endokrinologie / doporučení
DOPORUČENÍ HYPOFYZÁRNÍ SPOLEČNOSTI PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU PROLAKTINOMŮ RECOMMENDATION OF PITUITARY SOCIETY FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PROLACTINOMS PØEDMLUVA Globalizace se nemíní zastavit pøed medicínou. Zatímco jinde se diskutuje o jejích pøednostech a záporech, o jejím významu v lékaøství snad nikdo nepochybuje. Týká se to i souèasného trendu celosvìtových doporuèení jak nejlépe postupovat pøi diagnóze a terapii nejrùznìjších onemocnìní. Dosud jsme byli zvyklí na tvorbu národních standardù. I u nás má Èeská lékaøská spoleènost na internetu øadu let vyvìšené doporuèené postupy. Týkají se i diagnostiky a léèby hyperprolaktinémií (reg. è. 0/006/090, http://www.cls.cz/dp). Nyní i v endokrinologii opouštíme národní hranice a snažíme se vyjádøit celosvìtovì. Pro doporuèené postupy v léèbì akromegalie existuje již od r. 1999 skupina odborníkù (Consensus group), která se pravidelnì schází každý druhý rok a publikuje pak svá doporuèení. V r. 2004 navrhla hypofyzární spoleènost (Pituitary Society) vytvoøit skupinu odborníkù, kteøí by vypracovali doporuèené postupy u nemocných s hyperprolaktinémií. Vedením byl provìøen prof. Felipe Casanueva ze Santiago di Compostela a prof. Andrea Giustina z Brescie. Skupinu tvoøilo 20 odborníkù, z toho 12 z Evropy, 5 z USA, 2 z Jižní Ameriky a 1 z Izraele. Práce probíhaly nejprve po internetu. Vytvoøil se návrh dokumentu, o kterém se pak široce diskutovalo na 9. mezinárodním hypofyzárním kongresu, který se konal v èervnu 2005 na ostrovì Coronado u San Diega v USA. Výsledkem jsou doporuèené postupy, publikované v letošním èervencovém èísle Clinical Endocrinology, jejichž pøeklad je in extenso uveden. Je pochopitelné, že celosvìtový dokument nemùže obsahovat i individuální národní specifika. Taková máme i u nás. Máme k dispozici v ÈR vyvinutý tergurid, který se kromì nás používá v dùsledku zajímavého historického vývoje již jen v Japonsku. Jeho výhodou je bezkonkurenèní cena, citelnou nevýhodou vysoké procento nežádoucích úèinkù. Máme také k dispozici Leksellùv gama nùž, který nám pomáhá øešit situaci u sice øídkých, ale pøece jen existujících rezistentních prolaktinomù èi lékových intolerancí. V pøípravì doporuèení se nepochybnì uplatnil ve skupinì pøevažující poèet evropských odborníkù. V USA stále panují nepodložené obavy z použití dopaminergních agonistù, pøedevším kabergolinu, za gravidity, a to i tam, kde to je nepochybnì indikováno. Také dlouhodobý spor, zda je vhodnìjší mikroprolaktinomy léèit dopaminergními agonisty èi neurochirurgicky, vyznívá v souèasných doporuèeních ve prospìch medikamentózní léèby. Zdálo by se, že diagnostika a léèba hyperprolaktinémií je v poslední dobì relativnì klidné a nemìnící se pole. Sami se však setkáváme ve své praxi v léèbì hyperprolaktinémií stále s øadou omylù a nedostatkù, s pochybnostmi a váháním. Doufám proto, že souèasná publikace svìtových doporuèení bude i pro naše endokrinology pøínosná a instruktivní. Josef Marek
V èervnu 2005 bìhem 9. mezinárodního kongresu o hypofýze, konaného v San Diegu v Kalifornii, byla svolána komise expertù pøi hypofyzární spoleènosti. Èleny této komise byli mezinárodních odborníci z oboru vèetnì endokrinologù a neurochirurgù se zkušenostmi s léèbou prolaktinomu. Výsledkem diskuzí byla formulace této smìrnice, jež pøedstavuje doporuèení pro diagnostiku a léèbu prolaktinomu na základì analýzy a syntézy všech dostupných dat. A. DEFINICE Prolaktinomy jsou adenomy, které produkují v rùzném množství hormon prolaktin (PRL), jsou témìø vždy benigní, pøesto èasto klinicky významné a mohou být problematicky zvládnutelné. Prolaktinomy jsou klasifikovány podle velikosti na mikroadenomy (prùmìr do 10 mm) a makroadenomy (více než 10 mm v prùmìru). Pøes 90 % prolaktinomù je malých DMEV 3/2006
intraselárnì uložených nádorù, které rostou zøídka (1). Pøíležitostnì mohou být tyto adenomy agresivní nebo lokálnì invazivní a zpùsobit útlak vitálních struktur. Maligní prolaktinomy, které jsou rezistentní na léèbu a šíøí se uvnitø i vnì CNS, jsou velmi vzácné. Není známo, jak prolaktinomy vznikají, ale proces mùže zahrnovat èasnou genovou mutaci, která vyústí v mutaci kmenové buòky hypofýzy. Rùzné faktory pak mohou stimulovat proliferaci tìchto mutovaných bunìk. Rovnìž byly popsány familiární prolaktinomy (2), což svìdèí pro možný podíl genetické složky pro patogenezu. B. ENDOKRINNÍ CHARAKTERISTIKY Prolaktinomy obsahují laktotvorné buòky, které vyluèují prolaktin (PRL), produkce je zvyšována estrogenem a snižována dopaminem, který je syntetizován hypothalamem a transportován do hypofýzy portálním cévním obìhem. Prolaktinomy
149
endokrinologie / doporučení vedou k hyperprolaktinémii, ale léky èi situace, které snižují produkci dopaminu v hypothalamu, transport dopaminu do hypofýzy, nebo jeho úèinnost na dopaminergní receptory, mohou rovnìž zpùsobit hyperprolaktinémii bez prolaktinomu. Tedy hyperprolaktinémie nemusí nutnì ukazovat na prolaktinom. Tøebaže estrogen stimuluje sekreci prolaktinu, neexistují dùkazy o vazbì estrogenové léèby a vzniku prolaktinomu (1, 3, 4). Tumory souèasnì uvolòující rùstový hormon a PRL jsou dobøe známy, vìtšinou vedou k akromegalii ve spojení s hyperprolaktinémií. Adenomy secernující PRL mohou souèasnì tvoøit TSH nebo ACTH, ale takové tumory nejsou bìžné (1, 3). Pøíležitostnì mùže být prolaktinom souèástí syndromu mnohoèetné endokrinní neoplazie I. typu (MEN-I). Tento pøípad se však vyskytuje pøíliš zøídka, než aby byl screening MEN-I u každého pacienta s prolaktinomem oprávnìný. C. EPIDEMIOLOGIE A KLINICKÝ OBRAZ Epidemiologie Asi 40 % všech adenomù hypofýzy jsou prolaktinomy. Vyskytují se v každém vìku, vìkové rozmezí hlášených pøípadù je 2–80 let, èastìjší jsou u žen s vrcholem výskytu v reprodukèním vìku. Aèkoli tyto tumory bývají èasto zjištìny po vysazení perorální antikoncepce, neexistuje vztah mezi používáním perorální antikoncepce a rozvojem prolaktinomu. Klinický obraz Klinický obraz je dán pøevážnì právì úèinky prolaktinu na funkci gonád. Hyperprolaktinémie pøerušuje pulzatilní sekreci gonadotropin-uvolòujícího hormonu (GrRH), inhibuje uvolnìní luteinizaèního hormonu (LH) a folikuly-stimulujícího hormonu (FSH) a pøímo ovlivòuje gonadální tvorbu steroidù. To vše dohromady vede k rùzným formám primárního (u dìtí) èi získaného hypogonadismu. U velkých tumorù mùže vést komprese ostatních hypofyzárních bunìk èi hypothalamicko–hypofyzární stopky k hypopituitarismu. Neurologická manifestace je bìžná u pacientù s makroadenomem nebo obrovským adenomem, kdy je možná komprese chiasma opticum. Neurologické pøíznaky zahrnují bolesti hlavy, poruchy visu od kvadrantanopsie po klasickou bitemporální hemianopsii èi skotomy. Slepota z expandujícího prolaktinomu bývá výjimkou, ale mùže být dùsledkem hypofyzární apoplexie. Muži U mužù vìtšinou zpùsobuje hyperprolaktinémie impotenci, neplodnost a pokles libida. U mužù jsou èastìji pøítomny vìtší tumory a neurologické pøíznaky. To mùže být kvùli opoždìnému rozpoznání pøíznakù nebo z dùvodù biologické rozdílnosti v rùstu tumoru. Ženy Vìtšina prolaktinomù u žen jsou mikroadenomy. Pøibližnì u 90 % premenopauzálních žen je pøítomna oligo/amenorea a až u 80 % žen se vyskytuje galaktorea a mùže být rovnìž anovulaèní infertilita. U žen v postmenopauze se nevyskytují tyto klasické pøíznaky a jsou èasto rozpoznány až pøi výrazných pøíznacích velkého adenomu jako bolesti hlavy èi poruchy zraku. Chronický hyperprolaktinémií indukovaný hypogonadismus je spojen se sníženou minerální densitou obratlù u obou pohlaví, ale zvýšený výskyt patologických fraktur u žen s hyperprolaktinémií nebyl dosud hlášen (5, 6). Po normalizaci hladiny prolaktinu se hustota kostí zvyšuje, ale ne vždy se vrací k normì (6).
150
Dìti Prolaktinomy u dìtí nejsou bìžné, v pøípadì, že se vyskytnou, jsou ve srovnání s dospìlými více proporcionálnì zastoupeny makroadenomy. Pøítomné pøíznaky zahrnují opoždìnou pubertu u obou pohlaví a primární amenoreu a galaktoreu u dívek. U chlapcù jsou pøíznaky podobné jako u mužù. Vzhledem k zvýšenému výskytu makroadenomù jsou u dìtí èastìjší neurologické pøíznaky (7). Pøíèiny hyperprolaktinémie jiné než prolaktinom Kraniofaryngeom a jiné expanzivní procesy v oblasti sedla a okolí (8), granulomatózní infiltrace hypothalamu, úraz hlavy a velké adenomy hypofýzy jiné než prolaktinom mohou zpùsobit hyperprolaktinémii druhotnì porušením hypothalamické produkce dopaminu èi útlakem stopky, což zhorší transport dopaminu do hypofýzy. Hladina prolaktinu mùže být zvýšena u pacientù s chronickým renálním èi jaterním selháním, kdy dochází ke snížení clearance prolaktinu. Sydrom polycystických ovarií je rovnìž spjat se zvýšenou hladinou PRL (9). Nìkteøí pacienti s primárním hypothyroidismem mají mírnou hyperprolaktinémii. Pøedpokládá se, že je to zpùsobeno zvýšenou syntézou nebo senzitivitou k hypothalamickému TRH, jež je schopen stimulovat laktotropní buòky hypofýzy, ale pravá pøíèina je neznámá. V pøípadech primárního hypothyroidismu s hyperplazií thyreotropních bunìk je tøeba odlišit zvìtšení hypofýzy od prolaktinomu. D. DIAGNOSTIKA PROLAKTINOMU Laboratorní nálezy Diagnóza prolaktinomu vyžaduje radiograficky zjištìnou pøítomnost hypofyzárního adenomu a laboratorní vyšetøení potvrzující trvalou hyperprolaktinémii. Normální hodnota prolaktinu u žen a mužù je pod 25 g/l, resp. 20 g/l v obvykle užívaných metodách (1 g/l odpovídá 21,2 mIU/l, WHO Standard Reference 84/500). Hodnoty podle jiných metod mohou být vyšší i nižší a je tøeba zohlednit normální rozmezí pøi dané metodì. Zvýšení PRL v dùsledku interference s dopaminem bývá mírné s hodnotou zøídka pøesahující 150 g/l (1, 3). Obecnì se dá øíci, že hladina prolaktinu odpovídá velikosti nádoru. PRL hodnoty mezi horní hranicí normy a 100 g/l mohou být zpùsobeny psychoaktivními léky, estrogeny nebo funkèními (idiopatickými) pøíèinami, ale rovnìž mohou být zpùsobeny mikroprolaktinomem. Vìtšina pacientù s hladinou PRL pøes 150 g/l (5násobek normální hodnoty) mají prolaktinom. Makroadenomy jsou typicky spojeny s hladinou pøes 250 g/l, v nìkterých pøípadech pøes 1000 g/l. Nicménì tyto hodnoty nejsou absolutní, prolaktinomy se mohou vyskytovat s rùznou hladinou PRL a mùže být nepomìr mezi velikostí tumoru a sekrecí hormonu. Proto je tøeba uvážlivì interpretovat mírné zvýšení PRL u pacientù s makroadenomem hypofýzy, neboś pøíèinou hyperprolaktinémie mùže zpùsobit útlak hypofyzární stopky jiným tumorem než prolaktinomem (1, 3, 10). Úèinky lékù Farmaka snižující sekreci a pùsobení dopaminu mohou zpùsobit hyperprolaktinémii. Tyto léky zahrnují metoclopramid, phenothiaziny, butyrophenony, risperidon, inhibitory zpìtného vychytávání serotoninu, sulpirid, domperidon a verapamil (11). U pacientù užívajících psychofarmaka, verapamil nebo estrogeny jsou léky pravdìpodobnì zodpovìdné za lehkou hyperprolaktinémii. Bìhem tìhotenství dochází k progresivnímu vzestupu hladiny prolaktinu až k destinásobkùm normy díky laktotropní hyperplazii hypofýzy indukované vysokou hladinou estrogenù vyluèovaných placentou. Hladina PRL se mùže mírnì zvyšovat po cvièení, jídle, stresu, stimulaci hrudní stìny èi pohlavním styku. DMEV 3/2006
endokrinologie / doporučení Klinické hodnocení Pøi hodnocení pacienta se symptomy hyperprolaktinémie a trvale zvýšené sérové hladiny PRL, je tøeba vylouèit sekundární pøíèiny peèlivou anamnézou, fyzikálním vyšetøením, tìhotenským testem, rutinním biochemickým vyšetøením (ovìøit funkce ledvin a jater) a stanovením TSH. Jestliže pacient užívá léky, které mohou zpùsobit hyperprolaktinémii, zkusíme je vysadit na nejménì 72 hodin (je-li to možné provést bezpeènì), tím zjistíme, zda-li jsou opravdu pøíèinou. Je nutné probrat problém s pøedepisujícím lékaøem nebo získat psychiatrické hodnocení pøed pøerušením jakýchkoli psychofarmak, které by mohla zpùsobovat hyperprolaktinémii. Je-li to možné, pacient by mìl být pøeveden na alternativní léky, která nepùsobí hyperprolaktinémii. V pøípadì, že není možné léky pøerušit, zejména u pacientù s neurologickými pøíznaky, hodnocení by mìlo zahrnovat magnetickou rezonanci (MRI) sedla k vylouèení nádoru. Pøi poèáteèním stanovení hyperprolaktinémie je tøeba se vyvarovat stresu ze žilního odbìru, ideální je odbìr provádìt nejménì hodinu po probuzení èi jídle. Jedno mìøení PRL obvykle staèí pro diagnózu. Není-li první hodnota PRL diagnostická (napø. nad normální hodnotou, ale ne dostateènì vysoká, aby ukazovala na prolaktinom), odbìr by mìl být zopakován další den. V tomto pípadì, aby se vylouèil úèinek pulzatilní sekrece, mìly by být odebrány 2–3 vzorky po nejménì 20–30 minutách. Tìhotenství není vždy známo èi uvádìno ženami s hyperprolaktinémií, proto by se mìl provést tìhotenský test k vylouèení gravidity døíve, než se pokraèuje s další diagnostikou. U pacienta s velkým tumorem by mìl být vylouèen hypopituitarismus. Nìkteøí rutinnì provádìjí základní stanovení všech hypofyzárních a periferních hormonù a IGF-I (12) k vylouèení asociované hypersekrece a ke stanovení referenèních hodnot pro srovnání po následné intervenci. Diagnostické záludnosti: Makroprolaktin a „efekt háku“(hook effect) Existují dvì potenciální záludnosti v diagnostice prolaktinomu: pøítomnost makroprolaktinu a takzvaný „efekt háku“. Makroprolaktin je komplex PRL a obecnì IgG protilátky. Sérová hladina PRL je zvýšena v dùsledku snížené clearence tohoto komplexu. Makroprolaktin má sníženou bioaktivitu a je pøítomen ve významném množství až u 20 % hyperprolaktemických sér, což vede k pseudohyperprolaktinémii a možné diagnostické chybì. Makroprolaktin je detekován vìtšinou, ne však všemi metodami stanovení PRL, proto je tøeba, aby každé centrum znalo specifické charakteristiky své metody stanovení PRL. Pro potvrzení makroprolaktinémie je nejpraktiètìjší metoda stanovení polyetylenglykolová precipitace. Alternativnì je možné použít chromatografické dìlení, ale to je èasovì nároèné a není vhodné pro rutinní použití (13). Zda má být stanovován makroprolaktin u pacientù s „klasickými“ pøíznaky, je kontroverzní. Má však význam stanovit pøítomnost makroprolaktinu u pacientù s mírnì zvýšenou hladinou PRL (25–150 g/l) a s ménì typickými pøíznaky, jako je bolest hlavy èi snížené libido pøi pravidelné menstruaci (14). „Efekt háku“ mùže být pozorován pøi extrémnì vysoké koncentraci PRL jako v nìkterých pøípadech obøích prolaktinomù. Vysoké množství cirkulujícího PRL zpùsobí saturaci protilátek v imunoradioeseji, což vede k falešnì nízkým výsledkùm. Prevencí toho je naøedìní séra 1:100 èi alternativnì vymytí mezi navázáním prvního antigenu a druhým krokem, aby se eliminoval nadbyteèný nevázaný PRL. Doporuèuje se vylouèení „efektu háku“ u všech nových pacientù s velkými makroadenomy hypofýzy, kde hodnota PRL je normální èi mírnì zvýšená (15, 16).
DMEV 3/2006
Dynamické testy sekrece prolaktinu Pro diagnostiku hyperprolaktinémie jsou navrhovány rùzné dynamické testy sekrece prolaktinu zahrnující podání TRH, L-dopy, nomifensinu, domperidonu i inzulinem indukované hypoglykémie. Tøebaže jsou nìkteré z tìchto metod použitelné (17), nyní je široce akceptováno potvrzení diagnózy prolaktinomu stanovením bazální hodnoty PRL, zobrazením hypofýzy a vylouèením ostatních pøíèin uvedených shora (17, 18). Proto použití dynamických testù není nezbytné k diagnóze prolaktinomu, ale pøípadnì mùže být uvažováno jako pomocný test. Zobrazení hypofýzy Potvrzení diagnózy prolaktinomu vyžaduje nejen laboratorní pøítomnost trvalé hyperprolaktinémie, ale rovnìž radiograficky zjištìnou pøítomnost adenomu hypofýzy. Po vylouèení možných sekundárních pøíèin hyperprolaktinémie zahrnujících tìhotenství by mìlo být provedeno MRI s aplikací gadolinia. Poèítaèová tomografie (CT) s intravenózním kontrastem je ménì úèinná než MRI diagnostika malých adenomù a v urèení rozsahu velkých tumorù, ale mùže být použita pøi nedostupnosti èi kontraindikaci MRI. Je tøeba zmínit, že mikroadenomy jsou pøítomny asi u 10 % normální populace. Rovnìž normální MRI nález nutnì nevyluèuje mikroadenom (18). Pacienti s makroadenomem, jenž má vztah k chiasma opticum, by mìli mít vyšetøeno zrakové pole (napø. poèítaèovou Goldmanovou perimetrií), toto vyšetøení však není nezbytné u pacientù s mikroadenomem. Hyperprolaktinémie a MRI potvrzený adenom hypofýzy mùže odpovídat prolaktinomu, ale nutnì ještì neznamená diagnózu prolaktinomu, neboś jakékoli expanzivní procesy hypofýzy utlaèující stopku mohou zpùsobit hyperprolaktinémii. Nejednoznaèná diagnóza vyžaduje histologické vyšetøení, ale prolaktinomy jsou zøídka odstraòovány chirurgicky. Alternativnì mùže být diagnóza empiricky potvrzena nìkolik mìsícù trvající farmakologickou léèbou s opakovaným sledováním hladin PRL a velikosti adenomu. Po této léèbì jsou tøi možnosti. Normalizace PRL a významná redukce (75 a více %) pùvodní velikosti adenomu potvrzuje diagnózu prolaktinomu. Normalizace PRL s žádnou èi malou redukcí objemu tumoru mùže svìdèit pro adenom hypofýzy jiný než prolaktinom. Neovlivnìné hladiny PRL i velikosti tumoru svìdèí pro rezistentní prolaktinom (19). E. LÉÈBA PROLAKTINOMU Koho je tøeba léèit? Pøístup k léèbì prolaktinomù je schematicky zobrazen na obrázku 1. Primární cíl léèby pacientù s mikroprolaktinomem je obnovit gonadální a sexuální funkce normalizací hladiny PRL, ale u pacientù s makroadenomem je rovnìž dùležitá redukce velikosti tumoru. Všichni pacienti s makroadenomem a vìtšina pacientù s mikroprolaktinomem vyžadují léèbu. Indikací k léèbì je infertilita, nádor hypofýzy s neurologickými pøíznaky (zvláštì s poruchami zraku), obtìžující galaktorea, dlouhotrvající hypogonadismus, zmìny ve vývoji puberty a prevence kostních ztrát u žen z dùvodu hypogonadismu. Obèas mohou potøebovat léèbu pacientky, které mají mírnou hyperprolaktinémii s pravidelnou menstruací a pøejí si otìhotnìt. Premenopauzální ženy s normálním menstruaèním cyklem a tolerovatelnou galaktoreou a postmenopauzální ženy s tolerovatelnou galaktoreou, které mají idiopatickou hyperprolaktinémii nebo mikroprolaktinom, by mìly být uklidnìny a nemìly by být aktivnì léèeny. Takovéto pacientky je však tøeba peèlivì sledovat s pravidelným mìøením PRL, aby se zachytilo pøípadné zvìtšování tumoru (1, 3, 10).
151
endokrinologie / doporučení Farmakologické možnosti Dopaminergní agonisté jako bromocriptin a cabergolin jsou primární léèbou pro pacienty s hyperprolaktinémií a prolaktinomem. Tyto léky normalizují hladinu PRL a významnì redukují objem nádoru u vìtšiny pacientù a rozsáhlé zkušenosti ukazují na jejich využití pøi léèbì prolaktinomù všech velikostí (20, 21). Všichni agonisté dopaminu jsou úèinní, ale pergolid a quinagolid jsou používány ménì èasto. Pacienti, kteøí jsou rezistentní k léèbì nebo nemohou tolerovat urèité agonisty dopaminu, by mìli být pøevedeni na jiného agonistu dopaminu (22). Velké srovnávací studie cabergolinu a bromocriptinu pøesvìdèivì ukázaly nadøazenost cabergolinu ve smyslu snášenlivosti a pohodlí pacienta a úèinku na sekreci PRL, obnovu gonadálních funkcí a zmenšení objemu nádoru (2325). Cabergolin je úèinný u vìtšiny pacientù, vèetnì tìch, kteøí døíve neodpovídali na bromocriptin (22). Bromocriptin je však s úspìchem používán již velkou øadu let (20) a tím, že je levnìjší, by se o nìm mìlo uvažovat v pøípadech s omezeným rozpoètem. Léèba bromocriptinem (tablety 2,5 mg) je zahájena dávkou 0,625–1,25 mg dennì zvyšována o 1,25 mg v týdenních intervalech až k dosažení dávky 2,5 mg 2× nebo 3× dennì. Nežádoucí úèinky jako dyspepsie horní èásti trávicího traktu a posturální hypotenzi lze omezit pozvolným zvyšováním dávky a podáváním tablet s jídlem pøed spaním. Léèba cabergolinem (tablety 0,5 mg) zaèíná dávkou 0,25–0,5 mg podávanou 1× èi 2× týdnì a dávka je zvyšována mìsíènì až do normalizace sekrece prolaktinu (3, 25). Dávky pøes 3 mg týdnì jsou nutné zøídka. Spontánnì se hyperprolaktinémie upraví až u tøetiny žen a u jiných dojde k normalizaci sekrece prolaktinu po tìhotenství (26, 27). Prolaktin se mùže normalizovat u žen po menopauze, a proto je u tìchto žen vhodné ovìøit, zda je nutno pokraèovat v léèbì (28). Pro pacienty s lékovì indukovanou hyperprolaktinémií je primární léèbou pøerušení podávání takových lékù èi jejich zmìna za alternativní léky, ale souèasnì je tøeba uvážit náhradu estrogenu/testosteronu. Léèba agonisty dopaminu není obecnì v tìchto situacích doporuèována, a jestliže je hyperprolaktinémie zpùsobena psychofarmaky, léèba agonisty dopaminu by mìla být uvážena až po peèlivé poradì s psychiatrem. Léèba mikroprolaktinomu Primární pøi léèbì mikroprolaktinomu je obnova gonadálních funkcí a fertility a farmakologická léèba je významnì úèinná k dosažení tìchto cílù. V 90–95 % pøípadù se velikost mikroadenomù progresivnì nezvìtšuje, a tak suprese rùstu tumoru není cílem léèby (27, 29). Mikroadenomy se bìhem dlouhodobé úèinné léèby agonisty dopaminu èasto zmenšují a nìkdy zcela vymizí. Jakmile je dosažena normální hladina PRL, mìl by být každoroènì opakovanì vyšetøen. Jestliže se hladina PRL neupraví k normì, mùže být úèinná zmìna na alternativního agonistu dopaminu (3). Je však tøeba poznamenat, že u nìkterých pacientù mùže agonista dopaminu upravit gonadální funkce i když hladina PRL zùstává nad horní hranicí normy, u tìchto pacientù bychom se mìli pro dávkování léèby øídit spíše biologickou odpovìdí než absolutní hladinou PRL. Ponìvadž jen 5–10 % mikroprolaktinomù pokraèuje v rùstu do vìtších tumorù, ženy s mikroprolaktinomem, které si nepøejí otìhotnìt, nemusí vyžadovat léèbu agonisty dopaminu. Ženy s amenoreou by mìly být léèeny estrogeny a mìly by mít každoroèní stanovení sérového PRL. MRI by mìlo být zopakováno v pøípadì klinických známek rùstu tumoru èi pøi výrazném vzestupu hladiny prolaktinu (3).
152
Léèba makroprolaktinomu Léèba agonisty dopaminu normalizuje sérovou hladinu PRL a redukuje velikost nádoru u vìtšiny pacientù s makroprolaktinomem. 80 % prolaktinomù léèených agonisty dopaminu se zmenší o více než 25 % pùvodního objemu a u témìø všech pacientù je léèba spojena s 50procentním poklesem PRL v séru. Zmenšování tumoru mùže být èasto pozorováno bìhem týdne èi dvou po zahájení léèby, ale v nìkterých pøípadech nemusí zaèit po nìkolik mìsícù. Zmenšování tumoru mùže postupnì probíhat mnoho mìsícù èi dokonce let. Je výhodné opakovat MRI 2–3 mìsíce po zahájení léèby a poté v delších inervalech. Øada studií ukázala obnovu porušených funkcí pøední hypofýzy ve spojení se zmenšováním tumoru (30), a návrat ovulaèních cyklù u více než 90 % premenopausálních žen. U pacientù s makroprolaktinomem obnovují obvykle agonisté dopaminu funkce zraku do rozsahu podobného chirurgické dekompresi chiasmatu. Proto porucha zrakového pole u pacientù s makroprolaktinomem již není považována za neurochirurgický naléhavý stav. Cílem léèby by mìla být úprava hladiny PRL. Mnozí však považují za výhodnìjší dosažení nejnižší možné hladiny prolaktinu, neboś tato strategie mùže maximalizovat šance na zmenšení tumoru a dokonce jeho vymizení (31). Léèba by mìla zaèít nízkými dávkami, aby se pøedešlo intoleranci a nežádoucím úèinkùm, s postupným zvyšováním dávek. Jakmile je dosaženo zmenšování tumoru, dávka agonistù dopaminu by mìla být pomalu snižována tak, aby hladina PRL zùstávala v mezích normy. Zdá se, že fertilita je lépe obnovena pøi normální než pøi snížené hladinì PRL. Když je hladina PRL normální alespoò dva roky a velikost tumoru zmenšena o více než 50 %, dávka agonistù dopaminu mùže být postupnì snižována, protože je pravdìpodobnost udržení stabilní hladiny PRL i velikosti tumoru nízkými dávkami. U pacientù s makroadenomem mùže však vynechání léèby vést ke zvìtšení tumoru a návratu hyperprolaktinémie. Proto je u tìchto pacientù tøeba pøi snižování nebo vynechání léèby další øádné sledování. Krátkodobé sledování a rezistentní prolaktinomy Krátkodobé sledování makro a mikroadenomù zahrnuje periodické sledování hladiny PRL. Je-li v dobì diagnózy pøítomna porucha zraku, je tøeba systematické sledování perimetru a MRI. Jestliže pacient neodpovídá adekvátnì na agonisty dopaminu, prolaktinom je považován za rezistentní. Následné léèebné možnosti zahrnují dosažení maximální tolerované dávky, zmìnu za jiného agonistu dopaminu a je tøeba zvážit chirurgii èi radioterapii hypofýzy (32) (obr. 1). F. CHIRURGICKÁ A RADIAÈNÍ LÉÈBA PROLAKTINOMÙ Transsfenoidální chirurgie Transsfenoidální chirurgie nevede spolehlivì k dlouhodobému vyléèení a recidivy hyperprolaktinémie jsou èasté (33–36). Úspìšnost chirurgie u mikroadenomù je asi 75 % s vìtší úspìšností pro pacienty s hladinou prolaktinu pod 200 g/l s malými nádory a s krátce trvající amenoreou (37). Úspìšnost léèby makroprolaktinomù je mnohem nižší. Tyto tumory s šíøením do kavernózních sinù v podstatì nemohou být vyléèeny chirurgicky. Recidivy hyperprolaktinémie po poèáteèní normalizaci se vyskytují asi u 20 % pacientù. Až 10 % pacientù mùže potøebovat operaci, jestliže neodpovídají na agonisty dopaminu nebo když nedochází ke zlepšení poruch zrakového pole. Další indikace k chirurgické léèbì zahrnují: apoplexie s neurologickou symptomatologií pøi makroadenomu, cystické makroprolaktinomy (které se
DMEV 3/2006
endokrinologie / doporučení obvykle nezmenšují po léèbì agonisty dopaminu) pùsobící neurologické pøíznaky a intolerance agonistù dopaminu. V centrech se zkušenými neurochirurgy by mìla být s pacientem diskutována možnost chirurgické léèby versus dlouhodobá léèba agonisty dopaminu, preference pacienta jsou rovnìž indikací k operaci. Radioterapie Zevní ozáøení je pro léèbu prolaktinomù indikováno zøídka a je spojeno s výrazným výskytem významných nežádoucích pøíznakù zahrnujících hypopituitarismus, poškození zrakového nervu, neurologické poruchy a zvýšené riziko mrtvice a druhotných mozkových nádorù. Proto není radioterapie akceptována jako primární léèba prolaktinomù a je vyhrazena pro pacienty, kteøí nereagují na léèbu agonisty dopaminu, pro ty, kteøí nejsou vyléèeni operativnì, nebo pro velmi vzácné pøípady maligního prolaktinomu. G. LÉÈBA MALIGNÍCH PROLAKTINOMÙ Operace a radioterapie jsou jedinou dostupnou léèbou pro maligní prolaktinomy. Takové tumory se zpoèátku chovají jako rezistentní prolaktinomy nebo jsou nápadné rozdílností mezi hladinou PRL a velikostí tumoru. Lékaøi by však mìli myslet na to, že neexistují typické klinické známky tìchto nádorù kromì selhání léèby agonisty dopaminu a opakovaných recidiv po operaci. Obyèejnì patologický nález je bez pozoruhodnosti a lehké zvýšení mitotického indexu není specifické. Rozšíøení do nesousedící oblastí CNS èi metastázy do oblastí mimo CNS mohou být první manifestací opravdu maligního prolaktinomu. Zkušenosti s léèbou maligního prolaktinomu jsou velmi omezené. Operace a radioterapie jsou jen paliativní, význam chemoterapie je minimální èi žádný. Tyto nádory jsou jednotnì fatální, ale naštìstí jsou velmi vzácné. H. TÌHOTENSTVÍ A PROLAKTINOM Ženy s prolaktinomy, které jsou tìhotné nebo si pøejí otìhotnìt by mìly být vedeny endokrinologem z øady dùvodù. Bìhem tìhotenství mùže docházet k trvalému nárùstu objemu prolaktinomu, což mùže vést k poruchám zrakového pole. Na druhé stranì, stanovení PRL v séru nemusí spolehlivì ukazovat na nárùst velikosti prolaktinomu. Navíc dopaminergní léky pøestupují placentární bariéru, proto je tøeba uvážit jejich vliv na plod. Je tøeba zmínit ètyøi oblasti problematiky tìhotenství a prolaktinomu: hyperprolaktinémie a plodnost, bezpeènost agonistù dopaminu, rùst nádoru a kojení. Hyperprolaktinémie a plodnost Pøi zahájení dopaminergní léèby je tøeba upozornit ženy, že obnova ovulace a plodnosti mùže být bezprostøední (dokonce pøed jejich první normální menstruací). Z tohoto dùvodu by mìla být pøi zahájení léèby agonisty dopaminu doporuèena mechanická antikoncepce, menstruace by mìla sloužit jako orientace. Pøeje-li si žena s makroprolaktinomem otìhotnìt, je tøeba poèetí plánovat po normalizaci sérové hladiny PRL a významném zmenšení velikosti nádoru, aby se tak snížilo riziko útlaku chiasma opticum bìhem gravidity. U neplodných pacientek s prolaktinomem, které netolerují léèbu agonisty dopaminu nebo které jsou na ni rezistentní, je možností transsfenoidální operace. Bezpeènost agonistù dopaminu Jsou znaèné celosvìtové zkušenosti s pacientkami, které otìhotnìly v prùbìhu léèby bromocriptinem, a to i s dlouhodobým podáváním léèby bìhem tìhotenství. Výskyt potratù, ektopických tìhotenství nebo vrozených malformací není
DMEV 3/2006
Dopaminergní agonisté DA
Pacienti s odpovČdí
Pacienti se slabou odpovČdí
Zopakování vyšetĜení hladiny PRL, MRI
Jiný DA NeúspČšná léþba
Zmenšení tumoru
ÚspČšná léþba
Další sledování
Pacienti netolerující léþbu
Neurochirurgie Relaps
Opakování léþby
NeúspČšná léþba
Radioterapie
Obr. 1 Doporučený algoritmus léčby prolaktinomů
vyší u dìtí narozených matkám léèeným bromocriptinem než u bìžné populace (38, 39). Podobné výsledky jsou hlášeny u žen léèených cabergolinem pøed a bìhem tìhotenství (40–46), i když poèet studovaných gravidit v souvislosti s cabergolinem je menší než s bromocriptinem. V experimentálních modelech podávání cabergolinu bìhem tìhotenství nebylo teratogenní (47). Zkušenosti s pergolidem a quinagolidem pøi pøípravì na tìhotenství jsou mnohem omezenìjší, z toho dùvodu by tyto dva léky nemìly být používány v tìchto situacích. Tøebaže není podávání bromocriptinu a cabergolinu spojeno s vìtším poètem rizik, je lépe omezit vystavení plodu tìmto lékùm, jak jen je to možné. Teratogenicita z jakýchkoliv lékù èi pøíèin vzniká nejdéle bìhem prvního trimestru gravidity. V prvním trimestru je souèasnì nejpomalejší rùst makroadenomu v tìhotenství pøi vysazení léèby. Proto je doporuèeno pøerušit léèbu bromocriptinem èi cabergolinem pøi prvním vynechání menstruace a pozitivitì tìhotenského testu. Cabergolin má velmi prodloužený úèinek a mùže snižovat hladinu PRL až po 120 dní po vysazení (40). Rùst nádoru Pro ženy s mikroprolaktinomem je riziko klinicky podstatného rùstu tumoru bìhem gravidity menší než 2 %. Proto lze u tìchto žen vysadit léèbu agonisty dopaminu ihned po potvrzení gravidity. Pacientka by mìla být upozornìna na nutnost okamžitého vyšetøení v pøípadì závažné bolesti hlavy èi poruchách visu. Opakované stanovení PRL není nutné. U žen s makroadenomem se symptomatická expanze tumoru vyskytuje ve 20–30 % . Možnosti pro tyto ženy jsou buï ukonèení léèby agonisty dopaminu po zjištìní gravidity s nutností peèlivého sledování v prùbìhu celého tìhotenství nebo pokraèování léèby bìhem gravidity. Rozvine-li se porucha zrakového pole nebo pokud se objeví progresivní bolesti hlavy, mìlo by se provést vyšetøení MRI bez gadolinia (ne CT), aby se zjistily pøípadné zmìny velikosti nádoru. Pøi výrazném zvìtšení tumoru by mìla být opìt zahájena léèba agonisty dopaminu (48). Chirurgické øešení makroprolaktinomu, aby se snížila pravdìpodobnost velké expanze tumoru, je ménì preferovanou možností, neboś farmakologická léèba bìhem tìhotenství je ménì zatìžující než operace. Jestliže zvìtšený tumor neodpovídá na opìtovné zavedení léèby agonisty dopaminu, jsou alternativou porod, jestliže je tìhotenství dostateènì pokroèilé, nebo transsfenoidální operace (43, 44). Laktace Ženy, které si pøejí kojit své dìti, by nemìly dostávat agonisty dopaminu, neboś výslednì snížená hladina PRL v séru nega-
153
endokrinologie / doporučení tivnì ovlivòuje laktaci. Neexistují data potvrzující souvislost kojení s rùstem velikosti nádoru. I. DLOUHODOBÉ SLEDOVÁNÍ Minimální doba trvání léèby agonisty dopaminu by mìla být 1 rok. Dùležité je, že nìkteøí pacienti mohou zùstávat v dlouhodobé remisi po období nìkolikaleté léèby agonisty dopaminu. Neexistují známky, které by pøedurèily, zda vysazení léèby bude úspìšné, ale souèasné poznatky ukazují, že agonisté dopaminu mohou být bezpeènì vysazeny u pacientù s dlouhodobou normalizací hladiny prolaktinu a bez známek tumoru na MRI (49–51). Jestliže má pacient normální hladinu PRL po léèbì agonisty dopaminu po nejménì 3 roky a objem nádoru je výraznì zmenšen, je možné se pokusit o postupné snižování a vysazení léèby. Takového pacienta je tøeba peèlivì sledovat, aby se v pøípadì zachycení opìtovné hyperprolaktinémie a zvìtšování nádoru mohla okamžitì vrátit terapie. ACKNOWLEDGEMENTS The highly effective work of Dr. Tatiana Mancini is gratefully acknowledged.
REFERENCES 1. Molitch ME. Prolactinoma. In: Melmed S, ed. The Pituitary. Cambridge, MA: Blackwell Science; 1995: 433-477. 2. Sobrinho LG. Familial prolactinoma. Clin Endocrinol (Oxf ) 1995; 43: 511. 3. Schlechte JA. Clinical practice. Prolactinoma. N Engl J Med 2003; 349: 2035-2041. 4. Verhelst J, Abs R. Hyperprolactinemia: pathophysiology and management. Treat Endocrinol 2003; 2: 23-32. 5. Misra M, Papakostas GI, Klibanski A. Effects of psychiatric disorders and psychotropic medications on prolactin and bone metabolism. J Clin Psychiatry 2004; 65: 1607-1618. 6. Klibanski A, Biller BM, Rosenthal DI, Schoenfeld DA, Saxe V. Effects of prolactin and estrogen deficiency in amenorrheic bone loss. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 124-130. 7. Fideleff HL, Boquete HR, Sequera A, Suarez M, Sobrado P, Giaccio A. Peripubertal prolactinomas: clinical presentation and long-term outcome with different therapeutic approaches. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 261-267. 8. Giustina A, Gola M, Doga M, Rosei EA. Clinical review 136: Primary lymphoma of the pituitary: an emerging clinical entity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4567-4575. 9. Yazigi RA, Quintero CH, Salameh WA. Prolactin disorders. Fertil Steril 1997; 67: 215-225. 10. Molitch ME. Medical management of prolactin-secreting pituitary adenomas. Pituitary 2002; 5: 55-65. 11. Molitch ME. Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc 2005; 80: 1050-1057. 12. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, et al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 526-529. 13. Gibney J, Smith TP, McKenna TJ. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3927-3932. 14. Hauache OM, Rocha AJ, Maia AC, Maciel RM, Vieira JG. Screening for macroprolactinaemia and pituitary imaging studies. Clin Endocrinol (Oxf ) 2002; 57: 327-331.
154
15. Petakov MS, Damjanovic SS, Nikolic-Durovic MM, et al. Pituitary adenomas secreting large amounts of prolactin may give false low values in immunoradiometric assays. The hook effect. J Endocrinol Invest 1998; 21: 184-188. 16. St-Jean E, Blain F, Comtois R. High prolactin levels may be missed by immunoradiometric assay in patients with macroprolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf ) 1996; 44: 305-309. 17. Sawers HA, Robb OJ, Walmsley D, Strachan FM, Shaw J, Bevan JS. An audit of the diagnostic usefulness of PRL and TSH responses to domperidone and high resolution magnetic resonance imaging of the pituitary in the evaluation of hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol (Oxf ) 1997; 46: 321-326. 18. Naidich MJ, Russell EJ. Current approaches to imaging of the sellar region and pituitary. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28: 45-79. 19. Casanueva F. Enfermedades del hipotalamo y la adenohipofisis. In: Rozman C, ed. Internal Medicine Textbook. 15 ed. Madrid: Elsevier; 2004: 2018-2046. 20. Molitch ME, Elton RL, Blackwell RE, et al. Bromocriptine as primary therapy for prolactin-secreting macroadenomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 1985; 60: 698-705. 21. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 1992; 13: 220-240. 22. Colao A, Di Sarno A, Sarnacchiaro F, et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 876-883. 23. Ferrari CI, Abs R, Bevan JS, et al. Treatment of macroprolactinoma with cabergoline: a study of 85 patients. Clin Endocrinol (Oxf ) 1997; 46: 409-413. 24. Verhelst J, Abs R, Maiter D, et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2518-2522. 25. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med 1994; 331: 904-909. 26. Jeffcoate WJ, Pound N, Sturrock ND, Lambourne J. Long-term follow-up of patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol (Oxf ) 1996; 45: 299-303. 27. Schlechte JA, Sherman BM, Chapler FK, VanGilder J. Long term follow-up of women with surgically treated prolactin-secreting pituitary tumors. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 1296-1301. 28. Karunakaran S, Page RC, Wass JA. The effect of the menopause on prolactin levels in patients with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol (Oxf ) 2001;54:295-300. 29. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 412-418. 30. Popovic V, Simic M, Ilic L, et al. Growth hormone secretion elicited by GHRH, GHRP-6 or GHRH plus GHRP-6 in patients with microprolactinoma and macroprolactinoma before and after bromocriptine therapy. Clin Endocrinol (Oxf ) 1998; 48: 103-108. 31. Colao A, Di Sarno A, Landi ML, et al. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists: a prospective study in 110 patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2247-2252. 32. Molitch ME. Dopamine resistance of prolactinomas. Pituitary 2003; 6: 19-27. 33. Bevan JS, Adams CB, Burke CW, et al. Factors in the outcome DMEV 3/2006
endokrinologie / doporučení of transsphenoidal surgery for prolactinoma and non-functioning pituitary tumour, including pre-operative bromocriptine therapy. Clin Endocrinol (Oxf ) 1987; 26: 541-556. 34. Losa M, Mortini P, Barzaghi R, Gioia L, Giovanelli M. Surgical treatment of prolactin-secreting pituitary adenomas: early results and long-term outcome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 31803186. 35. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. Current management of prolactinomas. J Neurooncol 2001; 54: 139-150. 36. Thomson JA, Davies DL, McLaren EH, Teasdale GM. Ten year follow up of microprolactinoma treated by transsphenoidal surgery. BMJ 1994; 309: 1409-1410. 37. Nelson AT, Jr., Tucker HS, Jr., Becker DP. Residual anterior pituitary function following transsphenoidal resection of pituitary macroadenomas. J Neurosurg 1984; 61: 577-580. 38. Konopka P, Raymond JP, Merceron RE, Seneze J. Continuous administration of bromocriptine in the prevention of neurological complications in pregnant women with prolactinomas. Am J Obstet Gynecol 1983; 146: 935-938. 39. Krupp P, Monka C. Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. Klin Wochenschr 1987; 65: 823-827. 40. Ciccarelli E, Grottoli S, Razzore P, et al. Long-term treatment with cabergoline, a new long-lasting ergoline derivate, in idiopathic or tumorous hyperprolactinaemia and outcome of druginduced pregnancy. J Endocrinol Invest 1997; 20: 547-551. 41. Jones J, Bashir T, Olney J, Wheatley T. Cabergoline treatment for a large macroprolactinoma throughout pregnancy. J Obstet Gynaecol 1997; 17: 375-376. 42. Liu C, Tyrrell JB. Successful treatment of a large macroprolactinoma with cabergoline during pregnancy. Pituitary 2001; 4: 179-185.
DMEV 3/2006
43. Molitch ME. Pregnancy and the hyperprolactinemic woman. N Engl J Med 1985; 312: 1364-1370. 44. Molitch ME. Management of prolactinomas during pregnancy. J Reprod Med 1999; 44(12 Suppl): 1121-1126. 45. Ricci E, Parazzini F, Motta T, et al. Pregnancy outcome after cabergoline treatment in early weeks of gestation. Reprod Toxicol 2002; 16: 791-793. 46. Robert E, Musatti L, Piscitelli G, Ferrari CI. Pregnancy outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reprod Toxicol 1996; 10: 333-337. 47. Beltrame D, Longo M, Mazue G. Reproductive toxicity of cabergoline in mice, rats, and rabbits. Reprod Toxicol 1996; 10: 471-483. 48. Kupersmith MJ, Rosenberg C, Kleinberg D. Visual loss in pregnant women with pituitary adenomas. Ann Inter Med 1994; 121: 473-477. 49. Johnston DG, Hall K, Kendall-Taylor P, Patrick D, Watson M, Cook DB. Effect of dopamine agonist withdrawal after long-term therapy in prolactinomas. Studies with high-definition computerised tomography. Lancet 1984; 2(8396): 187-192. 50. Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, Bronstein MD. Long-term follow-up of prolactinomas: normoprolactinemia after bromocriptine withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 35783582. 51. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonel-lo R, Lombardi G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003; 349: 2023-2033.
155
