��������� ����������������������� ���������������������������� ���������������������� �������� ��������� �� ������� ��������������������� �������������������������������������������� �� ������� ����!���"��#������#����$����%������������������������������������������
��������� ��������� �& '(����) '(�������������������������������������������������������� �& '( ������������������������������������������������������ �) *� ������������������� ���������������������� !�"##"�$�"#%%
������������������������������
�+ �� &�'�������������(������������� ���������������������� ����������)�������������*+,������������-�.#�'�������������� !���������� �+ '(� /���������������������� ���������������������� �+ (( &����������������������������������������������������������� �� �(��� !����'�����0����1����23��04������������0��5���������� �!�"#�� ����������������,�- ����#�.�/ �0�� ���1.�2 �3�#��4��.�5 �/"�����6�7 �2��18 �����������������������#������� �� '(��678���$�����!�%����"!��!�"�������&���������� �' ������,�����,�%-�9'�����0���������� !�����:78����,�����������'����� ����8���5������������������������ ���������������������� � �������#9���$ ���� ����:�;*��������<���6��=�����#"���� � �������������:�;*��������<���6��=�$����'������� �( ����&����������������������������������������������������������� �( ������,�����,�"-�6�'�(����������������� !����8�����������8'5�� �������������������� ���������������������� � �-��������� ��>����������#%���#9�����#���9�$ ��;*�������= ?-��#����� ����@����(��"����)�$��(����� � �-�������A������%����� ����#9�������#���9�$ ���;*�������= ����?-��#����� ����@���������"�)�$����*���
�B *���&���'�����������-����'������������������������������'������������8'0; ��������������������� !��������:����������� ��������������������������� ���������������,��6���;���#�18�C� �=�$����'�������� �& �(� &�����(�������'0���������������+��,��*�� ���������������������� ����������������������
�& ((�����8������������������������
&�����< ��������� �) *� ������������������������������������������������������ �+ ������,������ ����������D,�����D3ED���������������"�����,���#-�!� .-�/�!�-�0��1��������������� �����������,�2�4"�����������������������2��3���"� ����"#4��#������-�/�!������������������ ����������A,�D#����� ������#�������>������4"9�;���#����F��G7���7F-G!=� ���������������������������(��"������������� ���������������������� �+ ����=���������8���5���������������'��:�$��(����� ������#"������5��,�!��� � ���.-�/�!�6!�"�����"�!�������1���������������
�� F"4�������������H4������%������1�:���I���������"�#������J�����������1��1 ����� K�%�����������������1�����( ���� ��#� �� *�������8��>�5���������������� ���������������������� �� '(���?������������������������� ���������������������� �* ��������8������������������ ������������������������� ��7����"#8#��"9������#�"�!-��4����"��
��������� ������� ���������� ��������� ����
�������� �������� ���� ������� ����������� ������� � ������ ���!�
"#���$��� %�& � ���� � '#��������(�� � �������� �)��* � &��(������� � �����$����� � +���#�� � '�� � ��#���,���
3
"#���$��� %�& � ���� - �������� �)��* � ,���� �.���*���� �/# ���������� � ,���� ����#�/ � �/���� ���� ���������#�������0���������� � #����!� �1��� � 234536 7& � ��)� �(8 4 * ��!� 9:42;6 #���������� �1����� ��������� � ;4936 <7 � ��)� �(8 4 #���������� �1����� ��������� �*���� � �/���� ��*��� �#����� � #�/�!���(���� ��#��/ =>?@� �������� ���4���#������� A���������� ����BC
"#���$��� 7& � ���� �����
���������� ��������� �������������������������������
4
&��(������� %8 � D�����*� � E���/� � ������ � ������� )���!� =7&C � ������ #�1F�/ =<7C � �#���#�����
� �/*������ �/G������ � !�������� �1��1 =�,������ #�1��*� �1����� ������C � #�)������� ����F =���������� #�!����� *���/� ������!�� ������ ���C � ���� ��H��/
&��(������� %%8 � @�)�������� ����*/ � �I � �?J��$8 � 7��#�������� � 7K� � D"7D� D 7D � ����!���� =��� D@�� 7!��� LC
5
&��(������� %%%8 � ��)��*����� �/G������ � <��������(��$�� � '������#�� =!���� J �����C - EM&N ?�?�O PPP � %���*���� ����� � 7D � %������� ������ �� *������ #�������� ������*�����! �/G������ � �K ������(��$��0��#����� �������#��
�����$�����
� ������� �������� =�������#�� � ������� ������*��� �K ������(��$��C
� ����H��� ����$����� ����������� �����$����� � �7&D%� �<7D%
6
������� �������� � ���(�Q*� 7 � <7 � %7 *���H��� ��R � ���������! �/�#�����! � �������#�� � !������(�� � �������(��
� ���� � #���*����� �� %�& 4 ���#����� ���(�������� #��(���R � ���������#�� � ������� ����)��� � !���� �������#�� � ���������� K+S *�)��*��� �����!� ������ =�/F�� F����*��,�� <7C
� *� �G��! �������#������! ,���� S%+ ������� )��#��� � ���(�Q*� %7 ���1H� )�� ���������� #���� ��)/� ����H�� ���#����� �/G�������� #��(���
����H��� �����$����� T399
���������������� �!��""�#�$���%� �������&����'(�)���������
�7&D%
� K'�%"' U 93 )8 � �OK V4"+W'& O D�+%E%+D 99 - 23 )8 � EN"?�V D�+%E%+D 234933 )8 *+�" �&,��������&�-�.������� ������������������//����+���(�)���/��'�
7
�<7D%
0�����%���������� ���������������'1��"�&��� ���������������
"#���$��� ����#�� %�& � ���� � ���*��� ������ � '.���*���� ��������� ��H��� =7&C � ; - D"D =����� $���� <7C � ��������������/ � �����(���� ����#��
� <��H��� ������ � %������#������ - D�D� X4��
� �����(���� ����#�� �+Y� 7"D� ���������/ - ����F� � ���� ����� � ����!���)� ����#�� PPP
"#���$��� ����#�� %�& � ���� � '.���*���� ��������� ��H��� � �.���*����PPP � ��##��( ��)� S" � X4Z ����1 � ���� ��*��� ��*� #��/����� �� ���(������ � *�F���� #�� 7& � ���� � '���#� � ���F�� �$������� F��� �����������#�� � #����*��� ���� ��R ������� ������ =Z34Z; 6� 99&4T�;+C *��#G��� ����� ��H��/ ���*��,�� !�F��� �1�� =93 + - X�C� ������ !����
8
"#���$��� ����#�� %�& � ���� � E/���� ���� ����������������� 0 ��#������� � 9T6 ���4���#�����1 � 7& #� 23 & ����#�� � 296 �������4��#���������! 7& #� 9 K
� [���� �(������� ����#�� =D�D� %�YC � E/���� ��*��� �!����(����!� ������ � &�� �1*���! ������ #������#� � ������� � ����������� �!����(���� ����� 2345;6 #������1 � 7& � K�*����� $�����/R �T =?K T�;5C� �������/ =?K T�:ZC � ����������� �$���R D�D =?K 3�;9C
�����(���� ��,)� � %�Y �$������� #������ #�� 7& �� X ��� ���� � ���������� $���� � �����!� �1��� � '.��������������� #��F��/ � �\,������ 0 ����������� ������,�� ����#��
� %�Y � <7 T39T] � D&D *���� �$$ - ��)��� \,������ F�H ��� #����*���
%�Y47& �
^/��� � �� ��8R "�$��/ ��� �$$����/ �$ ����������� ��$��.���) �!���#/ $�� ��������4��4������ 7��!�_� ������� �� �!������R K'D7^ �#��4��)�� �.�������8 7��� ��� K�� ?#��8 T399 ���`Ta=2CRX;94XT8
�
7������� I �� ��8R %�$��.���) �!���#/ �� �!������ b��! ���������� #������� 7��!� �������R �)���������� $��� K'D7^8 � ������� S������������ ���8 T33: D�(`5:R9Z24:38
�
^/��� � �� ��8` K'D7^ "���/ S���#R %�������� ��� ����������� ��$��.���) �!���#/ $�� �!� ��������� �$ ��������4��4������ 7��!�_� ������� �� �!������8 S�������������(/8 T33a ���`92T=2CRZX24a28
9
%�Y4<7 �
^/��� � �� ��8R D �������*��� ������������ �#��4��)�� #!��� 2 ����/ �� �������� �!� ��$��/ ��� �$$����/ �$ ��$��.���) �� #��������� #������� b��! �������� �� ������ ���������� �������8 558 7��(���� �$ '"�S^D � "�������� %���/� T3998
�
^/��� �" �� ��8R ?������ $����b��( ��$��.���) �!���#/ �� �!������ b��! ���������� �������8 D� � S������������8 T393 ���`93;=XCR95234X8
�
+����� & �� ��8R "����� #�������� ���������� �������R � #���#������ ����������� ����/ �$ �������� ��� #��������� �$ ���#����8 S�������������(/8 T393 ���`92Z=aCRTTZT4:98
D&D47& �
^/��� � �� ��8R %�������� ��� ����������� ���������) �!���#/ $�� �!� ��������� �$ �������� �� ������ 7��!�c� ������� �� �!������8 X8 7��(���� �$ '77?� &�)���� %������� T3998
�
K������ K� �� ��8R D ������! "�����/ �$ ���������� S�������������(/� ^�#�����(/ ��� �������� �����/ �$ �!� �$$���������� ��� ��$��/ �$ ���������) �� �!������ b��! ��$��������/ )�b�� �������8 D������ �!������� +!��8 T399 D#�`22=ZCR:5X4;28
�
K��! �K �� ��8R K�����#������ '��������� �$ �!� "�$��/ ��� '$$��� �$ D��������) +!���#/ =K'"'D+C �� #�������� 7��!�_� �������8 D� � S������������8 T33: &��`935=9TCR235T4:8
"#������� ������� 4 ED�7% D7' � �������������� H����! ������ � ��H���� ���H����! ����1 � ��H����! ������ � �/GG� ��*��� � ���)����� %�YJD�D � ������ �������� ��#����� #� 2�49K �� ����,��� �������#���� � E��������� ^�E� !�#������� � � ?,������ ������� � �
10
&�#���,��� � '�� '77? (���������R <7 =T33ZC� 7& =T393C - A"#����� ����������B +����� & �� ��8R 7�������� $�� ����(��( ����� ������ ���������� ������� �� �!������R � �/�������� �����b ��� F���� ��������� $��� '77?� '"�S^D � ��� �!� ����� %�& I�����( S���# �$ '"�S^D 8 D� � S������������8 T399 D#�`93X=5CR;a54ZZ8 +����� & �� ��8 <7 (��������� - T39T8
�
��!������ < �� ��8R +!� @����� �������� "�������� �$ �!� I���� 7��(���� �$ S�������������(/ �� �����(���� +!���#/ $�� %�& b��! �!� '���#��� 7��!�_� ��� 7������ ?�(���������R #��(����/ ��� #���������8 D� � S������������8 T399 ��)`93X=TCRT954T28
�
"���!� �� �� ��8R S��������� $�� �!� ����(����� �$ %�$��������/ ��b�� &������ �� 7!������ �� �!� <����� ���(���8 � ������� S������������ ���8 T393 ��� 928
�
I����� & �� ��8R "/�������� K����b �$ �!� '������� ���� $�� �!� ������� +�������� �$ ���������� %�$��������/ ��b�� &������8 � ������� S������������ ���8 T393 ��� 928
11
��������� ������������� ������ ����������������������� ��������������������� � !�"��������
��������� ����� ������������ ����������� ���� ������������ ����������������� !��
� !�"�������� " �����"��� � "�����#�� �$� ���%���&�� " �������#�$%����� &�#����"���'$(�'�'� ���� ��(���'� " )���')*'%(� ����������� �������������� ��'�!���&������*&�!��+,����-,����.�����/ " (0����1�� �&���������������������������'�2$���� �34���������'�'� ���
� !�"�������� " +���#�� �#��������������#������!�1����� ��5����!&��.�6 " ,����������#�����������'���������!��$ ����� �7��������!�8&��8��.��&��34��5����� ������8���!�&��98�������(���'. " 4�'�����(���'����3�������)&���������$� ��� ��$�� ���8����2������������:����������� ��&���8&�'�� ���&����;
12
� !�"�������� " -.���#���/�����#���������������<����'������2�1�� ��������������� ���'�������&��������������� *'�������� ���!�&�����34��������&�������� ������:� ��������� ������:��3)�=��� ������:� �������' ���������/� " ����#�����01��>:?@ABC,,���B�������.<<�&�'��� �&� �� �������%��&.�*��������>,,A:�(;@�D=�CEE+:� >,,F/ " ����#�����20��FBC,,���B��������+?� ��������������� ��>>BC,,���B������>?� ��8���*G�������>,,A/
� !�"�������� " ����3�� ��������4��#����5�*� ��$%6��������"� # ���<�����'� .&��$�����'������� # '� .����&�!��
" �������. ��5�����������&�����#��-��&������������"/ " " " "
�����&������� ����� ��������� ����� �3)�=��� ����� �������' �����������������&:���������� �����������������H!��
" .�7������ ����������'�������8��� �'�����<������������� 5�����'� 8�� " ) ������<��'��������!�����'��� �!����'����34�&�1����33�� �������������#��������������� I )��������������:���% �&&�D�J� �=��:�>,,E I ���:����������������3���:�>,,>
� !�"�������� " 2����8����������#�����'������2�����+?� �������� '������1��>0������&��� # !�1&����!��2������.<<����'�5���'��������
" KL�(�'�2!��& # �;������ ��������'������2�����+,� ����������A>M� ����NNM������'� 8����������
" ��������#����������9�����������<����'������2 " :;������20���'�2$�������������&����1��&���� $���������������������'� 8��
13
� !�"�������� "
�5���'������2���0�������"���������� ���������������������� ����<��������2���� �����2���1���&�����&�����$�������H!. " '������'��A,�����������@�AFM�;�����5����� �'�����>FM���������>,@A,� �����>,M�'7��� >,�����&����� " D��������>,,A�#�++M�'������2�����+,�������� ��� ���������$��'�������&� ����������������������� ����<����01 " �5���;�����!���� ��8&��������&� *�������!�1���:���'��%���1�����.'/��!�2����1��� ��'������2�����A,� �������
� !�"�������� " =�������"����#����#����8�������������� ������� " 0������������� # 9���'���A,� �� # ������ ���'��7�$���3��������������&��� # 7���&�����'������ ��������$.
" )��������������'7�!���8&��8��1�&�;� I D��������:������������� ��.:�>,,+
� !�"�������� " 0������������� # ���� �!���������&��� ��&�� �� # 3����!�1����5��'������1��������������&��� # 9���'���AK� �������$�����
" ��!���� ����!������%�����.�'������ ����� ������������7�<�������C,� �����&��� I 3� $���:�; ��������������� �O�'��� :�>,,I �.���@D���� ��:�;� �&$� :�)&��������������� :�>,C,
14
� !�"�������� " 2����8����������#� # L����'����������8���%�����2
" =������ ����<�������7���"�#���!���� 8�'����������8� %�������� ����&�� " 9�������?,� �������$������;���������������#"����������� ���������� " :;������20��� �����"�������������� # CB?�'������2�����+, �����'������������� �������������� ������� '�������1������0���!������������ I 3� $���:�3������������������� :�>,,E
# �����!�� ���������8���'������2 " �0���!���;������AEM�'������2�$���&�+:?� ������� ������� " ���FM��� ����&������C��������>,M��� ����&������?� ��������� I ��J��@P�������:�)&��������������� :�>,,E
� !�"�������� " ����#���������"�����3���� ������� # ����3�� ��������4��#�$)��������"5� &�#����"��� ������������ ����������������� � "���� " �����������!�2������20�!�C:,E����C,:F " &������01�!�,����N:,A��'�����&��� �����*CE--@CEFC� ���>,,>@>,,-/ # �����������!�2�����������'� ��'�'� ������������ I �������:��;;:�>,CC
� !�"�������� " ���������9����� �������#����#����8��� "�����3���� ������� " 0������������� # �����7������������������������� " ����+,� ��������+C:EM�����=����>A:NM�����=��'� ��N+:FM
# �����������"�����9���� " A>:EM�����CA:EM�����CE:?M�
# &�������������������������*!�DC����D>BDN���$�� !�D>����DN/� " ,M�������<����'������2����?� ��������� " ����>,:NM�����?� �����N-:NM����C,� ���������������� " ����CE:FM����?� �����>-:FM����C,� ���������������'� 8��
15
� !�"�������� " 2����8����������#� " >��������������������$��'������ # ,����9����������"�����3�� � "���� " ����������>,:-M�*�����>>:-M:����'� �� >+:NM/ " ����������8������+C:NM�*�����A,M:����'� �� AE:-M/ " (0���!����������C-:EM�*�����N-:NM:����'� �� >AM/
� !�"�������� " .��;��������;������20���?�����'��C,������ ������
# 3����%����������������������'�'� ����*����<��+:+M� ��������CN:NM���?�����/ # �������%���������8� ���.������������������'� 8&�� *����<��+:+M�������'� ��F:+M���?�����/
" �����9������������� �#�����������'������2� ���;��'���������<��'�'� ����&��&���&� ���C� 9"����������� ���#" " *�����>,M�������'� ��F:>M��������<��A:-M/
" ��"&��������$�����������.'�����'������'� ��� '�'� ��������������<����'������2
� !�"�������� " .��&������������������������� �� # 3����%��������������������*?-:NM/������'� 8���*NE:FM/��'���������<�&� '������2&�*C-M/ # ����A,M�����+,� ������������������&' �������&����'���3�
" .��&������"���" ���� # ;.� ��'�����) " 9.��!�1�����-,M�Q5����������;�'���� ������3������'� 8��:�;)9(� �8!��&����R���'� .&��$�������'������2�#�!�1&��������F,� ���
# ?������ ���� " 9����$�����'���������������'� ��'������.����34�*+F:EM����A>:+M� ����>F:+M/
#
�������������� �� " ���������������!�������DS�1����&�7��� ������������2
" ��������������"���" �������������.<<�&��'�5��� ��<������ ���"��������9�������������������� ������� ������<����'������2@ " ���������������������'���!�.<�1�����������<�#�"����� A7����
16
� !�"�������� " 0���"�������&�3������� " T����������������"���������"�������"�7�<���� ���'���'����&�����&���H!�������'���!��2����� !�8<�������'���5�������!��� # 9.<<���8��.�� �� ���7�������� ���������!���� ������� �����*A-M����>,M/� " 98!��&����.<<������������'��'���5�������&' ����������������� �������������&���8�����#�%���� �:��$�������:���������
# =� <��#�������� ���7���������*>AE�&�������>C>�&���/ # =� <��#������� ����������'���'����� *CC:?���������-:C����/� " 9 ������������.������!��� ��!2��� �����������.��8!��&�8� ��'���5�<�����U&��������V�'��&���8���#���&��$����.:�&������� I )��������������:���% �&&�D�J� �=��:�>,,E I ���:����������������3���:�>,,>
� !�"�������� " 0���"�������&�3������� " �����'���$���������"���������&�3��������1�� '���$��������'� 8���������<����'������2�����+,� �� # .�7�����������"�01�1��&����5�����������<����'������2� *'W�3/ # .�7��������������"�20�'�����&� ��������������1����!�8� ���<�������'�� " 3��������'�5����� ����&���&�!�������8&��������<�&��'������.���� $ �����������������8!��&������*�����F:CM��������<��C:EM/
# !�� ������7������������������������20 " D�!������%������������!�� ��&�!�������8&�����'���&�
# B�����������������#�� �������C�����0������������� ��20�1�������%������������<��������'��������<���� ��&���8�� I �������:��;;:�>,CC I 3�� &���:��;;:�>,CC I 9�������:�=���=��:�>,,E
17
��������� ������������
�������� ����� �������������������������� ���� ��������������������� ! "����
��������������� � ������������ �#���$�%�&�% �'���'��()���(&*))
� ������������������ ���!��"�#�
!�����������"��$%&��'() �$�'�!������!����������(++��,&�-(,.-(*
*%���������������� � %%/�0���1������'�'�� ������2�3��)�4(*5�
���6.78���' ��9���� ': #;'����1 ������� � %����� $'�����$��������$�������
���<�����$������������$���3���=:����>?�� � %%/����'�9�����������3��*�4(*5����).-8
18
���+�"��#��$%&��� ,� - .����������
�������/.)'�0
" '>���������$����0"������� ������D2�,���3�'� ��'���;�3�� EF���;3?��#��'�9����������� �� :� ������3�=����=�������,G� '���;
�����������������������@���� ����A�:�� ��,BB(C�+&+7,.(
19
*%������� ��"��$%&��� 123��������4�"�+��� �� �� &����������������%��!�� �����&�
A �@�/�����������"/�,BB7
5�+�����#�6%��!������$��"���� !����!��������4 �������� �� ������� � ��� ������ ��
������
��
�������
20
������
����
������������"���������� � /����������������������������������
��������� ������ � ��������������� ���� � ���������� ����������� ������� ���������������� ���� � � ���!"��#������� �������$����������� �� %&������#�� '��������&����()�����
�789828 ,(
�+
,*"" ��������� ��
��
�����
�:�
*�'����������������� ��'�$$ �������������@���,BB7C**&)+.*6
21
��������� ���������� ��������� �������� �������� � �����������������������������
&������ ������
�� ����� ����� !�������"���#���� $%�&%�'()� � �����*��*��
�����������
�������������
��������
,���������
��*�����
�������������
�+������� +���,�
-����*�� �� �����.����� ������
;�����!� �
����D�052
��������'� 052
� ���� �D� 052
� �0�����2� � ����
��������� ������
�,�
7*
)*�07-2
�+
660�+.*�2
/������� ������
*,
++
6-�0*B2
,+
,,0).*+2
�(�
+-
)6�0*72
�(
�-0-.6,2
-6
-*
*7�0772
�)
,�0-.*)2
H�������� ������ � ������ ������
������������������I��� ��J��� ������,BB-C,&,�(.,,* /���������������������'�I�@���� ����� ��,B�B�������:�1 H��������������������I�@���� ����� ��,B�B�� ������,)�����,B�B � ������������������H�� �������,B��
22
23
24
�������� �������������������� ��������� �� ������������������������� !���!"�#����� ���$�
%&'(' ) ��������� ����������������������������������� �������������������������������������� �!�"#������� * ��������� � * ��������� ����������
) $�������������������������������������������������� � ���%&�'��������������!��������� * ���������������� �������������������
%&'(' ) +�����,��-����������������������������.�������-,/�0 #� ���1���23&43�567�67�������������8&��������$����9:46������ ������������8&9�67��;����������� �����5/�����������2:9�67��� (��<� ���1���93&=3�567�67����������������������$>�5�?��9�67� ) "�; ����@��1A��������<����,���<��5��5� ���1����B�����������-� ����C�����:��D&�����������������E ) (��<� ���1���5@.��/����$����;��������������A� �� ���������� ����������:�����5@.��5����������.�������$�F,���@����������;����� �� ���������-����<��5�� ����� ) "�; ����@��1A����A���5�F,�����5� ���1����� � ��<� ���1���
27
%&'(' ) ������������� ��<� ���1���� ��������,�;��5������$������<������8?� ��,�� ) ������������������<�����A�5��A�/���5����������A�8?�1��G&2�5� ��@ ) ���������@� �5�������� ���������������:�������; �������5� ����� ��C��� ���A:��1��1��.����A �1����%&'(' ) +@��1A��������������5��<�����%&'('���������1��;��������������$�� �'�; ������������1��&1�;5-������� ��,� �-���������'�'���/��H!I ) ���1���A��������������������%&'('�5�$���/�������/�-�������� ���������B�����-���@;5AE�&����6�� ����A��1����������������������� ���?��1����%&'('�*����-�/A���5������������%&'('������,����
���������������B%&'(':� ������AE ) (��������������&)��*�+,���������-���������������������� �������������������������� ����������������������� ) .�����������������&)��/�+,��)��������������������������� ��������� �����������0����1��2�� ��������� ��������������������������������������������3�3������� ������!����������� �!�����������!�"# * 4�������!�������� �����������1������������������������������ �������������5���2����0������������ ���� * 6��������������������7��8���������� ������������������ �������� * .������ �������� 0������� �1 0��������9 ���1���-��������7�� �� �������������������
�������������� ) ���������������5������������������������5� ��/�������������� ) ����������������������������$�%&'('�5@.��1���������5�������� /�1������������<������������ ) J�����1�<���5����������$�%&'('���/A��������1����;���� ���<����,������� �������� ) ���������; ������������ ���������5�?�5�������5/������-� ����A��������$�K����������$�%&'(' ) ���� �����$�/A�A��/�A�����������A�����A����%67�:��,������ /A�A����������A�������A�96������K�96�����
28
'L� ) "��������"#����������������9��29������������� ��� �������:;���������� ��������� �����������"# * �������������������������� * 8����������-�5���������2�������������������������������*<� �������#=���**��������"#�������������2�17���� ������������������������>��������)�<&&?�
) "�������1 0��������������� 0���������� ��������� ��� ���������������������@� * * * *
>��������2�� :���� ����� :������ �� 6�-�5����
M������ ������A )�$���������������������-������� ��������� ���������"#������� ����������������� �����������"#
)�=��������@�*�+,�+����/&�+�������!���������� ���� ��2�����������������9���
)�A�������������������������������������������9���������� ���"#�B��������+���������������� )�A���9����!�������� ������3�3��� ����������������� �������� ������� ����������������� )�A�8��������������2����������������������������"#���� ��������<��1��9�����9���������2�� �����3�3�������������� �����2��0����������2��0������ ����������
M������ ������A ) ������������� �.��������������������� ������A����������@:�5�� /���1��.���������������� ������@:���������A��� �������B��� �A���,����;����$����,���*���������<����:�������������5�������� �����E��'���������������1��.����;�����-���<��?�5�/����������5� :� 1�;5-������������@� ������������� ������@ ) �������;���A������ �A��"�N�� ������@�B� ������O1�:�6�����5:� ���������E���� �������� ��� ����5� &���������;� ���������A����$5���� ���������� ) ���� �������5����������������� ����5� ��
29
L$�������A ) A������ ���!�6#:������2��� ���-����������������� �C�,D�>4����������"# ) 6������������������������������1 0��������������2���� 8��������D�>4����C������� �����������"#������ ���� �������������������������9 ) �C����D�>4������������������ * ����� ���������������������������������� ��"# * �������������������� �����������������!�����������������
) $��������������������C�����<�E��+,�+,������D�>4�*� *)���+,�+,����������!���������� ��� ������� ��
L$�������A ) ��� ����������/ ����,��� ��������8GG������ ����@� �����-,����$� �$�������A������1�;�����������-,/A�9P�Q��������@� ����������5� ���5������5��� ��A �1���5�� ������A��=G�Q��������@���5� ���� ���.����������5�������-,/A�1��$���������������B��<��?�5�/:� �������������-���$�/����A:��������5��E ) �����,����������������%&'('�1�����C� �'�'�5@.��5�����1������� <��5��������������<���:������������ ��������������������5�� ������,�����-����������� ) (���������6����A�����/���������A�L�#L�5@.��������<������� �������A� ���1���5�5A��� ���� ��� ���������� �������,� ��� �A �A��;�����������5��������������L�#L:�������;�����������-����?�� ������,��������������5�������������M����L ) #������$������5���/����@�������� ����@�B��5�������ER
L$�������A ) +������������/������'�'72���������; �����1����������"����;� �-:� 1��������������;��'�'72���-�����.��� ���� ) +���:�����-��� ����;��'�'���/��2��5�;��/���������������� � �������������A�A�S�S&H6����94�$��������5��� ���� �������������5�� /������������>������$��;���,������:��� ������5����� ���������� ) L�������'�'72��;�� ��;���� ��A���5���1���5��A5<�5����� �������� ����������������;���5��1�����5����������5� ) "�; ���.���-� ������������� ����1�/���;���� ���A �1�����5� �$�������@������������5� �� ) "�; ������ ����������������������5����������������B'�'K%&'(':� '�'K�����������E������� ) "�; ��� ������������&��A���;���'�'72���A �1����
30
#LI ) F��������!�������������������������������� 0� �����������1 0������������ ����>:G����������"# ) >:G��9 ���1���1�������2�� ������������"#)�����!� ��������,�����������������������������0��������)������� ������������2� �� ����������������� ) >:G���������1�����������3�3�������3 3������ ��*�� �+,�<,�1������������������������������ ������+,�1��� * 4��������1����������+�.$���H:���������1�������������<�/� �1����������� 0�E����� � 0��������������E����� �
#LI ) �A�A���/�������A�������� �������������������-� �����0 * '�����������"TG��B84�'�'&��<���������$:�83�'�'&�������������$���9� �� ����A�����$�������E>�#LI�����������5������@5���-�������8G:=�U�G:2� 5675�7������M�����V�/A����� �.������=��Q:�2G�Q���%3�Q���������G:�2���8�� 5� ����$ * �������������� ��� �����������������������1�;��B"T=P�*�1���$��;���%� ���E
) "�1���F ����� �������.������5� � ) SA ��-���1������.�������$�F,���@�B��5��������������WE
�����6������-,/� ) I�-��5�������������1��2�� ���������������������� �� ������������������-��������������������������������"#� �������� ����������0������������������������������ �0�������9 ) �������������������1��2�� ���������� ������������ � 0���������2�������������������IJG ) F��������!������������� ������1���� �������������� �=�����!������ �!��������"#����#��������
31
�����6������-,/� ) ������/A��H!I�1�$�;������$�������&������$����������� ����������:� 5@.��/������.���;����/���6�������������$�������A��S������-5��������� 5@.��/���H!I��A �1����������9&4�5� ����$ ) ������;���� ����-�5������$���������������������H!I:�5����/A�;��$�/��� �A�.������������5���1���������������������@:������$.� ��������� �� �$�������5� � ) (�����6���������,�����-,/A�/A�5����/��� ��������� ����� ��$�5��� �������������� ��C���.���$�2�5� ��@��"��<��������/����6����� ��������/A�5����/�������,������1��.�����������5��� ) M�����,�����-,/A��1�����.��������-�����������:�������;����� ��C�8�� 5� ��@���$��/��-���5� ��B�������-:���/��������:� ��1��,���$�;���E ) �����6�������������;���/�A�����������������5/������ ��$�������A� ��� ��C������/��2&8��5� ��@�1��@�����1�������F,���� ����� ��.���� �5���6������A�*���������:�����-����5����������������A71������A� ������V�������������$�������A ) ������/��������$� ���������/;� �������1�������$����-�����5/������-� ��������B1�;5-��� ��$����5������1������<��������A5<�5��������E
H!I ) H!I�������� ����;����������������������1�;5-����� -����$��� �� ���� ��5����$���$�����$�BX�� �����������Y"��383E ) ��GG����� ���$��������@� ����5������������-$����6� ����H�+� /A���H!I��-,����82Q��������@>����8�:��� ����9�5� ����$�5����G4� Q:��� ����8�Q��������@��������������5���������;�.���/A����-,���� ������A�BDA�5 �������'5���Y� ������������383E��S������� �������@�B%2�QE���5��������1�$�;������������H!I�1���.����<��5�� ���5�������������$���/A��� ������&��<��������7����������� ) DA�5 �������B�����������������/������E������1�����Z�L�.�� �� ����A���������H!I�����������������������.������5� ����5����& ������������������; ��� ���������-� ��� ����A����� �����$� B'�L�8[�E��GGQ��� �$�����5� ����������%9�����������������4� ����@���� �������� ����.�������-,/�����8������@
'+'�K�� ������/����6��� ) '+'�������� ����;����������������������1�;5-����� -����$��� �� ���� ��5����$���$�����$�BZ� ����Z��������'�L��388E��+� �����/A��� ��/��������������1�5��������$����������� ) "�������������/����6����/A���������� ��+������ ������������-�;��� �� -����$��� �� ������5����$���$�����$�BX�� ���+������������Y"� �388E�������������/A��� �������������$���/�
32
�������� ����������&�/����6��� ) ������� ���� �����H!I�B����38�E���'+'��<<&��/�� ) ��� ��������������5�1����-� �����������������A�����/������ ) (���������'+'�*�,� ���;�.�H!I&<������ �*�$������� ����A ) +��������R�*�'+'�������R�*����������$5���� ��W ) �����6������5����$�����R ) Z����-���1����D(L� �������� ����@R
���/������ ) F�KLE��9 ���1����� �������������������������������� ���������������� �!�"#��������2�����M������������� ����������������� ������� ���������� ) 4������������������������������������������� ) "�������1 0���"#��������������-���������N3 ����A������ *?*O
S( \G������� ) +���������S( \G����������-� ������#�����������0 S���B���AE�7����������� ���7�+�����B/��������7����E 9&2���������������7�����������������������9%3�?�83�?�P�B8� ��$��E =&P���������������7�����������������������P33�?�83�?�P�B�� ��$��AE 88&89�����������7�����������������������8G%3�?�83�?�P�BG� ��$��AE 8%&8=�����������7�����������������������8433�?�83�?�P�B9� ��$��AE ) ����.����5�����5���5��������$�;�����@����������@� ��J��/A� 5����/������/���������������� �������� �� ) ������������� �����$�/A�A���� ��A�������A� �� � ) #�1��,� �-�"�N��S( \G������������������5���������1��
33
���/������ ) ]�������"� ���8P8=0��5��� �������������.������5� ������� 5��-$����,�����������������-� ����������8����������������� ���� ����� ����%�Q�B27�9E��������@��.���;����$���� �#���<����Z��������� ��G3Q�BG783E���� �������%&'('�B8:%67�E�T� �����������F,���� ��� "�/A�A�$�����A�.���-���.�-�"�N� ) S�+�&Z�L�/A���S( \G��� ������� �� ������A������������� � 5� ���1���5������.������5� �0 Z�5� �0�8G789������/������-� ������ �������������������978%���� ������� ������/�5 Z���� ����8Z0�G789������/������-� ������ ����������������������������8878%���� ������� ������/�5
�������5�� ) 4�� 0�������-�����������������������)��������������� �������P2������������������������� ) $���� �����<����� 0����10���� ) K2���������������������� ��)���������!���2��7������ ) ������������ ������������������������������ ���
S�.�������@ �������� ) ������� ����5� ��/��������������5����������� ������.��A����@ ���� ���������������/A����������������@���������,���������� ) SA �1���� ����A:������������������������������.������5�;�� �����1��������<���������5��������������� ) (�������������A�; ������<��������;���� ��,� �����5����������������� �������������� �������; �����1����-�1�$���� ��������,���$���<����@ ) ��5����& ������������������;��������,�����������,������� ���������/�.�-� ����A ) ]�����������.�������A �������������������,�����������;������������� ������� �� ��.���5����������5����;5�5����@ �����������?������� �� ) �������������<������;���R:��5�6�&G7�5�6�&2� �&��!'R:� ��$����A� ��� �����R
34
Odli!nosti v terapii IBD u d"tí a u dosp"l#ch (tandemová p$edná!ka)
Pavel KOHOUT, Old!ich POZLER
úter!, 6. prosince 2011
Definice a úvod: Crohnova choroba je chronické zán"tlivé onemocn"ní trávicího traktu, které postihuje jeho kteroukoliv #ást od úst po anus. Poprvé popsaná v oblasti terminálního ilea (1932) (Crohn, Ginzberg, Oppenheimer) – do 50.let 20.stol. regionální enteritida synonymem Crohnovy choroby
úter!, 6. prosince 2011
Lé%ebné modality ! ! ! ! ! ! ! !
Konzervativní lé!ba : 5-ASA Kortikoidy – systémové steroidy, budesonid Imunosupresiva – azathioprin, 6-MP, methotrexate Biologická lé#ba – anti-TNF (infliximab, adalimumab) Nutri#ní lé#ba (parenterální, enterální v$%iva) Probiotika, antibiotika, dal&í lé#ba Chirurgická lé!ba :
É Diversní operace ! Resekce
úter!, 6. prosince 2011
35
Cíle terapie Navození a udr%ení remise Udr%ení hluboké remise Udr%ení dobré kvality %ivota
úter!, 6. prosince 2011
Lé%ba 5-ASA: Relaps p.o. – r'zné preparáty, lehká forma zán"tu dávka 4-6 g 5-ASA - ú#innost srovnatelná s placebem p.r. – #ípky 500-1000 mg 5-ASA
o Remise
p.o. – dávky kolem 2-3 g denn"
É ECCO guidelines 2010 – aminosalicyláty nejsou ú!inn"j#í ne$ placebo v lé!b" ileocékální !i kolické Crohnovy choroby
úter!, 6. prosince 2011
Kortikosteroidy É Relaps onemocn"ní - systémové kortikoidy (Prednison 0,5 - 1 mg/kg, Medrol 0,8 mg/1 kg, Solu-Medrol) – efektivní u st!edn" t"%ké a t"%ké Crohnovy choroby v&ech lokalizací postupná rychlá detrakce !! P'sobí proti fibrogenezi - topické kortikoidy budesonid 9 mg – ú#inn$ u ileocékální formy
É Remise onemocn"ní - kortikoidy nemají opodstatn"ní, jen kortikodependentní, kortikorezistentní pacienti
úter!, 6. prosince 2011
36
Kortikosteroidy ECCO 2010 – kortikoidy jsou ú!inné v lé!b" akutní CD, topické kortikoidy (budesonid) – je doporu!en u ileocékální formy – CAVE – ne$ádoucí ú!inky – infek!ní, osteoporóza
úter!, 6. prosince 2011
Imunosupresiva: Azathioprin, 6-merkaptopurin Vhodné k navození remise a jejímu udr%ení u v&ech forem Crohnovy choroby Dávka – 1,5 – 2,5 mg/kg (AZA) 0,75 – 1,5 mg/kg (6-MP) Pozdní nástup ú#inku 6 T – 3 M CAVE – ne%ádoucí ú#inky – anémie, jaterní léze úter!, 6. prosince 2011
Imunosupresiva: Methotrexát Vhodné k navození remise a jejímu udr%ení u v&ech forem Crohnovy choroby Dávka – 25 mg s.c. nebo i.m. 1x t$dn" ECCO guidelines 2010 – thiopuriny i methotrexát jsou vhodné k navození a udr%ení remise CD, vhodné #asné nasazení. Pozor je nutné dát na ne%ádoucí ú#inky, pe#liv" monitorovat.
úter!, 6. prosince 2011
37
Biologická lé%ba - infliximab: Step–up….top-down terapie Efekt v navození hluboké remise (slizni#ní hojení) Dávka - 5-10 mg/kg – induk#ní lé#ba 0., 2., 6. t$den, dále udr%ovací – dtto za 8 t$dn' 81 % ú#innost – v krátkodobé odpov"di 56 % ú#innost v 1 roce Sni%ování ú#innosti – monitoring trough levels, p!i nízké hodnot" – odb"r protilátek proti infliximabu
úter!, 6. prosince 2011
Biologická lé%ba - adalimumab: Ú#inn$ v navození a udr%ení remise, slizni#ního hojení, a to jak preparát prvé, tak druhé linie (p!i selhání infliximabu). Dávka – induk#ní re%im 160 mg – 80 mg a 2 t$dny Udr%ovací lé#ba – 40 mg s.c. za 2 t$dny – p!i sní%ení ú#innosti m'%eme nav$&it dávku #i zkrátit interval CAVE – ne%ádoucí ú#inky
úter!, 6. prosince 2011
Malnutrice u pacient& s ISZ - p$í%iny sní%en$ p!íjem potravy (anorexie - TNF ?) porucha motility st!eva, stenózy, mechanické obstrukce zv$&en$ energetick$ v$dej, zv$&en$ katabolismus (febrilie, zán"t) sní%ená absorpce %ivin - zmen&ení absorp#ní plochy (pí&t"l, resekce, sy krátkého st!eva) - zrychlení pasá%e GI traktem (transit time) - zán"tlivé zm"ny sliznice - syndrom slepé kli#ky ztráty tekutin, elektrolyt' a bílkovin p!i zvracení a pr'jmech deprese, vedlej&í ú#inky medikamentózní lé#by
úter!, 6. prosince 2011
38
Nutri%ní lé%ba – bowel rest: É Crohnova choroba – autoimunitní proces, p!i p!eru&ení p!íjmu potravy p.o. sní%ení efluxu antigenní nálo%e É U dosp"l$ch nebyla prokázána efektivita bowel rest É Mo%nost plné enterální #i parenterální v$%ivy É Adjunktivní role enterální i parenterální v$%ivy, p!íprava k operacím, neú#innost lé!by #i její komplikace É ECCO 2010 – nutri!ní lé!ba v indikaci bowel rest u dosp"l%ch není ú!inná. Adjunktivní role u um"lé v%$ivy je podstatná. úter!, 6. prosince 2011
Antibiotika: Metronidazol Ciprofloxacin - ur#ené pro t"%k$ stav, lé#bu komplikací, nejsou modalitou, u které by byl prokázán efekt v navození #i udr%ení remise p!i samostatné lé#b"
úter!, 6. prosince 2011
Dal!í lé%ba – probiotika : ECCO guidelines 2010 – nejsou dostate#né d'kazy o ú#innosti probiotik v udr%ení #i navození remise
úter!, 6. prosince 2011
39
P$echod – konverze d"tsk#ch na dosp"lé Problémy : Zavedená lé#ba a fixace pacienta (rodi#') na stávající lé#bu (pan doktor !íkal…) P!ístup k pacient'm – d"ti x dosp"lí Vzep!ení se autoritám – rodi#e nemusí chodit na kontroly NAVÁZAT D(V)RU
úter!, 6. prosince 2011
Cíle terapie Navození a udr%ení remise Korekce nutri#ního deficitu Návrat a udr%ení fyziologického t"lesného r'stu a v$voje
úter!, 6. prosince 2011
Konven%ní terapie CD u d"tí systémové kortikosteroidy imunomodula#ní léky azathioprin 6-merkaptopurin methotrexat
enterální v$%iva biologická terapie Aminosalicyláty Antibiotika Probiotika Thalidomid úter!, 6. prosince 2011
40
Kortikosteroidy Akutní odpov"* u d"tí s CD 62% kompletní remise 27% #áste#ná remise 12% bez odpov"di/chirurgie Tung J., Inflamm Bowel Dis 2006;12:1093
60% kompletní odpov"* 24% #áste#ná odpov"* 17% bez odpov"di Markowitz J., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1124
úter!, 6. prosince 2011
Kortikosteroidy Prolongovaná odpov"* u d"tí s CD 50% v remisi následujících 18 m"síc' 31% kortikodependence Markowitz J., Gastroenterology 2000;119:985
61% v remisi následujících 12 m"síc' Markowitz J., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1124
70% v remisi následujících 12 m"síc' 20% kortikodependence Mal! J., "esko-Slov Pediat 2009;64:310
úter!, 6. prosince 2011
Kortikosteroidy
D"ti s CD jsou senzitivn"j&í ke kortikoid'm ne% dosp"lí 30.den – 3. m"síc; 12.-18. m"síc • Nov" diagnostikovaní pacienti • Kortikoid-naivní pacienti • 100% iniciální terapie do 4. t$dne od diagnózy
úter!, 6. prosince 2011
41
Kortikosteroidy u d"tí s CD nelze pova%ovat za terapeutick$ úsp"ch dosa%ení remise za cenu takov$ch dávek kortikoid', které vedou k r'stové retardaci
úter!, 6. prosince 2011
Azahioprin a metabolity Akutní odpov"* u d"tí s CD 33% odpov"*/#áste#ná odpov"* 3. m"síc 50-67% odpov"*/#áste#ná odpov"* 6. m"síc V$znamné sní%ení celkové dávky kortikoid' Verhave M., J Pediatr 1990;117:809 Markowitz J., Gastroenterology 1990;99:1347 Mal! J., "esko-Slov Pediat 2009;64:310
úter!, 6. prosince 2011
Azahioprin a metabolity
Prolongovaná odpov"* u d"tí s CD 91% remise 18. m"síc po indukci prednison + 6MP 50% remise 18. m"síc po indukci prednison + placebo Markowitz J., Gastroenterology 2000;119:985
60% remise 12. m"síc po indukci prednison + placebo bez ohledu na: • 1.- 3. m"síc od dg. • 4.-12. m"síc od dg. Punati J., Inflamm Bowel Dis 2008;14:949
úter!, 6. prosince 2011
42
Azahioprin a metabolity Vy&&í procento d"tí ne% dosp"l$ch má prosp"ch z udr%ovací terapie thiopuriny Ni%&í kumulativní dávka kortikoid' 52. t$den Hlavní rozdíl mezi studiemi u d"tí a dosp"l$ch s CD Trvání choroby v dob" zahájení terapie Rozdílná p!edcházející terapie (mimo kortikoid')
úter!, 6. prosince 2011
Enterální v#'iva EV Catch-up r'st, pubertální v$voj, nutrice 6ti t$denní kontinuální elementární EV Morin CL, Gastroenterology 1980; 114:1205
No#ní elementární EV(50-80kcal/kg/noc) 1 m"síc ka%dé 4 m"síce Belli DC, Gastroenterology 1988;94:603
Elementární EV + kortikoidy 4 t$dny Thomas AG, JPGN 1993; 17:75
úter!, 6. prosince 2011
Enterální v#'iva EV Primární terapie Úsp"&nost remise kortikod' a EV je shodná 70-85% • Ni%&í u kolitidy Heuschkel RB JPGN 200;31:8 (Metanal!za 7 pediatrick!ch studií)
86% v remisi u nov" dg. pacient' 50% v remisi u recidivy/relapsu Seidman EG Gastroenterology 1993; 104:778
Semielementární dieta 4 t$dny ka%d$ch 16 t$dn' versus prednison 0,33mg/kg ob den • Signifikantn" mén" relaps' a jednozna#n" vy&&í r'stová rychlost Seidman EG JPGN 1996;23:344
úter!, 6. prosince 2011
43
Enterální v#'iva EV
Zlep&ení nutrice Urychlení r'stu Normalizace pubertálního v$voje Navození a udr%ení remise
úter!, 6. prosince 2011
Indikace k terapii infliximabem u d"tí terapie t"%ké aktivní Crohnovy choroby u d"tí star&ích 6 let, které neodpovídají na konven#ní lé#bu nebo tuto lé#bu netolerují.
úter!, 6. prosince 2011
REACH study Randomized, Multicenter, Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Anti-TNFalfa Chimeric Monoclonal Antibody (Remicade, Infliximab) in Pediatric Subjects with Moderate-to-Severe CD: REACH study Cíl studie : zjistit klinick! v!znam infliximabu v praxi "asté situaci, kdy po 8 t!dnech imunomodula"ní lé"by nedojde u d#tí s CN k remisi úter!, 6. prosince 2011
44
REACH study 112 d"tí ve v"ku 6-17 let, pr'm"r 13,3 (SD 2,5 roku) PCDAI > 30 bod' (pr'm"r 41,2 SD 8,3 bod') p!ed vstupem do studie • diagnóza CN min. 3 m"síce (pr'm"r 2,0 SD 1,4 rok') • AZA/6MP nebo MTX min. 8 t$dn' • bez anti-TNF terapie
úter!, 6. prosince 2011
úter!, 6. prosince 2011
úter!, 6. prosince 2011
45
úter!, 6. prosince 2011
REACH study Prospektivní, multicentrická, randomizovaná studie potvrdila p!edchozí zku&enosti, %e infliximab znamená pro d"ti s t"%kou formou CD novou nad"ji a perspektivu na podstatné zlep&ení kvality %ivota
úter!, 6. prosince 2011
Terapie CD u d"tí (%) Terapie
Celkem
USA
Evropa
Kanada
Izrael
EV
25
7
57***
46***
30
Prednison
52
71
21***
53
10***
Budesonid
23
---
21
0
60
Infliximab
2
3
0
0
0
AZA
8
15*
0
0
0
Levine A JPGN 2003;36:464
úter!, 6. prosince 2011
46
Indikace k udr'ovací terapii AZA nebo 6-MP (%) Indikace
Celkem
USA
Evropa
Kanada
Izrael
Nov$ pac.
12
20**
4
0
0
Steroidy
45
54
33
13*
50
Relaps
93
98
92
93
63
Aktivita
80
85
71
80
82
Levine A JPGN 2003;36:464
úter!, 6. prosince 2011
Odli!nosti v terapii IBD u d"tí a u dosp"l#ch (tandemová p$edná!ka)
Poznatek, %e d"ti s CD mají vy&&í „senzitivitu“ k terapii, vede k úvaze o top-down postupu, ve snaze maximalizovat pravd"podobnost dosa%ení remise
úter!, 6. prosince 2011
47
���������� ������������� �������������������������� ������������������������� ��������� �������� ����
���� � �!"#$��%&�'(�)*� +�,-.+ /)� 0�%)* $+)$* 1 0(�23!� ���($+)"!�%�(,.
48
� �
�%&�' �+�134� ��� ������������� ������������� � � ��������������� ������������ ����� ����� ��� � ��� !� �����" ��������#$��%�" � � &'&�(�&)����*���� %�+��������+����� ,�+�-�.���+�/��-����"���/�+��� � ��0 )123�� *���+�4�� � � !�2�1�!�5��� 4%���.���-6���#�78
5,���6��6� ���� ������6��78����������/%��9:;<;=�
�%�8�����������>�� �%%!8���6����?�����>��
49
������6����� %����@��� �����@��� �
�%&�' % !�)(�2A�+$! �( � � � � � � �
50
�5�����29� �5����5��:9� ���;��<��2=���1� &>�*�&)�=����<� 1=��:923�!�1���*� ��&;����*23��������*� �����=!'��!9?;
/����>�������� ��� %�$�(�(�23�� %) B8�;����%�� �4%�/� � ��� @�� ��/A��% / @���@�7�� #/�/�B��������8� 9��#�.�������4%�/�#�����$#���-�/�/��% ����+CA����� �.��-���CA���4 D���4��������������C��� $� / ���E+��F�G�HI*�%7J�E# $�#7�4 +�� ���7� �7��F �����8K %�$�(�(�23�2 +�1(2)���%� /C)DE8�9/%�/�� ��%7�������E�A�@��� ��@��#�+��/����.�L� +7A� 4���A�@��I�����- ���4��� $/J8�
�+�M����%����6���������������@���A�������� #/�E���E�� �$��F�-6� #/�/��-6��%NE� �C-6� ��� -����8� ��-���/��#��%NE�7�E# $�,�M �������� 4� 4�� /%.����$���B�#/ /�8�(�#/+�@��#����� #��+ #/�� #�/��E��#��#�/$�-�A�����/�% $���E# $� ����%�����A���E# $�#-6 ����E����+��� $/� � ��#�+��/A�- �E��/��4�A�%�"%��$E��������+���,���� �C� E�A����+�����N# 4�I������JA�- @�#�� �% E����E�� ��%NE��8 �$++�%/ ��*����#7-6 # ��/�-�*�#��#�#� ,�/6��= + �������$+/#8 =�+�,�;��8�OPQR�(��$�%7��OSTHOK��UU�UP
51
, .� ,*�)/ *$F(4$�'&� )A4 %)*$%�F%)/�/B$�+��%�A+/
V����%��A��6�+�%�;A����#�%�;�A�;�%#�7���� �/� + "7� ,�*$ ����+� +-�%8��8���+�/� �� ,����-�,�-��#7-6 + "�-�+� =6�%�-/�%�#/�-#�/ ���/�� ,���#/%�-���-%�/� ��H��%$�����#�� "��K �#7-6 # ��;��8�OPRW�(��X��4�OPHOK�OXOS
V����%����
�����������6������������ ����������
2�Y�5 %�X�M, %�X��#/�%������+#����%A� OPWW 52
%�$�(�(�()�����%&�' 0$+$4$
'����%����8�0���%�
% ����� Z�� /���$��+ #/A����/�����% @�/�� ���������&���������� "��/�������%�- ���� ��9��*2 �3 �2�<�9��[2?�����������������������<�9��[2?� O8�)9������� ������������������������������
53
:���G4$�%)*$%/ � �(+0 \[�12'�����������2�\[�12' ����������������� �������H��G4$�%)*$%/
����������������������������������������*$4(%)$+�$ �������������������������������������I���G4$�%)*$%/ ���������������������������������������������F&E$*�G+��������������������������������� ���� :=�����������8 �]���/�-6 +����N �H]�"+$� � %/�� ��NA����A�����%�+ � %/�� ��NK �"+7� "�� +C��A��% /� ��/�4 +�#�$#A�+�� +C��A �� �+�#��+7�, -7/NA%�/��-��� �7���# +�� H=� ����������9���� ���=�8 �]�]�]�"+$� � %/�� ��N���� "+$� �� "�����A��% /� ��/�4 +�#�$#A� �% /�����/ �.�LB���7 I=����� ����8��7B�%�����%���%�A��$�$+�-�� �% /� ��/�4 +�-�C-6��% �$�/N�
54
%$1&$�/.D1�1�0$+(G1+-� 1 0(�23�%2 2J
J2.� � %)/1 F�1� �%&�' % �(G1+-� %)*
%$�%&�' 1 0(�2A� �'�*�2)$*(%)(2&����($+)"� %�/1�$*K4+-�2 1()(. /� � HUP��7F�/���C-6^WSS���+�/8K ��"�+��1�� � �/$���#� ,�$+-�%�/����- +�/�#�����8��6����/$%�� ,� /6���#7-6 + "�-��% -�##�#8������Y8� � �������������������(�;��A�OPRR�OPHTK�TUOXTRQ
55
�%&�' 1 0(�2A� �'�*�2)$*(%)(2& � 9���7� # 4� #/���#/%$�/$%7��+ $6 � ������7�$��$/��� ��� -����� � 9���#+.���4 ��C%����� �����.� ��/�67�#�+����� � �#7-6 ��/ + "���$���/�7� � 2�L�+�C��#7-6 #�M$�+����C� E8
�%&�' 1 0(�2A� �'�*�2)$*(%)(2& � 9�B�/��� ��� -�������4 �%�+��#���#/���� ��#�/$�-�-6A���7�E# $�%��+�����4 �,��/���E��� 6% @��7��+�B �.�����+��#�.���/�67�� � �������7�#���+�� 4E����E���/�6�7A��% @���X+�� ��-���/��� -��4��� -�A�� $,�+#/��A� 4������E�A���+�����A��/�� � &�� �,+��/��-6�#�/$�-�-6�4���/ 6 / ��� B��6 � � �% � �$�#�� 4E��$E��E��.��#7-6 # ��/�-�.� �������7A�������F���4 +�#/�6+��78
56
�%&�' 1 0(�2A� �'�*�2)$*(%)(2& � ��� ���� ���������������L�������� �M� ��� ?��������������N���������L ������ ��������������������(,.� � ;�Y�#+�7�(�A�;�-�7�;�A�������#��;A��/��+8�� �6���,,�-/� ,��-$/���#7-6 + "�-�#/%�##� �� #7#/���-�����%�-/�+��$- #�+����#$%�#� ,� ��,+����/� �����$+-�%�/����- +�/�#8� ��#/% ��/�% + "78�TSSQ�OUOHTK�_OSX_OP
'����������� ���� �� ������������������ ���� � +��#�`���6� OPQW )$ *($�#(F )+-�'�/.G1 %)-
57
������OPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPQ
(���� �S�T��� ����������� �������������
������R���������� ������R��U�� ����� ���������������������������������������������:<<���� ������R��*������������������������������������������������������������VI���� ������R��*����� ����T��� ��������������������������������������WX���� ������R��/�L��L�������������������������������������������������������WI���� ������R��U�� �������?���N���������������������������������WI���� ������R��U�����������T�?��������L��������������������XI���� ������R��%Y� �����������������������������������������������������������X<���� ������R��4 �� �����L� �����JJ������������������������������ZV���� ������R��/���S����������S�������������T��� ����ZX���� ������R�� ����������[���������������������������������������ZX���� ������R��4�L��������� ������ ����N���������������ZZ���� ������R��)L�� ��� ���������������������������������������������������Z<���� ������R��%���������� �T��������������������������������������������I;���� ������R���S��[� ������?���N�����������������������������I;���� ������R��4�L������L� �����������������������������������������I;���� ������R��4�L���@����N������ �������������������������������I\���� ������R��U�� �������?����S� ������������������������������������IV���� ������R���S�S���������]���������������������������������������IW���� ������R��4���T�?�������������� �����������������������IX���� ������R���[]N�����^^����T���[�L������N������ ������I:���� ������
58
������R��%��� ��� ��[]N�������������������������������������������������I<���� ������R��4�L��������L���� �������L� ��������������������H;���� ������R��%������������������^ �����������������������������H;���� ������R��2��@��� ���� ������_ �����_�� L�_����������H;���� ������R��!���S������������N������������������������������H\���� ������R��!��T��_������ ���]��N�����N�����L� ����J���HW���� ������R��F� ������^����������]�]������N���������������������HW� ������R��4�L���T��� �������������������������������������������HX ������R��4�L���T��� ������������ ���������������������������������HZ���� ������R�������?��������@��� �����^?@���������������������������HI� ������R��4�L������������������������������������������H<���� ������R��4�L��������^ L��������������������������������������������������H<���� ������R��4�L���^�����������������������������������������������������������H<���� ������R��4�L������������������� ���?�� ���������������������:; ������R��4�L���������������� ��� �����������������������������������:\���� ������R���[]N������^����T���[�L������N������ ������������:V��� ������R��4�L��������������������� ������T���������������:W���� ������R��4�L�����^��^�������L�9�Y� ��M�`�� �=�����������������:X� ������R��4�L���� ������������������ ����������������������������:X���� ������R��.���������������������������������������������������������������������:I���� ������R��F����������������������������������������������������������������������:H���� ������R���S�� �������]�������]������������������������������������::� ������aPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPPb
� +��#�`���6� %���� ������ � 4��
4)*G)& � +-#$+'* #$+� �()�cF���%)(d
59
��"�+��18�HOPWWK� �6�������, %�����Y� ����-�+�� ��+�� � ��-6�++��"��, %�4� ����-���8 ��������OPQ�OTP�OUQ8� ���2�SSUQXaSWR�H�%��/K�b����2� OSPRXPTSU�HY�4K� � *����OS8OOTQb#-���-�8a_W_QS�
4��6���e�B��1���e���M�!.A� H�+# ��� Y���#�,�������2 %/6� ���%�-���2 ���4�%�TTA�OPT_� X�*�-��4�%�USA�OPPWK�
%��N����� �9\<��? ��������= � ,�������������������������T���]���� ���T���������6������M���������6������� �������������@�� ��[�������������������� �S�����6��� ���M��?N�L����������� ���� �^��������������91���e���= � %�� ?������S�� ���9����,�� ����@@�=
60
<� �#7-6 # -��+���� ��+�����4����@���C� $��,��$E�-�����#/$�A�#��F����@�+����%��A�$������ =��! 1)�23���$��+�/$��N# 4�-������� E��� /+��C���� �� ���/����H4� + "�-� $A� �#7-6 + "�-� $A�# -��+���������/$�+���/��.� #��%�/$�+��K8�� #�7/$E��/��7�#��F��/� %�/�-�C� %���-A���@�E��� /�C��C�+��8�
�Y��#�6����% $"6+7�OQc� - �- %���-��Y�/6�$+-�%�/���� - +�/�#������#��$-6��#�� $4+�� /6�/�, %�=% 6�d#���#��#��
��/#��"��(A�!�����7�2�A������%# ���A��/��+�� � $�������6�/6������������� ����� �� ,���@����� ���� ��e���������� �$/�TSOO�QSHOOK�O__WXO__a�� ��OS8OOUQb"$/E�+XTSOOX USSaS_
�2�����$/�.�#������ ��/ / @e ��/� #����/�%C����#7-6 + "�-�C���#��%7���4 � F� +�����%�-��/���#����4�������"� #/�-��� �%�/�%���*=���H*��"� #/�-�=%�/�%���, %� �#7-6 # ��/�-���#��%-6K����6+�@�E�-�� ��� �#/�/�C���#7-6 # -��+���� -6�%��/�%�#/����A��/�%.�#� +$$%B$E��E��� ��/$�+����+���-�C� 4%��A�/����%N4�6��� �7L#/������E# $�% ���@�� ��/������+.B4�8 ����������M�*�@��������8���� �����@������������� ������������9.��*=� ��� ������������� ��6�������������� ���*��M�H<:<�:H9I=8HZWfHXZ
61
.��6��� �������� ��������������� ���?���������� ���
�������
�������������������������������� ���������� � ����� ������������� � ������������� � ������ ��� �� �����������
���� �������������������� � ����������������������������� ������ �������������� ���������� �� ��� �
����� ��������������
�������!�"�����#����$%&���'� ��(&������������ ��� ����#���� � ���# )������ �
2�����<�� � �% @���/��L�� #/��@������$������ �7F+���A� @��47#/��� 6+��/%��/�����@�C�� ��� -�����f � ���#/ @��+.�����7+ $B�+�����@� $���� -A� ��/�� 4��7A�@��47#/��E��� 6+����/�H%�� ���$A� ��*�A��� �8Kf � �%��E��/7/ � 4��7��.+����@��N+�% �$f
62
���2�����<�� � 9�@�+��E#/������7�#/%�-6���4+�@�-��#��#�%/�f � �4���/��#�A�@�����#� E�� ��� -����� 47#/��� 6+�4%�7������/f � &76C4�/��#���F���#�/$�-�����������N�A� �/�%.��������� ����E��#�%/�H�����������&� �% "%��$���������-�� �#�%/�A����%$F����� �%$6C-6A���7@� �/ ���+$��A��� �8Kf
�5��=��2*��� � *�+�/��#�������%�.�#/�% #/�� �#�NE� ��%�� /���#/��f � ;7#+�/��#�A�@����/������@��EF����� -A���@� �������+�+.���f � �4���/��#�A�@�����/�%.��������7�47�� 6+7� ���%N#/������+�����@�.� ��� -����f � !�7@���#�+.����$E�#/�A�@��#����E����� ���-� ��@�.6 A�����/���$f
63
��������]������������ ���� ���������M�T�� �����^������ �����T��� �����T�]���� ������J
���>�23 � 9�� ����/��#���� ����� � %$B����+.����f � �"� %$E�/��E�6 �� � %$B���f � ;7#+�/��#�A�@����F���%�� /���#/�������� ���+����/�����@�CA�E���E�E��������%�� /��-�A� ��4 ���F��4+��-�f � �+��/���F�-6���� � %$B����+.����f � 2�-6�+��E#/��#���7#��/+�/�H�E�#/�+��E#/��#���KA� �F�-6� A�- �# $��#��#���F�����%�� /���� #/����f
64
��;���9�=� � �F�+�����#7-6��/�������E�A�@��E��/ �#��F����@� ��� -A�#/7+�@�� /��� ���+�����@�� �%����� � ;�/����E%N���EF��#/�6 ���.� 4/�@�f����+ �.� 4 +�#/�A�L���$A�/%���-�� 4/�@�A�4$F����#%�-�A� #����������6%$��A�4 +�#/��������-6A�� /�@������ �C-6���A�E��.���E��.f � ;�/��� �+.-�-6�B�#/ ����� 6 ���@�� $-�-6� LB���Nf
\9!������*������ � ;�/��%N��.�/�+�#�.� 4/�@�A��/�%.��6 %F$E�� ��F��C� �A� �+��e$E����F�@�� /A���������� %�� #/f � ;�/�����#�����B�6 �%�� #/f � ��F�/��#�������- ���4$� $-� #/�f � � �$��E# $�� #+��������� /���7� � �� �����7��+����A�E������#/���7F�/����� �������.�������%�#�8
65
(,. �20X*�� (,% ;�� -��XV�+$#������%��/���/� ,��#7-6 + "�-�+�- X � %4���/��#����- �� ��"�#/% ��/�#/���+�����6���/ + "�-� ��# %��%#8�V %+��(���#/% ��/�#/��6�%��- +��6�%8�TSOS� ��%�+�Q��OHTK��Q_�WO
g�I<�h
����>��L�����������������������
g�V<�h
����>��L����������������S���������
66
%���%��� i�j�;Xh�.0�
����L������������������?�����L �� � 4 �� ����]������L ^���������� � 4���^����������M������������������ � ���������� � �������������������� ���������������� � ,���� ��9�����M�����������M�0()M������=� 4����� � *����]��� �����]���^�� � +�6� ������������������M�������L]� � %������T���?�`������� �������
2��*��������2��*������&� � [�#/�"�#/% ��/�% + "N�� $@�����*� ��E$���/��A�������F���/+$�����4 +�#/�� � �#��� + ��������+.B��+�6B����#/���������%�#�8� 947/���E�� ����$E�����#7-6��/%N�� � ������-��E�� ����������-6�4����<*��������� �2���+.���/ +�% ���7���@��=�����X;��� � � �#�%/%�+��$���-���%NE�N���@�� �E��C-6������ � �%����-��%�+��#$�� � -���*���LB����8
2��*��������2��*������&� � � �#��7��������.�LB���7�V�++4$/%��$A�� 6$� � /�%��/8�2�������+������#�M8�2��C6 ���� �$/� #/�T������bT_�6 �8� � &�6 �C����%N#/������+������#�M���#/�E���E�� � $�E��C-6� � �#7-6 /�%�������!<����C#+���7���E# $� E��� ���B�.8 � &@�7�%�"�#/% ��/���6+���/�#�4��%�@���.� /�����-��H��E�.���$���� %�+���-�gK8 0��@@�1�M�k������B*M�,���� �����+8�.������������������� �������@����� ������e����������8��� �����e��@���������� ����������6���� ��(�@�����,�e���.����H<<;�B���:X9V=8::<Xf:\
67
!�2&��923��5;���;5 � �%��+��E#/������7�� %$-6����� 674+�� #/�� %$� $���4 �� 6 $�H��%����/8K���4 � �C����7�,$��-�����/�%C-6�#�7#+ �C-6� %"��Nf � ;�/��� E��A�@��E#/����+���-�/+���� # 4�� HI$�+�B���-�/NJKf� � ��@������ � +����% �$��f � H&F���/�#��6�#/%� �#�.6 �����������A���B�A� 4+�B���K
.S������� ����S������]������������8
'&%)$*($ &'��[23����!=� � 2���� ����/��#�A�@��47�#�����/�%C��������A� �% ��/�%C�#������F+ �����@�.�-6 % 4�.� �7#��/+���� 4E���+����% ���#��C�����C����f � 2�����+���������L�%/��4+���.� # 47f � ����-6���+7�������������� 4/�@����E��.� #��-�,�-�.� � +� #/�f � �7��-�.��1 ����% ���#�%/8���/���#���/��.� I/�6 /��#�.� 4/�@�J� /-N8
68
*X�5� �
69
�X�5� �
k *2' 1(2�,D#-�. ��*G�$� � ���������������� ������S� ���
*�;���1�9�=� � ;7#+�/�A�@��E#/����@�� /��#�+6�+�f � Z��E#/����#�+��+��#��� B��������������E�� 4+���C-6f � ;�/��� -�/A�@������+����/��$@�������+.� �% 4+.�7f � ;7#+�/�� �# 4�A�@��E#/��I4������E�C�/� %Jf � ;�/��� E��A�@��E��4$� $-� #/� 4������E��f
70
�1�0���5;�� � * #+ ��C�����+����2����[3������;�=��� /�� �C�B+ ����������,7�� + "�-�C�� �% � �� �� -�A��+�����E�E�-6��#7-6�-� $�� �� ���/$8 � !�7@�#������#/������- �����.6 A���4 � �� ����F��/�.6 A�E��.���/��� -�/7f�= � � ��/�� �.�-6��+���% @���/�f� ��� �$E�/��#�� #�.��#7-6�-�.���4 �#��F�/�+�#�.�� -�/7f� � ;�/����6+.��� B����C4$-67�4������B��7f� !/�%.�E# $��������������% � � +�A��+��/��.� �% ���#f
71
2��� ����A���7@������+�#/�A� h�%�/�-��#/�����B�#/�8
.D2/B(�FG!� � �������������������������������� �������������������������������� ������������������������������ 4�� � �������������������������������� �������������������������������� ������������ � 4 *+ %)� � �������������������������������� �������������������������������� �������������������������������� ����)*�D1(F %) 72
����������� �� ����������������������������
������������������ ������! " " " "
��#����� $ %&��%�����'�&������ �# %&��%�����'�&������ ���&�����(�%���������
��������( " " " "
$ %&��% �)��������*��������� ����#��&�� ��!�������(�%����� +�!��,����(�%����
73
� " -��*�%������.����/�������� ������#��&���� 0��'���!�������(�%�������0��*�123� %�����45 " �� �.�� �,��(���0�����#����&������45
$ %&��% �)��������*��������� " 6��� " ���
����#��&�� " ��������#��&���.6���$��$�$76�5 " ����(�����#��&�� " ������#��&���)���#&���*��!��8���*
74
��!�������(�%����� " �9��-2�����*��(�&���%��� ����!�%����:�� ���;���� " 61� " :��*��(�6��&���������<������=����� " ����������#����������/���6��#������%���==�����
123�%���� " �1�<62���������',� " >+�#�?���� " 62���>+������@��#�������%&�����(
75