Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Oláh György Doktori Iskola
DOKTORI ÉRTEKEZÉS Trifluoretil-foszfonátok előállítása és szelektivitásra gyakorolt hatásuk a Horner-Wadsworth-Emmons-reakcióban
Molnár Katalin Okleveles gyógyszervegyész-mérnök
Témavezető: Dr. Faigl Ferenc Szerves Kémia és Technológia Tanszék Konzulens: Dr. Kardos Zsuzsanna Sanofi / Chinoin Prosztaglandin Üzletág
BUDAPEST 2017 1
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS
Mindenekelőtt hálával tartozom szüleimnek, amiért mindvégig mellettem álltak és lehetővé tették, hogy az egyetemi diplomámat követően a doktori fokozatot is megszerezzem. Szeretnék köszönetet mondani Dr. Faigl Ferencnek és Dr. Kardos Zsuzsannának, témavezetőimnek, a doktori munkám során felmerülő kihívások leküzdésében, a disszertáció megírásában és összességében az évek során nyújtott mindennemű segítségért. Szeretném megköszönni a Prosztaglandin Üzletág vezetőjének, Vajda Ervinnek, amiért a doktori munkámat a Fejlesztési részlegen végezhettem. Köszönöm Takács Lászlónak a szakmai segítségét és a mindennapi munkában nyújtott tanácsait, Dr. Kádár Mihálynak az NMR spektrumok felvételét és kiértékelését és Dr. Hudáky Péternek a HRMS spektrumok felvételét és kiértékelését. Köszönet illeti a Sanofi C&BD-t a Thales Nano Phoenix reaktorának használatáért. Ezen kívül külön köszönöm a Fejlesztés azon tagjainak, akik segítettek átvészelni az ért nehézségeket, támogattak és erőt adtak a folytatáshoz. Köszönöm Dr. Mucsi Zoltánnak a kvantumkémiai számításokat és a vonatkozó publikációnk megírása során nyújtott segítséget. Köszönet illeti Dr. Nógrádi Mihályt és Colin McGregort az angol nyelvű tudományos közlemények megírásában, valamint a dublini konferencia előadásának megszerkesztésében nyújtott segítségükért. Köszönöm a doktori munkám támogatását a Sanofi / Chinoinnak, valamint a Pro Progressio és a Varga József Alapítványnak. Végül pedig köszönöm jelenlegi munkaadómnak, a Richter Gedeon Nyrt.-nek a fokozatszerzés befejezése során nyújtott türelmet és támogatást.
2
TARTALOMJEGYZÉK
Rövidítésjegyzék ....................................................................................................................... 5 1. BEVEZETÉS ........................................................................................................................ 6 2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS................................................................................................ 8 2.1. A prosztaglandinok ........................................................................................................ 8 2.2. A prosztaglandinok terápiás alkalmazása ...................................................................... 9 2.3. A prosztaglandinok nevezéktana .................................................................................. 11 2.4. A prosztaglandin oldalláncok kettős kötéseinek kialakítása ........................................ 13 2.5. Wittig-reakció ............................................................................................................... 14 2.6. Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakció ............................................................ 15 2.6.1.
Still-Gennari-reakció ........................................................................................... 17
2.6.2.
Ando-reakció ....................................................................................................... 19
2.6.3.
A Still-Gennari-reakció Jin-féle módosítása ....................................................... 20
2.7. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-foszfonátok előállítása .................................................. 20 2.7.1.
Arbuzov-reakció.................................................................................................. 20
2.7.2.
Dialkil-foszfonátok átalakítása bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokká................ 21
2.7.3.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátból történő előállítás ........................................ 23
2.7.4.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát környezetbarát előállítása ....................... 24
2.7.4.1.
Mikrohullámú (MW) technológia ............................................................. 25
2.7.4.2.
Folyamatos áramlású (flow) technológia .................................................. 26
2.8. 2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-foszfonátok előállítása ................................................. 27 3. SAJÁT MUNKA ................................................................................................................. 28 3.1. Dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) előállítása ............................................................. 28 3.2. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása...................................... 30 3.2.1. Az 1 vegyületek előállítása dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) többlépéses átalakításával ..................................................................................................................... 31 3.2.1.1.
Kísérletek az 1. reakcióút megvalósítására................................................ 32
3.2.1.2.
Kísérletek a 2. reakcióút megvalósítására ................................................. 33
3.2.1.3.
Visszatérés az indirekt észteresítéshez ...................................................... 36
3.2.2. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátok (1) előállítása bisz(2,2,2-trifluoretil)metilfoszfonát (7) acilezésével ......................................................................................... 39
3
3.2.2.1.
Az adagolási sorrend megváltoztatása ....................................................... 42
3.2.3. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) acilezéssel történő előállításának vizsgálata kvantumkémiai számításokkal és preparatív módon ................ 47 3.2.3.1.
Az acilezési reakció értelmezése ............................................................... 47
3.2.3.2.
Az acilezési reakció melléktermékeinek keletkezési körülményei ........... 48
3.2.3.2.1. A 2,2,2-trifluoretil-metil-metilfoszfonát (16) keletkezése ................... 49 3.2.3.2.2. A 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-hexilfoszfonát (2b) keletkezése ........ 50 3.2.3.2.3. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-((2,2,2-trifluoretoxi(metil)foszfinoil)metil)foszfonát (19) keletkezése ..................................................................................... 51 3.2.3.2.4. A Claisen-típusú termékek (17b, illetve 18b) keletkezése................... 52 3.3. 2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) előállítása .................................... 53 3.4. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) környezetbarát előállítása .......................... 56 3.4.1.
Mikrohullámú (MW) technológia alkalmazása .................................................. 56
3.4.2.
Folyamatos áramlású (flow) technológia használata .......................................... 62
3.5. Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakciók .......................................................... 64 4. A KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA ..................................................................... 73 4.1. A 2-oxo-alkilfoszfonátok előállítása ............................................................................ 74 4.2. Foszfonát szennyezők keletkezésének vizsgálata (3.2.3. fejezet) ................................ 77 4.3. Mikrohullámú reaktorban végzett direkt átészteresítési kísérletek .............................. 79 4.4. Folyamatos áramlású reaktorban végzett direkt átészteresítések ................................. 80 4.5. Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakciók .......................................................... 81 5. ÖSSZEFOGLALÁS ......................................................................................................... 102 6. TÉZISPONTOK ............................................................................................................... 105 7. AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ KÖZLEMÉNYEK ....................................... 106 7.1. Tudományos közlemények ......................................................................................... 106 7.2. Előadások ................................................................................................................... 107 7.3. Poszterek .................................................................................................................... 107 8. IRODALOMJEGYZÉK .................................................................................................. 108 9. FÜGGELÉK ..................................................................................................................... 113
4
RÖVIDÍTÉSJEGYZÉK
ACN
acetonitril
BuLi
butil-lítium
cGMP
Current Good Manufacturing Practice (A hatályos helyes gyógyszergyártási gyakorlat)
DBN
1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én
DBU
1,8-diazabiciklo-undec-7-én
DCC
N,N-diciklohexil-karbodiimid
DEAD
dietil-azodikarboxilát
DIAD
diizopropil-azodikarboxilát
DIC
N,N-diizopropil-karbodiimid
DIPEA
N-etil-diizopropil-amin
DIU
N,N-diizopropil-karbamid
DKM
diklórmetán
DMAP
4-dimetil-aminopiridin
DMF
N,N-dimetil-formamid
F0
dimetil-foszfit vagy -foszfonát
F3
2,2,2-trifluoretil-metil-foszfit vagy -foszfonát
F6
bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfit vagy -foszfonát
HMDS
bisz(trimetilszilil)-amin / hexametil-diszilazán
HWE
Horner-Wadsworth-Emmons
KHMDS
kálium-bisz(trimetilszilil)-amid / -hexametil-diszilazid / -hexametil-diszilazán
LDA
lítium-diizopropilamid
LiHMDS
lítium-bisz(trimetilszilil)-amid / -hexametil-diszilazid / -hexametil-diszilazán
PG
prosztaglandin
PPB
para-fenilbenzoil
POCl3
foszforoxi-klorid
PTS
para-toluolszulfonsav monohidrát
SOCl2
tionil-klorid
THP
tetrahidropiranil
Triton B
benzil-trimetilammónium-hidroxid
5
1. BEVEZETÉS A Chinoin gyógyszergyár Prosztaglandin üzletága a világ élvonalába tartozik a generikus prosztaglandin hatóanyagok előállításában. A prosztaglandinok (PG-k) szintézisének egyik kulcslépése az oldalláncokban található kettős kötések kialakítása Wittig- és/vagy HornerWadsworth-Emmons- (HWE) reakcióval. Ezen reakciók azonban szinte soha nem teljesen szelektívek, ezért a kedvező biológiai hatást hordozó vegyület nemkívánatos izomerje is megjelenhet a termékben. Szigorú hatósági előírások vonatkoznak a végtermékek szennyezésprofiljára, ezért analitikai vizsgálatokkal meg kell határozni az összes lehetséges izomer szennyező jelenlétét és mennyiségét. A PG-k előállítása bonyolult, soklépéses folyamat, és az izomer szennyezők szintézise sokszor még nehezebb, mint a termékek, az általában természetes anyagok előállítása. Kutatásunk célja az volt, hogy a HWE-reakcióban a reagensek és a reakciókörülmények minél egyszerűbb megváltoztatásával igény szerint állíthassunk elő az alsó láncban E, illetve Z kettős kötésű prosztaglandinokat és prosztaglandin analogonokat. Minél egyszerűbben tudjuk befolyásolni a reakció sztereoszelektivitását, annál hatékonyabban és gazdaságosabban tudjuk előállítani az eladni kívánt gyógyszerhatóanyagot és a szükséges izomer szennyezőket. Az Eés Z-szelektivitású HWE-reakció tanulmányozásához PG intermedierekhez hasonlító modellvegyületek felhasználását választottuk.
?
1. ábra: Dimetil- és bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok HWE-reakciói
Köztudott, hogy a dimetil-foszfonátok HWE-reakcióban magas szelektivitással eredményezik az E termék keletkezését, míg irodalmi adatok szerint (ld. 2. Irodalmi áttekintés) bisz(2,2,2trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátokkal magas Z-szelektivitást lehet elérni (1. ábra). Ezen irodalmi ismeretek birtokában célunk a HWE-reakció szelektivitásának további vizsgálata
6
volt. Munkánk során dimetil- (3), 2,2,2-trifluoretil-metil- (2) és bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxoalkilfoszfonátokat (1) reagáltattunk különböző aldehidekkel, és meghatároztuk a keletkező kettős kötésű vegyületek izomerarányát. Célunk volt továbbá a dimetil-foszfonátok bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokká történő átalakításának vizsgálata is.
1
2
3
R1
a = Me b R1 = Bu c R1 =
-
2. ábra: Foszfonát modellvegyületek
Mivel a kiválasztott foszfonátok (2. ábra) közül egyedül a dimetil-2-oxo-propilfoszfonát (3a) kapható kereskedelmi forgalomban, először elő kellett állítani azokat. A dimetil- (3) és bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátokat (1) irodalom szerint acilezési reakcióval állítják elő a megfelelő metilfoszfonátból. A 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) azonban új vegyületek, az előállításukra nem találtunk irodalmi hivatkozást.
7
2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1.
A prosztaglandinok1
A prosztaglandinok az eikozanoidok családjába tartozó, öttagú gyűrűs, húsz szénatomos, egyvagy többszörös kettős kötést tartalmazó karbonsavak. Kurzrok és Lieb2 figyelte meg először prosztaglandinok izomstimuláló hatását, miközben az ondóváladék hatását vizsgálták a humán méhizomra. Az 1930-as évek közepén Goldblatt3 és von Euler4 egymástól függetlenül hasonló tapasztalatokról számoltak be, amikor humán és kos ondóváladék hatásait írták le a simaizmokra. Von Euler bárium só formájában állított elő először prosztaglandin keveréket, és mivel a prosztatából izolálta, a prosztaglandin nevet javasolta nekik. Ma már azonban tudjuk, hogy a prosztaglandinok az emlősök szinte minden sejtjében szintetizálódnak. Bergström és Sjövall figyelte meg elsőként, hogy a prosztaglandinok egy vegyületcsaládot alkotnak, nem csupán néhány vegyület elegyét. 1957-ben izoláltak először kristályos formában prosztaglandint, a PGF2α-t,5,6 1960-ban a PGE2-t7, majd meghatározták a kémiai összetételüket.8 A prosztaglandinok bioszintézisét Samuelsson9 és van Dorp10 csoportja is vizsgálta, akik megállapították a molekuláris oxigén részvételét és ciklikus peroxid köztitermékek keletkezését. 1973-ban izolálták és azonosították11,12 a két endoperoxid köztiterméket, a PGG2-t és a PGH2-t, ami nagy előrelépést jelentett az eikozanoidok biokémiájának (3. ábra) felderítésében. Vane13 és más kutatók14 nevéhez fűződik az a különlegesen fontos felfedezés, miszerint a nem-szteroid gyulladásgátlók mint pl. az aszpirin a prosztaglandin, tromboxán és prosztaciklin bioszintézis kezdeti lépését szabályozó ciklooxigenáz enzimeket gátolják. Bergström, Samuelsson és Vane együtt 1982-ben fiziológiai és orvostudományi Nobel-díjat kaptak a prosztaglandinokkal kapcsolatos kutatásaikért.15
8
Foszfolipid foszfolipáz A 2
JEL
arachidonsav
ciklooxigenáz
PGG2
PGH szintáz
peroxidáz
PGH2
PG szintázok
Prosztaglandinok
tromboxán szintáz
prosztaciklin szintáz
Prosztaciklin
Tromboxán
3. ábra: A prosztanoidok bioszintézise sn-2-arachidonil-foszfolipidekből1
2.2.
A prosztaglandinok terápiás alkalmazása1,16
Mivel a természetes prosztaglandinokra a gyors metabolizmus jellemző, szükségessé vált a szerkezetük kémiai módosítása, hogy a stabilitásukat megnöveljék, de emellett a biológiai aktivitásukat is megőrizzék. Mind a természetben megtalálható képviselőik, mind szintetikus analogonjaik alacsony dózisban alkalmazható, nagy hatékonyságú, korszerű gyógyszerek. Gyorsan lebomlanak, ezért nincs hosszú távú mellékhatásuk. A különböző módosított származékok gyakran hatékonyabbak az alapvegyületnél és kevesebb a mellékhatásuk.
9
Felhasználásuk a gyógyászatban négy nagy területen jelentős: a) Ophtalmológia
glaukóma (zöldhályog) kezelésére
b) Kardiovaszkuláris betegségek
pulmonális hipertenzió (tüdő magas vérnyomás)
perifériás artériás betegség kezelésére
c) Gasztroenterológia
gyomorfekély kezelésére és megelőzésére
d) Állatgyógyászat
születésszabályozásra
A Chinoin Zrt. Prosztaglandin Üzletága a világ vezető generikus prosztaglandin hatóanyaggyártója. Az 1971 óta létező egység világszerte 17 prosztaglandin hatóanyagot forgalmaz (1. táblázat). A célországok közül kiemelkedik Japán, ahol a piac első számú generikus hatóanyagellátója.
10
Hatóanyag Alprostadil (PGE1) Alprostadil Alfadex (PGE1 α-CD) Beraprost Sodium
Indikáció Merevedési zavar, újszülött keringési zavar, érelmeszesedés Pulmonális hipertenzió (tüdő magas vérnyomás), perifériás érbetegség
Epoprostenol Sodium (PGI2) Pulmonális hipertenzió
Iloprost Treprostinil Sodium Bimatoprost
Zöldhályog
Latanoprost Travoprost Carboprost Tromethamine Dinoprost (PGF2α)
Szülés megindítása és gyermekágyi vérzés Szülés megindítása
Dinoprostone (PGE2) Limaprost Alfadex
Gerinccsatorna szűkület
Misoprostol
Gyomor- és nyombélfekély kezelése, megelőzése
Alfaprostol 15% oldat Cloprostenol Sodium
Állatgyógyászat (programozott megtermékenyítés)
Dinoprost Tromethamine 1. táblázat: A Chinoin Zrt. Prosztaglandin Üzletágának portfóliója
2.3. A prosztaglandinok nevezéktana1 A prosztaglandinok a prosztanoidok családjába tartoznak, azaz gyűrűs szerkezetű eikozanoidok. Formálisan a prosztánsav származékai, azonban az élő szervezetben ilyen vegyületet még nem találtak. A természetes prosztaglandinok egy öttagú gyűrűt tartalmazó húsz szénatomos zsírsavak, amelyekben a ciklopentán gyűrű két oldallánca transz helyzetű. Elnevezésük a következő szempontok szerint történik:
11
a ciklopentán gyűrű oxigén-szubsztituense(i) (oxo- vagy hidroxil-csoport) és a kettős kötések helyzete a gyűrűben meghatározza a PG típusát (A, B, …, J)
az oldalláncban található kettős kötések száma a PG nevében a jobb alsó indexben jelenik meg (1, 2 vagy 3)
a 9-es helyzetű hidroxil-csoport helyzete szerint pedig α vagy β lesz.
PGE
PGF
PGI
PGD
PGA (acid)
PGC
PGB (base)
PGJ
6 5
9
14
11
1
15
13 PGF2α
4. ábra: Prosztaglandin alapvázak és a PGF2α szerkezete
Ezek alapján pl. a PGF2α-ban (4. ábra) a PGF-re jellemző módon a ciklopentán gyűrűn a 9-es és 11-es helyzetben hidroxil-csoport található, az oldalláncokban két kettős kötés van, és az S konfigurációjú, 9-es helyzetű hidroxil-csoport helyzete α.
12
2.4.
A prosztaglandin oldalláncok kettős kötéseinek kialakítása
PGF2α
PGE1
Limaprost
5. ábra: Két természetes PG és egy korszerű analogon
A természetes prosztaglandinok enzimkatalizált reakciókban sztereokontrollált módon keletkeznek, míg a szintetikus analogonokat (5. ábra) kémiai úton állítják elő hosszú, bonyolult szintézisekkel. Első totálszintézisüket Corey17 valósította meg. Ciklopentadiénből kiindulva a később róla elnevezett Corey-lakton intermedieren keresztül előállította a PGF2α-t és a PGE2-t. Ez a szintézisút általánosan alkalmazható a prosztaglandinok és analogonjaik előállítására.
Stratégiája
máig
az
egyik
legelterjedtebb
előállítási
módja
a
prosztaglandinoknak. Habár Noyori18 is eredményes, háromkomponensű kapcsolást dolgozott ki a szintézisükre, érzékeny reakciókat alkalmazott, amelyek méretnövelése máig nem megoldott. A prosztaglandinokkal végzett tevékenységük volt az egyik szempont, amiért mindkettejük munkásságát Nobel-díjjal jutalmazták.19,20 A Corey-szintézis során a prosztaglandin oldalláncokban található kettős kötéseket Wittig21,22,23,24,25,26,27.28-
(alsó
és
felső
lánc
esetén)
és/vagy
Emmons29,30,31,32- (alsó lánc esetén) reakció alkalmazásával alakítják ki.
13
Horner-Wadsworth-
2.5.
Wittig-reakció21-28
6. ábra: A Wittig-reakció általános sémája
A Wittig-reakció egy C=C kötés kialakulásával járó alkén szintézis, amely során egy karbonil vegyületet (aldehidet vagy ketont) foszfónium-iliddel, leggyakrabban triflenil-foszfóniumiliddel reagáltatnak (6. ábra). A kialakuló kettős kötés sztereokémiáját elsősorban az alkalmazott foszforvegyület határozza meg. Az ilid szénnel szomszédos szénen konjugációra képes csoportot nem tartalmazó, úgynevezett stabilizálatlan ilidek esetén Z, míg a negatív centrummal erősen konjugálódó csoportot tartalmazó, stabilizált ilidek esetén E kettős kötésű vegyület keletkezik főtermékként. Gyengén konjugálódó csoportot tartalmazó, úgynevezett szemistabilizált ilidekkel Z és E vegyületek keveréke keletkezik (7. ábra).
stabilizálatlan ilid
szemistabilizált ilid
Z főtermék
stabilizált ilid
E főtermék
7. ábra: A Wittig-reakcióban kialakuló kettős kötés geometriája
A reakció első lépése az ilid és az aldehid [2+2]-cikloaddíciója, aminek hatására létrejön egy heteroatomot tartalmazó oxafoszfetán gyűrű (8. ábra). A következő lépésben a vegyület ekvatoriális helyzetű kötéséből pszeudorotációval apikális helyzetű foszfor-szén kötés jön létre, és az így átalakult oxafoszfetán [2+2]-cikloreverzió során alkénre és trifenilfoszfinoxidra bomlik. A bomlás sztereoszelektív, cisz-diszubsztituált oxafoszfetánból Z-alkén, transz-diszubsztituált oxafoszfetánból pedig E-alkén keletkezik. A reakció sztereospecifikus. Már molekuláris mechanisztikus számításokkal is igazolták, hogy lítium só-mentes közegben a Wittig-reakciók a fenti mechanizmussal mennek végbe.
14
oxafoszfetánok
8. ábra: A Wittig-reakció mechanizmusa22
2.6.
Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakció29-32
A Horner-Wadsworth-Emmons-reakció (9. ábra) a Wittig-reakció egyik módosított változata. Az alkalmazott foszforvegyület ebben az esetben egy 2-oxo- vagy α-(alkoxi-karbonil)foszfonsav dialkil észterének lítium, nátrium vagy kálium sója, vagyis egy stabilizált foszfonát, amit aldehiddel vagy ketonnal reagáltatva magas E-szelektivitással α,β-telítetlen ketonok vagy észterek állíthatók elő.
M
M
9. ábra: A HWE-reakció általános sémája
A HWE-reakció egyik nagy előnye, hogy a reakció mellékterméke a Wittig-reakció során keletkező trifenilfoszfin-oxid helyett egy vízoldható dialkil-foszfát só, amely egyszerűen eltávolítható a reakcióelegyből. 15
A 10. ábrán a HWE-reakció általánosan elfogadott, Bruckner32 által leírt mechanizmusa látható. A reakció első lépésében a foszfonátot erős bázissal (általában NaH, BuLi vagy KOtBu) deprotonálják, azt követően pedig a kialakult stabilizált karbanion a reakció sebességmeghatározó lépésében megtámadja az aldehidet. A létrejött A alkoxid a megfelelő térelrendeződésű oxafoszfetán gyűrűvé (B) alakul, aminek a cikloreverziójával jön létre az E olefin (C). Azonban az oxafoszfetán cikloreverzióját megelőzően pszeudorotációnak kell bekövetkeznie ahhoz, hogy a foszfor-szén kötés hasadni tudjon. Ekkor, a Wittig-reakció mechanizmusához hasonlóan, a foszfor-szén kötés ekvatoriálisból apikális helyzetbe kerül, megtörténik a foszfor-szén, majd az oxigén-szén kötés hasadása.31
BuLi / NaH / KOtBu
M+
M+
M+
M+ M+ C
A
M+ B
M+ M+
D
E
10. ábra: A HWE-reakció mechanizmusa32
Egyelőre vitatott, hogy az oxafoszfetán (B) két lépésben keletkezik-e az alkoxidon (A) keresztül, vagy pedig egy egylépéses cikloaddíció során. Az is kérdéses, hogy az oxafoszfetán keletkezése reverzibilis vagy irreverzibilis folyamat.
16
Az E-szelektivitás oka sem teljesen ismert, ez a mechanizmus teljes felderítetlenségéből adódik. Elképzelhető, hogy csak az A alkoxid záródik gyűrűbe a stabilabb transzoxafoszfetánná (B), mivel a diasztereomer D alkoxidnak lassabban kellene gyűrűbe záródnia a kevésbé stabil cisz-oxafoszfetánná (E). Így pedig lehetséges lenne az, hogy mind az A, mind a D alkoxid szelektivitás nélkül, reverzibilisen képződik a karbanionból és az aldehidből. Az A alkoxid egy irreverzibilis ciklizációval alakulna a transz-oxafoszfetánná (B), és a D alkoxid is B-vé formálódna a D
kiindulási anyag
A egyensúlyon keresztül.
Mivel a HWE-reakció jó szelektivitással a stabilabb, E-diszubsztituált olefint eredményezi, számos kísérletet végeztek arra vonatkozóan, hogyan lehetne hasonló körülmények között megfelelő szelektivitással a Z olefineket előállítani. Ide tartoznak Breuer öttagú gyűrűs foszfonáttal,33 Savignac öttagú gyűrűs foszfonamiddal,34 Still és Gennari bisz(2,2,2trifluoretil)-foszfonáttal35 és Ando ariloxifoszfonátokkal36,37,38,39 végzett kísérletei. Közülük kiemelkedik Still-Gennari és Ando eljárása, ami a legszelektívebbnek és a legszélesebb körben alkalmazhatónak bizonyult, és emellett a legegyszerűbb módszer a fentiek közül, hiszen a Z-szelektivitást biztosító foszfonát reagens csak a foszfonát észterfunkciójában különbözik az E-szelektivitást adó reagenstől.
2.6.1.
Still-Gennari-reakció35
R1 = H vagy Me
11. ábra: A Z-szelektív HWE-reakció Still-Gennari reagenssel
Still és Gennari talált elsőként gyakorlatban alkalmazható módszert di- és triszubsztituált telítetlen észterek, vagyis akril- és metakrilészterek magas Z-szelektivitással való előállítására HWE-reakcióban (11. ábra). Különféle aromás, alifás és telítetlen alifás aldehideket reagáltattak bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészterekkel, és vizsgálták a bázisok hatását a szelektivitásra.
17
Seyden-Penne40,41,42,43 figyelte meg a minimálisan komplexáló ellenionokat tartalmazó bázikus közeg HWE-reakcióra gyakorolt pozitív hatását, ezek ugyanis megnövelik az elimináció sebességét, és így magas Z-szelektivitást eredményeznek. Still és Gennari is ezt a megfigyelést tette az α,β-telítetlen észterek előállítása során, valamint tapasztalataik szerint a vizsgált bázisok mind magasabb szelektivitást eredményeztek koronaéter jelenlétében. A KHMDS/18-korona-6 rendszer alkalmazásával érték el a legjobb szelektivitást Z-telítetlen észterek előállításakor. A K2CO3/18-korona-6 rendszer is hatásosnak tűnt, ebben az esetben enyhe, gyengén bázikus közegben, gazdaságosan lehet elvégezni a reakciót. A HWE-reakciók során a foszfonát deprotonálását szinte teljes disszociációt biztosító reakciókörülmények között (KHMDS/18-korona-6) végezték. Megfigyelték, hogy az elágazó láncú, telített aldehidektől eltekintve a fluortartalmú foszfonát reagens jóval szelektívebb volt Z kettős kötés létrehozásában a dimetil analogonnál. A két foszfonát irányító hatásának legszembetűnőbb bizonyítéka a benzaldehiddel végrehajtott reakciójukkal szemléltethető, amikor a fahéjsav-metilészter előállításánál közel 100%-os Z-, illetve E-szelektivitást értek el a foszfonát észterkomponensétől függően (12. ábra).
>95% KHMDS 18-korona-6 THF
>50
:
1
>95% 1
:
>50
12. ábra: Dimetil- és bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészterek reakciója benzaldehiddel35
Mivel a Still-Gennari foszfonátok a HWE-reakcióban Z kettős kötést eredményeznek, ebben az esetben a folyamatnak a HWE-reakciónál megfigyelttel ellentétes sztereoszerkezetű alkoxidon (10. ábrán A helyett D alkoxid) keresztül kell végbemennie. Ez az alkoxid két enantiomernek az 1:1 arányú keveréke, és mindkettő a Z izomer keletkezését segíti elő. Az elektronszívó trifluoretil-csoportokat tartalmazó foszfonát (A) és az aldehid (B) reakciója során az a kedvezményezett helyzet, amikor az aldehid nagy elektronsűrűségű oxigénatomja
18
kerül közel az elektronhiányos foszforatomhoz, így mindkét tükörképi intermedierből (C és ent-C) a Z-olefin képződik. (13. ábra).
oxafoszfetán
K+
D
C A K+
K+
B
oxafoszfetán
K+
D
ent-C
13. ábra: A Still-Gennari-reakció mechanizmusa
2.6.2.
Ando-reakció36-39
Ando a trifluoretilátokhoz hasonlóan elektronvonzó induktív effektussal rendelkező diarilfoszfonátokat használta a Z-szelektivitás elérésére. A legjobb eredményt a toliloxiszármazékokkal érte el. Magas Z-szelektivitást ért el Triton B és NaH alkalmazásával THF-ben, de megállapította, hogy ezeknél sokkal gyengébb bázissal is lehetséges a kiváló Z-szelektivitás megvalósítása (pl. NaI és DBU együttesével) (14. ábra). Ez a módszer ráadásul bázisra érzékeny aldehidek esetén is alkalmazható.
NaI DBU
2
Hept-CHO
THF 0°C
-78°C 2
A
B
14. ábra: Z-szelektív HWE-reakció aril-foszfonáttal
19
0°C Z / E = 93 : 7
Az 14. ábra azt mutatja, hogy a foszfonát deprotonálása enyhébb körülmények között, gyengébb bázissal is véghez vihető, mint az általánosan használt NaH. Ennek az az oka, hogy a foszfonát (A) két kettős kötésű oxigén atomja nátrium keláttá alakul (B), és ez kationként sokkal savasabb az A-nál, így az amidin már képes deprotonálni.
2.6.3.
A Still-Gennari-reakció Jin-féle módosítása44
Still-Gennari és Ando eredményesen megvalósította Z-α,β-telítetlen észterek előállítását, érdekes módon azonban a Z-α,β-telítetlen ketonok szintézisére jóval később került sor. Jin fejlesztette tovább Still és Gennari módszerét, és a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxopropilfoszfonát (15. ábra) reagenseket (1a és 1a’) számos aldehiddel reagáltatta. Aromás aldehidekkel 100%-os szelektivitást ért el, míg alifás láncú aldehidek esetén a szelektivitás alacsonyabbnak bizonyult (Z/E = 3-10:1).
1a
1a'
15. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok Z-szelektív HWE-reakcióhoz
Megállapította, hogy a bázis feleslege lassítja a reakciót és csökkenti a Z-szelektivitást. Ezen kívül a 18-korona-6 mennyiségét is lecsökkentette 1,2 ekvivalensre Still-Gennari 5 ekv. koronaéter felhasználásához képest. Ezekkel a módosításokkal nemcsak a szelektivitást növelte, hanem gazdaságosabbá is tette a módszert, hiszen a drága koronaéterből kevesebbre van szükség.
2.7.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-foszfonátok előállítása
2.7.1.
Arbuzov-reakció45,46
Foszfonátok szintézisére klasszikus módszer az Arbuzov-reakció, amely során a nukleofil trialkil-foszfitot reagáltatják a megfelelő alkil-halogeniddel. Előnye, hogy a kiindulási anyagok könnyen beszerezhetőek, hátránya a relatív magas hőmérséklet (>100°C).
20
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-foszfonátok esetén azonban ez a módszer korlátokba ütközik, ugyanis a trisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfit nukleofilitása jelentősen csökkent, aminek hatására még drasztikusabb reakciókörülményeket szükséges alkalmazni. Ráadásul α-halogenoketonok esetén a Perkov-típusú47 átrendeződött melléktermék is megjelenik a reakció során (16. ábra).
Arbuzov termék Δ
Perkov termék
16. ábra: Az Arbuzov-reakció fő- és mellékterméke
Ezt a problémát hidalta át Wiemer48 az umpolung Arbuzov-reakció kifejlesztésével (17. ábra). Az α-halogeno-ketont Kowalski49 módszerével dilítium-származékká alakította, majd a keletkező vegyületet reagáltatta -110°C-on elektrofil dialkil-klórfoszfáttal.
1. LiHMDS -78°C vagy 0°C -110°C
2. terc-BuLi -78°C
R2 = Et vagy CF3CH2
17. ábra: Az umpolung Arbuzov-reakció
Habár ezzel a módszerrel sikerült a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-foszfonátokat előállítania, 30-55%-os termeléssel, a módszer hátrányai közé tartozik a gyúlékony terc-butil-lítium használata és az extrém alacsony hőmérséklet.
2.7.2.
Dialkil-foszfonátok átalakítása bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokká
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátok előállítását a gyengén nukleofil trifluoretanollal direkt átészteresítés keretein belül eddig mindössze egyetlen alkalommal írták le, amikor is
21
Szewczyk módszere50 alapján α-aminoalkil-foszfonsav difenilészterből kiindulva 15%-nál kisebb termeléssel tudták előállítani a bisz(2,2,2-trifluoretil)-észtert (18. ábra).51
CF3CH2OH, KF 18-korona-6
18. ábra: α-Aminoalkil-foszfonsav difenilészter átészteresítése trifluroetanollal
Dialkil-foszfonátok többlépéses átalakítására azonban számos példa található az irodalomban. Az első lépés a foszfonsav-diklorid képzése, amit foszfor-pentakloriddal (PCl5),35,52,53,54,55 tionil-kloriddal (SOCl2)56,57,58 vagy oxalil-kloriddal ((COCl)2)59,60,61 végeznek. A foszfonsavdikloridot ezt követően trifluoretanollal észteresítik. Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát előállítása során általában trietil-amin bázis jelenlétében végzik az észteresítést.62,63,64,65 Still és Gennari35 a bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészterek előállítását szintén kétlépéses reakcióban valósította meg. A trimetil-foszfonoacetátot 0°C-on PCl5-dal klórozta, majd a foszfonsav-dikloridot szintén 0°C-on trifluoretanollal reagáltatta (19. ábra). CF3CH2OH iPr2EtN, benzol
PCl5 0-25-75°C desztilláció
0-25°C Kromatográfia
Termelés: 40%
19. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészterek előállítása Still és Gennari módszerével
Ennek a módszernek a hátrányai közé tartozik, főként ipari méretű alkalmazás során, a felesleg PCl5 és a melléktermékként keletkező POCl3 eltávolítása, hiszen mindkét anyag toxikus, magas forráspontú, reaktív vegyület. Messik és Oberthür66 fejlesztette tovább az eljárást az irodalomból ismert bisz(trimetilszilil) intermedier67,68,69,70,71 beiktatásával, és a PCl5-hoz képest enyhébb klórozószer, az oxalil-klorid alkalmazásával (20. ábra). TMS-Cl
(COCl)2 kat. DMF
80°C vagy 100°C 3-7 nap
CH2Cl2 RT
R = Me vagy Et
CF3CH2OH Et3N, kat. DMAP CH2Cl2 0-25°C R = Me 77% R = Et 71%
20. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészterek előállítása Messik és Oberthür módszerével
22
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok előállítása a megfelelő dialkil-foszfonátból nem ismert az irodalomban.
2.7.3.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátból történő előállítás
A Still-Gennari-féle foszfonátok acilezéssel történő előállítását Savignac és csoportja62 közölte elsőként. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-metil- vagy -etil-foszfonátot LiHMDS-nal deprotonálták, a kialakuló foszfonát aniont pedig etil-kloroformáttal acilezték. A foszfonátot és az észtert egyszerre adagolták a bázis lehűtött oldatához (21. ábra). 1. LiHMDS, ClCOOEt THF, -78°C 2. H+
R = H vagy Me
Termelés: 76% - 95%
21. ábra: Savignac acilezési módszere
Ciszewski és Jackson72 Michaelis-Becker-reakciót alkalmazva bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfitot reagáltattak etil-brómacetáttal NaH jelenlétében, így állítottak elő bisz(2,2,2-trifluoretil)foszfonoésztert (22. ábra).
NaH, BrCH2COOEt
Termelés: 30%
22. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonoészter előállítása Michaelis-Becker-reakcióval
A
Z-α,β-telítetlen
ketonok
előállításához
szükséges
bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-
alkilfoszfonátokat (1) az irodalmi adatok szerint minden esetben a Jin44 által kidolgozott acilezési reakcióval állították elő (23. ábra), amely Savignac62 eljárásának a módosított változata. Karbonsavészter helyett savkloridot alkalmazott acilezőszerként, és a bázishoz nem együtt csepegtette a foszfonát és a savklorid oldatát, hanem előbb a bázis lehűtött oldatához adagolta a bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonátot, így képezve a lítiált foszfonoenolátot, majd ahhoz adagolta az acetil-kloridot.
23
7
1, LiHMDS, THF -98 °C
1, NaH, THF 0 °C
2, CH3COCl, THF -98 °C
2, MeI 1a
1a'
Termelés: 75%
Termelés: 75%
23. ábra: Jin módszere 2-oxo-alkilláncú bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátok szintézisére
A Savignac által alkalmazott -78°C-os hőmérséklet túl magasnak bizonyult a 2-oxo-alkilláncú foszfonátok előállítására, a keletkező lítiált karbanion ugyanis ezen a hőmérsékleten még bomlékony, ezért Jin -98°C-ra hűtötte a reakcióelegyet. Vizsgálatai szerint a bisz(2,2,2trifluoretil)-2-oxo-propilfoszfonát előállításának kihozatalát Savignac módszeréhez képest 52%-ról 75%-ra emelte. Jin csak két bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátot szintetizált, és az irodalomban is mindössze néhány esetben közölték bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok előállítását, minden esetben Jin módszerét alkalmazva.48,64,73,74,75,76,77
2.7.4. A
lítium-ion
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát környezetbarát előállítása akkumulátorokban
égésgátló
adalékanyagként
alkalmazott
bisz(2,2,2-
trifluoretil)-metilfoszfonát a Z-szelektív HWE-reakcióhoz felhasznált bisz(2,2,2-trifluoretil)2-oxo-alkilfoszfonátok acilezési reakcióval történő előállításának kiindulási vegyülete is. A metilfoszfonát drága vegyület, a szakirodalom szerint előállítását két lépésben végzik foszfonsav-dikloridon keresztül dimetil-metilfoszfonátból kiindulva.52-54,57,58,62,63 Ez az eljárás egyszerű, könnyen megvalósítható, méretnövelhető, azonban nem környezetbarát. Célul tűztük ki tehát olyan eljárás kidolgozását, amellyel olcsó reagensek felhasználásával környezetbarát módon állítható elő a célmolekula. A dikloridképzés kihagyásával az alkalmazott kiindulási anyagra és a trifluoretanolra már érvényesül ez a kritérium, azonban, mint ahogy arról a fentiekben szó esett, a foszfonátok direkt átészteresítését ezidáig hagyományos módon nem sikerült megoldani. Az ellentmondás feloldására ideális választásnak tűnt a mikrohullámú aktiválás.
24
2.7.4.1.
Mikrohullámú (MW) technika
A mikrohullámú aktiválásra jellemző, hogy alkalmazásával a kémiai átalakulások hatékonysága növelhető, a reakciók szelektívebbé és gyorsabbá tehetők, és olyan reakciók is megvalósíthatóak,
amelyek
elvégzése
hagyományos
körülmények
között
nem
megoldható.78,79,80 A Szerves Kémia és Technológia Tanszéken intenzív kutatás folyik különböző foszforsavak és foszforészterek MW technikával megvalósított átalakítására és szintézisére, azonban sem foszfonsav-észterek előállítását, sem trifluoretanollal végzett direkt észteresítést vagy átészteresítést nem vizsgáltak. A doktori munkám során a mikrohullámú kísérleteket egy CEM Discover-Explorer típusú mikrohullámú reaktorban végeztük (24. ábra), amely egy maximálisan 300 Watt teljesítménnyel rendelkező készülék; max. 300°C-on és 30 bar nyomáson lehet vele dolgozni.
24. ábra: A CEM Discover-Explorer típusú mikrohullámú reaktora
25
2.7.4.2.
Folyamatos áramlású (flow) technológia
A környezetbarát és biztonságos munkavégzés másik újszerű lehetősége a folytonos áramlású technológia. A flow reaktorok nagy előnye a kémiai anyagok reaktortérben egyszerre jelen levő kis térfogata, a hőmérséklet-kontroll, így a biztonságos munkavégzés,81 a kontrollálható tartózkodási idő, a hatékony keverés, a gyors optimalizálás, illetve a reakciók magasabb termelése és/vagy szelektivitása.82 A könnyűszerrel megvalósítható nagy nyomáson való reakcióvégzés hatására a reakció hőmérséklete az alkalmazott oldószer forráspontja fölé emelhető, ezáltal olyan reakciók is elvégezhetőek, amelyek normál körülmények között nem megvalósítóak. A folyamatos áramlású reaktorok ráadásul már nemcsak laborméretben alkalmasak a reakcióvégzésre, a méretnövelésük is megoldott. A Pfizer 400 tonna/éves kapacitású folyamatos áramlású rendszerrel állította elő a gyulladáscsökkentő hatású celecoxibot,83 a Phoenix Chemicals in situ generált diazometánt is magába foglaló szintézis során állított elő klórketont 200 tonna/éves kapacitással,84 a Lonza pedig a Vince laktámnak, a HIV ellenes Abacavir és Carbovir intermedierjének hatékony és olcsó előállítását valósította meg 50 tonna/éves kapacitású rendszerével, kb. 70 dollár/kg-os áron.85 A folyamatos áramlású technológia ipari létjogosultságát aztán 2009-ben a DSM a Naproxcinod hatóanyag nitrálási lépésének megvalósításával bizonyította, amikor több mint 500 kg terméket állítottak elő cGMP körülmények között a Corning üvegreaktorát használva. A reaktor kb. 100 kg/óra kapacitással rendelkezett, ami éves szinten akár 800 tonna kihozatalt is jelenhet.86,87 A témában a közelmúltban egyetemünkön doktori értekezés is született.88 Az elvégzett kísérleteket a ThalesNano PHOENIX flow reaktorával (25. ábra) végeztük, amely az egyik legmagasabb hőmérséklet- és legnagyobb nyomásbírással rendelkező készülék.89 Maximálisan 450°C-os hőmérsékleten és 200 bar nyomáson való reakcióvégzés lehetséges a használatával.
26
25. ábra: A ThalesNano Phoenix flow reaktora90
2.8.
2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-foszfonátok előállítása
Dialkil-foszfonátok (pl. metil, etil) hatása általánosan ismert a HWE-reakcióban, és a fentiekben bemutattuk a formabontó, Z-szelektív HWE-reakció lejátszódásához szükséges foszfonátokat is. Azonban mindössze egyetlen szakirodalom található a „vegyesészter”, vagyis Z- és E-szelektív tulajdonságot hordozó (metil- és 2,2,2-trifluoretil-csoportot tartalmazó) foszfonátok reakcióban való vizsgálatára, amely ráadásul a klasszikustól eltérően aldehidek (vagy ketonok) helyett in situ képzett keténnel végzett HWE-reakciót mutat be.91 A 2,2,2-tifluoretil-metil-2-oxo-foszfonátok előállítását vagy a drága bisz(2,2,2-trifluoretil)-2oxo-foszfonátok átalakításával végzik,92 vagy foszfonsav félészter-félkloridot trifluoretanollal reagáltatnak93 vagy pedig vas-katalizált reakcióban oxidatív módon foszfitot visznek reakcióba tercier-aminnal.94 Ezek a módszerek foszfonoészterek előállítására alkalmasak, a 2-oxo-alkilláncú 2,2,2trifluoretil-metil-foszfonátokat mindeddig nem írták le a szakirodalomban.
27
3. SAJÁT MUNKA
Doktori munkám során a Horner-Wadsworth-Emmons-reakció kiterjeszthetőségét és korlátait kívántuk
vizsgálni
foszfonátokra.
2,2,2-trifluoretil-észterfunkciójú
Ehhez
háromféle
alkilcsoporttal modelleztük a prosztaglandinok oldalláncát és háromféle észterfunkció hatását vizsgáltuk. Első lépésként az ehhez szükséges foszfonátokat (26. ábra) kellett előállítanunk (ld. 3.1. – 3.3. fejezet).
1
2
3
R1
a = Me b R1 = Bu c R1 =
-
26. ábra: Modellfoszfonátok szintézise
3.1.
Dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) előállítása
A dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátokat általában acilezési reakcióval állítják elő dimetilmetilfoszfonátból.95 Az acilezést végre lehet hajtani karbonsavészterrel vagy savkloriddal is, különböző bázisokkal és hőmérsékleten. A dimetil-2-oxo-hexilfoszfonát (3b) előállítására először egy nemrégiben publikált módszer96 alapján lítium-diizopropilamid (LDA) bázissal 0°C-on vizsgáltuk meg az acilezési reakciót (27. ábra). A dimetil-metilfoszfonát (6) és metilvalerát (4b)[1] tetrahidrofurános oldatához száraz nitrogén atmoszféra alatt csepegtettük a frissen, butil-lítium (BuLi) és diizopropil-amin reakciójával készített tetrahidrofurános LDAoldatot 0°C-on. A feldolgozás során savra öntöttük a reakcióelegyet, majd extrakciót és mosást követően 82%-os termeléssel állítottuk elő ezzel a módszerrel a 3b foszfonátot. Metilvalerát (4b) helyett valeroil-klorid (5b) alkalmazása esetén, bár keletkezett a dimetil-2-oxohexilfoszfonát (3b) is, a reakció főterméke a savklorid és LDA reakciójával létrejövő savamid lett (2. táblázat 2. sora). [1]
A doktori munkám során felhasznált karbonsavak listája és bemutatása a 3.2.2. fejezetben található meg részletesen.
28
bázis
3b
6
4b R = OMe 5b R = Cl
27. ábra: Dimetil-2-oxo-hexilfoszfonát előállítása
Kísérlet
Bázis
Acilezőszer
T (°C)
Adagolás sorrendje 1.
2.
3.
Termelés (%)
1
LDA
4b
0
észter és 6
bázis
82
2
LDA
5b
0
savklorid és 6
bázis
savamid
3
LDA
4b
-80
bázis
6
észter
91
4
BuLi
4b
-78
bázis
6
észter
98
5
BuLi
4b
-78
6
bázis
észter
97
6
LiHMDS
4b
-65
bázis
6
észter
Claisen
7
LiHMDS
4b
-85
bázis
6
észter
Claisen
2. táblázat: Dimetil-2-oxo-hexilfoszfonát (3b) dimetil-metilfoszfonátból (6) történő előállítása metil-valeráttal (4b) vagy valeroil-kloriddal (5b)
A reakciót BuLi-mal általában alacsony, -80-(-70)°C-os hőmérsékleten végzik, ennek megfelelően a dimetil-metilfoszfonátot (6) BuLi-mal -78°C-on deprotonáltuk, vagyis a foszfonátot a bázis lehűtött oldatához csepegtettük, majd a kapott aniont metil-valeráttal (4b) acileztük (2. táblázat 4. sora). Kiváló termelést (98%) értünk el ezzel a módszerrel. Megvizsgáltuk a fordított adagolás esetét is (2. táblázat 5. sora), amikor a 6 foszfonáthoz csepegtettük a bázist, majd a 4b észtert, és közel azonos szennyezésprofillal állítottuk elő a 3b foszfonátot, 97%-os termeléssel. A fordított adagolás lehetősége azért fontos, mert ha a reakcióelegyben a BuLi kétszeres mennyiségben van jelen a 6 foszfonáthoz képest, jelentős gélesedés figyelhető meg, ami keverési problémát és ezáltal a reakcióelegy felmelegedését okozhatja. Fordított adagolás során ez a jelenség nem léphet fel. A 2. táblázat 3. sorában látható, hogy elvégeztük az acilezési reakciót ugyanezen a hőmérsékleten normál adagolással és LDA oldattal, és ebben az esetben is 90% feletti termeléssel állítottuk elő a dimetil-2-oxo-hexilfoszfonátot (3b).
29
Végül megvizsgáltuk az acilezést lítium-bisz(trimetilszilil)-amid (LiHMDS) bázissal -85°Con és -65°C-on is (2. táblázat 6-7. sorai), de a bázisváltás nem segítette elő a 3b foszfonát keletkezését. A LiHMDS nem bizonyult elég erősnek a dimetil-metilfoszfonát (6) deprotonálására, hanem helyette a metil-valerátot (4b) támadta meg, Claisen-kondenzált terméket hozva létre.[2] Az elvégzett kísérletek alapján megállapítottuk, hogy a legjobb eredményt BuLi és metilvalerát (4b) alkalmazásával -80°C-on értük el, de LDA-val is 90% feletti termeléssel állítható elő a választott 3b foszfonát. Ezen kívül jó eredményt értünk el az LDA és a 4b észter reagáltatásával is 0°C-on. Ez az eredmény a viszonylag magas hőmérsékleten való munkavégzés egyszerű kivitelezhetősége miatt jelentős. A legjobb termelést eredményező körülmények alkalmazásával (2. táblázat pirossal kiemelt sora) állítottuk elő a 2-oxopropil- (3a) és az aromás-láncú (3c) dimetil-foszfonátot (28. ábra). A 3a foszfonátot csak 50%-os termeléssel tudtuk szintetizálni, aminek az oka valószínűleg a vegyület jó vízoldhatóságában keresendő, a feldolgozás során nehéz hatékonyan kinyerni a terméket a vizes fázisból. A 3c foszfonátot ellenben ismét jó termeléssel szintetizáltuk.
BuLi
4
6
3
R2 = Me, Et
a R1 = Me b R1 = Bu c R1 =
50% 98% - 81%
28. ábra: A dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) előállítása
3.2.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása
Az irodalmi előzmények szerint ilyen típusú foszfonátokat korábban csak a bisz(2,2,2trifluoretil)-metilfoszfonát (7) acilezésével állítottak elő (ld. 23. ábra). Gyakorlati szempontból azonban előnyös lenne azonos kiindulási anyagok használatával előállítani a
[2]
Ennek a mellékterméknek a képződéséről részletesebben lesz szó a 3.2.3. fejezetben.
30
dimetil-foszfonátok mellett az analóg bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokat is (29. ábra). Ennek érdekében számos kísérletet végeztünk.
3
1
29. ábra: Dimetil-foszfonát (3) átalakítása bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonáttá (1)
3.2.1.
Az 1 vegyületek előállítása dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) többlépéses átalakításával
A dialkil-foszfonátok bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokká való átalakítására két módot tartottunk lehetségesnek: 1, az irodalomban leírt kétlépéses reakcióval (30. ábra: 1. reakcióút),35,52-71 amikor a dialkil-foszfonátból foszfonsav-dikloridot állítanak elő, majd azt észteresítik trifluoretanollal. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítására azonban korábban nem alkalmazták ezt a módszert. 2, Szintén két lépésben végrehajtva az átalakítást, de savklorid helyett foszfonsavon keresztül (30. ábra: 2. reakcióút). A reakció vizsgálatát és optimalizálását a dimetil-2-oxo-propilfoszfonátból (3a) kiindulva végeztük. 1. reakcióút
8
1
3 2. reakcióút
9
30. ábra: Lehetőségek dimetil-foszfonátok (3) bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátokká (1) alakítására
31
3.2.1.1.
Kísérletek az 1. reakcióút megvalósítására
A dimetil-foszfonát (3a) átalakítását először foszfonsav-dikloridon (8a) keresztül terveztük megvalósítani. A Still és Gennari által is alkalmazott módszerrel,97 PCl5-dal kísérletük meg először a 2-oxo-propilfoszfonsav-diklorid előállítását. A 3a foszfonáthoz 0°C-on adtuk hozzá több részletben a klórozószert, és bár a reakció exotermnek bizonyult és gázfejlődést is tapasztaltunk, amit a reakció során melléktermékként keletkező CH3Cl-nak tulajdonítottunk, a későbbi analitikai vizsgálatok során kiderült, hogy nem a várt termék keletkezett. A PCl5 túl erélyes klórozószernek bizonyult, és a foszfonát oldalláncát is klórozta. A tionil-klorid előnyösebb klórozószer a foszfor-pentakloridnál, ugyanis a reakcióban keletkező gáz halmazállapotú melléktermékektől (SO2, CH3Cl) könnyebb megszabadulni, mint a PCl5 esetén létrejövő foszforoxikloridtól. Oldószermentes közegben piridin bázis jelenlétében refluxálva végeztük a dikloridképzést SOCl2-dal,58 azonban erőteljes polimerizációt tapasztaltunk. A fenti két klórozószerhez képest az oxalil-klorid enyhébb és szelektívebb reagens, amellyel a diklorid (8a) előállítása két lépésben, a bisz(trimetilszilil)-származékon (10a) át történik. A trimetilszililezést szobahőmérsékleten végeztük,68 a 3a foszfonáthoz csepegtettük a trimetilszilil-bromidot oldószermentes körülmények között, majd a bisz(trimetilszilil)foszfonátot (10a) oxalil-kloriddal klóroztuk N,N-dimetil-formamid (DMF) katalizátor jelenlétében.60 Mindkét lépés kvantitatívan végbement. A harmadik lépésben a 8a dikloridot trifluoretanollal észteresítettük N-etil-diizopropil-amin (DIPEA) jelenlétében 0°C-on (31. ábra). Feldolgozást követően a kiindulási 3a foszfonátra nézve mindössze 27%-os termelést értünk el (3. táblázat 1. sora). (COCl)2 kat. DMF
CF3CH2OH iPr2NEt
3a
10a
8a
1a
31. ábra: Dimetil-2-oxo-propilfoszfonát átalakítása bisz(2,2,2-trifluoretil)-származékká
32
Kísérlet
Termelés (%) Dimetil-foszfonát 10
8
1 (nyers)**
1 (tisztított)**
1
3a
99
103
27
13
2*
3a
-
-
152
5
3
3b
103
88
68
15
* Köztitermékek bepárlása nélkül (egy-üst eljárás) ** Kiindulási dimetil-foszfonátra (3) számolva
3. táblázat: A háromlépéses észteresítés bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítására
Megkíséreltük a reakciót egy edényben végrehajtani, az első és második lépést követő bepárlások nélkül (3. táblázat 2. sora), hogy a keletkező 10a szililfoszfonát és 8a foszfonsavdiklorid a lehető legkevésbé érintkezzen a levegő nedvességtartalmával. Nem értünk el javulást, a feldolgozást és tisztítást követően csekély 5%-ban állítottuk elő az 1a foszfonátot. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) előállítását a fenti módszerrel hajtottuk végre, mindhárom lépés során izolálva a köztitermékeket. A szililészterképzés (10b) ebben az esetben is kvantitatívan játszódott le, az oxalil-kloriddal történő dikloridképzés során pedig közel 90%-os termeléssel kaptuk a 8b foszfonsav-dikloridot. Észteresítést követően a nyersterméket a kiindulási 3b dimetil-foszfonátra számolva 68%-os termeléssel állítottuk elő, oszlopkromatográfiás tisztítást követően azonban a kihozatal 15%-ra csökkent (3. táblázat 3. sora). A reakció lefutásáról és a megfelelő termékek képződéséről NMR vizsgálatokkal bizonyosodtunk meg.
3.2.1.2.
Kísérletek a 2. reakcióút megvalósítására
A kísérletek azt mutatták, hogy a szililezési reakció és dikloridképzés egyaránt kiváló eredménnyel megvalósítható, tehát az észteresítési reakción szükséges fejleszteni. Úgy gondoltuk, hogy a trifluoretanol nem elég reakcióképes vegyület a foszfonsav-diklorid észteresítéséhez, ezért az alkoholt reakcióképesebb származékává alakítva és a dimetilfoszfonátból (3) foszfonsavat (9), illetve annak sóját képezve kíséreltük meg a bisz(2,2,2trifluoretil)-foszfonát (1) előállítását. A 2-oxo-propilfoszfonsavnak (9a) a ciklohexilamin sóját képeztük, irodalom alapján69,71 először trimetilszilil-bromiddal oldószermentes körülmények között szobahőmérsékleten
33
szililésztert (10a) előállítva, majd metanolban ciklohexilamin jelenlétében elhidrolizálva. Bepárlást követően metanol:aceton (1:5) eleggyel kristályosítottuk a 9a foszfonsav sóját, amit aztán a trifluoretanolból képzett trifluoretil-meziláttal98 reagáltattunk. Kísérlet
Reakciókörülmények
Segédanyag (40°C-on)
1
DMF + K2CO3
18-korona-6
2
ACN + K2CO3
DMAP
3
DMF
metanol
4
ACN
metanol
4. táblázat: 2-Oxo-propilfoszfonsav (9a) ciklohexilamin-sójának reakciója trifluoretil-meziláttal
A 4. táblázatban látható körülményeket alkalmazva vizsgáltuk a foszfonátképzést szobahőmérsékletről fokozatosan emelve a hőmérsékletet. 40°C-on közel egy napos kevertetést követően segédanyagokat adtunk mind a négy reakcióelegyhez, hogy elősegítsük a reakció lejátszódását (homogenitás, reagens megfelelő fázisba jutása), azonban sem ezen a hőmérsékleten, sem 80°C-on nem sikerült az 1a foszfonát keletkezését kimutatnunk. Ezt követően a fent ismertetett módon előállítottuk a 9a foszfonsav kálium-sóját, és azt vittük reakcióba trifluoretil-meziláttal ismét négy reakciókörülményt vizsgálva. DMF-ben és DMF:metanol (4:1) elegyében 18-korona-6 jelenlétében, illetve anélkül kevertettük a reakcióelegyeket 40-80°C-os hőmérsékleten, azonban ebben az esetben sem a várt 1a foszfonát keletkezett. A GC-MS vizsgálat alapján nem tudtuk meghatározni a főterméket. A mezilátnál erélyesebb trifluoretil-triflát használata sem eredményezte az 1a foszfonát keletkezését. Következőleg a trifluoretanolt N,N-diciklohexil-karbodiimiddel (DCC, 11) aktiválva (32. ábra), majd a 9a foszfonsavval reagáltatva próbáltuk meg előállítani az 1a vegyületet. A
felhasznált
9a
foszfonsavat
a
bisz(trimetilszilil)-2-oxo-propilfoszfonát
(10a)
hidrolízisével69 kaptuk (96%-os termeléssel), így jobb kihozatallal állítottuk elő, mint sójából felszabadítva (sóképzés és felszabadítás: 63%-os termelés).
34
alkohol CuCl toluol R = CF3CH2 12 R = PhCH2 13 R = Bu 14
11
32. ábra: 1,3-Diciklohexil-2-(ar)alkil-izokarbamid (12-14) előállítása
Az 1,3-diciklohexil-2-trifluoretil-izokarbamid (12) előállításához a DCC-t és a trifluoretanolt 1:1 arányban reagáltattuk 40°C-on toluolban, katalitikus mennyiségű CuCl jelenlétében, majd 2 napot kevertettük szobahőmérsékleten.99 A reakció közel kvantitatívan végbement, azonban a
kapott
adduktot
reflux
hőmérsékleten
toluol:DMF
15:2
elegyében
2-oxo-
propilfoszfonsavval (9a) reagáltatva nem keletkezett a várt bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxopropilfoszfonát (1a) (5. táblázat 1. sora). Kísérlet
1,3-diciklohexil-2„(ar)alkil”-izokarbamid
Oldószer
Termelés (%)
1
2,2,2-trifluoretil
DMF-toluol
-
2
benzil
toluol
82
3
butil
DMF-toluol
-
5. táblázat: 1,3-Diciklohexil-2-(ar)alkil-izokarbamidok reakciója 2-oxo-propilfoszfonsavval (9a)
Mivel Hoffmann közleményében99 aromás alkoholokat reagáltatott foszfonsavakkal, ezért előállítottuk a benzil-alkohol DCC-s adduktját, az 1,3-diciklohexil-2-benzil-izokarbamidot (13). Ezt a vegyületet reagáltatva a 9a foszfonsavval már jó termeléssel keletkezett a dibenzil2-oxo-propilfoszfonát, mint ahogy azt az irodalmi leírást alapján vártuk (5. táblázat 2. sora). A kísérlet biztosított bennünket arról, hogy megfelelő reagensekkel a foszfonátképzés lejátszódik, ezért elképzelhetőnek tartottuk, hogy a módszer alifás alkoholokkal nem hozza meg a várt eredményt. Ennek felderítésére egy másik alifás alkoholból, a butanolból képzett 1,3-diciklohexil-2-butil-izokarbamidot (14) vittük reakcióba 2-oxo-propilfoszfonsavval (9a), és ahogy feltételeztük, a foszfonátképzés ebben az esetben sem játszódott le (5. táblázat 3. sora).
35
Végül megkíséreltük a 12 adduktot a 9a foszfonsavval bázis (1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN)), illetve sav (1 M HCl dietil-éteres oldata) jelenlétében reagáltatni, azonban egyik esetben sem képződött az 1a foszfonát. Hasonlóan sikertelen volt a 9a kálium-sójának reakciója metanolban, illetve DMF:metanol (3:2) oldószerelegyben 18-korona-6 jelenlétében és anélkül is. A kísérletek alapján megállapítható, hogy Hoffmann módszere alifás alkoholokkal nem alkalmazható foszfonátképzésre, ami összhangban áll azzal a ténnyel, hogy az irodalomban csak aromás alkoholból képzett 1,3-diciklohexil-izokarbamiddal végeztek ilyen típusú reakciót.
3.2.1.3.
Visszatérés az indirekt észteresítéshez
Mivel a trifluoretanol reaktivitásának növelésére tett kísérleteink nem vezettek eredményre, visszatértünk az 1. reakcióút sémájához, és a foszfonsav-dikloridon keresztül végrehajtott észteresítési lépésen kívántunk javítani. A 2-oxo-hexilfoszfonsav-diklorid (8b) észteresítését először etanollal hajtottuk végre, hogy megbizonyosodjunk róla, csak a trifluoretanol gyenge nukleofilitása miatt alacsony-e a termelés, vagy a módszeren kell változtatni. A 8b foszfonsav-dikloridot ezért etanollal DIPEA jelenlétében 0°C-on deszt. toluolban reagáltattuk, és feldolgozást (51%), majd tisztítást követően 27%-os termeléssel tudtuk csak előállítani a dietil-2-oxo-hexilfoszfonátot (15; 33. ábra). EtOH
8b
iPr2NEt toluol 0 °C
15
33. ábra: Dietil-2-oxo-hexilfoszfonát előállítása 8b foszfonsav-dikloridból
Foszfonoészterek előállításakor Messik és Oberthür66 az észteresítési lépést 4-dimetilaminopiridin (DMAP) katalizátor jelenlétében hajtotta végre, ezért megvizsgáltuk a reakciót a katalizátor hozzáadásával is. Az észteresítési lépésben az 1b nyersterméket 57%-os kihozatallal állítottuk elő 8b foszfonsav-dikloridból kiindulva DIPEA bázissal DMAP katalizátor jelenlétében, deszt. toluolban 0°C-on. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően így már 34%-os termelést értünk el. 36
Mivel azt tapasztaltuk, hogy a katalizátor hatására sikerült termelésjavulást elérnünk, a reakciót a katalizátorhoz hasonló szerkezetű reagenssel próbáltuk meg végrehajtani a további javulás érdekében. A választásunk a piridinre esett, amit bázisként és oldószerként egyaránt használtunk. Az észteresítési lépést először 0°C-on hajtottuk végre (6. táblázat 1. sora), amely hőmérsékleten korábban is végeztük a kísérleteket, és így sikerült ugyanolyan jó eredményt elérnünk, mint a korábbi, toluolban DIPEA-val és DMAP katalizátorral végzett reakció esetén. Végrehajtottuk a reakciót -20°C-on és 50°C-on is (6. táblázat 2-3. sora), és az eredményekből jól látható, hogy a magasabb hőmérséklet kedvez az észteresítésnek. 50°C-on tisztítást követően közel 60 %-os termeléssel sikerült előállítani az 1b foszfonátot. Termelés (1b; %)
Kísérlet
T (°C)
Nyers
Tisztított*
1
0
58
34
2
-20
40
28
3
50
75
57
* Oszlopkromatográfiával tisztítva, 100% tiszta (GC)
6. táblázat: A 8b foszfonsav-diklorid észteresítése trifluoretanollal 1b foszfonáttá piridin jelenlétében
Az optimalizált reakciókörülmények alkalmazásával előállítottuk a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2oxo-propil- (1a) és bisz(2,2,2-trifluoretil)-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonátot (1c) is (34. ábra). A szintézis első két lépése mindhárom esetben kvantitatívan végbement, az észteresítési reakciót pedig 50% körüli termeléssel tudtuk végrehajtani (7. táblázat). Az aromás gyűrűt tartalmazó foszfonátot (1c) a két alifás láncúval ellentétben a teljes tisztulás érdekében oszlopkromatográfiát követően kristályosítással is tisztítottuk. Az 1c vegyület esetén a 62%os össztermelés így csökkent le 52%-ra (7. táblázat 3. sora).
RT 3
(COCl)2 kat. DMF
CF3CH2OH
DKM RT
piridin 50°C
10
8
1 a R1 = Me b R1 = Bu c R1 =
34. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása három lépésben
37
46% 57% 52%
Kísérlet
Termelés (%) 10
8
1
Össztermelés (%)
Termék
1
1a
100
100
46
46
2
1b
99
100
57
57
3
1c
99
97
54 (64)*
52 (62)*
* Zárójelben a kristályosítást megelőző termelést tüntettük fel.
7. táblázat: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása
A háromlépéses átészteresítési reakciók lefutását 31P-NMR-rel követtük. A 35. ábrán a 2-oxohexilláncú foszfonát reakciói láthatóak, ahogy a 3b dimetil-foszfonátból átalakul 10b szililészteren és 8b foszfonsav-dikloridon keresztül az 1b bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonáttá. A 2-oxo-propil- és 3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilláncú foszfonátok esetén analóg spektrumokat kaptunk, ezek részletesen Az értekezés alapját képező közlemények című, 7.1. fejezetben I. számmal jelölt cikkben100 megtalálhatóak.
35. ábra: 3b 1b 31P-NMR spektroszkópiával vizsgált átalakulása
38
A kutatásunk eredményeként tehát Messik és Oberthür66 módszeréhez hasonló módon szintetizáltunk
bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátokat
(1),
azonban
a
szintézislépéseket egyszerűbben, enyhébb reakciókörülmények alkalmazásával és rövidebb reakcióidővel valósítottuk meg. Összegezve elmondható, hogy elsőként dolgoztunk ki általánosan alkalmazható szintézist bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok
(1)
szintézisére
az
analóg
dimetil-
foszfonátokból (3). A többlépéses átalakítás mindhárom lépése inert atmoszféra alatt zajlott, a szililezés és dikloridképzés is szobahőmérsékleten 1 óra alatt lejátszódott, mindkét lépés végén bepárlással dolgoztuk fel a reakcióelegyeket. Az észteresítési lépés 50°C-on szintén 1 óra alatt ment végbe, majd feldolgozást követően oszlopkromatográfiával tisztítottuk az 1 foszfonátokat. Az előállítás tehát enyhe reakciókörülményeket alkalmaz, nem igényel extrém hőmérsékletet vagy nyomást, és méretnövelhető lépésekből áll. Az első két lépés kvantitatívan játszódik le, a harmadik lépés kihozatala pedig mindhárom esetben 50% körüli.100
3.2.2.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátok (1) előállítása bisz(2,2,2-trifluoretil)metilfoszfonát (7) acilezésével
bázis
5
1
7
a R1 = Me b R1 = Bu c R1 =
36. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-foszfonátok (1) előállítása acilezéssel
A
közvetett
átészteresítésen
kívül
célul
tűztük
ki
bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-
alkilfoszfonátok (1) acilezési reakcióval történő szintézisének vizsgálatát (36. ábra), mivel bár korábban ez volt az ismert módszer az 1 foszfonátok előállítására, nem robusztus eljárás. Irodalom szerint mindeddig kizárólag acilezéssel állították elő a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxofoszfonátokat, méghozzá úgy, hogy a bázis (2 ekv. LiHMDS) oldatát -98°C-ra hűtötték, hozzáadták a foszfonát, majd a megfelelő savklorid oldatát.44 Mindhárom kiválasztott foszfonátot (1a-c) előállítottuk ezzel a módszerrel, azonban az igen alacsony termelések miatt
39
(8. táblázat 6., 10. és 12. sora) az acilezéssel történő előállítás optimalizálása mellett döntöttünk. Számos kísérletet végeztünk a hőmérséklet, a bázis, a mólarányok, az adagolás módjának és a reagensek hőmérsékletének hatását vizsgálva, amelyek a 8. táblázatban láthatóak. Az 1 foszfonátokat oszlopkromatográfiával tisztítottuk, a jelölt kísérleteknél kristályosítás is történt, kivéve az 1-5. kísérlet esetén, ahol a nyerstermékeket nem tisztítottuk.
a b
Kísérlet
Bázis
Ekv.
Acilezőszer
Ekv.
T (°C)
Termelés (%)*
Terméktartalom (GC T%)
1
LDA
2
5b
2
-98
106a
9a
2
LDA
2
4b
1,1
-85
38a
34a
3
LDA
2
4b
2
-98
34a
26a
4
LDA
2
4b
1,1
-105
43a
58a
5
LDA
2
4b
1,1
-120
46a
41a
6
LiHMDS
2
5b
2
-98
35
100
7
LiHMDS
2
5b
2
-98
38
64
8
LiHMDS
2
5b
2
-98
55
45
9
LiHMDS
2
5b
2
-110
38
78
10
LiHMDS
2
5a
2
-98
37
91
11
LiHMDS
2
5a
1,18
-98
30
99
12
LiHMDS
2
5c
2
-98
9 (5)b
66 (92)b
13
LiHMDS
2
5c
1
-98
13 (7)b
78 (95)b
14
LiHMDS
2
5c
1
-98
22 (6)b
54 (94)b
Nyerstermék Zárójelben a kristályosítás utáni termelés, illetve tisztaság látható
8. táblázat: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) acilezése
Az optimalizálást a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) előállítására végeztük el. A három bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonát közül azért erre esett a választás, mert a propil láncúhoz képest a hosszabb szénlánc miatt kevésbé oldódik vízben, az aromás lánchoz képest pedig előnyösebb a vele való reakciófelderítés. Vásárolt LDA bázissal végeztük az első kísérleteket, amelyben a bázist THF-heptán elegyében etil-benzollal stabilizálva hozzák forgalomba. A megfelelő savklorid (5b) alkalmazása nem vezetett eredményre (8. táblázat 1. sora), ugyanis a valeroil-klorid a bázissal nagyrészt savamidot képzett, és csak 9%-ban jelent meg a reakcióelegyben a termék foszfonát (1b). A következőkben az acilező ágenst metil40
valerátra (4b) cseréltük, és különböző hőmérsékleteken vizsgáltuk a foszfonátképzést (8. táblázat 2-5. sora). -85°C-ról egészen -120°C-ig hűtöttük a reakcióelegyet abban bízva, hogy alacsonyabb hőmérsékleten kevesebb mellékreakció játszódik le (VRK-val követtük a reakciókat, és számos szennyezőt valószínűsítő foltot detektáltunk). A -120°C-os reakciót dietil-éter:THF 2:1 elegyében hajtottuk végre, és cseppfolyós nitrogénnel hűtöttük a pentán hűtőközeget. A -105°C-os reakció szolgáltatta a legjobb termeléssel az 1b foszfonátot (8. táblázat 4. sora), habár a csekély kihozatal mellett a termék tisztasága sem volt megfelelő. Amikor az irodalomban használt módszerrel44 végeztük a reakciókat, vagyis normál adagolással, a 7 foszfonát LiHMDS bázissal képzett Li-sójához -98°C-on csepegtettük a savkloridot, feldolgozást követően oszlopkromatográfiás tisztítással 35%-os termeléssel állítottuk elő a várt, 1b foszfonátot, GC szerint 100%-os tisztasággal (8. táblázat 6. sora). Hogy tovább növeljük a termelést, a 7 foszfonát Li-sójának képzése után cseppfolyós nitrogénnel befagyasztottuk a reakcióelegyet, majd ehhez öntöttük hozzá az 5b savklorid oldatát. A hőmérséklet -160°C-ról emelkedett folyamatosan -98°C-ig. A GC vizsgálat szerint azonban a nyerstermék összetétele nem volt kedvezőbb, mint az előző kísérletnél, ráadásul a tisztítás sem volt eredményes (8. táblázat 7. sora). Megvizsgáltuk azt az esetet is, amikor a reakcióelegyet nem hidegen, közel -100°C-osan kezdtük el feldolgozni, hanem hagytuk szobahőmérsékletre felengedni, és utána öntöttük savra az elegyet, de nem javult a kihozatalunk (8. táblázat 8. sora). A 6. kísérletnek megfelelően -110°C-on végeztünk még reakciót (8. táblázat 9. sora), de a legeredményesebbnek továbbra is a 6. kísérlet bizonyult (8. táblázat első pirossal kiemelt sora). Ezekből a kísérletekből megfigyeltük, hogy az LDA – metil-valerát (4b) bázis-reagens helyett célszerűbb LiHMDS-t valeroil-kloriddal (5b) alkalmazni a kívánt foszfonát előállítására. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-propilfoszfonátot (1a) acetil-kloriddal (5a) végzett acilezéssel állítottuk elő. Az irodalmi módszerrel44 közel 40%-os termelést, de csak 90% körüli tisztaságot értünk el (8. táblázat 10. sora). Amikor az acilezés során a bázishoz először a 7 foszfonát, majd az acetil-klorid (5a) előre lehűtött oldatát csepegtettük, 30%-os termeléssel gyakorlatilag tisztán állítottuk elő az 1a foszfonátot (8. táblázat 11., pirossal kiemelt sora). Ha a terméktartalmat nézzük, akkor a két kísérletben ugyanannyi 1a foszfonát keletkezett, viszont a 11. kísérletben kevesebb acilezőszert alkalmaztunk. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (1c) előállítása során a tisztítás oszlopkromatográfián kívül kristályosítást is tartalmazott, ami legalább a felére 41
csökkentette a termelést (a 8. táblázatban zárójelben a kristályosítás utáni termelések és tisztaságok vannak feltüntetve). Az elvégzett 12-13. kísérletek eredményeiből úgy tűnhet, az 5c savklorid mennyiségének csökkentése javított a termelésen, azonban az acetil-kloriddal végzett kísérleteknél jól látható (8. táblázat 10-11. sora), hogy ott ezen a módon nem értünk el termelésjavulást, ezért a savklorid mennyiségének hatása nem egyértelmű. A 8. táblázat 13. és 14. kísérlete között az a különbség, hogy utóbbi során az 5c savkloridot csepegtetés helyett egyben adtuk a reakcióelegyhez. Ugyanolyan eredményt értünk el mindkét reakcióval, viszont utóbbi esetén egy jelentős mennyiségű (20-40%), új szennyező jelent meg a nyerstermékben, ami még a kromatográfiás tisztítást követően is az 1c foszfonát mellett maradt. A reakció feltételezett mellékterméke GC-MS alapján az 5c savkloridból képződött „dimer” (37. ábra).
37. ábra: A reakció feltételezett mellékterméke: a 3-metilfenil-ecetsavkloridból (5c) képződött „dimer”
A kísérletek alapján megfigyelhető, hogy a reakció lefolyását nem befolyásolja lényegesen, hogy a reagenseket előre lehűtjük-e vagy sem, és hogy a savklorid adagolását milyen ütemben hajtjuk végre. Mind a befagyasztásos (8. táblázat 7. sora), mind a szobahőmérsékletig felengedett kísérletnél (8. táblázat 8. sora) jobb eredményt értünk el az eredeti adagolási módszerrel (8. táblázat 6. sora). A VRK vizsgálat szerint mindig sok melléktermék keletkezett, de mindig maradt elreagálatlan kiindulási, bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) is a reakcióelegyben, ezért a hozamot az adagolási sorrend megváltoztatásával kívántuk javítani.
3.2.2.1.
Az adagolási sorrend megváltoztatása
A dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) előállítását egy nemrégiben megjelent publikáció96 alapján végeztük, a dimetil-metilfoszfonát (6) és a karbonsavészter (4) oldatához csepegtettük a BuLi bázist a megfelelő hőmérsékleten. A módszert megvizsgáltuk a bisz(2,2,2-trifluoretil)2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítására is. Ennek az eljárásnak az az előnye, hogy jelentősen lecsökken az idő, amit a kiindulási 7 foszfonát és az erős bázis együtt tölt a reakcióelegyben, valamint a bázis soha nincs feleslegben, így nem okoz mellékreakciókat.
42
Az acilezési reakciót a bisz(2,2,2-trifuoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) előállítására vizsgáltuk és optimalizáltuk (38. ábra). Bázis -100 - (-50) °C 4b
7
1b
2b
16
38. ábra: Az acilezési reakció optimalizálása az 1b foszfonát előállítására
A dimetil-foszfonátok (3) előállításánál eredményesen alkalmazott BuLi-mal végeztük el először az acilezési reakciót. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és a metil-valerát (4b) -70°C-os toluolos oldatához csepegtettük a bázis oldatát, azonban GC alapján mindössze 1%-ban jelent meg a várt 1b foszfonát a reakcióelegyben (9. táblázat 1. sora).
Kísérlet
Bázis
Összetétel (GC Terület%)
Termelés
Termelés
T (°C)
(nyers) (%)
7
1b
16
2b
18b
1b-re* (%)
1
BuLi
-70
-
13
1
2
0.5
-
-
2
LDA
-70
52
18
21
13
5
22
11
3
LiHMDS
-50
69
0
68
9
13
4
47
4
LiHMDS
-60
72
0
72
8
12
4
52
5
LiHMDS
-70
76
0
70
9
10
6
53
6
LiHMDS
-80
72
0
78
13
3
2
56
7
LiHMDS
-90
70
0
82
11
1
1
57
8
LiHMDS
-100
54
7
83
7
0.5
0
45
9
NaHMDS
-90
59
23
1
5
24
39
0.6
10
KHMDS
-90
-
13a
0a
0a
2a
24a
-
* A termelés 1b-re a nyers termelés (%) * 1b GC terület%-a/100-ként számolandó
9. táblázat: Az 1b foszfonát előállításának bázis- és hőmérsékletfüggése
A -70°C-os hőmérsékleten a nem-nukleofil LDA bázis alkalmazásával kisebb javulást tapasztaltunk (9. táblázat 2. sora), LiHMDS bázissal pedig igen jó eredményt értünk el (9. táblázat 5. sora), 76%-os termeléssel tudtuk előállítani a nyersterméket, aminek 70%-a az 1b főtermék volt. -50°C és -100°C között vizsgáltuk LiHMDS-nal a hőmérséklet hatását a reakcióra, és a 39. ábrán tüntettük fel az eredményeket. Jól látható, hogy a termelés bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonátra (1b-re) (piros vonal) a -90°C-on végrehajtott 43
reakciónál tetőzött, még ha a nyerstermék mennyisége a -70°C-os reakciónál volt is a legmagasabb. Ez alapján tehát a -90°C-os hőmérséklet az optimális (9. táblázat pirossal kiemelt sora).
39. ábra: Az 1b foszfonát és szennyezői keletkezésének hőmérsékletfüggése LiHMDS bázissal
A bázis ellenionja hatásának vizsgálata azt mutatta, hogy a Li+ kationnak a 7 foszfonát oxocsoportjával való koordinációja, és így a stabilizáló hatása erősebb, mint a Na+ és a K+ kationé, ami megmagyarázhatja a mért 1%-nyi, illetve 0%-nyi 1b tartalmat ebben a két esetben (9. táblázat 9-10. sora). Az acilezési reakció során több melléktermék képződését sikerült detektálnunk. Az egyik a metil-valerát (4b) Claisen-kondenzációs mellékreakciójával létrejövő 3-oxo-2-propilheptánsav-metilészter (17b), aminek a GC-MS a dekarboxilezett származékát (18b, nonán-5on) tudta azonosítani (40. ábra).
17b
18b
40. ábra: A metil-valerátból (4b) keletkező dimer szennyező (17b) és annak dekarboxilezett származéka (18b)
44
Az acilezési reakció fő detektálható szennyezője viszont két foszfonát, a 2,2,2-trifluoretilmetil-metil- (16) és 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-hexilfoszfonát (2b), amelyeknek a képződéséről a 3.2.3. fejezetben lesz szó.
LiHMDS -90 °C 4
7
1
2
16
41. ábra: Az 1 foszfonátok előállítása acilezési reakcióval
Kísérlet
Nyerstermék (GC T%) Bázis (ekv.) 1a-g 4a-g 7 16 2a-g
Észter
Tisztított termék GC T%
Termelés (%)
1
4a
1.6
83
0
10
7
0
95
38
2
4b
1.6
82
0
0
11
1
100
39
3
4c
1.6
0
91
0
0
0
-
-
4
4d
1.6
72
12
6
0
0
99
37
1.6
73
13
4
0
0
100
50
2.0
76
13
1
0
0
95
53
2.5
74
16
0
0
0
99
49
5 6
4e
7 8
4f
1.6
43
48
4
3
3
99
26
9
4g
1.6
28
57
1
5
2
100
18
10. táblázat: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátok (1) előállítása -90°C-on LiHMDS bázissal
Az optimalizált reakciókörülmények alkalmazásával, vagyis a
-90°C-ra hűtött 7
metilfoszfonát és a 4 észter THF-es oldatához LiHMDS-t csepegtetve, számos bisz(2,2,2trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátot (1) állítottunk elő (41. ábra; 10. táblázat). A legjobb eredményt a 3-klórfenoxiecetsav etilészterével (4e) értük el, oszlopkromatográfiát követően 45
50%-os termeléssel állítottuk elő az 1e foszfonátot. Ezen vegyület esetén látható, hogy a reakció lejátszódásához elegendő 1,6 ekv. bázist alkalmazni (piros kiemelés), nagyobb mennyiség használatakor sem keletkezik több bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonát (10. táblázat 57. sora). A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-propil- (1a) és 2-oxo-hexilfoszfonátot (1b) egyaránt jobb termeléssel sikerült előállítanunk (10. táblázat 1. és 2. sora), mint az irodalomban leírt44 módszerrel. A 8. és 9. kísérlet során elért alacsony termelést az alkalmazott észterek (4f, 4g) elágazó alkillánca miatt fellépő sztérikus gátlásra vezettük vissza. A 3. kísérlet sikertelenségének oka pedig az, hogy a 4c észter benzil-protonja jóval savasabb a 7 foszfonát metilcsoportjánál, így a bázis az észtert deprotonálta a foszfonát helyett. A karbonsavészterek reaktivitása közti különbséget és az acilezési reakció melléktermékeinek keletkezését befolyásoló tényezőket preparatív módon és kvantumkémiai számításokkal is vizsgáltuk. Erről részletesen a 3.2.3. fejezetben esik szó. Munkánk eredményeképpen tehát
továbbfejlesztettük
a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-
alkilfoszfonátok (1) előállítására használt irodalmi módszert. Eljárásunkban olcsó karbonsavésztereket alkalmazunk a nedvességre érzékeny savhalogenidek helyett. Számos új bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátot (1) állítottunk elő az összevont acilezési reakcióval, amely rövidebb reakcióidővel és enyhébb körülmények között valósítható meg, mint az irodalomban leírt módszer, így tisztább reakciót, ezáltal egyszerűbb tisztítást tesz lehetővé.101
A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítására két új módszert dolgoztunk ki.100,101 Mindkét eljárás széles körben alkalmazható, de a felhasznált karbonsavészter szerkezete befolyásolhatja melyik módszert célszerűbb választani. A két szintézis rendkívül eltérő reakciókörülményeket alkalmaz, így szabadon megválasztható a foszfonátképzés módja a hőmérséklet, a kiindulási anyag, stb. függvényében. A háromlépéses átalakítás során nincs szükség extrém körülmények alkalmazására, enyhe és méretnövelhető lépésekből áll, azonban a keletkező trimetilszililészter és a foszfonsav-diklorid érzékeny intermedierek. Az acilezési reakció során extrém alacsony hőmérsékletet kell biztosítani és a kiindulási bisz(2,2,2trifluoretil)-metilfoszfonát (7) drága vegyület, azonban egy lépésben megvalósítható és olcsó, könnyen beszerezhető karbonsavésztereket alkalmaz.
46
3.2.3.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) acilezéssel történő előállításának vizsgálata kvantumkémiai számításokkal és preparatív módon102
3.2.3.1.
Az acilezési reakció értelmezése
A bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) metil-valeráttal (4b) történő acilezése során három szennyező keletkezését sikerült kimutatnunk: két vegyesészter foszfonátot (16 és 2b) és a Claisen-kondenzációval (17b), majd dekarboxileződéssel létrejövő nonán-5-ont (18b). Kvantumkémiai számításokkal és preparatív kísérletekkel vizsgáltuk a szennyezők keletkezésének körülményeit. Ezen kívül a különböző karbonsavészterekkel (4) végzett acilezés során megfigyelt eltéréseket elméleti számításokkal igazoltuk. A kvantumkémiai számításokat Dr. Mucsi Zoltán végezte a Gaussian09 programcsomag (G09)103 használatával B3LYP/6-31G(d,p) elméleti szinten.104,105 Amikor a bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és a metil-valerát (4b) oldatához adagoljuk a LiHMDS-t, a két reagens deprotonálási egyensúlya verseng egymással. A számítások igazolták a preparatív kísérletekben tapasztaltakat, miszerint a 7 foszfonát deprotonálása kedvezőbb, mint a 4b észteré. A számításokhoz egy komplex LiHMDS/HMDS bázis/sav pár rendszert vettünk alapul, ahol a LiHMDS bázist dimerként vettük figyelembe, amit két THF molekula vesz körül explicit oldószerként. Ezen kívül a modellt úgy alkottuk meg, hogy a reagens karbanion Li-sóját is két THF molekula vegye körül. A számítások során implicit oldószermodellt is figyelembe vettünk, így végül egy explicit-implicit oldószermodellt hoztunk létre. Ennek eredményeképpen a 7 foszfonát kialakuló Li-sója reagál a 4b észterrel, és egy CH3O- anion kihasadásával létrejön az 1b foszfonát. Analóg folyamat zajlik le a többi karbonsavészterrel (4a-g) végbemenő reakcióban is. A 4a, 4b és 4g észterek magasabb, míg a 4c-e észterek alacsonyabb endotermicitást mutatnak, mint a 7 foszfonát egyensúlya (42. ábra), vagyis utóbbiak nagyobb valószínűséggel deprotonálódnak, mint a 7 foszfonát. A 4c észter esetén ez a benzil helyzetű proton kedvezőbb deprotonálása miatt lehetséges, a 4d és 4e esetén pedig a szomszédos fenilcsoporthoz kapcsolódó O atom stabilizálja a képződő Li-komplexet. Azonban ebből nem következik szükségszerűen, hogy az említett észterek nem képeznek 1 foszfonát terméket, mivel a következő lépésnek (amikor a 7 foszfonát Li-sója támadja meg a 4 észtert) az aktiválási entalpiája és a deprotonálási egyensúly együtt határozzák meg a reakció lefutását.
47
Érdekes, hogy a 4d és 4e fenoxi-ecetsavészterek jóval alacsonyabb aktiválási entalpiát mutatnak, mint a 4a-4c észterek, amik nem tartalmaznak O atomot a β pozícióban. A sztérikusan gátolt észterek, mint a 4f és 4g hajlamosak lassabban reagálni, ami megmagyarázza az 1f és 1g foszfonát alacsonyabb termelését.
42. ábra: A 7 foszfonát és 4 észterek közötti reakció teljes entalpiaprofiljának sematikus ábrázolása
3.2.3.2.
Az acilezési reakció melléktermékeinek keletkezési körülményei
Egy szerves kémiai
reakció optimalizálása során kiemelten fontos
szempont a
melléktermékek keletkezési körülményeinek megismerése, ezért a 7 foszfonát és 4b észter reakcióját kvantumkémiai [B3LYP/6-31G(d,p)//PCM(THF)] és kísérleti módszerekkel is vizsgáltuk. Meg kívántuk határozni, hogyan keletkezik szennyezőként a 2,2,2-trifluoretilmetil-metilfoszfonát (16), a 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-hexilfoszfonát (2b) és a Claisentípusú termékek (17b, illetve 18b). A reakcióelegyben ezeken kívül megjelent még egy „foszfonát
dimer”,
a
bisz(2,2,2-trifluoretil)-((2,2,2-trifluoretoxi(metil)foszfinoil)metil)-
foszfonát (19) is (43. ábra).
48
LiHMDS -90 °C 16
16-Li
2
MeO-
MeO4 LiHMDS -90 °C
7
1
7-Li 7
19
4b
LiHMDS
-CO 2
-90 °C 4b 4b-Li
18b
17b
43. ábra: Az acilezési reakció során keletkező szennyezők képződésének mechanizmusa
3.2.3.2.1. A 2,2,2-trifluoretil-metil-metilfoszfonát (16) keletkezése A vegyesészter-metilfoszfonát (16) keletkezését a főreakció során képződő LiOMe mellékterméknek
a
kiindulási,
bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonátra
(7)
történő
támadásának tulajdonítottuk. A 7 foszfonát metanolos oldatához -90°C-on LiHMDS-t csepegtettünk, így in situ képezve a LiOMe-ot, ami kvantitatíve átalakította a 7 foszfonátot a 16 foszfonáttá. Eközben megfigyeltük, hogy sem a 7 foszfonát, sem a 16 foszfonát nem képes továbbalakulni dimetil-metilfoszfonáttá (6) a reakció körülményei között (44. ábra). LiHMDS MeOH
LiHMDS MeOH -CF3CH2OLi 7
16
6
44. ábra: A vegyesészter-metilfoszfonát (16) keletkezése az acilezési reakció során
Az elméleti számításokkal kimutatható, hogy a 7 foszfonátot megtámadja a metoxid anion, és egy nem túl magas energiájú átmeneti állapotú, pentavalens foszforvegyületet jön létre, 49
amiből aztán könnyedén távozik a trifluoretoxid anion, és így keletkezik a Li koordinált 16 vegyesészter-foszfonát. A mellékreakció teljes aktiválási entalpiája bár nem túl magas, de magasabb a vele versengő főreakcióénál, ezért a mellékreakció képes elfogyasztani a 7 foszfonát egy kis, de mégis jelentős hányadát (kb. 10%-ot, ld. 9-10. táblázat). Ezzel a mechanizmussal továbbreagálhatna a 16 vegyesészter-foszfonát is, azonban a második metox i anion támadásakor az energiagát már jóval magasabb, mint az első támadásakor, ami alacsony hőmérsékleten gátolja az átalakulást.
3.2.3.2.2. A 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-hexilfoszfonát (2b) keletkezése A vegyesészter-2-oxo-hexilfoszfonát (2b) elméleti úton kétféleképpen keletkezhet: vagy az 1b főterméket támadja meg a LiOMe vagy az előző (3.2.3.2.1. fejezet) fejezetben bemutatott 16 vegyesészter-foszfonát acilezésével. Ennek eldöntésére kísérletet végeztünk (45. ábra). Az 1b foszfonát metanolos oldatához LiHMDS-t csepegtettünk -90°C-on, azonban a reakció során nem keletkezett melléktermék. A hőmérsékletet -30°C-ig emeltük, de ekkor sem képződött 2b foszfonát. Eszerint a 2b foszfonát csak az előzetesen képződött 16 vegyesészter-foszfonát acilezésével jöhet létre, méghozzá az 1b keletkezésénél jóval lassabban. Elméleti úton is bebizonyítottuk ezt az állítást, ugyanis az 1b foszfonát és a LiOMe deprotonálási egyensúlya a nagyon savas -CH2 miatt az 1b-Li és MeOH felé van eltolva, ezáltal a protonálási egyensúly nagyon endoterm entalpiaprofilja jelentősen megemeli a reakció lejátszódásához szükséges aktiválási energiát. Az 1b-Li pedig nem tud reagálni a metoxid anionnal. A 16 vegyesészter-foszfonát acilezése pedig azért lassabb, mint 7-é, mert a 16 deprotonálása sokkal kedvezőtlenebb és az aktiválási energia kisebb. A protonálási egyensúly és az átmenti állapotok teljes entalpiája tehát egy jóval lassabb, de működő acilezési reakciót mutatnak, vagyis határozott reaktivitásbeli különbség van a bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és a 2,2,2-trifluoretil-metilmetilfoszfonát (16) között.
50
LiHMDS MeOH -CF3CH2OLi
1b
LiHMDS
16
2b
4b
45. ábra: A 2b foszfonát keletkezésének lehetséges módjai
3.2.3.2.3. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-((2,2,2-trifluoretoxi(metil)foszfinoil)metil)foszfonát (19) keletkezése A GC-MS vizsgálat során egy „foszfonát dimer” szennyező képződését is detektáltuk, de a szerkezetigazoláshoz a prediktált vegyületet elő kellett állítani. Ehhez a 7 foszfonát THF-es oldatához LiHMDS-t adtunk -90°C-on, és 1 órán át kevertettük. GC-vel kb. 20 %-os konverziót állapítottunk meg, ami már elég volt a 19 vegyület izolálásához és szerkezeti azonosításához. A 19 melléktermék keletkezése elméletileg két módon történhet, és mindkettő a 7 foszfonát metil-csoportjának deprotonálásával kezdődik (46. ábra). Az A úton a Li-mal koordinált 7 foszfonátról lehasad egy trifluoretoxid anion, és kialakul egy magas energiájú, gyengén koordinált 2,2,2-trifluoretil-metilénfoszfinát (20), ami egy másik 7 foszfonáttal találkozva alakul a 19 foszfonáttá. A B úton a Li-mal koordinált 7 foszfonátot egy nem túl magas aktiválási gáton át acilezi egy másik 7 foszfonát, ami aztán egy exoterm folyamatban alakul át a „dimer foszfonáttá” (19). Bár a folyamat versenyez a főreakcióval, a magasabb aktiválási energiagát miatt ez a szennyező csak kis mennyiségben jelenik meg a reakcióelegyben. Analóg módon a 2,2,2-trifluoretil-metil-((2,2,2-trifluoretoxi(metil)foszfinoil)metil)-foszfonát (21) származék is levezethető, habár a számított aktiválási gát jóval alacsonyabb, mint az előző esetben.
51
S = solvent (oldószer)
A út -ROLi 20
TS(7-Li 20) Nem létezik
LiHMDS
+200 kJ mol
-1
7 vagy 16 7 R = CF3CH2 0.0 kJ mol -1 16 R = CH3 0.0 kJ mol -1
7-Li R = CF3CH2 -2.7 kJ mol -1 16-Li R = CH3 6.0 kJ mol -1
-ROLi 7 vagy 16 B út
TS(7-Li 19) R = CF3CH2 46.6 kJ mol -1 TS(16-Li 21) R = CH3 39.8 kJ mol -1
19 R = CF3CH2 -50.2 kJ mol -1 21 R = CH3 -38.2 kJ mol -1
46. ábra: A 19 „foszfonát dimer” keletkezésének mechanizmusa
3.2.3.2.4. A Claisen-típusú termékek (17b, illetve 18b) keletkezése Az acilezési reakció során a reakcióelegyben egyszerre csak kis mennyiségben jelen levő Likoordinált 4b észter reagálhat a feleslegben levő 4b észterrel Claisen-típusú reakcióban, szubsztituált β-oxo-észtert (17b) hozva létre, aminek a mennyisége a hőmérséklettől függően változott. Mennyiségét a belőle dekarboxileződéssel létrejövő 18b formájában detektáltuk, 16% között mozgott (ld. 9. táblázat). A 4b észter THF-es oldatához -90°C-on LiHMDS bázist csepegtettünk, és megfigyeltük, hogy ebben az esetben hosszabb időre volt szükség a teljes észtermennyiség elfogyásához, mint a fő, acilezési reakció esetén. Az elméleti számítások megerősítették ezt a megfigyelést, a Li-koordinált 4b észter egy nem túl magas aktiválási entalpiájú folyamatban megtámadja a 4b észtert, majd a metoxid anion egy protont is magához vonzva egy alacsonyabb energiagáton át távozik a tetraéderes szénatomról, és létrejön a Li-koordinált 17b-Li. Sav hatására keletkezik belőle a 17b Claisen-termék, amiből pedig dekarboxileződés hatására jön létre a 18b keton, amit detektálni tudtunk (47. ábra).
52
S = solvent (oldószer)
4b
LiHMDS
4b
4b-Li 23.2 kJ mol -1
22b -0.1 kJ mol -1
TS(4b 22b) 37.8 kJ mol -1
MeO-
18b
17b
17b-Li -53.7 kJ mol -1
nem minimum
-CO2
H+
-MeOH
TS(22b 17b) 15.6 kJ mol -1
47. ábra: A 17b és 18b vegyületek keletkezésének elméleti vizsgálata
3.3.
2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) előállítása
A dimetil- (3) és bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) hatását már vizsgálták a Horner-Wadsworth-Emmons-reakcióban, a fejezetben szereplő vegyesészter-foszfonátok (2) azonban új vegyületek, nem volt ismert, hogyan befolyásolják a HWE-reakció szelektivitását. A út (COCl)2 vagy PCl5
CF3CH2OH TEA 23
2
3 H2O B út
CF3CH2OH
a R1 = Me b R1 = Bu c R1 = 3-Me-Ph-CH2
24
48. ábra: A 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) előállítási lehetőségei
A vegyesészter-foszfonátok előállításánál a dimetil-foszfonátból (3) kiinduló, 3.2.1.3. fejezetben ismertetett analóg eljárást vettük alapul. Eszerint a dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátot (3) vagy foszfonsav félészter-félkloriddá (23) alakítva reagáltatjuk trifluoretanollal (A út),106 vagy a dimetil-észtert (3) részlegesen hidrolizáljuk, majd a foszfonsav monoésztert (24) alakítjuk vegyesészterré107 (B út, 48. ábra). A 2 foszfonátok előállítására a dikloridképzésnél
53
potenciálisan enyhébb körülmények között elvégezhető hidrolízissel végrehajtható átalakítást választottuk (B út). A savas hidrolízis irodalom szerint erélyes körülményeket igényel, és teljesen elhidrolizálja a molekulát, ezzel szemben a lúgos hidrolízissel meg lehet állni a mono-dealkilezett terméknél, ugyanis a di- és a monoészter hidrolízisének sebessége között nagyságrendbeli különbség van. 107,108
A lúgos hidrolízis vizsgálatát 1 M NaOH-dal és 1 M KOH-dal végeztük oldószer nélkül, illetve acetonitrilben és metanolban szobahőmérsékleten, majd 50°C-on. VRK-val követtük a reakcióelegyeket, és a KOH vizes oldata bizonyult a legjobbnak. Szerves oldószerre nincs szükség, ugyanis a kiindulási dimetil-foszfonátok (3) vízoldékonyak. Ez a tulajdonságuk megfigyelhető a három előállított monoészter termelés értékeinél is, hiszen ahogy nő az oldékonyságuk, úgy csökkent a termelés is (11. táblázat). A hidrolízis során a 3 foszfonáthoz adtuk a vizes KOH-ot, majd 50°C-on kevertettük a reakció lejátszódásáig. Megfigyelhető, hogy a 2-oxo-alkillánc hosszának növekedésével nőtt a hidrolízishez szükséges idő. Dimetil-2-oxo-alkilfoszfonát 3
alkillánc (R )
Reakcióidő (óra)
1
a
Me
5
73
2
b
Bu
6
89
3
c
3-Me-Ph-CH2
24
93
Kísérlet
1
Termelés (24) (%)
11. táblázat: A dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) részleges hidrolízise 1 M KOH-dal
Következő lépésben a vegyesészter-foszfonátot (2) kellett előállítani a 24 monoészterből. A trifluoretanol gyenge nukleofilitásából adódóan sem a savkatalizált direkt észteresítés (cc. sósavval vagy kénsavval), sem a bázis (kálium-karbonát) katalizálta észteresítés, amit trifluoretil-meziláttal,
majd
-toziláttal
DMF-ben,
illetve
trifluoretil-izokarbamiddal
metanolban, illetve metanol-DMF elegyben végeztünk, nem működött. A Mitsunobu-reakciót109 széles körben alkalmazzák alkoholok különböző funkciós csoportokká történő alakítására. A reakció trifenilfoszfin és dietil- (DEAD, 25) vagy diizopropil-azodikarboxilát (DIAD) felhasználásával általában enyhe körülmények között szolgáltatja a várt vegyületet, és többek között foszfonátok110 előállítására is alkalmazzák. A 2,2,2-trifluoretil-metil-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (2c) előállítása során próbáltuk 54
észteresíteni a monoésztert (24c) trifluoretanollal trifenilfoszfin és DIAD, illetve DEAD jelenlétében szobahőmérsékleten, és DEAD jelenlétében -25°C-on és 40°C-on is (49. ábra), azonban nem sikerült előállítanunk az 2c foszfonátot. Ennek az oka a trifluoretanol gyenge nukleofilitása, ugyanis a reaktívabb metanollal már sikeresen elő tudtuk állítani ezen az úton a 3c dimetil-foszfonátot.
25 CF3CH2OH PPh3 THF
24c
2c
R1 = 3-Me-Ph-CH2
49. ábra: Trifluoretanollal végzett Mitsunobu-reakció foszfonátok előállítására
Bár a diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) végzett reakció kálium-karbonát bázissal metanolban, illetve metanol-DMF elegyben nem hozta meg a várt eredményt, és a Kampeféle111 módszerrel, DCC-t piridinben adva a 24c monoészterhez, sem sikerült előállítani a várt 2c vegyesészter-foszfonátot, a Steglich által sztérikusan gátolt alkoholok észteresítésére112 kidolgozott eljárás meghozta az áttörést (50. ábra). A DCC-vel vagy diizopropilkarbodiimiddel (DIC) DMAP katalizátor jelenlétében diklórmetánban végzett észteresítéssel 40% körüli termeléssel tudtuk előállítani a várt 2 vegyesészter-foszfonátokat (12. táblázat).113 CF3CH2OH DCC vagy DIC DMAP DKM 24
2
50. ábra: 2-Oxo-alkilfoszfonsav monoészterek (24) észteresítése Steglich-protokollal
Kísérlet
Foszfonsav monoészter
Vegyesészter-foszfonát (2)
24
alkillánc (R1)
Termelés (%)
Tisztaság (%)*
1
a
Me
38
73
2
b
Bu
42
89
3
c
3-Me-Ph-CH2
36
93
* NMR alapján
12. táblázat: 2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) előállítása Steglich-protokollal
55
A tisztítás azonban nehezen oldható meg, ugyanis oszlopkromatográfia esetén a reakcióban melléktermékként keletkező diciklohexil- vagy diizopropil-karbamidtól nagyon nehéz megszabadulni. Különösen igaz ez a 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-propilfoszfonát (2a) tisztítására.
3.4.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) környezetbarát előállítása
A bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) a Z-szelektív HWE-reakcióhoz szükséges bisz(2,2,2-trifluroetil)-foszfonátok fontos kiindulási anyaga, ami irodalom szerint direkt észteresítéssel nem állítható elő (51. ábra), hanem helyette két lépésben végzik a szintézisét foszfonsav-dikloridon keresztül. CF3CH2OH
6
CF3CH2OH
16
7
51. ábra: Bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) hagyományos körülmények között nem állítható elő direkt átészteresítéssel
A legjobb eredményt mi az irodalomban leírt módszerek58,63 összevonásával értük el. A dimetil-metilfoszfonáthoz (6) tionil-kloridot csepegtettünk szobahőmérsékleten, majd piridint adtunk hozzá és reflux hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a trifluoretanol és trietilamin THF-es oldatához adagoltuk a dikloridot 10°C-on, majd feldolgozást követően ledesztilláltuk a 7 terméket. Ily módon 83%-os termeléssel állítottuk elő a bisz(2,2,2-trifluoretil)metilfoszfonátot (7). Ez a szintézis azonban nem környezetbarát, ezért elsősorban a foszfonsav-dikloridképzés elhagyásával egy környezetbarát és méretnövelhető eljárást kívántunk kidolgozni a 7 foszfonát előállítására. Mivel hagyományos úton korábban nem tudták eredményesen megvalósítani a direkt átészteresítést, ezért kísérletet tettünk először mikrohullámú technológia alkalmazásával végrehajtani a reakciót.
3.4.1.
Mikrohullámú (MW) technika alkalmazása
A BME Szerves Kémia és Technológia Tanszékén előkísérleteket végeztünk a trifluoretanolos átészteresítés felderítésére. Dimetil-foszfit (26) reakcióját vizsgáltuk 56
trifluoretanollal (52. ábra), és az eredményeink alapján megbizonyosodtunk róla, hogy az átalakulás valóban nem kedvezményezett. Azok a direkt észteresítések hatékonyak, ahol nagy forráspontkülönbség van a reagáló és keletkező alkohol között, azonban a trifluoretanol és a reakció során keletkező metanol forráspontja igen közeli (74,0°C, illetve 64,7°C). A reakciót nem is tudtuk teljessé tenni, beállt az egyensúly, és legnagyobb mennyiségben a köztitermék vegyesészter-foszfit (27) keletkezett. Azonban még ehhez is magas hőmérsékletre (175200°C), nagy nyomásra (20 bar) és viszonylag hosszú reakcióidőre (1-2 óra) volt szükség. Sav katalizátor (p-toluolszulfonsav monohidrát (PTS)) hatására kisebb mértékű javulást értünk el (13. táblázat lila és kék sor). Az előkísérletekből megállapítható, hogy minél nagyobb nyomáson és minél magasabb hőmérsékleten célszerű végezni a reakciót. CF3CH2OH
CF3CH2OH
26
27
28
52. ábra: Dimetil-foszfit (26) direkt átészteresítése 2,2,2-trifluoretanollal
Összetétel (GC)
Kísérlet
Alkohol (ekv.)
T (°C)
t (óra)
p (bar)
F0[3] (26)
1
5
100
2
2.8
100
0
0
2
10
175
1
10
63
37
0
3
10
200
1
15
58
40.5
0,5
2
15
55
45
0
4
25
175
1
16
39
56
5
5
25
200
0,5
20
35
60
5
6
25
220
1
21
34
60
6
5
21
29
65
6
7
50
200
1
21
21
66
13
5
21
12
81
7
8*
25
175
1
18
33
62
5
3
17
24
70
6
F3[3] (27) F6[3] (28)
* 0,1 ekv. p-toluolszulfonsav monohidrát katalizátor hozzáadásával
13. táblázat: Dimetil-foszfit (26) direkt átészteresítése trifluoretanollal MW reaktorban
[3]
F0 néven a dimetil-foszfitokat, -foszfonátokat, F3 néven a 2,2,2-trifluoretil-metil-foszfitokat, -foszfonátokat, F6 néven pedig a bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfitokat, -foszfonátokat neveztük.
57
A dimetil-foszfittal (26) végzett előkísérletek tapasztalatai alapján a dimetil-metilfoszfonát (6) reakcióit 200°C-os hőmérsékleten végeztük, először katalizátor használata nélkül az alkalmazott alkohol mennyiségének hatását vizsgálva (53. ábra). Hosszú reakcióidő jellemezte mindegyik elvégzett kísérletet, ezt a 10 ekvivalens alkohollal végrehajtott reakció eredményeivel szemléltetem a 14. táblázatban és az 54. ábrán. Az 54. ábráról jól megfigyelhető, hogy a dimetil-metilfoszfonát (6) mennyisége exponenciálisan csökken, míg a termék (7) mennyisége exponenciálisan nő, illetve a köztitermék (16) és a végtermék (7) képződésének is van egy felfutási szakasza. A reakció azonban több napig tart. 200°C 10 ekv. CF3CH2OH
6
200°C 10 ekv. CF3CH2OH
16
7
53. ábra: Dimetil-foszfonát (6) direkt átészteresítése 2,2,2-trifluoretanollal MW-ú reaktorban
Összetétel (GC)
t (óra)
pmax (bar)
F0 (6)
F3 (16)
F6 (7)
5
17
99
1
0
10
18
95
5
0
15
19
89
9
1
20
19
81
17
2
25
18
70
27
2
30
18
58
37
5
35
19
47
44
9
40
17
30
55
15
45
16
20
62
18
50
15
15
62
23
55
15
6
62
32
60
16
0
62
38
70*
17
0
42
58
80
16
0
36
64
90
15
0
28
72
100
15
0
29
71
* 70 óra után + 5 ekv. trifluoretanol
14. táblázat: A 6 vegyület direkt átészteresítése 10 ekv. trifluoretanollal 200°C-on 58
100 90 80 70 60 ( )
% 50 40 30 20 10 0 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Idő (óra) F0-foszfonát
F3-foszfonát
F6-foszfonát
54. ábra: Dimetil-foszfonát (6) 10 ekv. trifluoretanollal 200°C-on végzett direkt átészteresítése
Katalizátor hozzáadásával próbáltuk meg lecsökkenteni a reakcióidőt, ezért 10 ekv. trifluoretanollal 200°C-on 0,05 ekv. sav és bázis hatását vizsgáltuk. Bázis (KOH, DBN) hatására nem történt javulás, a savkatalizátorok (o-foszforsav, kénsav, PTS) viszont jelentősen gyorsították a folyamatot. Kénsavval 20 óra alatt elfogyott a kiindulási F0-foszfonát (6), és már 68%-ban átalakult az F6-foszfonáttá (7). Mivel a fő célunk az volt, hogy méretnövelhető eljárást dolgozzunk ki a bisz(2,2,2trifluoretil)-metilfoszfonát (7) előállítására, a mikrohullámú reaktorban elvégzett kísérleteket autoklávban kívántuk méretnövelni, amihez kb. maximum 10 barra kellett lecsökkentenünk a reakció nyomását. Ennek érdekében PTS és kénsav katalizátorral alacsonyabb hőmérsékleten, 175°C-on és 150°C-on vizsgáltuk meg a reakciót. A 15. táblázatban láthatóak a 175°C-on elvégzett átészteresítések eredményei a két katalizátorral. Kénsav hozzáadására gyorsabban játszódik le a reakció, azonban magasabb nyomáson dolgozunk, mint a PTS esetén (14-17 bar ↔ 14-15 bar). 150°C-on a reakciók a vártnak megfelelően tovább lassultak, de kénsavval már csak 7-11 bar között ingadozott a nyomás, ami már a méretnövelhető tartományba esik (16. táblázat). p-Toluolszulfonsav monohidrát katalizátorral viszont már túl lassú a reakció ezen a hőmérsékleten.
59
Katalizátor 0,05 ekv.
T (°C)
t (óra)
pmax (bar)
F0 (6)
F3 (16)
F6 (7)
Kénsav
175
5
14
61
37
2
10
15
20
72
8
15
16
8
70
22
20
17
5
63
32
25
15
2
57
41
30
15
2
56
42
35
11
1
56
43
5
11
98
2
0
10
14
83
17
0
15
14
48
51
2
20
14
25
68
7
25
14
15
75
15
30
15
6
67
27
35
14
3
64
33
PTS
175
Összetétel (GC)
15. táblázat: A 6 vegyület direkt átészteresítése 10 ekv. trifluoretanollal savkatalízis mellett 175°C-on
Katalizátor 0.05 ekv.
T (°C)
t (óra)
pmax (bar)
F0 (6)
F3 (16)
F6 (7)
Kénsav
150
5
7
99
1
0
10
10
97
3
0
20
9
72
27
1
30
9
51
46
3
40
9
42
52
6
50
9
30
62
8
60
9
18
69
13
70
10
18
67
15
5
6
100
0
0
10
7
99
1
0
20
7
92
8
0
30
7
88
12
0
PTS
150
Összetétel (GC)
16. táblázat: A 6 vegyület direkt átészteresítése 10 ekv. trifluoretanollal savkatalízis mellett 150°C-on 60
Megkíséreltük a reakció egyensúlyát a kedvező irányba eltolni a keletkező metanol eltávolításával. Mivel a reakcióelegyből kidesztillálni nem tudjuk, ezért 5 Å-ös molekulaszitát adtunk a reakcióelegyhez, hogy megkösse a metanolt, de 150°C-on így sem értünk el javulást. Azonban a 150°C-os, kénsav katalizálta reakció körülményei már megfeleltek az autoklávban elvégezhető kísérletek körülményeinek, így autoklávban méretnövelést végeztünk, és a korábbi kísérletek 1-2 ml közötti reakcióelegy térfogata helyett 50 ml-es térfogatú kísérletet hajtottunk végre. Ebben az esetben is 10 ekv. trifluoretanollal reagáltattuk a dimetilmetilfoszfonátot (6) 0,05 ekv. kénsav jelenlétében. 25 óra reakciót követően a 17. táblázat 1. kísérletében láthatóan a reakció szépen haladt, azonban GC-vel mennyiségi vizsgálatot végezve kiderült, hogy a reakcióelegy F0- (6), F3- (16) és F6-foszfonáttartalma (7) jóval kevesebb, mint amennyinek lennie kellene, habár a reakcióelegy tömege változatlan volt. Ez alapján a foszfonátok bomlását valószínűsítettük. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradék szerkezetét NMR vizsgálattal meghatároztuk. Kiderült, hogy nagyrészt polimerizált formában találhatóak meg benne a foszfonátok. Elsősorban dimerizáció zajlott le kisebb mértékű trimerizáció mellett, vagyis foszfonsavanhidridek képződtek. A pontos azonosítást nehezíti, hogy mind a három foszfonát képes polimerizálni, így háromféle dimer és trimer keletkezhet (55. ábra). Összetétel (GC)
Kísérlet
T (°C)
t (nap)
pmax (bar)
F0 (6)
F3 (16)
F6 (7)
1
150
1
8.5
20
57
23
100
1
1.5
100
0
0
2
>2
98
2
0
~5
>2
91
8.5
0.5
1
3.5
82
16
2
110
2
120
17. táblázat: Autoklávban végzett direkt átészteresítés 10 ekv. trifluoretanollal kénsav katalízissel
29
30
R1
R1
= CF3CH2 vagy CH3 R2 = CF3CH2 vagy CH3
= CF3CH2 vagy CH3 R2 = CF3CH2 vagy CH3
55. ábra: A direkt átészteresítés során a metilfoszfonátokból (6, 16, 7) keletkező dimerek (29) és trimerek (30)
61
Elvégeztünk még egy kísérletet autoklávban a hőmérsékletet fokozatosan emelve, azonban a reakció számottevően lelassult (17. táblázat 2. kísérlete), ezért új technika felé fordultunk.
3.4.2.
Folyamatos áramlású (flow) technológia használata
A mikrohullámú technikával nem sikerült megfelelő eredményt elérnünk, ezért olyan technikát kerestünk, amivel magasabb hőmérsékleten és nyomáson dolgozhatnánk, mivel abban bíztunk, hogy ilyen körülmények között az átészteresítési reakció gyorsabb lesz, és a reakcióelegy nem tartózkodik hosszú időn át ezen körülmények között, így elkerülhető a melléktermékek képződése. A folyamatos áramlású technológia teljesíti a második célkitűzésünket, a ThalesNano cég Phoenix Flow reaktora pedig teljesíti az elsőt is. A Phoenix reaktorban kísérletterv alapján optimalizálási kísérleteket végeztünk. A dimetilmetilfoszfonát (6) 0,016 g/ml-es trifluoretanolos oldatát áramoltattuk keresztül a reaktoron, ami 100 ekv. alkoholnak felel meg. A nagy reagensfelesleggel is a bomlási reakciókat próbáltuk meg elkerülni. Vizsgáltuk a hőmérséklet, a nyomás és a katalizátor (0,05 ekv. kénsav) hatását a reakcióra (18. táblázat). Az elvégzett kísérletek alapján ismét megbizonyosodtunk arról, hogy a dimetil-metilfoszfonát (6) 2,2,2-trifluoretanollal történő direkt átészteresítéséhez extrém reakciókörülmények szükségesek. Megfigyelhető, hogy minél magasabb hőmérsékleten (5. ↔ 11. kísérlet), illetve minél magasabb nyomáson (6. ↔ 8. kísérlet) dolgozunk, annál jobb lesz a konverzió. Azonban a két feltételnek egyszerre kell teljesülnie ahhoz, hogy magas konverzióval állítsuk elő a bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonátot (7). A katalizátor hatására csak kismértékű javulás következett be (9. ↔ 16. vagy 11. ↔ 17. kísérlet). A 80% feletti konverzióhoz a reaktor működési tartományának felső határát súroltuk, 450°C-on 200 bar nyomáson dolgoztunk (18. táblázat pirossal kiemelt sorai). A legjobbnak ítélt reakciókörülményekkel (18. táblázat 11. sora) méretnövelést hajtottunk végre, vagyis grammnyi mennyiségű bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonátot (7) kívántunk előállítani. A dimetil-metilfoszfonát (6) 100 ekv. trifluoretanolos oldatát (0,016 g/ml) 8 ml-es térfogatú reaktortestben áramoltattuk 0,4 ml/perc áramlási sebességgel, 20 perces tartózkodási idővel, 450°C-on és 200 bar nyomáson. A reaktorból kb. 370 ml reakcióelegyet gyűjtöttünk, amit először atmoszférikus nyomáson ledesztilláltunk, hogy a felesleg trifluoretanolt visszanyerjük. 407 g, vagyis kb. 300 ml 99%-os (GC) tisztaságú trifluoretanolt desztilláltunk 62
le a főfrakcióban. Az adólombik tartalmát (GC: 60% tiszta) oszlopkromatográfiával tisztítottuk, és 6,6 g 7 foszfonátot állítottunk elő, ami 55%-os termelésnek felel meg.
Kísérlet
Katalizátor Tart. idő +/(perc)
Áramlási seb.
Összetétel (GC)
ml/perc
T (°C)
p (bar)
F0 (6)
F3 (16)
F6 (7)
1
-
5
0,8
250
200
99,7
0
0
2
-
20
0,2
250
50
99,5
0,2
0
3
-
20
0,2
250
100
98,9
0,5
0
4
-
20
0,2
250
150
99,0
0,5
0
5
-
20
0,2
250
200
98,8
0,6
0
6
-
20
0,2
400
50
39,0
46,0
12,0
7
-
20
0,2
400
100
14,0
55,0
27,0
8
-
20
0,2
400
150
5,0
48,0
45,0
9
-
20
0,2
400
200
0,9
24,0
75,0
10
-
40
0,1
400
200
0,9
22,0
76,0
11
-
20
0,2
450
200
0,2
15,0
84,0
12
-
30
0,133
450
200
0,4
19,0
81,0
13
+
20
0,2
250
150
98,8
0,6
0
14
+
20
0,2
250
200
99,9
0
0
15
+
20
0,2
350
200
2,0
29,0
68,0
16
+
20
0,2
400
200
2,0
30,0
67,0
17
+
20
0,2
450
200
0,5
18,0
81,0
18. táblázat: Phoenix flow reaktorban végzett direkt átészteresítés 100 ekv. trifluoretanollal
Munkánk során bebizonyítottuk, hogy az általánosan elfogadott vélekedéssel ellentétben a dimetil-metilfoszfonát (6) direkt átészteresítése 2,2,2-trifluoretanollal megvalósítható. A folyamatos áramlású reaktorral elérhető extrém körülményekkel (450°C és 200 bar) a dimetilmetilfoszfonát (6) trifluoretanollal reagáltatva bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonáttá (7) alakul, amely fontos kiindulási anyaga a Z-szelektív Horner-Wadsworth-Emmons-reakcióhoz szükséges bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátoknak (1). A folyamatos áramlású technológia alkalmazásával nincs szükség környezetet károsító reagensekre és a nagy mennyiségben felhasznált trifluoretanol jelentős része is visszaforgatható. Az új technológia megfelel a zöld kémia követelményeinek. 63
3.5.
Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakciók
Az előző fejezetek során bemutatott számos bisz(2,2,2-trifluoretil)- (1), 2,2,2-trifluoretilmetil- (2) és dimetil-2-oxo-alkilfoszfonát (3) előállítása után kísérleteket végeztünk az E- és Z-szelektivitású HWE-reakciók tanulmányozására a prosztaglandin intermedierekhez hasonlító modellvegyületek segítségével. A különböző észterfunkciójú 2-oxo-propil-, 2-oxohexil- és 3-(3-metilfenil)-2-oxo-propil láncú foszfonátokat három aldehiddel vittük reakcióba (56. ábra): benzaldehiddel (31), mert ezt az aromás aldehidet széleskörűen alkalmazzák a HWE-reakciók tanulmányozására, valamint a tetrahidropiranil- (THP) (32) és parafenilbenzoil- (PPB) Corey aldehiddel (33), amik fontos, gyakran használt intermedierek a prosztaglandin kémiában. Kétféle reakciókörülmény alkalmazásával vizsgáltuk a reakciókat. „Cisz” protokollnak neveztük a Still és Gennari által bevezetett módszert (KHMDS, 18korona-6, -78°C, THF),35 amivel a legjobb Z-szelektivitás érhető el a reakcióban, míg a „transz” protokoll alatt egy saját, általánosan használt módszerünket (KOH, 0°C, toluol)114 értjük, amivel E-szelektíven alakíthatóak ki kettős kötések. Eredményeinket csoportosítva az 58-62. ábrákon és a 19-24. táblázatokban mutatjuk be. Először
a
megfigyeléseink
alapján
a
HWE-reakció
reakciókörülményektől
függő
mechanizmusát ismertetjük, majd a tapasztalatainkat az elvégzett kísérletek eredményeivel támasztjuk alá.
Z termék Z-34 - 42 Q1
Q2
E-34 - 42
Q3
31 32
E termék
33
F6 R2 R3 F3 R2 R3 F0 R2 R3
= = = = = =
CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CH3 CH3 CH3
a R1 = Me b R1 = Bu c R1 = 3-Me-Ph-CH2
56. ábra: Az elvégzett HWE-reakciók általános sémája
A HWE-reakció mechanizmusát ábrázoltuk az 57. ábrán a kétféle reakciókörülmény alkalmazása esetén. Az elvégzett kísérletekből megállapítottuk, hogy a sztereoszelektivitásra a reakciókörülmények mellett igen nagy hatással vannak a két reagens, a foszfonát és az aldehid kémiai tulajdonságai is. A legnagyobb hatást a szelektivitásra a foszfonát észterfunkciójának alkilláncai gyakorolják. Ennek az lehet az oka, hogy az F6-foszfonátok erősen elektronszívó 64
bisz(2,2,2-trifluoretil)-csoportjai megnövelik a foszfonát foszforatomjának elektrofilitását, így a keletkező foszfonát anion kevésbé lesz reaktív, lassabban reagál az aldehiddel, mint az elektronküldő metil-csoport esetén lenne. A reakcióban így valószínűleg a sztérikusan kedvezőbb eritro alkoxid jön létre („Z-út”), ami aztán gyorsan átalakul a termodinamikailag kedvezőtlenebb oxafoszfetán gyűrűvé, abból pedig pszeudorotációt követően eliminációs reakcióval a kinetikailag kedvezőbb Z kettős kötésű vegyület jön létre. A gyorsabb gyűrűzárási, majd eliminációs reakció hatására lecsökken vagy akár teljesen visszaszorul az addíciós lépés reverzibilitása, de ezt a reakciókörülmények is befolyásolják. A „cisz” protokoll a Z, míg a „transz” protokoll az E kettős kötés keletkezésének kedvez.
pszeudorotáció
"transz" protokoll KOH toluol, 0°C
R1 = Me Bu 3-Me-Ph-CH2
"cisz" protokoll KHMDS 18-korona-6 THF, -78°C
E
"E" út treo alkoxid
"Z" út pszeudorotáció
Z eritro alkoxid
57. ábra: A HWE-reakció mechanizmusa
Az 57. ábrán jól látható, hogy a „cisz” protokoll esetén alkalmazott koronaéter hogyan segíti elő a fent leírt folyamatot. A keletkező alkoxidok még át tudnak alakulni egymásba, amennyiben lassú a reakció, ha azonban már létrejön az oxafoszfetán, abból csak egyféle termék keletkezhet. „Hagyományos” esetben az alkalmazott bázis kationja kelát formában stabilizálni képes az alkoxidot, vagyis van ideje kialakulni a termodinamikailag kedvezőbb, „E-út” szerinti gyűrűs intermediernek, amiből végül létrejön az E kettős kötésű vegyület. A „cisz” protokoll alkalmazása esetén azonban a koronaéter megköti a kationt, ami így nem stabilizálja az alkoxidot, amely intermedier erős nukleofilként a kedvezőtlenebb oxafoszfetánná alakul, és a HWE-reakcióban létre tud jönni a Z termék. 65
Ezek alapján minél reaktívabb, minél erősebb nukleofil a keletkező alkoxid, annál nagyobb a valószínűsége a Z-geometriájú kettős kötés kialakulásának. Mindkét
protokoll
esetén
megfigyelhető,
hogy
a
Z-szelektivitás
a
foszforatom
elektrofilitásának csökkenésével együtt F6>F3>F0 sorrendben csökken, ami megmagyarázza az R2 és R3 csoportok (a foszfonát észterfunkciói) irányító hatását. A trifluoretil-csoport növeli, a metil-csoport viszont csökkenti a foszforatom elektrofilitását. Ezt az effektust szemlélteti a 2-oxo-hexilfoszfonátok és a benzaldehid (31) reakcióit ábrázoló grafikon (58. ábra).
58. ábra: A benzaldehid (31) reakciói 2-oxo-hexilfoszfonátokkal „cisz” és „transz” protokoll esetén
A „cisz” protokoll alkalmazásakor a benzaldehid (31) kiváló Z-szelektivitással (96-98%) reagál F6-foszfonátokkal (19. táblázat 1-3. kísérlete), míg kb. 1:1 arányú Z:E elegyet ad F3foszfonátok esetén (19. táblázat 4-6. kísérlete). F0-foszfonátokkal reagáltatva az aldehidet az E kettős kötésű enon lesz a főtermék (98-99%) a „cisz” protokoll ellenére is (19. táblázat 7-9. kísérlete). Ennek az lehet a magyarázata, hogy bizonyára a foszfonát elektronikus hatása jelentősebb, mint a reakciókörülmények hatása.
66
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék*
Száma
Jele
Oldallánc (R1)
1
1a
F6
Me
34
98
2
2
1b
F6
Bu
35
98
2
3
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
36
96
4
4
2a
F3
Me
34
52
48
2b
F3
Bu
35
65
35
6
2c
F3
3-Me-Ph-CH2
36
42
58
7
3a
F0
Me
34
2
98
8
3b
F0
Bu
35
1
99
9
3c
F0
3-Me-Ph-CH2
36
2
98
5
benzaldehid (31)
Száma Z (%) E (%)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
19. táblázat: A benzaldehiddel (31) végzett HWE-reakciók eredményei „cisz” protokoll alkalmazásakor
„Transz” protokoll esetén az F6-foszfonátokkal 30-40% Z terméket állítottunk elő (20. táblázat 1-3. kísérlete), az F3- és F0-foszfonátok ellenben E-szelektivitást mutattak (96100%) a benzaldehiddel (31; 20. táblázat 4-9. kísérlete).
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék*
Száma
Jele
Oldallánc (R1)
1
1a
F6
Me
34
30
70
2
1b
F6
Bu
35
35
65
3
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
36
40
60
4
2a
F3
Me
34
2
98
2b
F3
Bu
35
4
96
6
2c
F3
3-Me-Ph-CH2
36
2
98
7
3a
F0
Me
34
0
100
8
3b
F0
Bu
35
0
100
9
3c
F0
3-Me-Ph-CH2
36
0
100
5
benzaldehid (31)
Száma Z (%) E (%)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
20. táblázat: A benzaldehiddel (31) végzett HWE-reakciók eredményei „transz” protokoll alkalmazásakor
67
A foszfonát oldallánc R1 alkilcsoportjának hatása kisebb mértékű, de az F3-foszfonátok példáján jól szemléltethető, mivel ebben az esetben a foszfonát R2 és R3 csoportjainak (metil és trifluoretil) hatása ellentétes. A HWE-reakciók során „cisz” protokoll esetén (pl. 21. táblázat 4-6. kísérlete) a Z-szelektivitás az R1-csoport elektronküldő hatásának növekedésével párhuzamosan nő a 3-Me-Ph-CH2 < Me < Bu sorrendben (59. ábra). Ennek az az oka, hogy az R1-csoport elektronküldő hatása növeli az eritro alkoxid reaktivitását, ezáltal nő a Zszelektivitás.
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék* 1
Száma
Jele
Oldallánc (R )
Száma
Z (%)
E (%)
1
1a
F6
Me
37
70
30
2
1b
F6
Bu
38
71
29
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
39
75
25
2a
F3
Me
37
51
49
5
2b
F3
Bu
38
64
36
6
2c
F3
3-Me-Ph-CH2
39
46
54
3 4
THP-Corey aldehid (32)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
21. táblázat: A THP-Corey aldehiddel (32) végzett HWE-reakciók „cisz” protokoll alkalmazásakor
59. ábra: Az F3-foszfonátok reakciói aldehidekkel „cisz” protokoll esetén
A „transz” protokoll során biztosított körülmények hatására az F3-foszfonátok benzaldehiddel (31) végzett reakciójában a termodinamikailag kevésbé stabil treo alkoxid keletkezik kelát formában (20. táblázat 4-6. kísérlete). A reakció sztereokémiáját azonban az aldehid alkilcsoportjának (Q) térkitöltése is befolyásolhatja, ugyanis a nagy térkitöltésű PPB-Corey
68
aldehiddel (33) keletkező treo alkoxid egyensúlyi reakcióban átalakulhat az eritro alkoxiddá, ezáltal Z és E termékek keveréke keletkezik (22. táblázat 4-6. kísérlete; 60. ábra).
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék* 1
Száma
Jele
Oldallánc (R )
Száma
Z (%)
E (%)
1
1a
F6
Me
40
48
52
2
1b
F6
Bu
41
52
48
3
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
42
41
59
2a
F3
Me
40
30
70
2b
F3
Bu
41
35
65
6
2c
F3
3-Me-Ph-CH2
42
28
72
7
3a
F0
Me
40
1
99
8
3b
F0
Bu
41
5
95
9
3c
F0
3-Me-Ph-CH2
42
3
97
4 5
PPB-Corey aldehid (33)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
22. táblázat: A PPB-Corey aldehiddel (33) végzett HWE-reakciók „transz” protokoll alkalmazásakor
60. ábra: Az F3-foszfonátok reakciói aldehidekkel „transz” protokoll esetén
Ahogy az imént bemutattuk, a keletkező α,β-telítetlen ketonok Z/E arányát az elektronikus tulajdonságok mellett a térkitöltés is befolyásolja. A két vizsgált nagyobb térkitöltésű aldehid, a PPB- (33) és THP-Corey aldehid (32) sztereoszelektivitásra gyakorolt hatása hasonló, de a THP-csoportú magasabb Z/E arányt biztosít transz (22. és 23. táblázat 1-3. kísérlete) és cisz protokoll (21. és 24. táblázat 1-3. kísérlete) esetén egyaránt. A különbség oka valószínűleg a térbeli elrendeződésben keresendő.
69
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék*
Száma
Jele
Oldallánc (R1)
Száma
Z (%)
E (%)
1
1a
F6
Me
37
56
44
2
1b
F6
Bu
38
56
44
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
39
69
31
3a
F0
Me
37
2
98
5
3b
F0
Bu
38
1
99
6
3c
F0
3-Me-Ph-CH2
39
1
99
3 4
THP-Corey aldehid (32)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
23. táblázat: A THP-Corey aldehiddel (32) végzett HWE-reakciók „transz” protokoll alkalmazásakor
Az F6-foszfonátok benzaldehiddel (31) végzett reakciója kiváló Z-szelektivitással biztosítja α,β-telítetlen ketonok képződését „cisz” protokoll alkalmazása esetén (19. táblázat 1-3. kísérlete), ami az aromás aldehid relatíve kis méretére és elektronvonzó tulajdonságára vezethető vissza. Nagyobb térkitöltésű aldehidekkel való reakciókban (THP- (32) és PPBCorey aldehiddel (33)) lecsökken a Z-szelektivitás (21. és 24. táblázat 1-3. kísérlete; 61. ábra), ugyanis mind az eritro, mind a treo alkoxidnál sztérikus gátlás lép fel, és az 57. ábrán jelzett egyensúlyi átalakulásokat követve egymásba tudnak alakulni.
Kísérlet
Aldehid (Q-CHO)
Foszfonát
Termék*
Száma
Jele
Oldallánc (R1)
Száma
Z (%)
E (%)
1
1a
F6
Me
40
56
44
2
1b
F6
Bu
41
64
36
3
1c
F6
3-Me-Ph-CH2
42
64
36
2a
F3
Me
40
38
62
2b
F3
Bu
41
39
61
6
2c
F3
3-Me-Ph-CH2
42
22
78
7
3a
F0
Me
40
9
91
8
3b
F0
Bu
41
17
83
9
3c
F0
3-Me-Ph-CH2
42
7
93
4 5
PPB-Corey aldehid (33)
* A Z/E izomerarány meghatározása GC-FID méréssel történt.
24. táblázat: A PPB-Corey aldehiddel (33) végzett HWE-reakciók „cisz” protokoll alkalmazásakor
70
61. ábra: Az F6-foszfonátok reakciói aldehidekkel „cisz” protokoll esetén
A sztérikus hatás a legnagyobb aldehid, a PPB-Corey aldehid (33) esetén a legjelentősebb. A két alkoxidban kialakuló sztérikus térgátlás miatt az aldehidet F6-foszfonátokkal reagáltatva nincs számottevő szelektivitásbeli különbség a két protokoll között (22. és 24. táblázat 1-3. kísérlete; 62. ábra).
62. ábra: Az F6-foszfonátok reakciói PPB-Corey aldehiddel (33)
Az eredmények alapján tehát megállapítható, hogy a HWE-reakció sztereoszelektivitására a legnagyobb hatást a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxi-csoport, vagyis a foszfonát észterfunkciója fejtette ki. Magas Z-szelektivitás eléréséhez azonban egyaránt szükséges a megfelelő, bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonát (F6) és a „cisz” protokoll reakciókörülményeinek (-78°C, KHMDS, 18-korona-6, THF) alkalmazása. Már vegyesészter-foszfonáttal (F3) is nagyságrendileg a felére csökken a szelektivitás, tehát Z és E termékek elegye keletkezik a reakcióban, dimetil-foszfonátok (F0) használatával pedig még a „cisz” protokoll alkalmazása esetén is csak minimális Z termék jelenik meg a reakcióelegyben.
71
Nagymértékben befolyásolja a kialakuló kettős kötés sztereokémiáját a reakcióban alkalmazott aldehid térigénye és elektronikus tulajdonságai. Az F6-foszfonátok és a benzaldehid (31) reakciójában a „cisz” protokoll során elért közel 100%-os Z-szelektivitás (19. táblázat 1-3. kísérlete) kb. 60-70%-ra csökkent a PPB- (33; 24. táblázat 1-3. kísérlete) és THP-Corey aldehid (32; 21. táblázat 1-3. kísérlete) alkalmazása esetén. A foszfonát R1 alkillánca csekély mértékben hat a Z/E arányra, de bizonyos esetekben akár 20%-os különbséget is okozhat (ld. 19. táblázat 5-6. kísérlete).115
72
4. A KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA
A gázkromatográfiás (GC-MS) méréseket Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra készüléken végeztük Agilent DB-5MS kapilláris oszloppal (30 m x 0,25 mm x 0,25 µm). A fűtési program a következőképpen változott: 5 percen keresztül 60°C-ot tart, azt követően 10°C/perc sebességgel fűti fel a kolonnát 260°C-ig, végül 6 percen át 260°C-on tartja a hőmérsékletet. A detektor 320°C-os, az injektor hőmérséklete 300°C, a vivőgáz nitrogén. A trifluoretanol melletti metanoltartalom meghatározása GC-FID méréssel történt Agilent 6890N készüléken Agilent DB-624 kapilláris oszloppal (60 m x 0,25 mm x 1,4 µm). A fűtési program a következőképpen változott: 10 percen keresztül 30°C-ot tart, azt követően 25°C/perc sebességgel fűti fel a kolonnát 260°C-ig, végül 6 percen át 260°C-on tartja a hőmérsékletet. A detektor 300°C-os, az injektor hőmérséklete 200°C, a vivőgáz hélium. A 1H,
13
C és
31
P NMR mérések Bruker AvanceIII típusú készüléken történtek 500,15 MHz,
125,8 MHz és 202,5 MHz-en tetrametilszilán (TMS) belső standarddal a jelzett oldószerekben. A kémiai eltolódásokat a TMS-hez viszonyítva ppm-ben, a csatolási állandókat Hertzben adtuk meg. A 1H és 13C NMR spektrumok teljes asszignációját az APT, 1
H lecsatolt
31
P NMR és a kétdimenziós HSQC, HMBC és COSY mérések felhasználásával
végeztük. A preparatív HPLC-s elválasztást egy Gemini 250 mm x 50,00 mm x 10 µm, C18, 110A oszlopon végeztük 4 g NaHCO3/10 l víz (A eluens) és acetonitril (B eluens) eluenspárral. A gradiensprofil az alábbi módon változott (B eluensre, ACN-re): 5 percig 10%-ot tart, majd 3 perc alatt 15%-ra, azt követően 14 perc alatt 45%-ra, végül 3 perc alatt 90%-ra emeli a mennyiségét. Az áramlási sebesség 120 ml/percre volt állítva. A pontos molekulatömeg (HRMS) meghatározásokat egy Acquity UPLC-hez kötött Micromass, Q-TOF Premier spektrométerrel végeztük. Az olvadáspontokat Büchi B-545 kapilláris olvadáspont meghatározó készüléken, nyitott kapillárisban mértük.
73
A mikrohullámú (MW) technikát igénylő kísérleteket egy CEM Discover-Explorer típusú MW reaktorban hajtottuk végre. A reakciókat 10 ml-es nyomásálló reakcióedényben végeztük. A folyamatos áramlású reaktorban végzett kísérletekhez a ThalesNano cég Phoenix típusú reaktorát használtuk. Ez a reaktor maximálisan 450°C-on és 200 bar nyomáson végrehajtott kísérletvégzést tesz lehetővé. A kísérlettervezés reakcióit 4 ml-es térfogatú, míg a méretnövelést 8 ml-es térfogatú reaktortestben végeztük. Az elméleti kémiai számításokat Gaussian09 programcsomag (G09) használatával B3LYP/631G(d,p) elméleti szinten végeztük, és a reakcióközeget egy bonyolult explicit-implicit oldószer modellel szimuláltuk.
A közleményekben már publikált vegyületek jellemzése az adott publikációban található meg. A könnyebb azonosítás érdekében szögletes zárójelben a közleményekben használt számozást is feltüntettem.
4.1.
A 2-oxo-alkilfoszfonátok előállítása
Dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (3) előállítása acilezéssel Nitrogén atmoszféra alatt 118 ml (1,10 mol) dimetil-metilfoszfonát (6) 280 ml absz. toluolos oldatához -80°C-on 660 ml (1,10 mol, 1,67 M/hexán) butil-lítium 2,5 l absz. toluollal készült oldatát csepegtettük. 10 perc kevertetést követően 1,16 mol etil-acetátot (a vegyület)/ metilvalerátot (b vegyület)/metil-3-metilfenil-acetátot (c vegyület) adtunk hozzá, majd 1 órát kevertettük. A reakcióelegyet 1 M nátrium-hidrogénszulfátra/cc. sósav-nátrium-klorid oldat elegyére öntöttük, fáziselválasztást követően a szerves fázist 300 ml tel. nátrium-klorid oldattal mostuk, majd a vizes fázist 5x500 ml kloroformmal/etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A terméket vákuumdesztillációval/oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Dimetil-2-oxo-propilfoszfonát (3a) [1a]113 Dimetil-2-oxo-hexilfoszfonát (3b) [1b]113 Dimetil-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (3c) [1c]113 74
2-Oxo-alkilfoszfonsav monoészterek (24) előállítása Nitrogén atmoszféra alatt 190 ml (0,19 mol) 1 M kálium-hidroxidhoz adtunk 62 mmol dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátot (3), majd 50°C-on 4-6 órát kevertettük. A reakcióelegyhez (3b és 3c esetén etil-acetáttal való extrakciót és fáziselválasztást követően) 20 ml cc. sósavat adtunk, bepároltuk, 50 ml diklórmetánban oldottuk, nátrium-szulfáton szárítottuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül vittük reakcióba. 2-Oxo-propilfoszfonsav monometil észter (24a) [2a]113 2-Oxo-hexilfoszfonsav monometil észter (24b) [2b]113 3-(3-Metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonsav monometil észter (24c) [2c]113
2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátok (2) előállítása Nitrogén atmoszféra alatt 29 mmol 2-oxo-alkilfoszfonsav monometil észter (24) 20 ml diklórmetános oldatához 2,83 g (23 mmol) DMAP-ot és 2,5 ml (35 mmol) trifluoretanolt adtunk. A reakcióelegyet -10°C-ra hűtöttük, 5,4 ml (35 mmol) DIC-et adtunk hozzá, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. 46 ml 1 M sósavval megbontottuk a reakcióelegyet, 0°C-ra hűtöttük, kiszűrtük a kiváló DIU-t, majd 3x7 ml etil-acetáttal mostuk. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist 3x25 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 2x40 ml 1 M nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 2x40 ml tel. nátrium-kloriddal mostuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk (terc-butil-metil-éter:toluol, illetve hexán: etil-acetát eleggyel). 2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-propilfoszfonát (2a) [3a]113 2,2,2-Trifluoretil-metil-2-oxo-hexilfoszfonát (2b) [3b]113 2,2,2-Trifluoretil-metil-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (2c) [3c]113
Bisz(trimetilszilil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (10) előállítása Nitrogén atmoszféra alatt 20,9 ml (158,4 mmol) trimetilszilil-bromidot csepegtettünk 52,8 mmol dimetil-2-oxo-alkilfoszfonáthoz (3) szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet egy órán át kevertettük, majd bepároltuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban. 75
Bisz(trimetilszilil)-2-oxo-propilfoszfonát (10a) [3a]100 Bisz(trimetilszilil)-2-oxo-hexilfoszfonát (10b) [3b]100 Bisz(trimetilszilil)-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (10c) [3c]100
2-Oxo-alkilfoszfonsav-dikloridok (8) előállítása Nitrogén atmoszféra alatt 52,3 mmol bisz(trimetilszilil)-2-oxo-alkilfoszfonát (10) 85 ml diklórmetános és 124 µl (1,6 mmol) dimetil-formamidos oldatához 13,9 ml (164,3 mmol) oxalil-kloridot csepegtettünk. Szobahőmérsékleten egy órán át kevertettük, majd bepároltuk. A nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakcióban. 2-Oxo-propilfoszfonsav-diklorid (8a) [2a]100 2-Oxo-hexilfoszfonsav-diklorid (8b) [2b]100 3-(3-Metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonsav-diklorid (8c) [2c]100
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása közvetett átészteresítéssel Nitrogén atmoszférában 0,92 ml (12,6 mmol) trifluoretanol 14 ml piridines oldatához 5,1 mmol 2-oxo-alkilfoszfonsav-diklorid (8) 6 ml toluolos oldatát csepegtettük 50°C-on. A reakcióelegyet egy órán át kevertettük 50°C-on, majd 200 ml 1 M nátrium-hidrogénszulfátot adtunk hozzá. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x10 ml toluollal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázist 10 ml vízzel, 10 ml 1 M nátrium-hidrogénkarbonáttal, végül 2x15 ml tel.
nátrium-kloriddal
mostuk.
Nátrium-szulfáton
szárítottuk,
bepároltuk,
oszlopkromatográfiával tisztítottuk (toluol: terc-butil-metil-éter). Az 1c aromás foszfonátot kristályosítottuk is (hexánnal eldörzsölve). Bis(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-propilfoszfonát (1a) [1a]100 Bis(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) [1b]100 Bis(2,2,2-trifluoretil)-3-(3-metilfenil)-2-oxo-propilfoszfonát (1c) [1c]100
76
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítása acilezéssel Nitrogén atmoszférában 3 g (11,5 mmol) bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és 9,6 mmol 4 észter 27 ml tetrahidrofurános oldatához 15,5 ml (15,4 mmol; 0,99 M) lítiumhexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 0,5-3 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 4,8 ml cc. sósav, 20 ml tel. nátrium-klorid és 45 ml víz elegyére öntöttük. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x45 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázist pedig 30 ml 15 m/m%-os nátrium-kloriddal, 20 ml 1 M nátriumhidrogénkarbonáttal, majd 2x20 ml tel. nátrium-kloriddal mostuk. Nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk, oszlopkromatográfiával tisztítottuk (toluol: terc-butil-metil-éter). Bis(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-propilfoszfonát (1a) [1a]101 Bis(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) [1b]101 Bis(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-3-(3-(trifluormetil)fenoxi)-propilfoszfonát (1d) [1d]101 Bis(2,2,2-trifluoretil)-3-(3-klórfenoxi)-2-oxo-propilfoszfonát (1e) [1e]101 Bis(2,2,2-trifluoretil)-3-metil-2-oxo-hept-5-in-1-il-propilfoszfonát (1f) [1f]101 Bis(2,2,2-trifluoretil)-4-metil-2-oxo-oktilfoszfonát (1g) [1g]101
4.2.
Foszfonát szennyezők keletkezésének vizsgálata (ld. 3.2.3. fejezet)
2,2,2-Trifluoretil-metil-metilfoszfonát (16) [5]102 Nitrogén atmoszférában 2,00 g (7,7 mmol) bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és 0,23 ml (5,8 mmol; 0,75 ekv.) metanol 18 ml tetrahidrofurános oldatához 6,99 ml (7,69 mmol; 1,1 M) lítium-hexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 2 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 2,0 ml cc. sósav, 15 ml tel. nátrium-klorid és 30 ml víz elegyére öntöttük. A 7 és 16 vegyület aránya GC alapján 3:1 lett, vagyis annyi vegyesészter-foszfonát keletkezett a reakcióban, ahány ekvivalensnyi lítium-metilát keletkezik a metanol és a bázis reakciójában.
2,2,2-Trifluoretil-metil-metilfoszfonát „standard” (16) [5]102 előállítása: Nitrogén atmoszférában 2,00 g (7,7 mmol) bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) és 0,34 ml (8,5 mmol) metanol 18 ml tetrahidrofurános oldatához 11,2 ml (12,3 mmol; 1,1 M) lítiumhexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 2 órán át kevertettük ezen a 77
hőmérsékleten, majd 2,0 ml cc. sósav, 15 ml tel. nátrium-klorid és 30 ml víz elegyére öntöttük. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x15 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázist pedig 20 ml 15 m/m%-os nátrium-kloriddal, 15 ml 1 M nátriumhidrogénkarbonáttal, majd 2x15 ml tel. nátrium-kloriddal mostuk. Nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk, oszlopkromatográfiával tisztítottuk (hexán: etil-acetát 1:1). 0,559 g 16 foszfonátot állítottunk elő (GC tisztaság: 100%). 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.54 (d, 3 H, JP,H = 7.9 Hz, CH3P), 3.74 (d, 3 H, CH3O),
4.35-4.38 (m (ddq), 2 H, JHgem = 3.0 Hz, JF,H = 8.3 Hz , CF3CH2). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 10.86 (d, 1JP,C = 146.1 Hz, CH3P), 52.36 (d, 2JP,C = 6.8
Hz, CH3O), 62.15 (qd, 2JC, F = 37.5 Hz, 2JC,P = 5.4 Hz, CF3CH2), 123.00 (qd, 1JC, F = 277.7 Hz, 3JC,P = 7.5 Hz, CF3). 31
P NMR (202.5 MHz, CDCl3): δ = 33.63 (m/qtq, JP,H = 11.4 Hz és JP,H = 8.8 Hz).
HRMS (EI): m/z [M + H]+ C4H9O3PF3-ra számított: 193.0241; mért: 193.0211.
Kísérlet bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) [1b]102 átészteresítésére metanollal: Nitrogén atmoszférában 2,12 g (6,2 mmol) bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-hexilfoszfonát (1b) és 0,19 ml (4,6 mmol; 0,75 ekv.) metanol 13 ml tetrahidrofurános oldatához 7,00 ml (7,7 mmol; 1,1 M) lítium-hexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 2 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 1,5 ml cc. sósav, 15 ml tel. nátrium-klorid és 30 ml víz elegyére öntöttük. A kevertetés során nem keletkezett vegyesészter-foszfonát (2b).
Nonán-5-on (18b) [14b]102 Nitrogén atmoszférában 1,00 g (8,6 mmol) metil-valerát (4b) 10 ml tetrahidrofurános oldatához 12,5 ml (13,8 mmol; 1,1 M) lítium-hexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 6 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 2,2 ml cc. sósav, 17 ml tel. nátrium-klorid és 35 ml víz elegyére öntöttük. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x15 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázist 2x15 ml tel. nátrium-kloriddal mostuk. Nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A 18b vegyületet GC-MS vizsgálattal azonosítottuk.
78
GC-MS (a fent ismertetett módszerrel): 14.6 percnél eluálódó csúcs m/e értéke 142, ami a fragmentációt is figyelembe véve megfelel a nonán-5-on (C9H18O) molekulatömegének.
Bisz(2,2,2-trifluoretil)-((2,2,2-trifluoretoxi(metil)foszfinoil)metil)-foszfonát (19) [12]102 Nitrogén atmoszférában 1,5 g (5,8 mmol) bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát (7) 10 ml tetrahidrofurános oldatához 6,33 ml (6,96 mmol; 1,1 M) lítium-hexametil-diszilazánt csepegtettünk -90°C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten (GC alapján kb. 20 %-os konverziót értünk el), majd 1,5 ml cc. sósav, 10 ml tel. nátrium-klorid és 20 ml víz elegyére öntöttük. A szerves fázist bepároltuk, majd preparatív HPLC segítségével tisztítottuk. 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.68 (d, 3H), 3.28 (dd, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.63 (m, 1H),
4.71 (m, 4H). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 15.9, 27.8, 60.8, 62.3, 123.6, 124.0.
19
F NMR: –73.9 (6F), –73.8 (3F).
31
P NMR (202.5 MHz, CDCl3): δ = 23.9, 48.9.
HRMS (EI): m/z [M + H]+ C8H12O5P2F9-re: 421.007 (Df. = -0.95 ppm)
4.3.
Mikrohullámú reaktorban végzett direkt átészteresítési kísérletek
A 10 ml-es nyomásálló reakcióedényben elvégzett kísérletek bemérései: Foszforvegyület Típus
Dimetilfoszfit (26)
móltömeg (g/mol)
110,05
Katalizátor
Alkohol
mól (mmol)
térfogat (µl)
ekv.
2,65
245,1
1,325
mól (mmol)
térfogat (ml)
Típus
ekv.
bemérés
5
-
-
-
122,5
10
-
-
-
0,53
49,0
25
-
-
-
0,265
24,5
50
-
-
-
0,53
49,0
25
PTS
0,1
10 mg
13,25
1
H3PO4
79
6,4 mg
Foszforvegyület Típus
Dimetilmetilfoszfonát (6)
móltömeg (g/mol)
mól (mmol)
124,08
Katalizátor
Alkohol
1,31
térfogat (µl)
ekv.
140
mól (mmol)
10
térfogat (ml)
13,1
0,989
Típus
ekv.
bemérés
-
-
-
KOH
4 mg
DBN
8 µl
PTS
0,05
12,5 mg
H2SO4
3,5 µl
H3PO4
6,4 mg
Az autoklávban elvégzett kísérletek bemérései: Foszfonát
Katalizátor
Alkohol
Típus
móltömeg (g/mol)
mól (mmol)
térfogat (ml)
ekv.
mól (mol)
térfogat (ml)
Típus
ekv.
térfogat
Dimetilmetilfoszfonát (6)
124,08
66,2
7,16
10
0,662
50
H2SO4
0,05
177 µl
4.4. A
Folyamatos áramlású reaktorban végzett direkt átészteresítés
reakciókat
4
ml-es
reaktortestben
végeztük,
a
18.
táblázatnak
megfelelő
reakciókörülmények között. Minden esetben a dimetil-metilfoszfonát (6) 0,016 g/ml-es trifluoretanolos oldatával (100 ekv. alkohol) végeztük a reakciókat. A kénsav katalizálta reakciók esetén 0,05 ekv. savat adtunk az oldathoz. Foszfonát Típus Dimetilmetilfoszfonát (6)
móltömeg (g/mol)
124,08
Katalizátor
Alkohol
mól (mmol)
13,2
térfogat (ml)
1,435
ekv.
100
mól (mol)
1,32
térfogat (ml)
100
Típus
ekv.
térfogat
-
-
-
H2SO4
0,05
35 µl
A méretnövelés során 8 ml-es reaktortestben végeztük az átészteresítési reakciót folyamatos üzemmódban, katalizátor hozzáadása nélkül, 20 perces tartózkodási idővel 450°C-on, 200 bar nyomáson. Az összegyűjtött kb. 370 ml reakcióelegyet először atmoszférikus nyomáson 80
ledesztilláltuk, hogy a felesleg trifluoretanolt visszanyerjük. A főfrakcióban 407 g, vagyis kb. 300 ml trifluoretanolt nyertünk vissza, ami GC alapján 99%-os tisztaságú volt. Az adólombik tartalmát (GC: 60% tiszta) oszlopkromatográfiával tisztítottuk (hexán: etil-acetát 3:1 eleggyel), és így 6,6 g 7 foszfonátot állítottunk elő, ami 55%-os termelésnek felel meg.
4.5.
Horner-Wadsworth-Emmons- (HWE) reakciók
Általános előirat a „cisz” protokollal végzett reakciókhoz Nitrogén atmoszféra alatt 1,1 mmol 2-oxo-alkilfoszfonát (1, 2 vagy 3) és 0,35 g (1,32 mmol) 18-korona-6 6 ml absz. tetrahidrofurános oldatát -78°C-ra hűtöttük, majd 2,01 ml (1,045 mmol; 0,52 M) kálium-hexametil-diszilazán oldatát csepegtettük hozzá, és 20 percig kevertettük. A reakcióelegyhez ezt követően 1,02 mmol 31, 32 vagy 33 aldehidet adtunk, további 1-3 órán át kevertettük, majd 7 ml tel. ammónium-klorid oldatot öntöttünk hozzá. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x10 ml tetrahidrofuránnal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázist 7 ml 15 m/m%-os nátrium-kloriddal, és 2x10 ml tel. nátriumkloriddal
mostuk.
Nátrium-szulfáton
szárítottuk,
bepároltuk,
oszlopkromatográfiával
tisztítottuk.
Általános előirat a „transz” protokollal végzett reakciókhoz Nitrogén atmoszféra alatt 1 mmol 31, 32 vagy 33 aldehid és 1,09 mmol 2-oxo-alkilfoszfonát (1, 2 vagy 3) 15 ml deszt. toluolos oldatát 0°C-ra hűtöttük, majd 0,115 g (85%, 1,75 mmol) kálium-hidroxidot adtunk hozzá, és 30-90 percen át kevertettük, majd a reakcióelegyhez 5 ml 1 M nátrium-hidrogénszulfátot öntöttünk. Fáziselválasztást követően a vizes fázist 2x10 ml toluollal
extraháltuk, majd az
egyesített
szerves
fázist
10
ml
1 M
nátrium-
hidrogénkarbonáttal, 10 ml vízzel, 10 ml 15 m/m%-os nátrium-kloriddal, és 10 ml tel. nátrium-kloriddal mostuk. Nátrium-szulfáton szárítottuk, bepároltuk, oszlopkromatográfiával tisztítottuk.
Minden termék (34-42) előállítása során elvégeztünk legalább egy oszlopkromatográfiás tisztítást, amivel kinyertük a Z és az E izomert. Ezeknek a szerkezetét NMR és HRMS 81
vizsgálattal bizonyítottuk, majd mind standardokat használtuk őket az egyes HWE-reakciók során előállított termékek Z/E arányának meghatározásakor. Az izomerarányt GC-FID méréssel határoztuk meg.
(3E/Z)-4-Fenil-but-3-én-2-on116 (34) [7]115
Z-34
1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.15 (s, 3 H, CH3), 6.18 (d, J = 12.6 Hz, CHCO), 6.90 (d,
J = 12.6 Hz, CCH), 7.39-7.33 (m, 3 H, CHar(p/m)), 7.51-7.45 (m, 2 H, CHar(o)). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 32.0 (CH3), 128.4 (2 C, CHar(m)), 129.2 (CHar(p)), 129.6-
129.4 ppm (3 C: 129.46 (CHCO) és 129.49 (2 C, CHar(o)), 135.50 (Car), 140.2 (CCH), 201.1 (CO).
E-34
1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.37 (s, 3 H, CH3), 6.71 (d, J = 16.3 Hz, CHCO), 7.42-
7.36 (m, 3 H, CHar(p/m)), 7.56-7.48 (m, 3 H: 7.505 (d, J = 16.3 Hz, CCH) és 7.535 (m, 2 H, CHar(o)). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 27.6 (CH3), 127.3 (CHCO), 128.3 (2 C, CHar(o)), 129.1
(2 C, CHar(m)), 130.6 (CHar(p)), 134.5 (Car), 143.5 (CCH), 198.5 (CO).
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
benzaldehid (31)
F6 (1a) F3 (2a) F0 (3a) F6 (1a) F3 (2a) F0 (3a)
hexán: etil-acetát = 30:1
Protokoll cisz
transz
Z-34 (%) 98 52 2 30 2 0
82
E-34 (%) 2 48 98 70 98 100
Termelés (%) 151 110 45 93 80 71
Termék (mg) Z E 29 36 -
(1E/Z)-1-Fenil-hept-1-én-3-on117 (35) [8]115
Z-35 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.86 (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.275 (sex (tq), 2 H, J =
7.4 Hz, CH2CH3), 1.57 (qui (tt), 2 H, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2), 2.45 (t, 2 H, J = 7.4 Hz, COCH2), 6.18 (d, J = 12.8 Hz, CHCO), 6.82 (d, J = 12.8 Hz, CCH), 7.38-7.30 (m, 3 H, CHar(p/m)), 7.52 (m, 2 H, CHar(o)). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 13.9 (CH3), 22.4 (CH2CH3), 26.4 (CH2CH2CH2), 43.4
(COCH2), 128.4 (2 C, CHar(m)), 128.8 (CHCO), 129.2 (CHar(p)), 129.6 (2 C, CHar(o)), 135.5 (Car), 139.7 (CCH), 203.6 (CO).
E-35 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.945 (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.385 (sex (tq), 2 H, J =
7.4 Hz, CH2CH3), 1.67 (qui (tt), 2 H, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2), 2.66 (t, 2 H, J = 7.5 Hz, COCH2), 6.74 (d, J = 16.2 Hz, CHCO), 7.41-7.36 (m, 3 H, CHar(p/m)), 7.59-7.50 (m, 3 H: 7.56-7.535 (m, 2 H, CHar(o)) és 7.55 (d, J = 16.2 Hz, CCH)). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (CH3), 22.6 (CH2CH3), 26.6 (CH2CH2CH2), 40.8
(COCH2), 126.4 (CHCO), 128.4 (2 C, CHar(o)), 129.1 (2 C, CHar(m)), 130.5 (CHar(p)), 134.8 (Car), 142.4 (CCH), 200.8 (CO).
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
benzaldehid (31)
F6 (1b) F3 (2b) F0 (3b) F6 (1b) F3 (2b) F0 (3b)
diizopropil-éter: hexán = 1:40 Protokoll cisz
transz
Z-35 (%) 98 65 1 35 4 0
83
E-35 (%) 2 35 99 65 96 100
Termelés (%) 120 106 93 50 101 93
Termék (mg) Z E 120 33 -
(3E/Z)-4-Fenil-1-(3-metilfenil)-but-3-én-2-on (36) [9]115 HRMS (EI): m/z [M + H]+ C17H17O-ra számított: 237.1279; mért: 237.1279.
Z-36 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.335 (s, 3 H, CH3), 3.73 (s, 2 H, CH2), 6.23 (d, J = 12.8
Hz, CHCO), 6.84 (d, J = 12.8 Hz, CarCH), 7.01-6.95 (m, 2 H, CH2CarCHar(o)), 7.08 (m(d), J = 7.6 Hz, CHar(m)CHar(p)Car(m)), 7.215 (t, J = 7.5 Hz, CHar(o)CHar(m)CHar(p)Car(m)), 7.387.33 (m, 3 H, CHar(m)CHar(p)CHar(m)), 7.61-7.55 (m, 2 H, CHCarCHar(o)). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 21.5 (CH3), 50.8 (CH2), 126.7 (CH2CarCHar(o)CHar(m)),
127.7 (CHCO), 127.9 (CHar(m)CHar(p)Car(m)), 128.4 (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.7 (CHar(o)CHar(m)CHar(p)Car(m)), CHCarCHar(o)),
130.4
129.5
(CHar(m)CHar(p)CHar(m)),
(CarCHar(o)Car(m)),
134.2
(CH2Car),
129.9
135.3
(2
(CarCH),
C, 138.4
(Car(m)CH3), 141.0 (CCH), 200.0 (CO).
E-36 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.36 (s, 3 H, CH3), 3.915 (s, 2 H, CH2), 6.795 (d, J =
16.1 Hz, CHCO), 7.12-7.06 (m, 3 H, CH2CarCHar(o) és CHar(m)CHar(p)Car(m)), 7.25 (m(t/dd), J = 8.1 Hz és J = 7.6 Hz, CHar(o)CHar(m)CHar(p)Car(m)), 7.42-7.37 (m, 3 H, CHar(m)CHar(p)CHar(m)), 7.56-7.495 (m, 2 H, CHCarCHar(o)), 7.64 (d, J = 16.1 Hz, CarCH). 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 21.5 (CH3), 48.5 (CH2), 125.4 (CHCO), 126.6
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
127.9
(CHar(m)CHar(p)Car(m)),
128.5
(2
C,
CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.8 (CHar(o)CHar(m)CHar(p)Car(m)), 129.0 (2 C, CHCarCHar(o)), 130.3 (CarCHar(o)Car(m)), 130.6 (CHar(m)CHar(p)CHar(m)), 134.4 (CH2Car), 134.6 (CarCH), 138.6 (Car(m)CH3), 143.4 (CCH), 197.6 (CO).
Oszlopkromatográfiás tisztítás:
diizopropil-éter: hexán = 1:30
84
Aldehid
Foszfonát
benzaldehid (31)
F6 (1c) F3 (2c) F0 (3c) F6 (1c) F3 (2c) F0 (3c)
Protokoll cisz
transz
Z-36 (%) 96 42 2 40 2 0
E-36 (%) 4 58 98 60 98 100
Termelés (%) 172 127 102 105 92 110
Termék (mg) Z E 49 74 -
(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1Z/E)-3-Oxo-but-1-en-1-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)hexahidro2H-ciklopenta[b]furán-2-on (37) [10]115 HRMS (EI): m/z [M + H]+ C16H23O5-re számított: 295.1545; mért: 295.1584. A vegyület két diasztereomer formájában van jelen, ami a tetrahidropiranil-védőcsoport OCHO molekularésze kétféle konfigurációjának tulajdonítható.
Z-37
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.60-1.44* (m, 4 H: 1.495 (m, CHCH2CHaHb), 1.505 (m,
OCH2CHaHb), 1.53 (m, CHCHaHbCH2), 1.55 (m, OCH2CHaHb), 1.64* (m, CHCHaHbCH2), 1.76* (m, CHCH2CHaHb), 2.04 (m (ddd), Jgem = 15.3 Hz, J = 6.4 Hz és 4.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.225** (m (s), 3 H, CH3), 2.25* (m, CHOCHaHbCHO), 2.71** (m (dddd), J = 7.2 Hz és 4.0 Hz, CHOCH(CH2)CH), 2.82** (m (d), 2 H, J = 7.2 Hz, COOCH2CH), 3.49 (m, OCHaHbCH2), 3.875-3.74 (m, 2 H: 3.78 (m, CHCH(CH)CHO) és 3.83 (m, OCHaHbCH2)), 4.09** (m (dt/q), J = 4.0 Hz és 3.6 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.845 (t, J = 3.1 Hz, OCHO), 5.00 (td, J = 6.9 Hz és 1.1 Hz, CHCHOCH2), 5.735** (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.4 Hz, CHCHCH), 6.19** (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.2 Hz, CHCO). *: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed a minor diasztereomer 1
H NMR jelével. 85
13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.0 (CHCH2CH2), 25.54* (OCH2CH2), 30.7**
(CHCH2CH2),
31.6*
(CH3),
35.7*
(COOCH2CH),
36.5
(CHOCH2CHO),
45.0
(CHOCH(CH2)CH), 52.5 (CHCH(CH)CHO), 61.98* (OCH2CH2), 80.4 (CH2CHOTHPCH), 83.6 (CHCHOCH2), 97.3 (OCHO), 128.2 (CHCO), 146.1 (CHCHCH), 177.4 (CH2COO), 198.5 (COCH3). *: Részben átfed a minor diasztereomer 13C NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 13
C NMR jelével.
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.165 (m (ddd), Jgem = 15.1 Hz, J = 6.5 Hz és 5.3 Hz,
CHOCHaHbCHO), 2.215* (m (s), 3 H, CH3), 2.285** (m, CHOCHaHbCHO), 2.61 (dd, Jgem = 18.0 Hz, J = 3.0 Hz, COOCHaHbCH), 2.69* (m (dddd), J = 7.2 Hz és 3.9 Hz, CHOCH(CH2)CH), 2.80* (m (dd), J = 10.9 Hz, COOCHaHbCH), 4.03 (dt, J = 5.2 Hz és 3.4 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.69 (t, J = 3.1 Hz, OCHO), 5.05 (td, J = 6.9 Hz és 1.1 Hz, CHCHOCH2), 5.705* (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.5 Hz, CHCHCH), 6.18* (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.1 Hz, CHCO). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 18.9* (CHCH2CH2), 25.55** (OCH2CH2), 30.4
(CHCH2CH2),
31.7**
(CH3),
35.8**
(COOCH2CH),
39.6
(CHOCH2CHO),
44.3
(CHOCH(CH2)CH), 51.9 (CHCH(CH)CHO), 61.95** (OCH2CH2), 82.4 (CH2CHOTHPCH), 84.1 (CHCHOCH2), 95.5 (OCHO), 128.0 (CHCO), 146.3 (CHCHCH), 177.1 (CH2COO), 198.6 (COCH3). *: Részben átfed az E enantiomer 13C NMR jelével. **: Részben átfed a fő diasztereomer 13C NMR jelével.
86
E-37
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.60-1.42* (m, 4 H: 1.50 (m, OCH2CHaHb), 1.505 (m,
CHCH2CHaHb), 1.52 (m, CHCHaHbCH2), 1.55 (m, OCH2CHaHb)), 1.65* (m, CHCHaHbCH2), 1.75* (m, CHCH2CHaHb), 2.25-2.09* (m, 5 H: 2.15 (m, CHOCHaHbCHO), 2.235 (m (s), 3 H, CH3), 2.21 (m (dt), Jgem = 15.1 Hz és J = 4.9 Hz, CHOCHaHbCHO)), 2.535 (m (d), Jgem = 15.9 Hz, COOCHaHbCH), 2.88-2.68* (m, 3 H: 2.80 (m, COOCHaHbCH), 2.82 (m, CHCH(CH)CHO), 2.825 (m, CHOCH(CH2)CH)), 3.47* (m, OCHaHbCH2), 3.76* (m (ddd), Jgem = 11.2 Hz, J = 8.3 Hz és 3.0 Hz, OCHaHbCH2), 4.19 (m (q), J = 4.7 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.63* (t, J = 3.3 Hz, OCHO), 5.005* (m (td), J = 6.4 Hz és 2.1 Hz, CHCHOCH2), 6.14* (m (d), J = 15.8 Hz, CHCO), 6.63* (m (dd), J = 16.0 Hz és 7.3 Hz, CHCHCH). *: Részben átfed a minor diasztereomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.4 (CHCH2CH2), 25.42* (OCH2CH2), 27.7 (CH3),
30.6* (CHCH2CH2), 35.1 (COOCH2CH), 36.60* (CHOCH2CHO), 42.3 (CHOCH(CH2)CH), 54.8 (CHCH(CH)CHO), 62.7 (OCH2CH2), 79.6 (CH2CHOTHPCH), 83.2 (CHCHOCH2), 96.7 (OCHO), 131.7 (CHCO), 145.5 (CHCHCH), 176.5 (CH2COO), 197.8 (COCH3). *: Részben átfed a minor diasztereomer 13C NMR jelével.
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.49* (m, CHCH2CHaHb), 1.74* (m, CHCH2CHaHb),
2.18 (m, CHOCHaHbCHO), 2.49-2.37 (m, 2 H: 2.40 (m (d), Jgem = 16.2 Hz, COOCHaHbCH), 2.45 (m (dt), Jgem = 15.0 Hz és J = 6.8 Hz, CHOCHaHbCHO)), 2.65 (m (q), J = 7.0 Hz, CHCH(CH)CHO), 2.81-2.68* (m, 2 H: 2.735 (m, CHOCH(CH2)CH), 2.77 (m, COOCHaHbCH)), 3.485* (m, OCHaHbCH2), 3.815* (m (ddd), Jgem = 11.3 Hz, J = 8.8 Hz és 2.9 Hz, OCHaHbCH2), 4.03 (q, J = 6.3 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.965* (td, J = 6.8 Hz és 2.5
87
Hz, CHCHOCH2), 6.13* (m (d), J = 15.9 Hz, CHCO), 6.605* (m (dd), J = 15.9 Hz és 7.9 Hz, CHCHCH). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.1 (CHCH2CH2), 25.41* (OCH2CH2), 27.8 (CH3),
30.58* (CHCH2CH2), 34.7 (COOCH2CH), 39.3 (CHOCH2CHO), 42.0 (CHOCH(CH2)CH), 54.2 (CHCH(CH)CHO), 62.3 (OCH2CH2), 81.7 (CH2CHOTHPCH), 82.9 (CHCHOCH2), 98.8 (OCHO), 131.9 (CHCO), 145.2 (CHCHCH), 176.2 (CH2COO), 197.6 (COCH3). *: Részben átfed a fő diasztereomer 13C NMR jelével.
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
THP-Corey aldehid (32)
F6 (1a) F3 (2a) F6 (1a) F0 (3a)
toluol: etil-acetát = 2:1 Protokoll cisz transz
Z-37 (%) 70 51 56 2
E-37 (%) 30 49 44 98
Termelés (%) 151 109 78 78
Termék (mg) Z E 163 164
(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1Z/E)-3-Oxo-hept-1-en-1-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-hexahidro2H-ciklopenta[b]furán-2-on (38) [11]115 HRMS (EI): m/z [M + Na]+ C19H28O5Na-ra számított: 359.1834; mért: 359.1876. A vegyület két diasztereomer formájában van jelen, ami a tetrahidropiranil-védőcsoport OCHO molekularésze kétféle konfigurációjának tulajdonítható.
Z-38
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.900* (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.305 (m (sex), 2 H, J =
7.5 Hz, CH2CH3), 1.68-1.44* (m, 7 H: 1.49 (m, CHCH2CHaHb), 1.50 (m, OCH2CHaHb), 88
1.515 (m, CHCHaHbCH2), 1.555 (m, OCH2CHaHb), 1.57 (m (qui), 2 H, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2), 1.635 (m, CHCHaHbCH2)), 1.75* (m, CHCH2CHaHb), 2.05 (ddd, Jgem = 15.2 Hz, J = 6.5 Hz és 4.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.25* (m, CHOCHaHbCHO), 2.46* (m (td), 2 H, J = 7.4 Hz és 1.8 Hz, COCH2CH2), 2.70* (m, 2 H, CHOCH(CH2)CH és COOCHaHbCH), 2.825* (m, COOCHaHbCH), 3.48 (m, OCHaHbCH2), 3.88-3.76 (m, 2 H: 3.79 (m, CHCH(CH)CHO), 3.82 (m, OCHaHbCH2)), 4.085 (m (dt), J = 4.4 Hz és 3.4 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.69 (t, J = 3.1 Hz, OCHO), 4.995 (td, J = 6.9 Hz és 1.3 Hz, CHCHOCH2), 5.72* (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.4 Hz, CHCHCH), 6.18* (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.3 Hz, CHCO). *: Részben átfed a minor diasztereomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (CH3), 19.0 (CHCH2CH2), 22.4 (CH2CH3), 25.56*
(OCH2CH2), 26.17* (CH2CH2CH2), 30.4 (CHCH2CH2), 35.75* (COOCH2CH), 36.5 (CHOCH2CHO), 44.1 (COCH2CH2), 45.0 (CHOCH(CH2)CH), 52.5 (CHCH(CH)CHO), 61.96* (OCH2CH2), 80.3 (CH2CHOTHPCH), 83.6 (CHCHOCH2), 97.5 (OCHO), 128.0 (CHCO), 145.8 (CHCHCH), 177.5 (CH2COO), 201.2 (COCH3). *: Részben átfed a minor diasztereomer 13C NMR jelével.
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.898* (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH3), 1.68-1.44* (m, 3 H:
1.565 (m (qui), 2 H, J = 7.4 Hz, CH2CH2CH2), 1.66 (m, CHCHaHbCH2)), 2.17 (ddd, Jgem = 15.1 Hz, J = 6.5 Hz és 5.3 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.28* (m, CHOCHaHbCHO), 2.735-2.60* (m, 2 H: 2.635 (m (dd), Jgem = 17.7 Hz, J = 3.1 Hz, COOCHaHbCH), 2.685* (m, CHOCH(CH2)CH)), 2.81* (m (dd), Jgem = 17.8 Hz, J = 10.6 Hz, COOCHaHbCH), 4.025 (dt, J = 5.2 Hz és 3.4 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.84 (t, J = 3.1 Hz, OCHO), 5.045 (td, J = 6.9 Hz és 1.6 Hz, CHCHOCH2), 5.69* (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.5 Hz, CHCHCH), 6.165* (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.3 Hz, CHCO). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 18.9 (CHCH2CH2), 25.57* (OCH2CH2), 26.16*
(CH2CH2CH2), 30.7 (CHCH2CH2), 35.8* (COOCH2CH), 39.6 (CHOCH2CHO), 44.2 (COCH2CH2), 44.3 (CHOCH(CH2)CH), 51.9 (CHCH(CH)CHO), 61.95 (OCH2CH2), 82.4 (CH2CHOTHPCH), 84.0 (CHCHOCH2), 97.3 (OCHO), 127.8 (CHCO), 146.0 (CHCHCH), 177.1 (CH2COO), 201.3 (COCH3). 89
*: Részben átfed a fő diasztereomer 13C NMR jelével.
E-38
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.890*,** (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.318*,** (m (sex), 2
H, J = 7.5 Hz, CH2CH3), 1.61-1.42*,** (m, 6 H: 1.49 (m, OCH2CHaHb), 1.51 (m, CHCH2CHaHb), 1.52 (m, CHCHaHbCH2), 1.55 (m, OCH2CHaHb), 1.575 (m (qui), J = 7.5 Hz, 2 H, CH2CH2CH2)), 1.655** (m, CHCHaHbCH2), 1.75* (m, CHCH2CHaHb), 2.25-2.11* (m, 2 H: 2.16 (m (ddd), J = 4.3 Hz és 2.2 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.215 (m (ddd), Jgem = 15.2 Hz, J =6.4 Hz és 5.4 Hz, CHOCHaHbCHO)), 2.60-2.48* (m, 3 H: 2.509 (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, COCH2CH2), 2.54 (m, COOCHaHbCH)), 2.91-2.66*,** (m, 3 H: 2.80 (m, COOCHaHbCH), 2.81 (m, CHCH(CH)CHO), 2.82 (m, CHOCH(CH2)CH)), 3.47* (m, OCHaHbCH2), 3.76*,** (m (ddd), J = 11.3 Hz, 8.4 Hz és 3.0 Hz, OCHaHbCH2), 4.19 (m (q), J = 4.7 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.64* (t, J = 3.8 Hz, OCHO), 5.00** (m (td), J = 6.4 Hz és 2.0 Hz, CHCHOCH2), 6.17*,** (m (dt), J = 15.8 Hz és 0.9 Hz, CHCO), 6.645* (m (dd), J = 15.9 Hz és 7.5 Hz, CHCHCH). *: Részben átfed a minor diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 1
H NMR jelével.
13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (CH3), 19.4 (CHCH2CH2), 22.47* (CH2CH3),
25.45*,** (OCH2CH2), 26.3 (CH2CH2CH2), 30.6** (CHCH2CH2), 35.2 (COOCH2CH), 36.6 (CHOCH2CHO), 40.8 (COCH2CH2), 42.3 (CHOCH(CH2)CH), 54.9 (CHCH(CH)CHO), 62.6 (OCH2CH2), 79.6 (CH2CHOTHPCH), 83.3 (CHCHOCH2), 96.5 (OCHO), 130.8 (CHCO), 144.3 (CHCHCH), 176.6 (CH2COO), 200.1 (COCH3). *: Részben átfed a minor diasztereomer
13
C NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer
13
C NMR jelével.
90
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.903*,** (m (t), 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.495*,** (m,
CHCH2CHaHb), 1.755* (m, CHCH2CHaHb), 2.175* (m, CHOCHaHbCHO), 2.59-2.36* (m, 4 H: 2.40 (m (dd), Jgem = 17.3 Hz, J = 1.2 Hz, COOCHaHbCH), 2.46 (m (dt), Jgem = 15.1 Hz, J = 6.8 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.507 (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, COCH2CH2)), 2.63** (m (q/td), J = 7.2 Hz, CHCH(CH)CHO), 2.725* (m, CHOCH(CH2)CH), 2.76*,** (m, COOCHaHbCH), 3.485* (m, OCHaHbCH2), 3.82*,** (m (ddd), J = 11.1 Hz, 9.1 Hz és 3.0 Hz, OCHaHbCH2), 4.025 (m (q), J = 6.3 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.63* (m (t), J = 4.0 Hz, OCHO), 4.97 (td, J = 6.9 Hz és 2.6 Hz, CHCHOCH2), 6.625* (m (dd), J = 15.8 Hz és 8.2 Hz, CHCHCH). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.1 (CHCH2CH2), 22.46* (CH2CH3), 25.43*,**
(OCH2CH2), 34.7 (COOCH2CH), 39.3 (CHOCH2CHO), 41.0 (COCH2CH2), 42.1 (CHOCH(CH2)CH), 54.3 (CHCH(CH)CHO), 62.3 (OCH2CH2), 81.8 (CH2CHOTHPCH), 82.9 (CHCHOCH2), 98.9 (OCHO), 131.1 (CHCO), 144.1 (CHCHCH), 176.3 (CH2COO), 200.0 (COCH3). *: Részben átfed a fő diasztereomer
13
C NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 13C
NMR jelével.
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
THP-Corey aldehid (32)
F6 (1b) F3 (2b) F6 (1b) F0 (3b)
diklórmetán: etil-acetát = 20:1 Protokoll cisz transz
Z-38 (%) 71 64 56 1
E-38 (%) 29 36 44 99
Termelés (%) 135 101 95 86
Termék (mg) Z E 211 77 -
(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1Z/E)-4-(3-Metilfenil)-3-oxo-but-1-en-1-il]-5-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)hexahidro-2H-ciklopenta[b]furán-2-on (39) [12]115 HRMS (EI): m/z [M + Na]+ C23H28O5Na-ra számított: 407.1834; mért: 407.1837.
91
A vegyület két diasztereomer formájában van jelen, ami a tetrahidropiranil-védőcsoport OCHO molekularésze kétféle konfigurációjának tulajdonítható.
Z-39
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.57-1.41*,** (m, 4 H: 1.49 (m, CHCH2CHaHb), 1.495
(m, OCH2CHaHb), 1.52 (m, CHCHaHbCH2), 1.55 (m, OCH2CHaHb)), 1.83-1.57*,** (m, 2 H: 1.635 (m, CHCHaHbCH2), 1.74 (m, CHCH2CHaHb)), 2.02 (ddd, Jgem = 15.2 Hz, J = 6.5 Hz és 4.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.24*,** (m, CHOCHaHbCHO), 2.33*,** (m (s), 3 H, CH3), 2.702.62*,** (m, 2 H: 2.64 (m, COOCHaHbCH), 2.665 (m, CHOCH(CH2)CH)), 2.80*,** (m, COOCHaHbCH), 3.46*,** (m, OCHaHbCH2), 3.70*,** (m (s), 2 H, COCH2Car), 3.86-3.74*,** (m, 2 H: 3.80 (m, OCHaHbCH2), 3.815 (m, CHCH(CH)CHO)), 4.06 (m (q/dt), J = 4.1 Hz és 3.4 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.68 (t, J = 3.1 Hz, OCHO), 4.97** (td, J = 6.9 Hz és 1.1 Hz, CHCHOCH2), 5.75* (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.4 Hz, CHCHCH), 6.21*,** (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.2 Hz, CHCO), 7.03-6.96*,** (m, 2 H: 6.995 (m (d), J ~ 8.2 Hz, CH2CarCHar(o)CHar(m)) és 7.005 (m (d), J ~ 3.7 Hz, CH2CarCHar(o)Car)), 7.07*,** (m (d), J = 7.6 Hz, CHar(p)Car(m)CH3), 7.21*,** (m (t), J = 7.5 Hz, CH2CarCHar(o)CHar(m)). *: Részben átfed a minor diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 1
H NMR jelével.
13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 18.95* (CHCH2CH2), 21.4 (CH3), 25.52* (OCH2CH2),
30.4 (CHCH2CH2), 35.70* (COOCH2CH), 36.5 (CHOCH2CHO), 45.0 (CHOCH(CH2)CH), 51.35* (COCH2Car), 52.5 (CHCH(CH)CHO), 61.9 (OCH2CH2), 80.3 (CH2CHOTHPCH), 83.5 (CHCHOCH2), 95.5 (OCHO), 126.6** (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 127.1** (CHCO), 128.00*
(CHar(p)Car(m)CH3),
128.81*
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
130.32*,**
(CH2CarCHar(o)Car), 134.0* (CH2Car), 138.60* (CarCH3), 147.2 (CHCHCH), 177.4 (CH2COO), 198.0 (COCH2). *: Részben átfed a minor diasztereomer 13C NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 13
C NMR jelével.
92
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.505*,** (m, CHCH2CHaHb), 1.63*,** (m,
CHCH2CHaHb), 2.15** (ddd, Jgem = 15.1 Hz, J = 6.5 Hz és 5.5 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.265* (m, CHOCHaHbCHO), 2.59** (m (dd), Jgem = 17.9 Hz, J = 3.1 Hz, COOCHaHbCH), 2.65*,** (m, CHOCH(CH2)CH), 2.76*,** (m, COOCHaHbCH), 3.69*,** (m (s), 2 H, COCH2Car), 3.805*,** (m, CHCH(CH)CHO), 4.01 (dt, J = 5.1 Hz és 3.5 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.80 (m (t), J = 3.1 Hz, OCHO), 5.015 (m (td), J = 6.9 Hz és 1.5 Hz, CHCHOCH2), 5.715* (m (dd), J = 11.3 Hz és 9.5 Hz, CHCHCH), 6.19* (m (dd), J = 11.3 Hz és 1.1 Hz, CHCO). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 18.88* (CHCH2CH2), 25.54* (OCH2CH2), 30.6*,**
(CHCH2CH2), 35.68* (COOCH2CH), 39.5 (CHOCH2CHO), 44.3 (CHOCH(CH2)CH), 51.41* (COCH2Car), 51.9 (CHCH(CH)CHO), 82.3 (CH2CHOTHPCH), 83.9 (CHCHOCH2), 97.3 (OCHO), 127.0 (CHCO), 128.03* (CHar(p)Car(m)CH3), 128.82* (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 130.31*,** (CH2CarCHar(o)Car), 133.9* (CH2Car), 138.63* (CarCH3), 147.3 (CHCHCH), 177.0 (CH2COO), 198.1 (COCH2). *: Részben átfed a fő diasztereomer 13C NMR jelével. **: Részben átfed az E enantiomer 13C NMR jelével.
E-39
A fő diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.60-1.395* (m, 4 H: 1.46 (m, CHCH2CHaHb), 1.475 (m,
OCH2CHaHb), 1.50 (m, CHCHaHbCH2), 1.53 (m, OCH2CHaHb)), 1.83-1.60* (m, 2 H: 1.65 (m, CHCHaHbCH2), 1.735 (m, CHCH2CHaHb)), 2.13*,** (m, CHOCHaHbCHO), 2.382.30*,** (m, 4 H: 2.325 (s, 3 H, CH3), 2.35 (m (dd), Jgem ~ 18.3 Hz és J = 1.6 Hz, COOCHaHbCH)), 2.435 (m (dt), Jgem = 15.0 Hz, J =6.8 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.58** (m (q), J = 7.4 Hz, CHCH(CH)CHO), 2.745-2.63*,** (m, 2 H: 2.67 (m, CHOCH(CH2)CH), 2.715 (m 93
(dd), Jgem ~ 17.7 Hz és J = 6.8 Hz, COOCHaHbCH)), 3.46*,** (m, OCHaHbCH2), 3.853.735*,** (m, 3 H: 3.755 (m (s), 2 H, COCH2Car), 3.80 (m, OCHaHbCH2)), 3.96 (m (q), J = 6.5 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.52 (t, J = 3.4 Hz, OCHO), 4.92 (td, J = 6.9 Hz és 2.7 Hz, CHCHOCH2), 6.20*,** (m (dd), J = 15.7 Hz és 0.9 Hz, CHCO), 6.68* (m (dd), J = 15.7 Hz és 8.2 Hz, CHCHCH), 7.05-6.94* (m, 2 H: 6.98 (m (d), J = 7.6 Hz, CH2CarCHar(o)CHar(m)) és 7.00 (m (s), CH2CarCHar(o)Car)), 7.07*,** (m (d), J = 7.6 Hz, CHar(p)Car(m)CH3), 7.205*,** (m (t), J = 7.5 Hz, CH2CarCHar(o)CHar(m)). *: Részben átfed a minor diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 1
H NMR jelével.
13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.1 (CHCH2CH2), 21.5 (CH3), 25.39* (OCH2CH2),
30.5*,** (CHCH2CH2), 34.6 (COOCH2CH), 39.3 (CHOCH2CHO), 42.0 (CHOCH(CH2)CH), 48.8 (COCH2Car), 54.3 (CHCH(CH)CHO), 62.3 (OCH2CH2), 81.7 (CH2CHOTHPCH), 82.8 (CHCHOCH2),
98.9
(CHar(p)Car(m)CH3),
(OCHO), 128.82*
126.49*
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
130.1
(CHCO),
128.01*,** 130.21*
(CH2CarCHar(o)Car), 133.94*,** (CH2Car), 138.7* (CarCH3), 145.2 (CHCHCH), 176.2 (CH2COO), 196.9 (COCH2). *: Részben átfed a minor diasztereomer
13
C NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer
13
C NMR jelével.
A minor diasztereomer 1H és 13C NMR asszignációja: 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 1.485* (m, CHCH2CHaHb), 1.69* (m, CHCH2CHaHb),
2.21-2.08* (m, 2 H: 2.125 (m, CHOCHaHbCHO), 2.18 (m, CHOCHaHbCHO)), 2.33*,** (s, 3 H, CH3), 2.50 (m, COOCHaHbCH), 2.83-2.71*,** (m, 3 H: 2.76 (m, COOCHaHbCH), 2.77 (m, 2 H, CHCH(CH)CHO és CHOCH(CH2)CH)), 3.42*,** (m, OCHaHbCH2), 3.695*,** (m, OCHaHbCH2), 3.753* (m (s), 2 H, COCH2Car), 4.15 (m (q/td), J = 4.7 Hz, CH2CHOTHPCH), 4.61 (m (t), J = 3.3 Hz, OCHO), 4.97** (m (td), J = 6.0 Hz és 2.1 Hz, CHCHOCH2), 6.21*,** (m (dd), J = 15.7 Hz és 0.5 Hz, CHCO), 6.705* (m (dd), J = 15.8 Hz és 5.5 Hz, CHCHCH). *: Részben átfed a fő diasztereomer 1H NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 19.4 (CHCH2CH2), 25.41* (OCH2CH2), 30.6*,**
(CHCH2CH2), 35.1 (COOCH2CH), 36.6 (CHOCH2CHO), 42.4 (CHOCH(CH2)CH), 48.6 (COCH2Car), 54.9 (CHCH(CH)CHO), 62.6 (OCH2CH2), 79.4 (CH2CHOTHPCH), 83.3 94
(CHCHOCH2),
96.5
(CHar(p)Car(m)CH3),
(OCHO), 128.79*
126.52*
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
(CH2CarCHar(o)CHar(m)),
129.8
(CHCO),
127.99*,** 130.25*
(CH2CarCHar(o)Car), 133.93*,** (CH2Car), 138.6* (CarCH3), 145.5 (CHCHCH), 176.6 (CH2COO), 197.0 (COCH2). *: Részben átfed a fő diasztereomer
13
C NMR jelével. **: Részben átfed a Z enantiomer 13C
NMR jelével.
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
THP-Corey aldehid (32)
F6 (1c) F3 (2c) F6 (1c) F0 (3c)
diklórmetán: etil-acetát = 20:1 Protokoll cisz transz
Z-39 (%) 75 46 69 1
E-39 (%) 25 54 31 99
Termelés (%) 133 110 87 91
Termék (mg) Z E 43 34 -
[(3aR,4R,5R,6aS)-2-Oxo-4-[(1Z/E)-3-oxo-but-1-en-1-il]hexahidro-2H-ciklopenta[b]furan-5-il bifenil-4-karboxilát118 (40) [13]115
Z-40
1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.215 (s, 3 H, CH3), 2.39 (m (ddt), J = 15.4 Hz, 4.5 Hz és
2.2 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.54 (dt, J = 15.4 Hz és 6.3 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.76 (m (dddd), J = 9.8 Hz, 6.9 Hz, 6.0 Hz és 3.0 Hz, CHCH(CH2)CHO), 2.86 (m (dd), J = 18.6 Hz és 3.0 Hz, COOCHaHbCH), 2.925* (m (dd), J = 18.6 Hz és 9.8 Hz, COOCHaHbCH), 3.985 (m (dt/dddd), J = 9.8 Hz és 5.0 Hz, CHOCH(CH)CH), 5.07 (td, J = 6.8 Hz és 2.0 Hz, CHCHOCH2), 5.30 (dt, J = 5.9 Hz és 4.7 Hz, CH2CHOPPBCH), 5.87 (dd, J = 11.3 Hz és 9.5 Hz, CHCHCH), 6.275 (dd, J = 11.3 Hz és 1.0 Hz, CHCO), 7.38* (m (t/tt), J = 7.4 Hz és 1.5 Hz, CHar(p)), 7.455* (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.61* (m (d), 2 H, J = 7.2 Hz,
95
CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.66* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.04* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 31.7 (CH3), 35.4 (COOCH2CH), 38.4 (CHOCH2CHO),
45.2 (CHOCH(CH2)CH), 51.0 (CHCH(CH)CHO), 79.5 (CH2CHOPPBCH), 83.25* (CHCHOCH2), 127.3 (2 C, CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.40* (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.3 (2 C, CHar(p) és COOCar), 129.0* (3 C, CHar(m)CHar(p) és CHCO), 130.4 (2 C, COOCarCHar(o)),
140.0
(CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)),
144.5
(CHCHCH),
146.1
(CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.9 (CarCOO), 176.7 (CH2COO), 198.6 (COCH3). *: Részben átfed az E enantiomer 13C NMR jelével.
E-40 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.27 (s, 3 H, CH3), 2.34 (m (ddd), J = 15.5 Hz, 4.8 Hz és
1.9 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.53 (m (dd), Jgem = 16.3 Hz, COOCHaHbCH), 2.64 (dt, J = 15.5 Hz és 6.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.985-2.86* (m, 3 H: 2.914 (m, COOCHaHbCH), 2.93 (m, CHOCH(CH2)CH), 2.945 (m, CHCH(CH)CHO)), 5.12 (td, J = 6.2 Hz és 1.7 Hz, CHCHOCH2), 5.39 (dt, J = 6.3 Hz és 5.1 Hz, CH2CHOPPBCH), 6.22 (dd, J = 16.0 Hz és 0.6 Hz, CHCO), 6.69 (dd, J = 15.9 Hz és 7.4 Hz, CHCHCH), 7.395* (m (t/tt), J = 7.4 Hz, CHar(p)), 7.465* (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.61* (m (d), 2 H, J = 7.2 Hz, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.67* (m (d), 2 H, J = 8.6 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.05* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed a Z enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 27.9 (CH3), 35.1 (COOCH2CH), 38.0 (CHOCH2CHO),
42.7
(CHOCH(CH2)CH),
54.2
(CHCH(CH)CHO),
78.6
(CH2CHOPPBCH),
83.3*
(CHCHOCH2), 127.37* (2 C, CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.41 (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.0 (COOCar), 128.4 (CHar(p)), 129.1* (2 C, CHar(m)CHar(p)), 130.4 (2 C, COOCarCHar(o)), 132.4 (CHCO), 139.9 (CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)), 143.7 (CHCHCH), 146.4 (CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.9 (CarCOO), 175.9 (CH2COO), 197.6 (COCH3).
96
*: Részben átfed a Z enantiomer 13C NMR jelével.
Oszlopkromatográfiás tisztítás: Aldehid
Foszfonát
PPB-Corey aldehid (33)
F6 (1a) F3 (2a) F0 (3a) F6 (1a) F3 (2a) F0 (3a)
toluol: etil-acetát = 5:1 Protokoll cisz
transz
Z-40 (%) 56 38 9 48 30 1
E-40 (%) 44 62 91 52 70 99
Termelés (%) 137 97 89 110 96 84
Termék (mg) Z E 112 73 -
[(3aR,4R,5R,6aS)-2-Oxo-4-[(1Z/E)-3-oxo-hept-1-en-1-il]hexahidro-2H-ciklopenta[b]furan-5il bifenil-4-karboxilát (41) [14]115 HRMS (EI): m/z [M + H]+ C27H28O5-re számított: 433.2015; mért: 433.2002.
Z-41 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.865 (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.285* (m (sex), 2 H, J =
7.4 Hz, CH2CH3), 1.565* (m (qui), 2 H, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2), 2.38* (m (ddt), Jgem = 15.5 Hz, J = 4.7 Hz és 1.4 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.445 (td, 2 H, J = 7.4 Hz és 0.9 Hz, COCH2CH2), 2.56* (m (dt), Jgem = 15.7 Hz és J = 6.3 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.76 (m (dddd/dtd), J = 8.9 Hz, 6.5 Hz és 4.1 Hz, CHOCH(CH2)CH), 2.97-2.84* (m, 2 H: 2.92 (m (dd), Jgem = 18.5 Hz és J = 8.9 Hz, COOCHaHbCH), 2.88 (m (dd), Jgem = 18.6 Hz és J = 4.0 Hz, COOCHaHbCH)), 3.99 (m (dt), J = 9.6 Hz és 5.4 Hz, CHCH(CH)CHO), 5.06 (td, J = 6.8 Hz és 2.0 Hz, CHCHOCH2), 5.28 (dt, J = 5.9 Hz és 5.0 Hz, CH2CHOPPBCH), 5.86 (dd, J = 11.3 Hz és 9.6 Hz, CHCHCH), 6.26* (dd, J = 11.3 Hz és 1.1 Hz, CHCO), 7.38* (m (t/tt), J = 7.3 Hz és 1.6 Hz, CHar(p)), 7.45* (m (t), 2 H, J = 7.8 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.605* (m (d), 2
97
H, J = 7.4 Hz, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.65* (m (d), 2 H, J = 8.6 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.035* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 13.9* (CH3), 22.4* (CH2CH3), 26.1 (CH2CH2CH2), 35.3
(COOCH2CH), 38.4 (CHOCH2CHO), 44.1 (COCH2CH2), 45.1 (CHOCH(CH2)CH), 51.0 (CHCH(CH)CHO),
79.5
(CH2CHOPPBCH),
83.1
(CHCHOCH2),
127.2
(2
C,
CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.4* (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.29 (CHar(p)), 128.33 (COOCar), 128.9 (CHCO), 129.0* (2 C, CHar(m)CHar(p)), 130.4* (2 C, COOCarCHar(o)), 140.1 (CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)), 144.1 (CHCHCH), 146.1 (CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.9* (CarCOO), 176.7 (CH2COO), 201.3 (COCH2). *: Részben átfed az E enantiomer 13C NMR jelével.
E-41 1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 0.90* (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.325 (m (sex), 2 H, J =
7.5 Hz, CH2CH3), 1.58 (qui, 2 H, J = 7.5 Hz, CH2CH2CH2), 2.335 (m (ddd), Jgem = 15.6 Hz, J = 4.7 Hz és 1.7 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.58-2.475 (m, 3 H: 2.535 (m (t), 2 H, J = 7.4 Hz, COCH2CH2), 2.53 (m (dd), Jgem = 16.3 Hz és J = 5.9 Hz, COOCHaHbCH)), 2.63 (dt, Jgem = 15.5 Hz és J = 6.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.98-2.85 (m, 3 H: 2.91 (m, COOCHaHbCH), 2.92 (m, CHOCH(CH2)CH), 2.94 (m, CHCH(CH)CHO)), 5.12 (td, J = 6.0 Hz és 1.6 Hz, CHCHOCH2), 5.35 (dt, J = 5.6 Hz és 5.1 Hz, CH2CHOPPBCH), 6.25* (d, J = 15.6 Hz, CHCO), 6.70 (dd, J = 15.8 Hz és 7.6 Hz, CHCHCH), 7.395 (m (t/tt), J = 7.3 Hz és 1.5 Hz, CHar(p)), 7.465 (m (t), 2 H, J = 7.6 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.615 (m (d), 2 H, J = 7.2 Hz, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.67* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.05* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed a Z enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (CH3), 22.5 (CH2CH3), 26.2 (CH2CH2CH2), 35.1
(COOCH2CH), 38.0 (CHOCH2CHO), 41.0 (COCH2CH2), 42.8 (CHOCH(CH2)CH), 54.3 (CHCH(CH)CHO),
78.8
(CH2CHOPPBCH),
83.4
(CHCHOCH2),
127.36
(2
C,
CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.41 (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.1 (COOCar), 128.4 98
(CHar(p)), 129.1 (2 C, CHar(m)CHar(p)), 130.4 (2 C, COOCarCHar(o)), 131.5 (CHCO), 140.0 (CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)), 142.6 (CHCHCH), 146.4 (CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.9 (CarCOO), 176.0 (CH2COO), 199.9 (COCH2).
Oszlopkromatográfiás tisztítás: hexán: etil-acetát = 3:2 Aldehid
Foszfonát
PPB-Corey aldehid (33)
F6 (1b) F3 (2b) F0 (3b) F6 (1b) F3 (2b) F0 (3b)
Protokoll cisz
transz
Z-41 (%) 64 39 17 52 35 5
E-41 (%) 36 61 83 48 65 95
Termelés (%) 158 97 99 105 122 101
Termék (mg) Z E 99 83 -
[(3aR,4R,5R,6aS)-4-[(1Z/E)-4-(3-Metilfenil)-3-oxo-but-1-en-1-il]-2-oxo-hexahidro-2Hciklopenta[b]furan-5-il bifenil-4-karboxilát (42) [15]115 HRMS (EI): m/z [M + H]+ C31H29O5-re számított: 481.2015; mért: 481.2034.
Z-42
1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.31* (s, 3 H, CH3), 2.375 (m (ddd), Jgem = 15.4 Hz, J =
4.5 Hz és ~1.5 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.53* (m (dt), Jgem = 15.4 Hz és J = 6.3 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.73 (m (dtd), J = 9.6 Hz, 6.5 Hz és 3.0 Hz, CHOCH(CH2)CH), 2.82* (m (dd), Jgem = 18.6 Hz és J = 3.0 Hz, COOCHaHbCH), 2.89* (m (dd), Jgem = 18.6 Hz és J = 9.8 Hz, COOCHaHbCH), 3.70 (s, 2 H, COCH2Car), 4.01 (m (dt/ddd), J = 9.4 Hz és 5.4 Hz, CHCH(CH)CHO), 5.04 (td, J = 6.8 Hz és 2.0 Hz, CHCHOCH2), 5.275* (m (dt), J = 5.9 Hz és 4.8 Hz, CH2CHOPPBCH), 5.875 (dd, J = 11.3 Hz és 9.1 Hz, CHCHCH), 6.29* (m (dd), J = 11.4 Hz és 1.0, CHCO), 7.015-6.93* (m, 2 H: 6.96 (m (d), CH2CarCHar(o)CHar(m)), 6.985 (m (s), CH2CarCHar(o)Car)), 7.055* (d, J = 7.9 Hz, CHar(p)Car(m)CH3), 7.18* (m (t), J = 7.5 Hz,
99
CH2CarCHar(o)CHar(m)), 7.395* (m (t/tt), J = 7.3 Hz és 1.5 Hz, CHar(p)), 7.47* (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.62* (m (d), 2 H, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.66* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.04* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed az E enantiomer 1H NMR jelével. 13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 21.5 (CH3), 35.3 (COOCH2CH), 38.4 (CHOCH2CHO),
45.1
(CHOCH(CH2)CH),
51.0
(CHCH(CH)CHO),
51.3
(COCH2Car),
79.4
(CH2CHOPPBCH), 83.1 (CHCHOCH2), 126.6* (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 127.26* (2 C, CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.41* (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.1* (2 C, CHCO és CHar(p)Car(m)CH3), 128.31 (CHar(p)), 128.32 (COOCar), 128.8* (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 129.1* (2 C, CHar(m)CHar(p)), 130.35* (CH2CarCHar(o)Car), 130.40 (2 C, COOCarCHar(o)), 133.7* (CH2Car), 138.7* (CarCH3), 140.1 (CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)), 145.4 (CHCHCH), 146.1 (CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.9* (CarCOO), 176.7 (CH2COO), 198.1 (COCH2). *: Részben átfed az E enantiomer 13C NMR jelével.
E-42
1
H NMR (500.15 MHz, CDCl3): δ = 2.34-2.26* (m, 4 H: 2.30 (m (ddd), Jgem = 15.4 Hz, J =
4.8 Hz és 1.5 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.31 (s, 3 H, CH3)), 2.48* (m (dd), Jgem = 22.6 Hz és J = 6.6 Hz, COOCHaHbCH), 2.595 ( dt, Jgem = 15.6 Hz és J = 6.6 Hz, CHOCHaHbCHO), 2.952.82* (m, 3 H: 2.865 (m, CHOCH(CH2)CH), 2.87 (m (dd), Jgem = 22.5 Hz és J = 10.0 Hz, COOCHaHbCH), 2.905 (m (ddd), J = 8.0 Hz és 6.3 Hz, CHCH(CH)CHO)), 3.78 (s, 2 H, COCH2Car), 5.08 (td, J = 6.3 Hz és 1.5 Hz, CHCHOCH2), 5.35* (m (dt), J = 6.2 Hz és 5.1 Hz, CH2CHOPPBCH), 6.29* (m (dd), J = 15.6 Hz és 0.8 Hz, CHCO), 6.70 (dd, J = 15.8 Hz és 7.6 Hz, CHCHCH), 7.05-6.94* (m, 2 H: 6.975 (m (d), CH2CarCHar(o)CHar(m)), 6.995 (m (s), CH2CarCHar(o)Car)), 7.05* (d, J = 7.6 Hz, CHar(p)Car(m)CH3), 7.18* (m (t), J = 7.5 Hz, CH2CarCHar(o)CHar(m)), 7.40* (m (t/tt), J = 7.3 Hz és 1.5 Hz, CHar(p)), 7.47* (m (t), 2 H, J = 7.5 Hz, CHar(m)CHar(p)), 7.62* (m (d), 2 H, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 7.67* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, CarCHar(o)CHar(m)Car), 8.03* (m (d), 2 H, J = 8.5 Hz, COOCarCHar(o)). *: Részben átfed a Z enantiomer 1H NMR jelével.
100
13
C NMR (125.8 MHz, CDCl3): δ = 21.5 (CH3), 35.0 (COOCH2CH), 38.0 (CHOCH2CHO),
42.7
(CHOCH(CH2)CH),
48.7
(COCH2Car),
54.2
(CHCH(CH)CHO),
78.7
(CH2CHOPPBCH), 83.3 (CHCHOCH2), 126.6 (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 127.35* (2 C, CarCHar(o)CHar(m)Car), 127.41* (2 C, CHar(o)CHar(m)CHar(p)), 128.0* (COOCar), 128.1* (CHar(p)Car(m)CH3), 128.4 (CHar(p)), 128.8 (CH2CarCHar(o)CHar(m)), 129.1* (2 C, CHar(m)CHar(p)), 130.29 (CH2CarCHar(o)Car), 130.34 (2 C, COOCarCHar(o)), 130.39 (CHCO), 133.8* (CH2Car), 138.6 (CarCH3), 140.0 (CarCHar(o)CHar(m)CHar(p)), 143.7 (CHCHCH), 146.4 (CHar(o)CHar(m)CarCar), 165.8 (CarCOO), 175.9 (CH2COO), 199.8 (COCH2). *: Részben átfed a Z enantiomer 13C NMR jelével.
Oszlopkromatográfiás tisztítás: hexán: etil-acetát = 3:2 Aldehid
Foszfonát
PPB-Corey aldehid (33)
F6 (1c) F3 (2c) F0 (3c) F6 (1c) F3 (2c) F0 (3c)
Protokoll cisz
transz
Z-42 (%) 64 22 7 41 28 3
101
E-42 (%) 36 78 93 59 72 97
Termelés (%) 114 105 87 90 105 107
Termék (mg) Z E 65 150 -
5. ÖSSZEFOGLALÁS A doktori munkám során a Horner-Wadsworth-Emmons-reakció sztereoszelektivitását befolyásoló tényezőket vizsgáltuk. A célunk az volt, hogy a reakcióban a reagensek és a reakciókörülmények minél egyszerűbb változtatásával igény szerint állíthassunk elő E és Z kettős kötésű prosztaglandin intermediereket és analogonokat. Az E- és Z-szelektivitású HWE-reakció tanulmányozásához PG intermedierekhez hasonlító modellvegyületeket választottunk.
A
modellvegyületek
előállításához
szükséges
foszfonátok
azonban
kereskedelmi forgalomban nem kaphatóak, ezért módszer(eke)t kellett kidolgoznunk az előállításukra. A bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) előállítására két új módszert dolgoztunk ki. Mindkét eljárás széles körben alkalmazható, de a felhasznált karbonsavészter szerkezete befolyásolhatja melyik módszert célszerűbb választani. A két szintézis rendkívül eltérő reakciókörülményeket alkalmaz, így szabadon megválasztható a foszfonátképzés módja a hőmérséklet, a kiindulási anyag, stb. függvényében. Az első módszer az irodalomban széleskörűen használt acilezési reakció továbbfejlesztése. Eljárásunkban
olcsó
karbonsavésztereket
alkalmazunk
a
nedvességre
érzékeny
savhalogenidek helyett. Számos új 1 foszfonátot állítottunk elő az összevont acilezési reakcióval, amely rövidebb reakcióidővel és enyhébb körülmények között valósítható meg, mint az irodalomban leírt eljárás. A másik módszer egy általánosan alkalmazható szintézis a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxoalkilfoszfonátok (1) szintézisére, amit az analóg dimetil-foszfonátokból (3) kiindulva elsőként dolgoztunk ki. A többlépéses átalakítás mindhárom lépése inert atmoszféra alatt zajlott, a szililezés és dikloridképzés is szobahőmérsékleten 1 óra alatt lejátszódott, mindkét lépés végén bepárlással dolgoztuk fel a reakcióelegyeket. Az észteresítési lépés 50°C-on szintén 1 óra alatt ment végbe, majd feldolgozást követően oszlopkromatográfiával tisztítottuk az 1 foszfonátokat. Az előállítás enyhe reakciókörülményeket alkalmaz, nem igényel extrém hőmérsékletet vagy nyomást, és méretnövelhető lépésekből áll. Az első két lépés kvantitatívan játszódik le, a harmadik lépés kihozatala pedig mindhárom esetben 50% körüli. Ha a két eljárást összehasonlítjuk, azt látjuk, hogy a háromlépéses átalakítás során nincs szükség extrém körülmények alkalmazására, enyhe és méretnövelhető lépésekből áll, azonban a keletkező trimetilszililészter és a foszfonsav-diklorid érzékeny intermedierek. Az acilezési 102
reakció során extrém alacsony hőmérsékletet kell biztosítani és a kiindulási bisz(2,2,2trifluoretil)-metilfoszfonát (7) drága vegyület, azonban egy lépésben megvalósítható és olcsó, könnyen beszerezhető karbonsavésztereket alkalmaz. Az acilezési reakció során keletkező 16 és 2b jelű melléktermékeket izoláltuk, a keletkezésük valószínűségét kvantumkémiai számításokkal alátámasztottuk, és a számításokat független preparatív
kísérletekkel
igazoltuk.
Megállapítottuk,
hogy
a
2,2,2-trifluoretil-metil-
metilfoszfonát (16) a kiindulási 7 bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonátból keletkezik a reakció során in situ keletkező LiOMe-ból, míg a 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxohexilfoszfonát (2b) csak a 16 melléktermék acilezésével jöhet létre, az 1b foszfonátból nem. Ezen kívül további kvantumkémiai számításokkal igazoltuk az alkalmazott karbonsavészterek reaktivitása közti különbségeket is. Elsőként állítottuk elő a 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátokat (2) és vizsgáltuk a HWE-reakció sztereoszelektivitására gyakorolt hatásukat. Az előállítást két lépésben végeztük, első lépésben a dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok (1) lúgos hidrolízisével foszfonsav monoésztereket (24) képeztünk. KOH vizes oldatával 50°C-on állítottuk elő a félsavfélésztereket, a nagyfokú vízoldékonyságuk miatt 70-95%-os termeléssel. Ezt követte az észteresítés trifluoretanollal, amit a Steglich-féle észteresítéssel sikerült véghezvinnünk. A diciklohexil- (DCC) vagy diizopropil-karbodiimiddel (DIC) DMAP katalizátor jelenlétében végzett reakció során kb. 40%-os termeléssel állítottuk elő a 2 foszfonátokat. Sikeresen megvalósítottuk a dimetil-metilfoszfonát (6) direkt átészteresítését 2,2,2trifluoretanollal folyamatos áramlású reaktorban, extrém reakciókörülmények között (450°C és 200 bar). Az eljárás előnye, hogy a folyamatos áramlású technológia alkalmazásával nincs szükség környezetet károsító reagensekre és a nagy mennyiségben felhasznált trifluoretanol jelentős része is visszaforgatható. Az új technológia ezáltal megfelel a zöld kémia követelményeinek. Az előállított foszfonátokat (1-3 a-c) megfelelő aldehidekkel (benzaldehiddel (31), tetrahidropiranil- (THP) (32) és para-fenilbenzoil- (PPB) Corey aldehiddel (33)) vittük HWEreakcióba kétféle reakciókörülmény alkalmazásával: Still és Gennari módszerével (KHMDS, 18-korona-6, -78°C, THF) és egy saját, általánosan használt módszerünkkel (KOH, 0°C, toluol). Megállapítottuk, hogy a HWE-reakció sztereoszelektivitására a legnagyobb hatást a foszforatomhoz kapcsolódó alkoxi-csoport, vagyis a foszfonát észterfunkciója fejtette ki.
103
Magas Z-szelektivitás eléréséhez a megfelelő, bisz(2,2,2-trifluoretil)-foszfonát (F6) mellett szükséges a „cisz” protokoll reakciókörülményeinek (-78°C, KHMDS, 18-korona-6, THF) alkalmazása is. Vegyesészter-foszfonáttal (F3) már nagyságrendileg a felére csökken a szelektivitás, tehát Z és E termékek elegye keletkezik a reakcióban, dimetil-foszfonátok (F0) használatával pedig még a „cisz” protokoll alkalmazása esetén is csak minimális Z termék jelenik meg a reakcióelegyben. Ezen kívül nagymértékben befolyásolja a kialakuló kettős kötés sztereokémiáját a reakcióban alkalmazott aldehid térigénye és elektronikus tulajdonságai is. Az F6-foszfonátok és a benzaldehid reakciójában a „cisz” protokoll során elért közel 100%-os Z-szelektivitás kb. 6070%-ra csökkent a PPB- és THP-Corey aldehiddel végzett reakció esetén. A foszfonát R1 alkillánca ezekkel ellentétben csekély mértékben hat a Z/E arányra, mégis bizonyos esetekben akár 20%-os szelektivitásbeli különbséget is okozhat.
104
6. TÉZISPONTOK 1) Elsőként dolgoztuk ki dimetil-2-oxo-alkilfoszfonátok többlépéses átalakítását bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátokká.
Az
általánosan
alkalmazható
szintézis bisz(trimetilszilil)-foszfonáton és foszfonsav-dikloridon keresztül megy végbe, enyhe reakciókörülményeket alkalmaz és méretnövelhető lépésekből áll. [I, IV]
2) Új eljárást dolgoztunk ki a bisz(2,2,2-trifluoretil)-2-oxo-alkilfoszfonátok acilezési módszerrel történő előállítására. Az új eljárással rövidebb reakcióidővel és enyhébb körülmények között valósítható meg az acilezés, mint az irodalomban korábban alkalmazott módszerrel. [III, IV]
3) Kísérletekkel és kvantumkémiai számításokkal elsőként vizsgáltuk és igazoltuk a acilezési
bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonát
reakciója
során
képződő
melléktermékek keletkezési körülményeit, továbbá kvantumkémiai számításokkal igazoltuk az egyes karbonsavésztereknek a reakció során megfigyelt reaktivitása közti különbségeket.
4) Elsőként állítottunk elő 2,2,2-trifluoretil-metil-2-oxo-alkilfoszfonátokat és vizsgáltuk a HWE-reakció sztereoszelektivitására gyakorolt hatásukat. Megállapítottuk, hogy megfelelő reakciókörülmények és reagensek alkalmazása esetén a vegyesészterfoszfonátokkal elérhető a kb. 65%-os Z-szelektivitás. [II, IV, V]
5) A szakirodalomban elsőként sikeresen valósítottuk meg a dimetil-metilfoszfonát direkt átészteresítését trifluoretanollal bisz(2,2,2-trifluoretil)-metilfoszfonáttá hozzáadott reagens vagy katalizátor alkalmazása nélkül. A reakció folyamatos áramlású technológia alkalmazásával, környezetbarát módon ment végbe.
105
7. AZ ÉRTEKEZÉS ALAPJÁT KÉPEZŐ KÖZLEMÉNYEK 7.1. I.
Tudományos közlemények Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: A Practical Route for the Preparation of Bis(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxoalkyl-phosphonates; Synthesis 2015, 47, 1085-90. [IF: 2,689]
II.
Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kádár, M.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: A Convenient Procedure For the Synthesis of 2,2,2-Trifluoroethyl Methyl 2-Oxoalkylphosphonates; Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2015, 190, 677-80. [IF: 0,561]
III. Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Faigl, F.; Kardos, Zs.: A Practical Process for the Preparation of Bis(2,2,2-trifluoroethyl) 2-Oxoalkylphosphonates by Acylation with Carboxylic Esters; Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4877-9. [IF: 2,379] IV.
Molnár, K.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Út a prosztaglandin kettős kötések tetszőleges geometriájú kialakítása felé; IV. Interdiszciplináris Doktorandusz Konferencia, Pécs, 2015.05.14-15. konferenciakötet (ISBN 978-963-642-830-3), pp. 511-523. [IF: - ]
V.
Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Faigl, F.; Kardos, Zs.: Z- and E-selective HornerWadsworth-Emmons (HWE) reactions; Synth. Commun. [2016 IF: 1,065] – beküldve 2017. február 28.-án.
106
7.2.
Előadások
Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Stabilizált foszfonátok
I.
Wittig-reakciói – avagy cisz vagy transz kettős kötést parancsol, uram?; XXXVI. Kémiai Előadói Napok, Szeged, 2013.10.28-30. Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: HWE-reactions of Stabilized
II.
Phosphonates: Investigating the Scope and Limitations of the Still-Gennari Method; International Conference on Phosphorous Chemistry (ICPC), Dublin, Írország, 2014.06.28.-07.02. Molnár, K.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Új módszerek trifluoretil-foszfonátok
III.
előállítására, és cisz-transz szelektivitásuk vizsgálata HWE-reakciókban; Oláh György Doktori Iskola Konferenciája, Budapest, 2015.02.05. Molnár, K.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Út a prosztaglandin kettős kötések
IV.
tetszőleges geometriájú kialakítása felé; IV. Interdiszciplináris Doktorandusz Konferencia, Pécs, 2015.05.14.-15. Molnár, K.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Trifluoretil 2-oxoalkilfoszfonátok
V.
előállítása új módszerekkel, és hatásuk vizsgálata a Horner-Wadsworth-Emmons reakciókban; MKE 2. Nemzeti Konferencia, Hajdúszoboszló, 2015.08.31.-09.02.
7.3. I.
Poszterek
Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Stabilizált foszfonátok HWEreakciói – A Still-Gennari protokoll kiterjeszthetőségének vizsgálata; Oláh György Doktori Iskola Konferenciája, Budapest, 2014.02.06.
II.
Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Novel Methods for the Preparation of Trifluoroethyl-phosphonates and their Use in HWE-reactions; European Association for Chemical and Molecular Sciences Chemistry Congress (EuCheMS), Isztambul, Törökország, 2014.08.31.-09.04.
III.
Molnár, K.; Takács, L.; Kardos, Zs.; Faigl, F.: Route to the Controlled Formation of Prostaglandin Double Bonds; SCS Fall Meeting, Lausanne, Svájc, 2015.09.04.
107
8. IRODALOMJEGYZÉK
1
Marks, F.; Fürstenberger, G. (ed.) Prostaglandins, leukotrienes and other eicosanoids: from
biogenesis to clinical application, Wiley-VCH: Weinheim; New York; Chichester; Brisbane; Singapore; Toronto, 1999, pg. 3-6, 8-10, 331-6. 2
Kurzrok, R.; Lieb, C. Exp. Biol. Med. 1930, 28, 268-272.
3
Goldblatt, M. W. J. Physiol. 1935, 84, 208-218.
4
Von Euler, U. S. Klin Wochenschr. 1935, 14, 1182-3.
5
Bergström, S.; Sjövall, J. Acta. Chem. Scand. 1957, 11, 1086.
6
Bergström, S.; Sjövall, J. Acta. Chem. Scand. 1960, 14, 1693-1700.
7
Bergström, S.; Sjövall, J. Acta. Chem. Scand. 1960, 14, 1701-5.
8
Bergström, S.; Rhyage, R.; Samuelsson, B.; Sjövall, J. Acta. Chem. Scand. 1962, 16, 501-2.
9
Bergström, S.; Danielsson, H.; Samuelsson, B. Biochim. Biophys. Acta. 1964, 90, 207-10.
10
Van Dorp, D. A.; Beerthuis, R. K.; Nugteren, D. H.; Vonkeman, H. Biochim. Biophys. Acta 1964,
90, 204-7. 11
Hamberg, M.; Samuelsson, B. P. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 899-90.
12
Nugteren, D. H.; Hazelhof, E. Biochim. Biophys. Acta. 1973, 326, 448-61.
13
Vane, J.R. Nature 1971, 231, 232-5.
14
Smith, J. B.; Willis, A. L. Nature New Biol. 1971, 231, 235-7.
15
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/ [2015.10.27. 10:07]
16
http://en.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin [2015.10.27. 10:10]
17
Corey, E.J.; Weinshenker, N.M.; Schaaf, T.K.; Huber, W. JACS 1969, 91, 5675-7
18
Noyori, R.; Suzuki, M. Angew.Chem. Int.Ed. 1984, 23, 847-76.
19
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/corey-lecture.pdf [2015.10.27.
10:05] 20
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/noyori-lecture.pdf [2015.10.27.
10:14] 21
Wittig, G.; Schöllkopf, U. Chem. Ber. 1954, 87, 1318-30.
22
Bruckner, R.; Harmata, M. (ed.) Organic mechanisms – Reactions, Stereochemistry and Synthesis,
Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2010, pg. 457-467. 23
Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem.Rev. 1989, 89, 863-927.
24
Bestmann, H. J. Pure Appl. Chem. 1980, 52, 771-88.
25
Bestmann, H. J.; Zimmermann, R. In Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, Oxford,
1991, pg. 171-202. 26
Vedejs, E.; Peterson, M. J. Top. Stereochem. 1994, 21, 1-154.
27
Nicolaou, K. C.; Härter, M. W.; Gunzner, J. L.; Nadin, A. Liebigs Ann-Recl. 1997, 1283-301. 108
28
Byrne, P. A.; Gilheany, D. G. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 6670-96.
29
Wadsworth, W. S.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733-8.
30
Horner, L.; Hofmann, H.; Klink, W.; Ertel, H.; Toscano, V. G. Chem. Ber. 1962, 95, 581-601.
31
Ando, K. JOC, 1999, 64, 6815-21.
32
Bruckner, R.; Harmata, M. (ed.) Organic mechanisms – Reactions, Stereochemistry and Synthesis,
Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 2010, pg. 471-5. 33
Breuer, E.; Bannet, D. M. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 1141-4.
34
Patois, C.; Savingnac, P. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1317-20.
35
Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 4405-8.
36
Ando, K. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105-8.
37
Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934-9.
38
Ando, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 8411-6.
39
Ando, K.; Oishi, T.; Hirama, M.; Ohno, H.; Ibuka, T. J. Org. Chem. 2000, 65, 4745-9.
40
Lefebvre, G.; Seyden-Penne, J. J. Chem. Soc. D. 1970, 1308-9.
41
Deschamps, B.; Lefebvre, G.; Seyden-Penne, J. Tetrahedron 1972, 28, 4209-22.
42
Redjal, A.; Seyden-Penne, J. Tetrahedron Lett. 1974, 15, 1733-6.
43
Deschamps, B.; Lampin, J. P.; Mathey, F.; Seyden-Penne, J. Tetrahedron Lett. 1977, 18, 1137-40.
44
Yu, W.; Su, M.; Jin, Zh. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 6725-8.
45
Arbuzov, B. A. Pure Appl. Chem. 1964, 9, 307-35.
46
Bhattacharya, A. K.; Thyagarajan, G. Chem. Rev. 1981, 81, 415-30.
47
Borowitz, I. J.; Firstenberg, S.; Borowitz, G. B.; Schuessler, D. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 1623-8.
48
Sampson, P.; Hammond, G. B.; Wiemer, D. F. J. Org. Chem. 1986, 51, 4342-7.
49
Kowalski, C. J.; O’Dowd, M. L.; Burke, M. C.; Fields, K. W. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5411-2.
50
Szewczyk, J.; Lejczak, B.; Kafarski, P. Synthesis 1982, 14, 409–12.
51
Powers, J. C.; Boduszek, B.; Oleksyszyn, J. US Patent US5686419, 1997; Chem. Abstr. 1997, 128,
3887. 52
Quast, H.; Heuschmann, M.; Abdel-Rahman, M. O. Synthesis, 1974, 6, 490.
53
Bechtold, W. E.; Dahl, A. R. J. Labelled Compd. Rad. 1985, 22, 1181-6.
54
Sin-Ren, A. C.; Riggio, G.; Hopff, W. H.; Waser, P. J. Labelled Compd. Rad. 1988, 25, 483-95.
55
Pirat, J-L.; Marat, X.; Clarion, L.; Van der Lee, A.; Vors, J-P.; Cristau, H-J. J. Organomet. Chem.
2005, 690, 2626-37. 56
Horvat, J.; Keglevich, Gy.; Klaic, B.; Kveder, S.; Ladesic, B. J. Labelled Compd. Rad. 1982, 19,
769-78. 57
Maier, L. Phosphorus Sulfur 1990, 47, 465-70.
58
Gutch, P. K.; Singh, R.; Acharya, J. J. Appl. Polym. Sci. 2011, 121, 2250-6.
59
Norlin, R.; Lindberg, G. J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 599-604. 109
60
Bhongle, N. N,; Notter, R. H.; Turcotte, J. G. Synthetic Commun. 1987, 17, 1071-6.
61
Mundy, J. L.; Harrison, J. M.; Watts, P.; Timperley, C. M. Phosphorus Sulfur 2006, 181, 1847-57.
62
Patois, C.; Savignac, P.; About-Jaudet, E.; Collignon, N. Synthetic Commun. 1991, 21, 2391-6.
63
Patois, C.; Savignac, P.; About-Jaudet, E.; Collignon, N. Org. Synth. 1996, 73, 152-8.
64
Florence, G.; Koch, G.; Loiseleur, O.; Mickel, S. J.; Paterson, I. PCT Int. Appl. WO2004009574A1,
2004; Chem. Abstr. 2004, 140, 128193. 65
Gallagher, B.; Johannes, C.; Li, X-Y.; Pesant, M.; Zhao, H.; Akasaka, K.; Fang, F. G. PCT Int. Appl.
WO2005030779A2, 2005; Chem. Abstr. 2005, 142, 373607. 66
Messik, F.; Oberthür, M. Synthesis, 2013, 45, 167-70.
67
Rabinowitz, R. J. Org. Chem. 1963, 28, 2975-8.
68
McKenna, C. E.; Higa, M. T.; Cheung, N. H.; McKenna, M-C. Tetrahedron Lett. 1977, 2, 155-8.
69
Morita, T.; Okamoto, Y.; Sakurai, H. B. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 2169-70.
70
McKenna, C. E.; Schmidhauser, J. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 739.
71
Morita, T.; Okamoto, Y.; Sakurai, H. B. Chem. Soc. Jpn. 1981, 54, 267-73.
72
Ciszekwski, G. M.; Jackson, J. A. Org. Prep. Proced. Int. 1999, 31, 240-3.
73
Kinder, F. R. Jr.; Bair, K. W.; Ramsey, T. M.; Sabio, M. L. PCT Int. Appl. WO2003014102, 2003;
Chem. Abstr. 2003, 138, 187567. 74
Paterson, I.; Lyothier, I. Org. Lett. 2004, 6, 4933-6.
75
Paterson, I.; Lyothier, I. J. Org. Chem. 2005, 70, 5494-5507.
76
Granier, T.; Schilling, B. PCT Int. Appl. WO2009009916A1, 2009; Chem. Abstr. 2009, 150, 151677.
77
Napolitano, C.; McArdle, P.; Murphy, P. V. J. Org. Chem. 2010, 75, 7404-7.
78
Leadbeater, N. E. Microwave Heating as a Tool for Sustainable Chemistry, CRC Press: Boca Raton,
2010. 79
Kappe, C. O.; Stadler, A. Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry, Wiley-VCH:
Weinheim, 2006, pg. 107-290. 80
Keglevich, Gy.; Kiss, N. Zs.; Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2011-8.
81
Pesti, J. A. (ed.); Abdel-Magid, A. F. (ed.) Managing Hazardous Reactions and Compounds in
Process Chemistry, ACS Symposium Series, 2014, pg. 285-351. 82
Wiles, C., Watts, P. Flow Syntheses - Handbook of Green Chemistry, Part 7. Green Synthesis,
Wiley-VCH, 2012, 159–214. 83
Hawkins, J. M.; Guiness, S.; Jackson, R. P.; am Ende, D. J. 15th International Process Development
Conference, Annapolis, Maryland, 2008.05.21. 84
Proctor, L. D.; Warr, A. J. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 884-92.
85
Pinheiro, E. D.-S.; Antunes, O. A. C.; Fortunak, J. M. D. Antivir. Res. 2008, 79, 143-65.
86
Thayer, A. M. Chem. Eng. News 2009, 11, 17-19.
110
87
Braune, S., Pöchlauer, P., Reintjens, R.; Steinhofer, S., Winter, M., Lobet, O., Guidat, R., Woehl, P.,
Guermeur, C. Chem. Today 2009, 27, 26-30. 88
Vörös A. Szerves kémiai reakciók megvalósíthatóságának vizsgálata folyamatos reaktorokban, PhD
értekezés, 2014. 89
Hessel, V.; Kralisch, D.; Kockmann, N. Novel Process Windows: Innovative Gates to Intensified
and Sustainable Chemical Processes, Wiley-VCH, 2014, 286-7. 90
http://thalesnano.com/image/data/petrochem/compressed_phoenix.jpg [2016.05.27. 9:05]
91
Sano, S.; Matsumoto, T.; Yano, T.; Toguchi, M.; Nakao, M. Synlett 2015, 26, 2135-8.
92
Sano, S.; Takemoto, Y.; Nagao, Y. ARKIVOC 2003, 8, 93-101.
93
Breuer, E.; Mahajna, M. Heteroatom Chem. 1992, 3, 251-60.
94
Han, W.; Mayer, P.; Ofial, A. R. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 1667-76.
95
Savignac, P.; Iorga, B. Acylation of Alkylphosphonates In Modern Phosphonate Chemistry, CRC
Press: Boca Raton; London; New York; Washington D.C., 2003, pg. 325-31. 96
Maloney, K. M.; Chung, J. Y. L. J. Org. Chem. 2009, 74, 7574-6.
97
Bodnarchuk, N. D.; Malovik, V. V.; Derkach, G. I. Zh. Obshch. Khim. 1970, 40, 1210.
98
Crossland, R. K.; Servis, K. L. J. Org. Chem. 1970, 35, 3195-6.
99
Hoffmann, M. Synthesis 1988, 1, 62-4.
100
Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Kardos, Zs.; Faigl, F. Synthesis 2015, 47, 1085-90.
101
Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Faigl, F.; Kardos, Zs. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4877-9.
102
Molnár, K.; Takács, L.; Mucsi, Z.; Faigl, F.; Kardos, Zs. Eur. J. Org. Chem. 2017 – beküldve.
103
Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.;
Daniels, A. D.; Kudin, K. N.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Tomasi, J.; Barone, V.; Cossi, M.; Cammi, R.; Mennucci, B.; Pomelli, C.; Adamo, C.; Clifford, S.; Ochterski, J.; Petersson, G. A.; Ayala, P. Y. ; Cui, Q.; Morokuma, K.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Cioslowski, J.; Ortiz, J. V.; Baboul, A. G.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Gomperts, R.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Al-Laham, M. A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Andres, J. L.; Gonzalez, C.; Head-Gordon, M.; Replogle, E. S.; Pople, J. A. Gaussian 03 6.0, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2003. 104
Beke, A. D. J. Chem. Phys. 1993, 98, 5648-52.
105
Schleyer, P. R.; Maerker, C.; Dransfeld, A.; Jiao, H.; van Eikema Hommes, N. J. R. J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 6317-8. 106
Iorga, B.; Carmichael, D; Savignac, P. C. R. Acad. Sci. Paris, Série IIc, Chimie: Chemistry 3, 2000,
821. 107
Yamauchi, K.; Kinoshita, M.; Imoto, M. B. Chem. Soc. Jpn. 1972, 45, 2528-31.
108
Cox, J. R. Jr.; Ramsay, O. B. Chem. Rev. 1964, 64, 317-52.
109
Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1, 1-28. 111
110
Campbell, D. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 6331-5.
111
Kampe, W. Chem. Ber. 1965, 98, 1031.
112
Neises, B.; Steglich, W. Org. Synth. 1985, 63, 183.
113
Molnár, K.; Behra, J.; Takács, L.; Kádár, M.; Kardos, Zs.; Faigl, F. Phosphorus, Sulfur Silicon
Relat. Elem. 2015, 190, 677-80. 114
Kardos, Zs.; Kiss, T.; Lászlófi, I.; Hortobágyi, I.; Bischof, Z.; Bódis, Á.; Havasi, G. PCT Int. Appl.
WO2013093528A1, 2013; Chem. Abstr. 2013, 159, 150229. 115
Molnár, K.; Takács, L.; Kádár, M.; Faigl, F.; Kardos, Zs. Synth. Commun.. 2017 – beküldve.
116
Binet du Jassonneix, C. B. Soc. Chim. Fr. 1975, 3-4, Pt. 2., 758-69.
117
Auwers, K.; Voss, H. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1910, 42, 4411-27.
118
Meese, C. O.; Borstel, B. J. Labelled Compd. Rad. 1982, 19, 491-501.
112
NYILATKOZAT
Alulírott Molnár Katalin kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem, és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem.
Budapest, 2017. február 28.
Molnár Katalin
113
