky indikované vysazení L-dopy, zvláště pak při doprovodné medikaci neuroleptiky, realizováno během hospitalizaci pacienta. Léčba levodopou může způsobovat somnolenci, která je ve vzácných případech během dne extrémní, a výskyt epizod náhlého spánku. 4.9 Předávkování Při každém hodnocení intoxikace je nutno mimo jiné pomýšlet na kombinovanou intoxikaci více druhy léků, např. v suicidálním úmyslu. a) Symptomy akutního předávkování levodopou: nevolnost, zvracení, počáteční hypertenze, která později přechází v ortostatickou hypotenzi, tachykardie, excitace, neklid, zvýšené pocení, úzkost a psychické poruchy až k psychotickému stavu s halucinacemi a deliriem. Další příznaky jsou uvedeny v bodě 4.8 Nežádoucí účinky. b) Terapeutická opatření při předávkování. Při akutní intoxikaci jsou na místě okamžitá opatření zabraňující resorpci látky, jako časné vyzvracení (nejúčinnější do 30 minut po požití), výplach žaludku a podání aktivního uhlí, dále pak opatření podporující eliminaci látky z organismu. Nezbytná je intenzivní lékařská péče, se zvláštním zřetelem na oběhové a srdeční funkce. V některých případech je nutno intubovat. Počáteční hypertenze přechází brzy v hypotenzi a musí být proto léčena jen zřídka. Při prudkém vzestupu krevního tlaku lze zavést do infuze 2-5 mikrogramů/kg/min. nitroprusidu sodného.
6/10
Hypotenzi je na místě léčit především náhradou objemu tekutin, do infuzního roztoku lze přidat dopamin v dávce 2-5 mikrogramů/kg/min. Kardiální arytmii lze zvládnout podáním antiarytmika, např. betablokátoru. Účinnost dialýzy není známa. 5. FARMAKOLOGICKÉ ÚDAJE 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakologická skupina: antiparkinsonikum. Levodopa s nepřímým dopaminergním účinkem, kombinovaná s periferním blokátorem dekarboxylázy karbidopou. ATC kód: N04BA02 Levodopa slouží k substituci nedostatku dopaminu v bazálních gangliích, který je obvyklý při parkinsonském syndromu. Vzhledem k tomu, že minimálně 95% perorálně podané levodopy je extracerebrálně dekarboxylováno, dostávají se až do mozku pouze malá množství levodopy. Periferně vzniklý dopamin, který sám nemůže projít hematoencefalickou bariérou, vyvolává četné nežádoucí gastrointestinální a kardiální účinky. Současně podávaná karbidopa však výrazně brání dekarboxylaci levodopy v periférii. Tím lze redukovat dávku levodopy až na 20% dávky potřebné při monoterapii levodopou. Souběžně s tím klesají i nežádoucí periferní účinky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se levodopa, která je ve vodě obtížně rozpustnou aminokyselinou, v tenkém střevě poměrně rychle a téměř zcela (cca z 88%) absorbuje pomocí aktivního transportu aromatických aminokyselin. Rozsah absorpce závisí na motilitě a prokrvení gastrointestinálního traktu a hodnotách pH v žaludku, což je důvodem vysoké interindividuální i intraindividuální variability. Přítomnost jiných aminokyselin ve stravě bohaté na bílkoviny ovlivňuje resorpci v důsledku kompetice o aktivní transportní mechanismy. To potom může vést ke sníženému terapeutickému efektu. Absolutní biologická dostupnost po p.o. podání levodopy se pohybuje kolem 33%, protože její největší množství se metabolizuje již v zažívacím traktu. Při současném podání blokátoru dekarboxylázy karbidopy se dekarboxylace levodopy v periferním prostředí snižuje. Tím lze dávku levodopy, nutnou k dosažení žádoucího klinického účinku snížit až na 20% dávky jinak potřebné při monoterapii levodopou. Kombinace 250 mg levodopy s 25 mg karbidopy (isicom 250) vede v průběhu 0,6 až 1,5 hodiny k maximální plazmatické koncentraci levodopy. Maximální plazmatické koncentrace karbidopy je dosaženo mezi 1,9 až 2,4 hodinami. Levodopa se rychle metabolizuje a její metabolity se vylučují převážně ledvinami. Hlavní metabolit dopamin se přechodně metabolizuje na kyselinu 3,4 dihydroxyfenyloctovou a kyselinu homovanilinovou. V mozkomíšním moku nalézáme kromě levodopy a dopaminu také kyseliny 3,4 dihydroxyfenyloctovou a homovanilinovou a 3-O-metyldopu. Karbidopa a její metabolity jsou z 50-60% aplikované dávky vylučovány ledvinami a její metabolity jsou přechodně nalézány v konjugované formě. Biologická dostupnost: Dvě studie biologické dostupnosti prováděné v roce 1997, každá na 24 dobrovolnících, přinesly v porovnání s referenčním přípravkem následující výsledky:
7/10
Levodopa Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) [ng/ml] Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) v hod. Plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) [ng/mlxh] Karbidopa Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) [ng/ml] Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) v hod. Plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) [ng/mlxh] Levodopa Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) [ng/ml] Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) v hod. Plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) [ng/mlxh] Karbidopa Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) [ng/ml] Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) v hod. Plocha pod křivkou koncentrace v čase (AUC) [ng/mlxh]
isicom 100 mg
referenční přípravek
779 ± 286
866 ± 359
1,01 ± 0,78
0,98 ± 0,67
1504 ± 294
1444 ± 306
isicom 100 mg
referenční přípravek
68,6 ± 29,5
60,3 ± 27,8
2,22 ± 0,90
2,54 ± 0,69
238,7 ± 112,8
225,2 ± 114,0
isicom 250 mg
referenční přípravek
2363 ± 1012
2399 ± 925
1,12 ± 0,87
1,17 ± 0,72
4340 ± 1111
4438 ± 1016
isicom 250 mg
referenční přípravek
63,7 ± 33,1
65,2 ± 38,9
2,62 ± 0,67
2,85 ± 0,67
250,8 ± 129,5
253,4 ± 152,1
Hodnoty jsou uvedeny jako průměr s příslušným rozpětím. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Akutní toxicita Po intraperitoneální aplikaci byly hodnoty LD50 pro levodopu u myších samců 1281 (11241459) mg/kg, u myších samic 3115 (2366-3943) mg/kg. Pro karbidopu byly u myších samců zjištěny hodnoty LD50 510 (450-578) mg/kg, u samic 2194 (1922-2488) mg/kg. Hodnoty LD50 pro různě perorálně aplikované kombinace levodopa/karbidopa odpovídaly u myší součtu jednotlivých dávek obou složek. Subakutní toxicita Kombinace levodopa/karbidopa v poměru 4:1 byla zkoušena na subakutní toxicitu na potkanech.
8/10
Přípravek byl aplikován perorálně po dobu 28 dní v odstupňovaných dávkách 25, 125 a 375 mg/kg. Nevyskytla se úmrtnost, způsobená podávanou látkou. Uspokojivou snášenlivost lze konstatovat až do dávky 125 mg/kg. Až do maximálního stupně dávkování nebyly zaznamenány žádné degenerativně-toxické účinky. Chronická toxicita Při pokusech na potkanech a opicích, prováděných po dobu 1 roku s denními dávkami až do 135 mg/kg karbidopy, resp. 100/10 mg/kg levodopa/karbidopa nebyly prokázány jakékoli příznaky orgánového poškození, způsobené podávanou substancí. Opice při dávce 50/10 mg/kg vykazovaly hyperaktivitu, která při pokračujícím průběhu experimentu ustupovala. Při dávce 100/10 mg/kg byly pozorovány poruchy svalové koordinace a svalová slabost. Teratogenita Karbidopa nevykazovala u myší a králíků až do dávky 120 mg/kg žádné teratogenní účinky. Levodopa vyvolala u králíků při dávce 125 a 250 mg/kg malformace vnitřních orgánů a skeletu. Totéž se projevilo i v kombinaci s karbidopou (25/250 až 100/500 mg/kg/den). U myší při stejném kombinovaném dávkování nebyly prokázány žádné malformace. Kancerogenita Ve 2 roky trvajícím experimentu na potkanech při perorálním podávání až 100/10 mg/kg levodopy/karbidopy nebyly nalezeny žádné kancerogenní efekty. 6. FARMACEUTICKÉ VLASTNOSTI 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), želatina, stearan vápenatý, monohydrát kyseliny citrónové, koloidní bezvodý oxid křemičitý 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30°C. 6.5. Druh obalu a velikost balení PP/Al blistr, krabička. Velikost balení: 30, 60 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Desitin Arzneimittel GmbH, Weg beim Jäger 214, 223 35 Hamburg, Německo.
9/10
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO isicom 250 mg: 27/155/91-C isicom 100 mg: 27/423/94-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE isicom 250 mg: 15.5.1991 / 27.9.2006 isicom 100 mg: 13.4.1994 / 9.2.2011 10. DATUM REVIZE TEXTU 23.1.2013
10/10
