Příloha č.3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.sukls98466/2010 a příloha k sp.zn.sukls164928/2009, sukls164929/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kapidin 10 mg Kapidin 20 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg lercanidipini hydrochloridum, což odpovídá 9,4 mg lercanidipinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg lercanidipini hydrochloridum, což odpovídá 18,8 mg lercanidipinum. Pomocná látka: Kapidin 10 mg: monohydrát laktosy 30 mg Kapidin 20 mg: monohydrát laktosy 60 mg Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Kapidin 10 mg: žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 6,5 mm s půlicí rýhou na jedné straně, označené písmenem „L“ na druhé straně. Kapidin 20 mg: růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 8,5 mm s půlicí rýhou na jedné straně, označené písmenem „L“ na druhé straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kapidin je indikován k léčbě mírné až středně závažné esenciální hypertenze. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání. Doporučená dávka je perorálně 10 mg jednou denně, nejméně 15 minut před jídlem. Dávka může být v závislosti na individuální odpovědi pacienta zvýšena na 20 mg. Úprava dávky musí být postupná, protože maximální antihypertenzní účinek může být někdy patrný až po 2 týdnech léčby. U některých pacientů, kteří nejsou dostatečně kompenzováni jedním antihypertenzivem, může být výhodné přidání lercanidipinu ke stávající léčbě beta-blokátorem, diuretikem (hydrochlorothiazid) nebo inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu. Protože křivka závislosti účinku na dávce je při dávkách mezi 20 – 30 mg strmá a následuje plató, není pravděpodobné, že by se při vyšších dávkách účinnost přípravku zvyšovala; nežádoucí účinky by se mohly zvýšit. Používání u starších pacientů I když farmakokinetické údaje a klinické zkušenosti ukazují, že u starších pacientů není třeba upravovat denní dávky, při zahajování léčby starších pacientů je nutné postupovat velmi opatrně. Používání u dětí a dospívajících Protože nejsou klinické zkušenosti u pacientů mladšími 18 let, používání lercanidipinu u dětí a dospívajících nelze v současné době doporučit.
1/8
Používání u pacientů s nedostatečností ledvin nebo jater Při zahajování léčby u pacientů s mírnou nebo středně závažnou dysfunkcí ledvin nebo jater je nutná zvýšená opatrnost. I když obvykle doporučované dávkovací schéma mohou tito pacienti dobře snášet, zvýšení dávky na 20 mg denně se musí provádět s opatrností. U pacientů s poškozením jater může být antihypertenzní účinek zvýšený, proto je třeba zvážit úpravu dávkování. Užívání lercanidipinu nelze doporučit pacientům se závažným poškozením jater nebo pacientům se závažným poškozením ledvin (glomerulární filtrace < 30 ml/min.). 4.3 Kontraindikace • přecitlivělost na lerkanidipin nebo na jiné dihydropyridiny či na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v přípravku • obstrukce výtokové části levé komory • neléčené městnavé srdeční selhání • nestabilní angina pectoris • období po infarktu myokardu kratší než 1 měsíc • závažné poškození ledvin nebo jater • současné podávání: o se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5) o s cyklosporinem (viz bod 4.5) o s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5) • těhotenství a kojení (viz bod 4.6) • ženy ve fertilním věku, pokud neužívají účinnou antikoncepci. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Syndrom chorého sinu Zvláštní opatrnost je nutná při podávání lercanidipinu pacientům se syndromem chorého sinu (pokud nemá pacient implantovaný kardiostimulátor). I když kontrolované studie hemodynamiky žádné zhoršení fungování srdeční komory nezjistily, opatrnost je nutná u pacientů s dysfunkcí levé komory. Předpokládá se, že používání některých krátkodobě působících dihydropyridinů může být spojeno se zvýšením kardiovaskulárního rizika u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. I když lercanidipin působí dlouhodobě, u těchto pacientů je nutná opatrnost. Angina pectoris Některé dihydropyridiny mohou vzácně vyvolat prekordiální bolesti nebo anginu pectoris. Velmi vzácně mohou pacienti s již přítomnou anginou pectoris pozorovat zvýšení frekvence, trvání nebo závažnosti záchvatů. V ojedinělých případech se může vyskytnout infarkt myokardu (viz bod 4.8). Používání u pacientů s dysfunkcí ledvin nebo jater Při zahajování léčby u pacientů s mírnou nebo středně závažnou dysfunkcí ledvin nebo jater je nutná zvýšená opatrnost. I když obvykle doporučované dávkovací schéma mohou tito pacienti dobře snášet, zvýšení dávky na 20 mg denně se musí provádět s opatrností. U pacientů s poškozením jater může být antihypertenzní účinek zvýšený, a proto je třeba zvážit úpravu dávkování. Lercanidipin nelze doporučit pacientům se závažným poškozením jater nebo pacientům se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) (viz bod 4.2). Alkohol může zesilovat působení antihypertenziv s vasodilatačním účinkem, proto je nutné se vyvarovat jeho konzumace (viz bod 4.5). Induktory CYP3A4 Induktory CYP3A4, jako např. antiepileptika (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, mohou snižovat hladiny lercanidipinu v plazmě, účinnost lercanidipinu může proto být v takových případech nižší, než se předpokládá (viz bod 4.5).
2/8
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy, a proto se nesmí podávat pacientům s Lappovým deficitem laktázy, galaktosémií nebo s glukózovým/galaktózovým malabsorpčním syndromem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Metabolické interakce O lercanidipinu je známo, že se metabolizuje enzymatickým systémem CYP3A4, a proto při současném podávání inhibitorů či induktorů CYP3A4 může docházet k interakci s metabolizmem a eliminací lercanidipinu. Inhibitory CYP3A4 Je třeba se vyvarovat současného podávání lercanidipinu s inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazolem, itrakonazolem, ritonavirem, erytromycinem, troleandomycinem) (viz bod 4.3). Studie interakcí se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem prokázala značný vzestup hladin lerkanidipinu v plazmě (15-ti násobné zvýšení AUC a osminásobné zvýšení Cmax u eutomeru Slercanidipinu). Po současném podání lercanidipinu a cyklosporinu bylo pozorováno zvýšení hladin obou látek v plazmě. Studie provedená u mladých zdravých dobrovolníků ukázala, že když byl cyklosporin podán za 3 hodiny po užití lercanidipinu, plazmatické hladiny lercanidipinu se nezměnily, avšak AUC cyklosporinu se zvýšila o 27 %. Současné podání lercanidipinu a cyklosporinu však způsobilo trojnásobné zvýšení plazmatických hladin lercanidipinu a zvýšení AUC cyklosporinu o 21 %. Cyklosporin a lercanidipin se nemají podávat současně. Podobně jako ostatní dihydropyridiny je lercanidipin citlivý na inhibici metabolizmu grapefruitovou šťávou, což má za následek vzestup jeho systémové dostupnosti a zvýšení hypotenzního účinku. Lerkanidipin nesmí být užíván s grapefruitovou šťávou. Při současném podání dávky 20 mg lerkanidipinu a midazolamu p.o. starším dobrovolníkům došlo ke zvýšení absorpce lercanidipinu (přibližně o 40 %), rychlost absorpce se snížila (tmax se prodloužil z 1,75 na 3 hodiny). Koncentrace midazolamu se nezměnily. Induktory CYP3A4 Opatrnost je třeba při současném podávání lercanidipinu s induktory CYP3A4, jako jsou antiepileptika (např. fenytoin, karbamazepin) a rifampicin, protože může dojít ke snížení antihypertenzního účinku; krevní tlak pak musí být sledován častěji než obvykle. Substráty CYP3A4 Při současném podávání 20 mg lercanidipinu pacientům dlouhodobě léčeným beta-methyldigoxinem nebyly objeveny žádné farmakokinetické interakce. U zdravých dobrovolníků léčených digoxinem byl po podání 20 mg lercanidipinu nalačno prokázán průměrný vzestup Cmax digoxinu o 33 %, přičemž AUC a renální clearance se významně nezměnily. Pacienti současně léčení digoxinem musí být pečlivě klinicky sledováni s ohledem na známky toxicity digoxinu. Současné podávání cimetidinu v dávce 800 mg denně nezpůsobuje významné změny plazmatických hladin lercanidipinu. Při podávání vyšších dávek je však nutná opatrnost, protože biologická dostupnost i hypotenzní účinek lercanidipinu mohou být zvýšeny. Studie interakcí s fluoxetinem (inhibitor CYP2D6 a CYP3A4) provedená u dobrovolníků ve věku 65 ± 7 let (průměr ± SD) neprokázala klinicky významné změny ve farmakokinetice lercanidipinu. Současné podávání warfarinu a 20 mg lercanidipinu zdravým dobrovolníkům nalačno neovlivnilo farmakokinetiku warfarinu. Opatrnost je nutná při současném podávání lercanidipinu a dalších substrátů CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, antiarytmika III. třídy, např. amiodaron a chinidin. Alkohol Při léčbě je třeba vyvarovat se konzumace alkoholu, protože alkohol může zesilovat vasodilatační účinek antihypertenziv (viz bod 4.4).
3/8
Další interakce Při současném podávání lercanidipinu s metoprololem, což je beta-blokátor vylučovaný zejména játry, nedošlo ke změně biologické dostupnosti metoprololu, zatímco biologická dostupnost lercanidipinu se snížila o 50 %. Tento efekt může být vyvolán snížením průtoku krve játry způsobeným betablokátorem a může se vyskytnout u kteréhokoli přípravku této třídy. Lercanidipin může být tedy bezpečně podáván s beta-blokátory, avšak v některých případech může být nutná úprava dávky. Při opakovaném současném podávání 20 mg lercanidipinu a 40 mg simvastatinu se AUC lercanidipinu významně nezměnila, avšak AUC simvastatinu se zvýšila o 56 % a AUC jeho aktivního metabolitu, beta-hydroxykyseliny, se zvýšila o 28 %. Není pravděpodobné, že by tyto změny měly klinický význam. Interakce se nepředpokládají, pokud je lercanidipin podáván ráno a simvastatin večer tak, jak je to u tohoto léčiva obvyklé. Lercanidipin lze bezpečně podávat spolu s diuretiky a inhibitory ACE. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici údaje o používání lercanidipinu těhotnými ženami. Neklinická data o lercanidipinu nepodávají žádný důkaz o jeho teratogenním účinku na potkany a králíky; reprodukční schopnosti potkanů nebyly narušeny. Protože bylo zjištěno, že jiné dihydropyridiny působí u zvířat teratogenně, lercanidipin se nesmí podávat těhotným ženám nebo ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepční metodu. Kojení Vzhledem k vysoké lipofilitě lercanidipinu lze předpokládat jeho distribuci do mateřského mléka. Lercanidipin proto nesmí užívat kojící ženy. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Lercanidipin nemá žádný nebo jen zanedbatelný účinek na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Opatrnost je ale nutná, protože se při užívání přípravku může objevit závrať, astenie, únava a vzácně i somnolence. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích s lercanidipinem a po jeho uvedení na trh byly hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky. Klasifikace frekvence nežádoucích účinků: Velmi časté: ≥1/10 Časté: ≥1/100 až <1/10 Méně časté: ≥1/1000 až <1/100 Vzácné: ≥1/10 000 až<1/1000 Velmi vzácné: <1/10 000 Neznámá frekvence: z dostupných údajů ji nelze určit. Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Abnormální klinické a laboratorní Velmi vzácné Reverzibilní vzestup hladin jaterních nálezy nezařazené jinde transamináz Srdeční poruchy Méně časté Tachykardie, palpitace, periferní otoky Vzácné Angina pectoris Velmi vzácné Bolest na hrudi, infarkt myokardu, hypotenze Některé dihydropyridiny mohou vzácně vyvolat prekordiální bolest nebo anginu pectoris. Ve velmi vzácných případech mohou pacienti s již přítomnou anginou pectoris mít zvýšenou frekvenci, trvání nebo tíži těchto záchvatů. Poruchy nervového systému Méně časté bolesti hlavy; závratě
4/8
Gastrointestinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest Poruchy kůže a podkoží Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Cévní poruchy Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy imunitního systému Psychiatrické poruchy
Vzácné Velmi vzácné Vzácné Velmi vzácné Vzácné Vzácné
dyspepsie, průjem, bolest břicha, zvracení hypertrofie dásní polyurie polakisurie vyrážka myalgie
Méně časté Vzácné
návaly astenie, únava
Velmi vzácné Vzácné
hypersenzitivita somnolence
Lercanidipin zřejmě neovlivňuje negativně hladinu glukózy v krvi či lipidů v séru. 4.9 Předávkování Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny tři případy předávkování (150 mg, 280 mg a 800 mg lercanidipinu, které byly užity se sebevražedným úmyslem). Dávka 150 mg + neurčené množství alkoholu 280 mg + 5,6 mg moxonidinu
Příznaky/symptomy Spavost
800 mg
Zvracení Hypotenze
Kardiogenní šok Těžká ischémie myokardu Mírné selhání ledvin
Léčba Výplach žaludku Aktivní uhlí Vysoká dávka katecholaminů Furosemid Digitalis Parenterální plazmaexpandéry Aktivní uhlí Projímadla Dopamin i.v.
Výsledek Uzdravení Uzdravení
Uzdravení
Lze předpokládat, že předávkování způsobí excesivní periferní vasodilataci s výraznou hypotenzí a reflexní tachykardií. Při závažné hypotenzi, bradykardii a bezvědomí může pomoci podpora kardiovaskulárního systému a při bradykardii pak intravenózní podání atropinu. Vzhledem k protrahovanému farmakologickému účinku lerkanidipinu je nezbytné, aby u pacienta po předávkování byly funkce kardiovaskulárního systému monitorovány nejméně 24 hodin. Informace o vhodnosti dialýzy nejsou k dispozici. Jelikož je léčivá látka vysoce lipofilní, je velmi pravděpodobné, že hladiny lercanidipinu v plazmě nejsou vodítkem pro délku trvání rizika a dialýza nemusí být účinná. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním účinkem. ATC kód: C08CA13 Lercanidipin je kalciový blokátor ze skupiny dihydropyridinů, který inhibuje transmembránový přísun kalcia do srdečního svalu a buněk hladkých svalů. Mechanizmus jeho antihypertenzního účinku je dán přímým relaxačním účinkem na hladkou svalovinu cév a tedy i snížením celkové periferní rezistence. Lercanidipin má přes svůj krátký plazmatický poločas protrahovaný antihypertenzní účinek, což je dáno jeho vysokým membránovým dělícím koeficientem. Vzhledem k vysoké vaskulární selektivitě nemá lercanidipin negativně inotropní účinky.
5/8
Protože vasodilatace navozená lercanidipinem má pozvolný nástup, byla u pacientů s hypertenzí jen vzácně pozorována akutní hypotenze s reflexní tachykardií. Podobně jako u ostatních asymetrických 1,4-dihydropyridinů je antihypertenzní účinek lercanidipinu přičítán zejména jeho (S)-enantiomeru. Kromě klinických studií prováděných za účelem průkazu terapeutických indikací, prokázala další malá nekontrolovaná, avšak randomizovaná, studie u pacientů s těžkou hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak ± SD 114,5 ± 3,7 mm Hg), že krevní tlak se normalizoval u 40 % z 25 pacientů léčených 20 mg lercanidipinu denně a u 56 % z 25 pacientů léčených dávkou 10 mg 2x denně. Ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii u pacientů s izolovanou systolickou hypertenzí byl lercanidipin účinný při snížení systolického krevního tlaku z průměrné původní hodnoty 172,6 ± 5,6 mm Hg na 140,2 ± 8,7 mm Hg. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Lercanidipin se po perorálním podání 10 – 20 mg zcela absorbuje a maximálních hladin v plazmě 3,30 ± 2,09 ng/ml po 10 mg, resp. 7,66 ± 5,90 ng/ml po 20 mg je dosaženo přibližně za 1,5 – 3 hodiny po podání. Oba enantiomery lercanidipinu mají podobný profil plazmatických hladin: doba potřebná k dosažení vrcholové plazmatické koncentrace je u obou stejná, vrcholová plazmatická koncentrace a AUC jsou přibližně 1,2krát vyšší u (S)-enantiomeru; eliminační poločasy obou enantiomerů jsou v zásadě stejné. Mezi jednotlivými enantiomery nebyla “in vivo“ pozorována žádná konverze. Vzhledem k vysokému metabolizmu prvního průtoku je absolutní biologická dostupnost lercanidipinu po perorálním podání pacientům po jídle přibližně 10%, pokud je však přípravek podán zdravým dobrovolníkům nalačno, biologická dostupnost je snížena na 1/3. Perorální podání přípravku lercanidipinu vede k plazmatickým hladinám lercanidipinu, které nejsou přímo úměrné dávce (nelineární kinetika). Po podání 10, 20 nebo 40 mg byly pozorované maximální hladiny v poměru 1:3:8 a plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v poměru 1:4:18, což ukazuje na progresivní saturaci metabolizmu prvního průchodu. Dostupnost látky proto stoupá se zvyšujícím se dávkováním. Dostupnost lercanidipinu po perorálním podání vzroste 4x, pokud je podán do 2 hodin po velmi tučném jídle. Kapidin 20 se má proto užívat před jídlem. Distribuce Distribuce z plazmy do tkání a orgánů je rychlá a extenzivní. Stupeň vazby lercanidipinu na plazmatické bílkoviny převyšuje 98 %. Protože u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou hladiny plazmatických bílkovin sníženy, může dojít ke zvýšení volné frakce léčiva. Metabolizmus Lercanidipin je silně metabolizován systémem CYP3A4; mateřská látka se nenachází v moči, ani ve stolici. Lercanidipin se převážně přeměňuje na neúčinné metabolity a asi 50 % dávky je vyloučeno močí. “In vitro“ experimenty s lidskými jaterními mikrozómy prokázaly, že lercanidipin vykazuje určitý stupeň inhibice CYP3A4 a CYP2D6 v koncentracích 160x, resp. 40x vyšších, než jaké jsou maximální plazmatické koncentrace dosažené po podání 20 mg. Studie interakcí u lidí dále prokázaly, že lercanidipin neměnil plazmatické koncentrace midazolamu, který je typickým substrátem CYP3A4 a metoprololu, což je typický substrát CYP2D6. Inhibice biotransformace léků metabolizovaných CYP3A4 a CYP2D6 lercanidipinem podávaným v terapeutických dávkách se tedy nepředpokládá. Eliminace K eliminaci dochází hlavně biotransformací. Průměrný terminální eliminační poločas je 8 – 10 hodin, terapeutická aktivita přetrvává 24 hodin, a to z důvodu vysoké vazby přípravku na lipidovou membránu. Po opakovaném podání lercanidipinu nebyla pozorována jeho akumulace.
6/8
Starší pacienti, pacienti s nedostatečností ledvin a jater U starších pacientů a u pacientů s mírnou až středně těžkou dysfunkcí ledvin nebo mírným až středně těžkým poškozením jater bylo prokázáno, že farmakokinetické chování lercanidipinu se podobá chování látky u běžné populace pacientů. U pacientů s těžkou dysfunkcí ledvin nebo dialyzovaných pacientů byly prokázány vyšší hladiny (asi o 70 %) léčiva. U pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením jater se systémová biologická dostupnost lercanidipinu pravděpodobně zvyšuje, protože léčivo se za běžných podmínek extenzivně metabolizuje v játrech. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Farmakologické studie bezpečnosti neprokázaly u zvířat účinky lercanidipinu na autonomní nervový systém, centrální nervový systém nebo na gastrointestinální trakt při dávkách majících antihypertenzní účinek. Významné účinky, které byly pozorovány v dlouhodobých studiích u potkanů a psů, souvisely (přímo či nepřímo) se známými účinky vysokých dávek blokátorů kalciových kanálů, zejména pak odrážely zvýšenou farmakodynamickou aktivitu. Lercanidipin nebyl genotoxický a nebylo u něj prokázáno riziko kancerogenity. Fertilita a reprodukční schopnosti potkanů nebyly léčbou lercanidipinem ovlivněny. U potkanů a králíků nebyl prokázán teratogenní efekt, nicméně u potkanů lercanidipin při vysokých dávkách indukoval předimplantační a postimplantační ztráty a opoždění vývoje plodu. Vysoké dávky lercanidipin hydrochloridu (12 mg/kg/den) podávané při porodu způsobily dystokii. Distribuce lercanidipinu a/nebo jeho metabolitů u březích samic a jejich vylučování do mateřského mléka nebylo studováno. Ve studiích toxicity nebyly metabolity lercanidipinu sledovány odděleně. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Magnesium-stearát, povidon, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa. Potah tablety Kapidin 10 mg Makrogol, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172). Kapidin 20 mg Makrogol, částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý E 172). 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Al/PVC blistr: uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Al/PVDC blistr: uchovávejte při teplotě do 25°C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lavičky z HDPE: uchovávejte při teplotě do 25°C, v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
7/8
6.5 Druh obalu a velikost balení Al/PVC blistr s protlačovací folií. Al/PVDC blistr s protlačovací folií. Lahvička z HDPE uzavřená zapečetěným uzávěrem z LDPE. Velikosti balení Blistry (Al/PVC): 30 a 100 potahovaných tablet. Blistry (Al/PVDC): 30 a 100 potahovaných tablet. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k.s., Praha, Česká Republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Kapidin 10 mg : 83/447/09-C Kapidin 20 mg : 83/448/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10.6.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.8.2010
8/8