Doktori (PhD) értekezés. Szakolczai Krisztina

A szívizom regionális bioelektromos tevékenységeinek vizsgálata testfelszíni potenciáltérképezéssel

Doktori (PhD) értekezés

Szakolczai Krisztina

Készült a Pannon Egyetem Informatikai Tudományok Doktori Iskolája keretében Témavezető: Dr. Kozmann György

Budapest, 2010

A SZÍVIZOM REGIONÁLIS BIOELEKTROMOS TEVÉKENYSÉGÉNEK VIZSGÁLATA TESTFELSZÍNI POTENCIÁL-TÉRKÉPEZÉSSEL

A szívizom regionális bioelektromos tevékenységeinek vizsgálata testfelszíni potenciáltérképezéssel Értekezés doktori (PhD) fokozat elnyerése érdekében Írta: Szakolczai Krisztina **Készült a Pannon Egyetem Informatikai Tudományok Doktori Iskolája keretében Témavezető: Dr. Kozmann György Elfogadásra javaslom (igen / nem) ………………………. (aláírás)** A jelölt a doktori szigorlaton …......... % -ot ért el

Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve: …........................ …................. igen /nem ………………………. (aláírás) Bíráló neve: …........................ ….................) igen /nem ………………………. (aláírás) ***Bíráló neve: …........................ ….................) igen /nem ………………………. (aláírás) A jelölt az értekezés nyilvános vitáján…..........% - ot ért el Veszprém/Keszthely, …………………………. a Bíráló Bizottság elnöke A doktori (PhD) oklevél minősítése…................................. ………………………… Az EDT elnöke Megjegyzés: a * közötti részt az egyéni felkészülők, a ** közötti részt a szervezett képzésben résztvevők használják, *** esetleges

2


KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetemet fejezem ki elsősorban témavezetőmnek Dr. Kozmann Györgynek, aki az elmúlt évek során alapvető szakmai iránymutatást adott, tanácsokkal és megfelelő kapcsolatokkal látott el. Munkámban folyamatos segítséget jelentettek kollégáim a Pannon Egyetem Villamosmérnöki és Információs Rendszerek Tanszékén, valamint az MTA Műszaki Fizikai és Anyagtudományi Kutatóintézet Biomérnöki Osztályán. Kutatásaim során jelentős támogatást nyújtottak Dr. Préda István igazgató főorvos (Országos Gyógyintézeti Központ, Kardiovaszkuláris Centrum), Dr. Medvegy Mihály osztályvezető főorvos (Pest Megyei Flór Ferenc Kórház, Kistarcsa, III. Belgyógyászat - Kardiológia Osztály), Dr. Szász Károly osztályvezető főorvos (Deszki Mellkasi Betegségek Szakkórháza), dr. Szűcs Endre (Központi Honvéd Kórház, II. Kardiológia-Belgyógyászat Osztály), valamint az Országos Gyógyintézeti Központ és a Belügyminisztérium Központi Kórház orvosai, azzal, hogy mérési lehetőségeket, nyers mérési adatokat és szakmai tanácsokat adtak, az adatokat validálták. A modellezési vizsgálatokhoz a Szlovák Tudományos Akadémia két intézetének munkatársai – elsősorban Dr. Vavrinec Szathmáry (Institute for Normal and Pathological Physiology, Bratislava) és Dr. Milan Tysler (Institute for Measurement Science) - adtak felbecsülhetetlen szakmai segítséget és folyamatos támogatást. Köszönöm a Covent Rt.-nek hogy támogatásával

lehetővé tette 1997 és 2000 között a nappali

tagozatos PhD képzésben való részvételemet. A munkavégzést – az alap és alkalmazott kutatási tevékenység kiváló körülmények közötti végzését az MTA MFA igazgatói Dr. Gyulai József akadémikus, majd Dr. Bársony István tették lehetővé. Financiális oldalról az OTKA T033085, T030747, F035268 az IKTA 128/2001 és az NKFP 2/052/2001, NKFP 2/004/2004 sz. projektek nyújtottak támogatást. Szeretném kifejezni hálámat szüleimnek, testvéremnek és volt élettársamnak, hogy bátorítottak az elmúlt évek folyamán és hitték, hogy ez egyszer elkészül.

3


TARTALOMJEGYZÉK KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS............................................................................................................................... 3 TARTALOMJEGYZÉK ...................................................................................................................................... 4 KIVONAT.............................................................................................................................................................. 6 ABSTRACT IN ENGLISH................................................................................................................................... 7 EXTRAKT IN DEUTSCHE................................................................................................................................. 8 1.

BEVEZETÉS ................................................................................................................................................. 9

2. A SZÍV BIOELEKTROMOS TULAJDONSÁGÁNAK JELLEMZÉSE TESTFELSZÍNI POTENCIÁL-TÉRKÉPEZÉSSEL.................................................................................................................... 12 2. 1 AZ ELEKTROKARDIOLÓGIA ALAPJAI ....................................................................................................... 12 2.1.1 A szív, mint szerv ........................................................................................................................... 12 2.1.2

A szív elektromos tevékenységének mérése.................................................................................... 15

2.2 A TESTFELSZÍNI POTENCIÁL-TÉRKÉPEZÉS............................................................................................... 19 2.2.1 Mérőrendszerek ............................................................................................................................. 21 2.2.2

A testfelszíni potenciáltérképek validitása..................................................................................... 25

2.2.3

Testfelszíni potenciáltérkép ábrázolások ....................................................................................... 25

2.3 A SZÍV BIOELEKTROMOS TEVÉKENYSÉGÉNEK MODELLEZÉSE ................................................................. 29 2.3.1 Bioelektromos források és térfogati vezetők .................................................................................. 30 2.3.2

Modellezési megközelítések ........................................................................................................... 34

2.3.3

Az elektrokardiológia inverz problémája ...................................................................................... 35

2.3.4

Numerikus kardiológiai kamrai aktivációs modell és testmodell .................................................. 36

3. A TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉPEK REPRODUKÁLHATÓ-SÁGÁNAK ÉS AZ ADATOK VARIABILITÁSÁNAK VIZSGÁLATA ........................................................................................ 41 3.1 3.2 3.3 3.4 4.

AZ ELEKTRÓDA FELHELYEZÉS HIBÁI ...................................................................................................... 41 192 ELVEZETÉSES TPT REPRODUKÁLÁSA REDUKÁLT ELVEZETÉS-RENDSZERBŐL .................................. 43 A CSONKÍTOTT KARHUNEN-LOEVE TRANSZFORMÁCIÓ REKONSTRUKCIÓS HIBÁI .................................. 44 A TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉPEK VARIABILITÁSÁNAK VIZSGÁLATA .............................................. 47

BIOELEKTROMOS SZÍVSZÖVETHIBÁK MODELLEZÉSE............................................................ 51 4.1 A NORMÁLIS SZIVMŰKÖDÉST LEGJOBBAN KÖZELÍTŐ MODELLPARAMÉTEREK MEGHATÁROZÁSA........... 51 4.2 BIOELEKTROMOS SZÍVSZÖVET-HIBÁK SZIMULÁLÁSA ............................................................................. 54 4.2.1 Az elektrokardiológiai modell felbontási korlátai ......................................................................... 55 4.2.2

Mérhető eltérés a nem aktiválható térfogatok mérete szerint........................................................ 57

5. A TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉPEK SZEPARÁLÁSA STATISZTIKAI MÓDSZEREKKEL............................................................................................................................................. 60 5.1 5.2 5.3 6.

A KORONÁRIA-RENDSZER SZŰKÜLETEINEK DETEKTÁLÁSA .................................................................... 60 PITVARI FUNKCIÓZAVAR VIZSGÁLATA NITROGLICERINNEL ÉRZÉKENYÍTETT TPT-K ESETÉBEN ............. 69 TERHELÉSES VIZSGÁLATOK KOSZORÚÉR BETEGEKNÉL .......................................................................... 72

ÚJ TÉRKÉPÉRTELMEZÉSI MÓDSZEREK......................................................................................... 76 6.1 6.2

QRS ÉS QRST INTEGRÁLOK ÖSSZEFÜGGÉSEINEK VIZSGÁLATA ............................................................ 76 NITROGLICERINNEL ÉRZÉKENYÍTETT TPT IDŐBELI VÁLTOZÁSAINAK VIZSGÁLATA ............................... 81

7. DÖNTÉSTÁMOGATÁSI RENDSZER NYUGALMI ÉS GYÓGYSZERES TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉP FELVÉTELEK ÉRTÉKELÉSÉRE.......................................................................... 90

4


8. TÉZISEK ......................................................................................................................................................... 95 8.1 TÉZISEK MAGYARUL..................................................................................................................................... 95 8.1 THESES IN ENGLISH ...................................................................................................................................... 97 9.

ÖSSZEFOGLALÁS, AZ EREDMÉNYEK HASZNOSÍTÁSA............................................................. 100

REFERENCIÁK ............................................................................................................................................... 102 MELLÉKLETEK.............................................................................................................................................. 111 1. MELLÉKLET - A SZÍV FŐ KORONÁRIA (KOSZORÚ) EREI .................................................................................. 111 2. MELLÉKLET - A SZÍV EGYES -A DISSZERTÁCIÓBAN EMLÍTETT – MEGBETEGEDÉSEI ....................................... 111 3. MELLÉKLET - A DIAGNOSZTIKAI TELJESÍTMÉNY JELZŐSZÁMAI ..................................................................... 112 4. MELLÉKLET - A TESTFELSZÍNI POTENCIÁL-TÉRKÉPEZÉS VALIDÁLÓ ADATAI ................................................. 112 5. MELLÉKLET - GYAKRABBAN HIVATKOZOTT ELVEZETÉS-RENDSZEREK TULAJDONSÁGAI.............................. 113 6. MELLÉKLET - MEDVEGY ÉS MTSI ÁLTAL KIDOLGOZOTT TESTFELSZÍNI POTENCIÁL TÉRKÉPEZÉS KIÉRTÉKELŐ MÓDSZER .......................................................................................................................................................... 114

5


KIVONAT Évtizedek óta bizonyított tény, hogy a testfelszíni potenciáltérképezés (TPT) lényegesen informatívabb, mint a standard 12 elvezetéses EKG, valamint bizonyított az, hogy a szívizom lokalizált diagnosztikai problémái a testfelszínén mérhető potenciál-eloszlás finom térbeli részleteiben rejlenek. Ezen információ noninvazív kinyerésére modellezéses, vagy determinisztikus eljárások alkalmazhatók. A TPT diagnosztikai szempontból fontos részleteinek feltárására két lehetséges út adódik a rendelkezésre álló adat függvényében, amikor a bioelektromos forrás felől közelítjük meg a kiváltott potenciálok térbeli eloszlását, (elektrokardiológiai forward probléma); illetve amikor a noninvazív elektromos jelekből becsüljük a forráseloszlást (az elektrokardiológiai inverz probléma). A disszertáció tárgyalja a numerikus kamrai szívmodellel végzett kísérleteket: a kamramodell normál paramétereinek beállítását, a szív orientációjának hatását, a modell felbontóképességét, valamint régi miokardiális infarktusokra vonatkozó kivetülési térképeit. Statisztikai módszerekkel megtörtént a mért TPT-ből kinyerhető tömörített paraméterek segítségével (QRS és QRST integrál, gradiens vektor, nondipolaritási index, departure index) meghatározátam a nem akut fázisban levő normál és patológiás esetek szeparálhatóságát. Jellemeztem nitroglicerinnel végzett terheléses vizsgálatok impulzusválasz függvényének egészséges és ischemiás páciensek esetére történő jellemzése. Az eredményekből egy Matlab alapú döntéstámogatási rendszert fejlesztettem ki, mely szoftver modellezési és statisztikai módszereket használ és képes a páciens egyéni, valamint populációra vonatkoztatott diszkriminatív eltérései alapján a bioelektromos források szintjére lebontott diagnózist alkotni.

6


ABSTRACT IN ENGLISH Analysis of the regional bioelectric properties of heart by the use of body surface potential maps Body surface mapping is proved to be a useful non-invasive tool to detect local bioelectric changes of the heart not accessible by the standard 12 leads ECG. The diagnostic value of body surface potential maps (BSPMs) can be evaluated by modeling or by deterministic methods. From diagnostic point of view the information located in the temporal and spatial changes of BSPMs can be revealed by solving the forward and inverse problem of electrocardiology depending on the type of data (whether bioelectrical source distribution or series of BSPMs) available. In the thesis the numerical ventricular model is used to analyze the effect of changing heart orientation, and the effects of non excitable regions placed in the myocardium after the parameters of normal activation sequence and resolution limits of the model were determined. Additionally, compressed BSPM parameters (QRS and QRST integrals, gradient vectors, nondipolarity indexes as well as departure indexes) were used for statistical analysis to separate normal states from pathological states in the non acute phase. The impulse response of nitroglycerine based medication (as exercise test) was characterized in case studies for healthy and ischemic patients. For characterization of bioelectric activity changes a decision support software system in Matlab environment was created from the results obtained. The evaluation of BSPM uses statistical and modeling tools and is capable of providing a diagnosis on bioelectric source level from individual and population-related discriminative deviations of results.

7


EXTRAKT IN DEUTSCHE Prüfung der regionalen bioelektrischen Aktivitäten der Herzmuskulatur durch Potentialmapping der Körperoberfläche Die Tatsache, dass das kardiale Potentialmapping der Körperoberfläche (BSPM) wesentlich mehr Informationen liefert, als das gewöhnliche 12-Ableitungs-EKG, gilt seit Jahrzehnten als bewiesen, außerdem ist auch bekannt, dass die lokalisierten diagnostischen Probleme des Myokardiums in den feinen räumlichen Details der auf der Körperoberfläche messbaren Potentialverteilung liegen. Für die nichtinvasive Gewinnung dieser Informationen können Modell- oder deterministische Verfahren verwendet werden. Die Erschließung der aus diagnostischer Sicht wesentlichen Besonderheiten des BSPM ergeben sich je nach den verfügbaren Daten zwei Möglichkeiten: der bioelektrische Quellenansatz für die räumliche Verteilung der ausgelösten Potentiale (elektrokardiologisches Forward-Problem), bzw. die Einschätzung der Quellenverteilung aus den nichtinvasiven elektrischen Signalen (elektrokardiologisches inverses Problem).

In der Dissertation wird über die Versuche

berichtet, die mit dem numerischen Herzkammer-Modell durchgeführt wurden: Einstellung der Normalparameter des Kammermodells, Einfluss der Herzorientierung, Auflösungsvermögen des Modells bzw. Mapping von früheren myokardialen Infarkten. Durch statistische Methoden und mit Hilfe von verdichteten Parametern aus gemessenen TPT-Werten (QRS- und QRST-Integrale, Gradientenvektor, Nicht-Dipolaritätsindex, Departure Index) wurde die Trennbarkeit von normalen und

pathologischen

Fällen

in

der

nicht-akuten

Phase

bestimmt.

Ferner

wurde

das

Impulsansprechverhalten von gesunden und ischämischen Patienten bei Belastungsprüfungen mit Nitroglyzerin beschrieben. Aus den Ergebnissen wurde ein System zur Entscheidungsunterstützung auf Matlab-Basis entwickelt, in dem Software-Modellierungs- und statistische Methoden verwendet werden, das in der Lage ist, anhand der individuellen und auf die Population bezogenen diskriminativen Abweichungen eine Diagnose auf bioelektrischen Quellebene aufzustellen.

8


1.

BEVEZETÉS

Magyarországon épp úgy, mint a világ fejlettebb országaiban, a keringési rendellenességek az emésztőrendszeri problémák mellett mortalitási és morbiditási szempontból vezető helyen szerepelnek a statisztikákban, a fellnőttkorú lakosság 51%-át érintik. A keringési betegségeken belül az egyik legjelentősebb csoport a szívkoszorúér-problémáké, mely a lakosság számottevő részét érinti és nagy terhet ró a gazdaságra, valamint az egészségügyi ellátó szektorra. Hazánkban az elmúlt évtizedben csak a koronarográfiás beavatkozások száma 30-36.000 között mozgott éves szinten. A keringési rendszer megbetegedéseivel ambuláns szakrendelésen megjelenők száma pedig havonta 375-530.000 páciensközött mozog [1]. A probléma hátterében elsősorban a helytelen életmód, az elhízás, a stressz, a mozgáshiány, a dohányzás és egyéb környezeti ártalmak. állnak. A megelőzés és az új életmódra nevelés mellett - ami talán a későbbi generációknál hozhat átütő eredményt - a jelen feladata a nagy számú kardiológiai beteg szűrése, megfelelő módon történő diagnosztizálása, a helyes terápia és rehabilitációs eljárás kiválasztása és alkalmazása, lehetőleg az egyén adottságaira szabva. A kardiovaszkuláris morbiditást leginkább befolyásoló megbetegedéseknek két fő csoportja ismert. Egyik a koronária megbetegedések (coronary artery diseases - CAD) csoportja, melyek egyfajta oxigénhiányos állapotból a szív szöveteinek bioelektromos elváltozásait idézik elő. Ezek rendszerint ischemiás tünetekkel kezdődnek, típusos esetben a szövődményként miokardiális infarktushoz vezethetnek. A másik csoportba a vezetési rendellenességek és aritmiás zavarok tartoznak, ez utóbbiak rendszerint

a

szív

ingervezető

rendszerének

kóros

elváltozásaiból,

vagy

a

szívritmus

rendellenességeiből adódnak és sok esetben hirtelen szívhalálhoz vezetnek. A szív által generált elektromos jelek vizsgálata már több mint egy évszázadra tekint vissza. A legelterjedtebb noninvazív eljárás az elektrokardiológiai vizsgálat (EKG) nemzetközileg elfogadott, szabványosított napi rutin eljárássá vált és megjelentek egyéb specializálódott alkalmazások is. Az elmúlt évtizedekben az orvosi, a méréstechnikai és az informatikai rendszerek is ugrásszerű fejlődésen mentek keresztül. Mindezek hatására egyszerűbbé, olcsóbbá és gyorsabbá vált a jelfeldolgozás, valamint pontosabbá vált a diagnosztika. Az új eljárások közül a noninvazív módszereket mind a páciensek, mind pedig az egészségügyi intézmények a kisebb beavatkozási rizikó miatt előnyben részesítik. A ma már „hagyományosnak” mondott 12 elvezetéses EKG mellett az elmúlt 40 évben már nem csak a kutatólaboratóriumokban, hanem az orvosi gyakorlatban is megjelentek az új noninvazív módszerek között a több-elvezetéses testfelszíni potenciáltérképező rendszerek. Testfelszíni potenciáltérképezés (TPT) alatt olyan mérési eljárást értünk, mely a szív elektromos aktivitása hatására a testfelület mentén a hely és időfüggő elektromos és/vagy mechanikus tevékenység meghatározására és változásának követésére alkalmas. A mért testfelszíni potenciál-eloszlás és a forrás közötti összefüggések pontosan –főleg patológiás állapotban – jelenleg nem, vagy csak korlátozottan ismertek. Ezeknek az összefüggéseknek a

9


kimutatására klinikai mérési, statisztikai és modellezési feladatok –sokszor egyszerre történő használata szükséges. A szívizom lokalizált diagnosztikai problémái tisztázásához szükséges információ, a testfelszínén mérhető potenciál-eloszlás finom térbeli részleteiben rejlik. Amennyiben ezt a mérés, feldolgozás, adattömörítés és kifejtés nem tudja elegendő pontossággal rekonstruálni, a lényeget – az információt veszíthetjük el. A megfelelően nagy térbeli és időbeli mintavételi sűrűséggel mért TPT olyan – nem akut - esetekben lehet hasznos diagnosztikai információforrás, ahol az EKG térbeli felbontása jelenti a korlátot: emiatt azon problémák megoldásában lehet hasznos, ahol lényeges a lokális szívizom rendellenességek felderítése. Ebbe a kategóriába tartozik: pl. a szívizom ischemia detektálása, az életveszélyes aritmiák gócainak, vagy (re-entry) pályáinak felderítése, a hirtelen szívhalálra vezető aritmia feltételek vizsgálata (a szívizom akciós potenciáljainak lokalizált, jelentős megváltozása), a koszorúér betegség diagnosztikájának problémája, stb. Ezen mechanizmusok hátterében a szívizom anyagcseréjének abnormalitásai, kóros ion és metabolit koncentráció-változások vannak. A szív megbetegedései általában strukturális abnormalitásból (kóros ingerületképzés, pacemaker aktivitás) vagy átmeneti funkciózavarból (kóros ingerületvezetés: re-entry exitáció) adódnak. A TPT mint diagnosztikai eszköz célja tehát, a test felszíni potenciál-eloszlás térbeli és időbeli függvényéből a szív bioelektromos tevékenységének megadása; vagyis hogy megoldja - páciensre szabottan- az elektrokardiológia inverz problémáját és a normáltól eltérő funkcionális és/vagy elektromos testfelszíni állapotokról a szív szöveti szintjére vonatkoztatva tudjunk diagnózist alkotni. Ennek a problémának a megoldása azonban –matematikailag- nem egyértelmű. Az orvosi informatika, mint interdiszciplináris tudományág ezen szűk területével, a testfelszíni potenciáltérképek információban gazdag tárházával foglalkoztam kutatásaim során, pontosabban a szív, mint bioelektromos forrás és a test felszínén mérhető jelek kapcsolatának kvantitatív jellemzésével. A mérések elektrokardiológiai variabilitásának technikai, biofizikai, élettani okait, valamint az invazív vizsgálatok korlátait figyelembe véve, a disszertációban ismertetett kutatási eredmények a patológiás események háttérben meghúzódó bioelektromos, szívszöveti elváltozások fontosságát és noninvazívan - statisztikai és modell vizsgálatokkal- is kimutatható hatását kívánták kihangsúlyozni. A disszertáció tárgyalja és bizonyítja, hogy egyes kardiológiai patológiás állapotok vonatkozásában a TPT informatívabb, mint a hagyományos 12 elvezetéses EKG. Mivel az EKG az elmúlt több, mint 100 évben elsődleges információ-forrássá vált, egyes esetekben az eredményeket a 12 elvezetéses EKG elvezetéseire vonatkoztatva is szerepelnek. A disszertáció célja, hogy rávilágítson azokra a lényegi információkra, melyek elősegíthetik egyes kardiológiai megbetegedések, rendellenességek előrejelzését és diagnosztizálását kizárólag noninvazív módszerekkel. Az ehhez szükséges döntéstámogatási eszközöket és az általa generált javaslatokat az orvosok rendelkezésére lehet bocsátani, de nem szabad szem elől téveszteni, hogy a diagnosztizálás és a terápia meghatározása továbbra is a kardiológus feladata lesz. A disszertációban részletezett 10


problémákat jellemzően orvosok vetették fel, de megoldás csak az informatika és statisztika széles eszköztárával adható kérdéseikre: modellezési vizsgálatokkal (koncepcionális és hipotézis vizsgálatok) valamint mérési, adatgyűjtési és statisztikai értékeléssel, eljárás-fejlesztéssel. A későbbi klinikai felhasználás miatt TPT értelmezés statisztikai és egyedi szinten, a biofizikai források szintjére visszavezetve kell, hogy történjen, hiszen az orvosi diagnosztikai tevékenységet ez segíti elő. Mivel a disszertáció egy multidiszciplináris tudományágat tárgyal, emiatt a következő fejezetben a szív és az elektrokardiográfia alapdefinícióit (2.1), majd a test felszíni potenciáltérképezés módszereinek és kapcsolódó fogalmainak (2.2), illetve a bioelektromos jelenségek modellezésének alapjait ismertetem (2.3), miközben áttekintem a témához kapcsolódó irodalmat és ismertetem az ezek közül általam használt módszereket is (ezeket később a saját eredményeknél külön nem részleteztem). A 3. fejezettől kezdődően bemutatom az általam végzett kísérleteket és kapott eredményeimet. A 4-7 fejezetek azokat az originális kutatásokat, vizsgálatokat tartalmazzák, melyek a téziseimet megalapozták. A 8. fejezetben találhatók a tézisek (angolul és magyarul) feltüntetve melyik fejezet(ek) eredményeinek következtetéseit tartalmazzák. A 9. fejezet a disszertáció tartalmi összefoglalása, ezt a hivatkozott irodalmak listája követi.

11


2.

A SZÍV BIOELEKTROMOS TULAJDONSÁGÁNAK JELLEMZÉSE TESTFELSZÍNI

POTENCIÁL-TÉRKÉPEZÉSSEL 2. 1

Az elektrokardiológia alapjai

2.1.1

A szív, mint szerv

A szív az ember keringési rendszerének központja, fő funkciója a keringés fenntartása, ezáltal a test szerveinek, szöveteinek folyamatos friss oxigénnel történő ellátása. A vért a szív ritmikus összehúzódása és elernyedése (szisztolé és diasztolé) tarja keringésben. A szív állapotának változása alapvetően befolyásolja az egész keringési rendszer működését. A szív fala szívizomsejtekből épül fel, melyet miokardiumnak (myocardium) neveznek, a pumpa funkciót pedig a szív négy ürege jobb pitvar (RA), bal pitvar (LA), jobb kamra (RV), bal kamra (LV) látja el a kis és nagy vérkörön keresztül (1. ábra). A kamrákat elválasztó rész az intraventrikuláris szeptum. A szív orientációja szerint (átlagos esetben) úgy helyezkedik el, hogy anterior (mellkas felőli) részéhez a jobb kamra, posterior (hátsófali) oldalhoz pedig a bal pitvar esik legközelebb. A szív tömegének legnagyobb részét szívizomsejtek alkotják, melyek biológiai tulajdonságukat tekintve magukban hordozzák a harántcsíkolt izmok gyors összehúzódó képességét és a simaizmok hosszú távú igénybevehetőségét is. [2]. A szív szöveteinek oxigén-felhasználása arányos a szív által végzett munkával, ami azt jelenti, hogy terhelést is csak abban az esetben lehet növelni, ha az fokozott oxigénben dús vérellátással jár együtt.

1. ábra A szív kamráinak és ingervezető rendszerének sematikus rajza

A szív szöveteinek vérellátásáért a koronária-rendszer a felelős. A koronária-rendszer esetén 3 fő ércsoportot különíthetünk el: baloldalon a főérből eredően az anterior oldalt ellátó LAD (Left anterior descending) és a laterális területet ellátó CX (left circumflex), jobb oldalon pedig a szív jobb és hátsó régióit ellátó RC (right coronary) ereket. Az erek tovább ágaznak, de lefutásukban és ellátási területükben egyénenként igen nagy a variabilitás. (2. ábra) Megkülönböztetünk kiegyenlített érellátású (a hátsó falat a CX és az RC is ellátja), jobb domináns (az RC lenyúlik a hátsó fal központi 12


ágáig) és bal domináns (a hátsó fal ellátását CX végzi) koronária rendszereket. Megkülönböztethető még az érrendszer a szív csúcsi területének (apex, apical) ellátása szempontjából is, attól függően, hogy a LAD és RC fő erek végződése ezt a területet milyen mértékben és milyen irányból látja el. Megnövekedett oxigén-igényt csak a koronária-rendszer fő ereinek (artériák) tágulásával lehet kielégíteni. A szívre háruló nagyobb munka esetén az érellenállás csökken, és ennek egyik kiváltó oka a szöveti oxigén csökkenése, ami helyi hypoxiát okoz.

2. ábra A szív koszorúér-rendszere

A szív ingerképző helye a szinusz csomó, ami a szinuszritmus kialakításáért és az ingervezető rendszeren történő ingerülettovábbításért felelős. A szívet felépítő szívizomrostok a vezető rendszer részei. A szívizomsejtek membránja között nyugalmi állapotban elektromos potenciálkülönbség mérhető, ezt nevezzük nyugalmi potenciálnak. Az, hogy egyes izomrostok belseje negatív a rostok felszínéhez képest már a 19. században tudták, a potenciálkülönbség (membránpotenciál) pontos mérése csak a 20. század közepe táján a patch clamp technika bevezetésével vált méréstechnikailag is lehetségessé [3]. Nyugalomban minden egyes sejt belseje (intracelluláris tér) negatív a membrán külső felszínéhez (extracelluláris tér) képest. Ez a negatív nyugalmi potenciál szívizomsejtek esetében megközelítőleg -90 mV. A membránpotenciál kialakulása a sejtek ionjainak (elsősorban a K+, Na+, Clionok) egyenlőtlen megoszlására vezethető vissza, a nyugalmi potenciál megléte pedig a sejtek alapvető működési feltételeit – többek között az ingerelhetőséget biztosítják. A szívizomsejt inger hatására elektromos aktivitást fejt ki, mely ionállapot változással jár együtt, ennek mértékét a membrán ionokra vonatkozó permeabilitása (áteresztőképessége) adja meg. Az egyensúlyi potenciál minden egyes sejtben kiszámítható az ion koncentrációk ismeretében, mivel minden egyes ionra alkalmazható Nernst egyenlete az elektromos gradiens és a kémiai koncentráció gradiens kapcsolatáról [4]. Az ionkoncentráció különbség kiegyenlítődéséért – a nyugalmi állapothoz való visszatérés 13


elősegítése érdekében diffúziós folyamat indul el, melyet a sejtmembrán két oldalán felhalmozódott töltések befolyásolnak. A potenciál értéke minden sejtben minden időpillanatban megadható, melynek egyensúlyi ionképlete megadható a Goldman-Hodkin-Katz egyenlettel [5, 6]. A nyugalmi potenciál fenntartásához a diffúziós folyamaton felül aktív iontranszport szükséges, mely funkciót főként a NaK ATPáz ionpumpa látja el. Az ingerelhető sejtek membránpotenciálja alapállapotban nyugalmi potenciálon van, megfelelő elektromos ingerlés hatására a sejten belül növekszik a pozitív ionok aránya és depolarizáció (1) következik be. Ez után egy plató fázis (2), majd lassú repolarizációs szakasz (3) következik, mikor a Na-K pumpa helyreállítja a nyugalmi potenciált. Két aktiváció között nyugalmi időszak található (4) (ld. 3. ábra). A folyamatot jellemző potenciál időfüggvényt akciós potenciálnak (action potential - AP) nevezik. A depolarizált membrán egy ideig nem képes új depolarizációra, vagyis refrakter periódusba kerül. A szívizomsejt akciós potenciálja megközelítőleg 100mV nagyságú, a hossza kb. 300ms.

3. ábra A szívizomsejt akciós potenciáljának időbeli függvénye

A potenciál értéke az ingerület hatására nem egyszerre változik a sejtmembrán minden pontjában, hanem egyenletes sebességgel terjed minden irányba, így az adott ponton átfolyó áram hely és időbeli függésével jellemezhetjük a folyamatot, amit jellemzően az egyváltozós Hodkin-Huxley féle kábel egyenlettel lehet leírni [259]

Egy szívciklus egy elektromos ingerület, amely végigfut a szívsejteken – a szív ritmikus kvázi-periodikus összehúzódását váltja ki. A szív izomzatára jellemző, hogy a szívizom sejteket és rostokat kis elektromos ellenállású kapcsolatok (gap-junction) kötik össze, ezen keresztül egy bárhol keletkezett ingerület tovaterjed az egész izomzatban. Az ingerület terjedése a szívszövetben úgy történik, hogy az a szívizomsejt az összes vele szomszédos sejtet ingerli, kivéve a pitvar és a kamra között, hiszen ott – egészséges esetben - egy nem vezető réteg található. Egy vékony réteg szeparálja az aktív sejteket a még nyugalmi állapotban levőktől, az ingerület-áttétel mindig csak a közvetlenül szomszédos sejteket érinti, feltéve, hogy meghaladja annak ingerelhetőségi küszöbértékét. A jobb pitvarban található szinusz csomó specializálódott sejtjei a pacemaker sejtek rendszeres időközönként (átlagos testalkatú egészséges embernél úgy 60-80-szor percenként) akciós potenciált generálnak, ez a pitvar sejtjeiben tovaterjed. Egy-két patológiás állapottól eltekintve általában a szinusz csomó ingerképzési időintervalluma határozza meg a szív frekvenciáját. Az 14


atrioventrikuláris (AV) csomó a pitvar és kamra közötti területen helyezkedik el, normál esetben ez az egyetlen ingervezetési terület a pitvar és a kamra között. A kamrákba ezek után egy speciális ingervezető rendszer, az úgynevezett His kötegen keresztül jut el az ingerület, a szeptum falának két oldalán jobb és bal kötegként (left bundle branch, right bundle branch), vagy más néven a Tawara szárakon. A kötegek később a legyezőszerűen szétterülő Purkinje réteg sejtjeiben folytatódnak, melynek végződései a kamrák endokardiális, azaz belső falán találhatók. A Purkinje sejtek vezetési sebessége a szívizomsejtekénél 2-12-szer gyorsabb [2]. Az ingerületet itt átadják és az hullámfrontot alkotva terjed tovább a szívizomsejtekben az endokardiumtól (szív belső felülete) az epikardiális terület (szív külső felülete) felé és mindenütt bekövetkezik a depolarizáció majd a repolarizáció is. Az egyes szívizom-rostok elektrofiziológiája eltérő, így a szívizom rétegenként eltérő vezetési tulajdonságokkal rendelkezik: az epikardium felé haladva az akciós potenciál hossza rövidül. A normális ritmuson kívül megjelenhet az extraszisztolé (lehet pitvari vagy kamrai eredetű is), amennyiben a szívet diasztolés fázisban újra a küszöbérték feletti inger éri. Szisztolés fázisban a szív refrakter periódusba kerül és külső ingerekre nem válaszol. Akármilyen gyorsan jönnek is az elektromos ingerek, a szívösszehúzódások nem „folynak egybe”, vagyis a szív nem tetanizálható. A szív izomzatában lejátszódó komplex elektromos tevékenység - az akciós potenciálok összege - a test felszínén is minden egyes időpillanatban meghatározható mérhető potenciál jelet generál: ezt a potenciálingadozás időfüggvényt nevezzük elektrokardiogramnak, EKG-nak. A szívciklusnak és a szív elektromos aktivációs szekvenciájának vizsgálatában, az ingerkeltő helyek, a metabolit folyamatok, valamint az ingerület terjedési mechanizmusának meghatározásában jelentős szerepet játszottak Stannius (1852) és Ringer (1880) békaszíven végzett kísérletei, valamint Scher és Young kutyaszív vizsgálatai [8]. Később emberszíven végzett vizsgálatok következtek: 1951-ben Weidmann intracelluláris elvezetésekkel regisztrálta a szívizomrostok akciós potenciálját [9], majd Durrer és munkatársai

1970-ben publikálták egy egészséges emberi szíven végzett kísérletük

eredményeit, és ez alapján határozták meg, hogy az aktivációs hullámfrontok lényegében egyenletesen terjednek az endokardiumtól az epikardium felé, valamint a szív csúcsi régiói felől a bazális területek felé [10]. A szív háromdimenziós (3D-s) elektromos jelének feltérképezése a szív felületén és/vagy a szívbe szúrt elektródák segítségével történt. Az ilyen invazív 3D-s térképezési technika lehetővé teszi a normálistól eltérő ingerképzési és vezetési helyek pontos intramurális lokalizációjának kimutatását. 2.1.2

A szív elektromos tevékenységének mérése

Az első emberi elektrokardiogram mérése Waller nevéhez köthető és több mint egy évszázadra nyúlik vissza (1887) [11]. Lippmann kapilláris elektrométerét és 5 elektródát használt méréseihez, 4 végtagi elektródát és egyet a szájra helyezve, ezzel 10 elvezetést hozott létre. Néhány évvel később Willem Einthoven hasonló technikával, majd az általa kifejlesztett húros galvanométerrel is megismételte az EKG méréseket és 1902-ben publikálta a klinikai EKG mérésről szóló cikkét, az elektrokardiogram fogalma is tőle ered [12-15]. Mérései során 3 végtagi elektródát használt (L-bal kéz, R - jobb kéz és F - bal láb). Ezt az elrendezést hívjuk ma Einthoven háromszögnek, vagy Einthoven elvezetés15


rendszernek. A szívizom elektromos tevékenysége dipólusnak tekinthető, ahol a pólusok nagysága és iránya idő függvényében változik, emiatt vektorként kezelhető. Dipólusnak két azonos nagyságú de ellentétes pólusú töltést értünk. Így egy sejt (rost) ingerületi állapota a hozzárendelt elemi dipólusvektorral adható meg: ahol vektor a pozitív potenciálértékű területek felől a negatív felé mutat. A szív egészének potenciálállapota ezeknek az elemi dipólusoknak az összegével jellemezhető. Így belátható, hogy az Einthoven háromszög elektróda-elrendezése, melynek közepében a potenciálgenerátor szív helyezkedik el, jó kezdeti dipólus közelítést adott. Az elvezetésekben mért feszültségek arányosak lesznek a szívvektor adott elvezetésre vonatkozó vetületével. A dipólus-vektor klinikailag fontos információt szolgáltat; elsősorban a vektorkardiográfiában alkalmazzák. A dipólus-vektorokat egymás után fűzve, annak térbeli és időbeli változását detektálják, hurokgörbével ábrázolják, ezt vektorkardiográfiának nevezik. Előnye, hogy az ingerületterjedési mechanizmust pontosan követi, hátránya viszont az, hogy nem ad lehetőséget az időtartamok közvetlen regisztrálására – emiatt alkalmatlan például ritmuszavarok diagnosztizálására.

4. ábra A standard 12 elvezetéses EKG mellkasi elvezetései

Az Einthoven által használt elvezetések bipolárisak, azaz a testfelület két pontja között mért potenciálok különbségéből adódnak. Unipoláris elvezetéseknél a testfelület egy potenciálértékét valós vagy mesterségesen meghatározott nulla (referencia) szinthez viszonyítják.

Az unipoláris

elvezetéseknél emiatt fontos kérdés a referenciaszint megválasztása. Az Einthoven háromszög feltevéséből kiindulva (hogy a szív a háromszög közepén helyezkedik el) célszerűnek tűnt az egyenletesen távol eső végtagi elvezetésből – elvezetésenként egy nagy ellenálláson (pl. 5kΩ) keresztül vezetve – meghatározni a nulla potenciált [16]. Az ennek segítségével elvezethető potenciálok értéke elég kicsi, emiatt Goldberger (1942-ben) bevezette az ún. augmented (erősített) unipoláris végtagi elvezetéseket (aVL, aVR, aVF), mely a potenciálkülönbségeket 50%-kal növeli [17]. 1944-ben Wilson és munkatársai bevezették az unipoláris mellkasi EKG elvezetéseket, jelölésük szerint a V1-V6 elvezetéseket, melynek test felületén történő elhelyezkedéseit mutatja be az 4. ábra. Einthoven és Goldberger rendszerekkel együtt ez alkotja a ma standard 12 elvezetéses EKG rendszerként ismert technológiát [18]. 16


A standard 12 elvezetéses EKG elvezetéseinek megnevezése I, II, III, aVR, aVL, aVF V1, V2, V3, V4, V5, V6, melyet 6 mellkasi és 3 végtagi elvezetésből származtatunk. Az elektródák felhelyezése a következő: V1 elvezetés: 4. bordaköz parasternalisan jobb oldalon, V2 elvezetés: 4.bordaköz parasternalisan bal oldalon,

V3 elvezetés: a V2 és V4 között, V4 elvezetés: 5. bordaköz, bal

medioclavicularis vonalban, V5 elvezetés: bal elülső hónaljvonalban a V4 magasságában, V6 elvezetés: bal középső hónaljvonalban a V4 magasságában. A végtagi elvezetések megfelelnek Einthoven három elvezetésének (R, L, F). A 12 elvezetésből számított feszültség értékeket egy referencia-ponthoz viszonyítva adjuk meg, ez pedig általában az ún. „Wilson central terminal”, ami a három végtagi elvezetés átlagának tekinthető, technikailag úgy hogy ezeket egy nagy rezisztanciájú ellenálláson átvezetve földelik [16]. Ebből

az

következik, hogy a mellkasi unipoláris elvezetések (prekordiális elvezetések) a mért és a Wilson central terminal különbségeként adódnak.

Vi = Φ Vi − Φ W i=1..6 A származtatott elvezetések (augmented) pedig:

aVR = Φ R −

ΦL + ΦF Φ + ΦF Φ + ΦR , aVL = Φ L − R és aVF = Φ F − L 2 2 2

5. ábra Normál elektrokardiogram hullámai és intervallumai (I) a V6-os elvezetésben (μV-ban)

A 5. ábra a normál EKG V6 elvezetésben mérhető időfüggvényét mutatja, a nevezetesebb hullámokkal és intervallumokkal. A hullámokat az amplitúdó lokális szélsőértékei alapján abc sorrendben nevezték el –ez nemzetközileg elfogadott jelölésrendszer-, az egyes intervallumoknak elektrofiziológiai jelentéstartalma van. A P hullám a pitvari ingerületterjedést, a PQ szakasz a pitvarok egészére kiterjedt ingerületi állapotot, a QRS komplexus a kamrai depolarizációt és pitvari repolarizációt, az ST szakasz a kamrák egészére kiterjedt ingerületi állapotot, a T hullám pedig a kamrai repolarizációt jelöli. Egyes esetekben megjelenik még az U hullám is. Az akciós potenciálok tulajdonságai miatt a repolarizációs fázis is az epikardiumtól az endokardium felé halad, épp emiatt lehet a repolarizációs szakaszt jelző T

17


hullám is pozitív polaritású. Az ST szakasz normál esetben nulla potenciálértékű, ami a szívizomsejtek plató fázisának nyugalmi időszakát jelzi [2]. A 12 elvezetéses EKG szabványosítási törekvései 1954-ben kezdődtek meg és ezt a szabványt az American Heart Association (AHA) időről időre felülvizsgálja, és új ajánlásokat ad ki. A szabványosított 12 elvezetéses EKG mérés követelményei között az elektródák helyének pontos megjelölésén kívül szerepel az 500Hz-es mintavételi frekvencia 12 bit pontossággal, az 5µV jelfelbontási képesség is. Az EKG a PQRST szakaszon bekövetkezett amplitúdó és intervallum eltéréseket vizsgálja, különös tekintettel a ritmus és hullámalak eltérések esetére. Ezen az elgondoláson alapuló un. Minnesota kódrendszert fejlesztett ki Blackburn 1960-ban, amit azóta többszörösen átdolgoztak [19, 20]. Ez vált az EKG kiértékelésének alapvető szabályrendszerévé, melyet folyamatosan továbbfejlesztenek, és ma már automatizált EKG kiértékelő validált algoritmusok állnak rendelkezésünkre. A Common Standards of Electrocardiology projekt referencia adatbázisa elősegíti, hogy a gyártók, fejlesztők a szolgáltatások szintjén egymással kompatibilis rendszereket hozhassanak létre [193]. A 12 elvezetéses rendszer vizsgálata és megfelelő klinikai diagnosztizálási eljárások kidolgozása odáig vezetett, hogy bizonyos patológiás elváltozásokat akár 90%-os biztonsággal is lehet detektálni, de más betegségek esetében a diagnosztikai pontosság ennél lényegesen kisebb. Az EKG méréssel számos kardiális eredetű problémát lehet kimutatni: •

A szív ingerképző rendszerének problémáit: a szív ritmusából eredő abnormálisan gyors vagy lassú ritmusokat (tachicardia, bradicardia)

•

A szív megváltozott szervi ingervezetési tulajdonságait, melyek a háttérben levő megváltozott metabolikus vagy szervi problémákat jelzik

•

A szív munkaizomzatában megváltozott ingervezetés kihatásait (miokardiális infarktus)

•

A véráram útjának lokális károsodását és az általa okozott oxigénhiányos állapotot (instabil angina)

•

A kardiális rendszer kedvezőtlen változásainak hatását (a szív, mint szerv, vagy az egész keringési rendszerre vonatkozó elváltozások esetében, mint pl. a magas vérnyomás és a pajzsmirigy rendellenességek).

•

A kardiális rendszer egyéb – a légzési rendszerrel összefüggő káros hatásait (emphysema, tüdőembólia)

•

Bizonyos veleszületett szívrendellenességeket.

•

A vér elektrolit szintjének változásait (különös tekintettel a K, Ca, Na és Mg ionokra)

•

A szív izomzatának gyulladásos megbetegedéseit (myocarditis, pericarditis).

Számos egyéb feladatra specializálódott elektrokardiológiai mérőrendszer is létezik, melyek az alkalmazási terület és a felhelyezett elektródák száma és lokalizációja szerint folyamatosan változnak. Alapkoncepciójuk szerint az adott feladatot (pl. hosszú távú monitorozás, vagy a potenciál-eloszlás 18


pontos térbeli megfigyelése) tekintve a lehető legtöbb – diagnosztikai szempontból fontos – többletinformáció megszerzése miatt célirányosan fejlesztették ki őket.

Ilyen célalkalmazások

egyrészt a Holter monitor illetve a vektorkardiográfiai alkalmazások, másfelől pedig a testfelszíni potenciáltérképező rendszerek.

2.2

A testfelszíni potenciál-térképezés

A testfelszíni potenciáltérképezés (TPT, vagy angolul body surface potential mapping - BSPM) kialakulására utaló első publikációk Wallertől származnak, aki 10-20 elvezetéses EKG alapján készített a mai izopotenciál szintvonalas testfelszíni potenciáltérképhez hasonlót [11]. 1951-ben Nahum és munkatársai publikálták az első leírását egy férfi elektromos szívciklusának izopotenciális térképekkel történő ábrázolásáról. Ez még nem detektálta az egyidejűleg meglévő minimumokat és maximumokat, de azt igazolta, hogy a TPT potenciál-eloszlása jóval bonyolultabb, mint az egyetlen áramdipólus esetén várható lenne [21]. Később Abildskov és munkatársai a felületi potenciál eloszlásokat megpróbálták meghatározni kezdetleges/elemi empirikus módszerekkel [22]. A szív elektromos tevékenységének feltérképezésével a testfelszíni potenciáltérképek mai értelemben vett rendszerének előfutárai mindenképp Taccardi és munkatársai voltak, akik az 1960-as évek elején kutyakísérletekkel [23], majd emberekre - a torzó 200 pontjában- helyezett elektródákkal a testfelszíni potenciáltérképek teljes térbeli és időbeli változásainak jellegét leírták. Ezeket a jeleket kezdetben szekvenciálisan mérték, majd nagy munkaerő-ráfordítással a térbeli és amplitúdó viszonyokat pontosan meghatározták [24]. Később az automatizált, real-time (azonnali), parallel (párhuzamos) adatgyűjtés és megjelenítés vált elterjedté, köszönhetően a méréstechnika és számítástechnika fejlődésének [25]. A kvalitatív és kvantitatív különbségek, melyek a megnövekedett elvezetés számból nyerhető többletinformációt taglalják, több évtizede fő témái a kardiológiai kongresszusoknak. Érdemi változás azonban nem történt, pedig pl. infarktusok esetén a fel nem derített esetek száma a hagyományos 12 elvezetéses EKG és a TPT technológia különbségeit és lehetőségeit ismerve elérhetik az esetek 50%-át. A TPT számos esetben bizonyította, hogy diagnosztikai teljesítménye lényegesen jobb, mint az EKG-é és ezzel több patológiás állapot mechanizmusának feltárásában és pontosabb diagnosztizálásában van szerepe, valamint igazolta azt is, hogy a TPT diagnosztikai ereje a térbeli felbontásban van. Spach és munkatársai kutyakísérletek során meghatározták a P-QRS-T szekvencia testfelszíni potenciál-értékeit normál és supraventrikuláris aktiváció esetén, és ennek folyamán detektálták az ún. epicardial breakthrough eseményt, vagyis azt a pillanatot, mikor az aktiváció eléri az epikardiumot és ennek jele megjelenik a TPT jelekben [26]. Később bizonyították, hogy különbség van a jobb kamrai hipertrófia jeleiben

attól

függően,

hogy

mik

a

kiváltó

tényezői

[27].

Flowers

és

munkatársai

különbségtérképekkel (difference, departure map) már 1976-ban megmutatták az akut infarktus és az 19


infarktust megelőző és azt követő állapotok közötti különbséget, elsősorban olyan a QRS-en megtalálható jellegzetességeket emelve ki, melyek a standard EKG diagnosztikai kritériumai között nem szerepeltek [28]. 1977-ben Vincent és munkatársai a hagyományos 12 elvezetéses EKG és a TPT mérési eredményeit vetették össze régi miokardiális infarktusos páciensek esetén. Míg az EKG normál értéket mutatott, a TPT képes volt szignifikánsan jelezni a korábbi infarktus tényét [29]. Mirvis kutyakísérletekkel az epikardiális ischemiás állapot pontos helyzetét volt képes meghatározni [30]. Koinreich és kollegái indirekt módon egy nagy - több diagnosztikai csoportot felölelő - vizsgálatban bebizonyították, hogy az anterior és posterior infarktusok, valamint a balkamra hipertrófiás esetek egymástól való legjobb szeparálását olyan elvezetésekkel – szám szerint 4-6 elvezetéssel – lehet megoldani, melyeket a standard 12 elvezetés nem tartalmaz. Megmutatták továbbá, hogy ischemiás esetekben az ST depresszió maximális értékei nem a 12 elvezetés elektródáinak lokalizációjával esnek egybe, így csak bővített elektródarendszerrel érzékelhetők [31, 32]. Később Koinreich és Lux közösen belátták, hogy 4 kiegészítő elvezetés használata esetén (V4R, V8, V8R és V8R-RS) a diagnosztikai információ 96-99%-a az újonnan bevezetett elvezetésekből származik, tehát mindenképpen indokolt lenne felülvizsgálni a hagyományos 12 elvezetéses rendszert. Ezzel optimalizálni lehetne több patológiás elváltozás diagnosztizálását is, többek között a hipertrófia, fibrózis, infarktus (mérete), lokális ischemia, kamrai ingervezetési rendellenességek detektálását [33, 34, 183]. Az infarktusos, ischemiás területek pontosabb feltárására számos vizsgálat folyik az óta is, a diagnosztikai szempontból fontos időtartomány és főleg a lokalizáció meghatározására [180-182, 186, 195], valamint a korábban lezajlott de EKG eltérést nem mutató patológiás állapotok feltárására [48, 194]. De Ambroggi és Taccardi, valamint munkatársaik meghatározták a WPW szindrómás esetek preexcitációs területének detektálási kritériumait [35], ami nagy jelentőségűvé vált az ún. accessory pathway pontos helyének noninvazív feltárásában, és a radiofrekvenciás abláció előkészítése folyamán [185]. Stilli és munkatársaik voltak az elsők, akik képesek voltak a TPT jelek alapján érzékelni a balszár-blokkos eseteket [36] Majd Liebman és mtsi. meghatározták a jobbszár blokk TPT-n detektálható paramétereit, később ezt a munkát alapul véve Sohi és Flowers elkülönítette jellegzetességeit az egyes bal hemiblokkok jellegzetességeit is [37, 38]. Több betegség egyidejű diagnosztizálása nehéz feladat TPT rendszerekkel is, de izointegrál és izopotenciál térképek segítségével Song és munkatársai a jobbszár blokk jelenlétében – EKG által nem diagnosztizálható kamrai hipertrófia jeleit voltak képesek kimutatni TPT-n [39], továbbá Reich és munkatársai is közöltek tanulmányt az ischemia és miokardiális infarktus jobbszár blokktól történő statisztikai megkülönböztetésének diagnosztikai lehetőségeiről. [40]. Ezt számos tanulmány követte, köztük kiemelkedően fontos Préda és munkatársai eredményei, akik potenciáltérképekkel egyidejűleg kétféle diagnózist is képesek voltak kimutatni, egyrészt balszár blokkot (left bundle branch block, LBBB) miokardiális infarktus esetén, másrészt ischemiás szívbetegséget és érelzáródást, mellyel hipotézisük szerint kiváltható volt a Thallium-201 izotópos vizsgálat. Mindkét esetben a hagyományos 12 elvezetéses EKG alkalmatlannak bizonyult a diagnosztizálásra, ezért feltehető, hogy a TPT mérések a jövőben kiválthatják az izotópos vizsgálatokat [41-44]. A kis epikardiális méretű, EKG-val általában 20


nem vagy nehezen detektálható eltérések vizsgálatában Medvegy és munkatársai jelentős eredményeket értek el a nem Q típusú miokardiális infarktus jellegzetességeinek – a potenciálkiesések helyeinek - maghatározásában izopotenciál térképekkel [45-48]. A TPT nagy jelentőséget vívott ki magának egyéb hirtelen szívhalált okozó aritmia rizikófaktorok - pl. a kamrai utópotenciálokkimutatásában és lokalizációjának meghatározásában is [49, 50]. Korán felismerték a kutatók, hogy nagy jelentősége van a normál populáció statisztikai vizsgálatának, hiszen

kicsi

vagy

nehezen

lokalizálható

eltérések

esetén

a

patológiás

állapot

jeleit,

diagnosztizálásának kritériumait, csak az egészségesek - célszerűen nagy populációra vonatkoztatott – normál tartománya ismeretében lehet szignifikánsam megadni. Több publikáció is született egészséges gyermekek [26, 51, 52] és felnőttek nyugalmi [53-56] valamint terheléses [57] vizsgálataira vonatkozólag. Kozmann, Green, Lux, valamint munkatársaik meghatározták a TPT technika diagnosztikai teljesítményét, valamint a normál populáció nem, életkor, magasság és súly szerinti TPT variabilitását [58-60]. A fent említett tanulmányokra épülve számos diagnosztikai kritérium született, de az eredmények összevetését, valamint a szignifikancia szint növelését a kis validált mintaelemszám és az eltérő mérőrendszerek használata nem, vagy csak korlátozottan teszi lehetővé. 2.2.1

Mérőrendszerek

A TPT elvezetés-rendszerek jellemzően elszigetelt kutatócsoportok munkái alapján alakultak ki. Magyarországon az 1970-es évek közepén jelent meg az első testfelszíni potenciál-térképező rendszer az Orvostovábbképző Intézet és a KFKI Bioelektronikai Osztályának közös fejlesztésében: előbb 19, 35, majd 67 és 120 elvezetést használtak. A rendszer az elektromos jeleken kívül gyorsulási adatokat is rögzített. [61]. A ma használt mérőrendszereknek nincs egységes szabványuk, az elvezetés számát, azok lokalizációját, vagy pedig méréstechnikai tulajdonságaikat tekintve sem. A párhuzamosan használt elektródaelvezetések mérési eredményeinek redundanciáját, illetve az adatredukció lehetőségeit is szükséges volt elemezni. A használt elvezetések száma jelenleg általában 24-256-ig, a mintavételi frekvencia pedig 500-2048Hz-ig terjed [33, 73, 77, 79-85]. A mérőrendszerek közül néhányat a melléklet részletez. A mérésekhez általában egyszer-használatos Ag/AgCl elektródát használnak, mivel kedvező stabilitási és polarizációs tulajdonságai vannak, így biztosítja a megfelelő jel-zaj viszonyt. A kapacitív elektródák paraméterei nem kielégítők. Az elektródák átmérője befolyásolja a prekordiális jelek amplitúdóját [86], így ma jellemzően 8 mm átmérőjű elektródák használatosak. Elektródákat (egy-két kivételtől eltekintve) a mellkasi (anterior) és a háti (posterior) oldalon is elhelyeznek, ezzel térben nagyobb spektrumot fednek le a potenciál-eloszlásból, mint a standard EKG. Az analóg/digitális (AD) konverziót illetően a TPT rendszerek pontossági igénye legalább 9 bit [87], az alkalmazott rendszerek ezt a korlátot általában figyelembe veszik, hiszen a használt AD konverzió 8-16 bites, ami megközelítőleg 10μV-os felbontást tesz lehetővé. Az adattároló és feldolgozó rendszereket on-line erősítés, multiplexelés jellemzi, jellemzően kis zajú mérő-erősítőket alkalmaznak.

21


A hálózati zajok, elektromágneses zavarok szűrésére általában lyukszűrőt, simító eljáráson alapuló módszert, Fourier transzformációs vagy regressziós eljárást, továbbá EKG jelátlagolási technikákat használnak [88, 89]. A mérés- és számítástechnika fejlődésével lehetővé vált a hosszú, jó minőségű sokcsatornás felvételek tárolása és analízise is, ennek ellenére a vizsgálatok sok esetben egy szívciklushoz tartozó felvételekre korlátozódnak, amit nyugalmi vagy terheléses vizsgálat során készült reprezentatív mintának tekintenek.

6. ábra A disszertációban használt elvezetés-rendszerek elektróda-elrendezései. Fent 32 elvezetéses Lux 32a (jobbra), 63 elvezetéses Savard (balra). Lent a 219 elvezetéses pármai (balra), Budapest-MARK8 hardver alapú 64 csatornásra bővített Lux -32 rendszer. R: jobb kéz, L: bal kéz. [74, 75, 248]

A készülék és mérési rendszerek fejlesztése mellett az 1970-es évek végétől beindult a statisztikai adatgyűjtés majd a döntéstámogató rendszerek fejlesztése is. Ez többek között segítette az olyan betegségek diagnosztizálását, mely hagyományos EKG-val le nem fedett helyen, illetve közel a mérési zaj tartományában regisztrálható (pl. a hirtelen szívhalál egyik előfeltételeként számon tartott kamrai utópotenciálok mérése). Eltérő méréstechnikájú TPT rendszerek alakultak ki az idő folyamán, melyek felhasználásából nyert eredmények egymással történő összevetése számos új kérdést, ezáltal kutatási irányt vetett fel: az elektródák számának és lokalizációjának problémakörében [62-65], általános diagnosztikai érvényű elvezetés-rendszer kutatásában [65,], tömörítési eljárások kidolgozásában [70], a mérőrendszerek közötti adatkonverzió és egységes adatbázis kialakításának problémakörében [67, 68, 71, 72]. Lehetőleg mindezeket úgy megoldva, hogy a kinyerhető diagnosztikai teljesítmény maximális legyen. Érdekesség, hogy bár számos előnye ismert a TPT rendszereknek, a világszerte meglévő egyedi és több helyen használt rendszerek közül mind a mai napig egyedül Japánban vált a TPT megvalósítása rutinszerű klinikai alkalmazássá [73], a legtöbb helyen kiegészítő vagy kísérleti rendszerként üzemel. 22


Az alkalmazott elvezetések kiválasztása A Shannon-Nyquist tétel kimondja, hogy a sávhatárolt analóg jelből képzett digitális jel esetén a maximális frekvenciakomponensnél legalább kétszer nagyobb mintavételi frekvenciát kell alkalmazni a megfelelő mintavételhez. Az EKG sávhatárolt jel általában a 0-100Hz tartományban, a kamrai utópotenciál jel, ami pedig az egyik legnagyobb frekvenciájú jel közé tartozik a 40-250Hz tartományban található jeleket generál. Éppen ezért a fenti feltételnek az EKG mérés eleget tesz, amennyiben legalább 500Hz a mintavételi frekvencia. Informatikai szempontból a térbeli mintavételezés megfelelő reprezentációjához a megközelítőleg 3cm-es elektródatávolság lenne elegendő, ez ekvidisztáns elvezetésre és normál testalkatra vonatkoztatva ez közel 200 elektródát jelent. A térbeli mintavételezést elsősorban empirikus közelítéssel, mérőcsoportonként végezték, de a legtöbb elvezetés-rendszer a fenti feltételt nem teljesíti. A jelenlegi legjobb közelítést a nemekvidisztáns elrendezésű Parma rendszer jelenti [61]. A nyolcvanas években – a számítástechnika kezdeti térnyerésekor - kulcskérdésnek számított a térben jól elhelyezett kevés (limitált) elektródaszám meghatározása, valamint a megfelelő adattömörítési eljárások használata, a redundancia csökkentése. Az elvezetés-szám csökkentése nem a kutatók, hanem a klinikusok munkájának megkönnyítését célozta. A cél: úgy csökkenteni az elvezetés számát, hogy az elvezetések egyedi információi megmaradjanak és a diagnosztikailag fontos információt a rendszer tartalmazza. 25-50 elvezetéssel kívánták úgy reprezentálni a potenciálteret, hogy az méréstechnikai és felhelyezési egyszerűsítéssel, de a patológiás állapotok jellegzetességeinek megfelelő rekonstrukciójával járjon együtt. Ebből a gondolatból kiindulva Barr és munkatársai, valamint Lux javasolta az ún. „limited lead system” használatát [77, 78]. Az alábbi kérdésekre keresték a választ: Hány felszíni elektróda szükséges egy előre definiált pontosság eléréséhez? Mi ezeknek az elektródáknak a helyzete (lokalizációja) és mennyire érzékeny a becslési hiba a különböző elektróda elrendezésre különböző patológiai eseteknél. A 192 elvezetéses (12x16 grid) potenciáltérképező rendszerből kiindulva kerestek egy olyan részhalmazt, melyre vonatkozó transzformációs mátrix legjobban tudta közelíteni a teljes elvezetés-rendszert. Közel 11000 térképet feldolgozva alkotta meg a róla elnevezett Lux-32 elvezetés-rendszert, melyben dominálnak a mellkasi elvezetések. A 192 elvezetésre történő rekonstrukció hibája átlagosan 32μV, a korreláció átlaga 0.983 volt, a jel zaj arány (signal to noise ratio, SNR) 3.5%-nak adódott. Az elvezetés-rendszer tartalmazza a standard 12 elvezetéses EKG mérési pontjait is. TPT adattömörítés Karhunen-Loeve eljárással A számítástechnikai eszközök

kezdeti korlátozott adattárolási kapacitása miatt az adattömörítés

megoldása volt a következő kulcskérdés. A tér és időbeli TPT adat redukciójára a Karhunen-Loeve (KL) sorfejtés módszerét Lux és Evans vezette be [69, 70]. Matematikailag belátható, hogy bármely térkép egy mintavételi pillanatban előállítható ortonormális eloszlások súlyozott összegével, amire alkalmazható a KL véletlen folyamatokra vonatkozó sorfejtés. Lux és munkatársai 221 páciens közel 23


30000 TPT időpillanatának adatait felhasználva bizonyították, hogy az első 12 darab KL komponens már a populáció össz-varianciájának közel 98%-át tartalmazza. A térképek komplexitása a sajátérték csökkenésével növekszik, az első három térkép határozottan dipólus jelleget mutat, a többi multipoláris. A KL paraméterekből létrehozható a az ún. dipolaritási, valamint az általam is használt nondipolaritási index (NDI). Ez az változó érzékletesen mutatja a heterogenitás eloszlás időbeli változását emiatt alkalmas a malignus arritmiák feltérképezésére[99-101], de cserében a tömör ábrázolásért a módszer térbeli lokalizációra alkalmatlan és ebből az eredeti jel már nem állítható elő. Nondipolaritási index alatt tehát az 12

NDI QRS =

∑ KL

2

∑ KL

2

i =4 12 i =1

i

i

függvényt értjük, ahol KLi a QRS integrál térbeli tömörítéséből számított sajátvektorok sajátértéke (QRST esetére hasonlóképpen megadható). További tömörítés érhető el, ha nem csak a térbeli, hanem az időbeli sajátvektorok esetén is használjuk a fenti módszert. A QRS és STT szakaszok eltérő hullám és élettani (depolarizáció repolarizáció) tulajdonságait figyelembe véve, az időnormalizált hullámokra külön-külön újabb 12 illetve 6 sajátvektort határoztak meg, a QRS és STT egyaránt 150 időpillanatra történő (kvadratikus interpolációt használó) normalizálását követően. A térbeli és időbeli sajátvektorok használatával a teljes QRST 1 ciklusa 216 koefficienssel ábrázolható, ami 20-szoros adatcsökkenést jelent, de adatvesztéssel, ezáltal diagnosztikai információ vesztéssel jár. Ennek mértékére azonban csak egy általános – patológiás állapottól független - hibaértéket adtak meg (négyzetes hibaérték- RMS 45 μV), mely nem jellemzi jól a hullámalak időbeli és térbeli megváltozásainak sajátosságait. Mivel a Deszki Mellkasi Betegségek Szakkórházában tárolt adatok ilyen tömörített formában álltak rendelkezésemre, meg kellett határoznom az eljárás egészséges és normál populációra vonatkoztatott hibaértékeit térben és időben. (ld. 3.3. fejezet). Ma már a számítástechnikai és adattárolási eszközök megfizethetők, a tárolási kapacitás elég nagy, így elvárás, hogy sok csatorna és hosszú felvétel esetén is veszteségmentesen tároljuk az adatokat. TPT rendszerek közötti adatkonverzió, szabványosítási törekvések A sokféle diagnosztikai probléma mellett a már kidolgozott módszerek sem gyorsítják a testfelszíni potenciáltérképezések szabványosítását úgy, ahogy az a 12 elvezetéses rendszerrel történt. Az egyedi mérőállomások magas költséggel épültek ki, általában nem bővíthetőek és jellemzően valami célfeladatot látnak el, ráadásul az adatok mérés és információ-technológiai eljárásai igen eltérőek. Az összevont adatbázisok kialakítása azonban mérhető hibákat generál, a járulékos „átszámítási zaj” elfedheti a diagnosztikai-információt [72]. Több nemzetközi projekt kezdődött olyan nagy validált adatbázisok létrehozására, az adatformátumok egységesítésére, melyek a statisztikai osztályozás és döntéstámogatás elősegítéséhez elegendő validált minta elemszámot biztosítják

[67, 92]. Ezen

24


projektek és Hoekma vizsgálatai is azt eredményezték, hogy a 64 csatorna elegendő a legtöbb kardiológiai patológiás állapot feltárására és megfelelő diagnosztikai információt tartalmaz [66]; ezért a testfelszíni potenciáltérképezésben, mint standard bevezetése javasolt. Ennek ellenére nincs előrelépés a TPT szabványosítási törekvéseiben. A TPT rendszerek között adatkonverzió tehát lehetséges, de diagnosztikai szempontból fontos információ elvesztésével járhat. [72, 90, 91].

2.2.2

A testfelszíni potenciáltérképek validitása

A döntéstámogató rendszerek kialakítása, a használhatósági kritériumok validálása nehéz feladat. A testfelszíni potenciáltérképek statisztikai osztályozási kritériumainak kidolgozására nagyszámú, homogén, klinikai értelemben pontosan besorolt páciens adatára van szükség. Csak így lehet megbízhatóan - statisztikai módszerekkel- bizonyítani az egyes patológiás állapotok bioelektromos eltérései és a testfelszíni potenciálok közötti összefüggést, valamint megállapítani az egyes diagnózisokat egymástól jól szeparáló paramétereket. A kardiológiai patológiás eltérések egy számottevő hányadánál a kritériumok validálása EKG független evidenciák alapján kell, hogy történjen, ami természetesen erre alkalmas adatbázisok létrehozását igényli. Rendszerint labor adatok, kérdőíves kikérdezés (szimptómák és rizikófaktorok) eredményei, EKG, terheléses EKG, tallium izotópos (Tl201) vizsgálat eredménye, angiográfia és koronarográfia támasztják alá a klinikai diagnózist [231]. Elmondható hogy ennek a kritériumnak igen kevés adat tesz eleget és manapság ez a TPT módszer széleskörű klinikai alkalmazásának egyik legfőbb akadálya. A disszertációban használt mérési eredmények, így a Pármai Egyetemen, az Utah Egyetem kórházában (későbbiekben mint CVRTI adatbázis) a és a deszki Csongrád Megyei Önkormányzat Mellkasi Betegségek Szakkórházában, az Országos Gyógyintézeti Központban, valamint az MTA MFA Biomérnöki Osztályán mért adatok mind validáltak. A validáláshoz használt kvalitatív és kvantitatív adatok alapján a patológiás állapotok klinikai diagnosztikai besorolását kardiológusok végezték, annak mélysége eltérő lehet. Patológiás állapotokon túlmenően egészséges személyek adatait is felhasználtam. Ebben az esetben – mivel az invazív eljárások kockázattal járnak, csak a szimptómák kerültek rögzítésre, laborleletek és EKG alapján lettek validálva. Egészséges (normál, negatív): akiknek kórelőzményében nem szerepelt semmilyen kardiológiai megbetegedés, valamint a vizsgálatok sem mutattak ki eltéréseket. Az ennek megfelelően definiált klinikailag homogén patológiás és normál validált csoportokat használom téziseim alátámasztására. A validáláshoz felhasznált adattípusokat és paramétereket a melléklet tartalmazza [92].

2.2.3

Testfelszíni potenciáltérkép ábrázolások

A szívciklus minden egyes mintavételezett ciklusa megjeleníthető az időpillanatok sorozataként, vagy tömörített alakban, a megjelenítés jellemzően mátrix-szerű, számítógépes alapú real-time rendszerű. 25


[191, 192]. Az ábrázolt pillanat vagy intervallum potenciál-értékeit reprezentáló eloszlást úgy kell elképzelni, mintha a test, mint hengerre vonatkozó jeleket a síkba kiterítenénk. A térkép középvonala jelen dolgozatban mindig egybeesik a szegycsont vonalával, a térkép felső széle a sternal notch (szegycsont) az alsó pedig a köldök vonalában található. A térkép két széle a háti oldalt reprezentálja, legszélén a gerincvonallal. A térképek jellemzően téglalap alakúak, az általam használt rendszer 12x16-os, minden egyes rácspontnak egy elektróda-elvezetés felel meg. A potenciál-térképek megjelenítésekor kulcskérdés általában a nem mért területek (elektródák) jeleinek becslése, amit jellemzően vagy becsléssel származtatnak, vagy lineáris interpolációval számolnak a környező elektródák mért értékeiből. Léteznek ma már háromdimenziós (3D) ábrázolások, melyek a test felszínén mérhető potenciál-eloszlás változásból származtatják és ábrázolják – akár a páciens saját torzómodelljén- az epikardiális potenciál változásait az idő függvényében [93-95]. A következő részben bemutatott térképábrázolásoknak kutatási és klinikai felhasználásai is ismeretesek, valamint ezen túlmenően bármely két azonos tartalmú térképből különbségtérképek képezhetők, melyet Flowers és munkatársai vezettek be az egészséges kontrollcsoport és a miokardiális infarktusos betegek QRS integrál térképének összehasonlítására [181]. Izopotenciál pillanattérképek Az izopotenciál vonalak jelentése: azonos értékű potenciál. Ezeket általában egy vonallal vagy azonos színnel (vagy ezek kombinációjával) szokás jelölni. Pillanattérképek megjelenítésére vezetési zavarok és szívszövet hibák detektálásánál is szükség van, mert az aktiváció sorrendje mintázatának változásából többféle patológiás állapot diagnosztizálható. Ha pillanattérképek sorozata áll rendelkezésünkre, akkor a pillanattérképek egy fix elvezetési pontjában az egymást követő térképekből egy elvezetés EKG-ja adódik (ld. 7. ábra). QRS és QRST integrál térképek Az akcióspotenciál tulajdonságoknak közvetlen vizsgálatára általában nincs lehetőségünk, de annak tulajdonságait noninvazív módon jellemző paraméter vizsgálata lehetséges, azaz van lehetőségünk a normálistól eltérő akcióspotenciálok kimutatására a szívizomban. A szív elektrofiziológiája egyes tulajdonságainak a QRS, vagy a QRST integrál térkép paraméterek, mint tömörített ábrázolások, egyértelműen megfeleltethetők [22, 114].

26


7. ábra Részlet az izopotenciál testfelszíni potenciáltérképek idősorozatából 192 elvezetéses rendszerben (12 sor és 16 oszlop rácspontjaiban mért és interpolált jelek). Felül a szegycsont (középen), alul a köldök vonaláig ér, szaggatott vonallal a jobb (R) és bal (L) hónalj vonala látható. Azonos potenciál-értékű helyek egy színnel és vonallal összekötötten ábrázoltak A nyíl mentén levő pontokban az adott elvezetés elektrokardiogram időfüggvénye (EKG-ja) mérhető. Adatok μV-ban értendők.

Valamely testfelszíni pontra számított QRST integrál értéke (QTint) forrás szinten a nyugalmi potenciálhoz, mint alapvonalhoz viszonyított akcióspotenciál alatti területek helyfüggő eltéréseitől függ.

Spach igazolta, hogy a QRS integráltérkép (QRSint) egy érzékeny módszer az aktivációs

szekvenciában bekövetkező rendellenességek vizsgálatára [187], majd további vizsgálatok bizonyították, hogy az izopotenciál térképek alkalmasak a miokardiális infarktus helyének és méretének feltárásában [196]. Kísérletek igazolták továbbá, hogy a miokardiális infarktuson átesett ventrikuláris tachycardia epizódokat nem mutató és a ventrikuláris tachycardiát átélt csoportok szeparálása, QRST integráltérkép (tehát a szívizom „súlyozott” elektromos inhomogenitását jellemző térkép) alapján lehetséges [194]. A QRS integrál biofizikailag a celluláris szintű elemi áramdipólus vektoroknak, a QRST integrál pedig az egyes sejtek akciós potenciálja alatti területeket leíró vektor skalár függvényből számítható gradiens vektoroknak a lead-field vektorokra eső vetületét összegzi a teljes kamrai izomzatra. A QRS integrál tartalmilag az (epi/endocardiális) aktivációs szekvencia lead-vektorral súlyozott képét mutatja. Kísérletes vizsgálatokból ismert, hogy az akciós potenciál idő-integrál gradiens szíven belüli eloszlásának „inhomogenitása” a veszélyes aritmiák kialakulásának feltétele. Noninvazív módon ennek kimutatására elvileg a QRST integrálok a legalkalmasabbak.

QRSint (l , k ) =

∫ Φ( P(l , k ), t )dt , illetve QT

int

QRS

(l , k ) =

∫ Φ( P(l, k ), t )dt

QRST

A QRST integráltérkép (elvileg) invariáns a szívizom-aktiváció sorrendjére, amennyiben az akciós potenciál nem változik. Ebből következik, hogy pl. valamilyen miokardiális infarktus vagy ischemia QRST integrál térképe azonos a normál, vagy kóros ingerületvezetésű páciensek esetén is. Ez jelentős információ kombinált szívbetegségek diagnosztizálásában. Az életveszélyes aritmiák keletkezésének az egyik szükséges, de nem elégséges feltétele az akcióspotenciálok (AP) elektromos inhomogenitása, ami alatt az értendő, hogy a szívizom valamely régiójában a fiziológiásnál szignifikánsan nagyobb az 27


akcióspotenciálok alatti terület szórása. A QRST integrál aktivációs sorrend független mindaddig, míg az akciós potenciál eloszlása változatlan. Az AP gradiens állandóságára vonatkozó feltételezés igazolt rövid időtartamra, ami azt jelenti, hogy kísérleti állatoknál különböző helyről történt ingerlések esetében - miközben az aktivációs sorrend változik - a QRST integrál gyakorlatilag állandó, ill. csak kismértékben változik. Ily módon, a QRST integrál klinikailag fontos információt szolgáltathat a veszélyes aritmia kialakulásának rizikójára vonatkozóan és vizsgálata lehetőséget ad arra, hogy infarktus vagy ischemia jelei az ingerületvezetési zavarok tényétől függetlenül diagnosztizálhatók legyenek [96], ez a nagy felbontású TPT integráltérképeinek szívciklusonkénti variabilitásának vizsgálatával a malignus arritmia hajlam is kimutatható [262]

8. ábra Példa az integrál és DIM térkép ábrázolására ischemiás páciens esetében. A térkép a torzó hengerszerűen kiterített ábrázolása: A térképek közepe a mellkas, két oldala a gerinc vonala, fent a szegycsont, alul a köldök vonaláig tart. Felül: balra a páciens nyugalmi, jobbra a

QTint

térképe 1 perces felvételből számított átlagos ciklus

esetén, alul pedig az amerikai populáció átlagával és szórásával számított

DIM QRS

(balra) és

DIM QT

(jobbra). Az

integráltérképeknél a szintvonalak lépésköze 5000μVs, a DIM térképeknél pedig 0.5* sdQTint . A +/- 2SD sávon kívüli értékek kóros eltérést mutatnak. (L: bal kéz, R: jobb kéz)

A departure index térképek (Departure Index Map - DIM) A DI térkép (DIM) azt mutatja meg, hogy a testfelszíni pontokban a QRS (ill. QRST) integrál aktuális értéke az adott (célszerűen az egészséges) validált mintapopuláció bizonytalansági sávján belül van-e. Nem az adott mintapopulációhoz tartozik, , ha az átlagtól való eltérés az adott mérési pontban kívül esik a potenciál-átlag köré képzelt +/- 2SD sávon. A sáv határa azért +- 2*SD értékben lett meghatározva, mert a változók Gauss (normál) eloszlását feltételezve ekkor az egészséges populációra vonatkozó értékek ~95,45%-a esik ezen tartományon belülre. A disszertációban az egészséges populáció tulajdonságai 648 körültekintően validált eset alapján kerültek meghatározásra.

28


DIM QRS (l , k ) =

QRS int (l , k ) − mQRS int (l , k ) , ahol sdQRS int (l , k )

648

mQRS int =

∑ QRS n =1

int

648

(n ) az átlag,

648

sdQRS int (l , k ) =

∑ (mQRS n =1

int

(l , k ) − QRS int (l , k )) 2 647

pedig a szórás,

l és k pedig a potenciáltérkép koordinátái (12x16-os elvezetés-rendszer esetén l=12, k=16). Repolarizációt jellemző paraméterek: QT, aktiváció visszatérési idő (ARI), WT Korábbi vizsgálatok bizonyították, hogy a repolarizációs hossz változása összefüggésbe hozható az aritmiára való hajlammal [97, 98]. A repolarizáció jellemzésére korábban a QT intervallumot (QTI), illetve ennek diszperzióját (szórását) tartották elfogadhatónak, azonban az utóbbi években egyre több publikáció jelenik meg ennek a paraméternek hátrányairól is [100-102]. Az aktiváció visszatérési idő (ARI) egy a repolarizációs idő jellemzésére használt paraméterek közül, melyet epikardiális térképeken fejlesztettek ki. Az ARI számítási eljárás igényli, hogy nagyon kis zajú átlagolt cikluson végezzük a számítást, emiatt igen jó minőségű TPT felvételeket igényel. Az ARI számításakor a többségi átlagolt ciklus deriváltját használjuk fel: kezdőpontja az R hullámot követő legmeredekebb szakasz, végpontja a T hullám legmeredekebb felfutási pontja. Az akciós potenciálok terhelésre, vagy patológiás állapot következtében beállt időtartambeli és alaki (pattern) változása az ARI értékek változását vonja maga után, ezért az ARI a későbbiek folyamán alkalmassá válhat a repolarizáció változásával összefüggő kardiológiai megbetegedések kiváltotta megváltozott aktivációjának tanulmányozására. Újabb tanulmányok szerint a repolarizáció jellemzése megoldható a T hullám szélességének jellemzésével is [99]. Ekkor az összes elvezetés jeléből képzett függvény megfelelő görbületei deriváltja lokális maximumai közötti távolság adja meg a pontos intervallumot. Sajnos kísérleteink átlagolt, kis zajú jelek esetén sem vezettek ezen módszerrel eddig sikerre.

2.3

A szív bioelektromos tevékenységének modellezése

A modellezési eljárások együtt fejlődtek és fejlődnek az EKG és TPT mérések orvosi és technikai lehetőségeinek bővülésével. A szív elektromos tevékenységének és a TPT-n mérhető jelek közötti kapcsolatok modellezéses vizsgálatára elsősorban a hullámalak okozta változások, mint megfigyelt események mögötti biofizikai tartalom megértése miatt volt szükség. A modellezésnek nagy szerepe van a patológiás szív funkciók megértésében, olyan esetekben, ahol a kísérletes (invazív, véres) vizsgálatoknak technikai, egészségügyi, jogi vagy etikai korlátai vannak. Ezért ennek a fejezetnek fő témája, hogy az elektrokardiológiai modellezés - a disszertációban használt - módszereit a 29


bioelektromos források és az általuk gerjesztett elektromos potenciálokat bemutassa. Ez az alapja, annak a modellezési sorozatnak, mely egyes kardiológiai rendellenesség noninvazív szimulálását, egyes patológiás állapotok jobb megértését teszi lehetővé. Az elektrokardiológiai modellezés két fő problémakörrel foglalkozik: az egyik az un. forward probléma: vagyis a forráseloszlás alapján, ami esetünkben a szív elektromos tevékenységét jelenti, meg kell határozni a test felszínén mérhető potenciál-eloszlások térbeli és időbeli függvényét, a másik pedig az un. inverz probléma, mely bizonyos ismert peremfeltételek mellett a potenciál-eloszlásokból következtetést von le a forráseloszlásra. A modellezés adatokat szolgáltat forward irányban egyes lokális miokardiális betegségek esetében: a pitvari fibrilláció, kamrai tachicardia, re-entry mechanizmusa, a nem homogén aktivációs szekvencia hatása, a „gap-junction”, a spirális hullámterjedés lehetőség megértésének vizsgálata során; inverz irányban a normáltól eltérő kis amplitúdójú és/vagy térbeli kiterjedésű rendellenességek okának feltárása során. Kis egyszerűsítéssel azt is mondhatjuk, hogy az elektrokardiológia forward és inverz problémájának megoldásakor az A*Φ =J képlet valamelyik irányú megoldására törekszünk, ahol Φ a test felszínén adott pontokban mérhető potenciál-eloszlás vektora, J a forráseloszlás, A pedig az együttható transzfermátrix, mely a kettő közötti kapcsolatot írja le. Egyszerűsítő közelítésekkel sokan próbálták már megoldani ezt a feladatot, melynek alapelemei a bioelektromos forrás és a test, mint térfogati vezető; vagyis az aktivációs szekvencia által detektálható epikardiális (vagy test felszíni) potenciál-eloszlás matematikai leírását kell megadni térben és időben. 2.3.1

Bioelektromos források és térfogati vezetők

A szívnek (mint bioelektromos forrásnak) és a testnek (mint térfogati vezetőnek) különböző aspektusából megadható a források és a potenciál-eloszlások kapcsolata. Források esetén megkülönböztetünk sejt (miokardiális sejt), vagy szervszintű (szív) forrásokat, vagyis pontszerű vagy kiterjedt forrásokkal számolhatunk. Térfogati vezető esetén – ami nem más, mint a forrást magában foglaló vezető tér- megkülönböztetünk homogén és inhomogén, végtelen és véges, vagyis határfelülettel zárt vezető közegeket. Ennek függvényében egy adott mérési pontban a forrás által gerjesztett potenciál értéke eltérő. A szív elektromos tevékenységének matematikai leírásához szükséges tudni, hogy a szív a torzóban, mint térfogati vezetőben bioelektromos forrásként viselkedik. A bioelektromos áramok a térfogati vezetőben keletkeznek, és bár ismerjük az egyes szívsejtek elektromos potenciál karakterisztikáját egészséges és bizonyos patológiás állapotokban [10, 184, 215, 201], általában ezek közvetlen méréssel intracellulárisan (invazív módon) nem, vagy nehezen mérhetők. Az AP karakterisztikák időfüggvényét extracellulárisan, vagy egy távoli pontban unipoláris vagy bipoláris elektródák segítségével lehet mérni, illetve becsülni. A bioelektromos források és térfogatok matematikai közelítései Az elektromágneses hullámokra és az elektrosztatikára vonatkozó fizikai összefüggések alapján bioelektromos források jelenléte esetén az extracelluláris térben mérhető potenciálok értéke 30


kiszámítható. Mivel a szívműködés is elektromos (bioelektromos) tevékenység, az ennek következtében kialakuló jelenségek leírhatók Maxwell törvényeivel [108], mely szerint egyrészt az elektromos áram, valamint az időben változó elektromos mező örvényes mágneses mezőt kelt, másrészt az időben változó mágneses mező örvényes elektromos mezőt kelt. Gauss törvénye pedig kimondja, hogy az elektromos mező forrásos és forrásai az elektromos töltések, a mágneses mező (indukciói) pedig forrásmentesek. A bioelektromos forrás tulajdonságain kívül a térfogati vezető leírásához szükséges meghatározni annak anyagtulajdonságait is (dielektromos, mágneses áteresztő képesség és vezetőképesség), melyekkel a közeg jellemezhető. Ezekkel a törvényszerűségekkel a szív, mint bioelektromos forrás és a test, mint vezető közeg jellemezhető, annak függvényében, hogy milyen egyszerűsítéseket alkalmazunk: pontszerű vagy elosztott forrást, homogén vagy inhomogén, illetve véges vagy végtelen közeget. Az alaptörvények szerint az adott forrást körülvevő tér végtelen és az anyag folytonos és homogén. Amennyiben ez a felvetés nem áll fenn, akkor valamilyen feltételeket kell tenni a közeg, vagy a forrás határfelületére. Ez azt jelenti, hogy úgynevezett határfelületi feltételeket (boundary conditions) szükséges definiálni, hiszen ismert, hogy az elektromos és mágneses tér tangensirányú komponensei folytonosak a határfelületen. A jellemzőnek tekintett anyagtulajdonsági adatok Schwan, Kay és munkatársai, valamint Rush és Abildskov tanulmányai alapján ismerhetjük meg, ezzel a térfogati vezető matematikai leírásának alapjait teremtették meg. Az emberi test kapacitív, konduktív és rezisztív tulajdonságait mérték, majd 1957-re több kísérletes vizsgálattal bebizonyították, hogy az emberei test, mint térfogati vezető leírásánál elhanyagolható az egyes szövetek impedanciája, továbbá azt, hogy a térfogati vezető áramait alapvetően a szövetek fajlagos ellenállása határozza meg [103107]. Ha az emberi test valós felépítését vesszük figyelembe, mely jellemzően inhomogénnak és anizotrópnak tekinthető, beláthatjuk, hogy az közelítőleg homogén és izotróp részekre bontható. A potenciál-eloszlást befolyásoló tulajdonságok az emberi szervek esetében is mérhetők, pár példát mutat be az 1. táblázat. 1. Táblázat Egyes emberi szövetek ellenállása és vezetőképessége Szerv, szövet

Ellenállás ρ [Ωm]

Vezetőképesség [S/cm]

Vér

1,6

0,006

miokardium

2,5-5,6

0,02

Tüdő

11,2-21,7

0,0005

Csont

15-215

0,00125

zsír

25

0,0004

A Maxwell egyenletek megoldásához skalár (φ) és vektorpotenciált (A) szokás bevezetni, melyekből meghatározhatók térfogati vezetőben és a felületeken mérhető potenciálok. A skarlárpotenciál megoldása értelemszerűen a veszteséges közegben terjedő hullámterjedést jellemzi. A térfogati vezetőben terjedő potenciál másik megközelítési iránya a Coulomb törvény felől történhet. Mivel az elektromos mező térerősségének tetszőleges zárt görbére vett integrálja 0, a feszültség pedig a távolság növekedésével egyidejűleg csökken, vagyis a töltés potenciálja végtelen távoli pontban nullává 31


változik. A bioelektromos források tulajdonságai első leírásának a kábelegyenlet tekinthetjük, ami lényegében egyirányú ingerületterjedést ír le egy kör keresztmetszetű idegroston, annak végességét elhanyagolva. Ennek első megoldását és a források matematikai modellezése alapját először a HodkinHuxley megközelítés adta, ami kimondta, hogy az axonon az ingerület egyenletesen gyengítés nélkül terjed a hullámforma megtartásával (uniform propagation) Később FitzHugh egy egyszerűsítő gyorsabb feszültségszámítást lehetővé tevő közelítést adott, de matematikai megoldást – Kirchoff huroktörvényét és parciális differenciálegyenleteket használva - csak 1966-ban Cooley és Dodge adott [109]. Az elmúlt évtizedekben Luo és Rudy valamint munkatársaik is pontosították a kamrai sejtek aktiváció terjedésének pontosabb leírását és egy jobb modell közelítést kaptak [110-113]. Ma már közel 20 féle sejtszintű leírás használatos az elektrokardiológiai modellezésben, melyek vagy magukra a sejtstruktúrákra, vagy a kapcsolatukra, illetve a metabolikus folyamatokra helyezik a hangsúlyt. Több miokardiális sejtből – akár több millió sejtből is- a szív szövet, vagy akár a teljes szív is modellezhető [114, 115]. A transzmembrán potenciál az intra- és extracelluláris potenciálok különbségéből adódik, tehát az ionkoncentrációk változásának hatására a membránon áram folyik át. A membrán potenciál nem egyszerre, hanem egyenletes sebességgel változik, különböző pontokban generál elektromos töltéseket. Két ellentétes előjelű és azonos nagyságú töltést dipólusnak nevezünk. Egyetlen aktív sejt által létrehozott, P pontban mérhető transzmembrán potenciált nem csak az ionáramokkal, hanem Green tételének alkalmazásával is meg lehet adni. Végtelen homogén térfogati vezetőt feltételezve

ϕ ( P) =

1 4πγ k

∫ (γ

b

ϕ b − γ k ϕ k ) dΩ ,

ahol a dΩ az a térszög, amely alól a hullámfront P pontból látható. γ bϕ b a sejt belső intracelluláris terének, γ kϕ k pedig a sejt extracelluláris terének vezetőképességét jellemző konduktivitás és potenciál-eloszlás függvények. Ha a sejttől kellően távoli pontban akarjuk megadni a mérhető potenciálok értékét, akkor a Poisson egyenlet egy speciális esetét tekintve megadható ismert források esetén egy adott pontban (P) a mérhető potenciálok (φ) értéke. Az extracelluláris potenciálok megadására számos egyszerűsítő közelítést dolgoztak ki. Bizonyították, hogy a matematikai közelítés a veszteséges hullámterjedés egyenleteinek megoldására vezethető vissza Fourier komponensek bevezetésével, másrészt pedig hogy elhanyagolható a kapacitív és a mágneses tér hatása [104, 106]. A bioelektromos források mérése esetén azonban nem csak egy, hanem jellemzően több dipólus, nem végtelen és homogén, hanem véges és inhomogén térfogati vezető szerepel, valamint több mérési, megfigyelési pont. A forrás leírásának jobb közelítése érdekében bevezetett szimpla (elemei egy geometriai felületen helyezkednek el) és kettősréteg (elemei valamilyen irányítottságú áramdipólus vektorok) alapján bizonyítható, hogy a hullám terjedése egy hullámfront mentén történik, melynek iránya megegyezik a kettősréteg esetén a felület normális irányába mutató, állandó nyomatékú áramdipólusok összegével és 32


egy dipólus-momentum vektorral (m) helyettesíthető. Green I. tételének alkalmazásával bizonyították, hogy - egy forráseloszlás által létrehozott potenciál matematikai leírása - homogén térfogati vezetőben- egy szimpla és egy kettősréteg együttes hatását jelenti. A dipólus-eloszlás a hullámfronton nem egyenletes, ugyanis azok a hullámok, amelyek rostirányban terjednek területre/térfogatra vonatkoztatva több áramot generálnak, mint amelyek rostokon keresztül (azokra merőlegesen) terjednek [117]. Amennyiben a forrás véges (véges térfogati vezetőben található) és a térfogati vezető is véges és homogén, akkor egyrészt a felületi integráloknál a határoló felület normálvektora a megfigyelési pontot tartalmazó térrészből kifele mutat, másrészt pedig peremfeltételeket kell alkalmaznunk. A megoldáshoz használt peremfeltételeknek (boundary conditions) számos típusa ismeretes, így Dirichlet, Neumann vagy vegyes peremfeltételek alkalmazásával a fenti egyenlet megoldható. Alapvető peremfeltétel: a homogén térfogati forrást is tartalmazó térfogati vezetőt kívülről szigetelő réteg veszi körbe – ez megfelel az emberi test torzója esetére a test, mint vezető és a levegő – mint szigetelő közeg fizikai megközelítésnek. A térfogati vezetők határfelületén a potenciál és az áram normális irányú komponense folytonosan megy át. Jó közelítéssel állítható, hogy a test belsejében végbemenő, a diagnosztikai szempontból megismerni kívánt biofizikai folyamatok által generált idő- és helyfüggő forráseloszlás hatása késleltetés nélkül tükröződik a megfigyelési pontban, ami a forrás (szív) depolarizációs és repolarizációs folyamatainak test felszíni potenciáltérképezését teszi lehetővé. A modellekre jellemző, hogy a térfogati vezető (a torzó) leírása jól közelíthető az anyagtulajdonságoknak megfelelően szeparált – vagyis több tartományra bontott térfogati részekkel, eltérő konduktivitás mellett (a torzó és egyéb belső szervek térfogatai, mint tüdő, máj stb.). Mivel egyes szervek és szövetek anyagtulajdonságai viszonylag jól ismertek, ezek átlagértékével számítva tartományonként homogén testmodellt alkothatunk. A megfigyelés pontban az alábbi összefüggéssel számított potenciál mérhető, ahol az első tag a szívizomban eredő források, a 2. a szervek, a 3. pedig a test végességéből adódó komponens:

ϕ ( P) =

b 1 1 ( ∫∫∫ J i ∇ dV − ∑ ∫∫ϕ a (γ "a −γ 'a )dΩ a + ∫∫ϕ k γ k dΩ k ) , 4πγ ( P) V r a =1 F j Fk

ahol b a résztartományok száma, k pedig a testmodell külső határoló közege (test, torzó)

J i a térbeli áramdipólus

γ "a −γ 'a egy térrész belső és külső konduktivitásának különbségét jelenti. dΩ a pedig az a térszög, mely alatt a P megfigyelési pontból ad adott tartomány határoló felülete látszik

33


2.3.2

Modellezési megközelítések

Szerv szinten az egy időben aktív sejtek sokaságát áramdipólus források sokaságával írhatjuk le. Minden egyes forrás létrehozza a megfigyelési pontban a maga potenciálterét. Amennyiben ezek egy időben vannak jelen forrásként, akkor a megfigyelési pontban ezek eredőjét, szuperpozícióját mérjük. Az egész szív által kiváltott potenciál-változást célszerű multipólussal szimulálni. Elméleti munkák bizonyították, hogy a szív térbeli forráseloszlásának részletei, az un. magasabb rendű „multipoláris komponensekkel” ábrázolhatók, amelyek tulajdonsága, hogy a potenciáltér kialakításában lévő hatásuk a szívtől távolodva, magas-hatvánnyal fordítottan csökken. A megfigyelési pontot (P) elegendően messze helyezve a képzeletbeli gömb középpontjától természetesen a dipólus tag hatása lesz a legerősebb, vagyis a multipoláris sorfejtés első tagja éppen a szív dipoláris helyettesítő képét adja, amely a klasszikus értelmezés alapja. Erre Geselowitz világított rá 1960-ban; bizonyította hogy a TPT multipólusú sorfejtéssel ekvivalens forrásainak potenciálterével, vagyis dipólus, kvadrupólus, oktopólus és alacsonyabb rendű komponens segítségével (ezek összege a multipólus), legkisebb négyzetek módszerével illetve felületi integrállal közelíthető a TPT [107]. bebizonyította azt is, hogy az elektromágneses hullámterjedés hatásait is figyelmen kívül lehet hagyni térfogati vezető modell alkotásakor [116, 117]. A térfogati vezető által létrehozott potenciáltér az összes forrást magába foglaló R sugarú gömbön kívül, megkülönböztethetetlenül azonos, a gömb középpontjába helyezett multipólussal. A forráseloszlás ismeretében tetszőleges megfigyelési pontban a multipoláris sorfejtéssel kiszámolható a potenciál, vagyis a forward probléma egyértelműen megoldható. Belátható, hogy a test felszínén egy adott időpillanatban egy adott lokalizációs pontban mért elektromos potenciál többféle forráseloszlástól is származhat, azaz az inverz problémára nem létezik egyértelmű megoldás. Az emberi test esetében egyszerűen belátható, hogy pl. a prekordiális elvezetésekre nem elegendő csupán a dipólus tag megadása, hiszen azok a forrást magába foglaló (kb. 8-10 cm átmérőjű) gömbhöz képest nincsenek elegendően távol. Ezért elmondható, hogy az elektrokardiológiában általánosan elterjedt dipólus szívmodellek használata nem nevezhető kielégítőnek, de egyes lokális elektromos és ingerületvezetési változások már azon is kimutathatóak. A pontos analízishez multipoláris sorfejtésre van szükség Létezik a dipólus és multipoláris modelleknek egyfajta kombinációja, ez esetben a forrásokat kisebb egymással érintkező de át nem lapolódó megközelítőleg azonos térfogatú térfogatokra, un. szegmensekre bontjuk, hiszen így a mérési hely távolsága a szegmensek sugaránál lényegesen távolabb helyezkedik el, majd ezek esetében dipólusokat alkalmazunk (multidipoláris modell). Az aktivációs hullám terjedése úgy fogható fel, mint a Huygens-elv alapján az egyszerre aktiválódott szívsejtekből induló elképzelt elemi aktivációs gömbhullámok burkoló felülete, ami jelen esetben megegyezik az állandó nyomatékú kettősréteggel. Taccardi és munkatársai kísérletileg igazolták, hogy a források esetében pontatlan az elképzelés, hogy a már aktiválódott és még aktiválásra váró izom határfelületén az állandó nyomatékú kettősréteg pontosan leírja a létrehozott potenciál-eloszlást, a 34


potenciáltér ennél bonyolultabb komplikáltabb struktúrával írható le [119, 120]. Ennek felhasználásával alakult ki az un. ferde kettősréteg modell mely a kettősréteg hullámterjedés irányát egy a szív rostjainak megfelelő rostirányú komponenssel egészítette ki.

Mivel minden olyan

kettősréteg, mely azonos térszög alatt látszik egy rögzített megfigyelés pontban azonos potenciálteret hoz létre, a kettősréteg hatását (a térszögeket megtartva)

epikardiális és endokardiális felületi

potenciál változásokkal helyettesíthetjük és az aktivációs szekvencia egészére megadható a potenciálértékek összege. Ebből következően belátható, hogy a szív elektromos működése jellemezhető egy az epikardiumra képzelt kettősréteggel, amelynek momentuma éppen a mérhető epikardiális potenciál – ennek már orvosi tartalma is van és a forward problémában felhasználható, egy térfogategység sérülésének (ischemia, infarktus) szimulálására. A modellezés megközelítései tovább pontosíthatók a forrás és a térfogati vezető pontos geometriájának megadásával is, ezekben a paraméterekben nagy az egyéni variabilitás mértéke. [121, 209]. Ezen eljárások személyre szabott, rutinszerű végzése jelenleg nem kivitelezhető, de elegendő bizonyos homogén csoportok testgeometriáit néhány fő adat alapján definiálni. A szív nagyság, hely és orientáció meghatározása elegendőn pontos mérésen (max. hiba <0,5 cm) kell, hogy alapuljon. Korábban egyszerűsített tankmodellel [205], újabban korszerű képalkotó eljárások segítségével (CT vagy MR), vonalintegrál, vagy különféle háromszögelési eljárással határfelületek képezhetők és megadhatók akár az egyéni geometriai adatok is, melyek felhasználása egyértelmű előnyöket jelent a TPT-k pontosabb szimulálása esetén [207-208].

2.3.3

Az elektrokardiológia inverz problémája

Az elektrokardiológiai inverz probléma alapvető célja, hogy a noninvazív módon (testfelszíni potenciáltérképezéssel) mérhető testfelszíni potenciál-eloszlási adatok ismeretében következtessen az azt generáló szívfelszíni (epikardiális) potenciál-eloszlásra, a forráseloszlásra [188]. A megoldás eredménye egy új, noninvazív elektrokardiológiai képalkotó eljárás, amely a felhasználó számára közvetlenül a forrás (szív) szintjén mutatja a szívszövet elektromos potenciál-eloszlását, amelyek nagyban függnek az őket körülvevő inhomogén vezető tértől [189]. Az inverz feladat csak akkor oldható meg egyértelműen, ha különböző peremfeltételeket definiálunk. Az inverz feladat megoldáshoz előbb invazív kísérleteket, majd matematikai közelítéseket használtak. Az epikardiális potenciál-eloszlások mérhetők pl. szívre húzott sokcsatornás harisnyaszerű mérőrendszerrel. Ilyen jellegű méréseken alapul az elektrokardiológiai inverz megközelítésének első példája: Barr és mtsi. létrehoztak egy mátrixot, ami az epikardiális potenciál-eloszlást testfelszíni potenciál értékekké konvertálja, de viszonylag nagy (a QRS szakaszon esetenként 80%-os) hibával [114, 118]. Taccardi és Colli-Franzone 1978-ben, Martin korábbi elképzelését továbbfejlesztve egy hibaanalízisen alapuló inverz rendszert fejlesztettek ki, majd ezt alkalmazva meghatározták a szív teljes elektromos tevékenységét zárt (határfelülettel rendelkező) térfogati vezető esetére [122]. Annak bizonyítására, hogy az inverz számításaik helyesnek bizonyultak, tank modellt alkottak és a szív 35


felületén mérhető potenciálokat egyidejűleg mérték a test felszíni potenciálokkal kutyakísérletek során [119, 123] Később ennek felhasználásával fejlesztettek ki numerikus matematikai megoldásokat az inverz probléma megoldására [124-126]. Inverz feladatok esetén a megoldandó probléma rosszul meghatározott, megoldása nem egyértelmű azaz bármilyen kis hiba a megoldásban nagy oszcillációkat eredményezhet (angolul: ’ill-posed’). A hibalehetőségek fő okai jellemzően potenciál-mérési vagy geometriai eredetű egyszerűsítő közelítésekben keresendő: a térfogati vezető homogén megközelítése inhomogén helyett, populációra általánosított pozíció és méret használata a bioelektromos forrás és minden térfogati vezető esetén stb. Kiindulásként a forward problémánál ismertetett megoldásokat alkalmazták: kettősréteg illetve dipólusok [133], multipoláris [134] vagy multipoláris [135-137]sorfejtés segítségével volt lehetőség a potenciál-eloszlásokat a forrásokra visszavezetni. Az egyszerűsítésekből eredő hibák elkerülésére és az inverz feladat megoldására azonban legtöbbször regularizációs módszereket alkalmaznak, melynek segítségével a fenti hibákból eredő oszcilláció részben kiküszöbölhető [128, 129]. A regularizáció jelentős simítást eredményez a becsült epikardiális potenciál-eloszlásban, ennek következtében az epikardiális térbeli felbontás lecsökken és a becsült és a valóságos epikardiális terek közötti korreláció meglehetősen szerény, az amplitúdó hiba is nagy [176179]. Ennek lényeges javítására az eredeti inverz feladat határozottabbá tehető az egyéni geometriai adatok (térfogatok) és azok átlagos vezetőképességének megadásával [127, 130]. A regularizációs technikát alkalmazó módszerek közül legelterjedtebb az un. „singular value decomposition” módszer, ahol nem szükséges apriori ismeret a mért személyről illetve a térfogati vezetőről és forrásról. Ezen kívül fontosabb módszerek még a Felületi Laplace, a Twomey közelítés, Gram-Schmidt ortogonalizálás, egyes iteratív eljárások, a felületi gradiens módszere, Tyihonov zero order regularizáció, statisztikai becslés legkisebb négyzetes tömörítéssel [131 -134]. Az orvosi szakma azonban ennél egyszerűbb, rutinszerűen alkalmazható megoldásokat szeretne látni arra, hogy adott pillanatban a test felszíni jelekből milyen forrás-eloszlásra lehet következtetni. Az egyes specifikus problémák esetén emiatt a források értelmezésére statisztikai determinisztikus eljárásokat fejlesztettek ki és alkalmaznak. Disszertációmban a forward modellezés és a determinisztikus eljárások kombinációjával alakítom ki az egyes patológiás elváltozások detektálásához szükséges sajátosságának szabályrendszerét.

2.3.4

Numerikus kardiológiai kamrai aktivációs modell és testmodell

Az elektrokardiológia modellezés történetében többfajta numerikus szívmodellt fejlesztettek ki a normál és patológiás szívműködés szimulálására [173-175], melyeket jellemzően a következőképpen csoportosíthatjuk: funkcionális (mechanikai) modellek, illetve bioelektromos modellek, funkcionális és bioelektromos tevékenységek együttes modelljei. Funkcionális modellről az esetben beszélünk, amikor a szív mechanikai működésének egészét kívánják leírni, ezek jellemzően 4 kamrás pumpa 36


modellek. A pitvarok és kamrák összehúzódása a billentyűk mozgása illetve a vér áramlását kívánják ezzel leírni. A bioelektromos tevékenység modellezése esetén kétféle megközelítésről beszélhetünk. Egyrészt sejt és ionáramok szintjén, a membránon történő ingerület-átvitellel kapcsolatban, másrészt bioelektromos források és térfogati vezetők ábrázolási szintjén. Ez utóbbiaknál az ingerületképző helyek elhelyezkedésének változásait, az ingerület terjedésének időtartományát, irányát és módját, valamint ezek elváltozásainak hatását (lokális bioelektromos tulajdonság változások) képesek szimulálni a szíven belül, az epikardiumon illetve a test felszínén. A Modellek harmadik csoportja csak az elmúlt 15 évben, a számítástechnika számolási és megjelenítési kapacitásának növekedésével vált lehetővé, ezekkel a szív mechanikai és elektromos tulajdonságait együttesen lehet vizsgálni [136]. A modellek csak igen kis hányada tud anizotrópiát és inhomogenitást együttesen kezelni. Univerzális megoldásra – ami a szív összes funkcionális és bioelektromos tulajdonságának normál és patológiás állapotai jellemzésére képes - jelenleg egyik sem alkalmas. A forrás (szív) tulajdonságainak szimulálására a magyar-szlovák akadémiai együttműködési program keretében kifejlesztett (Szathmáry által kidolgozott) numerikus aktivációs szívmodellt, valamint a szív és a testfelszíni jel-transzfer kvantitatív végzésére alkalmas numerikus, inhomogén, valós geometriájú testmodellt használtam [137, 138]. Ennek elkészítésekor a cél egy irodai PC-n egyszerűen futtatható még is jól paraméterezhető kamrai modell elkészítése volt, mely jelentős egyszerűsítéseket tartalmaz, de ennek ellenére alkalmas a szív normál és egyes patológiás állapotainak QT intervallumon belüli szimulálására.

Numerikus kamramodell A numerikus szívmodell nem tartalmazza a pitvarokat. Ennek fő okai, hogy a kamrai munkaizom nagyságrenddel nagyobb, mint a pitvari, a pitvar és kamra között vezető réteg található, ill. a bioelektromos szívszövet tulajdonságok változása elsődlegesen a kamrákat érintik. A szimulációs eredmények ezért nem tartalmazzák a P hullámot, csak a QRS és az ST-T szakaszt, vagyis a kamrai depolarizáció és repolarizáció időtartamát tükrözik. A modell közel 150.000 cellát tartalmaz, ami 1.2 mm3 felbontásnak felel meg. A szív egy valós pontjának jellemzésére használt értékek attól függnek, hogy a szív melyik rétegébe tartozik az adott cella. A modell a szív két kamrájának közelítő geometriáját ellipszoidokból építi fel. A jobb és bal kamra valamint az intraventrikuláris szeptum kialakításához is egymáshoz illesztett fél-ellipszoiodokat használ. A kamrák nagysága, a jobb és bal kamra illeszkedési szöge, a kamrafalak vastagsága, a Purkinje réteg hossza az endokardiumban, mind-mind paraméterezhető. A depolarizáció a szívmodell bármely szívsejtjéből kiindulhat (aktivációs pontok), és ezt bármikor tetszés szerint megváltoztatható. Az aktiváció szimulációja –a paraméterek valamint az aktivációs pontok kiválasztása-úgy történt, hogy maximálisan közelítse az emberi szív kamráinak működését. Az aktivációt kiváltó pontok kiválasztása fiziológiás kutatások eredményeinek felhasználásával készült. A valós –normál- kamrai működés modellezéséhez 7 térben eltérő, a Purkinje rétegen található, időben 37


egymás után aktiválódó pont szükséges, ahonnan az ingerület a kamra teljes részére kiterjed. Ezek elhelyezkedése a következő: a bal szeptum felületének középső része, a bal kamrai szabad fal pontja 1/3 távolságra a csúcstól a teljes magasságot tekintve, az anterior szabad fal felső része, ahol megközelítőleg a mitrális billentyű helyezkedik el, a jobb szeptum fal középső része, az anterior apical jobb kamrai falán, a jobb kamra anterior szabad fala közepén. A depolarizáció a módosított Huygens elv alapján került meghatározásra. A módosítást azt tette szükségessé, hogy a modell diszkrét elemekből –cellákból- áll, és ezeknek a celláknak egymástól vett távolsága más, mint valós esetben. Az aktivációs hullámfront terjedése megközelítőleg gömbfelületen megy végbe, ez a folyamat addig tart, amíg minden cella depolarizálódik.

9. ábra Numerikus kardiológiai modell rétegei és egyszerűsített akciós potenciálja [214]

Elektromos forrásokat tekintve a modell multipólusú forrásnak tekinthető. A kamrában kamránként 55 különböző akciós potenciál (AP) karakterisztikájú vezetési réteg definiálható (balkamra: LL1-LL5, jobbkamra LS1-LR5), valamint ugyancsak 5-5 tulajdonsággal adhatók meg a patológiás elváltozások rétegfüggő akciós potenciáljai is. Ez összesen 20 AP karakterisztikát jelent, melyet egyszerűsített, trapéz alakú időfüggvény ír le (ld. 9. ábra). Megadható a potenciál maximuma (amplitude maxima AM), a plató hossza (duration of plateau - DP) és a repolarizáció időtartama (duration of repolarization – DTR). Ez utóbbi kettő együttesen az akciós potenciál időbeli hosszát (action potential duration – APD) adja. Az aktiváció terjedését időben, aktivációs egységekben (time unit) mértük, ahol egy időegység 2,5 msec-nek felel meg valós szív esetében. Az aktiváció terjedése a miokardiumban izotróp, de az endokardiális oldalon a Purkinje rétegnek megfelelő nagyobb vezetési tulajdonságú réteget definiáltam, itt az aktiváció sebessége a szívszövet többi rétegéhez viszonyítva annak háromszorosa. Az aktiváció terjedését szimulációközben színkódos aktivációs térképekkel lehet megjeleníteni, nyomon követhető az aktivációs hullámfrontok terjedése, ütközése térben és időben. A szívvektor az aktiváció bármely időpillanatában kiszámolható és jelzi a cellák dipólus-momentumának vektoriális összegét; az aktivációs front kiterjedését pedig az aktiválódott cellák száma adja.

38


A modellnek egy másik –előnyös- tulajdonsága, hogy a kamrai aktivációt szegmensenként képes megjeleníteni, mivel multipoláris sorfejtéssel a szegmensenként számított dipólus tag jó közelítést ad. A modell 28 szegmensből áll, 3 egyenlő rétegben –apical, közép és basal - rétegenként egyelő szögtartományú cikkekre osztott. [137]. Ez a modell megfelelő példája a propagációs (terjedéses) kamrai modelleknek még a korlátai ellenére is. A szív geometriája és elektrofiziológiai tulajdonságai egyszerűen –néhány paraméter megváltoztatásával állíthatók, éppen ezért a kamrák vezetési és anatómiai rendszerének szisztematikus tanulmányozására kiváló. Megoldható a normál és különböző patológiás elváltozások szimulációja, hiszen a modell lehetővé teszi ellipszoidokkal ischemiás illetve infarktusos vezetési térfogatok definiálását, illetve ezen tulajdonságokkal az aktivációs szekvencia szimulációját is.

10. ábra A tartományonként homogén, valós geometriájú háromszügelt testmodell, a szimulációkban általam használt térfogati elemekkel (frontális és felülnézeti kép)

Valós geometriájú testmodell A testmodell a relatíve nagy, vezetőképességi szempontból homogénnek tekintett régiók figyelembevételével a véges felületi elemek módszerével oldja meg az elektrokardiológiai forward problémát [138]. A szív és a testfelszíni jel-transzfer kvantitatív végzésére alkalmas numerikus, inhomogén (tartományonként homogén) térfogati vezetőkből álló 3D-s realisztikus geometriájú testmodellel (ld. 10 ábra) a szívmodell epikardiális potenciál-értékeiből test felszíni potenciálokat lehet képezni, különböző elvezetés-rendszerek szerint. Maximum 10 térfogati vezető adható meg, minden egyes esetben a tartomány mérete, vezetési arányszáma, valamint az egymáshoz viszonyított elhelyezkedése

(térben)

módosítható.

A

modell

összesen

768

háromszögpontba

számol

potenciálértéket, ezt interpolálja/extrapolálja a megfelelő TPT elvezetés-rendszerre (pl. 32 elvezetéses Lux, 63 elvezetéses Savard féle, 12x16 (192) grid stb.). Ezek közül a 192 elvezetéses (12x16 grid) rendszer kimenetet használtam modellezés során – ebből a megfelelő elektródák kijelölésével könnyedén származtathatók a standard 12 elvezetéses EKG és a Lux elvezetés-rendszerek szimulált jelei is.

39


2. Táblázat A modellezés során használt térfogati vezetők vezetési tulajdonságának arányszámai Térfogat megnevezése Epikardium Kamra (jobb és bal) Tüdő (jobb és bal lebeny) Test (torzó)

Vezetési arányszám 2,5 3,5 0,25 1

A modell hasznosítása Az elektrokardiológia noninvazív eszköztárában kiemelkedő szerepe van a modellezésnek, mely természetesen egyszerűsítéseket tartalmaz. Validált modellel megfelelő kutatási eszköz áll rendelkezésre, mely megfelelő paraméterezéssel a patológiás állapotok hátterében lévő bioelektromos jelenségek megértésében és új döntési kritériumok felállításában nyújt segítséget. Az általam használt model lehetővé teszi a szív depolarizációs és repolarizációs tulajdonságainak vizsgálatát az alábbi paraméterek változása esetén: •

A kamrák méretének hatása az elektromos aktiváció terjedésére. Az egészségesekre jellemző értéket Szathmáry fiziológiás mérések segítségével határozta meg [139]. A kamrafal vastagság és térfogat módosításával balkamra hipertrófia (LVH) is szimulálható.

•

A szív orientációjának vizsgálatát: a testen belüli 3 dimenziós pozíció megadásával, mivel a szív elhelyezkedésének változása hatással van a TPT adatokra (ld. 4.1. fejezet).

•

A szív ingervezetési rendszerének vizsgálatát normál és patológiás állapotban (kamrai ingervezető rendszer variabilitásának szimulálása egészséges embereknél, komplett és inkomplett szárblokkok, jobb és balszárblokk szimulációja, Wolff-Parkinson-White (WPW) szindróma modellezése a nem a Tawara száron érkező ingerület-átviteli pontok definiálásával

•

Lokális szívszövet-hibák szimulációját (zárványokat, nem ingerelhető szöveti régiókat, intraés transzmurális régi miokardiális infarktusokat) a modell felbontóképességének és az infarktusok TPT-re kifejtett hatásának vizsgálatához (ld. 4.2 fejezet)

•

Az inverz probléma közelítő megoldására dipólusokkal, a szív lokális ingervezetési hibáinak kimutatására.

40


3. A TESTFELSZÍNI REPRODUKÁLHATÓ-SÁGÁNAK VARIABILITÁSÁNAK VIZSGÁLATA

ÉS

POTENCIÁLTÉRKÉPEK AZ ADATOK

Jelen fejezetben tárgyalom a kutatásaim során elért azon új eredményeket, melyeket a mérés monitorozása, ismételt mérések reprodukálhatósága esetén tapasztalható hibákból, az adatok variabilitásából erednek. A monitorozás vagy kevés elvezetéssel hosszabb távon, vagy többszöri ismételt méréssel történik. Mindkét esetben első számú hibaforrás az elektródák pontatlan felhelyezése, illetve az adatok rekonstrukciós hibája. Jelen fejezetben tárgyalt statisztikai vizsgálatok során szerzett eredményeimet a további fejezetben bemutatott kísérletek tervezése és az eredmények validálása esetén szükséges figyelembe venni. Ebben a fejezetben és a későbbiek folyamán is szignifikáns jelzővel illetek minden olyan eltérést, ahol a különbséget valamely statisztikai próbával igazoltam és az elsőfajú hiba valószínűsége 5% alatti (p<0,05).

3.1

Az elektróda felhelyezés hibái

Az elektródák felhelyezése kritikus kérdés, jellemzően a kevés csatornaszámú EKG mérések esetében, ahol a hibák számottevőek lehetnek, mivel a diagnosztikai információt kevés mért elvezetés hordozza. Kevés és sokcsatornás esetben is a legtöbb hibát a pontatlanul, nem a megfelelő anatómiai helyre felhelyezett elektródák jelentik. A felhelyezési hibákra vonatkozó becsült értékek rendszerint szimulációs és modell vizsgálatok eredményeiből származnak [83, 141]. A mérési pontok EKG és TPT esetében is anatómiai helyekhez rendeltek. Jellemzően két alapvető lehetőség adódik: vagy könnyen felhelyezhető, de a szív általános elektromos tevékenységét rosszul becslő elektródákat választunk, ezek lehetnek, pl. a végtagi elvezetések, szegycsont vagy gerinc által meghatározott elvezetések, vagy nehezen felhelyezhető (pl. pontos anatómiai ismereteket igénylő) elektródákat választunk, melynek az információtartalma is pontosabb, mint pl. a V1-V6 elvezetés a standard 12 elvezetéses EKG-n, vagy számos nem ekvidisztáns mérőelrendezés elektródái. Az elektróda-felhelyezés pontatlanságait 192-es és 12 elvezetéses rendszer esetén klinikailag inhomogén populáción szimuláltam, ahol a mellkasi elvezetések pontjait 4 irányba (fel, le, jobbra, balra) mozgattam 0,5 és 3 cm közötti távolságokban 0,5 cm-es lépésközzel. A vizsgálat célja az volt, hogy a mérés reprodukálásakor felmérhető legyen a technológia érzékenysége. A vizsgálatba 150 páciens Lux 32 elvezetés rendszerrel mért páciens TPT adatait használtam fel: 50 normál (NOR) 15 inferior miokardiális infarktuson (IMI), 15 posterior miokardiális infarktuson (PMI), 15 anterior miokardiális infarktuson (AMI) átesett páciens, valamint 20 ischemiás szívbeteg (IHD), 10 Wolff-

41


Parkinson-White szindrómás és 25 különböző aritmiás eset mérési eredményeit használtam. Az adatokat a CVRTI adatbázisából nyertem, a 32 elvezetésből extrapoláltam a 12 elvezetést. Az elektróda felhelyezés pontatlanságából eredő hiba (a valós adathoz viszonyított potenciál-eltérés), ahogy az várható volt, a szívhez fizikailag közel levő elektródák esetében volt nagyobb. Az elektróda elmozdítások esetén a felfele történő mozgatás és a lefelé, valamint a jobbra és balra történt mozgatás eredményei eltérnek egymástól. Míg a lefelé történő mozdításra a 12 elvezetésből a V2 legérzékenyebb, majd a V1 és V3 elvezetés, a felfelé történő elmozgatás esetén a V4 esetén mértem a legkisebb pattern korreláció és legnagyobb RMS (négyzetes hiba, root mean square) hiba értéket, a populáció átlagát tekintve. Az eredmények függetlenek attól, hogy QRS vagy QRST integrál esetében vizsgáltuk, tehát a depolarizáció és repolarizáció esetében nincs szignifikáns eltérés. A normál populáció esetén minden irányban történő elmozdulás esetén a V2 korrelációs és RMS értékei a legrosszabbak (ld. 3. Táblázat). 3. Táblázat Az elektródák 1 cm elmozdításának (fel, le, jobbra, balra) átlagos hatása Normál populáció esetén: korrelációs és négyzetes hiba (RMS, [μV]) értékek elvezetésenként.

V1 korreláció V2 korreláció V3 korreláció V4 korreláció V5 korreláció V6 korreláció V1 RMS V2 RMS V3 RMS V4 RMS V5 RMS V6 RMS

LEFELÉ 83,1% 82,0% 92,3% 99,1% 99,7% 99,8% 104,13 198,32 131,62 59,46 36,26 20,38

JOBBKÉZ FELÉ 85,8% 73,6% 54,3% 89,1% 97,3% 99,2% 116,88 214,94 338,70 140,09 80,78 59,43

FELFELÉ 91,4% 84,9% 89,7% 97,8% 99,0% 99,8% 96,23 211,77 140,75 98,82 57,61 23,15

BALKÉZ FELÉ 73,6% 54,3% 82,0% 97,3% 99,2% 99,1% 214,94 338,70 194,99 80,78 59,43 35,88

Normál páciensek esetében (1 cm lefele történő mozgatás) a korrelációs együttható a V5 és V6 elvezetések esetében meghaladja a 99%-ot, míg az RMS érték 37µV alatt – azaz a mérési zaj tartományába esik. Ez azt jelenti, hogy ezek az elvezetések akár 2-3 cm-es elmozdítás esetén is viszonylag kis jelalak-torzulással reprodukálhatók. A távolság növelésével megközelítőleg lineárisan változnak az RMS hibák (nőnek) és a korrelációs értékek (csökkennek). Míg a korrelációs érték 0,5 cm mozgatás esetén átlagosan 98% a V2 elvezetés esetében, addig 2 cm elmozdulásnál az érték 77%ra is romolhat lefele történő mozgatásnál. Összességében egy 2 cm-es elmozdulás patológiás esetben legrosszabb lehetőséget tekintve akár a 44,35%-os korrelációs értéket (IMI csoport, V2 elvezetés, jobb kéz felé történő mozgatás), illetve 510,3 μV RMS értéket (PIMI csoport, V2 elvezetés, balkéz felé történő mozgatás) is eredményezhet. Megállapítottam, hogy az elektróda felhelyezésnek ezért igen precíznek kell lenni, lehetőleg 1 cm-es hibahatáron belül, a V1-V3 elvezetések esetében pedig csak nagyon kis mértékben, vagy egyáltalán nem engedhető meg az oldalirányú eltérés az anatómiailag helyes pozíciótól.

42


3.2

192 elvezetéses TPT reprodukálása redukált elvezetés-rendszerből

Sok esetben az adatok elégtelen száma, egy célzott összehasonlítás, vagy technikailag rosszul kivitelezett mérés miatt szükséges az elveztés-rendszerek konverziója, ami legtöbbször a hiányzó elvezetések reprodukálását vonja magával. Ezért az előző fejezetben bemutatott 150 fős inhomogén páciens minta Lux 32 elvezetés-rendszerrel mért TPT adatinak felhasználásával vizsgáltam a 192 elvezetéses rendszerre történő reprodukálás, valamint a felhelyezési és a reprodukálási hiba kombinációjának hatását. Az adatokból három kérdésre kerestem a választ: mik a pontatlan elektródafelhelyezés hibái; milyen hatásfokkal lehet limitált elvezetés-rendszerből becsülni adatokat, vagyis az információtartalom mely része állítható helyre; hogy lehet a két hiba együttes hatását csökkenteni. A 192 elvezetés-rendszernek megfelelően, a hiányzó 160 elvezetés potenciálértékeit Lux által ismertetett módszerrel becsültem [69, 70]. Lux és munkatársai megmutatták, hogy ha P1 a mért elvezetések potenciálértékeinek vektora és P2 a becsülni kívánt potenciálok vektora, akkor a legkisebb négyzetes hiba elméletét alkalmazva a legjobb közelítés:

P1 = TP2 ahol T = K 12' K11−1 és K11 a P1 vektor, K21 pedig a P2 vektor kovarinacia-mátrixa. T mátrixot transzfermátrixnak nevezzük: látható, hogy mérete a becsülni kívánt elvezetések számától függően változik. T mátrixot többféleképpen használhatunk az adatok helyreállítására: vagy az adott elvezetés rekonstrukciójára készítünk egy un. általános T mátrixot a rendelkezésre álló populáció mérési adatainak (súlyozott) átlagából, vagy a páciens korábbi jó (referencia) mérésének adataiból egyénre szabottan képezzük. A rekonstrukciós eljárás hibaanalízisét a 12 elvezetés egy – a hosszú távú monitorozás szempontjából optimálisnak tartott – részhalmazára végeztem el (I, II, V2 elvezetések) mind globális, mind pedig egyénre szabott T mátrixszal történő helyreállítás esetén. Az ügyet tovább bonyolítja, hogy felmerülhet a pontatlan elektróda felhelyezésből eredő hiba is (pl. otthoni monitorozásnál nem szakképzett egészségügyi dolgozó, hanem a páciens felel azért, hogy az elektródák az anatómiailag definiált pontos lokalizációba kerüljenek). Ezen hatásokat együttesen és külön-külön is vizsgáltam a 150 páciens adataiból származtatott standard 12 elvezetés esetén. A referenciaadat és a helyreállított adatok összehasonlításhoz minden esetben RMS értéket és pattern korrelációt használtam, majd elvezetésenként tároltam a hiba és a korrelációs együttható átlagértékeit és szórását. A felhelyezési hiba és a rekonstrukciós eljárás együttesen nem csak amplitúdó, hanem jelentős pattern (minta) eltéréseket is okoznak a mellkasi elvezetéseken. A V1-V6 elvezetések esetén ez a hiba igen jelentős. Az elmozdulásból eredő hibát akkor lehet megfelelően kiküszöbölni, amennyiben egy referenciamérés a rendelkezésünkre áll és az egyénre szabott T mátrixszal állítjuk helyre a jelet. A rekonstrukció eredménye QRS és STT szakaszon eltérő: a depolarizációs szakasz esetén az egyénre 43


szabott T mátrix ad jobb korrelációs értéket és kisebb RMS hibát, mint az általános T mátrix, a repolarizáció esetén azonban a teljesítményük közel azonos. 4. Táblázat az I, II, V2 elvezetés hibás felhelyezésének, majd rekonstrukciójának együttes hibaparaméterei V1 V2 V3 V4 V5 V6 Átlagos korreláció (egyéni T mátrix) 95,3% 97,6% 97,7% 97,0% 98,7% 98,7% Átlagos korreláció (általános T mátrix) 89,6% 97,6% 91,0% 91,5% 96,2% 96,0% RMS érték átlaga μ[V] (egyéni T mátrix) 57,88 67,39 70,72 43,17 27,11 24,86 RMS érték átlaga μ[V] (általános T mátrix) 103,12 67,39 142,33 120,89 72,28 57,69 Korreláció szórása (egyéni T mátrix) 8,9% 4,2% 4,0% 6,1% 3,6% 3,8% Korreláció szórása (általános T mátrix) 20,0% 4,2% 13,7% 15,1% 6,8% 7,6% RMS érték szórása μ[V] (egyéni T mátrix) 26,07 28,55 45,39 29,16 17,94 17,30 RMS érték szórása μ[V] (általános T mátrix) 54,41 28,55 86,78 70,60 47,06 37,56

A hibás elektródafelhelyezés hatásait a korrelációs értékekre és a becslési hibára 1 cm elmozdítás esetén a 4. Táblázat mutatja. Az I, II, és V2 elvezetésekből történő helyreállítás a 12 elvezetéses EKGra vonatkoztatva egy elfogadható megközelítés, az egyéni T mátrix, mely segítségével a hiányzó elvezetések potenciál-értékeit becsültem lényegesen jobban teljesítettek, mint az átlagolt – teljes populációból származtatott általános T mátrix. Bármilyen elvezetés-rendszer esetén elmondható, hogy egy elektróda potenciálértékeinek helyreállítására egyéni adatokból számított rekonstrukciós mátrixot célszerűbb használni. Így a későbbiekben a páciens jelei pontosabban helyreállíthatók és a jel információtartalmából a lehető legkevesebb veszik el. A referencia adat mérését nagy körültekintéssel kell elvégezni, így a rekonstruált adat felhelyezési pontatlanságából és a hiányzó elektróda becsléséből eredő hiba minimalizálható. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a szívhez legközelebbi jelek esetén az elektródák igen kis mértékű elmozdítása is jelentős hibával – rekonstrukciója ezért számottevő információ-veszteséggel jár. Az elektródák precíz felhelyezése a kiértékelhetőség és a pontos diagnózis alkotás primer feltétele. Amennyiben a felhelyezés hibája 1 cm-en belül tartható, az ebből adódó hiba nagysága elhanyagolható a jelátlagolt TPT esetében [220].

3.3

A csonkított Karhunen-Loeve transzformáció rekonstrukciós hibái

A Karhunen Loeve (KL) 2.2 fejezetben ismertetett adattömörítési eljárás testfelszíni potenciáltérképekre vonatkozó hibaanalízisére azért van szüksége, mert egyes statisztikai vizsgálataimban az ezzel a módszerrel tömörített TPT adatokat (CVRTI adatbázisa) használtam fel. Bár Lux az eljárás kidolgozásakor megadta a QRS és STT intervallumokra vonatkozó átlagos hibát, ennek térbeli és időbeli pontos paraméterei nem voltak ismertek. A hibaanalízishez - egy a Lux-32 rendszertől lényegesen eltérő, nagyobb térbeli mintavételezéssel rendelkező - a Parma-219 elvezetésű mérőrendszerrel mért 50 TPT adatot használtam fel, melyből 20 normál (NOR), 15 anterior miokardiális infarktuson átesett (AMI) és 15 ischemiás szívbetegségben szenvedő páciens (IHD)

44


adatait használtam fel. A 219 elvezetéses rendszer térképeiből bilineáris transzformáció segítségével előállítottam a 192 elvezetéses rendszerben mérhető adatokat, mely később referencia-adatként szolgált. A QRST időintervallumra vonatkozóan a QRS és STT szakasz időnormalizálása után elvégeztem Karhunen-Loeve eljárással a TPT minden egyes pillanatának tér- és időbeli tömörítését. Csonkított KL sorfejtéssel csak a 12 térbeli és 12 (QRS), valamint 6 (STT) időbeli sajátvektorral számoltam, vagyis minden egyes időpillanatban meghatároztam a 12*18=216 KL komponens értéket. Ebből helyreállítottam a 192 elvezetéses TPT adatokat. A referencia és a helyreállított térképek hibaanalíziséhez a QRS és STT szakaszokra is minden 10. pillanatban (decilis) kiszámoltam a referencia és a helyreállított adat négyzetes átlagos hibáit (RMS), annak szórását, valamint maximális eltéréseit, meghatároztam a hibák nagyságrendjét és annak térbeli eloszlását, továbbá a referencia és helyreállított térképek mintavételezett pillanatainak pattern korrelációját. A fenti paramétereket csoportonként és a 3 csoport összevonása esetén is származtattam. (11. ábra)

11. ábra A csonkított KL sorfejtés rekonstrukciós eljárásának időnormalizált TPT deciliseire vonatkozó hibaelemzése (vörös vonal: NOR, zöld vonal: IHD, kék vonal: AMI alcsoport).

Megállapítottam, hogy a három alcsoportban az RMS átlaga és szórása, valamint a maximális eltérés értékei hasonlóak, ami a hibák időbeli eloszlását illeti Azonban amplitúdóban a NOR csoport maximális eltérései és RMS hiba szórásai a legnagyobbak. A vizsgált populáció egészére a legnagyobb hibát ismét a NOR csoportjában találtam, értéke több mint 800 μV. A maximális eltérések és az RMS hiba nagysága a jel amplitúdó-tartományával arányosan változik, kivéve az un. J pont környékén (15. decilis). Ez a KL sorfejtés alkalmazott eljárásának következménye, mely különböző időtartománybeli sajátvektorokat használ a QRS és az STT intervallumban. Amennyiben nem csonkított KL sorfejtést használnánk, vagy a QRS és STT intervallumra nem külön-külön lennének adottak az időbeli sajátvektorok, itt is az amplitúdónak megfelelő RMS hibát kapnánk. Fontos 45


kiemelni, hogy ischemiás szívbetegeknél éppen itt a J pont körül fontos a veszteségmentes jel analízise, mert ezen a szakaszon detektálható az ST depresszió, valamint a kamrai utópotenciál is. Az átlagolt RMS hiba a QRS intervallumra 43,8 μV, az STT intervallumra 18 μV-nak adódott.

75-90 60-75 45-60 30-45 15-30 0-15

12. ábra A csonkított KL sorfejtés összevont csoportra vonatkozó átlagos abszolút hibájának térbeli eloszlása (adatok μV-ban értendők)

A korrelációs értékek elemzésekor szintén azt kapjuk, hogy az alcsoportok hasonlóképpen viselkednek, alacsony (rossz) korrelációs értéket a kis-amplitúdójú szakaszokon (QRS eleje, J pont, STT vége) találunk. A hibák térbeli eloszlásának mindhárom csoportra vonatkozó átlagos értékét a 12. ábra mutatja. A sötéttel jelölt helyek mutatják azon helyeket, ahol a nagy hibák előfordultak. A legnagyobb hibát a jobb oldalon, az antero-laterális részen lehet mérni. Ezt a területet sem a 12 elvezetéses EKG, sem Lux 32 elvezetéses rendszere nem fedi le. A fenti eredményekkel részben megerősítettem Lux és Evans korábbi eredményeit, de az alábbi új megállapításokat tettem: •

Az RMS hiba a referencia és rekonstrukció utáni adatok esetén a kis amplitúdójú részeken (STT intervallum) a mérési zaj tartományába esik, kisebb, mint 43,8 μV. A nagy amplitúdójú részeken, az átlagos jel-zaj arány kb. 200.

•

Az RMS hiba értéke a jel amplitúdójának arányában változik, és nem függ a patológiás csoportoktól, de az egészséges alcsoportban az RMS szórása lényegesen magasabb.

•

Legfontosabb megállapítás, hogy a J pontnál jelentős hibanövekedést és egyidejű korreláció csökkenést találtam mindhárom csoportnál, ami a Lux-módszernek lényegi hibája és kihatással lehet a J pont körüli időszakra eső patológiás jelek detektálására. A QRST teljes intervallumán – eltekintve a hullámhatár pontokat- a minta-korreláció jónak mondható (r >0,95).

Megállapítottam, hogy a TPT Karhunen-Loeve tömörítési eljárása adatvesztéssel jár, valamint további hiba forrása lehet, ha az elvezetés reprodukálására van szükség, vagy az elektróda felhelyezés pontatlan. Megbízható eredményt és következtetést, vagyis pontos információt emiatt természetesen mindenképpen a nyers, tömörítetlen és technikailag pontosan kivitelezett mérési adatokból nyerhetők [221]. Egyéb esetekben az e fejezetben ismertetett hibákat figyelembe kell venni.

46


3.4

A testfelszíni potenciáltérképek variabilitásának vizsgálata

A testfelszíni potenciáltérképek nagy variabilitást mutatnak az egészséges egyedeknél nyugalmi mérések folyamán, a patológiás állapotok vagy terheléses adatok variabilitása ehhez viszonyítva is jelentősen megnőhet. A TPT-k statisztikai elven történő osztályozásakor, a módszer teljesítménye azon múlik, hogy a különböző homogén csoportokat statisztikailag jellemző feltételes eloszlások sűrűségfüggvényei milyen mértékben lapolódnak át. A TPT értékeit számos tényező befolyásolja: az egyén anatómiai felépítése, testalkata, neme, kora, és genetikailag meghatározott szív ingervezető rendszere és koronária rendszere, a testgeometria és a konduktivitási adatok illetve a szív megbetegedései [142, 237-239]. A diagnosztikai teljesítmény növekedése akkor várható, - a patológiás állapotokat nagy biztonsággal akkor lehet szeparálni a normál, egészséges egyedek TPT jeleitől-, amennyiben az egyes klinikai csoportokra az eloszlások sűrűségfüggvényei kisebb szórásúvá tehetők. Szükséges tehát felmérni, hogy az említett tényezők milyen mértékben és irányban befolyásolják a test felszínén mérhető jeleket. Jelentős mennyiségű ismeret gyűlt össze az elektrokardiográfiai adatok variabilitásának fontosabb forrásairól. A TPT variabilitásról az első összefoglaló nagyobb adatbázist felhasználó tanulmányt Kozmann, illetve Lux készítették el, több mint 1000 páciens adatait felhasználva. [58 59]. A jel varianciát okozó komponensek különböző fontossággal bírnak, egyesek hatása elhanyagolható, másoké jelentős és bizonyos szabad paraméterek a gyakorlati diagnosztika szempontjából csökkenthetők [238, 239]. Kvantitatív jellemzést készítettem és meghatároztam a normál populáció életkori dekádjaira vonatkozó QRS és QRST integrál átlag és szórástérképeit. A vizsgálathoz Lux 32 elvezetéses rendszerrel mért és 192 elvezetésre interpolált validált TPT adatait használtam. A vizsgálat célja az volt, hogy a kvantitatív paraméterek ismeretében meghatározott normál-tartományuk alapján az ettől szignifikánsan eltérő patológiás állapotok szeparálhatók legyenek. Normál tartományhoz tartozónak és ezért egészségesnek soroltam be a későbbi analízisek során minden olyan egyedet, ahol az itt számított integráltérképek teljes populációra vonatkozó értékei az egészségesek ±2-es szórásértékén belül találhatók. A csoportokra vonatkoztatott QRS illetve QRST integrál normálértékének átlagával és szórásával a döntési eljárások tovább pontosíthatók. A CVRTI adatbázis 637 egészséges páciens testfelszíni potenciáltérképeinek 216 KL koefficienssel tömörített adatait használtam a vizsgálathoz, ebből 317 férfi és 320 nő volt. Egyik páciens esetén sem volt semmilyen szív-érrendszeri betegségnek anamnézise, negatív volt a fizikális, a labor és az EKG vizsgálatuk eredménye. A populációt nemenként életkori dekádokra (10 éves intervallumot átölelő csoportokra) osztottam, a csoportok esetszámát az 5. Táblázat tartalmazza. A későbbi vizsgálatok esetében a fenti esetszámot 648-ra növeltem, néhány újabb eset bevonásával, ennek hatására a diszkriminatív jellemzők változatlanok maradtak

47


5. Táblázat Normál páciensek nem és életkor szerinti megoszlása Életkori dekád Férfi (esetszám – db) Nő (esetszám – db) 3. (30-39) 172 159 4. (40-49) 90 96 5. (50-59) 36 44 6. (60-) 19 21

A tömörített KL együtthatókból kiszámításra kerültek a 192 elvezetéses TPT adatok, majd a QRS és QRST integrálok értéke, valamint minden egyes elvezetésben az adott elvezetés átlagértéke alapján a szórás térkép kiszámítása a 2.2.3. fejezetben ismertetett képletek alapján történt. A QRST integrálokra vonatkozó eredményeket mutatja be a 13. ábra. A megfelelő korcsoportok összevetése különbségtérképek képzésével, a maximális és minimális értékek vizsgálatával, valamint korreláció-számítással történt. Megállapítottam, hogy az életkor előrehaladtával az amplitúdó értékek és a szórások is szignifikánsan csökkennek. Ezek fiziológiai hátterében a kötőszöveti változásokat követő AP karakterisztika módosulások állhatnak. A QRST és QRS integráltérkép pattern eltérései nem jelentősek. A térképek közötti eltérést azonban jobban jellemzi a decilis átlag integráltérképek korrelációs együtthatója, melynek értékei 71-94% között változtak nemtől és életkortól függően; a férfiak esetében az eredmények kevésbé korreláltak [237]. Ez arra enged következtetni, hogy az akciós potenciál ekvivalens karakterisztikája az életkor előrehaladtával folyamatosan változik és szükséges, hogy minden egyes egyedi patológiás állapotot a neki nemben és korban megfelelő normál-tartományra vonatkozó sűrűségfüggvény karakterisztikával vessünk össze. Munkacsoportunk valós TPT adatok statisztikai vizsgálatával és szimulációs eljárások alapján meghatározta a TPT variabilitást legjobban befolyásoló paramétereket is, elsősorban a kamrai aktivációs szekvencia tulajdonságait tekintve [238, 239]. A TPT statisztikai vizsgálataihoz egészséges emberek validált mérési adatait használtuk, a testmagasság, súly, életkor és nem paraméterek alkalmazásával történt a populáció felbontása homogénebb alcsoportokra. Az életkori és nembeli sajátosságok és ezek varianciái megállapítására az előző fejezetben ismertetett decilis QRS és QRST integrálokat és ezek szórását használtuk fel. A testalkattal összefüggő vizsgálatokat az előző csoport 3. életkori dekádja pácienseinek adatai alapján végeztük, viszonylag szűk testgeometriai csoportokat képezve (magasság: átlag ±2,5 cm, súly: átlag ±5 kg ). A forrás (szív) variabilitásra: az ingervezető rendszerre és a szív orientációjára vonatkozó modellezési vizsgálatok a 2.3.3. fejezetben ismertetett numerikus aktivációs szívmodell és inhomogén, valós geometriájú testmodell felhasználásával történtek. A kamrai ingervezető rendszer véletlen kialakulását azonos szívállás esetén, az endokardiális felszínen a Purkinje rost és myocardium közötti aktiváció indítási pontok változtatásával modelleztük úgy, hogy az indító pontok helyét szisztematikusan két egymásra merőleges görbületi sugár mentén 6 elemi modell-cellányi egységgel (kb. 6 mm) változtattuk. Tekintettel arra, hogy ez kiemelkedően magas számú kombinációt jelentene, az ingervezető rendszer variabilitás jellemzésére konkrétan két kiszemelt indítási pontra végeztünk

48


teljes vizsgálatot, ahol az indítópont körüli szórás megközelítőleg 3 mm volt. A modell-szív torzóban elfoglalt helyzetének változtatásával szimuláltuk a normál, a horizontális és a vertikális szívállást. Bizonyítottuk, hogy az egyéni ingervezetési rendszer okozza az adatok variabilitásának jelentős részét, míg a szív testen belüli helyzete a másodlagos, a nem és a testgeometria további kisebb, de nem elhanyagolható variabilitás források. A variabilitás legfontosabb forrása tehát az endokardiumtól induló aktivációs hullámok indítási lokalizációjában lévő különbségeknek tudható be, ami a vezető rendszer véletlen realizációjától függ. Ennek a variabilitását csak önreferenciás mérésekkel lehet csökkenteni.

Az

ingervezető

rendszer

diagnózist

befolyásoló

hatása

olyan

paraméterek

alkalmazásával csökkenthetők, melyek nem, vagy kismértékben érzékenyek az aktivációs szekvencia változásaira (pl.: QRST integráltérkép). F próbával igazoltuk, hogy jelentős különbségek találhatók a férfi és női EKG ill. testfelszíni potenciáltérkép amplitúdó adatai között, tehát indokolt ennek a két tulajdonságnak külön történő kezelése a diagnosztikai kritériumok szempontjából. A korábbi vizsgálatok is jelentős korfüggésre is utaltak, így célszerű legalább a 40 évnél fiatalabb és idősebb alcsoportokat külön kezelni. A jelentős biológiai variabilitás azt sugallja, hogy különösen a veszélyes aritmiák rizikójának pontosabb előrejelzése, valamint a folyamatok megértése érdekében szükséges lehet a statikus vizsgálatokat önreferenciás dinamikus vizsgálatokra cserélni (gyógyszeres behatás vagy fizikai terhelés összevetése nyugalmi adatokkal).

49


13. ábra Egészséges páciensek életkori dekádjaira vonatkozó QRST integrál átlag és szórás térképei (a térképek rácspontjai a 192 elvezetéses TPT mérési pontjait ábrázolják, adatok mVs-ban)

50


4.

BIOELEKTROMOS SZÍVSZÖVETHIBÁK MODELLEZÉSE

A numerikus kardiológiai modell jelentős egyszerűsítéseket tartalmaz, de számos koncepcionális vizsgálathoz megfelelő eszközt nyújt. Elsősorban akkor használatos, amikor a kísérletes vizsgálatok során az invazív vizsgálatok már egészségügyi, etikai, jogi vagy méréstechnikai korlátokba ütköznek; használatosak olyankor, amikor kötött paraméterek függvényében (pl. a szív mérete és helyzete) kis számú szabad paraméter (AP karakterisztikák) változásának hatását keressük. A modellezés további nagy előnye, hogy viszonylag rövid idő alatt jelentősebb adatbázis nélkül is elméleti lehetőségeket tár fel. Az ebben a fejezetben tárgyalt kísérleteket a 2.3.3 fejezetben részletezett numerikus kamrai szív és térfogati modell felhasználásával végeztem. A fejezetben részletezett eredményekhez kapcsolódó új tudományos megállapításokat az 1. tézis-csoport tartalmazza.

4.1

A normális szivműködést legjobban közelítő modellparaméterek meghatározása

Ahhoz, hogy a modell egy patológiás állapotának szimulálásakor korrekt következtetéseket lehessen levonni az eltérések karakterisztikáját illetően, a modellezéses vizsgálatok első lépése az egészségesekre

jellemző

paraméter

értékek

szimulálása

kell,

hogy

legyen

[206].

Az

elektrokardiológiai modell használatakor szükségessé vált a normál populáció TPT jeleinek és a modell kimeneteinek beható vizsgálata, valamint iteratív eljárással a normál populáció statisztikai jellemzőit legjobban közelítő beállítások megadása. A numerikus kardiológiai szív kamrai és testgeometriai modell normál populációra vonatkozó beállításának folyamatát a Szlovák Tudományos Akadémia munkatársai kezdték el. Saját vizsgálataimban első lépésként meghatároztam, hogy a kamramodell méretét tekintve milyen pontosan közelíti a valós szív méretét: ehhez a vizsgálathoz echo és angiográfiás felvételek sorozatát használtam és képfeldolgozási eljárással határoztam meg a főbb befoglaló méreteket [236]. A szív mozgásából adódó eltéréseket referenciapontok kijelölésével és egymásra illesztésével oldottam meg. A vizsgálatok szerint a modell szív és a valós szív (példák) méretei közelítőleg egyeznek. Majd az aktivációs szekvencia ingerületátadási helyeinek első becslését (Purkinje réteggel való érintkezési pontjai), illetve ezek egymáshoz viszonyított időbeli sorrendjét iteratív módon tovább finomítottam úgy, hogy az amerikai normál populáció átlagos tulajdonságait a lehető legjobban közelítse. A kiindulási adatok részben Durrer, fiziológiai mérésein alapulnak, részben felhasználtam Szathmáry becsléseit [10, 137]. A fiziológiai méréseken túlmenően figyelembe vettem, hogy a jobb és a balkamra közötti, továbbá az endokardiális és epikardiális területek, valamint a bazális és az apikális

51


részek akciós potenciál karakterisztikája közötti karakterisztikus eltéréseket is. Ezeknek az eltéréseknek a jellemzésére Szathmáry által szintén szimulációs eljárással közelített gradiens értékeit vettem alapul: vagyis az akciós potenciálok hossza (ezen belül a plató és repolarizáció időtartama) az endokardiumtól az epikardium felé fokozatosan csökken [214]. A csúcsi és bazális részek közötti AP hossz eltérés hatását elhanyagoltam, mert a rendelkezésemre álló modell héjszerkezetével ilyen jellegű szimuláció nem megoldható. A jobb és a bal kamra AP hosszának különbsége esetemben 4 modell időegység (MTU, vagyis 10 msec) volt. A repolarizáció –a T hullám karakterisztikája - a fenti paraméter-beállításokra igen érzékeny. Kísérleteket folytattam még az un. M cellák szimulálásával is, hiszen bizonyított, hogy a kamrafal középső rétege eltérő az azokat határoló rétegek karakterisztikájától, és ez hosszabb lefutású akciós potenciálokat jelent [215]. Ezek a kísérletek lényegi javulást az eredményben nem jelentettek. A szimuláció nehézségét jelentette, hogy pontos fiziológiai méréseket nem publikáltak ezekről az értékekről. A modell normál értékének közelítéshez felhasználtam a CVRTI adatbázis egészséges populációjának 3.4. fejezetben részletezett átlagát és szórását. A testgeometriai modell esetén 6 tartományonként homogén vezetési tulajdonságú térfogatot alkalmaztam a 2. Táblázat táblázatban definiált konduktivitási paraméterekkel, a kimenetet 12x16-os elvezetés-rendszerre adtam meg. A normál paraméterértékeket kereső vizsgálatot iteratív módon hajtottam végre, hiszen a szabad paraméterek száma nagyon magas, a kombinációkból adódó potenciálváltozás térbeli eloszlása tartományonként inhomogén térfogati vezetőben nehezen meghatározható. Az aktivációs pontokat nem, az aktiváció sorrendjét kis mértékben változtattam, a szív egyéb paraméter beállításait változatlanul hagytam.

Meghatároztam továbbá a fenti modell szív optimális behelyezését az

inhomogén numerikus testmodellbe úgy, hogy meghatároztam a szív pozícióját, normál tengelyállását, és tengely körüli elfordulását.. Az iteráció eredményeit a CVRTI normál adatai szórására vonatkozó DIM értékekkel (QRS, QRST és decilis integrálok), valamint RMS hiba és pattern korrelációs értékekkel jellemeztem. Statisztikai vizsgálatokkal már CVRTI adatbázisán és állatkísérletekkel is bizonyították, hogy a szív tengelyállásának hatása van a testfelszíni potenciál eloszlására [59, 140, 142]. A feladatom ebből a normált a numerikus kardiológiai modell esetében legjobban közelítő tengelyállás meghatározása volt. A szív tengelyállásának becslésére 50 beállítást szimuláltam, melyből az első kísérletben 5-fokos egyenletes lépésközzel, második kísérletben pedig egy szélső, biztosan kórosnak számító szívorientáció szögállásából egyre finomodó (5 foktól 1 fokos lépésközig) léptékkel közelítettem Szathmáry munkacsoportja által megadott normál szögállást és próbáltam X és Y koordinátatengely mentén dönteni és Z tengelye körül forgatni a szívet. Az 50 beállításból csak 42 esetben kaptam valid, szimulálható beállítást, a többi esetben a térfogatok (tüdő és szív) egymásba átlapolódtak.

52


14. ábra Példa a numerikus kamramodellel szimulált (kék) és átlagos normál (piros) potenciál-értékek TPT jeleinek egyes mellkasi elvezetéseire normalizált időskálán (1-300 pillanat). Adatok μV-ban értendők.

A CVRTI normál populációt legjobban közelítő beállítást a testben, mint térfogati vezetőben az X=120, Y=45 és Z=-45 - fokos paraméterszögekkel jellemezhető. A szögállás kiválasztásánál azt is figyelembe vettem, hogy a miokardiális infarktusok detektálása szempontjából fontos 3 decilis integrálra vonatkozó paraméterek a –QRS integrálra hasonló eredményt adó eredmények közül – a lehetőség szerint optimálisabbak legyenek. A pattern korreláció és a DIM értékek a számos iteratív lépés ellenére sem érték el a várakozást. A legjobb QRS integrál térkép pattern korreláció csak: 78,1% az I, II, V2 elvezetések esetén a legjobb EKG hullám korreláció 94,47% volt. Az elvezetések közül a laterális elvezetéseket a modell viszonylag rosszul becsülte. A DIM decilis értékek abszolút értékének átlaga 2,73 SD (CVRTI) volt és mivel a modell nem μV egységekkel, hanem egyedi potenciál mértékegységgel dolgozik, a decilisekre vonatkozó érték a korrekció után nem haladta meg a 2,4 SD értéket. A korrekciós értéket a modell és a CVRTI egészséges populáció maximális és minimális potenciáljának hányadosából határoztam meg. A DIM QRS integrál abszolút maximuma az optimális paraméter-beállítás esetén a normál populáció szórásának 1,6-szoros sávján belül mozgott. Az eltérés egy része feltételezhetően a modell izotróp és homogén jellegéből adódik. Lényeges megjegyezni, hogy a CVRTI adatainak sajátossága miatt – ahol az adatokat QRS és QRST szakaszon is külön-külön normalizáltan tárolják, az eredményeket a J pont (fiductial point) körüli normalizálási és rekonstrukciós hiba (ld. 3.3. fejezet) is tovább ronthatja. QRST decilis és QRST integrál esetén az eredmények sajnos koránt sem ennyire kedvezőek. A korrelációs érték átlaga nem haladja meg a 60%-ot, a DIM decilisre vonatkozó értékek átlaga pedig meghaladja az 5 szórásértéket. A fenti eredmények alapján megfogalmazható, hogy a modell a normál szív depolarizációs tulajdonságait elvárható mértékben szimulálja, de a repolarizációs szakasz megközelítése nem elfogadható. Ezen okok miatt - bár lényegesen egyszerűsített modellről van szó- a modellt alkalmasnak tekintettem olyan esetek szimulálására, ahol a változás a depolarizációs szakaszon következik be, illetve ahol tömörített, vagy csak egyes mellkasi elvezetésekre vonatkozó (pl. QRS integrál, illetve V1-V2) paraméterek értékelése elegendő. Az eredményeket az akciós potenciál karakterisztikák normál aktivációhoz hasonló függvénye a későbbiekben javíthatja.

53


4.2

Bioelektromos szívszövet-hibák szimulálása

A miokardiumban található nem-aktiválható területek lényegesen növelik a hirtelen szívhalálra vonatkozó hajlamot. Ezek -méretüktől függően- könnyen, vagy egyáltalán nem detektálhatók hagyományos 12 elvezetéses EKG-val. Munkacsoportunk tagjai modellvizsgálatokkal igazolták, hogy a testfelszíni potenciál térképek (TPT) alkalmasak olyan szívszövet hibák detektálására is, mely maximális eltéréseit tekintve nem a mellkasi elvezetésekben jelentkezik, illetve nagyfelbontású TPT jelátlagolt szakaszán kis méretű eltérések is detektálhatók. A nem aktiválható területek jelenléte régi infarktusra, valamint ischemiás jelenségre utal, előfeltételei lehetnek aritmiának.

15. ábra Modellezett lokális bioelektromos szívszövet hibák elhelyezkedése a kamrákban – metszeti kép (LA- Left anterior, LL- left lateral, LP- left posterior, SE- Septal, RA- right anterior, RL-right lateral, RP- right posterior) mind a 7 lokalizációban minden a felső ábrán jelzett magasságban (a-apical, csúcsi; m-middle középső, b-basal bazális). Az itt használt jelölések nem esnek egybe az orvosi terminológiával, kizárólag erre a modellre érvényesek

Megközelítőleg azonos térfogatú, de különböző lokalizációjú nem aktiválható térfogatok –melyek megfeleltethetők transzmurális és intramurális infarktusoknak- bioelektromos hatását vizsgáltam a testfelszíni potenciálok szintjén. A térfogatok azonossága a miokardiumban nem garantálható a szív eltérő falvastagságai és görbületei miatt, de a térfogatok befoglaló paraméterei megegyeztek, az érintett miokardiális sejtek száma egyes esetekben eltérő lehet. A bioelektromos szívszövet-hibák szimulálásával az elektrokardiológia felbontási korlátját kívántam megadni, térben és időben melyik lokális szívszövethiba milyen sorrendben, időben és mely lokalizációban (kivetülési terület) detektálható a TPT-en. A modell egészségesekre vonatkozó beállításához az előző fejezet kísérleteinek eredményeképp létrejött normál paraméterezést használtam. A szimuláció során nem ingerelhető területeket helyeztem el a kamrákban, ezzel létrehoztam különböző régi infarktusnak (fibrotikus területnek) megfeleltethető patológiás elváltozásokat. A 15. ábra által szemléltetett módon 3 magasságban, magasságonként 7 pozícióban. 5 különböző méretben, modell egységekben kifejezve (MU=model unit) 2-5 MU sugarú

54


térfogatokat 1 MU lépésenként, illetve 5-25 MU sugarú nem aktiválható térfogatokat definiáltam 5 MU lépésenként azonos középponttal, melyek nagyobb méretek esetén átlapolódhatnak. Korábbi vizsgálatok történtek már az az epikardiális potenciálok és a test felszíni potenciál kiesések kapcsolatának jellemzésére. Ilyen jellegű, pl. Selvester rendszere is, aki meghatározott egy 12 szegmensből álló felosztást a bal kamrára, melyhez test felszíni potenciál-kiesések rendelhetők [153]. Az általam használt szimulációs beállítás lehetővé teszi nem csak a bal, hanem a jobbkamra és a szeptális rész hatásának jobb kiértékelését is. 4.2.1

Az elektrokardiológiai modell felbontási korlátai

Az elektrokardiológia felbontási határait az aktiváció időbeli és térbeli mintájának megfigyelése céljából tanulmányoztam, a 15. ábra által bemutatott nem aktiválható területek szimulálásával. A modellalapú becslést a lehető legjobb jel-zaj arány elérése motiválja a későbbi nagyfelbontású mérések esetén, mivel a μV nagyságrendű eltérések a szívizom elektromos tulajdonságaira vonatkozóan fontos biofizikai információt hordoznak és ezeket más módszerrel nem lehet mérni. Normál szív esetében vannak olyan időpillanatok, amikor az EKG jelben bizonyos hirtelen fellépő változások, un. „notch” és „slur” események jelennek meg. Ezeket az eseményeket nevezik “jump time”-nak és a mögöttes biofizikai tartalmat pedig nem folytonos aktiváció terjedésnek (discontinuous propagation). Ez általában az epikardiális és endokardiális hullámfront áttörésnél, az aktivációs hullámok találkozásánál/ütközésénél, vagy a térfogatok határoló-felületeinél következik be. A felbontási korlátok eredményeit normál mérésekkel is összehasonlítottam, erre az un. Simson féle bipoláris elvezetés-rendszert származtattam a modellezett TPT adatokból. Az összehasonlítást az un. prediction error (becslési hiba) számításával végeztem.

ei (t ) = ϕ i (t ) − 2ϕ i (t − Δt ) + ϕ i (t − 2Δt ) ahol:

ϕ i (t ) : potenciál érték az i. testfelszíni pontban t időpillanatban, Δt

: időegység,

ei(t)

: a hiba mértéke az i. testfelszíni pontban t időpillanatban,

Egy adott szívszövet hibát akkor tekintettem a test felszínén érzékelhetőnek, ha az általunk valós adatokból becsült, közel 100 ciklus átlagolásából eredő reziduális zaj értéke (néhány μV) feletti eltérést mutatott a normál értéktől [226]. Különbségtérképekkel és becslési hiba felhasználásával meghatároztam a test felszíni potenciálokban mérhető jeleltéréseket. A bemutatott eredmények alapján elmondható, hogy miokardiumban elhelyezett kis méretű (5MU) nem-aktiválható térfogatok már regisztrálhatók, az ennél kisebb méretű nem aktiválható térfogatok által generált eltérések pedig nem detektálhatók a test felszínen. Ez valós szívméreteket figyelembe véve azt jelenti, hogy 5-6mm-es szívszövet hibák (régi infarktusok) patológiás elváltozásai TPT felvételen már kimutathatók, feltéve, ha a normál

55


tartomány jól meghatározott. Ahogy az a 16. ábran is látható a prediction error függvénnyel képzett különbségek esetén a csúcsi elváltozások a bazálishoz képest hamarabb, a laterális és anterior oldali elváltozások a kamramodell posterior részén elhelyezett szövethibánál később mérhetők a test felszínén, a különbségek amplitúdója - köszönhetően a szív orientációjának – a csúcsi területen a legnagyobbak, ennek bioelektromos szívszövet hibái – generált potenciál-kiesései - jobban meghatározhatók.

5

[μV]

4 3 2 1 időegység

0 1

3

5

7

9

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

-1

apex

-2

middle -3

base

-4 2

[μV]

1

időegység

0 1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

-1 -2 -3 -4 -5 -6

Anterior X Posterior X Lateral X

-7

16. ábra Szimulált nem aktiválható szövetek által a test felszínén generált jelek és a normál jelek különbségfüggvénye. Felül a vertikális, alul a horizontális osztás eredményei (Simson X elvezetésén az EKG QRS szakaszon)

Jelen szimuláció alapján valószínűsíthető továbbá az is, hogy a kisméretű már detektálható eltérések lokalizációtól függően egymástól szeparálhatók. Időben először a csúcs közeli eltérések, legkésőbb pedig a laterális régió bazális részén elhelyezett nem aktiválható területek által kiváltott potenciál-kiesések érzékelhetők az ortogonális Simson elvezetés-rendszeren. A regisztrált eltérések nagyságrendje a test felszínétől mért távolságtól függ, de a detektálhatóság időpontja, annak sorrendje egyértelmű összefüggést mutat az aktiváció terjedésének sorrendjével. Ezek a regisztrált eltérések egyszerűen anatómiai és bioelektromos összefüggésekkel is alátámaszthatók, hiszen a szív testfelszínhez legközelebbi térfogatai által kiváltott – vagy épp fordítva a kieső

56


potenciálértékei regisztrálhatók hamarabb (értsd csúcsi terület), míg a bazális rész testfelszíntől vett távolsága, így a források potenciál-eltérései is detektálhatók [228, 240]. 4.2.2

Mérhető eltérés a nem aktiválható térfogatok mérete szerint

A szimulált infarktusok értékelésével a Selvester által kidolgozott epikardiális elváltozások és a test felszínén mérhető potenciál-kiesések területei közötti kapcsolatához hasonló eredményt kapunk, de azzal a különbséggel, hogy a kivetülés szabályok esetemben a jobb kamra elváltozásaira is vonatkoznak, valamint lényegesen nagyobb felbontásban szimulálja a régi miokardiális infarktusok lokalizációját. Ehhez a potenciál-eltérések elemzésével un. döntési területeket (Ω-kat) definiáltam a következő módon: minden szimulált szívszövet hiba esetén és a szimulált normál értékre is a test felszíni potenciáltérképek sorozatából képeztem a QRS 3. decilis, QRS és QRST integráltérképet. Minden esetben képeztem a normál értéktől való eltérés (esetemben a 12x16 elvezetés miatt a 192 elemű) vektorát: Δφ(j) (j=1...192). A kapott vektorok alapján a legnagyobb negatív irányú eltérés (ez a detektálható potenciál-kiesés értéke) adja meg egy terület besorolását, vagyis: a j. elvezetés esetén i∈Ω ha, teljesül rá, hogy

Δϕ i ( j ) < Δϕ k ( j ) , ahol φi és φk különböző szívszövet hibák

szimulációjából képzett potenciálvektor, minden k≠ i esetén. A fenti képlethez feltételeztem, hogy a nem aktiválható területek megközelítőleg azonos térfogatot érintenek. A térfogatok méretétől függően a döntési területek kiterjedése, valamint a test felszínén detektálható bioelektromos szívszövet hibák száma (jelen esetben a nem aktiválható területek) megadhatók (ld. 6. Táblázat). Az egyes kieséshez tartozó tartományokat azok az elvezetések alkotják, ahol a jelölt infarktus negatív irányú potenciálváltozásának valószínűsége nagyobb, mint az összes többi infarktusé. 6. Táblázat Az érzékelhető döntési területek száma a nem aktiválható területek méretétől függően. (Az MU érték a modell egységben kifejezett sugarát jelenti a nem aktiválható térfogatoknak) csak bal kamrai infarktusok szimulációja esetén MU= 10 MU = 15 MU = 20 MU = 25

LAa LAm LAb LLa LLm LLb LPa LPm LPb 18 0 22 29 20 0 73 14 16 24 0 5 16 3 18 84 0 42 14 0 44 18 5 21 59 0 31 9 3 38 21 4 12 64 0 41

A 17. ábra reprezentálja a balkamrai nem aktiválható területek döntési területeit különböző, de egy kiértékelésen belül azonos méret esetén. A testfelszíni potenciál-kiesések értéke a nem aktiválható térfogat sugarával egyenes arányban nő. A potenciál-kiesés helye megadja a nem aktiválható térfogat lokalizációját, a nagysága pedig annak mértékét. Látható, hogy a középső (middle) réteg (vagyis LAm, LLm és LPm) potenciál-kiesései nagyobb infarktus esetén lényegében nem detektálhatók a felszínen (17. ábra). Ez a jelenség a szív orientációja miatt tapasztalható elsősorban, hiszen a laterális területek esnek legtávolabb Az anterior apical szívszövet hibák (LAa) a mellkason – lényegében változatlan 57


lokalizációban találhatók, mérettől függetlenül, míg a bazális térfogat (LAb) kivetülései jelentősen változnak mérettől függően. Legnagyobb a kivetülési területek átlapolódása a standard 12 elvezetéses EKG V1-V6 elvezetései környékén, valamint attól fölfelé. Posterior infarktusok, a szív normál szögállásának köszönhetően lényegesen nagyobb területre vetülnek ki.

17. ábra Különböző méretű bal kamrai nem aktiválható térfogatok hatása a döntési területre QRST integrál esetén (egy cella a 192 elvezetéses rendszer egy csúcspontját reprezentálja, sötétített árnyalattal a hátoldali elvezetések láthatók, a V1-V6 elvezetés vastag betűvel kiemelt, a rövidítések a 15. ábra rövidítéseinek felelnek meg – lokalizáció és magasság tekintetében)

A döntési területek térbeli és időbeli helyzete diagnosztikai célból nagyon fontos információt hordoz. QRS integrál illetve QRST integrál esetében eltérő jelentéssel, hiszen a QRS az aktivációs szekvencia tulajdonságainak megváltozását, míg a QRST integrál a repolarizációs intervallumban bekövetkezett változásokat reprezentálja. A szívizom infarktus amellett, hogy egy adott miokardiális terület elhalását okozza, megváltoztatja az aktivációs szekvenciát is, elsősorban a bal kamrai területen jelentkeznek. A modellezési eredményeim szerint a QRS integrál esetén a jobb kamra bioelektromos szívszövet hibák okozta aktivációs szekvencia módosulások lényegében nem kimutathatók. QRST integrál esetében viszont - a jobb kamra korai depolarizációs tulajdonságainak köszönhetően- a jobb kamra potenciál kieséseinek jelei is megjelennek. Mivel a balkamra volumene lényegesen nagyobb, repolarizáció esetén annak a hatása érvényesül jobban a QRST integrálon. A potenciál-kiesések kivetülésének térbeli eloszlására példát a 18. ábra mutat be. A QRS 3. decilis integrálon a nem aktiválható térfogat nagyságától függően a teljes bal kamrai, de csak 3 féle jobb kamrai régióban elhelyezett térfogat-kiesés okozta aktivációs szekvencia módosulás kivetülése mutatható ki. QRST integrál esetén a repolarizációban történt változások esetén 7 bal és 6 jobb kamrai térfogat-kiesés hatása különböztethető meg a test felszínén. A bal kamrai kiesések QRS 3. decilis integrálon történő jó detektálható képessége a jobb kamra miokardiális területének korai

58


depolarizációja miatt következik be. A QRST integrál térképek az aktivációs szekvenciára invariánsak, de az eredmény csak korlátozottan elfogadható. Fontos tudni, hogy az infarktusok hatása elsősorban a QRS integrálon ill. QRS 3. decilis integrálon jelenik meg, bár, mint a későbbi vizsgálatokból kiderül a repolarizációra kifejtett hatása sem hanyagolható el (ld. 6. fejezet). A fenti vizsgálatok koncepcionálisak, mert lehetővé teszik hogy egy független változóra (infarktus lokalizációjára) vonatkozó eltérések azonos szív-tulajdonságok mellett tanulmányozhatók legyenek. A normál aktivációból kiindulva az infarktusok közül a legnagyobb valószínűségű negatív irányú potenciál-eltéréssel jellemezhető egy hasonló elvezetés-rendszerben mért különbség vagy DIM térkép. A QRST szakaszra a 4.1 fejezetben bizonyítottam, hogy a repolarizációs szakaszt a modell jelenleg nem elégséges módon közelíti, de a szimulációs eredmények elfogadhatók, mert nem a jelek karakterisztikus tulajdonságait, hanem az eltérések az aktivációs szekvencia egészére integrálokban bekövetkezett potenciál-változásait (térbeli és amplitúdóbeli) veszik figyelembe [241].

18. ábra QRS 3. decilis integrálra (fent) és QRST integrálra (lent) vonatkozó döntési térkép 25MU méretű nem aktiválható térfogatok esetén – jobb és balkamrai infarktusok esetére. Egy cella a 192 elvezetéses rendszer egy csúcspontját reprezentálja, sötétített árnyalattal a hátoldali elvezetések láthatók, a V1-V6 elvezetés vastag betűvel kiemelt, a rövidítések a 15. ábra rövidítéseinek felelnek meg – lokalizáció és magasság tekintetében .

A modellezés ezen eredményét nyugalmi vizsgálatok esetén egy populációtól való eltérés helyének jellemzésére lehet használni, megadva annak bioelektromos szívszövet hibára – így a miokardiumban elfoglalt helyzetére vonatkozó hibáit. Gyógyszerrel kiváltott potenciálválasz esetén pedig (pl. nitroglicerin hatására megnyíló érszakaszok hatására aktiválódó ischemiás területe) az ismét működő területek által kiváltott eltérések regisztrálhatóvá válnak: az eltérés ideje megadja a lokalizációt, amplitúdója pedig a terület nagyságát.

59


5. A TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉPEK STATISZTIKAI MÓDSZEREKKEL

SZEPARÁLÁSA

A testfelszíni potenciáltérképek statisztikai jellegű vizsgálata nagyszámú homogén és validált patológiás csoportok megléte mellett végezhető el. A rendelkezésemre álló - nagy számú validált adatbázisok összevonása a többek között Sándor és mtsi. által tárgyalt konverziós hibaértékek miatt nem ajánlott [143]. Éppen ezért minden vizsgálatot azonos méréstechnikai háttérrel, elvezetésrendszerrel mért és validálási technikával jellemzett adatok csoportjára végeztem el. A fejezetben részletezett eredményekhez kapcsolódó új tudományos megállapításokat a 2. tézis-csoport tartalmazza.

5.1

A koronária-rendszer szűkületeinek detektálása

A Q típusú szívizominfarktusok diagnosztikájában mindig is fő szerep jutott az elektrokardiológiai vizsgálatoknak, de mivel az esetek legnagyobb részében a hagyományos 12 elvezetéses EKG-val is lokalizálható volt a folyamat, a testfelületi potenciál térképezést inkább a még pontosabb lokalizálásra alkalmazzuk. Ezzel szemben a nem Q típusú infarktusok (NQMI) diagnózisában sokkal nagyobb a TPT mérések szerepe - mivel az idült esetek (az akut fázis lezajlása után) már általában nem mutatnak EKG eltérést [144-147, 198]. Az akut fázis után csak más diagnosztikai módszerek (pl. echokardiográfia, thallium szcintigráfiával, ventrikulográfia, illetve a TPT) vezetnek helyes diagnózishoz [151, 199, 200]. A nem Q típusú infarktus az instabil koronária megbetegedés, s az ischemiás szívbetegség palettáján a stabil angina és a Q típusú infarktus között helyezik el. A NQMI patológiai alapját koszorúér lézió(k), többnyire többér-betegség képzik, diagnosztizálása annál is inkább fontos, mivel gyakran mellkasi fájdalommal, ritmuszavarokkal, újabb szívizominfarktus kialakulásával, hirtelen szívhalállal járnak [148]. A normál EKG-t mutató, de koronária megbetegedéses esetek fontos területe a TPT kutatásoknak, hiszen ezekben az esetekben az EKG-n nem érzékelhető elváltozás a jobb térbeli feloszlás miatt a TPT-n detektálhatóvá válik [190, 197]. A koszorúerek szűkülete okozta fiziológiai változás – lokális oxigénhiány, szívizomlézió- a vezetési tulajdonság megváltozásával együtt jár és a test felszínén mérhető potenciál-kieséseket okoz. Enyhe mértékű koszorúér-szűkület esetében az érintett szívizomterület nem olyan nagy méretű, hogy annak lokális elektromos potenciál vátozásai a kevésbe érzékeny EKG módszerrel kimutathatók lennének. Ilyen esetben Q típusú infarktus pedig azért nem alakul ki, mert az érintett szívizom terület más forrásból (kollaterálisok) részben megkapja a szükséges vérmennyiséget. Idült NQMI esetben tehát a koronarográfia és a TPT variabilitása tovább bővül az időközben esetlegesen kialakuló komplex kollaterális hálózat miatt. Ráadásul többszörös koszorúér- szűkület is fennállhat.

60


A koszorúerek szűkülete különböző mértékű lehet: a teljes okklúziótól (elzáródástól) a nemszignifikáns koszorúér szűkületig sokféle fokozat állhat fenn, melyek a szívizom lézióját vagy nekrózisát okozzák. A léziók detektálására Osugi a kezdeti minimumok, Ambroggi pedig a különbség (departure) izopotenciál térképek értékelését javasolta [149, 151], de így is legfeljebb az anterior és inferior lokalizációt tudták elkülöníteni, alacsony szenzitivitással. Vizsgálatomban a koszorúerek szűkületének kombinációi és a testfelszíni potenciálok közötti összefüggést két irányból közelítettem, a klinikai értelemben vett forward és inverz problémát oldottam meg egy adatbázis felhasználásával. Vagyis a szűkületekből meghatározható-e a potenciál-kiesés térbeli és időbeli elhelyezkedése a test felszínén, illetve a TPT ismeretében prediktálható-e mely erek szűkülete áll a potenciál-változások hátterében. Az egyes szívrégiók aktivációjának testfelületi vetülési helyét jellemzően Q típusú infarktusra vonatkozó tanulmányok alapján kezdték meg [202-204], majd az egyes szívrégiók potenciál veszteségére utaló eltérései az izopotenciál térképek karakterisztikus eltéréseivel jellemezték és sorolták be a Selvester definiálta a 4 hosszanti és 3 haránt metszet kombinációjából létrejövő 12 balkamrai epikardiális régió egyikébe [152, 153]. A potenciál-változások analíziséhez én a Medvegy és mtsi. által kidolgozott testfelszíni potenciál térképezés kiértékelő módszert használtam [48]Ez alkalmas a normáltól való eltérések jellemzésére, a hagyományos EKG-val kóros mértékű depolarizációs eltérést még nem okozó, kis mértékű potenciál veszteségek kimutatására nem Q típusú szívizominfarktusban és instabil anginában [154]. A Medvegy féle módszer lényege, hogy definiált normál populáció mérési adataitól eltérő karakterisztikus sajátosságokat detektálnak a TPT QRS szakasza első 40-50 msec-nak pillanattérképein. Az QRS ezen időtartományában meghatározott intervallumokban (0-14 msec, 10-22 msec, 20-26, 24-40 msec) és helyeken (anterior, posterior stb.) az egészséges populáció jeleihez viszonyított csökkent potenciálú területet keresnek és azt az abszolút negatív érték időpillanatával, helyével és annak változásaival, esetenként az amplitúdó eltérés értékével jellemzik és sorolják be (ld. melléklet). Jelen kísérlet újdonsága, hogy nem az epikardiális eltéréseket, hanem - közelebb a klinikai alkalmazhatósághoz - az azokat kiváltó koronária szűkületeket célozza megfeleltetni a TPT kvalitatív és kvantitatív jeleinek. Ez a típusú feladat a rendelkezésemre álló numerikus matematikai modellekkel –mivel ott a koronáriák nem reprezentáltak- nem megoldhatók. A kardiológiai inverz problémának megoldásához kiegészítő noninvazív kvantitatív paraméterként a Maxmin és a Timeshift (TS) bevezetése javasolt [46]. Ezeket az értékeket a TPT isopotenciálokon mért maximális és minimális potenciálértékeinek teljes szívciklusra számított idősorából származtatjuk. Maxmin a szívciklus maximum és minimum értéke hányadosának abszolút értéke, a Timeshift (TS) pedig e két szélsőérték időkülönbsége (ld.19. ábra).

61


19. ábra A Maxmin és a Timeshift paraméter származtatása: Az összes elvezetésből származtatott maximális (piros) és minimális (kék) potenciál értékek görbéje a QRS szakaszon. Maxmin=M1/|M2| potenciálértékekből képzett értékfüggetlen arányszám (itt Maxmin=1,24), Timeshift (TS=T2-T1) a lokális szélsőértékek időpillanatának msec-ban kifejezett különbsége (itt TS=18 msec).

A statisztikai vizsgálathoz 287 páciens adatát használtam fel, melyek közül 228 beteg, 59pedig egészségesnek (kardiológiai kórelőzmény nélküli) tekinthető. A betegek átlagéletkora 61.6 év (szórás 9.5 év), ebből 164 férfi és 64 nő. Az 59 egészséges közül (átlagéletkor 53.3, szórása 12.2 év) 32 férfi és 27 a nő. Fő ércsoportokra bontva (LAD, CX és RC) elmondható, hogy az esetek igen jelentős százalékában egy (31,1%), vagy 2 ér(csoport) érintett (32.4%), de jelentős azok száma, akinél mindhárom fő éren tapasztalható szűkület (38 eset, 14,9%). A potenciál-kiesések számát tekintve elmondható, hogy 71 esetben (24,7%) nem volt potenciál-kiesés, 128 esetben (44,6%) 1, 68 esetben (24%) 2, a többi esetben 3 vagy több területen volt potenciál-kiesés tapasztalható. Vagyis jellemzően 1-2 ércsoport szűkületei okoznak 1-2 a potenciáltérképek sorozatán detektálható kiesést. Extrém esetben akár 7 koronária-szűkület, vagy 6 potenciál-kiesés is előfordult egy páciensnél. A potenciálkiesések vizsgálatakor a 12 lehetséges detektálási területből (ld.20. ábra) mindössze 9 területen volt kimutatható változás a TPT isopotenciál térképeinek kiértékelésekor.

62


20. ábra A TPT-n detektálható, és a miokardiális ellátási területeket érintő régióinak sematikus ábrázolása, egyszerűsített vetületi kép: középen az apex (csúcs), a szélen pedig a bazális területtel. Vastag vonal: a Selvester által javasolt (1-12), szaggatott vonal: a munkacsoportunk által használt területek (R1-R12). 1: anteroseptal basal, 2: anteroseptal middle, 3: anteroseptal apical, 4: anterosuperior basal, 5: anterosuperior middle, 6: anterosuperior apical, 7: posterolateral basal, 8: posterolateral middle, 9: posterolateral apical, 10: inferior basal, 11: inferior middle, 12: inferior apical.

A TPT adatokat a szlovák gyártmányú ProCardio berendezéssel, 63 elektródás Savard elvezetésrendszerrel mértük [155]. A rendszer hátránya hogy csak 1 szívciklust tárol, ezért azzal a feltételezéssel éltünk, hogy a mérés során a domináns ciklust sikerült kiválasztani. Mivel a jelek nem átlagoltak, a mérési zaj (izommozgásból vagy hálózati zajból eredően) jelentősen befolyásolhatja a jel hullámalakját és csak kis mértékben a térbeli eloszlását. Az adat tárolása és feldolgozása előtt ellenőriztük az RMS hiba értékét a PQ intervallumon, és csak abban az esetben kerülhetett az eredmény feldolgozásra amennyiben annak értéke nem haladta meg az 50 μV-ot. Az eseteket nyugalmi fázisban mértük és minden esetet az EKG, TPT, labor után koronarográfiás vizsgálatnak vetettük alá (az egészségesek kivételével). Két kardiológus egymástól függetlenül határozta meg a potenciál-kiesések helyét, melyek megfeleltethetők az miokardiális potenciál-kiesések Selvester szerinti régióinak (meghatározta a TPT-n detektálható potenciálcsökkenések és az azt kiváltó forráshiányok helyének kapcsolatát bal kamrai elváltozások esetére), illetve annak egyfajta módosításának

63


(ld.20. ábra). A koronarográfiás vizsgálat eredményének értékelése ettől függetlenül az American Heart Association ajánlásai alapján történt [217], a 2. ábrán felrajzolt főerekre illetve azok proximális (felső szakasz, prox.) és disztális (középső harmad, dist.) szakaszaira lebontva. A koronária-szűkületek mértéke szerint megkülönböztettünk szignifikáns stenosist (szűkületet, az adott ér 75%-os keresztmetszeti szűkületétől, sten.) és okklúziót (elzáródást, az adott ér 95%-os keresztmetszeti szűkületétől, occl.). Az adatokat binárisan adták meg: csak az elzáródás vagy szűkület ténye lett rögzítve a mértéke nem. A rendelkezésre álló függő és független változók száma miatt - mért mintaelemszám (287) és koronária-szűkület típus (22) - dimenziószám csökkentésre volt szükség, mivel a szükséges esetszám minimum 10, de inkább 20 szorosa kellett, hogy legyen a független változóknak [216]. Ezt a feladatot STATISTICA 5.0 program segítségével kluszter analízissel valósítottam meg, melynek keretében csoportokat képeztem a koronária-szűkületekből. A csoportképzésnél számos kísérletet végeztem 6-10 csoportszámú kimenetek esetére, valamint a csoportok egymástól vett távolságának jelző értékeit (euklideszi, négyzetes euklideszi vagy city blokk) is variáltam. A kísérletek folyamán kapott csoportbesorolásokban a legtöbbször „csoporttársat” változtató elemek a CX ér léziói voltak, ez egyértelműen az ellátott terület változékonyságának tudható be. Figyelembe kellett venni, hogy minél nagyobb mértékű a csoport-összevonás a levont következtetések csak korlátozottan lesznek helytállóak, illetve azt is, hogyan változnak a csoportokon belüli mintaelemszámok. A távolság-paraméter és csoportelemszám alapján meghatároztam egy optimális kimenetet, ami a 7. táblázat A jelű oszlopában található. Kardiológusok véleménye szerint a klaszterezési eljárás eredménye orvosilag is indokolható mert az egy csoportba tartozó koronária-erek –dominanciától függően- közel egy-egy szívizomterületet látnak el vérrel. További – nem statisztikai – csoport-összevonási javaslatot tettek a kardiológusok is. Így a továbbiakban az általuk javasolt (B- orvosi) és a statisztikai (A-statisztikai) összevonás szerinti csoportokat is együtt vizsgáltam.(ld. 7. táblázat). 7. Táblázat A koronária léziók és a test felszíni potenciál-kiesések összefüggéseinek vizsgálatában használt statisztikai és orvosi csoport-összevonások (a rövidítések jelentései a mellékletben találhatók) A – statisztikai MAR sten., OM occl., MAR occl. CX prox. occl., DIAG occl.

B - orvosi LAD prox. occl., LAD prox. sten. LAD dist. occl., LAD dist. sten.

LAD prox. occl., LAD dist. occl.

CX prox. Occl., CX prox. sten., CX dist. occl., CX dist. sten.

CX prox. sten., LM sten. RDP occl., RC dist. occl. LAD dist. sten., CX dist. sten.

LM occl., LM sten. MAR sten., MAR occl., OM sten., OM occl., DIAG sten., DIAG occl. RC prox. occl., RC prox. sten., RC dist. occl., RC dist. sten., RDP occl., RDP sten.

LAD prox. sten., RDP sten., RC dist. sten. RC prox. occl., RC prox. sten., CX dist. occl. DIAG sten., OM sten.

64


A különböző szűkületek statisztikai összevonása az erek által ellátott területek szerinti eredményt hozott, ezért lényegesen eltér a két orvosi csoportbeosztástól. A forráseloszlást és az aktivációs szekvencia lokális tulajdonságait befolyásoló koronária szűkületek esetében megállapítottam, hogy korábbi feltevéseinknek megfelelően, a koronária-szűkületek önmagukban nem, csak ezen erek bizonyos csoportjai (az ugyanazon szívrégiót ellátó erek) határozzák meg a detektálható potenciál-kiesések helyét. A kimutatott potenciál kiesések lokalizációi (9 féle) és a koronária-szűkületekből meghatározott csoportok (csoportszámok: A-9, B-6) között többváltozós bináris logisztikus regresszióval kerestem az összefüggéseket, forward és inverz irányban. Ez az angiogárfiás leletezés és a TPT diagnosztikája közötti statisztikai megfeleltetést jelenti, mindkét irányba. Az eredményt a logisztikus regresszió együtthatóinak elemzésével (Odds ratio), a kimeneti valószínűség (tartománnyal) és a módszer diagnosztikai teljesítményével (szenzitivitás, specificitás, pozitív és negatív prediktív érték) jellemeztem. A logisztikus regresszió alapképlete:

ln

1 p( y ) = a + b1 x1 + b2 x2 + ... + bn xn , vagyis p ( y ) = − a − b1 x1 − b2 x 2 − ... − bn x n , ahol 1− e 1 − p( y ) •

p(y): az y esemény bekövetkezési valószínűsége (forward irányban y a TPT-n detektálható-e a potenciál-kiesés a 9 régióban, inverz irányban y pedig a szűkületek az összevont csoportokban)

•

xi i. változó (forward irányban a koronária-szűkület csoportok elemein –a csoport elemein belül vagylagos- található-e szűkület, inverz irányban pedig van-e potenciál-kiesés a 9 régió valamelyikén, értéke: igen=1, nem=0)

•

bi együtthatója az xi változónak. A logisztikus regressziós modell által meghatározott értékeket STATISTICA 5.0 programmal számoltam

•

n: az együtthatók szám

•

a konstans

OR = e a +b1x1 +b2 x2 +...+bn xn OR az un. Odds Ratio-t (OR), mely definíció szerint a bekövetkező és a be nem következett esemény valószínűségének hányadosa p(y)/(1-p(y)). Értéke minél nagyobb, annál valószínűbb az adott esemény bekövetkezése, minél kisebb, annál inkább kizárható.

65


Az érszűkület megléte esetén detektálható potenciál-veszteségek (forward probléma) Amiatt, hogy a koronária rendszer egyes ereinek – pontosabban az azokból képzett csoportoknak(elsősorban a CX, RDP, MAR, OM) ellátási területe egyénenként igen nagy szórást mutat, nem találtam szignifikáns összefüggést, pl. az OM és MAR erek szűkületei és a potenciál-kiesések között, valamint bármely koronária-szűkület az anteroseptal csúcsi (apical) kivetülési terület között. Eredményeink azt mutatják, hogy •

a bal főér felső és alsó részének együttes elzáródása (LAD prox. occl., LAD dist. occl.) jelenlétében az szív felső inferior területen (R10, inferior basal, OR≈0.001), CX ér felső szakaszának szűkülete (CX prox. Sten) esetén a középső területen (R1, midseptal OR≈0.001) nem valószínűsíthető potenciál-kiesés.

•

A bal főér bármilyen elzáródása (LAD occl.) esetén a potenciál-kiesés a mellkasi középső területeken detektálható (R5, anterosuperior middle/basal OR≈600 és/vagy az anteroseptal middle és anterior paraseptal R2, R4, OR≈12);

•

A bal főér felső szakaszának (LAD prox.) a fentinél kisebb szűkülete esetén a középső szeptális részen várható detektálható potenciál-változás (R1, midseptal, OR≈1000) .

•

A jobb főér szűkületei esetén (RC, RDP) esetén a közéső oldalsó területeken detektálhatunk potenciál-kiesést (R11, inferoseptal middle OR≈90, vagy R12, inferoapical OR≈11);

•

CX szűkület/elzáródás esetén pedig a hátsó felületen detektálhatjuk a változást (R7, posterolateral middle/basal)

•

A számításokból következik az is, hogy amennyiben egyetlen szűkület sincs jelen, annak a valószínűsége, hogy nem találunk potenciál-kiesést a TPT-n 85.3%. Ez meglepő tapasztalat, de figyelmeztet arra is, hogy csak abban az esetben nyilváníthatunk valakit egészségesnek, ha egyéb leletei is ezt alátámasztják, mivel a vizuális potenciál-kiesés vizsgálat –természeténél fogva- nem elég precíz. [242- 244].

8. Táblázat Példák a validált léziók és a TPT-n vizuálisan detektálható potenciál-kiesések valószínűségeire LAD prox. lézió

LAD dist. lézió

CX lézió

LM lézió

IGEN IGEN IGEN IGEN

IGEN IGEN IGEN

IGEN IGEN IGEN -

IGEN IGEN -

MAR, OM, DIAG lézió IGEN IGEN IGEN

RC, RDP lézió IGEN IGEN

A detektálás becsült helye nincs detektálható kiesés Anteroseptal middle Anteroseptal middle Anteroseptal middle posterolateral basal posterolateral basal anterosuperior basal anteroseptal middle és anterosuperior middle

A detektálás valószínűsége 80.2% 94.7% 57.8% 50.3% 83.5% 81.7% 53.9% 74.2% és 56.8%

66


Noninvazív paraméterekből az érszűkület meglétére vonatkozó megállapítások Inverz esetben a TPT diszkriminatív kvalitatív paraméterei (régiókon tapasztalható potenciál-kiesés) mellé újabb noninvazív paramétereket: az un. TS és Maxmin paramétereket vettük fel a többváltozós logisztikus regresszió változói közé, tovább pontosítva a noninvazív adatokból nyerhető diagnosztikai információ pontosságát[253-254]. A noninvazív adatok és az OM, MAR, DIAG erek szűkületei között nem mutatható ki szignifikáns összefüggés, vagyis a potenciál-kiesésből ezen szűkületek meglétére nem, vagy csak kis biztonsággal következtetni, általában a csúcsi (apical) terület potenciál-kiesései esetén állnak fent ezek a szűkületek. Egyes esetekben nagy valószínűséggel jelezheti a módszer a szűkület meglétét: inferoszeptális kiesés esetén az RC (OR>1000), anterosuperior-middle esetén pedig a LAD ér elzáródása a legvalószínűbb (OR>32); máskorpedig annak hiányát: infero-basal kiesés esetén szinte kizárt a LAD szűkülete, anteroszeptális kiesésnél pedig az RC proximális szűkület (OR<0.001). 9. Táblázat Példák néhány gyakoribb noninvazív paraméter kombináció modellezési kimeneteire és azok valószínőségi tartományára A potenciálkiesés helye Inferoseptal-middle Anteroseptal-middle Inferior-basal Inferoseptal-middle + inferior-apical Posterolateral-middle/basal Upper-midseptal + anteroseptal-middle Antero-paraseptal + Anterosuperior-middle

max/min ≥ 1.25 ≤ 0.6 ≥ 1.25 ≥ 1.25 ≥ 1.25 ≤ 0.6 ≤ 0.6

TS ≥8 ≤ -4 ≥8 ≥8 ≥8 ≤ -4 ≤ -4

A lézió helye a logisztikus regresszió szerint PDA LAD dist RCA/PDA PDA Cx LAD prox LAD prox

p (%) min 76.8% 69.2% 73.6% 97.4% 86.4% 86.1% 85.1%

p (%) max 91.5% 77.7% 96.6% 99.1% 99.0% 89.3% 87.4%

Az eredményeket validáltam, mégpedig úgy hogy a populáció 75%-át tanuló, 25%-át pedig validáló mintának választottam ki. A szűkületek kombinációi okozta potenciálveszteség nem mindig okoz szignifikáns a TPT egyes definiált térbeli és időbeli intervallumához egyértelműen hozzárendelhető változásokat, de ezek logisztikus regresszióval igen jól valószínűsíthetők. A diagnosztikai teljesítmény kis mértékben különbözött a két csoport-összevonás esetében. A szenzitivitás egyes érszűkületekre vonatkoztatva elérte a 88,9%-ot a specificitás pedig a 100%-ot is. A diagnosztikai teljesítmény figyelemre méltó mondható pl. a korábbi anginás pácienseknél (88% Se, 86% Sp). Az ércsoportok szintjén egyértelműen a LAD, valamint az RC/RDP szűkületek meghatározására alkalmas ez módszer (ld 9.táblázat). [249-251, 257, 258] Összegezve megállapítható, hogy a LAD és RC-RDP erek szűkületeire/elzáródására, illetve abból szignifikánsan (p<0,04) és nagy valószínűséggel lehet következtetéseket levonni, a CX, CX marginális, LAD-diagonális erek szűkületére vonatkozó diagnosztikai teljesítmény pedig elmarad a várakozástól (p>0,1) Mindkét vizsgálatból látható, hogy vannak potenciál-kiesés helyek, szűkületek, melyek jól meghatározhatók, egymással szignifikánsan összefüggenek. Ezek akkor adhatók meg, ha az adott szűkületek egy jól definiálható epikardiális területen okoznak változást. Azokban az esetekben,

67


ahol a koszorúér-hálózat, vagy a kollaterálisok miatt nagy a variabilitás az ellátott területben, már lényegesen kisebb a valószínűség, vagy az eredmények nem szignifikánsak.

21. ábra Példa egy komplex kiértékelési folyamatra, mely egy CX érszűkületet valószínűsít [249]

Bár

az

elsődlegesen

érintett

artériák

megállapítására

tett

kísérletek

eddigi

viszonylag

eredménytelennek voltak mondhatók [156-158], jelen vizsgálat eredményeképp CAD pácienseken a kóros EKG-t nem mutató lezajlott instabil koronária szindróma hátterében álló koronária státuszra tudunk következtetni az EKG szekvenciális változásainak elemzésével. A vizsgálat eredményei azt a feltevést támasztják alá, miszerint az ischemia gyakran nem egy hirtelen bekövetkező esemény, hanem inkább a miokardium metabolizmusának lassabb módosulása, amelynek folyamatos időbeli spektruma van. A potenciál-kiesés és a szív teljesítménye noninvazív paramétereinek kedvezőtlen változása (pl. Maxmin), objektíven előre jelezheti az ischemiát, vagy az un. „silent” ischemiát. Ez egy új noninvazív módszer, amivel az orvosi informatikai eszközök jelen fejlettségi állapotán is kiváltható, vagy lerövidíthető a katéterezések, elektrofiziológiai vizsgálatok ideje, ezzel csökkentve a beteg, egészségügyi személyzet sugárterhelését is. A vizsgálat segítséget nyújthat a koronarográfia indikációjának felállításakor [225, 242, 244, 246]. Megkezdődtek a kísérletek a PTCA

(koszorúér-tágítás)

beavatkozást

megelőző

és

azt

követő

állapotok

térképeinek

összehasonlításával is, mellyel a műtét sikeressége, a re-koronarográfia szükségessége is jelezhető [243] Ezen túlmenően nitroglicerin adása segíthet a potenciál kiesés reverzibilis (visszafordítható)

68


voltának, s ez által a szívizom elektromos életképességének megítélésében, ezáltal más diagnosztikai eljárások (nuclear-kardiográfia, stresz-echokardiográfia) kiváltásában [247]

5.2

Pitvari funkciózavar vizsgálata nitroglicerinnel érzékenyített TPT-k esetében

A testfelszíni potenciál térképezéssel kimutatható potenciál kiesés mértéke, gyógyszeres hatásra (nitroglicerin adására) csökkenhet, amennyiben a potenciál-változás részben irreverzibilis ischemia következménye (vagyis a hibernált miokardium vérellátás hatására még életképes). A nitroglicerin (Nitromint) jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból vagy a bőrről. Spray formájában adagolva általában két „puff” (0,4 mg) hatására 2-3 percen belül kifejti erős 1/2-1 órán át tartó értágító és vérnyomáscsökkentő hatását. Főleg anginás rohamok megelőzésére, infarktus akut szakaszában, balszív-elégtelenség kezelésére, esetenként hipertóniában használják [159]. Nitroglicerin adása segíthet a hosszan fennálló szívizom ischemia, „hibernáció” okozta potenciál kiesés validálásában, azaz a szívizom elektromos életképesség megítélésében [210]. Akár gyógyszeres, akár fizikai terheléses vizsgálatról van szó, azok a területek, melyek szívszövete még valamilyen elektromos ingerületet képes kiváltani, a terhelés hatására változást idéznek elő. Ezek a területek, jellemzően nem esnek egybe a 12 elvezetéses EKG detektálási pontjaival. A bal pitvari nyomás, ekképp a bal pitvar térfogata jelentősen függ a bal kamra tágulékonyságától (compliance). Azokban az esetekben, amikor a bal kamrai compliance csökken (pl. ischemiás szívbetegségben), a bal pitvarnak fokozott ellenállással szemben kell összehúzódnia, és ez nyomásemelkedéshez és dilatációhoz vezet. Ischemiás szívbetegségben az életképes régiók megfelelő vérellátás mellett megőrizhetik tágulékonyságukat, de többnyire a bal kamrai tágulékonyság csökken, s

ez

a

bal

kamrai

végdiastolés

nyomás

emelkedésén

(LVEDP)

keresztül

bal

pitvari

nyomásemelkedéshez (LAP) vezet. Ez a csökkenés fizikális terhelés (pl. terheléses EKG) és angina pectoris esetén még szignifikánsabb [160, 161]. Nitroglicerin hatására csökken a preload, esetenként kisebb mértékben javul az ischemiás terület vérellátása (a gyógyszer értágító hatásának következtében), emiatt javul a compliance és csökken a bal pitvar terhelése [162]. Az EKG alkalmas ugyan a bal pitvari terhelés indirekt vizsgálatára, de a specifikus jelek (kétcsúcsú, 100 ms-nál szélesebb P, negatív P-terminal force V1-2-ben, P/PR hányados>0,5) csak nagyfokú terhelés esetén észlelhetők, nem alkalmasak az alacsony amplitúdójú pitvari potenciálértékek pontos ábrázolására, így csak a súlyos pitvari nyomásemelkedés vezet jól mérhető eltérésekhez az EKGgörbén. A pitvari terhelés még kimutatható egyéb noninvazív orvosi képfeldolgozási eljárásokkal is (röntgen, CT, MRI, echokardiográfia), bár jellemzően ezek a mérések csak a méretbeli elváltozásokról adnak megbízható információt, vagy invazív módszerekkel (katéterezéssel) mely nyomásméréssel is egybeköthető.

69


A jobb térbeli és időbeli felbontású TPT nitroglicerinnel érzékenyített mérései esetén ezért várható, hogy a bal pitvar terhelésére noninvazív módon is következtetni lehet majd. A vizsgálathoz új paramétereket kellett bevezetni. Ehhez a TPT izopotenciál térképein detektálható aktivációs maximumokat mérték a kardiológusok a P hullámon az alábbiak szerint: A pitvarok működésének első fázisában a legmagasabb potenciálérték a mellkas elülső falára vetül jelezve a jobb (ventralis) pitvar korai depolarizációját. A második fázisban, mikor a bal (dorsalis) pitvar követi a jobb pitvar aktivációját, a maximális potenciálérték a mellkas hátsó falára vetül. [163- 165] Az ekkor mért maximális, dorsalisan elhelyezkedő potenciálérték ill. az ellenoldali, ventralisan található legalacsonyabb potenciálérték abszolút értékeit összeadva, a kapott értéket „Summarized Left Atrial Potential Value” (SLAPV), azaz „Összegzett Bal Pitvari Potenciálérték”-ként határoztuk meg (ld. 22 ábra). Ezt az értéket nyugalmi (SLAPV0) és a nitroglicerin befújását követő 6. percben (SLAPV6) is meghatároztuk minden egyes páciens esetén.

22. ábra A P hullám izopotenciál pillanattérképeinek sorozata. Vastag keretben és az EKG-n vastag vonallal jelölve a vizsgálatnak megfelelő időpillanat. Ebben az esetben a SLAPV 160 μV. + jellel a maximumot, - jellel a minimumot ábrázoltam, szintlépés 20μV-onként, vastagabb vonal: zéró potenciál.

A hipotézist 95 (67 férfi, 28 nő, életkor: 38-76, átlagosan 63 év) ischemiás szívbetegségben szenvedő páciensen teszteltem. Az adatokat az OGYK EKG laboratóriumában gyűjtöttük 63 elvezetéses

70


Montreal rendszerrel, 1000 Hz-es mintavételi frekvenciával, 0,05-450 Hz sávszűrővel és 12 bites ábrázolási pontossággal. Az esetek kiválasztásakor figyelembe vettük a rendszer limitációit (a ciklusokra és az RMS hibára vonatkozó korlátokat, mint ahogy azt a 5.1 fejezetben ismertettem). A pácienseket terheléses EKG vizsgálatnak is alávetettük, melynek eredményei alapján két csoportba soroltuk be őket (pozitív: 42 eset – G1 és negatív: 53 eset G2). Minden páciens esetében az izpotenciál térképek segítségével detektáltuk a SLAPV0 a SLAPV6 értékeit. Mivel páciensenként nagy variabilitást tapasztaltunk a jelalakban és amplitúdóban, a változást nem csak abszolút értékben hanem százalékosan is meghatároztuk (Diff %). A csoportok átlagának összehasonlítására kétmintás t-próbát használtunk. Az eredmények validálásához a 95 esetet véletlenszerű mintavétellel egy 70 és egy 25 fős csoportra osztottam, melynek statisztikai paraméterei egymástól nem különböztek szignifikánsan.

10. Táblázat A SLAPV nyugalmi (SLAPV0) és Nitromint (SLAPV6) utáni 6 percben mérhető értékei EKG terhelésre pozitív (G1) és negatív eseteknél (G2)

G1

G2

Csoportok Tanuló minta

SLAPV0 186,97±57,36

SLAPV6 134,31±38,46

Diff.% 39,90%

Validáló minta

175,38±57,64

130,00±45,03

38,40%

Összesített

183,38±56,99

132,98±40,10

39,44%

Tanuló minta

167,51±57,22

167,02±56,96

-0,35%

Validáló minta

169,33±23,92

171,5±21,64

1,32%

Összesített

167,92±51,39

168,04±50,99

-0,03%

Eredményeink azt mutatják, hogy a SLAPV értékei nitroglicerin előtt és után szignifikánsan eltérnek egymástól a G1 (pozitív EKG terheléses csoport) csoportjában, de a G2 (negatív terheléses EKG csoport) esetén a SLAPV0 és SLAPV6 között nincs szignifikáns különbség (ld. 10. Táblázat). Fischer féle lineáris diszkriminancia analízissel meghatároztam a két csoportot legjobban elválasztó síkot. A diszkriminancia analízis eredményének figyelembevételével (50% prevalencia esetén) azt a megállapítást tettem, hogy amennyiben a nitroglicerin beadását megelőzően és az azt követő 6. percben regisztrált SLAPV0 és SLAPV6 közötti különbség 14.17 %-ot meghaladja, a páciens EKG terhelés szempontjából pozitívnak tekinthető, és feltételezhetően megnövekedett bal pitvari terhelése van. Mivel a szeparáció a populáció prevalenciájától függően (vagyis a beérkező betegek hány százaléka tekinthető CAD betegnek) változik, 5%-kos lépésközzel kiszámítottam, hogy a SLAPV0 és SLAPV6 közötti milyen μV nagyságrendű eltérés esetén lehet egy új esetet EKG terhelés szempontjából pozitívnak vagy negatívnak tekinteni, és a prevalencia mennyiben befolyásolja az eljárás diagnosztikai teljesítményét. A populáció kardiovaszkuláris betegségekre vonatkozó prevalenciáját a szimptómák és rizikófaktorok megléte mellett viszonylag jól becsülhetjük az American Heart Association ajánlása segítségével [218]. Tünetmentes esetben a 18 éven felüli populáció átlagára vonatkozóan a prevalencia 6,9%, az életkor előrehaladtával és egyéb rizikófaktorok hatásával fokozatosan nő (pl. atipikus anginával rendelkező 45 éves férfinál 46.1% [219]). Az

71


eredményt validáltam 5%-konként változó prevalencia értékek szimulálásával: 50%-os ischemiás szívbetegség prevalencia esetén, pl. az eljárás szenzitivitása 92,3%, a specificitása 100% volt (ld. 23. ábra).

Diagnosztikai teljesítmény

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

Szenzitivitás

0,4

Specificitás

0,3

95%

90%

85%

80%

75%

70%

65%

60%

55%

50%

45%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0,2

IHD prevalencia 23. ábra A pitvari terhelésre vonatkozó diszkriminancia analízis diagnosztikai teljesítménye

A magas diagnosztikai teljesítmény nagyfokú korrelációt mutat a terheléses EKG vizsgálat bal pitvari teljesítmény kimutathatóságával, de a kis mintaelemszám miatt a diagnosztikai teljesítmény pontosítására további vizsgálatok szükségesek. Éppen ezért a jövőben, olyan esetekben, ahol a páciens fizikai terhelhetősége bármilyen okból nem kivitelezhető egy nitroglicerinnel érzékenyített teszt esetén kizárólag noninvazív paraméterek értékelésével hasonló eredményre juthatunk [232, 245, 261].

5.3

Terheléses vizsgálatok koszorúér betegeknél

Nyugalmi mérések esetén is, de terheléses vizsgálatoknál is (XTPT, vagy XBSPM) a diagnosztikai információ magasabb, mint a 12 elvezetéses EKG esetében Ennek alátámasztására azonban statisztikai vizsgálatok szükségesek, megfelelő mintapopulációval. Korábbi publikációk megerősítik, hogy az ST depresszió helye – mely a koszorú-ér státusz megítélésében fontos feltétel- többször olyan helyre esik, melyet nem fed le a standard EKG, emiatt a csoportok pontosabb diagnosztizálását is lehetővé teszik az XTPT vizsgálatok. Préda, Kozmann és munkatársaik arra a következtetésre jutottak, hogy ischemiás esetekben az ST depresszió minimumértékének helye nem esik egybe a standard EKG elvezetéseivel, emiatt az esetek 66 %-ában diszkriminatív információt veszít a mérési eljárás [211212]. A terhelés hatására bekövetkező potenciáltér térbeli és időbeli változásai koszorúér betegségre

72


jellemző információt tartalmaznak. Ennek a megismerésére és az egyes koszorúér károsodások szeparálhatóságának tanulmányozására validált XTPT adatokat használtam. A terheléses adatokat a deszki Mellkasi Betegségek Szakkórházában CARDIPLOT eszközön Lux 32 elvezetéses rendszerrel mérték. A terheléshez fekvő kerékpár-ergométert használtak, lépcsőzetesen emelt terheléssel, lépésenként 7 sec felvétel tárolására került sor. A mintavételezés 1kHz mintavételi frekvenciával, 12 bites A/D konverterek használatával történt. A jel/zaj viszony javításához szinkronizált átlagolási módszert használtak. Az adatok validálása többek között katéterlabor és tallium izotópos vizsgálat bevonásával történt (a felhasznált validáló paraméterek részletes listája a mellékletben megtalálható). A vizsgálatba 61 pácienst vontam be, akiknél ismert volt a főerek (LAD, CX és RC) szignifikáns (>50%) szűkületének mértéke (ld. 11. Táblázat). A szívciklus QRS és STT szegmensét mérés után időnormalizálták (150-150 időpillanatra), majd a 2.2 fejezetben bemutatott Lux és Evans által leírt Karhunen-Loeve (KL) procedúrával tömörítették 216 sajátértékre [69, 70]. A terhelés kiváltotta válasz térbeli és időbeli eltérésének vizsgálatára a KL együtthatókat, valamint a 216 együtthatóból helyreállított 192 elvezetéses potenciáltérképeket használtam, mely eljárás hibáját korábban jellemeztem (3.3. fejezet). A helyreállított TPT-ből QRS, QRST integrálokat és decilis integrál térképeket származtattam. 15-15 db pillanattérképet vontam össze egy integrál képzéséhez: vagyis a QRS és az STT szakaszt is 10-10 integrállal jellemeztem. 11. Táblázat A koszorúér-betegek csoportösszetétele a szignifikáns szűkületek szempontjából. Szűkült erek száma

Esetek száma

CX X

3

6 15 4 21 5 5 5

Összesen

61

1

2

LAD

RC

X X X X X

X X X

X X X

Vizsgálataim során a terhelés hatására bekövetkezett tér- és időfüggő potenciál-eloszlás változásokat kívántam bemutatni, valamint azt, hogy ezek alapján a különböző érbetegek egymástól szeparálhatók. Az így származtatott paraméterek összehasonlítása az eltérések alapján, Kolmogorov Smirnov (KS) távolságok, valamint “stepwise discriminant analysis” (SLDA) segítségével történt egy és többérbetegek eseteinek összehasonlításával – páronként (a fő érelzáródásokra vonatkozóan) és minden esetet összevonva az egyér és többér betegek szeparálására. A vizsgálati eredményeket, a szeparálás pontosságát pillanattérképek, integrálok és KL komponensek értékeire vonatkozóan is megadtam, ennek jellemzésére a diagnosztikai teljesítményt (DP) használtam, ahol DP=(Se+Sp)/2. A KS távolságokat az eloszlásfüggvények legnagyobb távolsága a csoportok mintaelem számaival súlyozott értékéből kaptam.

73


A két különböző eljárásra azért volt szükség, mert a diszkriminancia analízis alkalmazásához a mintaelemszám nem minden esetben volt elegendő – így az eljárás kevésbé szignifikáns eredményeket adott. A pillanat térképek és a rövid idejű integráltérképek segítségével adatokat nyertem a terhelés által kiváltott amplitúdó és térbeli eloszlásváltozásokra, QRS és STT intervallum esetén. A 24. ábra nyugalmi és a terheléses TPT átlagtérképek maximumának és minimumának időfüggését mutatja.

24. ábra Egyérbetegek amplitúdó-eltérései: a nyugalmi (r) és a csúcsterhelés (x) idején mért átlagos maximum (Max) és minimum (min) értékek időfüggvényében, a 15-15 időpillanatonként számított integráltérképek alapján, a normalizált EKG-re vonatkozóan, 20 időpillanatban

A várakozásnak megfelelően az amplitúdó változások szignifikánsak az STT intervallumban, de a QRS második felében is, azaz a terhelés-változásokat generál az aktivációs szekvenciában is. Terhelés hatására csökken az amplitúdó maximális értéke a QRS 5. integráljától, valamint a minimális érték is az STT 1-5. integrálja esetén, ahol az ST depresszió detektálható. Az amplitúdó változások mellett, a potenciál-eloszlás mintázatában történt változásokat is vizsgáltam a mérési adatok tartományában és a KL tartományban is. Elmondható, hogy a KL komponensek segítségével történő szeparálás esetén – minél több együtthatót vontunk be a vizsgálatba a diszkrimiancia analízissel elérhető diagnosztikai teljesítmény annál magasabb lett (ld. 26. ábra), ezzel alátámasztható, hogy a magasabb rendű KL komponensek – vagyis a potenciáleloszlás finom részleteifontos diagnosztikai információt szolgáltatnak egy- és többér-betegségek szeparálása esetén is. Mind az amplitúdóbeli eltérések, mind pedig a KL komponensek által elért diagnosztikai teljesítmény arra utal, hogy a terhelésre bekövetkező elváltozás detektálása nem csak az STT szegmens elején valósítható meg nagy pontossággal, hanem a QRS szakasz második felében is. A jelenleg elfogadott diagnosztikai kritérium az STT szakasz elejének (0,08 sec-nak) eltéréseit vizsgálja, ezzel szemben elmondható, hogy a terhelésre kiváltott válasz esetén a QRS intervallum paraméterei is diagnosztikailag fontos információt tartalmaznak, és az a jelátlagolt és időnormalizált TPT és XTPT összehasonlításával feltárható.

74


25. ábra A QRS és STT decilis integráljaira vonatkozó KL sorfejtés első 3, illetve első 12 együtthatója felhasználásával a diszkriminancia analízis segítségével elérhető diagnosztikai teljesítmény értéke (rendre DP (3) illetve DP (12). Adatok a 15-15 időpillanatonként számított integráltérképek alapján, a normalizált EKG-re vonatkozóan, 20 időpillanatban

Mivel a mintaelemszám nem tekinthető a statisztikai vizsgálat szempontjából elégségesnek, az alábbi megállapítások korlátozottan érvényesek. Terhelések hatására a 216 KL koefficiensből helyreállított TPT szignifikánsan megváltozik, de az egyes koszorúér betegségek adattartományának átlapolódása miatt az egyes csoportok tökéletes szétválasztása a terhelési válasz alapján nem lehetséges. A QRS intervallumra vonatkozó vizsgálatok szerint az aktivációs szekvencia szignifikánsan megváltozik. Az egy- és többér-betegek szétválasztása az esetek 71 %-ában volt korrekt. A normál esetek és a koszorúér betegségben szenvedők csoportjának szeparálásánál a diagnosztikai teljesítmény 80%-os volt. 12. Táblázat A terhelés okozta változások szeparálhatósága. Balra egyérbetegek esetén az STT intervallum 2. decilisére vonatkozó integrál térképek; jobbra az egyér és többér-betegségek vonatkozásában a KL komponensek szerint . Csoport % korrekt CX LAD RC Csoport % korrekt Egyérbeteg Többérbeteg CX 66.6% 4 2 Egyérbeteg 72-0% 18 7 LAD 75.0% 3 12 1 Többérbeteg 69.2% 4 9 RC 33.3% 1 1 1 Összesen 71.0% 22 16 Összesen

68.0%

8

15

2

A 3.3 fejezetben ismertetett ~60 μV tömörítési hibát is figyelembe véve elmondható, hogy a forráseloszlás diszkriminatív paraméterei a potenciáltér finom részleteiben rejtőznek, melyet a tömörítés pontatlansága is jelentősen befolyásol, ezért a koszorúér betegségek szeparálásában és a diagnosztikai teljesítményének javítására a mérési és ábrázolási pontosságot növelni szükséges. Mivel a fizikai terhelés következtében lényegében a kamrai aktiváció és repolarizáció egész folyamata megváltozik, ennek mérhető hatása van a test felszíni potenciáltérkép jelekben és annak változásaiban: térben és időben. Ezek az eredmények és más kutatócsoportok vizsgálatai is arra engednek következtetni, hogy az XTPT technika a hagyományos XEKG-hoz több, diagnosztikai szempontból lényeges információt szolgáltat, mely nem csak az STT, hanem a QRS szakaszon is detektálható [234].

75


6.

ÚJ TÉRKÉPÉRTELMEZÉSI MÓDSZEREK

Az új testfelszíni potenciáltérkép értelmezési rendszer kialakításához az MTA MFA Biomérnöki Osztályán kialakított nagy felbontású TPT méréstechnikai és informatikai infrastruktúrát használtam [213, 226, 248]. A rendszer kiváló térbeli (64 csatornára bővített Lux 32 elvezetés-rendszer) és időbeli felbontással (1024-2048 Hz) rendelkezik, valamint hosszú felvételek (5 perc) mérésére, tárolására és jelfeldogozására képes. A korrelációs eljáráson alapuló jelátlagolt TPT-k esetében a zajszint igen alacsony (~1μV), így az alkalmas a depolarizáció és repolarizáció pontos vizsgálatára pillanattérképek segítségével és az átlagolt jelekből képzett komprimált paraméterek használatával is. Ez utóbbi paraméterekből egyszerű kvantitatív diagnosztikai kritériumok fogalmazhatók meg. Az adatok validálása a BM Központi Kórháza és az OGYK orvosainak közreműködésével történt. A fejezetben részletezett eredményekhez kapcsolódó új tudományos megállapításokat a 3. tézis-csoport tartalmazza.

6.1

QRS és QRST integrálok összefüggéseinek vizsgálata

Régi elképzelés, hogy a QRST integrál aktiváció függetlensége következtében – az AP gradiens állandósága esetén- a térképek értelmezésekor különválaszthatók az aktivációs szekvencia megváltozása és egyéb okok következtében előállt, egymásra szuperponálódó jelek [166, 172]. Modellezéssel bizonyítottam, hogy a test felszínen detektálható potenciálváltozások sorrendje egyértelmű összefüggést mutat az aktiváció terjedésének sorrendjével, az AP állandósága mellett (4.2.1. fejezet). A vezetési zavarok esetében (elsősorban atrioventricularis és néhány intraventricularis) viszont az AP megváltozik és ez megjelenik az integrál térképeken is, emiatt miokardiális infarktus jelenlétében nem detektálható. Krónikus esetekben jelentős eltérések tapasztalhatók a QRST integrálok esetében, az úgynevezett remodeling vagy cardiac memory jelenség következtében, amikor is a QRS integrál megváltozását a QRST integrál megváltozása néhány napos vagy néhány hetes időállandóval követi. Igazolni kívántam, hogy hosszabb időszakra vonatkozóan egy vezetési zavar kiküszöbölésének hatására a QRST lassan, de jelentősen megváltozik. Az integrálok egymáshoz viszonyított változása jellemezhető a QRS integrál és a QRST integrál által bezárt vektor szögével. A lassú változást Wolff-ParkinsonWhite (WPW) szindrómás betegek esettanulmányával is igazolom. A vizsgálathoz a CVRTI adatbázisából származó, Lux 32 elvezetésrendszerrel mért 648 egészséges (NOR) 14 WPW szindrómás, 34 aritmiás eset (ARR) és 124 régi miokardiális infarktusos (MI, ebből: anterior MI 32, inferior MI 38, postero-inferior MI 54), valamint 35 koronária-beteg páciens (CAD) adatait használtam fel. Az adatokból származtattam a QRS és QRST integráltérképet, majd az

76


integráltérképek térképek összehasonlítására egyénenként meghatároztam azok pattern (minta) korrelációját. Meghatároztam a QRS és QRST integrál értékeit (QRSint, QTint), illetve az ezek 192 elemű vektoraiból képzett (az integrál gradiensei által bezárt) α szöget, az alábbi módon:

V1 (n) =

QRSint (n) QTint (n) , V2 (n) = , ahol n=1...192, valamint QRS nsum QTnsum

∑

192

QRSnsum =

2

QRSint (i ) , QTnsum = i =1

∑

192

2

QTint (i) , ebből i =1

cos(α ) = V1 V2 T

Vagyis a két vektor normalizációját követően a vektorok skalár szorzatát képeztük, ami mint ismert a két vektor közötti szög cosinus-át adja, amiből az α szög számítható. A rekonstrukciós hiba a gradiens illetve α értékét jelentősen nem befolyásolja. Az eredményeket patológiás csoportonként a Box and whisker diagram mutatja (26. ábra). 1,0 0,8 0,6

Korreláció

0,4 0,2 0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 NORMAL WPW

ARR

CAD

IMI

PIMI

AMI

Maximum Minimum 75% 25% Median Outliers Extremes

Diagnózis 26. ábra A QRS és QRST integrálok pattern korrelációjának megoszlása patológiás csoportonként (NORMAL: egészséges, ARR: aritmiás, CAD: koszorúér-beteg, WPW: Wolff-Parkinson-White szindrómás, AMI: anferior infarktusos, IMI: inferior infarktusos, PIMI: postero-inferior infarktusos betegcsoportok)

A QRS és QRST integrálok kapcsolatára a következő megfigyelés vonható le a térképek korrelációja alapján: patológiás esettől függetlenül a korreláció mediánja ≥0,65. A QRS/QRST korrelációk hasonlóságában azonban az esetek kis hányadában jelentős eltérések tapasztalhatók, azaz egy csoporton belül erősen ferde eloszlással jellemezhetők. Következik továbbá, hogy egészséges esetben vagy patológiás változás hosszú távú hatására – vagyis mindenképpen már stabil állapotban – a bioelektromos tulajdonságok olyan értékre állnak be, hogy a depolarizációs és repolarizációs szakaszt jellemző QRS és QRST integrál nagyfokú korreláltságot mutat. Az esetek mintegy 25%-ában a korreláltság szintje meghaladja a 0,9-et, vagyis nagyfokú kapcsolat mutatható ki, más esetekben kiugróan rossz korrelációs értékekkel feltehetően a repolarizáció változékonyságára, a két változó

77


instabil állapotára lehet következtetni. Mindeközben a QRS és STT szakaszok hossza egymással egyetlen patológiás csoport esetén sem korrelált.

27. ábra Az α szögek empirikus eloszlásfüggvényei normál és patológiás esetekben (a csoportok elnevezését ld. 26. ábránál)

A QRS és QRST integrál gradiens-vektora által bezárt szög nagyrészt a patológiás állapottól független, a mediánja 40-50°-nak adódott. Az empirikus eloszlások homogenitását KolmogorovSmirnov teszttel vizsgáltam. Ennek értelmében a csoportokra (i= normál, CAD, stb) vonatkozott empirikus eloszlások Fi(α) függvényei közötti legnagyobb távolság abszolút értékét kellett szorozni a csoportok mintaelem számából képzett súlytényezővel. A hipotézisvizsgálat értelmében az empirikus eloszlások távolságai nem mutattak szignifikáns eltérést (p<0,05). Az egyetlen jelentős eltérés a WPW-s és a normál empirikus eloszlás között tapasztalható, ahol a legnagyobb eltérést (távolságot) a normál csoporttól 40°-nál mérhetjük (ld. 27. ábra), de a mintaelemszám miatt ez az eltérés sem szignifikáns. A klinikailag homogén csoportok empirikus eloszlásának páronkénti vizsgálatából megállapítottuk, hogy a QRST integrálok invariánsak az aktivációs szekvenciára. Az integráltérképek hasonlósága azt mutatja, hogy a depolarizáció ill. a ventrikuláris gradiens forrásvektorai egymással szinkronban mozognak. Stabilabb tulajdonságnak tűnik, hogy a QRS és QRST integrálok 192 dimenziós vektorai akár normál akár krónikus esetekben a patológiától függetlenül lényegében azonos eloszlással jellemezhetők, de valójában patológiás állapottól függetlenül nagy szórástartományban lényegében bármilyen szöget bezárhatnak egymással. Az α szögek azt valószínűsítik, hogy a QRS és QRST integráltérképek ekvivalens forrásvektorai nem azonos irányúak, a forráseloszlás – a szív bioelektromos tulajdonságai lokálisan és/vagy az azt aktuálisan befolyásoló szimpatikus vagy paraszimpatikus túlsúly- minden állapotban (egészséges vagy kóros) a számára optimális működési paramétereket állítja be, ezzel létrejön a ”remodeling” és így a szív képes ellátni a legfontosabb feladatát a pumpa-funkciót [168, 169]. Valószínűsíthető, hogy

78


elsősorban az akciós potenciál karakterisztikák változása miatt változik meg a depolarizációs és repolarizációs szakasz, ezzel pedig a gradiens vektor is. Tehát a depolarizáció szekvenciája és forrásainak vektora, valamint a ventrikuláris gradiens eloszlása átlagolt szívciklusra vonatkozóan lényegében megegyezik, azaz az aktivációs szekvencia és a repolarizáció szoros kapcsolatban van egymással.

28. ábra QRS és QRST integrál térképek, valamint a kapcsolódó Departure Index térképek egy Wolff-ParkinsonWhite szindrómás páciens esetében. Fent: radiofrekvenciás ablációt megelőző, lent az ablációt követő 21.napon. Integráltérképek esetében adatok μVs-ban, DI esetében szórás egységben mérhetők.

Esettanulmányokat használtam annak igazolására, hogy WPW páciensek radiofrekvenciás ablációját követően, a QRST integrál lassan, de jelentősen megváltozik és a normál esethez tartozó képet veszi fel (ld. 28. ábra). A WPW olyan vezetési zavar, ahol kóros állapotban járulékos elektromos összeköttetés van a pitvarok és a kamrák közt, amit -egyes esetekben- radiofrekvenciás ablációval kezelnek, mely megszünteti a járulékos kötegeket és a normál vezetési út áll helyre. A normáltól való eltérés karakterisztikus jellemzője csak a Q hullám előtti un. delta hullámban jelenik meg, a változás a repolarizációt elméletileg nem befolyásolja. A vizsgált eseteket az ablációt megelőzően majd azt követően hetente 4 hétig mértük. A QRST változással egy időben – a radiofrekvenciás ablációs hirtelen beavatkozás hatására- QRS integrálon egy-egyszeri nagymértékű azonnali változás, majd egy lassabb módosulás tapasztalható, amely szintén a „remodeling” optimumra törekvő magatartását

79


támasztja alá. A páciensek kiválasztásánál törekedtünk arra, hogy a WPW-n kívül egyéb vezetési zavarral ne rendelkezzenek, ischemiás tünetük, illetve infarktusuk, anginás tüneteik ne legyenek A kezdeti gyors QRS integrál változás nem járt együtt a normál populációra vonatkozó integráltartományba való visszatéréssel; az első héten a QRST integrál lényegében a radiofrekvenciás állapotot jellemző – azaz változatlan maradt. Az egészséges állapot, ezzel egyidejűleg a QRS és a QRST integrál csak megközelítőleg az ablációt követő 4-6 hétre áll helyre teljesen. Erre példa a 28. ábrán látható, ahol a páciens ablálását követően már a 21. napra közelítőleg normál populációra jellemző értékek álltak be – a QRS és a QRST integrál is változott, a DIM szórásegységben kifejezett negatív eltérést jelző értéke QRS esetén: -7.3-ról -1.5-re, QRST esetében: -1.8-ról -2.1-re módosult. A bemutatott példa esetében a repolarizáció változását jelző paraméterek közül jelentősen változott az ablálást követően az NDIQRS és NDIQRST értéke: a kezdeti kórosnak tekinthető 0,03 és QRST vonatkozásában: 0,08 körüli értékről, a - jelen tudásunk szerint normál intervallumba tartozó értékre módosult a mérési hetek folyamán és- 0,1-0,15 közötti értékre állt be. 36

0,14 NDIQRS

0,12

34

NDIQT

32

0,08

30

Alfa

0,10

0,06

28

0,04

26

0,02

24

0,00

22

WPW

2 héttel AU

4 héttel AU

WPW

2 héttel AU

4 héttel AU

WPW

2 héttel AU

4 héttel AU

72

1,0

68

0,8

0,6

0,4 Korreláció (QRSint, QTint) Korreláció (QRSint, STTint)

0,2

0,0

Korreláció(STTint, QTint)

ARI diszperzió

64 60 56 52 48 44 40

WPW

2 héttel AU

4 héttel AU

29. ábra Példa a WPW-s páciens komprimált adatainak változására, WPW szindrómában (WPW), radiofrekvenciás ablálást követően (AU) 2 illetve 4 héttel. Minden napot 2 db 5 perces mérés átlagának tömörített paramétereivel jellemeztem. Bal oldalon: a QRS és QRST integrál NDI paraméterei (felül, az Y tengelyen az NDI értékei), az integráltérképek korrelációja (alul, Y tengelyen a korrelációs együttható), jobb oldalon az α (felül, az Y tengelyen a szög értékek) és az ARI diszperzió (alul, Y tengelyen a szórás értékei ms-ben) változásai az idő függvénéyben (az előző ábrán bemutatott páciens adatai)

80


A radiofrekvenciás ablálás hatásának követésére egy másik változót is használtam, ez az ARI, az aktivációs visszatérési intervallum, ami az epikardiális felületen végbemenő repolizáció jellemzésére használható (ld. 29. old.) A beavatkozás hatása nyomon követhető a felületi ARI térképek pattern változásában is: a korábban negatív T hullám polaritása – a vezetési zavarral összefüggő tartományban- változása miatt az egészségesekre jellemző eloszlású és az eredetinél alacsonyabb ARI diszperzitású állapot jelentkezett. Érdekesség, hogy példáink esetén az ARI diszperzió értéke (az ARI értékek szórása) a „köztes” – tehát stabilnak nem tekinthető állapotok esetén- magasabb volt, mint akár a kiindulási akár a végleges állapot (az ablációt követő 4. héten) (ld. 29. ábra). Ebben az időszakban a QRST integrálra vonatkozó DIM térképen a megjelentek -2SD szórás alatti értékek is. Az integráltérképek pattern korrelációja esetében látható, hogy jelentős változás megy végbe az ablációt követően a QRS és STT, valamint az STT és QRST integrálok között. A QRS és QRST integrálok patológiás állapotban és azt követően is lényegében azonos mértékben korreláltak (r>0,8). Valós mérésekkel igazoltam és a CVRTI normál adataival számított DIM térképek, valamint tömörített paraméterek segítségével megerősítettem, hogy az egészséges és a WPW szindrómás esetek esetén nem csak a QRS hanem a QRST integrál valamint a kapcsolódó depolarizációt és repolarizációt jellemző paraméterek is szignifikáns eltérést mutatnak. Ezzel bizonyítottnak látszik, hogy az aktivációs szekvencia változása befolyásolja az akciós potenciálok gradiensének eloszlását is, valamint, hogy a várakozással ellentétben szignifikáns a különbség a normál és a WPW-s QRST integrálok között. Az ablálást követő változás a repolarizációt jellemző paraméterekben – időszakosan –a kiindulási állapotnál rosszabb patológiás állapotot jelezhet. Más krónikus betegségek (különböző lokalizációjú MI-k) esetében szintén azt tapasztaltam, hogy a QRS integrál megváltozása magával vonta a QRST integrál megváltozását is és a változás statisztikailag szignifikánsan kimutatható [226, 227].

6.2

Nitroglicerinnel érzékenyített TPT időbeli változásainak vizsgálata

A fizikai terheléses vizsgálat sok esetben nem kivitelezhető (kontraindikált, vagy a betegre nézve kockázatot hordozhat stb.), illetve jelfeldolgozási szempontból felveti az izom aktiváció okozta elektromos zaj kiküszöbölésének kérdését. Azért, hogy a szív bioelektromos tulajdonságainak egyfajta terhelésre, behatásra – mint impulzusra - bekövetkezett válaszát tanulmányozni lehessen, kontrollált kísérleti körülmények mellett, noninvazív módszerrel nitroglicerin alapú gyógyszerrel (Nitromint, EGIS) végeztünk méréseket. A mérések célja az volt hogy a szervezetbe bejuttatott gyógyszerrel kiváltott hatás depolarizációs és repolarizációs szakaszon bekövetkezett változások időbeli folyamatait kvalitatív és kvantitatív módon jellemezhessem. Ehhez klinikai körülmények között szükséges volt

81


ugyanazon páciens ismételt vizsgálata, monitorozása és egyénre szabott állapotdetektálása. Ezért a 3.4. fejezetben jellemzett CVRTI egészséges populáció variabilitását meghaladóan, az egyéni variabilitás nagyságának és jellegének feltárása is célom volt. A méréseket egészséges, ischemiás, magas-vérnyomásos és miokardiális infarktuson korábban átesett pácienseken végeztük, az MTA MFA-ban kialakított (a bevezetőben részletezett) mérőrendszerrel. A mérés protokollját tekintve két részre osztható, egy nyugalmi méréssorozat: 1 és 5 perces felvételekkel (2048 és 1024 Hz mintavételi frekvencia mellett), majd ezután a nyugalmi ellenőrző felvételt követően Nitromint alkalmazásától (2 egységnyi ~0,8mg sprayt használtunk nyelv alá fújva) számított 3 percenként rögzítettünk 1 perces felvételeket 15 percig 2048 Hz-en (ez páciensenként és mérésenként 10 felvételt jelent). Két esetben kivételesen hosszú- a gyógyszer beadásától számított 2 órán át tartó vizsgálatot végeztünk 1,5 percenként 1 perces 2048 Hz-en mintavételezett adatokat rögzítettünk. Ezekre a vizsgálatokra azért volt szükség, hogy megfigyelhető legyen az értágító gyógyszer hatásának elmúlása és a normál értékek helyreállása, valamint a változás időbeli lefutásának részletei, a paraméterek korreláltsága is. Ezen túlmenően – részben reprodukálhatósági, részben egészségügyi okokból – 4 személy ismételt mérésen esett át. A felvételekkel gyógyszer hatásának részletes tér- és időtartománybeli elemzését végeztem el a testfelszínen mérhető potenciál-eloszlási válasz és lényegkiemelt paraméterek segítségével melyek: a QRS és QRST integrál változásának amplitúdó és térbeli különbségei, az integrálok korrelációja, valamint szórásegységekben (CVRTI és saját szórás) kifejezett változásai, a szívfrekvencia, QT hossz, alfa szög. Kiemelt fontosságot tulajdonítottam továbbá az NDI paraméterek változásainak, hiszen korábban munkatársaim bizonyították, hogy a nondipolaritási index egészséges egyedeknél viszonylag állandó, de olyan esetekben, ahol bizonyítottan aritmia hajlamról volt szó a szívciklusonkénti variabilitása jelentősen megnő [170]. Az NDI paramétereket csonkított az első 12 sajátértékig megadott KL sorfejtésből származtattam QRS és QRST integrál esetére (NDIQRS, NDIQRST). Az eredményeket korrelációs együtthatókkal, szórással (DI eltérés abszolút eltérései) és az eltérések százalékos és abszolút mértékében fejeztem ki. Az ismételt mérések adatainak és a páciensenkénti 5 db nyugalmi állapotú egy mérési vizsgálat alatt történt felvételeinek kiértékelése során megállapítottam, hogy a szív depolarizációja és repolarizációja nem jellemezhető egyetlen ciklus depolarizációjával vagy repolarizációjával, sőt sok esetben nem megfelelő az elterjedten használt átlagos ciklusokból levont következtetés sem, mivel a nyugalmi értékek vizsgálatában jelentős variabilitást tapasztalható. A QRS és QRST integrálok (QRSint, QTint) szélsőértékeinek változása szignifikánsnak tekinthető. A változás mértéke egyénenként – és mérésenként - eltérő, jellemzően nem lineáris. Ez a változás egyértelműen a megváltozott testhelyzet hatására megjelenő –biológiai- szabályozás jelenlétére utal. Abszolút értékben QTint változása nagyobb (egyéntől függően jellemzően 2-5x) mint a QRSint változása, értéke extrém esetben meghaladhatja az 50000 μVs-ot, de egészségeseknél jellemzően 10000 μVs alatti változások detektálhatók QRST integrál és 3000 μVs QRS integrál esetében. 82


30. ábra Egészséges páciens NDI, szívfrekvencia és alfa (fent), valamint szívfrekvencia és QT intervallumának (lent) időfüggvénye a 0. időpillanat után közvetlenül beadott nitroglicerin hatására kiváltott válaszfüggvénye (az adatok 1,5 percenként történt 1 perces felvételek átlagolásából származtatott paraméterek). A páciens a 26-38. perc között aludt.

Ismételt mérések esetén szembetűnőbb változás továbbá az NDI paraméterek alapértékének szignifikáns vándorlása volt, mely lehetséges, hogy a szervezet – más tulajdonságokkal is leírt (pl. vérnyomás)- napszaki ingadozásának is betudható, nem csak a páciens állapotváltozásának, mivel ismételt mérésekre 1 kivétellel nem a megváltozott fiziológiai állapot miatt került sor. Ezt a páciens ismételt vizsgálata – monitorozása- szempontjából fontos tudni, hiszen azt jelzi, hogy egyetlen ciklus kiválasztása – még ha átlagolt is nem feltétlenül jellemzi a páciens általános állapotát. A variabilitás ezen túlmenően természetesen jellemezhető volt a gradiensek változásával is, de legtöbbször nem érintette a szívfrekvencia a QRS, QT hossz és a CVRTI normál populáció csoport szórásához viszonyított DIM eltérések lokalizációját és nagyságát sem. Éppen ezért a fizikális terheléses vagy

83


gyógyszeres impulzushatás vizsgálat eredményeit javasolt egyénre szabottan és a terhelést közvetlenül megelőző nyugalmi állapothoz viszonyítani. Következésképpen a Nitromint spray hatását, a beadást közvetlenül megelőző nyugalmi állapot értékeihez (átlagolt ciklus integrál térképei és azok szórása) viszonyítva adtam meg. További lehetséges vizsgálati módszert jelent, ha a nyugalmi állapotban mért több adatot is összevetjük, hiszen az aritmia hajlam esetén a nyugalmi átlag nagy szórása jelentősen befolyásolhatja a terheléses vizsgálat, a beavatkozás utáni állapot eredményének megítélését. A 30. ábran és a 31. ábran bemutatott esettanulmány jól jelzi az egészséges nő Nitromint spray válaszfüggvényét időben és térben. A minták a Nitromint adagolását követően 1,5 percenként számított 1 perces átlagokat mutatják, a gyógyszer adagolást megelőző 1 perces felvétel alapján számolt átlag és szórástérképek alapján. Mind a térbeli, mind pedig az időbeli impulzus-válaszok mutatják, hogy szignifikáns változás van a depolarizáció és a repolarizáció folyamatában. A 30. ábra mutatja, hogy a spray hatására mindkét integráltérkép esetében nőtt a nondipolaritási tényező értéke, azok korrelációja pozitív és szignifikáns. A spray kezdeti hatásának elmúlásával egy ellentétes irányú folyamat (kompenzáció) indul el, majd az NDI-k lassan visszatérnek a kiindulási állapot irányába. Az NDI időfüggvények lefutása hasonló volt, de a változás mértéke a QRST esetében végig meghaladta a QRS-nél tapasztalt mértéket. Az NDI értékével együtt változott az integráltérképek vektorai által bezárt α szög és a szívfrekvencia tranziense is. Az impulzusszerű hatásra bekövetkezett időfüggvények mindegyikére jellemző, hogy egymással szignifikánsan korreláltak az egészséges páciens 2 órás vizsgálata esetében, de a stressz kiváltotta ischemiás tünetekkel rendelkező kontrollszemély 2 órás mérési eredményei esetén, bár a QRS és QRST hossza egymással szignifikánsan korrelált (0,38?), általánosságban az értékek jellemzően kisebbek voltak vagy ellentétes előjelűek, a korreláció pedig sok helyen nem volt szignifikáns (ld. 13. Táblázat) 13. Táblázat Egészséges (felül) és stressz kiváltotta ischemiás páciens (alul) paraméterei korrelációi a 2 órás tranziens alatt történ átlagolt méréseknél. (dőlt betűvel szedett értékek szignifikánsak)

QRS hossz ALFA QRST hossz NDI (QRS) HR

QRS hossz 1 -0,47 0,54 -0,53 -0,48

ALFA -0,47 1 -0,63 0,76 0,49

QRST hossz 0,54 -0,63 1 -0,73 -0,91

NDI (QRS) -0,53 0,76 -0,73 1 0,7

NDI (QRST)

-0,4

0,8

-0,59

0,83

QRS hossz QRS hossz ALFA QRST hossz NDI (QRS) HR NDI (QRST)

1 0,07 0,38 0,14 -0,03 0,09

ALFA 0,07 1 -0,35 0,43 0,52 -0,49

QRST hossz 0,38 -0,35 1 -0,14 -0,48 0,69

NDI (QRS) 0,14 0,43 -0,14 1 0,76 -0,46

HR -0,48 0,49 -0,91 0,7 1 0,43 HR -0,03 0,52 -0,48 0,76 1 -0,68

NDI (QRST) -0,4 0,8 -0,59 0,83 0,43 1 NDI (QRST) 0,09 -0,49 0,69 -0,46 -0,68 1

84


Érdekesség, hogy az egészséges személy a mérési eljárás folyamán elaludt. Az alvási időszakban készült QRS és QRST integráltérképek, valamint a származtatott paraméterek azt mutatják, hogy ez alatt az NDI értékek és az α szög a szívfrekvenciával együtt csökkent. A gyógyszer hatásának elmúltával (kb. 1 óra), a QRST NDI-ben ill. az alfa értékében egy lassú vándorlás volt megfigyelhető mind az egészséges mind a kontrollszemély esetében.

31. ábra Nitromint gyógyszer impulzusválaszának időbeli lefutása önreferenciás vizsgálat esetén egészséges páciensnél. Az oszlopokban balról jobbra rendre: Δ QRSint , Δ QTint ,

DIM QRS

és

DIM QT . Soronként: az adatok

1,5 percenként 1 perces felvételek átlagából számított domináns ciklusra vonatkoznak, a legfelső ábra a Nitromint spray befújását követő 1,5 percet követő 1 perc. Δ QRSint = QRSint (aktuális) - QRSint (nyugalmi), Δ QTint hasonlóan adódik. Különbségtérképeknél a szintlépés 1000 μVs, DIM esetében +/- 2SD (saját). Megjegyzendő hogy bár a különbség térképeknél és a DIM térképeknél a pattern eltérő, de pl. a 4, 5 percben (3. sor) és a 9. percben (6. sor) mért NDI értéke (QRS és QRST) páronként megegyezik.

85


A 31. ábran látható változásokról megállapítható, hogy a nitromint okozta hatás először egy negatív irányú változást indukál: vagyis a ventrikuláris gradiens értéke szignifikánsan csökkent, ez követhető a DIM – saját szórással számolt- paraméterének változásaiban is. A negatív prekordiális területek kiterjedése és mértéke idővel csökken, majd a kiindulási érték felé konvergál, de oda a megfigyelési idő alatt nem tért vissza. A maximális negatív irányú változás 1,5-3 perc között volt észlelhető. Az, hogy az eltérés 2 óra elteltével is – hasonló nagyságban fennáll 2 feltételezést enged meg: egyrészt az álló helyzetből fekvő helyzetbe áthelyezett páciensnél az ezt szabályozó folyamat nem fejeződött be a két állapot között az 5. nyugalmi mérés idejére, másrészt pedig az emberi szervezet napszaki ingadozásának hatása nem csak a vérnyomásban és szívfrekvenciában, hanem egyéb itt vizsgált paraméterekben is érzékelhető [171]. A napi változékonyságot az NDI spektrális analízise is alátámasztotta, a gyors változást egy nagyon alacsony (2Hz körüli) változás kísérte. Az adatgyűjtés nagyobb mennyisége 15 perces időkorláttal történt, ezekben az esetekben a 30. ábran látható – legnagyobb differenciájú- változás hatása detektálható. Eredményeink azt mutatják, hogy a szívfrekvencia minden esetben – a várakozásoknak megfelelően – korrelál (negatív előjelű) a QT intervallum hosszával, továbbá az ARI paraméter átlagos hosszával is. Elmondható, hogy –mivel a napszaki ingadozás ilyen kis időszakon belül nem jelentős – 15 percen belül szinte kizárás nélkül csak a Nitromint spray elsődleges impulzusválasza detektálható. A minta populáció 15 perces felvételeinek elemzésekor azt kaptam, hogy a gyógyszeres behatás egészségeseknél 3-6 percen belül, ischemiás, vagy magas-vérnyomásos esetben 3-12 perc alatt fejti ki a maximális hatását a TPT-n mérhető jelekre. Ez a nondipolaritási együtthatók, az α szög, az ARI értékek jelentős, mérhető változásával jár együtt. A α érték változásában – átlagolt ciklusok képzésével közel sem tapasztalható akkora variabilitás, mint az egyedi ciklusok elemzésekor. Egy-két extrém esettől eltekintve (ahol az α változása a 3. és 6. perc esetében 30 fok felettinek adódott és utalhat a megnövekedett aritmia veszélyre) a változás 10 fokon belüli. Egészséges esetekben QRS, QRST vagy STT szakaszok hosszának max absz változása 10,62% és addig ezek az értékek ischemiás esetben esetenként meghaladják a 25-30%-ot is. Egészséges esetben a NDIQRS maximális abszolút változás a nyugalmi értéktől 19,1%, NDIQRST pedig 41,81%-nak adódott. Jelentős az egészségesek és ischemiás esetek átlapolódása, de utóbbiaknál a maximális abszolút eltérés mértéke NDIQRS esetében a 78,61%-ot, NDIQRST esetén pedig az 530,53%-ot elérheti. Nitromint impulzus esetén a CVRTI normál populáció szórásához viszonyítottan DIM értékek egészségesek és ishemiások esetében a negatív irányú eltérésben nem, de a pozitív DIM eltérésben szignifikánsan különböznek. Ezek az értékek és lokalizációk jellemzik a gyógyszer kiváltotta jobb vérellátásból adódó potenciál-változásokat Egészséges esetben QRS és QRST CVRTI szórással számított DIM paramétereinek változása 32,98 és 38,72%-nak adódott (maximum), míg ischemiásnál a változás lényegesen nagyobb (több százszoros) is lehet. A páciens saját nyugalmi értékéből számított szórásadatok esetén az érzékenység lényegesen nagyobb, így a DIM értékek 86


változásai is. A saját szórással számított DIM térképek esetében a CVRTI szórásával számított értékekhez viszonyítottan, mind a negatív mind a pozitív irányú eltérések jelentősek. Megjegyzendő, hogy abban az esetben amikor az ischemia magasvérnyomással párosult, az eltérések mértéke csökkent, ezen csoport és a normálok átlapolódása igen jelentős, szeparálásuk nehézségekbe ütközik.

32. ábra A nyugalmi (baseline - BL(1)-BL(5)) és a Nitrominttal kiváltott impulzusszerű hatás egészséges (fent) és ischaemiás páciens esetén (lent) a CVRTI (bal) és a BL(5) 1 perces nyugalmi felvételének szórásához viszonyítva (jobbra).

A DIM térképek esetében a CVRTI adatbázisával számított értékek változása egészségeseknél 1 nagyságrenddel (10-15x változás), ischemiás esetben ~1-3 nagyságrenddel (30-500x) kisebbek, mint a páciens saját szórásával számított DIM térképek esetén (ld. 32. ábra). Míg a CVRTI adatbázisával számított szignifikáns eltérések a patológiás állapot lokalizációját definiálják, addig a saját szórással számított eltérések helye egybeesik a különbségtérképek szélsőértékeivel, az amplitúdója és a kiterjedése a patológiás állapot súlyosságának megítélésében lehet számottevő. Erre jó példa a 33. ábra, ahol látható, hogy a kétféle DIM (CVRTI, SAJÁT) kivetülési helyei és szórásértékei eltérnek: miközben a populációs szintű DIM szélsőértékek abszolút értékben csökkennek, a személyre szabott

87


(önreferenciás) DIM eltérések nőnek a gyógyszer hatása idején. Ez utóbbi azt jellemzi, ahogy a rosszul ellátott terület jobban ellátottá válik, ezáltal, megváltoznak a régió lokális bioelektromos tulajdonságai. A páciensnél lezajlott korábbi infarktus hatására a változások a QRS integrálon és kapcsolódó paraméterein jelentősebbek, QRST integrálra vonatkoztatva a normál populáció értékeinek megfelelők. Általánosságban elmondható, hogy a patológiás elváltozást jelző komprimált paramétere változása a jelentősebb: infarktus után a QRS-ből származtatott, NDIQRS, DIMQRS, ischemia esetén pedig a QT-ből származtatott NDIQT, DIMQT. Azonos NDI értékek mellett –bár az integráltérképeken lényeges eltérés nem tapasztalható, jelentős a saját szórással számított DIM térképszintű változása, mely a repolarizációval összefüggő tulajdonságok változékonyságára utal.

33. ábra Korábbi miokardiális infarktuson átesett páciens

QRSint , Δ QRS int , DIM QRS ,CVRTI

és

DIM QRS , SAJÁT

térképeinek Nitromint hatására bekövetkezett változása (felülről soronként 3, 6, 9, 12, 15 perc esetére) A szintvonalak közötti lépésköz integráltérkép esetében: 10000μVs, különbségtérképnél 500 μVs, DIMCVRTI esetében 0,5 SD (szórás), DIM (Saját) esetében pedig 2 SDs (sajátszórás).

Más vizsgálatokban koronária megbetegedésen (CAD) és az azt követő revaszkularizáción átesett pácienseken – ugyan kis esetszámon – de megmutattuk, hogy a Nitrominntel érzékenyített vizsgálatok során a kis lokális repolarizációs változások is mérhetők, és azok inverz számítás esetén a dipólus vektorral is kimutathatók. A 4 egészségesés 7 angina pectorisban szenvedő páciens esetén a szívritmus és a származtatott DIMQT paraméterek a várt módon viselkedtek. A szívritmus mindkét csoport

88


esetében 3-6 perc körül megnőtt, majd lassan visszatért a normál állapotba. A DIMQT egészséges esetben a 2-szeres relatív szóráson belül, patológiás esetben általában 3-szoros relatív szóráson kívül esett. Azok a páciensek akik béta-blokkolót szedtek a vártnál kisebb mértékben tértek el a normál kontrolloktól. Minden mérés esetén a különbség-térképek QRST integráljához (nyugalmi és 6 perces mérés) inverz módszerrel számított dipólus vektorokat rendeltünk (ld. 34. ábra). A Szlovák Akadémia által fejlesztett inhomogén torzó és kamramodell segítségével számított adatok is azt támasztották alá, hogy lokális elektromos változások történnek, azok dipólus vektorral kimutathatók. Angina pectorisban szenvedő betegek esetén jellemzően a dipólusvektor iránya eltér anormáltól, és nagysága jelentősen csökken. Tehát a kis mértékű lokális repolarizációs változások modellezési eszközökkel is követhetők. [252]

34. ábra A legjobb – a TPT-ből inverz számítással meghatározott - dipoláris közelítés. H4: egészséges, P1, P2, P4: angina pectorisban szenvedő betegek. (frontális és felülnézeti kép)

A Nitrominttal kiváltott impulzusszerű válaszok vizsgálatában összesen eddig elért esetszáma ezen protokoll szerint közel 60 fő, ami nem elegendő nagy és klinikailag homogén patológiás csoportok szignifikáns változásának detektálására, de jelzik az önreferenciás tranziens kiértékelési módszerek lehetőségeit. A paraméterek alkalmassá tehetők a TPT-ből kinyerhető diagnosztikai információ tömör, de a források depolarizációs és repolarizációs karakterisztikájának lokális változását jól jellemző mutatóiként való alkalmazására, beavatkozás indikációjára. A lokalizáció pontosításában nagy szerepet játszhat a numerikus kardiológiai modellezés inverz és forward számítása is.

89


7.

DÖNTÉSTÁMOGATÁSI

RENDSZER

NYUGALMI

ÉS

GYÓGYSZERES TESTFELSZÍNI POTENCIÁLTÉRKÉP FELVÉTELEK ÉRTÉKELÉSÉRE Az NKFP 2/052/2001 sz. projekt keretében az MTA MFA Biomérnöki Osztályán 2001-2004 között munkatársaimmal a „Terhelésre bekövetkező testfelszíni potenciáleloszlás-válasz értékelése és az elektromos szívhalál rizikójának felismerése” altémán dolgoztunk. A projekt célja nagyérzékenységű testfelszíni potenciál térképező adatgyűjtő és jelfeldolgozó, valamint mérésértelmező programcsomag létrehozása volt, mely képalkotó eljárásként noninvazív módon segíti a kardiológiai diagnosztikát. Az értelmezés statisztikai és egyedi szinten, a biofizikai források szintjére visszavezetve történik. A kutatás keretében kidolgozott mérőrendszer és jelfeldolgozási eljárás az elektromos szívműködés számos olyan tulajdonságát tette mérhetővé, ami a hagyományos EKG vizsgálat számára elérhetetlen az elégtelen térbeli mintavételezés, valamint az elégtelen amplitúdó felbontás miatt. Az új lehetőségek kvantitatívan vizsgálhatóvá teszik a szívciklusokon belüli elektromos folyamatok tér-, és időtartománybeli követését, a bioelektromos szövettulajdonságok ciklusonkénti variabilitásának és a szív szabályozórendszereinek elemzését. A rendszerbe integrálásra került -és a kiértékelési algoritmus része - az előző fejezetekben bemutatott számos statisztikai összefüggés és modellezési eredmény is. Az általam kifejlesztett mérésértelmezési módszerek alkalmazási területei az ischemiás szívbetegségek felismerése, valamint a hirtelen elektromos szívhalál rizikó (szükséges, de nem elégséges feltételeinek) meghatározása. A döntéstámogatási rendszer célja, hogy a saját rendszerünkkel mért felvételek domináns ciklusaiból képzett átlagolt jelek integráltérképeire meghatározható legyen a patológiás eltérés lokalizációja, annak kiterjedése és mértéke, a patológiás állapot esetleges reverzibilitása. A rendszernek nem célja a ciklusonkénti variabilitás megítélése. A forráskiesések jellemzése Departure Indexek (DIM) alapján (QRS és QRST integrálokra, valamint a QRS és QRST decilis térképekre vonatkozóan), a DIM hisztogramjai alapján, valamint a modell-bázisú szimulált lokalizáció megadással történik. Az aritmia-készség TPT jellemzése elsősorban a QRST integrálhoz tartozó Laplace térképekkel, ARI térképekkel és az ARI diszperziós értékének, valamint a Karhunen Loeve transzformációból származtatott nondipolaritási indexeknek (NDI) QRS és QRST-re vonatkozó adatainak megadásával történik. A döntési eljárás algoritmusát a 35. ábra a kiértékelési képernyőre egy-egy példát a 36-37. ábra mutat. A kardiológusok kérésére az eredmények egy részét a hagyományos 12 elvezetéses EKG-ra is származtattuk: a Pannon Egyetem munkatársai külön modul készítettek az EKG jelek karakterisztikus eltéréseinek Minnesota kódrendszerrel (hullám-amplitúdók és intervallumok) történő szerinti besorolására is. A kardiovaszkuláris prevalencia pontosabb becslésére kitölthető egy táplálkozási és rizikófelmérő kérdőív (Cordelia, http://www.cordelia.vein.hu/) aminek eredményeképp a páciens 8 évre vonatkozó IHD kockázata adható meg. További – szintén kollégáim által készített - eljárásokkal

90


lehetőség adódik még a szívfrekvencia variabilitás értékelésére, az adatok spektrális tulajdonságának vizsgálatára és a fenti paraméterek ciklusonkénti számítására is. -

35. ábra A TPT értelmezés folyamatábrája

A rendszerhez kapcsolódóan elkészítettem egy MS Access alapú Visual Basic nyelven megírt felülettel rendelkező adatbázist, mely elkülönítetten –a törvényi előírásoknak megfelelően- tárolja a páciens alap és mérési adatait, a mérés indikációját, anamnézist, a munkadiagnózist, a gyógyszerezésre és egyéb fizikális állapotra vonatkozó információkat és kapcsolódó labor-leleteket. A programcsomag bemenetét a Biosemi Ltd.-től vásárolt hardverrel 63 csatornás elvezetés-rendszerrel és az MTA MFA Biomérnöki Osztályán fejlesztett adatgyűjtő programmal mért adatok képzik. A programok Matlab környezetben készültek. A mérőrendszerrel a jelen dolgozat elkészültéig több mint 150 pácienst mértünk, ebből 60 esetben volt nitroglicerines gyógyszerhatás vizsgálat is. A mérések jelentős része a kezdeti fázisban a rendszer teszteléséhez, az algoritmusok pontosításához volt szükséges. Egyes pácienseket, akiket nem kórházi

91


együttműködés, hanem egyfajta „szűrés” keretében mértünk, az adatok kiértékelését követően szükség esetén kardiológiai szakrendelésre (terheléses EKG vizsgálat, Holter monitorozás céljából) továbbítottuk [167] A kifejlesztett döntéstámogatási rendszert 2004-2008 között kísérleti jelleggel több helyen: a Veszprém Megyei Csolnoky Ferenc Kórházban illetve a Semmelweis Egyetem Kardiológiai Központjában, valamint a Szlovák Akadémia Normál és Patológiás Intézetben is használták. Több alkalommal szerepelt mint validálási, referencia mérési eszköz a kutatás-fejlesztési projektekben – legtöbbször az önreferenciás betegkövetéses vizsgálatok fejlesztésében. Elsősorban egészséges fiatalokon, idősebb -dokumentált kardiológiai kórelőzménnyel rendelkező- pácienseken (pl: dokumentált kamrai fibrilláció, ICD beültetés, stb.) történtek mérések, normál és változtatott testhelyzetben. A rendszer fejlesztésekor, validálásakor és későbbi alkalmazásakor is figyelembe vettük, hogy a diagnosztizálás az orvos feladata - ezért az eredményekről minden esetben kardiológusokkal konzultáltunk. A döntési kritériumrendszert folyamatosan bővíteni, pontosítani kell. A rendszer későbbi klinikai használathoz elengedhetetlen •

a nagy számú homogén és validált minta rendelkezésre állása

•

az elektródák gyors felhelyezését lehetővé tevő speciális mérőmellény készítése

•

a döntéstámogatási szoftverek futásidejű optimalizálása és felhasználó/orvosbarát kialakítása

A fejlesztés eredményeképp egy komplex – testfelszíni potenciáltérkép adatokon és numerikus szívmodellel szimulált paraméterrendszeren alapuló- döntéstámogatási képalkotó modularitás jött létre a kardiológia noninvazív diagnosztikájának segítésére.

92


36. ábra Példa az atipikus anginában szenvedő páciens gyógyszeres terhelésre vonatkozó paramétereinek eredményközlésére (BL: baseline, nyugalmi érték, +3 és +15 jelölések a nitroglicerin terhelést követő 3 percenkénti mintavétel eredményei). Fent: baloldalon ST-T (piros) és QT szakasz (kék) hosszának változása, középen NDI QRS (piros) és NDI QRST (kék) értékek, jobb oldalon: a normál populáció 2-szeres szórása alatt található elvezetések száma (max. 192) QRS integrál (piros) és QRST integrál (kék) vonatkozásában. Alul baloldalon az ARI átlagértékei (olyan elvezetésekre vonatkoztatva, ahol a T hullám nem negatív), középen az előbbi ARI szórásértékei, jobb oldalon a QRS és QRST integrál gradiensei által bezárt szög (α). Legalul az adatok – és az esetleges figyelmeztetések- táblázatos és szöveges formában.

93


37. ábra Példa a TPT döntéstámogatási eljárás végeredményéül kapott eredményközlésre, patológiás állapotban. Sem a depolarizáció sem a repolaritzáció nem felel meg az egészséges emberekre jellemző értékeknek (CVRIT normált tartománytól vett szórásban kifejezett eltéré).

94


8. TÉZISEK

8.1 Tézisek magyarul

1. Numerikus kardiológiai modell alkalmazhatóságának vizsgálata Létrehoztam egy koncepcionális vizsgálatokra szánt numerikus modellezési rendszert, ismert modellezési elemekből, valamint publikált fiziológiai mérések adataiból kiindulva. Meghatároztam a rendszer szabad paramétereinek egy olyan beállítását, amelynek eredményeként a rendszer korlátozott körülmények között, de alkalmas a TPT döntési rendszer egyes feladatainak kísérleti támogatására. A modell alkalmazhatósági körének vizsgálatát a CVRTI normál adatbázisának, valamint publikált irodalmi adatok felhasználásával végeztem. 1.1. Meghatároztam az egyszerűsített geometriájú homogén és izotróp numerikus szívmodell optimális behelyezését az inhomogén (tartományonként homogén) valós geometriájú numerikus testmodellbe, úgy hogy meghatároztam a szív normál tengelyállását és pozícióját. A beállítás helyességét és alkalmasságát tájékoztató modell vizsgálatok végzésére, a szimulált és

a

CVRTI

normál

adatbázisának

statisztikai

összehasonlításával

végeztem

el.

Megállapítottam, hogy a kamrai depolarizáció esetében a modellezett normál térképek -a validált normál populáció integrál TPT-i átlag és szórásértékeit figyelembe véve- a számított szórási sáv 2,4-szeresén belül vannak, így normálnak tekinthetők, megfelelő pontossággal ábrázolják a normál populációt; ugyanakkor a modell jelenleg nem alkalmas a repolarizációs tulajdonságok hasonló pontosságú szimulálására. [4.1 fejezet] 1.2. A jobb és bal kamra 3 magasságában (csúcsi, középső, bazális), szintenként 7 pozícióban szimuláltam különböző méretű (r=~4mm-20mm nagyságrend tartományban) régi miokardiális infarktusokat. Meghatároztam azokat a döntési tartományokat, melyek alapján a QRS 3. decilis és QRS és QRST integrál esetében megadható a potenciál-kiesést okozó szívszövethiba helye és mérete. A kiesés helye besorolható a Selvester régiókhoz hasonló struktúra szerint, de azt meghaladóan nem csak a bal, hanem a jobb kamra elváltozásairól is információt képes adni. [4.2.2 fejezet] 1.3. Megadtam a nem aktiválódó kisméretű térfogatoknak a testfelszíni potenciáltérképezéssel mint noninvazív eljárással- detektálható felbontási korlátait úgy, hogy szimuláltam a szívszövet-hibák szisztematikus elhelyezését a kamramodellben. Számítottam az egyes lokalizációkhoz tartozó potenciál-kiesés helyét és idejét, valamint az optimális észlelés helyét és cikluson belüli idejét. A modellel szimulált jelek Simson elvezetés-rendszerrel történt vizsgálatával kimutattam, hogy az 5-6mm-nél kisebb átmérőjű (közelítőleg gömb alakú) szívszövet-hibák nem érzékelhetők, az e fölöttiek viszont kimutathatóak a testfelszíni

95


potenciál jelekből képzett un. prediction error (becslési hiba) függvény normáltól vett különbségeivel. [4.2.1 fejezet]

2. Testfelszíni potenciáltérképek statisztikai vizsgálata Statisztikai módszerekkel klinikailag homogén patológiás populációk TPT adatainak felhasználásával meghatároztam a TPT felvételek szeparálási lehetőségeit; különös tekintettel olyan esetekre, ahol a hagyományos 12 elvezetéses EKG nem szolgáltat diagnosztikailag elegendő információt. 2.1. Kerékpár ergométeres terhelés alatt készült validált TPT felvételek alapján szeparáltam a különböző lokalizációjú koszorúér-betegcsoportokat. Vizsgálataimban megmutattam, hogy az eltérések nem csupán az STT szakasz elején szignifikánsak (amit a kardiológiai gyakorlat elterjedten hasznosít), hanem szignifikáns változások mérhetők a QRS szakasz végén is, ami új, a diagnosztikai értékelést segítő megállapítás. [5.3 fejezet] 2.2. Nemparaméteres statisztikai eljárásokkal meghatároztam a nem Q típusú miokardiális infarktus (NQMI) esetére az infarktus okozta test felszíni potenciál-kiesés helye és a katéterlaborral validált koszorúér-szűkületek közötti statisztikai összefüggéseket. Nem volt kimutatható szignifikáns összefüggés a potenciál-kiesések helye és a laterális erek szűkületei között, viszont a TPT kvalitatív és kvantitatív paraméterei segítségével a LAD (left anterior descendant) és RC (right coronary) szűkületek meglétére szignifikánsan lehet következtetni. [5.1 fejezet] 2.3. Szeparáltam a páciensek nyugalmi és a nitroglicerines terhelést követő 6. perc P hullámára vonatkozó testfelszíni potenciáltérképekből származtatott paraméterei felhasználásával, a terheléses EKG-ra pozitív és negatív eseteket (50%-os prevalenciát feltételezve: szenzitivitás: 92.3%, specificitás: 100%). Ezáltal noninvazív módon fizikális terhelés nélkül, jó eredménnyel meghatározható a balkamra tágulékonyságának romlása során, a bal pitvar nyomásterhelése miatt létrejött funkciózavar. [5.2 fejezet] 3. Térképértelmezési módszerek kutatása Kidolgoztam egy kombinált, a depolarizáció és a repolarizáció bioelektromos forráseloszlásában a normál populációhoz képest bekövetkezett változásokat statisztikai, a változások anatómiai helyét modellezési alapokon meghatározó térkép értelmezési eljárást és megmutattam annak elvi működési határait. 3.1. Megállapítottam, hogy a kamrai aktiváció szekvenciája (QRS integráltérképpel jellemezve) és a kamrai repolarizáció térbeli diszperzitása (QRST integrál térképpel jellemezve) között állandósult állapotban stabil kapcsolat mutatható ki. Vagyis krónikus, régóta fennálló betegségek esetén a többségi átlagolt ciklusok aktivációs szekvenciájának depolarizációs szakaszában bekövetkezett valamely változás (pl. terápiás beavatkozás), törvényszerűen

96


magával vonja a repolarizációs tulajdonságok jellemzésére használt QRST integráltérképek (lassú, több hét vagy több hónap alatt végbemenő) megváltozását.

Ez a jelenség azzal

magyarázható, hogy a megváltozott aktivációs szekvencia magával vonja az akcióspotenciálok hullámalak változását is, ellentétben az eddigi feltételezéssel. Ennek alátámasztására bizonyítottam, hogy statisztikailag nincs különbség a különböző patológiás csoportok esetén a két integráltérkép (esetemben 192 elemű) vektorai által bezárt szög (α) empírikus eloszlása között. Az α szögek mediánja a klinikai értelemben különböző, de önmagukban homogén részpopulációkon belül 40-50 fok közöttinek adódott, az empirikus eloszlások homogenitása a Kolmogorov-Szmirnov teszt értelmében nem mutatott szignifikáns eltérést. [6.1 fejezet]jezet] 3.2. A kamrai depolarizáció ill. a kamrai ventrikuláris gradiens térbeli viszonyait jellemző QRS ill. QRST integráltérképek felhasználásával meghatároztam a Nitromint impulzus-szerű hatását a depolarizáció

és

repolarizáció

forráseloszlására,

normál

és

ischemiás

populáció

esettanulmányai alapján, 15 perces időtartományon belül. Hasonlóan, jellemeztem a változásokat a tranziens folyamat fizikai lényegét kifejező QRS és QRST nondipolaritási index, az α szög és DIM terület-kiesés paraméterekkel is. Megállapítottam, hogy egészséges pácienseknél a depolarizációra és repolarizációra vonatkozó nondipolaritási index, az α szög és a szívfrekvencia között szignifikáns pozitív korreláció mutatható ki. [6.1-6.2 fejezet] 3.3. Bizonyítottam, hogy a páciens saját nyugalmi vizsgálati eredményéből képzett szórástérképek segítségével a gyógyszerrel kiváltott impulzusválasz amplitúdói lényegesen érzékenyebbé tehetők: egészséges esetekben ez a CVRTI normál populáció szórásához viszonyított 10-15szörös, ischemiás esetben 30-500-szoros változást is jelezhet. [6.2 fejezet]

8.1 Theses in English 1. Applicability of numerical heart model I established a numerical model system for conceptual studies based on referred modeling methods and physiological measurement results. I determined the values of free parameters such the resulting numerical model is capable for limited experimental support for some BSPM decision problem. The applicability of numerical heart model has been tested by using the CVRTI database of normal subjects and documented references. 1.1. I defined the most appropriate parameter setting for normal activation sequence of the (homogeneous and isotropic) numerical heart and (piecewise inhomogeneous) volume conductor model by simulating the optimal normal localization of the heart by modifying its orientation and position within the torso volume. The conformance of normal heart simulated compared with the CVRTI normal database by statistical methods. I appointed, that in case of

97


ventricular depolarization period the simulated normal BSPMs are in the range of 2,4 deviation considering validated normal population’s average and standard deviation BSPMs. Therefore it may consider to be representing the normal population with sufficient precision, but at the same time it is insufficient for simulating the repolarization interval with the same precision. [chapter 4.1] 1.2. I simulated differently sized (r=~4mm-20mm) old myocardial infarctions which were systematically placed on three heights (apical, middle, basal) in the left and right ventricles at every height with 7 different locations. I defined decision areas for QRS 3rd decile and QRS and QRST integral. Using the decision areas above the localization and the size of bioelectric tissue defects can be given. The source deficits classifiable by similar region structure used by Selvester, but it provide information not only about changes in the left but changes in the right ventricle as well. [chapter 4.2.2] 1.3. I simulated systematically placed small non excitable tissues (myocardial defects) in the ventricles and I defined their resolution limits detectable by body surface potential mapping noninvasive technique. I calculated the spatial and temporal localization of potential losses related to simulated defects and I defined the optimal time and localization for the detection in the heart cycle. From the simulated data Simson’s lead system extracted. I proved that non excitable tissues smaller than 5-6mm in diameter (approximately spherical) cannot be detectable, but larger ones generate measurable changes demonstrable by prediction error of body surface potential differences (normal- pathological). [chapter 4.2.1]

2. Statistical evaluation of body surface potential maps I used clinically homogeneous validated BSPM data sets to define the possibilities for BSPM separation with statistical methods especially in cases where the standard 12 leads ECG does not provide enough diagnostic information. 2.1. I separated the groups of patients with different coronary artery disease localization by using validated BSPMs of cycle ergometer test. I proved that differences not only significant at the beginning of the STT segment (as clinical practice uses in cardiology) but also at end of QRS interval too, which is a new statement supports diagnostic evaluation. [chapter 5.3] 2.2. I derived the relationship with nonparametric statistical methods between the potential loss locations generated by infarction and the lesions (occlusion or stenosis) of coronary arteries validated by catheter labor findings for patients with non-Q type myocardial infarction (NQMI). No significant relationship can be established for potential loss locations and lesions of lateral arteries, but qualitative and quantitative parameters extracted from BSPMs are significantly connected with lesions on the LAD (left anterior descendant) and RC (right coronary) arteries. [chapter 5.1]

98


2.3. I separated patients with positive and negative exercise ECG test (supposing 50% prevalence: sensitivity: 92.3%, specificity: 100%) by using parameters extracted from P wave of rest and also exercise BSPM recordings measured 6 minutes after nitroglycerine administration. Therefore the functional disturbance of left atrium due to deterioration of left ventricle’s compliance can be predicted by noninvasive method without physical exercise with reasonable probability. [chapter 5.2] 3. Study on BSPM evaluation methods I elaborated a BSPM evaluation method and its theoretical limitations for detecting bioelectric sources of depolarization and repolarization disparities. The deviations from normal populations characterized by statistical parameters, the anatomic location determined by model based evidences. 3.1. I appointed that stable connection exists in steady-state between the spatial dispersity of depolarization activation sequence (represented by QRS integral map) and the ventricular repolarization (represented by QRST integral map). Therefore in chronic pathologic states changes occurring on the depolarization phase of the activation sequence of averaged dominant heart cycle, infer the (slow, goes off in weeks or months) changes of the repolarization properties characterized by QRST integral map. The explanation of this phenomenon is that the changes in the action sequence results in changes of action potential characteristics in contrast to previous theories. To confirm this statement I proved that there is no statistical difference in empirical distribution of the angles (α) of the two integral vectors (with 192 elements) therefore α is independent of pathology. The median of α angles in different but homogeneous pathologic subgroups yielded to 40-50 degrees and no significant differences between the homogeneity of empirical distribution could be proven by Kolmogorov-Smirnov test. [chapter 6.1] 3.2. I determined the effect of Nitromint spray in normal and ischemic cases up to 15 minutes from the administration, by using QRS and QRST integrals as parameters representing the spatial relations of ventricular depolarization and ventricular gradient. I also determined the effect of exercise test by transients of QRS and QRST nondipolarity indexes, the α and regional deviation differences represented by DIM. Findings approve that significant positive correlation exists between nondipolarity indexes (depolarization and repolarization), angle α, and the heart rate in cases of healthy subjects. [chapters 6.1-6.2] 3.3. I proved that the patients’ inter-individual deviation maps created from rest BSPM baseline measurement provide higher sensibility of amplitude changing during drug induced exercise test than deviation computed from CVRTI normal population: the values show changes can reach up to 10-15 times for healthy and 30-500 times for subject suffering ischemic heart disease. [chapter 6.2]

99


9.

ÖSSZEFOGLALÁS, AZ EREDMÉNYEK HASZNOSÍTÁSA

Évtizedek óta bizonyított tény, hogy a testfelszíni potenciáltérképezés (TPT) lényegesen informatívabb, mint a standard, –immár több mint 100 éves múltra visszatekintő – 12 elvezetéses EKG, valamint bizonyított az, hogy a szívizom lokalizált diagnosztikai problémái a testfelszínén mérhető potenciál-eloszlás finom térbeli részleteiben rejlenek. A disszertációban bemutatott tudományos eredmények legfőbb célja volt bizonyítani, hogy a testfelszíni potenciál-térképezés mint mérési, jelfeldolgozási és orvosi informatikai rendszer képes megfelelő információt szolgáltatni a szív lokális bioelektromos tevékenységének kvantitatív jellemzésére. Az elérhető előnyök ellenére a TPT vizsgálat jelenleg nem elfogadott módszer, hiszen a használhatóságot a méréstechnikai és anyagi korlát mellett a lényegkiemelt paraméterek és az egyszerűsítések hiánya is korlátozza. Az egyszerűsítések mellett az anatómiailag helyes felhelyezés is kiemelten fontos. Vizsgálataimmal kimutattam, hogy az önreferenciás vizsgálatok diagnosztikai szempontból hasznosabbak, mint a populáció átlagához viszonyított eltérések keresése, de ehhez precíziós elektródafelhelyezés szükséges. A disszertációban a TPT diagnosztikai szempontból fontos részleteinek feltárására két lehetséges úton adtam megoldást. Először koncepcionális vizsgálatokat végeztem modellezéssel, olyan hipotézisek alátámasztására melyet kísérleti,mérési úton nem lehet vizsgálni. A bioelektromos forrás felől - az elektrokardiológia forward problémájának megoldásával- írtam le a kiváltott potenciálok térbeli eloszlását: kamrai szív-és testmodellel végzett kísérletekkel – a forrás paramétereinek módosításávalmeghatároztam a kamramodell normál paramétereinek beállítását, a felbontóképességét, valamint régi miokardiális infarktusokra vonatkozó kivetülési térképeit QRS és QRST integrálok esetében. A munkám másik csoportját a statisztikai vizsgálatok jelentették. Noninvazív paraméterek segítségével determinisztikus úton becsültem a forráseloszlást, vagyis statisztikai módszerekkel oldottam meg az elektrokardiológiai inverz problémájának jól körülírt feladatait. Következtetéseket vontam le a nem akut fázisban mért TPT-ből kinyerhető diagnosztikus információ jellegét tekintve a QRST szakaszra vonatkozólag és meghatároztam egyes patológiás állapotok szeparálhatóságát. Jellemeztem a nitroglicerinnel végzett terheléses vizsgálatok időbeli lefutását egészséges, ischaemiás és régi infarktusos páciensek esetére is. Ezekhez a vizsgálatokhoz esetenként -más kutatócsoportoknál nem használt- hosszú (12+15 perces, 2 órás), illetve ismételt (több héten keresztül) nagy felbontású TPT méréseket végeztem. A szimulációs és statisztikai vizsgálatok eredményeit felhasználva döntéstámogatási szoftvercsomagot fejlesztettem ki mely alkalmas az ischemiás szívbetegségek felismerésére, valamint a hirtelen elektromos szívhalál rizikó (szükséges, de nem elégséges feltételeinek) meghatározására. Mivel az aritmia hajlam, az ischemia helyének pontos behatárolására, a hirtelen szívhalál szükséges előfeltételeinek TPT-vel történő detektálására és értékelésére csak önreferenciás vizsgálatnál van jó

100


esélyünk, az egyénre szabott küszöbértékek meghatározása a jövő feladata, hiszen egy megfelelően megválasztott döntési paraméter a megnövekedett rizikóhajlamot a lokális szélsőértékek számának szignifikáns változásával jelezni tudja. Emiatt a kísérleti döntéstámogatási szoftverek algoritmusát természetesen pontosítani kell, a döntési metódus esetleg újabb paraméterek bevonásával változhat. Munkatársaimmal kísérleteket végeztünk ezért a repolarizációs tulajdonságok pontosabb jellemzésére – ezáltal az aritmia hajlam pontosabb előrejelzésére [230]. Aktiváció visszatérési idő (ARI) [235], felületi Laplace és WT paraméter számításaival végzett eredményeink biztatóak, de kiváló minőségű megfelelően validált és nagy számú adaton szükséges még az eljárásokat ellenőrizni, hiszen alkalmazásuk eddig nem hozott átütő szignifikáns és megbízható eredményt. Publikációkban rámutattunk arra is, hogy a TPT rendszer diagnosztikai teljesítménye igen jó, ennek használatával a soklépcsős diagnózis-alkotás (EKG, terheléses EKG, angiográfia, Tl201 izotópos vizsgálat stb.) egyes elemei kihagyhatók, a módszer noninvazív, lényegesen kevesebb kockázattal jár és költséghatékonyabb [222-224, 229, 233]. A kifejlesztett döntéstámogatási rendszert egy rizikófelmérő, valamint egy EKG hullámfelismerő és kiértékelő rendszerrel együtt komplex rendszerként lehetne használni, mert sok esetben még tünetmentes esetben detektálható az elváltozás és ezáltal sikeresebben lehet megválasztani a terápiát is. Az ismertetett eljárások némelyike alkalmas lehet arra, hogy kiváltsa, vagy lényegesen csökkentse az invazív beavatkozás számát, segítségével előrejelezhető a műtéti indikáció szükségessége, annak helye, a páciens állapotának súlyossága, esetleg reverzibilitása. A TPT-t térbeli és időbeli felbontóképessége alkalmassá teszi akár napi rutin szinten az akut és terápiás ellátásban, valamint rizikófelmérési vizsgálatokban történő alkalmazásra is, hiszen pl. az akut infarktus mindössze 30-40%-át tudja a hagyományos 12 elvezetéses EKG diagnosztizálni. A bemutatott eredmények lehetővé teszik a hirtelen szívhalál szükséges, de nem elégséges előfeltételeit jelentő megnövekedett aritmia hajlam jelzését, a szív lokális szívszövet-hibáinak (infarktus, ischemia) jelzését, valamint egyes a remodelinggel összefüggésbe hozható bioelektromos jelek időbeli változásainak követését, mégpedig úgy, hogy közvetlenül a bioelektromos tulajdonságok megváltozására vonatkozó információt szolgáltatnak. A jövőt egy olyan döntéstámogatási rendszer jelenti, ahol az eddig rendelkezésre-álló publikált és validált tudásanyag alapján az EKG automatizált értékeléséhez hasonlóan, a TPT térbeli és is időbeli tulajdonságainak változásait kihasználó, a szívre mint bioelektromos forrásra visszavethető, egyszerű egyénre szabott tömörített diagnosztikai kritériumok, protokollok állnak az orvos rendelkezésére.

101


REFERENCIÁK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.

Egészségügyi Stratégiai Kutatóintézet – Internetes Magyar Egészségügyi Adattár IMEA, Tételes Egészségügyi Adattár TEA (www.eski.hu), 1995-2008 Fonyó A: Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1999. Neher E, Sakmann B: Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres. Nature260, 799-802., 1976 Nernst W. Elektrolytische Dissoziation. Chem. Zentr., 61:65–68, 145–147, 1890. Goldman DE: Potential, impedance, and rectification in membranes. J. Gen. Physiol. 1943;27: 37-60. Hodgkin AL, Katz B: The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid. J. Physiol. (Lond.) 1949;108: 37-77. Malmivuo J, Plonsey R: Bioelectromagnetism, Principles and Applications of Bioelectric and Biomagnetic Fields. Oxford University Press, 1995. Scher AM, Young AC: Ventricular depolarization and the genesis of the QRS. Ann. N.Y. Acad. Sci. 65: 768-78., 1957. Weidmann S: Effect of current flow on the membrane potential of cardiac muscle. J Physiol Lond 115: 227-236, 1951 Durrer D, van Dam RT, Freud GE, Janse MJ, Meijler FL, Arzbaecher RC: Total excitation of the isolated human heart. Circulation 41:(6) 899-912., 1970 Waller AD: A demonstration on man of electromotive changes accompanying the heart's beat. J Physiol London 1887;8:229-234 Einthoven W: Nieuwe methoden voor clinisch onderzoek [New methods for clinical investigation]. Ned T Geneesk 29 II: 263-286, 1893 Einthoven W. Ueber die Form des menschlichen Electrocardiogramms. Arch f d Ges Physiol 1895;60:101-123 Einthoven W. Galvanometrische registratie van het menschilijk electrocardiogram. In: Herinneringsbundel Professor S. S. Rosenstein. Leiden: Eduard Ijdo, 1902:101-107 Einthoven W: Weiteres über das Elektrokardiogram. Pflüger Arch. ges. Physiol. 1908;122: 517-48. Wilson FN, Johnston FD, Macleod AG, Barker PS (1934): Electrocardiograms that represent the potential variations of a single electrode. Am. Heart J. 9: 447-71. Goldberger E: The aVL, aVR, and aVF leads; A simplification of standard lead electrocardiography. Am. Heart J. 1942;24: 378-96. Wilson FN, Johnston FD, Rosenbaum FF, Erlanger H, Kossmann CE, Hecht H, Cotrim N, Menezes de Olivieira R, Scarsi R, Barker PS: The precordial electrocardiogram. Am. Heart J. 1944;27: 19-85. Blackburn H, Keys A, Simonsen E, et al. The electrocardiogram in population studies. A classification system. Circulation 1960;21:1160-1175. Prineas RJ, Crowe RS, Blackburn H. The Minnesota Code manual of electrocardiographic findings. Bristol: John Wright, 1982. L Nahum, A Mauro, H Chernoff, and R Sikand: Instantaneous Equipotential Distribution on Surface of the Human Body for Various Instants in the Cardiac Cycle. Appl. Physiol. 1951; 2(3):454-464, Abildskov, J.A., Urie, P., Lux, R.L., Burgess, M.J., Wyatt, R.: Body surface distribution of QRST area. Adv.Cardiol, 21, 59-64, 1978. Taccardi B. Distribution of heartpotentials on dog’s thoracic surface. Circ. Res. 11: 862-9; 1962. Taccardi B. Distribution of heart potentials on the thoracic surface of normal human subjects. Circ Res. 1963;12:341. van Oosterom A. Real time mapping in colour of the electrocardiographic body surface potentials. Adv Cardiol. 1978;21:153-9. King TD, Barr RC, Herman-Giddens GS, Boaz DE, Spach MS: Isopotential body surface maps and their relationship to atrial potentials in the dog. Circ Res 1972 Apr;30(4):393-405. Spach MS, Silberberg WP, Boineau JP, Barr RC, Long EC, Gallie TM, Gabor JB, Wallace AG. Body surface isopotential maps in normal children, ages 4 to 14 years. Am Heart J. 1966 Nov;72(5):640-52. Flowers NC, Horan LG. Body surface potential mapping. In: Zipes DP, Jalife J (eds), Cardiac electrophysiology. From cell to bedside, Saunders Co., Philadelphia. 1995:1049-1067. Vincent GM, Abildskov JA, Burgess MJ, Millar K, Lux RL, Wyatt RF. Diagnosis of old myocardial infarction by body surface isopotential mapping. Am J Cardiol. 1977;39:510–515 Mirvis DM. Ability of standard ECG parameters to detect the body surface isopotential abnormalities of pacing induced myocardial ischemia in the dog. J Electrocardiol. 1985 Jan;18(1):77-85. Kornreich F, Montague TJ, Rautaharju PM, Kavadias M, Horacek MB. Identification of best electrocardiographic leads for diagnosing left ventricular hypertrophy by statistical analysis of body surface potential maps. Am J Cardiol. 1988 Dec 1;62(17):1285-91. Kornreich F, Montague TJ, Kavadias M, Segers J, Rautaharju PM, Horacek MB, Taccardi B. Qualitative and quantitative analysis of characteristic body surface potential map features in anterior and inferior myocardial infarction. Am J Cardiol. 1987:60:1230-1238. Kornreich F, Rautaharju PM, Warren J, Montague TJ, Horacek BM. Identification of best electrocardiographic leads for diagnosing myocardial infarction by statistical analysis of body surface potential maps. Am J Cardiol. 1985 Nov 15;56(13):852-6. Kornreich F, Lux RL, MacLeod RS. J Electrocardiol. 1995;28 Suppl:121-3. Map representation and diagnostic performance of the standard 12-lead ECG. De Ambroggi L, Taccardi B, Macchi E. Body-surface maps of heart potentials: tentative localization of pre-excited areas in forty-two Wolff-Parkinson-White patients. Circulation. 1976 Aug;54(2):251-63.

102


36. 37. 38. 39. 40. 41. 42.

43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63.

Stilli D, Musso E, Macchi E, Taccardi B, Rolli A, Aurier E, Favaro L, Botti G. Diagnostic value of body surface maps in left bundle-branch block. Adv Cardiol. 1981;28:36-41. Liebman J, Rudy Y, Diaz P, Thomas CW, Plonsey R. The spectrum of right bundle branch block as manifested in electrocardiographic body surface potential maps. J Electrocardiol. 1984 Oct;17(4):329-46. Sohi GS, Flowers NC, Horan LG, Sridharan MR, Johnson JC. Comparison of total body surface map depolarization patterns of left bundle branch block and normal axis with left bundle branch block and left-axis deviation. Circulation. 1983 Mar;67(3):660-4. Song Y, Ibukiyama C, Takimiya A, Sasaki A. Body surface mapping criteria for diagnosis of left ventricular hypertrophy associated with complete right bundle branch block. J Electrocardiol. 29: 279-88; 1996. Reich Y, Thomas CW, Pao YH, Liebman J, Rudy Y. Multicategory classification of body surface potential maps. IEEE Trans Biomed Eng. 1990 Oct;37(10):945-55. Préda I., Bukosza I., Kozmann Gy., Shakin V.V., Székely Á., Antalóczy Z.: Surface potential distribution on the human thoracic surface in left bundle branch block, Jap.Heart J. 1979;20:7-21. Préda I., Pintér A., Savard P., Tremblay G., Medvegy M., Hatala R., Nadeau R.A.: Comparison of body surface isoarea maps in patients with left bundle branch blocks in: Electrocardiology From the cell to the body surface 96’ Proc. of the 23th Int. Congr. on ECG held in Cleveland, USA, ed: J.Liebman, World Scientific, Singapore, New Jersey, London, Hong Kong pp:515-518, 1997 Préda I., Nadeau R.A., Savard P., Hamel D., Palisaitis D., Shenasa M., Nasmith J.: QRS alterations in body surface potential distributions during percutaneous transluminal coronary angioplasty in single-vessel disease. J.Electrocardiol. 1994; 27:311-322. Préda I., Zámolyi K., Medvegy M., Kayser S., Császár J., Antalóczy Z.: Endocardial pseudoisochron maps in normal intraventricular conduction, experimental ischemia and right ventricular pacemaker stimulation on the dog. in: Advances in Electrocardiology, eds: Antalóczy,Z., Préda,I., Kékes,E., Elsevier, Amsterdam, pp: 91-94, 1990 Medvegy M., Antalóczy Z., Cserjés Zs.: New possibility in the studiing of the heart activation: the non-dipolar body surface map. Can.J Cardiol. 9: 215-218, 1993 Medvegy M, Savard P, Pinter A, Tremblay G, Nasmith JB, Palisaitis D, Duray G, Preda I, Nadeau RA: Simple, quantitative body surface potential map parameters in the diagnosis of remote Q wave and non-Q wave myocardial infarction. Can J Cardiol. 2004 Sep;20(11):1109-15. Medvegy M., Préda I., Nadeau R.A., Savard P., Pintér A., Tremblay G., Nasmith J., Palisaitis D.: Investigation of old non-Q wave myocardial infarction by body surface potential mapping. 69th Sessions of the American Heart Association, New Orleans, USA, 1O-13 Aug. 1996. Abstract in Circ. Suppl. to 94: I-731, 1996 Medvegy M, Préda I, Savard P, Pintér A, Tremblay G, Nasmith JB, Palisaitis D, Nadeau RA: New Body Surface Isopotential Map Evaluation Method to Detect Minor Potential Losses in Non–Q-Wave Myocardial Infarction Circulation. 2000 Mar 14;101(10):1115-21. Wang X, Kamakura S, Matsuo K, Ogawa M, Tanabe Y, Shimomura K: Relation between spatial distribution of late potentials and location of origin of premature ventricular complexes on body surface map in patients with postinfarction ventricular tachycardia. Int J Cardiol 2000 Jan 15;72(2):111-9. Nakai K, Itoh C, Moriai N, Chiba N, Suzuki T, Hiramori K, Onishi S, Kasanuki H, Hosoda S Spatial distribution of late potentials assessed by signal-averaged body surface mapping. Jpn Circ J 1991 Apr;55(4):384-92. Leibman J, Thomas CW, Rudy Y, Plonsey R Electrocardiographic body surface potential maps of the QRS of normal children. J Electrocardiol 1981 Jul;14(3):249-60. Miller WT 3rd, Spach MS, Warren RB. Total body surface potential mapping during exercise: QRS-T-wave changes in normal young adults. Circulation. 1980 Sep;62(3):632-45. Aslam M, Abdullah AK, Siddiqui MA, Tajuddin M, Qureshi MM, Ali M, Husain E. A study of cardiac potential distribution on body surface in normal adults: QRS isopotential surface maps. Indian Heart J. 1978 Sep-Oct;30(5):299302. Spach MS, Barr RC, Warren RB, Benson DW, Walston A, Edwards SB. Isopotential body surface mapping in subjects of all ages: emphasis on low-level potentials with analysis of the method. Circulation. 1979 Apr;59(4):805-21. Montague TJ, Smith ER, Cameron DA, Rautaharju PM, Klassen GA, Felmington CS, Horacek BM: Isointegral analysis of body surface maps: surface distribution and temporal variability in normal subjects. Circulation 1981 May;63(5):1166-72. Matsushita S, Iwasaki T, Ueyama C, Kuramoto K, Murayama M Characteristics of body surface mapping in the aged. Jpn Circ J 1981 Oct;45(10):1199-202. Mirvis DM. Body surface distribution of exercise-induced QRS changes in normal subjects. Am J Cardiol. 1980 Dec 1;46(6):988-96. Green LS, Lux RL, Haws CW, Williams RR, Hunt SC, Burgess MJ Effects of age, sex, and body habitus on QRS and ST-T potential maps of 1100 normal subjects. Circulation 1985 Feb;71(2):244-53. Kozmann G, Lux RL, Green LS, Sources of variability in normal body surface potential maps. Circulation 1989 May;79(5):1077-83. Kozmann, Gy., Lux, R.L., Green, L.S.: Some properties of the probability distributions of body surface maps from normal groups. In: Electrocardiology 1988, ed. H. Abel, 227-230, Elsevier, Amsterdam, 1989. Kozmann Gy: Módszerek a szívműködés vizsgálatára a testfelszíni villamos és mechanikai terek mérse alapján. Kandidátusi értekezés, 1979. Pinsker IS. How many potential surface maps must be measured to determine the total body surface potential distribution as it varies in time? Adv Cardiol. 1981;28:19-21. Kors JA, van Herpen G. How many electrodes and where? A "poldermodel" for electrocardiography. J Electrocardiol. 2002;35 Suppl:7-12.

103


64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97.

Hoekema R, Uijen GJ, van Oosterom A. On selecting a body surface mapping procedure. J Electrocardiol. 1999 Apr;32(2):93-101. Lux RL. Electrocardiographic potential correlations: rationale and basis for lead selection and ECG estimation. J Electrocardiol. 2002;35 Suppl:1-5. Hoekema R, Uijen G, van Oosterom A. The number of independent signals in body surface maps. Methods Inf Med. 1999 Jun;38(2):119-24. The European Committee Non-invasive Evaluation of the MYocardium - NEMY concerted action. Report. Ref: EC/SE/NERMY/D2-2. Ed.: Monro DM, Bath, 1996. Kozmann Gy, Lux RL, Tysler M. Multi-center Attempt for Creating a Validated Body Surface Potential Map Database. In: Computers in Cardiology '94, Washington: IEEE Comp. Soc. Press, 1994: 409-411. Lux RL, Evans AK, Burgess MJ, Wyatt RF, Abildskov JA. Redundancy reduction for improved display and analysis of body surface potential maps. I. Spatial compression. Circ Res. 1981 Jul;49(1):186-96. Evans AK, Lux RL, Burgess MJ, Wyatt RF, Abildskov JA. Redundancy reduction for improved display and analysis of body surface potential maps. II. Temporal compression. Circ Res. 1981 Jul;49(1):197-203. Schijvenaars BJ, Kors JA, van Herpen G, Kornreich F, van Bemmel JH. Interpolation of body surface potential maps. J Electrocardiol. 1995;28 Suppl:104-9. Sándor Gy, Kozmann Gy, Cserjés Zs, Farkas N, Préda I: Body surface potential field representation fidelity: Analysis of map representation procedures. J. Electocardiol. 32:253-262, 1999. Watanabe Y. The state of body surface mapping in Japan. J Electrocardiol. 1995;28 Suppl:110-20. Musso E. Grid of electrodes used at the Institute of General Physiology, Parma, Italy. In: R.Th. van Dam, A. van Oosterom, eds, Electrocardiographic body surface mapping. Dordrecht: Martinus Nijhoff Publishers, 1986: 145. ProCardio Users Manual v53. ProMed Ltd., Bratislava, 2000 december Barr RC, Spach MS. Construction and interpretation of body surface maps. Prog Cardiovasc Dis. 1983 JulAug;26(1):33-42. Lux RL, Smith CR, Wyatt RF, Abildskov JA. Limited lead selection for estimation of body surface potential maps in electrocardiography. IEEE Trans Biomed Eng. 1978 May;25(3):270-6. Lux RL, Burgess MJ, Wyatt RF, Evans AK, Vincent GM, Abildskov JA. Clinically practical lead systems for improved electrocardiography: comparison with precordial grids and conventional lead systems. Circulation. 1979 Feb;59(2):35663. Horan LG, Hand RC, Flowers NC, Johnson JC, Sridharan MR,The influence of electrode placement in the reconstruction and analysis of body surface potential maps from limited thoracic arrays. J Electrocardiol 1980 Oct;13(4):311-21. Barone P, Pallottino S On the optimal choice of the electrode number and locations in body surface mapping. Comput Biomed Res 1989 Apr;22(2):105-12. Okamoto Y, Musha T, Harumi K, Reduction of the number of electrodes in the measurement of body surface potential distribution. Front Med Biol Eng 1990;2(4):283-92. Uijen GJ, van Oosterom A The number of signals in multilead ECGs in individuals. J Electrocardiol 1993 Apr;26(2):107-16. Turzova M, Tysler M, Kneppo P: A model study of the sensitivity of body surface potential distribution to variations of electrode placement. J Electrocardiol 1994 Jul;27(3):255-62. Simelius K, Tierala I, Jokiniemi T, Nenonen J, Toivonen L, Katila T: A body surface potential mapping system in clinical use. Med & Biol Eng & Comput 34(S1), 107-108, 1996. Tilg B, Trajanoski Z, Wach P, Lafer G, Moser M, Mathi F and Steinbach K: The GRAZ 63-channel body surface potential mapping system. In 18th Annual International Conference of the IEEE, 24 - 25, 1996 Berson AS, Pipberger HV. Effects of electrode area on electrocardiographic voltages. J Electrocardiol. 1978 Apr;11(2):147-50. Berson AS, Wojick JM, Pipberger HV. Precision requirements for electrocardiographic measurements computed automatically. IEEE Trans Biomed Eng. 1977 Jul;24(4):382-5. Gerencsér L, Kozmann Gy, Vágó Zs, Haraszti K: The use of the SPSA method in ECG analysis. IEEE Trans. Biomed. Engineering , 2002;49 (10), 1094-1101 Kozmann Gy, Haraszti K, Gerencsér L, Vágó Zs: Evaluation of a new signal processing approach of high-resolution BSPM. International Journal of Bioelectromagnetism, 2002; 4(2),129-130 Hoekema R, Huiskamp GJ, Oostendorp TF, Uijen GJ, van Oosterom A,Lead system transformation for pooling of body surface map data: a surface Laplacian approach. J Electrocardiol 1995 Oct;28(4):344-5. Hoekema R, Uijen GJ, Stilli D, van Oosterom A,Lead system transformation of body surface map data. J Electrocardiol 1998 Apr;31(2):71-82. A JUMP 2001 body surface map database project (Hungary, Slovakia, USA) dokumentációja Marek D: Creatig a 3-D Thorax Model with Reconstruction of Contours of Body Organs Used in Determining Epicardial Maps Int J Bioelectromagnetism 2003;5(1): 250 – 251 Oster HS, Taccardi B, Lux RL, Ershler PR, and Rudy Y, Electrocardiographic imaging: noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse reconstructed epicardial potentials and electrograms, Circulation, 97:1496-1507, 1998. Burnes JE, Taccardi B, MacLeod RS, and Rudy Y, Noninvasive electrocardiographic imaging of electrophysiologically abnormal substrate in infarcted hearts: a model study, Circulation, 101:533-540, 2000. Kozmann Gy, Lux RL, Green LS: Comparison of the diagnostic properties of QRS and QRST integral maps. In: Electrocardiology, eds: Antalóczy Z., Kékes E., Préda I., Excerpta Medica, Amsterdam, 1991. Abildskov JA., et al. The primary T wave - a new electrocardiographic waveform. Am Heart J, 81: 242-9. 1971.

104


98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106.

107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133.

Wiggers CJ. The Mechanism and Nature of Ventricular Fibrillation. American Heart J. 20:399; 1940. Fuller MS, Sandor G, Punske B, Taccardi B, MacLeod RS, Ershler PR, Green LS, Lux RL Estimates of repolarization dispersion from electrocardiographic measurements. Circulation 2000 Aug 8;102(6):685-91. Leitch J, Basta M, Dobson A. QT dispersion does not predict early ventricular fibrillation after acute myocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol. 1995;18:45–48. Fuller MS, Sándor Gy, Punske B, Taccardi B et al. Estimates of repolarization and its dispersion from electrocardiographic measurements: Direct epicardial assessment in the canine heart. J Electrocardiol 2000;33:171-180. Zabel M, Klingenheben T, Franz MR, et al. Assessment of QT dispersion for prediction of mortality or arrhythmic events after myocardial infarction: results of a prospective, long-term follow-up study. Circulation. 1998;97:2543–2550 Schwan HP, Kay CF: The conductivity of living tissues. Ann N Y Acad Sci. 1957 Aug 9;65(6):1007-13. Schwan HP, Kay CF: Capacitive properties of body tissues. Circ Res. 1957 Jul;5(4):439-43. Kay CF ,Schwan HP: Specific resistance of body tissues. Circ Res. 1956 Nov;4(6):664-70. Benjamin JM Jr, Schwan HP, Kay CF:, Hafkenschiel JH: The electrical conductivity of living tissues as it pertains to electrocardiography. I. Review of the problem of homogeneity vs. non-homogeneity, an outline of the technical aspects of tissue resistivity measurements, and a critical and experimental analysis of certain pertinent experiments. Circulation. 1950 Sep;2(3):321-35. Rush S, Abildskov JA, Mcfeer R: Resistivity of body tissues at low frequencies.Circ Res. 1963 Jan;12:40-50. Gulrajani RM: Bioelectricity and Biomagnetism John Wiley & Sons, New York, 1998. Cooley JW, Dodge FA Jr. Digital computer solutions for excitation and propagation of the nerve impulse. Biophys J. 1966 Sep;6(5):583-99. Rudy Y, Oster H: The electrocardiographic inverse problem. Crit Rev Biomed Eng 1992;20:25-45 Rudy Y, Messinger-Rapport B: The inverse problem in electrocardiography: solutions in terms of epicardial potentials. Crit Rev Biomed Eng 1988;16:215-68 Luo CH, Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity, and potentiation. Circ Res. 1994 Jun;74(6):1097-113. Luo CH, Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. I. Simulations of ionic currents and concentration changes. Circ Res. 1994 Jun;74(6):1071-96. Plonsey R, Barr RC. Mathematical modeling of electrical activity of the heart. J Electrocardiol. 1987 Jul;20(3):219-26. Klee M, Plonsey R. Stimulation of spheroidal cells--the role of cell shape. IEEE Trans Biomed Eng. 1976 Jul;23(4):347-54. Geselowitz DB: Multipole representation for an equivalent cardiac generator. Proc.IRE, 1960;48:75-79. Geselowitz DB: Dipole theory in electrocardiography. Am. J. Cardiol. 1964;14:(9) 301-6. Barr RC, Pilkington TC, Boineau JP, Rogers CL. An inverse electrocardiographic solution with ON-OFF model. IEEE Trans. Biomed. Eng. 17: 49-56; 1970. Taccardi B, Macchi E, Lux RL, Ershler PR, Spaggiari S, Baruffi S, Vyhmeister Y. Effect of myocardial fiber direction on epicardial potentials. Circulation. 1994 Dec;90(6):3076-90. Colli-Franzone P, Guerri L, Viganotti C, Macchi E, Baruffi S, Spaggiari S, Taccardi B. Potential fields generated by oblique dipole layers modeling excitation wavefronts in the anisotropic myocardium. Comparison with potential fields elicited by paced dog hearts in a volume conductor. Circ Res. 1982 Sep;51(3):330-46. Yu CY, Lo YH, Chiou WK. The 3D scanner for measuring body surface area: a simplified calculation in the Chinese adult. Appl Ergon. 2003 May;34(3):273-8. Colli-Franzone, P., Guerri, L., Taccardi, B., Viganotti, C.: The direct and inverse problem in electrocardiology. Numerical aspects of some regularization methods and application to data collected in isolated dog heart experiments. Laboratorio Di Analisi Numerica, Publicazioni N. 222, 1979. Taccardi B, Viganotti C, Macchi E, De Ambroggi L. Relationships between the current field surrounding an isolated dog heart and the potential distribution on the surface of the body. Adv Cardiol. 1976;16:72-6. Colli-Franzone P, Taccardi B, Viganotti C, An approach to inverse calculation of epicardial potentials from body surface maps. Adv Cardiol 1978;21:50-4. Selvester RHS, Solomon JC, Standardization and validation of ECG forward and inverse models. Japanese Heart J 1994;35:83-90. Plonsey R: Bioelectric Phenomena. McGraw-Hill 1969. Greensite, F.: Well-posed formulation of the inverse problem of electrocardiography. Ann.Biomed.Eng., 22:172-183, 1994. Messnarz B, Tilg B, Modre R, Fischer G, Hanser F. A new spatiotemporal regularization approach for reconstruction of cardiac transmembrane potential patterns. IEEE Trans Biomed Eng. 2004 Feb;51(2):273-81. Beetner DG, Arthur RM. Estimation of heart-surface potentials using regularized multipole sources. IEEE Trans Biomed Eng. 2004 Aug;51(8):1366-73. Kozmann Gy, Cserjés Zs, Rochlitz T, Préda I: Manifestation of characteristic events of ventricular activation in body surface potential field. Electrocardiology '83, eds. I. Ruttkay-Nedeczky, P. Macfarlane, 204-207, Excerpta Medica, Amsterdam, 1984. Tikhonov AN, Arsenin VY. Solution of Ill-posed Problems, JohnWiley & Sons, New York, 1977. Throne RD, Olson LG. A generalized eigensystem approach to the inverse problem of electrocardiography. IEEE Trans Biomed Eng. 1994 Jun;41(6):592-600. Gulrajani RM, Savard P, Roberge FA. The inverse problem in electrocardiography: solutions in terms of equivalent sources. Crit Rev Biomed Eng. 1988;16(3):171-214.

105


134. Nelson CV, Geselowitz DB (eds.) (1976): The Theoretical Basis of Electrocardiology, 544 pp. Oxford University Press, Oxford. 135. Horacek BM, Clements JC. The inverse problem of electrocardiography: a solution in terms of single- and double-layer sources of the epicardial surface. Math Biosci. 1997 Sep;144(2):119-54. 136. Sermesant M: An Electromechanical Model of the Heart for Image Analysis and Simulation Ph.D Thesis 2003 137. Szathmáry V., Osvald R.: An interactive Computer model of Propagated activation with analytically defined geometry of ventricles. Computers and Biomedical Research 27, 27-38, 1994. 138. Tysler M, Turzova M, Tinova M, Kneppo P: Forward modelling of the cardiac field. In: Proc. 18th Annual IEEE EMBS Conference, CD-ROM, ISBN 90 9010005-9, IEEE Comp. Soc., 1996. 139. Szathmáry V.: Analysis of the Effect of Apex-Base Wall Curvature on the Vectorial Representation of Ventricular Depolarization: A Model Study Computers and Biomedical Research 30, 117-128, 1997 140. Huiskamp GJM, van Oosterom A: Heart position and orientation in forward and inverse electrocardiology, Med. Biol. Eng. Comput., 30:613-620, 1992. 141. Pipberger NV, Willems JL, Poblete PF: Repeat variability of the normal electrocardiogram and vectorcardiogram. In: Chr. Zywietz, B. Schneider (eds), Computer applications on ECG and VCG analysis. North-Holland Publ. Comp., 449461, 1973. 142. MacLeod RS, Ni Q, Punske B, Ershler PR, Yilmaz B, Taccardi B: Effects of Heart Position on the Body-Surface ECG, 2000 International Society for Computerized Electrocardiography Conference, USA. 143. Sandor Gy: New signal processing methods of the electrocardiology with special regards to assessment of the repolarization, PhD thesis, Budapest, 1999. 144. Kornreich F, Montague TJ, Rautaharju PM. Identification of first acute Q wave and non-Q wave myocardial infarction by multivariate analysis of body surface potential maps. Circulation 1991;84:2442-2453. 145. Arvan S, Varat MA. Two-dimensional echocardiography versus surface electrocardiography for the diagnosis of acute non-Q wave myocardial infarction. Am Heart J. 1985;110:44-49. 146. Braunwald E. Unstable angina. A classification. Circ. 1989; 80:410-414 147. Spodick DH: Q-wave infarction versus S-T infarction. Nonspecificity of electrocardiographic criteria for differentiating transmural and nontransmural lesions. Am J Cardiol. 1983;51:913-915. 148. Goldberg RJ, Gore JM, Alpert JS, Dalen JE. Non-Q wave myocardial infarction. Recent changes in occurence and prognosis - a community-wide perspective. Am Heart J. 1987;113:273. 149. Osugi J, Ohta T, Toyaama J, Takatsu F, Nagaya T, Yamada K. Body surface isopotential maps in old inferior myocardial infarction undetectable by 12 lead electrocardiogram. J Electrocardiol. 1984;17:55-62. 150. Hirai M, Ohta T, Kinoshita A, Toyama J, Nagaya T, Yamada K. Body surface isopotential maps in old anterior myocardial infarction undetectable by 12 lead electrocardiograms. Am Heart J. 1984;108:975-982. 151. Ambroggi L, Bertoni T, Rabbia C, Landolina M. Body surface potential maps in old inferior myocardial infarction. Assessment of diagnostic criteria. J Electrocardiol. 1986;19:225-234. 152. Selvester RH, Waagner GS, Ideker RE. Myocardial infarction. In: Macfarlane PW, Lawrie TDW (eds), Comprehensive electrocardiology Pergamon Press, New York. 1989:565-629. 153. Selvester RH, Kalalsa R. Bellman R. Kagiwada H, Collier R. Simulated myocardial infarction with a mathematical model of the heart containing distance and boundary effects. Vectorcardiography 2 1966:p 403-417. 154. Ambroggi L, Bertoni T, Breghi M, Marconi M, Mosca M. Diagnostic value of body surface potential mapping in old anterior non-Q myocardial infarction. J Electrocardiol. 1988;21:321-329. 155. Savard P, Ackaoui A, Gulrajani R, Nadeau RA, Roberge FA, Guardo R, Dubé B. Localization of cardiac ectopic activity in man by a single moving dipole: comparison of different computation techniques. J Electrocardiol. 1985;18:211–222 156. Yanowitz FG, Vincent GM, Lux RL, Merchant M, Green LS, Abildskov JA. Application of body surface mapping to exercise testing: S-T80 isoarea maps in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1982; 50:1109-13 157. Fox KM, Selwyn A, Oakley D, Shillingford JP. Relation between the precordial projection of S-T segment changes after exercise and coronary angiographic findings. Am J Cardiol 1979; 44:1068-75 158. Terrence J. Montague, Francis X. Witkowski, Robert M. Miller, David E. Johnstone, Ross B. MacKenzie, Cyntia A. Spencer, Bohumil M. Horacek: Exercise Body Surface Potential Mapping in Single and Multiple Coronary Arterí Disease. Chest, 1990; 97:1333-42 159. Fürst Zs: Gyógyszertankönyv 1998, Medicina „A szív és az érrendszer gyógyszertana” fejezet pp 488-490. 160. Barry WH, Brooker JZ, Alderman EL, Harrison DC: Changes in Diastolic Stiffness and Tone of the Left Ventricle During Angina Pectoris. Circulation, 49:255, 1974. 161. Bourdillon PD, Lorell BH., Mirsky I, Paulus WJ, Wynne J, Grossman W: Increased Regional Stiffness of the Left Ventricle During Pacing-induced Angina in Man. Circulation, 67 (No.2.): 316, 1983. 162. Katz AM: Ischemia and Myocardial Contractility. Am. J. Of Cardiol., 32: 456, 1973. 163. Stilli D, Musso E, Barone P, Ciarlini P, Guspini A, Machi E, Regoliosi G, Taccardi B: Description of averaged maps relating to the P, PQ and ST intervals in normal adults. In: Advances in body surface potential mapping, eds: K. Jamada et al., The University of Nagoya Press, Nagoya, 195-200, 1983. 164. Taccardi B: Body surface distribution of equipotential lines during atrial depolarization and ventricular repolarization. Circ. Res., 19: 865, 1966. 165. Mirvis DM: Atrial abnormalities. In: Electrocardiography, a physiologic approach. Mosby, St. Louis, Baltimore, Chicago, London, Philadelphia, Sydney, Toronto. Pp. 165-176, 1993. 166. Geselowitz DB: The ventricular gradient revisited relation to the area under action potential. IEEE Trans. BME 30, 7677 (1983) 167. Az NKFP 2/052/2001 projekt rendszerterve és zárójelentései 2002-2004.

106


168. Kozlikova K, Hulin I, Murin J, Bulas J, Sapakova E, Bakosova M. Remodeling in myocardial infarction and body surface potential maps. J Electrocardiol. 1994 Jan;27(1):29-33. 169. Abildskov JA: Neural mechanisms involved in the regulation of ventricular repolarization. Eur Heart J., Suppl D:31-9, 1985. 170. Kozmann Gy, Haraszti K: Comprehensive Assessment of Cardiac Activation and Repolarization Dynamics by Body Surface Potential Mapping, International Journal of Bioelectromagnetism, (in press) 171. Fagard RH, Pardaens K, Staessen JA. Relationships of heart rate and heart rate variability with conventional and ambulatory blood pressure in the population. J Hypertens. 2001; 19: 389–397 172. Plonsey R.: A contemporary view of the ventricular gradient of Wilson. J. Electrocardiol., 12, 337-341, 1979. 173. Leon LJ, Horacek BM. Computer model of excitation and recovery in the anisotropic myocardium. I. Rectangular and cubic arrays of excitable elements.J Electrocardiol. 1991 Jan;24(1):1-15. 174. Leon LJ, Horacek BM. Computer model of excitation and recovery in the anisotropic myocardium. II. Excitation in the simplified left ventricle. J Electrocardiol. 1991 Jan;24(1):17-31. 175. Leon LJ, Horacek BM. Computer model of excitation and recovery in the anisotropic myocardium. III. Arrhythmogenic conditions in the simplified left ventricle.J Electrocardiol. 1991 Jan;24(1):33-41. 176. Gulrajani RM: The forward and inverse problems of electrocardiography IEEE Engineering in Medicine &Biology, vol. 17, 5, pp. 84-101, 1998. 177. van Oosterom A: Forward and inverse problems in Computational biology of the heart, A. V. Panfilov and A. V. Holden, Ed., Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 1997, pp. 295-343. 178. Brooks DH, MacLeod RS: Electrical imaging of the heart, IEEE Signal Processing Magazine, vol. 14, 1, pp. 24-42, 1997. 179. MacLeod RS, Brooks DH: Recent progress in inverse problems in electrocardiology, IEEE Engineering in Medicine &Biology, vol. 17, 1, pp. 73-83, 1998. 180. De Ambroggi L, Musso E, Taccardi B: Body-Surface Mapping. In: Comprehensive Electrocardiology, P.W. Macfarlane, T.D. Veitch Lawrie, eds., 1015-1049, Pergamon Press, New York, 1989. 181. Flowers NC, Horan LG, Sohi GS, Hand RC, Johnson JC. New evidence for inferoposterior myocardial infarction on surface potential maps. Am J Cardiol. 1976;38:576-581. 182. Horacek BM, Warren JW, Penney CJ, MacLeod RS, Title LM, Gardner MJ, Feldman CL.Optimal electrocardiographic leads for detecting acute myocardial ischemia. J Electrocardiol. 2001;34 Suppl:97-111. 183. Kornreich F, Montague TJ, Rautaharju PM, Block P, Warren JW, Horacek MB. Identification of best electrocardiographic leads for diagnosing anterior and inferior myocardial infarction by statistical analysis of body surface potential maps. Am J Cardiol. 1986 Nov 1;58(10):863-71. 184. Wyndham CR, Meeran MK, Smith T, Saxena A, Engelman RM, Levitsky S, Rosen KM. Epicardial activation of the intact human heart without conduction defect. Circulation 1979;59:161-168. 185. Liebman J, Zeno JA, Olshansky B, Geha AS, Thomas CW, Rudy Y, Henthorn RW, Cohen M, Waldo AL. Electrocardiographic body surface potential mapping in the Wolff-Parkinson-White syndrome. Noninvasive determination of the ventricular insertion sites of accessory atrioventricular connections. Circulation. 1991 Mar;83(3):886-901. 186. Green LS, Lux RL, Stilli D, Haws CW, Taccardi B. Fine detail in body surface potential maps: accuracy of maps using a limited lead array and spatial and temporal data representation. J Electrocardiol. 1987 Jan;20(1):21-6. 187. Spach MS, Barr RC. Localizing cardiac electrical events from body surface maps. Int J Cardiol. 1983 Jul;3(4):459-64. 188. Roozen H, van Oosterom A. Computing the activation sequence at the ventricular heart surface from body surface potentials. Med Biol Eng Comput. 1987 May;25(3):250-60. 189. Green LS, Taccardi B, Ershler PR, Lux RL. Epicardial potential mapping. Effects of conducting media on isopotential and isochrone distributions Circulation. 1991 Dec;84(6):2513-21. 190. Green LS, Lux RL, Haws CW.: Detection and localization of coronary artery disease with body surface mapping in patients with normal electrocardiograms. Circulation. 1987 Dec;76(6):1290-7. 191. Lux RL. Electrocardiographic body surface potential mapping. Crit Rev Biomed Eng. 1982;8(3):253-79. 192. Lux RL: Mapping Techniques. In: Comprehensive Electrocardiology, P.W. Macfarlane, T.D. Veitch Lawrie, eds., 1001-1014, Pergamon Press, New York, 1989. 193. Willems JL, Arnaud P, van Bemmel A: Establishment of a reference library for evaluating computer ECG measurement programs. Comp.Biomed.Res., 18:439, 1985. 194. Hubley-Kozey CL, Brent Mitchell L, Gardner MJ, Warren JW, Penney CJ, Smith ER, Horacek BM: Spatial features in body-surface potential maps can identify patients with a history of sustained ventricular tachycardia. Circulation, 92:1825-1838, 1995. 195. Montague TJ, Smith ER, Spencer CA, Johnstone DE, Lalonde LD, Bessoudo RM, Gardner MJ, Anderson RN, Horacek BM. Body surface electrocardiographic mapping in inferior myocardial infarction. Manifestation of left and right ventricular involvement. Circulation 1983;67:665-673. 196. Tonooka I, Kubota I, Watanabe Y, Tsuiki K, Yasui S. Isointegral analysis of body surface maps for the assessment of location and size of myocardial infarction. Am J Cardiol. 1983;52:1174-1180. 197. Gardner MJ, O’Reilly MG, Horacek BM. Non-Q wave acute myocardial infarction: body surface potential map and ventriculographic patterns. Am J Cardiol. 1986;58:1173-1180. 198. Stovicek P, Stojan M, Kasalicky J, Vondracek V, Vojacek J, Linhart A, Anger Z. Analysis of ventricular activation in patients with chronic non-Q wave myocardial infarction: comparison with left ventricular asynergy and myocardial perfusion defects. Physiol Res. 1993;42:109-117.

107


199. Picard MH, Wilkins GT, Ray PA, Weyman AE. Progressive changes in ventricular structure and function during the year after acute myocardial infarction. Am Heart J. 1992;124:24-31. 200. Wahl JM, Hakki AH, Iskandrian AS, Yacone L. Scintigraphic characterization of Q wave and non-Q-wave acute myocardial infarction. Am Heart J. 1985;109:769-775. 201. Durrer D, Van Lier AAW, Bueller J. Epicardial and intramural excitation in chronic myocardial infarction. Am Heart J. 1964;6:765-776. 202. Ikeda K, Kubota I, Igarashi A, Yamaki M, Tsuiki K, Yasui S. Detection of local abnormalities in ventricular activation sequence by body surface isochrone mapping in patients with previous myocardial infarction. Circulation 1985;72:801809. 203. Watabe S, Taccardi B, Lux RL, Ershler PR. Effect of non-transmural necrosis on epicardial potential fields: correlation with fiber direction. Circulation 1991;69:1427-1449. 204. Pham-Huy H, Gulrajani RM, Roberge FA, Nadeau RA, Mailloux GE, Savard P. A comparative evaluation of three different approaches for detecting body surface isopotential map abnormalities in patients with myocardial infarction. J Electrocardiol. 1981;14:43-56. 205. Selvester RH, Solomon JC, Gillespie TL,Digital computer model of a total body electrocardiographic surface map. An adult male-torso simulation with lungs. Circulation 1968 Oct;38(4):684-90. 206. Miller WT, Geselowitz DB: Simulation studies of the electrocardiogram. I. The normal heart. Circ Res 1978 Aug;43(2):301-15. 207. Hoekema R, Uijen GJ, van Oosterom A: Geometrical aspects of the interindividual variability of multilead ECG recordings. IEEE Trans Biomed Eng 2001 May;48(5):551-9. 208. Arthur RM, Beetner DG, Ambos HD, Cain ME. Improved estimation of pericardial potentials from body-surface maps using individualized torso models. J Electrocardiol. 1998;31 Suppl:106-13. 209. Kozmann Gy, Green LS, Lux RL: Nonparametric identification of discriminative information in body surface potential maps. IEEE Trans BME. 38: 1061-68, 1991. 210. Pfister M, Seiler C, Gobel H, Lüscher T, Meier B: Nitrate induced coronary vasodilatation: differential effects of sublingual application by capsule or spray. Heart. 80: 365-369,1998. 211. Préda I., Antalóczy Z., Balogh I., Szilvási I., Kozmann Gy., Berentey E.: Terheléses testfelületi potenciál térképezés (surface mapping) klinikai értéke az ischaemiás szívbetegség diagnosztikájában. Orv.Hetil. 1991;132:1019-1028. 212. Kozmann, Gy., Préda, I., Balogh, I.: Comparison of the diagnostic information of exercise 12-lead ECG and body surface kap measurements. In: Electrocariology’92, eds. P.W. Macfarlane and F. de Padua, 307-310, World Scientific, Singapore, 1993. 213. Haraszti K.: Noise-reduction and Data-Compressing of BSPM-signals with the help of synchronized averaging. Periodica Polytechnica, vol. 41. 1:1-7, 2002. 214. Szathmáry V, Ruttkay-Nedecky I: Effect of different sources of ventricular repolarization heterogenity on the resultant cardiac vectors. A model study. Stud Health Technol Inform. 2002;90:88-92. 215. Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch C.: Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparations. Circulation. 1998 Nov 3;98(18):1921-7. 216. Hosmer DW, Lemeshow S.: Applied logistic regression. Wiley&Sons, New York, 1989. 217. Austen WG, Edwards JE, Frye RL, Gensini GG, Gott VL, Griffith LS, McGoon DC, Murphy ML, Roe BB. A reporting system on patients evaluated for coronary artery disease. Report of the Ad Hoc Committee for Grading of Coronary Artery Disease, Council on Cardiovascular Surgery, American Heart Association. Circulation. 1975 Apr;51(4 Suppl):540. 218. American Heart Association: Heart Disease and Stroke Statistics -- 2005 Update (http://www.americanheart.org) 219. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary-artery disease. N Engl J Med. 1979 Jun 14;300(24):1350-8. 220. Szakolczai K, Haraszti K, Kozmann Gy: Estimation and reproducibility issues in ECG signal monitoring. A simulation study Measurement Science Review, Measurement in Biomedicine. 3(2): 99-102, 2003 221. Kozmann Gy, Szakolczai K, Sándor Gy: Spatio-Temporal Representation Error of Body Surface Potential Maps Compressed by Karhunen-Loeve Technique. In Proc. of Electrocardiology’98. (ed.: Préda I.) 1998, Budapest, pp: 9598, 1998 222. Kozmann Gy, Szakolczai K: A hazai egészségügyi informatikai kutatások néhány jellemzője: A XXIII. Centenáriumi Neumann Kollokvium előadásai alapján Információ és Menedzsment az Egészségügyben II.évf. 9.sz pp. 51-54, 2003. 223. Kozmann Gy, Szakolczai K: Gondolatok az egészségügyi informatika fejlesztéséről, Információ és Menedzsment az Egészségügyben 2003. II. évf. 6. sz. pp. 34-38. 224. Kozmann Gy, Szakolczai K: Elektrokardiológiai módszerek fejlesztése: Informatikai lehetőségek és nehézségek. Kórház VI. évf. 10 sz. pp. 45-48, 1999. 225. Szakolczai K, Szűcs E, Préda I, Kozmann Gy, Medvegy M: Relationship between coronary lesions and BSPM potential losses in patients with non-Q myocardial infarction and unstable angina. Proceedings of the 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology, Folia Cardiologica 12:42, 2005 226. Kozmann Gy, Szakolczai K: Remarks to the activation sequence invariance of QRST integral maps In: Hiraoka M, Ogawa S, Kodama I, Inoue H, Kasnuki H, Katoh T (eds.) Proceedings of the 31st International Congress on Electrocardiology World Scientific Publisher, Tokyo World Scientific Publisher, p. 548. ISBN:9812561072, 2004 227. Kozmann Gy, Haraszti K, Szakolczai K.: Extraction of intrinsic timing features of cardiac activation from Body Surface Potential Maps, Stud Health Technol Inform. 2002;90:93-7. 228. Szakolczai K, Haraszti K, Kozmann Gy: Resolution Limits of Electrocardiography: Evidences of a Model Study. Advances in Multimedia Video and Signal Processing (eds. E. Mastorakis, V Kluev) WSEAS Press, pp. 297-301, 2002

108


229. Kozmann Gy, Sándor Gy, Szakolczai K: Diagnostic information in body surface potential maps: Influence of methodologies of diagnostic performance. Computers in Cardiology, IEEE 27:503-504, 2000 230. Kozmann Gy, Farkas N, Szakolczai K: Search for repolarization disparity sensitive parameters of body surface potential maps. In Proc. Electrocardiology’99, World Scientific, Singapore MP. (ed.:Roschevsky ), Inst., Physiol, Syktyvkar, pp.161-166, 2000. 231. Kozmann Gy, Farkas N, Sándor Gy, Szakolczai K, Szász K, Zazula D: Validation of a Body Surface Potential Map Database: With Emphasis on Current Studies in Coronary Artery Disease. Biomedical Measurements and Instrumentation, Proc of. 8th IMEKO TC-13, Dubrovnik, pp. 3-27, 1998. 232. Bauernfeind T, Préda I, Szűcs E, Duray G, Simonyi G, Szakolczai K, Kiss RG, Bedros RJ, Medvegy M: Assessment of the diastolic function by body surface potential mapping in ischemic heart disease. ICE 2004, (accepted) 233. Kozmann Gy, Kékes E, Szakolczai K, Szász K: Kardiológiai vizsgálóeljárások statisztikai tulajdonságai, költséghatékony vizsgálati stratégiák. XXII. Neumann Kollokvium Kiadványa, szerk: Kozmann Gy., Szakolczai K., pp. 79-82, 2000. 234. Kozmann Gy, Szakolczai K, Szász K: Study on the Discriminative Properties of Exercise Body Surface Potential Maps In Proc. of Computers in Cardiology 1999 IEEE Inc., Piscataway, NJ., pp. 301-304, 1999 235. Sándor Gy, Szakolczai K: Assessment of Repolarization Based on Body Surface Measurements, Proc. of Computers in Cardiology 2003; 30:153-156, IEEE, 2003. 236. Orosz M, Szakolczai K: Elektrokardiológiai modellek érvényességének vizsgálata VEAB-NJSZT 2002 Egészségügyi Informatikai Kutatások Workshop 2002. december 11. Veszprém 237. Kozmann Gy, Farkas N, Sandor Gy, Szakolczai K, Szathmary V, Tysler M: QRST Integral Maps of Normal Subjects: Statistical Analysis and Simulation Study. In Proc. of Computers in Cardiology 1998, IEEE Comp. Soc., pp. 216-220, 1998. 238. Kozmann Gy, Szakolczai K: Ranking the sources of within-group body surface map variability Cardiology 9(4):86-87, 2000 239. Kozmann Gy, Cserjés Zs, Szakolczai K, Szathmáry V, Tysler M: Statisztikai és modell vizsgálatok a testfelszíni potenciáltérképek variabilitásának megértéséhez. XXI. NJSZT Kollokvium Kiadványa, (szerk: Kozmann Gy., Szakolczai K.), NJSZT, Budapest, pp. 99-103, 1998. 240. Szakolczai K, Kozmann Gy: Az elektrokardiológia felbontási korlátai: egy modellvizsgálat eredményei Kandó Konferencia Kiadványa pp. 144, 2002 241. Szakolczai K, Kozmann Gy: Identification of electrical source distribution defects: model-based evidences, International Journal of Bioelectromagnetism 5(1):234–235, 2003 242. Szakolczai K, Szűcs E, Préda I, Kozmann Gy, Medvegy M: Relationship between coronary lesions and BSPM potential losses in patients with non-Q myocardial infarction and unstable angina. Proceedings of the 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology, Folia Cardiologica 12:42, 2005 243. Medvegy M, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Szakolczai K, Kiss RG, Bedros RJ, Nadeau RA, Préda I: The effect of percutaneous coronary artery intervention on body surface potential maps . ICE 2004, (accepted) 244. Szakolczai K, Szűcs E, Préda I, Kozmann Gy, Medvegy M: Nonparametrikus statisztikai módszerek felhasználása „forward” probléma megoldására non-Q myocardiális infarktusos, instabil anginás esetekben. Magyar Kardiológusok Társasága 2005. évi Tudományos Kongresszusa, 2005. május 11 –14. (submitted) 245. Medvegy M, Szűcs E, Bauernfeind T, Duray G, Simonyi G, Molnár F, Major L, Paksy A, Szakolczai K, Préda I: Nitroglycerin teszttel érzékenyített testfelszíni potenciál térképezés a koszorúér státusz megítélésében instabil coronaria syndromában. Cardiologia Hungarica Suppl. pp.33:A7, 2003. 246. Medvegy M, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Szakolczai K, Szedlák M, Bedros JR, Nadeau RA, Préda I: separation of the remote antero- and inferoseptal non-q wave myocardial infarction with body surface potential mapping 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology 2005 Gdansk (submitted) 247. Szűcs E, Szakolczai K, Bauernfeind T, Simonyi G, Kozman Gy, Sidó Z, Bedros JR, Medvegy M: A testfelszíni potenciál térképezés lehetősége a koszorúérstátusz megítélésében akut koronária szindromát követően. Cardiologia Hungarica Suppl. 35:A81, 2005 248. Kozmann Gy, Haraszti K, Szakolczai K: High-resolution Body Surface Potential Mapping: Requirements and realization, IBIB Lecture Notes (eds. Ambroggi L et al) pp. 19-26, 2004 249. Szűcs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Pintér A, Préda I, Medvegy M: Diagnostic value of body surface potential mapping in assessment of the coronary artery lesion after angina pectoris and without repolarization changes on the ECG Journal of Electrocardiology, 2010 (Accepted on Feb 3 2010. Ms.Ref.No.: JECG-D-09-00146R3) 250. Simonyi G, Szucs E, Bauernfeind T, Szakolczai K, Bedros J R, Preda I, Medvegy M: Quantitative electrocardiac parameters c-an predict impaired systolic heart function, Circulation 118(12):E164, 2008 (abstract) IF: 14.595 251. Medvegy M, Nadeau R, Szucs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Szedlak M, Savard P, Palisaitis D, Preda I: Diagnosis and discrimination of remote antero- and inferoseptal non-Q wave myocardial infarctions with body surface potential mapping Canadian Journal of Cardiology 24(1):53-55, 2008, IF: 1.796 252. Heblakova E; Tysler M; Turzova M; Svehlikova J; Szakolczai K; Haraszti K; Filipova S: Noninvasive detection of repolarization changes in the heart. Anatolian journal of cardiology; 7(1):130-132, 2007 253. Medvegy M, Szűcs E, Szakolczai K, Simonyi G, Bauernfeind T, Bedros J R, Préda I: A testfelszíni potenciál térképezés diagnosztikai értéke a szívizom ischaemia megítélésben angina pektoriszt követően, repolarizációs EKG eltérések nélkül. Cardiologia Hungarica 2009; 39: A 72, 2009 254. Medvegy M, Simonyi G, Szűcs E, Szakolczai K, Trembickij G, Szóró J, Bauernfeind T, Péter E, Bedros JR, Préda I: A szignifikáns koszorúér léziók elektrokardiológiai lokalizálásának nehézségei angina pektoriszt követően. Cardiometabolica Hungarica 2009;2 (Suppl. 1) S27, 2009

109


255. Vassányi I, Végső B, Tarjányi Zs, Szakolczai K, Kozmann Gy, Kósa I: Többparaméteres intelligens távmonitorozás, Információ és Menedzsment az Egészségügyben VI. évf., 7.sz pp.47-50, 2007 256. Medvegy M, Préda I, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Patarcsics É, Király J, Szakolczai K, Bedros JR: Mit hasznosíthat az EKG az újabb elektrokardiológiai kutatásokból. Praxis 15(3): 12-13, 2006 257. Szűcs E, Szakolczai K, Bauernfeind T, Simonyi G, Kozman Gy, Sidó Z, Bedros JR, Medvegy M: A testfelszíni potenciál térképezés lehetősége a koszorúérstátusz megítélésében akut koronária szindromát követően. Cardiologia Hungarica Suppl. 35:A81, 2005 258. Medvegy M, Szűcs E, Simonyi G, Bauernfeind T, Duray G, Szakolczai K, Szedlák M, Bedrös RJ, Nadeau RA, Préda I Separation of the remote antero-and inferoseptal non-Q wave myocardial infarction with body surface potential mapping. Proceedings of the 32nd Congress of the International Society of Electrocardiology Folia Cardiologica 12:45, 2005 259. Simonyi G., Szűcs E., Bauernfeind T., Szakolczai K., Bedros J. R., Préda I., Medvegy M.: A szív systolés funkciójának megítélése elektromos paraméterekalapján. Magyar Kardiológusok Társasága 2008. évi Tudományos Kongresszusa. 2008. május 7-10. Balatonfüred. Cardiologia Hungarica 2008; 38: (Suppl. B) p68 260. Hodgkin A.L., Huxley A.F. - A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve, J Physiol, 1952, 117:500-544. 261. Bauernfeind T., Préda I., Szakolczai K., Szűcs E., Kiss R.G., Simonyi G., Kerecsen G., Duray G., Medvegy M.: Diagnostic value of the left atrial electrical potentials detected by body surface potential mapping in the prediction of coronary artery disease International Journal of Cardiology, 2010 (submitted) 262. Kozmann Gy, Haraszti K.: Importance of body surface potential field representationfidelity: analysis of beat-to-beat repolarization measurements. Anadolu Kardyol Derg 2007: 7 Suppl 1; 5-7. 263. Goldberger JJ, Cain ME, Hohnloser SH, Kadish AH, Knight BP, Lauer MS, Maron BJ, Page RL, Passman RS, Siscovick D, Siscovick D, Stevenson WG, Zipes DP; American Heart Association; American College of Cardiology Foundation; Heart Rhythm Society. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society scientific statement on noninvasive risk stratification techniques for identifying patients at risk for sudden cardiac death: a scientific statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Committee on Electrocardiography and Arrhythmias and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2008 Sep 30;118(14):1497-1518.

110


MELLÉKLETEK

1. melléklet - A szív fő koronária (koszorú) erei Rövidítés LM LAD CX OM

Angol terminológia Left Main artery Left anterior descending artery Left circumflex artery Obtuse marginal artery

MAR (AM) DIAG

First marginal Diagonal (branches)

RC AM RDP

Right coronary artery Acute Marginal Ramus descendent

Prox. Lézió

proximal lesion

Magyar jelentés Bal főkoszorúér (elágazik LAD-ra és CX-re Bal anterior oldali artéria (LM egyik fő oldalága) Bal laterális artéria (LM másik fő oldalága) 'tompa' bal kamra bal felét ellátó ér (a kamra szélén futó ere a CX érnek) 'éles ' bal kamra jobb felét ellátó ere az RC-nek elülső falat ellátó nagy ér (LAD), és bal körbefutó ér (CX) ellátása közti területet ellátó ér - LAD-ból ered Jobb fő koszorúér RC-ből ered, a CX-el együtt (dominanciától függően a csúcsi területet ellátó ér) Proximális, felső harmad Szignifikáns szűkület vagy elzáródás az adott ér-szakaszon

2. melléklet - A szív egyes -a disszertációban említett – megbetegedései Rövidítés Angol terminológia MI Myocardial infaction

AMI IMI PIMI ARR WPW

Anterior Myocardial infaction Inferior Myocardial infaction Postero-inferior Myocardial infaction Arrhytmia Wolff-Parkinson-White syndrome

NQMI

Non Q type myocardial infarction

IHD

Ischemic heart disease

CHD

Coronary heart disease

RBBB LBBB CAD

Right Bundle Branch Block Left Bundle Branch Block Coronary artery disease

Magyar jelentés Szívizom (miokardiális) infarktus: a szívizomnak a vérellátás megszűnése miatt bekövetkező elhalása. Okai: a véredények alzáródása embólia, vérrögképződés, meszesedési folyamat vagy az erek hosszantartó görcse következtében Anterior (elülső fali) miokardiális infarktus Inferior miokardiális infarktus Postero-inferior (hátsó inferior) miokardiális infarktus Ritmuszavar, aritmia – a szív ritmusának kóros zavara Wolff-Parkinson-White szindróma: vezetési rendellenesség (a pitvar és kamra közötti aktivációterjedés nem kizárólag az AV csomón, hanem a pitvar és kamra találkozásának több pontján is megtörténik) detektálása elsősorban a Q hullámot megelőző delta hullámmal lehetséges Nem Q típusú miokardiális infarktus: feltételezések szerint az endokadiumot érintő, vagy nem transzmurális infarktus, nem generál a Q típusú infarktushoz hasonló EKG eltérést (a Q hullámon az elváltozás nem detektálható) Iszkémiás (ischemiás) szívbetegség: a miokardiális területek elégtelen vérellátása Koronáriamegbetegedés – a szív koszorúsereinek szűkülete vagy elzáródásával együtt járó tünetegyüttes (egyérbeteg: ha a 3 fő ér közül – CX, LAD, RC, csak egyen van szűkület vagy elzáródás, többérbeteg: ha 2-3 több esetben) Jobb Tawara szár blokk Bal Tawara szár blokk Koszorúér megbetegedés

111


3. melléklet - A diagnosztikai teljesítmény jelzőszámai Rövidítés Angol terminológia Se Sensitivity Sp Specificity TP True Positive

Magyar jelentés Szenzitivitás, érzékenység = TP/(TP+FN) Specifikusság, fajlagosság= TN/(TN+FP) Valós pozitív: azok az esetek mely a valóságban és a statisztika döntése alapján is pozitívnak – betegnek- ítélünk meg

TN

True Negative

Valós negatív azok az esetek mely a valóságban és a statisztika döntése alapján is negatívnak – egészségesnekítélünk meg

FP

False Positive

FN

False Negative

DP

Diagnostic value

Hamis pozitív: azok az esetek mely a valóságban negatívok, de a statisztika döntése alapján pozitívnak minősíttettek Hamis negatív azok az esetek mely a valóságban pozitívok, de a statisztika döntése alapján negatívnak minősíttettek Diagnosztikai teljesítmény: jellemzően (Se+Sp)/2

p

prevalence

NPR PPR

Negative Predictive Rate Positive Predictive Rate

prevalencia: a populációban a betegek százaléka (bizonyos tulajdonságokat figyelembevéve változik) (TP+FN)/a populáció összes olyan esete akinek az adott megbetegedése van. A negatív esetek előrejelzésének mértéke TN/(TN+FN) A pozitív esetek előrejelzésének mértéke TP/(TP+FP)

4. melléklet - A testfelszíni potenciál-térképezés validáló adatai Információ típusa A dokumentált esemény, adat: Korábbi myocardialis infarktus? Anamnézis PTCA Aneurismectomia By-pass műtét Rizikófaktorok Prevalencia RR (vérnyomás) Koleszterinszint Dohányzás Glükóz intolerancia LVH EKG jelzés(ek) Szimptómák Mellkasi fájdalom vagy diszkomfort? Substernal fájdalom vagy diszkomfort? Terhelés hatására keletkezik? Pihenés vagy niroglicerin hatására múlik-e a nyomás?

Eredmény típusa Igen/Nem + lokalizációja Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem

EKG (nyugalmi és terheléses) vizsgálat Fal-mozgási adatok Angiográfia TI-201 izotóp vizsgálat Koronarográfia Main (LM), Left Cx. Proximal, Left Cx. I. Diagonal, Left Cx. Middle, Left Cx. II. Diagonal, Left Cx. distal LAD proximal, LAD I. Diagonal, LAD distant LAD II. Diagonal, RCA proximal, RCA RV. I. branch RCA middle, RCA RV. II. Branch, RCA post desc. branch.

Leíró (kategória) Leíró (kategória) Leíró (kategória) Leíró (kategória) Leíró (%, vagy kategória)

Mérések

[mmHg] [mg/dl] Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem Igen/Nem

Forrás: [92, 231]

112


5. melléklet - Gyakrabban hivatkozott elvezetés-rendszerek tulajdonságai Megnevezése, elektróda-elrendezés CsatornaKifejlesztés és az alkalmazás helyei szám Barr

24

Cardiplot Lux 32a Deszki Mellkasi Betegségek Szakkórháza, Deszk

32

Cardiovascular Research &Training Institute of the University ofUtah (CVRTI) Salt Lake City, USA Lux 32 és Bővített Lux 32, valamint 12x16 grid ProCardio - elsősorban Savard-63 Pozsony, Szlovákia Országos Gyógyintézeti Központ (OGYK), Budapest (korábban HIETE)

500 Hz mintavételi frekvencia 8 bit kvantálási finomság, 0.05-250Hz szűrő sávszélesség, Nem-ekvidisztáns elrendezés 1000Hz mintavételi frekvencia, 12 bit kvantálási finomság, 0.05-100Hz szűrő sávszélesség, Nemekvidisztáns elrendezés

32-192

500-1000Hz mintavételi frekvencia, 9 bit kvantálási finomság, 0.05-100Hz sávszélesség, ekvidisztáns elrendezés

32-192

500Hz mintavételi frekvencia, 10 bit kvantálási finomság, 0.05-450Hz szűrő sávszélesség, Nem-ekvidisztáns elrendezés, max 2-3 ciklus tárolása

Montreal Savard-63 Hopital du SacreCoeur de Montreal, Kanada

63

Nijmeegen 8x8 grid Amsterdam, Nijmeegen, Hollandia

64

Mark 8 - Budapest (Biosemi) Bővített Lux 32 MTA MFA Biomérnöki Osztály

64

VCM-3000 Japán

87

Brussel Dalhousie University, Halifax, Kanada Erasmus University, Rotterdam, Hollandia Helsinki Helsinki University Central Hospital Helsinki University of Technology

Az adatgyűjtő rendszer ismert tulajdonságai

120 123

Ooesterom

198

Parma, Parma - 219 University of Parma

219

500Hz mintavételi frekvencia, 10 bit kvantálási finomság, 0.05-200Hz szűrő sávszélesség, Nem-ekvidisztáns elrendezés, 50 másodperc jelátlagolása 500Hz mintavételi frekvencia, 12 bit kvantálási finomság, ekvidisztáns elrendezés 500-2048Hz mintavételi frekvencia, 16 bit kvantálási finomság, 0.05-300Hz szűrő sávszélesség, Nemekvidisztáns elrendezés, max. 5 perc tárolása jelátlagolással domináns ciklus generálása, egyedi ciklusok értékelése 250-1000Hz mintavételi frekvencia, 12 bit kvantálási finomság, 0.05-300Hz szűrő sávszélesség, ekvidisztáns elrendezés 500-1000Hz mintavételi frekvencia, 16 bit kvantálási finomság, 0.16-300Hz szűrő sávszélesség, Nemekvidisztáns elrendezés 500-1000Hz mintavételi frekvencia, 10 bit kvantálási finomság, 0.05-250Hz szűrő sávszélesség, Nemekvidisztáns elrendezés 500-1000Hz mintavételi frekvencia, 10 bit kvantálási finomság, 0.05-250Hz szűrő sávszélesség, Nemekvidisztáns elrendezés 500Hz mintavételi frekvencia, 8 bit kvantálási finomság, 0.05-250Hz szűrő sávszélesség, Nem-ekvidisztáns elrendezés

113


6. melléklet - Medvegy és mtsi által kidolgozott testfelszíni potenciál térképezés kiértékelő módszer

Forrás: [48]

114

Doktori (PhD) értekezés. Szakolczai Krisztina

Recommend Documents