DNA Etcetera. Redactie Jop de Vrieze, Kristy van Lammeren & Frans van Dam

DNA Etcetera Redactie Jop de Vrieze, Kristy van Lammeren & Frans van Dam

Voorwoord DNA, genen, biotechnologie, genomics of genetisch veranderde gewassen. Sla een krant open en je vindt hierover wel ergens een bericht. CSI – DNA does not lie! - is bijna elke avond op TV en in een beetje SF-film lopen genetisch aangepaste wezens rond. Maar wat betekent ‘DNA’ of ‘gen’ nou eigenlijk? Wat voor DNA-onderzoek wordt er gedaan? Wie wordt er straks beter van en wie heeft last van de nadelen? Worden we straks allemaal ‘patiënt’ voordat we ziek zijn, omdat we weten dat we extra kans maken op ziekte x of y? Het DNA-onderzoek is in een enorme stroomversnelling terecht gekomen. Onderzoekers bekijken tegenwoordig duizenden genen tegelijk. Tegelijkertijd spelen er ook maatschappelijke kwesties. Is het wel zo prettig om alles te willen weten? Van wie zijn genen nou eigenlijk? Wie heeft toegang tot een DNA-databank?

Deze en vele andere zaken kun je vinden op www. allesoverDNA.nl, een website die sinds maart 2005 online is. Deze site is er ook voor scholieren, die er lesmateriaal en opdrachten kunnen vinden. Docenten kunnen er een Reizend DNA-lab bestellen dat de klas een bezoek brengt. Dit boek bevat een greep uit (bewerkte) artikelen van www.allesoverDNA.nl. Als bron van verwondering of stof tot nadenken. Frans van Dam & Kristy van Lammeren Centre for Society and Genomics

Foutje bedankt 49 Kankergenen opsporen 50 DNA-reparatie in de strijd tegen kanker 53 De wereld veroverd met een DNA-chip 56 Rekenen aan darmkanker 59 Genen repareren 62

Inhoudsopgave DNA: code in 4 letters 6 Het DNA ontrafelds 9 De strijd om het menselijk DNA 10 Apen krijgen geen AIDSs 13 DNA sequencen: een gevecht tegen de getallens 17 Bouwstenen in 3Ds 21 Beter, sneller, knappers 25 Mooier en slimmer met genomics 26 Smaak zit in de genen én tussen de oren 28 Is dik-zijn genetisch bepaald? 30 De mens op het spoor 35 Boeven vangen met DNA 36 DNA geeft hints over uiterlijk 39 Vanuit Afrika de wijde wereld in 42 Nieuwsgierig naar DNA 44

Koppie koppie 65 Depressief, en nog hoofdpijn ook 66 Genen en de zieke geest 69 Eiwit de mist in 72 Elk wat wils 77 Medicijn op maat 78 DNA testen via het internet 80 Een pleister van RNA 84 Ecologisch verantwoord 89 Autorijden op landbouwafval en olifantenpoep 90 Miljoen nieuwe genen in zeewater 92 Plantaardige vampiers 94 Hap slik weg 99 De aardappel: volksvoedsel en zorgenkindje 100 Past genomics in biologische veredeling? 103 Droge rijst voor Afrikanen 106 Wereldwijd 109 Microsoldaten sporen landmijnen op 110 Van wie is dat gen nou eigenlijk 112

DNA: CODE VAN 4 LETTERS OV ERA LisDNA

6

DNA: code van 4 letters DNA Een DNA-molecuul bestaat uit twee lange strengen die om elkaar heen gedraaid zijn en precies in elkaar passen. Deze vorm wordt een dubbele helix genoemd. Een DNA-streng is opgebouwd uit vier verschillende nucleotiden, namelijk Adenine (A), Thymine (T), Cytosine (C) en Guanine (G). Met de letters ATCG wordt de taal van het DNA geschreven. De twee DNA strengen zijn als een soort ritssluiting met elkaar verbonden, waarbij een A altijd gekoppeld is aan een tegenoverliggende T en een C altijd aan een G.

Al in 1869 werd DNA ontdekt. Toen de Zwitserse biochemicus Johann Friedrich Miescher de stof uit witte bloedcellen isoleerde, werd zijn bevinding echter nog niet op waarde geschat. In de jaren die volgden ontstond het idee dat het molecuul bestond uit vier eiwitgroepen, nucleotiden genoemd, verbonden met een nucleïnezuur. Dit bleek niet het geval. In 1953 werd de chemische structuur van desoxyribonucleïnezuur, want zo heet de stof eigenlijk, opgehelderd door James D. Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins en Rosalind Franklin. Een jaar eerder hadden Alfred Hershey en Martha Chase bewezen dat DNA de drager van erfelijke eigenschappen is. Op basis van deze ontdekkingen stelde Crick vast dat eiwitten worden geproduceerd uit genen, DNA dus, en niet andersom. Met andere woorden: DNA is de basis.

Hiermee brak het genomics tijdperk aan. Niet alleen de genen van de mens werden in kaart gebracht, ook planten, dieren en micro-organismen moesten er aan geloven. Dit leverde een berg aan kennis op. Steeds beter weten we te doorgronden hoe organismen ontstaan, wat hen uniek maakt en hoe we gebruik van hen kunnen maken. DNA blijkt niet allesbepalend te zijn voor hoe organismen eruit zien. Verder maakt niet een gen, maar de samenhang van meerdere genen tot wie wij zijn.

Wat is genomics? Genomics is de nieuwe term voor grootschalig onderzoek naar erfelijkheid en de genen. Het woord genomics is afgeleid van genoom (het totaal van genen in een organisme). Genomics-onderzoek kan gaan om genen van mens, dier, plant en micro-organismen.

DNA: CODE VAN 4 LETTERS

Al deze nieuwe inzichten leidden ook tot discussies: in hoeverre mogen wij als mensheid de natuur naar onze hand zetten? Wat zouden de gevolgen kunnen zijn als onze experimenten mislopen? Niet voor niets hebben wetenschappers die zich met genomics bezighouden altijd nadrukkelijk contact gezocht met de maatschappij. Het is duidelijk dat genomics-onderzoek inzicht en mogelijkheden biedt, waardoor we onszelf steeds een klein beetje beter te begrijpen, en steeds iets beter voor onszelf te zorgen.

7

OV ERA LisDNA

In de vijftig jaren die volgden beleefde DNA-onderzoek een stormachtige periode. Nadat in 1975 Frederick Sanger een methode om de nucleotidenvolgorde van DNA te bepalen had ontwikkeld, was in 2001 het grote moment daar: de sequentie van het menselijk genoom was bekend!

Het DNA ontrafeld De laatste jaren is de kennis die voortkwam uit het genomics-onderzoek in rap tempo vergroot. Cruciaal hierbij was de ontwikkeling van nieuwe technologieën. Aan die ontwikkeling is nog geen einde gekomen. Grofweg heeft de technologie op twee manieren verbetering gebracht: onderzoekers kunnen steeds meer in detail inzoomen, en steeds sneller grote hoeveelheden gegevens analyseren. Zonder hulp van de huidige krachtige computers had de wetenschap nu nog maar heel weinig over ons genoom geweten, en zonder bijvoorbeeld 3D-technieken hadden onderzoekers nooit kunnen bestuderen hoe eiwitten met elkaar binden. Dankzij deze technieken weten we nu beter wat onze plaats is in het dierenrijk, en waarin we verschillen van of juist lijken op andere organismen.

Het Human Genome Project mondde uit in een verwoede strijd tussen twee Amerikaanse onderzoeksgroepen. Het bleek dat het menselijk genoom geen 100.000 maar 22.500 genen bevat.

HET DNA O N TRAFELD

Van het projectbudget werd 3-5% besteed aan ethisch onderzoek.

OV ERA LisDNA

10

De strijd om het menselijk DNA Het was één van de meest grootschalige onderzoeksprogramma’s ooit, met een looptijd van veertien jaar en een budget van drie miljard dollar: het Human Genome Project. In 2003 – sneller dan voorzien – werd het voltooid. Doelstelling van dit megaproject was het menselijk genoom in kaart te brengen. De wetenschappelijke betekenis van het Human Genome Project is moeilijk te overschatten: de resultaten ervan vormen de basis voor het hedendaagse genomics-onderzoek bij de mens. Het Human Genome Project is echter om meer dan alleen wetenschappelijke redenen interessant. Ook in andere opzichten hebben we er veel van geleerd.

GENOOMOORLOG

In de eerste plaats hebben we veel overgehouden aan de manier waarop het project werd georganiseerd. De DNA-volgorde van de mens vormde de inzet van een ware genoomoorlog, een Genome War, die vooral in de Verenigde Staten werd uitgevochten. In 1998 mengde zich naast het National Human Genome Research Institute onder leiding van Francis Collins ook

Celera Genomics onder leiding van Craig Venter in de strijd. Deze oorlog was meer dan een competitie tussen twee concurrerende onderzoeksgroepen. Het was een strijd tussen twee stijlen van onderzoek. Bij Collins lag de nadruk op betrouwbaarheid, bij Venter op snelheid. Craig Venter stelde dat zijn manier van werken veel sneller en goedkoper was, maar critici hadden veel wetenschappelijke bezwaren tegen zijn methode. De groep onder leiding van Francis Collins koos voor een meer traditionele werkwijze. Zijn onderzoek werd gefinancierd met overheidsgeld. De strijd spitste zich toe op de betrouwbaarheid van de gevonden DNA-volgorden. De onderzoeksresultaten van Collins’ groep waren openbaar. De groep onder leiding van Craig Venter daarentegen werd vanuit het bedrijfsleven gefinancierd. De groepen verschilden sterk van mening over de vraag of alle gevonden genen gepatenteerd konden en moesten worden. Op 26 Juni 2000 kondigden Collins en Venter echter gezamenlijk in aanwezigheid

betekenis van het geringe aantal genen is groot. Het heeft een belangrijke betekenis voor ons inzicht in de relatie tussen genen en eigenschappen, en uiteindelijk voor ons mensbeeld. Onderzoekers hebben lang gedacht dat er sprake zou zijn van één-op-één relaties tussen genen en eigenschappen van organismen. Men dacht dat door een enkel gen wordt bepaald of we blauwe ogen hebben dan wel drager zijn van een genetisch defect. Het Human Genome Project maakt voorgoed duidelijk dat dit doorgaans te eenvoudig is. De meeste eigenschappen van mensen worden niet door één enkel gen bepaald maar zijn multi-factorieel; dat wil zeggen dat

HET DNA O N TRAFELD

SAMENSPEL

Al snel werd duidelijk dat het Human Genome Project om nog andere redenen interessant was. Bij de start van het project schatten betrokken deskundigen het aantal genen van het menselijk genoom op ongeveer 100.000. Medio 2000 was dit getal al bijgesteld tot 40.000 of zelfs tot 36.000. En nu is duidelijk dat het menselijk genoom ongeveer 22.500 genen bevat. De

Genen Een gen is een bepaalde DNA-volgorde die codeert voor één of meerdere specifieke eiwitten. Het gen bevat informatie over hoe het bewuste eiwit wordt opgebouwd. Deze eiwitten kunnen een zichtbare erfelijke eigenschap tot uiting brengen, zoals bloedgroep of oogkleur. Genen komen in lichaamscellen in paren voor, afkomstig van de vader en moeder. De twee genen van een genenpaar bevatten informatie voor dezelfde erfelijke eigenschap. Genen komen in verschillende verschijningsvormen voor. Zo’n verschijningsvorm wordt een allel genoemd. De informatie op de twee allelen kan gelijk (homozygoot) of ongelijk (heterozygoot) zijn. Het DNA van de genen wordt in de celkern afgelezen en vertaald in een RNAmolecuul. Het mRNA beweegt zich vervolgens naar de ribosomen buiten de celkern die de informatie vertalen naar de bijbehorende eiwitten.

11

OV ERA LisDNA

van president Clinton de spoedige afronding van hun inspanningen aan. Het menselijk genoom was zo goed als in kaart gebracht.

HET DNA O N TRAFELD

MAATSCHAPPELIJK ONDERZOEK

OVERALisDNA

12

ze het gevolg zijn van een complex samenspel tussen meerdere genen, in combinatie met omgevingsfactoren zoals leefstijl en milieu. Dit geldt niet alleen voor de meeste ziekten en gezondheidsproblemen, maar ook voor eigenschappen, zoals intelligentie of muzikaliteit. Omgekeerd zijn genen bij meer dan één eigenschap betrokken. De bekende paleontoloog Stephen Jay Gould heeft terecht opgemerkt dat het geringe aantal genen ons voorgoed van het genetisch determinisme heeft verlost. Beter dan voorheen beseffen we de complexiteit van het leven en van de mens in het bijzonder. Ons lot bevindt zich niet zonder meer in onze genen. Het genoom is geen blauwdruk.

Er was nog iets dat het Human Genome Project baanbrekend maakte. Al in 1989 stelde de toenmalige directeur James Watson voor om een bepaald percentage (tussen de 3 en de 5 %) van het budget te reserveren voor onderzoek naar de ethische en maatschappelijke aspecten van genomics (Ethical, Legal and Societal Issues, oftewel ELSI-onderzoek). Dit vormde het begin van een ontwikkeling die sindsdien bekend staat als elsificatie. Grote bètaonderzoeksprogramma’s reserveren een deel van hun budget (meestal 5 %) voor maatschappelijk onderzoek. Dit heeft geleid tot intensievere samenwerkingen tussen genomicsonderzoekers en sociale wetenschappers. Hierdoor kan men al in een vroeg stadium meer inzicht krijgen in de maatschappelijke betekenis van genomics-onderzoek en in de dynamiek van wetenschappelijke en technologische vernieuwing, in interactie met de maatschappij. Omgekeerd krijgt door deze samenwerking de samenleving meer te zeggen in de sturing van het genomicsonderzoek.

De mens stamt niet af van de mensaap, maar is een soort verre neef. Door de 2,7% verschil in het DNA kunnen wij bijvoorbeeld praten en AIDS krijgen, en chimpansees niet.

De mens is sterk verwant aan de gorilla en de chimpansee. Dat blijkt ook uit ons erfelijk materiaal. Sommige apensoorten kunnen, net als de mens, een koortslip, tuberculose en lepra krijgen. Toch bestaan er ziektes die mensen kunnen krijgen, terwijl die bij onze naaste verwanten zelden of nooit voorkomen. Zo kunnen chimpansees besmet raken met HIV, maar ontwikkelen ze bijna nooit AIDS. Onderzoek naar het DNA van de chimpansee zou ons kunnen vertellen hoe dat komt.

MENSAAP

Veel mensen denken dat we ‘afstammen van de apen’. Dat klopt niet helemaal. De waarheid ligt iets genuanceerder. De mens en bepaalde hoogontwikkelde apensoorten behoren tot de superfamilie Hominoidea. Deze superfamilie bestaat, naast de mens, uit gibbons, orang-oetans, gorilla’s, bonobo’s en chimpansees. Deze apen worden ook wel mensapen genoemd. De mens en de mensapen hebben hoogstwaarschijnlijk één gezamenlijke voorouder. Er was dus ooit een aapachtige

die door de evolutie in verschillende soorten – de mens en de mensapen dus – is veranderd. Overigens is het waarschijnlijk dat alle organismen één gemeenschappelijke voorouder hebben. AFGESPLITST

Zulke enorme veranderingen vinden natuurlijk niet van de ene op de andere dag plaats: er gaan vele miljoenen jaren overheen. Wetenschappers schatten dat zo’n twaalf miljoen jaar geleden de orang-oetan zich heeft afgesplitst van de gemeenschappelijke voorouder van de mens en de mensapen. Zo’n zeven tot acht miljoen jaar geleden deed de gorilla hetzelfde en de chimpansee/bonobo en de mens ontstonden zo’n vijf tot zeven miljoen jaar geleden. Vanaf dat moment zijn de mensachtigen en de chimpansee/bonobo zich gescheiden gaan ontwikkelen. De chimpansee en de bonobo zijn 2,5 miljoen geleden als aparte soorten uit elkaar gegaan.

13

OV ERA LisDNA

Apen krijgen geen AIDS

HET DNA O N TRAFELD

Deze verschillen leren ons veel over onszelf.

HET DNA O N TRAFELD OV ERA LisDNA

14

Chimpansees en mensen hebben dus wel dezelfde voorouder, maar we zijn niet direct uit chimpansees voortgekomen. We zijn dus een soort verre neven en geen achterkleinkinderen van chimpansees. Dankzij deze verwantschap is de chimpansee het dier dat qua erfelijk materiaal het meest op de mens lijkt. Maar ook de andere mensapen komen genetisch sterk overeen met de mens. Juist hierdoor kunnen ze ons veel leren over waar we vandaan komen en hoe bepaalde ziektes werken. VERGELIJKEN

Het in kaart brengen van het genoom houdt in dat onderzoekers achterhalen wat de volgorde van die nucleotiden in het DNA is. Doordat de mens en de chimpansee aan elkaar verwant zijn, is het verschil tussen beide genomen interessant. Op een gegeven

moment heeft een grote groep onderzoekers dan ook besloten het genoom van de chimpansee in kaart te gaan brengen. In 2005 was het project afgerond. Omdat het menselijk genoom al in 2003 bekend was, kon het meteen met dat van de chimpansee vergeleken worden. Het bleek dat het erfelijke materiaal van de chimpansee voor ongeveer 97,3 procent overeenkomt met dat van de mens. Het verschil van 2,7 procent zou kunnen verklaren waarom mensen kunnen praten en waarom chimpansees geen AIDS of de ziekte van Alzheimer kunnen krijgen. Een jaar later is het volledige genoom van de rhesusaap in kaart gebracht. Het bleek voor ongeveer 93 procent overeen te komen met dat van de mens. Meer dan 98 procent komt overeen met het genoom van de chimpansee. De genomen van andere mensapen, waaronder de orang-oetan en de gorilla, zullen binnenkort bekend zijn. Binnen een soort bestaat altijd variatie. Die variatie zorgt ervoor dat het DNA van het ene individu niet precies hetzelfde is als dat van een ander individu. Als dat wel zo zou zijn, dan zou iedereen binnen een soort er vrijwel hetzelfde uitzien. Daarom bestaat er niet zoiets als ‘het genoom’ van een diersoort. Als een onderzoeker het over ‘het genoom’ van een diersoort heeft, bedoelt hij daar het ‘gemiddelde’ genoom van enkele individuen mee. Dat gemiddelde genoom is representatief voor die diersoort. Tussen mensen bestaat ook variatie. De een is lang, de ander kort. De een heeft blond haar, de ander bruin. Die variatie zit ook in

INZICHT IN ZIEKTES

Bij de mens komen ziektes voor die apen zelden of nooit krijgen. Behalve de mens zijn alleen bepaalde apensoorten gevoelig voor infecties met bijvoorbeeld het menselijke hepatitis virus (een virus dat leverontsteking en leverkanker kan veroorzaken) en specifieke soorten van de malariaparasiet. Het ontwikkelen en testen van mogelijke vaccins tegen deze ziektes zijn dus alleen mogelijk bij de mens en die apensoorten. Ook lijken de hersenen van sommige apen sterk op die van de mens waardoor ze gebruikt kunnen worden voor onderzoek naar bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer of Parkinson.

besmet worden met HIV, maar krijgen vervolgens vrijwel nooit AIDS.

HET DNA O N TRAFELD

Om een beter beeld te krijgen van wat de overeenkomsten en verschillen zijn binnen een soort en tussen soorten moeten de genomen van verschillende individuen van verschillende soorten onder de loep genomen worden. Die kun je vervolgens met elkaar vergelijken. Het menselijk genoom – d.w.z. het ‘gemiddelde’ genoom van enkele individuen – kun je bijvoorbeeld vergelijken met de genomen van verschillende apensoorten, zoals chimpansees en gorilla’s. Je kijkt dan naar de overeenkomsten en verschillen binnen een soort, maar ook tussen aanverwante soorten.

Chimpansees kunnen wel

Chimpansees kunnen wel met HIV (het virus dat bij mensen AIDS kan veroorzaken) besmet worden, maar worden vervolgens vrijwel nooit ziek. Hoe kan dat? Nadat chimpansees met HIV besmet zijn maken speciale cellen van hun afweersysteem antistoffen aan die ervoor zorgen dat het virus onschadelijk wordt gemaakt. Bij mensen wordt het virus door die antistoffen niet onschadelijk gemaakt. Een bepaald type cellen, dat onmisbaar is voor een effectief werkzaam afweersysteem, gaat bij mensen met AIDS kapot. Bij chimpansees gebeurt dat niet. In de besmette chimpansees worden minder virusdeeltjes gemaakt dan bij mensen. Ook hebben chimpansees afweercellen die hard optreden tegen de HIV-besmetting waardoor de levensbedreigende ziekte AIDS niet ontstaat. Vergelijking van het menselijke genoom met dat van de chimpansee

15

OV ERA LisDNA

een ander punt: sommige mensen krijgen diabetes en anderen niet. Daarom is die variatie tussen individuen interessant. Wat kan de variatie in het DNA ons vertellen over waarom die mensen ziek worden?

HET DNA O N TRAFELD

zou ons een beter beeld kunnen geven over waarom chimpansees vrijwel nooit AIDS krijgen na besmetting met HIV. En die kennis zou mogelijk tot een AIDS-medicijn voor mensen kunnen leiden.

OVERALisDNA

16

Rhesusapen worden veel gebruikt voor het testen van nieuwe medicijnen tegen AIDS. Bij sommige apen komt een virus voor dat sterk lijkt op HIV. Dat virus heet SIV. Rhesusapen worden, in tegenstelling tot chimpansees, wel ziek na besmetting met SIV. Sterker nog, hun symptomen lijken sterk op die van mensen met AIDS. Hierdoor is de rhesusaap de meest geschikte diersoort om nieuwe medicijnen tegen AIDS te testen.

Als onderdeel van een wereldwijd project ontrafelen Wageningse onderzoekers het DNA van de tomaat en de aardappel. Dit sequencen legt genen bloot die planten gevoelig maken of beschermen tegen ziekten en andere invloeden.

DNA sequencen: een gevecht tegen de getallen

In Wageningen staat één van de snelste apparaten voor het aflezen van DNA-volgorden van planten in Europa. Hiermee kunnen ze, per dag, de volgorde van één miljoen baseparen (de moleculaire bouwstenen van DNA) vaststellen. Dit apparaat wordt ingezet om het hele genoom van de aardappel en de tomaat in

kaart te brengen. Dat doet het instituut Plant Research International niet alleen – ook universiteiten en bedrijven in landen als de Verenigde Staten, China, Nieuw Zeeland en Ierland doen mee. Kennis die dit onderzoek oplevert, kan bijvoorbeeld de weg vrijmaken voor het kweken van aardappels met meer vitamines en een hogere voedingswaarde.

17

MILIEU

Door het grootschalige sequencen vinden onderzoekers plantengenen die betrokken zijn bij resistentie van planten tegen ziekten en plagen. Resistente planten hoeven minder bespoten te worden – voordeel dus voor het milieu. Bovendien is er minder gewasschade. Rassen die toleranter zijn tegen droogte of zout in de grond zijn essentieel om het productieareaal van gewassen zoals rijst en maïs in ontwikkelingslanden te kunnen vergroten.

OV ERA LisDNA

De verschillen in genoomgrootte zijn enorm. Het genoom van een lelie is ongeveer duizend keer groter dan dat van een andere plant, de zandraket. Een vergelijking tussen het lezen van de DNA-basen van een organisme en het lezen van letters brengt de verschillen mooi in beeld. Een kind dat naar de middelbare school gaat zal meer dan duizend minuten, dus meer dan zestien uur, nodig hebben om het kleinste genoom dat we nu kennen af te lezen: dat van de bacterie Mycoplasmagenitalium. Over het genoom van de mens zou de brugklasser meer dan tien jaar doen, over dat van de tulp meer dan vierhonderd jaar. De lengte van het DNA is dus enorm: in iedere cel van tomaat zit 23 centimeter DNA en in iedere leliecel niet minder dan dertien meter!

HET DNA O N TRAFELD

Verrassend veel genen met dezelfde functies komen bij uiteenlopende soorten voor.

HET DNA O N TRAFELD

Organisme

OV ERA LisDNA

18

Bacteriën Mycoplasma E. coli Schimmels Gist Aspergillus Ongewerveld Roundworm Fruitvlieg Sprinkhaan Gewerveld Mens Muis Planten Zandraket Rijst Aardappel Maïs Tarwe Lelie

lengte DNA (basenparen)

580.000 4.600.000 12.100.000 25.400.000 100.000.000 140.000.000 5000.000.000 3.000.000.000 3.000.000.000 130.000.000 420.000.000 850.000.000 5.000.000.000 1.700.000.000 120.000.000.000

ENORME VERSCHILLEN

Opmerkelijk is ook dat de lengte van het DNA van planten als tarwe, tulp en lelie vijf tot vijftigmaal langer is dan dat van de mens, terwijl alle vier organismen bijna even

veel genen bezitten als wij (ongeveer 25.000). Simpel gezegd, ééncellige organismen hebben een genoom dat vrijwel geheel uit een klein aantal (1000 genen per miljoen baseparen) genen bestaat. Het DNA van de mens, maïs en lelie daarentegen bevat slechts hier en daar een gen. De rest wordt gezien als een soort genetische vulling, ook wel junk-DNA genoemd. De laatste jaren is gebleken dat junk-DNA ook van belang is voor het optimaal functioneren van de genen. Alleen vele jaren onderzoek zal ons in de toekomst laten zien waar dit extra DNA echt voor dient. IN DE GENEN

Van ongeveer tien procent van de zandraketgenen weten we dankzij laboratoriumexperimenten de exacte functie. Van zestig procent hebben we slechts een vermoeden. Door de DNA-volgorde van de zandraket te vergelijken met dat van andere organismen, komen onderzoekers tot verrassende ontdekkingen wat betreft de functies van genen. Zo lijken ongeveer honderd genen van de zandraket op genen van de mens die betrokken zijn bij erfelijke ziekten waaronder de taaislijmziekte (cystische fibrose) en borstkanker. Veel genen zijn echter uniek voor planten. De zandraket bezit bijvoorbeeld genen die veel te maken hebben met herkenning van plagen, parasieten of ziekmakende schimmels en de resistentie daartegen. Gezien het aantal bacteriën, schimmels, insecten en nematoden op aarde is het verbazingwekkend dat planten, die niet weg kunnen

Sequencen Sequencen is een techniek waarbij de basenvolgorde van een DNA-streng of de aminozuurvolgorde van een polypeptide (eiwit) wordt bepaald. Deze techniek is in 1975 ontwikkeld en is in de loop van de jaren steeds beter en sneller geworden. In 1995 werd voor het eerst het DNA van een heel organisme gesequenced: Haemophilus influenza, een bacterie met een genoom van ongeveer 2 miljoen basenparen. In 2001 werd de sequentie van het menselijk genoom gepubliceerd, 3 miljard basenparen lang. Van meer dan 400 organismen is nu de volledige DNA-volgorde bekend.

sequencen voorbereid

HET DNA O N TRAFELD

Wanneer DNA-volgorden voor meerdere planten beschikbaar komen kunnen we deze informatie ook gebruiken om inzicht te krijgen in de evolutie van

Het DNA wordt op het

planten. Onderzoekers hebben stukken van het zandraketgenoom vergeleken met dat van het verwante herderstasje. Dit laat zien dat heel weinig veranderd is sinds het moment dat deze twee planten ongeveer zes tot tien miljoen jaar geleden van een gemeenschappelijke voorouder afsplitsten. Genen van verschillende koolsoorten (kool, broccoli, mosterd) en de zandraket, die beiden twaalf tot negentien miljoen jaar geleden zijn afgesplitst van een gemeenschappelijke voorouder, lijken ook nog veel op elkaar. Er is zelfs veel gelijkenis tussen bepaalde genen van de tomaat en de zandraket, die honderdvijftig miljoen jaar geleden een eigen weg kozen. BLOEMKOOL EN BROCCOLI

Plantengenen van verwante planten zoals koolzaad, bloemkool, broccoli en mosterd lijken dus veel op

19

OV ERA LisDNA

lopen voor hun belagers, in staat zijn te overleven. Planten beschikken veel meer dan andere organismen over verdedigingsmechanismen als antwoord op hun omgeving. Alleen door de volgorde van alle 130.000.000 DNA-bouwstenen te bepalen komen we erachter waar al deze genen zitten. Tot nu toe zijn meer dan tweeduizend zandraketgenen geïdentificeerd die informatie bevatten om te overleven. Deze genen zijn bijvoorbeeld ook bij de aardappel en rijst cruciaal voor een goede oogst.

HET DNA O N TRAFELD

Pas ontkiemde zandraketten

OVERALisDNA

20

elkaar. Wanneer we een gen in de zandraket ontdekken, bijvoorbeeld voor droogtetolerantie, dan is dit gen ook terug te vinden in de bloemkool. Dit komt omdat de DNA-volgorden binnen de genen van verwante planten hetzelfde zijn. Ook is de volgorde van genen op het chromosoom vaak vergelijkbaar. Je kunt dus met behulp van sequencen gemakkelijk belangrijke genen van de zandraket terugvinden op de chromosomen van andere planten zoals broccoli, aardappel, tomaten, granen, rijst, tarwe en maïs.

Bioinformatica bespaart onderzoek aan DNA en eiwitten veel tijd en geld. Moleculen kunnen driedimensionaal bekeken worden.

Veel onderzoekers die zich bij het Centre for Molecular and Biomolecular Informatics in Nijmegen melden, omdat zij willen weten hoe een eiwit er driedimensionaal uitziet, komen terecht bij Hanka Venselaar. Zij promoveert op de vraag hoe bioinformatici hun kennis het best kunnen overdragen op biologen, chemici en medisch onderzoekers. Haar project heeft dan ook een educatief en communicatief karakter. Uiteindelijk is het de bedoeling dat deze onderzoekers zelf gebruik kunnen maken van de software waarmee je eiwitten in 3D (= driedimensionaal) kunt bekijken.

WERK BESPAREN

“Wij laten de onderzoekers zien hoe ze zichzelf veel werk kunnen besparen”, zegt Venselaar. Het is mogelijk om lukraak mutaties (veranderingen) aan te brengen in een gen en vervolgens te onderzoeken hoe de activiteit van het eiwit is veranderd. Dat is echter veel werk. “Wij kunnen met 3D software voorspellen welke mutanten al dan niet het gewenste effect zullen hebben.”

Neem bijvoorbeeld de onderzoeksgroep Organische Chemie die een chemische verbinding wilde koppelen aan methionine, één van de aminozuren in een eiwit. Venselaar: “Ik kon hen laten zien dat geen van de aanwezige methionines in het eiwit geschikt was voor de koppeling met de chemische stof. Dat kwam omdat ze op te grote afstand van de active site van het eiwit zaten of aan de binnenkant van het eiwit, waar geen plaats is voor een extra verbinding. Daarom is toen onderzocht of één van de andere aminozuren in methionine veranderd kon worden, door een mutatie in het DNA. Uiteindelijk heb ik hen, met hulp van het 3Dprogramma, verschillende suggesties kunnen doen voor deze mutaties. Zo hebben ze dus zelf kunnen bepalen waar de methionine in het eiwit terecht kon komen. Natuurlijk moet je er dan ook nog rekening mee houden dat je de structuur van het eiwit niet verstoort.” Een tweede voorbeeld is het 3D-onderzoek aan het ‘repressoreiwit’ p63. Mutaties in het gen dat codeert voor

21

OV ERA LisDNA

Bouwsteen in 3D

HET DNA O N TRAFELD

Dat levert relevante kennis over activiteit en bindingen van deze moleculen op.

TOEKOMST

p63-eiwit (rechts) HET DNA O N TRAFELD

bindt aan DNA

OVERALisDNA

22

dit eiwit kunnen leiden tot kinderen zonder darmen of misvormingen van handen, voeten en gehemelte. Met behulp van 3D-modeling wisten onderzoekers van het Nijmeegse Radboud Ziekenhuis deze afwijkingen te verklaren: het gemuteerde eiwit bleek van vorm te veranderen, waardoor het niet meer op zijn plek aan het DNA kon binden. Een laatste voorbeeld is dat van een schimmeleiwit. De activiteit van dat eiwit kan worden platgelegd door toediening van antibiotica. Dat bindt aan het eiwit, met als gevolg dat de schimmel niet langer kan groeien. De vraag is nu hoe het eiwit resistent wordt voor dit antibioticum. Als je dat weet dan kunnen onderzoekers op zoek gaan naar een antibioticum dat wel aan het resistent geworden eiwit kan binden.

Venselaar draagt steeds haar steentje bij aan het onderzoek van anderen. Zelf zal zij vooral overzichtsartikelen schrijven over de manier waarop mutaties de structuur van eiwitten beïnvloeden en hoe het gebruik van 3Dstructuren daarin erg nuttig kan zijn. Voor jonge bioinformatici als Hanka Venselaar is er zeker een toekomst. Straks heeft zo’n beetje iedere groep op het terrein van de biologische wetenschappen bioinformatica nodig.

OV ERA LisDNA

23

HET DNA O N TRAFELD

OVERALisDNA

24

BETER, SNELLER, KN APPER


Kennis levert toepassingen. Wanneer je weet waar DNA voor codeert, is de stap snel gezet naar het verbeteren van deze code. De vraag is echter wanneer ‘optimaliseren’ omslaat in manipuleren – wat een veel negatievere klank heeft. Hoewel we nog lang niet alles kunnen met DNA, is de discussie over de mogelijkheden en grenzen van DNA-veranderingen om ons leven aangenamer te maken al jaren in volle gang. Nu al kunnen we onze ongeboren kinderen laten testen op gevaarlijke genetische aandoeningen. Straks kunnen we ook meer eigenschappen laten bepalen. Hoe ver gaan we hierin? In de landbouw is het al heel lang gewoon om te veredelen, simpelweg door gewassen met elkaar te kruisen en de beste exemplaren door te kweken. Maar als we dit nu eens makkelijker doen, door het DNA aan te passen? Vinden we dit kunnen, en wat kunnen de gevolgen zijn voor milieu en gezondheid? Moeten we straks allemaal ons persoonlijk aangepaste dieet naar binnen werken, om slank en gezond te blijven? Het zijn stuk voor stuk vragen, waar meestal geen eenduidig antwoord op te geven valt.

25

OVERALisDNA

Beter, sneller, knapper

Ongeboren kinderen kunnen op steeds meer genetische eigenschappen getest worden. Straks is het ook mogelijk om ‘goede’ eigenschappen te selecteren.


Dat brengt allerlei ethische dilemma’s met zich mee.

26

Mooier en slimmer met genomics Stel je voor: je wilt kinderen, maar niet alleen dat. Je wilt ook dat je toekomstige kind gezond is. Sterker nog, je wilt dat het goede genen heeft, want dit zou hem of haar een goede start in het leven kunnen geven. Via internet ben je er achter gekomen dat er mogelijkheden bestaan om embryo’s of foetussen op gezonde en goede genen te testen, waarna je de beste kunt selecteren. Je stuurt een email, en dan gaat het balletje rollen.

wel zo gemakkelijk? In Nederland kunnen vrouwen, als zij dit willen, de ongeboren vrucht laten testen op ernstige erfelijke en aangeboren aandoeningen. Maar is de selectie van embryo’s eigenlijk wel zo’n goed idee, als er geen (ernstige) ziekte in beeld is? In het verleden werd ook geprobeerd te selecteren op basis van veronderstelde genetische kwaliteiten. Zo was

OV ERA LisDNA

SLIMSTE VAN DE KLAS

Het uitkiezen van het kind met de meest gunstige eigenschappen is nog toekomstmuziek; wel is het al mogelijk om het ongeboren kind te testen op de aanwezigheid van genen die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van erfelijke aandoeningen. De wetenschap is nog niet zo ver dat op genen voor haarkleur, seksuele geaardheid of intelligentie getest kan worden. Het is zelfs de vraag of dat ooit gaat lukken. Dat lijkt misschien jammer, want wie wil nou niet dat zijn of haar kind de slimste of mooiste van de klas is? Maar ligt het

Matchen we straks onze kinderen met ons meubilair?

LIFESTYLE KINDEREN

Zouden ouders hun kind niet gewoon moeten accepteren zoals het is? Het samenspel van de genen van vader en moeder levert een nieuw mens op met zowel positieve als negatieve eigenschappen. Mensen verschillen nu eenmaal. Bij genenselectie hopen de ouders, dat het kind én zijzelf er beter van worden. Met als resultaat meer geluk in hun leven en dat van hun kind. Je ouders bepalen al veel in je leven: je hele opvoeding door, proberen je ouders het beste voor je te bereiken. Je wordt voor een groot deel door je ouders gevormd. Stel dat het mogelijk wordt om te selecteren op de genetische kwaliteiten van kinderen. Misschien krijg je dan ooit modeprogramma’s op TV, die laten zien welke kleur baby’s goed bij je interieur passen. Worden

maar mooie mensen opleveren?

kinderen, net als andere dingen, in de toekomst lifestyleproducten? We weten allemaal hoe sterk de mode kan veranderen, en bij prenatale testen op uiterlijke eigenschappen speelt mode vast een rol. Straks kun je aan iemands kleur haar en ogen zien wat de mode was toen er geselecteerd werd, en wie die mode níet heeft gevolgd.


Zal genomics straks alleen nog

27

NOG EVEN NIET

Een kind-selectie-test is nog niet te bestellen via internet. De wetenschap heeft alleen maar vermoedens over de relatie tussen genen en eigenschappen, zoals seksuele geaardheid en leervermogen. Bovendien zeggen genen niet alles; andere factoren, zoals opvoeding, onderwijs en levensstijl bepalen voor een groot deel wie je wordt. Toch is het nadenken over deze kwestie hard nodig. We moeten weten wat we er van vinden voordat het zover is.

OV ERA LisDNA

er aan het begin van de Twintigste Eeuw een beweging in de Verenigde Staten, die verbetering en zuivering van de rassen nastreefde door mensen voor te lichten over de juiste genetische combinaties. Ook werden speciale wedstrijden georganiseerd waar families met de beste genetische kenmerken werden gekozen. Dat heet positieve eugenetica. In andere gevallen werd ‘inferieure’ mensen, zoals verstandelijk gehandicapten, verboden of verhinderd om kinderen te krijgen. In Nazi-Duitsland werden ze gesteriliseerd of soms zelfs vermoord. Dit wordt negatieve eugenetica genoemd. Tegenstanders van prenatale selectie verwijzen naar deze kwalijke geschiedenissen als argument om genetisch testen te verbieden.

Tomatenveredelaars kunnen steeds beter selecteren op smaak. Iedereen kan straks zijn ultieme tomaat kopen.


Onderzoekers speuren hiervoor naar smaakgenen in de plant.

OV ERA LisDNA

28

Smaak zit in de genen én tussen de oren In de jaren tachtig en negentig hadden de Nederlandse tomaten een zeer slechte reputatie. In Duitsland werden de Nederlandse tomaten ‘Holländische Wasserbomben’ genoemd: ze waren groot en waterig en hadden weinig smaak.

WASSERBOMBEN

De Nederlandse tomatenveredelingsbedrijven selecteerden tot voor kort hun tomatenplanten vooral op een zo hoog mogelijke productie en een goede houdbaarheid, zodat ze over de hele wereld vervoerd konden worden. Op smaak werd toen niet gelet; die eigenschap was veel te complex. De hetze tegen de wasserbomben was het begin van een trend waarin de consument steeds meer belang hecht aan de kwaliteit van zijn voedsel. De veredelaars zijn daarom steeds meer gaan letten op smaak. De komst van nieuwe genomics-technieken zoals de DNA-chip (zie kader ‘microarray op bladzijde 59) en metabolomics maakt nu veel meer mogelijk.

SMAKEN VERSCHILLEN

Smaak is een heel complex verschijnsel. De smaak van een tomaat wordt bepaald door zijn pallet van stoffen die invloed hebben op de geur, de smaak (zoals zoet, zout, zuur en bitter), de nasmaak en het mondgevoel. Maar wat een Nederlander een lekkere tomaat vindt, vindt een Italiaan misschien te zoet, een Amerikaan te bitter en een Chinees te stevig. Erfelijke voorkeur van een bevolkingsgroep en eetcultuur - wat je van huis uit gewend bent - speelt ook een rol. En op vakantie smaakt het eten en drinken altijd beter, omdat je je heel prettig voelt. Kortom, de smaak van een tomaat wordt bepaald door de eigenschappen van de vrucht in combinatie met de voorkeur van degene die hem eet, de plaats en het tijdstip. Om aan ieders wens te kunnen voldoen is het belangrijk om te weten wat de smaak van een tomaat nu precies bepaalt. Dit was tot voor kort heel moeilijk, omdat smaak zo’n complexe eigenschap is. De mo-

Op dit moment wordt er hard gewerkt aan het vinden van die smaakgenen. Wageningse onderzoekers kunnen gelijktijdig van twintigduizend verschillende tomatengenen vaststellen welke er een rol spelen

MONDGEVOEL

Om inzicht te krijgen in de variatie aan tomatensmaken, is er bij het Centrum voor Biosystems Genomics nieuw onderzoek gestart. Daarbij hebben de onderzoekers honderd verschillende tomatenrassen vergeleken. Allereerst zijn al deze rassen geproefd door een panel van specialisten die smaak kunnen onderscheiden en beoordelen op wel vijfentwintig verschillende aspecten. Het bleek dat er enorme verschillen waren in de smaak van die honderd rassen: sommige waren heel zoet, andere juist waterig, sommige leken rokerig, andere waren melig. Om deze smaakverschillen te begrijpen keken de onderzoekers welke stoffen in de tomaat belangrijk zijn voor bijvoorbeeld die typische geur, smaak of dat mondgevoel. De samenstelling van die stoffen wordt deels bepaald door de erfelijke aanleg, deels door het unieke pakket aan smaakgenen dat in iedere tomaat


aanwezig is, maar ook door omgevingsfactoren, zoals de temperatuur, het licht, het klimaat en het plukstadium.

29

Testpanel proeft tomaten

bij het bepalen van goede of slechte smaak. Verder worden metabolomics-technieken gebruikt om de biochemische profielen van de verschillende tomaten te bepalen. Zo ontstaat een totaalplaatje met informatie over smaakeigenschappen, inhoudsstoffen en smaakgenen. Dat overzicht leert ons begrijpen wat de smaak van een tomaat bepaalt en zal ons helpen om in de toekomst nog lekkerdere tomaten te ontwikkelen.

OVERALisDNA

derne genomics-technieken maken het echter mogelijk om ook dit soort eigenschappen in kaart te brengen. Onderzoekers werken nauw samen met tomatenveredelaars om de smaak van tomaat te ontrafelen en om smaakgenen te identificeren. Die kunnen dan gebruikt worden om lekkerdere tomaten door te kweken. Dit zal leiden tot de ontwikkeling van goed smakende tomaten voor ieder volk met zijn eigen specifieke wensen. Wat dacht je van een vleestomaat met de goede smaak van een cherry tomaat?

Overgewicht is genetisch, maar een wonderpil is er voorlopig niet. Kennis over genen en omgeving kan ons wel helpen op gewicht te blijven.


Het probleem zit vooral in onze westerse eetcultuur.

30

Is dik-zijn genetisch bepaald? Sommige mensen worden bij wijze van spreken al dik als ze naar eten kijken, terwijl anderen niet op de pondjes hoeven te letten en toch slank blijven. Dat zit ‘m deels in de genen. Vorig jaar introduceerde een Amerikaans bedrijf een afslankpil die was afgestemd op iemands persoonlijke DNA-profiel. Je kon de pil bestellen door een wattenstaafje met wangslijmvlies naar de producent te sturen die dan de genetische samenstelling analyseerde. Afhankelijk van die samenstelling bevatte de pil al dan niet bepaalde stoffen die jou zouden helpen af te vallen.

OVERALisDNA

GENETISCHE KWAKZALVERIJ

Inmiddels is de Nederlandse poot van het bedrijf ontmaskerd als oplichter. Experts deden de pil af als wetenschappelijke onzin. Genetische kwakzalverij dus. De pil was gebaseerd op vijf genen die een belangrijke rol zouden spelen in de stofwisseling. Nog afgezien van de vraag hoe belangrijk die rol daadwerkelijk is, benadrukken genonderzoekers dat de stofwisseling een ingewikkeld proces is waarbij honderden genen betrokken zijn.

Welke dat zijn en wat ze met elkaar te maken hebben, is nog grotendeels onbekend. Bovendien werken genen in elke samenstelling en omgeving weer anders. Een simpele DNA-pil is dus niet te verwachten als resultaat van wetenschappelijk onderzoek naar de rol van genen in het ontstaan van overgewicht. De overheid en het bedrijfsleven investeren wel veel geld in zulk onderzoek. Twee jaar geleden kreeg een Nederlands samenwerkingsverband van kennisinstellingen en bedrijven bijvoorbeeld twintig miljoen euro voor onderzoek naar de relatie tussen voeding en de werking van genen. Wat doen die onderzoekers dan wel? Ze hebben al heel wat genen gevonden die op de een of andere manier te maken hebben met het ontstaan van overgewicht. Mensen met een bepaalde genetische opmaak zullen minder snel ‘genoeg’ hebben, meer vet opslaan, of minder geneigd zijn tot beweging. Of ze daar ook dik van worden, hangt af van wat ze eten en doen. Genen alleen bepalen niet of iemand dik wordt of niet.

RISICOPROFIEL

Of je dik wordt, is een gevolg van een combinatie van eten, bewegen én je genetische aanleg. De vraag is dus niet of je dik wordt van te veel eten óf van te weinig bewegen óf van verkeerde of kapotte genen. De vraag is wat eten, bewegen en genen met elkaar te maken hebben. Met moderne technieken kunnen onderzoekers honderden of duizenden genen tegelijk bestuderen en daarmee ook relaties tussen genen, cellen en de buitenwereld. Op basis van dat onderzoek worden

Iemand die een verhoogde kans heeft op hart- en vaatziekten, doet er goed aan om op al op jonge leeftijd de inname van slechte cholesterol te beperken. En wanneer bekend is dat iemand relatief langzaam vet verbrandt, is het beperken van de vetopname misschien een effectievere manier om af te vallen dan een dagelijks bezoek aan de sportschool. Dat wil echter niet zeggen dat je dat laatste dan maar moet laten zitten: gezondheid is meer dan gewicht alleen. Bovendien eten en bewegen mensen niet alleen om gezond te blijven, maar ook omdat ze het leuk of lekker vinden. Toch zou het mooi zijn om te weten of datgene wat jij of je kind leuk of lekker vinden, past bij hoe je individu-

31

OVERALisDNA

Op dit moment kan er getest worden of er al schade is, bijvoorbeeld hoe dik de wanden van bloedvaten zijn, of hoeveel (slecht) cholesterol er in het bloed zit. Nieuwe testen zullen dus een fase eerder zijn. Als de relaties tussen genen en omgeving beter zichtbaar worden, zal blijken dat er heel veel soorten overgewicht zijn die allemaal om een specifieke aanpak vragen. Dat kunnen voedingsmiddelen of leefregels zijn die bijdragen aan een langer en gezonder leven omdat ze beter aansluiten bij iemands genetisch risicoprofiel.


bijvoorbeeld testen ontwikkeld waarmee de activiteit van genen kan worden gemeten, zodat je kunt zien of er een risico is op diabetes, hart- en vaatziekten, nierziekten of kanker, voordat er sprake is van gezondheidsschade.


ele lichaam werkt. Het maken van een persoonlijk genetisch profiel valt echter nog lang niet mee. Naarmate het duidelijker wordt hoe ingewikkeld de relaties tussen genen en hun omgeving zijn, des te moeilijker het is om alle beschikbare informatie te vertalen in voeding en leefregels.

32

Het is ook veel te duur om voor iedereen een dieet op maat te maken. En als het al zou kunnen, dan is natuurlijk de vraag: willen mensen dat wel? Willen wij onszelf en onze kinderen genetisch laten screenen om te kunnen kiezen voor die manieren van leven en eten die voor ons het beste zijn? En wat is dat eigenlijk: het beste? Hebben we daar echt al dat onderzoek voor nodig? Kunnen we niet beter gewoon wat minder vet en suiker eten, en wat meer bewegen? Bovendien is eten niet alleen een kwestie van gezondheid. Kunnen we nog wel van ons eten genieten als voeding vooral verantwoord moet zijn?

OV ERA LisDNA

CULTUUR

Overgewicht is ook het gevolg van een eenzijdige eetcultuur. Veel kinderen leren niet om te genieten van lekker eten en verschillende smaken. Ze raken ‘verslaafd’ aan vet en suiker. Is er in de strijd tegen overgewicht niet veel meer te verwachten van onderzoek naar smaakontwikkeling en lichamelijke en geestelijke verzadiging? En hebben genen daar misschien ook iets mee maken?

OV ERA LisDNA

33


De mens op het spoor Als er de afgelopen jaren een vakgebied grote belangstelling van het publiek heeft gehad, is het wel de forensische wetenschap. DNA op zichzelf is geen rechtsgeldig bewijsmateriaal, maar misdaadbestrijders kunnen zich haast geen beter hulpmiddel wensen. DNA is namelijk uniek. Alleen eeneiige tweelingen hebben hetzelfde DNA. Tegelijk met de introductie van nieuwe opsporingstechnieken, barstte een heftige discussie los over de privacygevoeligheid van deze informatie. We gebruiken, met uitzondering van het geslacht, alleen informatie die niets zegt over de persoonskenmerken, voerden speurders ter verdediging aan. Dat was waar; ze gebruikten alleen stukken junk-DNA, DNA dat in principe niet codeert voor menselijke eigenschappen. Maar heel voorzichtig werd kortgeleden een nieuwe toepassing gelanceerd: aan de hand van DNA mag de politie bepalen tot welke bevolkingsgroep iemand behoort. Waar gaat dit eindigen? Krijgen we straks een volledig signalement van een dader? Hoe betrouwbaar kan zo’n signalement worden, gezien het feit dat de omgeving ook een grote rol speelt bij het tot stand komen van ons uiterlijk? Een heel andere toepassing van forensische wetenschap laat ons niet vol argwaan naar onze buurman kijken, maar naar het verleden. Met genetische markers kunnen onderzoekers vele millennia terugkijken, op zoek naar onze verre voorouders. Dit leert ons niet alleen veel over de mensheid, maar ook over onszelf.

Het lukt steeds vaker om na misdrijven bruikbare DNA-sporen te vinden. Het unieke DNA-profiel dat wordt gebruikt zegt niets over persoonskenmerken.

DE MENS OP H ET SPO O R

Zo kan bijvoorbeeld een dader in een grote populatie worden geïdentificeerd.

36

Boeven vangen met DNA Van de jaarlijks ruim driehonderd in Nederland gepleegde moorden, wordt zo’n tachtig procent gepleegd in de huiselijke kring. Vaak is het bewijs snel gevonden, maar soms is het met het traditionele opsporingswerk erg moeilijk om een verdachte op te sporen. DNAanalyse biedt in die gevallen soms uitkomst. Op basis van biologische sporen zoals een microscopisch klein stukje huid, een haarwortel, een druppeltje bloed of wat sperma, is een DNA-profiel te vervaardigen. Dit profiel is vrijwel uniek voor iedere mens en kan de sleutel tot de oplossing van het misdrijf zijn.

OV ERA LisDNA

DE WAARHEID

Forensisch of gerechtelijk onderzoek is wetenschappelijk onderzoek dat specialisten deels doen op en rond plaatsen waar men sporen denkt te kunnen vinden zoals de plaats van een delict (ook wel PD, de plek waar een misdaad is begaan), de plaats waar een lijk is gevonden, de woning van een verdachte, en deels in een laboratorium zoals het Nederlands Forensisch Instituut. De onafhankelijke onderzoekers zoeken in

opdracht van justitie naar de waarheid. Ze zoeken uit wat er werkelijk is gebeurd en speuren naar bloed, brandresten, wapens, drugs, etc. De resultaten komen in een deskundigenrapport dat bij de rechtszaak als bewijs kan worden gebruikt. HET KLEINSTE SPOORTJE

De laatste jaren zijn de methoden om biologisch materiaal te vinden en hiervan het DNA te analyseren met sprongen vooruit gegaan. Daardoor kunnen de forensisch onderzoekers steeds meer met minder sporenmateriaal. Het kleinst denkbare biologische spoor is vaak voldoende voor een DNA-onderzoek; bloedsporen op kledingstukken en wapens van verdachten van mishandeling of doodslag bijvoorbeeld, of spermasporen op de kleding en uitstrijkjes van slachtoffers van verkrachting. Zelfs van oude sporen of sporen van slechte kwaliteit kan vaak nog een DNA-profiel worden gemaakt.

DE PERFECTE MATCH

PCR PCR (Polymerase Chain Reaction) is begin jaren 80 uitgevonden en heeft heel veel bijgedragen aan de enorme vooruitgang die de moleculaire biologie de laatste twintig jaar heeft gekend. PCR wordt onder andere gebruikt om kleine hoeveelheden van een specifiek stuk DNA een groot aantal keren te vermeerderen. Vaak kun je maar een klein beetje DNA uit een weefsel isoleren. Maar voor verder onderzoek heb je voor de analyses van het DNA meer materiaal nodig. Met PCR laat je het kleine beetje DNA zichzelf vermenigvuldigen tot een grotere hoeveelheid.

Hoe forensisch DNA-onderzoek in Nederland moet worden uitgevoerd, is wettelijk vastgelegd. Onderzoekers mogen dit alleen in opdracht van de rechtercommissaris of de officier van justitie doen en dan ook

37

OV ERA LisDNA

Als de onderzoekers een DNA-profiel hebben gemaakt van bijvoorbeeld materiaal dat is gevonden op de plaats van het misdrijf, dan vergelijken ze dat met het DNA-profiel van de verdachte in de zaak. Wanneer het DNA-profiel van het biologische spoor matcht met het profiel van een verdachte, dan wordt het erg aannemelijk dat het spoor van deze verdachte afkomstig is. Of de dader schuldig is, bepaalt de rechter, die daarbij alle belastende en ontlastende bewijsmiddelen in overweging neemt. Als het DNA-profiel van het spoor niet matcht met het DNA-profiel van de verdachte, dan wordt het profiel van het spoor opgenomen in de Nederlandse DNA-databank voor strafzaken. Ook het DNA-profiel van de verdachte wordt opgenomen in de databank en vergeleken met alle daarin al aanwezige DNA-profielen. Zo kan meteen gecheckt worden of de verdachte mogelijk iets te maken heeft met eerdere misdrijven.


Forensische onderzoekers maken een DNA-profiel door bepaalde delen van het gevonden DNA te vermeerderen met behulp van een chemische reactie: de Polymerase Chain Reaction (PCR). Deze delen van het menselijk DNA verschillen zo sterk van persoon tot persoon dat ze een nagenoeg persoonsspecifiek DNApatroon opleveren. Daarin is een DNA-profiel net een vingerafdruk. Je kunt er geen medische gegevens of persoonlijke kenmerken uit aflezen, maar ieders profiel is vrijwel uniek.


dit onderzoek. Op vrijwillige basis staan mensen een beetje DNA-materiaal af en forensische onderzoekers kijken of het DNA-profiel van deze mensen matcht met dat van de sporen bij de moord. Een DNA-bevolkingsonderzoek leidt soms naar de dader. Maar als geen enkel DNA-profiel matcht met dat van het DNA-spoor dan weet justitie in ieder geval dat deze mensen de moord niet hebben gepleegd. Het Openbaar Ministerie (OM) wil in de toekomst vaker gebruik maken van grootschalig DNA-onderzoek.

OV ERA LisDNA

38

OUDE ZAAK

alleen volgens vastgestelde testmethoden. Niet alleen bij het oplossen van criminaliteit kijken forensische onderzoekers naar DNA-profielen, ook voor het aantonen van een ouder-kindrelatie en het identificeren van slachtoffers gebruiken ze deze profielen. Daarnaast gebruiken onderzoekers die familiebanden bestuderen mitochondriaal DNA of kijken specifiek naar het mannelijke Y-chromosoom. IN DE BUURT

Stel, er is iemand vermoord en de politie weet niet wie de dader is. Ze vermoedt dat de dader woont in het dorp van het slachtoffer. Dan kunnen forensisch rechercheurs een DNA-bevolkingsonderzoek doen: ze vragen een vastgestelde groep mensen – in dit geval de inwoners van het dorp – om mee te werken aan

Van veel oude zaken (1984 -1996) is nog biologisch sporenmateriaal aanwezig, dat gebruikt kan worden voor het moderne DNA-onderzoek. Het Openbaar Ministerie heeft een aantal onopgeloste zaken uit het verleden heropend en DNA-onderzoeksopdrachten gegeven. Dit heeft in een aantal gevallen tot de oplossing van een oude moordzaak geleid.

Nieuwe technieken maken het mogelijk om een signalement op te stellen aan de hand van DNA-sporen. Voorlopig mogen alleen geslacht en etnische achtergrond gebruikt worden.

Voor het opsporen van criminelen bestaat sinds kort een nieuwe opsporingsmethode. Politie en justitie mogen bij ernstige misdrijven namelijk een ‘signalement’ van de verdachte opstellen op basis van het DNA uit het sporenmateriaal. Dat ‘signalement’ is nog zeer beperkt. Op dit moment kan men al bepalen of het DNA van een man of vrouw is. Bovendien kunnen onderzoekers nu ook een grove inschatting maken van de bevolkingsgroep waartoe de verdachte behoort. Het is nog de vraag of straks ook kenmerken als de haar- en oogkleur of de lichaamslengte van de verdachte kunnen worden vastgesteld op basis van het DNA.

IDENTITEIT

In september 2003 is in Nederland een wet aangenomen, die politie en justitie het recht geeft om uiterlijke persoonskenmerken uit het DNA af te leiden voor strafrechtelijk onderzoek. Hiermee hoopt justitie meer strafzaken op te lossen. Het gebruiken van DNA voor het vaststellen van uiterlijke kenmerken is een nieuwe ontwikkeling en met de nieuwe wet loopt Nederland,

samen met Groot-Brittannië, voor op het gebied van strafrechtelijk DNA-onderzoek en de technische mogelijkheden. Justitie mag zo’n uiterlijk profiel alleen opstellen als andere opsporingsmethoden geen of te weinig aanwijzingen hebben opgeleverd over de identiteit van de verdachte. Met de tests die nu of binnenkort beschikbaar zijn, kan ze alleen het geslacht en de etnische achtergrond bepalen en daarom staan deze kenmerken beschreven in de wet. Als we in de toekomst ook tests hebben voor andere uiterlijke kenmerken, dan moet justitie deze eerst laten vastleggen in de wet. Daarvoor moet worden aangetoond dat het nieuwe kenmerk bijdraagt aan de opsporing. Bovendien moeten de tests betrouwbaar zijn. Kenmerken die je niet kunt zien, zoals verborgen erfelijke aandoeningen en erfelijke ziekten, mag justitie nu en in de toekomst niet gebruiken voor het opstellen van het signalement.

39

OV ERA LisDNA

DNA geeft hints over uiterlijk


De mogelijkheden voor de toekomst hangen af van de betrouwbaarheid en onze ethische grenzen.

MISTER Y


Zoals gezegd, kunnen onderzoekers op dit moment bepalen of een DNA monster afkomstig is van een man of een vrouw. Dat kan door te kijken naar het Y-chromosoom, dat alleen voorkomt bij mannen.

Andere uiterlijke kenmerken kunnen we op dit moment nog niet vaststellen, maar wetenschappers zijn er al wel naar op zoek. Britse onderzoekers kijken bijvoorbeeld naar de kleurstoffen (pigmenten) die zorgen voor de kleur van oog, haar en huid. Ze onderzoeken de genen die zorgen voor rood haar en sproeten. En die informatie is vooral in Groot-Brittannië en Ierland erg waardevol! Wat we niet mogen vergeten is dat voedsel en omgeving ook een grote invloed hebben; die zorgen voor veel variatie. Omdat niet iedereen met genen om lang te worden uiteindelijk de twee meter bereikt, is het ook nog maar de vraag of onderzoekers voor al deze kenmerken wel betrouwbare tests kunnen ontwikkelen. Maar zelfs al is er een test beschikbaar om nieuwe kenmerken vast te stellen, dan mag justitie die pas gebruiken wanneer die nieuwe kenmerken in de wet zijn opgenomen. Zonder wettelijke toestemming mag justitie er niets mee doen.

OV ERA LisDNA

40

Het tweede uiterlijke kenmerk, de etnische afkomst, kunnen onderzoekers binnenkort stukken beter voorspellen. Onderzoekers van het Forensisch laboratorium voor DNA-onderzoek in Leiden zijn nog druk bezig met het ontwikkelen van zo’n test. In die test kijken ze naar combinaties van DNA-kenmerken, die bij sommige bevolkingsgroepen vaker voorkomen en bij een andere juist weinig. Het zal waarschijnlijk niet mogelijk zijn om die afkomst met volledige zekerheid vast te stellen, maar de informatie kan voor justitie wel een aanknopingspunt zijn voor verder onderzoek. Bovendien

kan deze informatie het aantal mogelijke verdachten terugbrengen.

HOE VER GAAN WE?

Kunnen we straks deze beslissing nemen op grond van DNA?

Wat wel en niet mogelijk is, dat zal de toekomst ons leren, maar we kunnen wel vast nadenken welke informatie we zouden willen gebruiken. De staat heeft namelijk de plicht om zowel de samenleving als haar individuele burgers te beschermen, maar waar ligt de

grens? Wanneer komt onze privacy in het geding? Of wordt die niet aangetast? Zijn uiterlijk waarneembare kenmerken eigenlijk wel privé? Tegelijkertijd weten we dat het onderzoek naar uiterlijk waarneembare persoonskenmerken in veel gevallen alleen een voorspelling doet. Leidt deze informatie dan wel naar de dader? Hoe gaan de rechercheurs met de informatie om? Tilburgse onderzoekers vragen zich daarnaast af waarom justitie geen gegevens over iemands gedrag of erfelijke ziekten mag gebruiken. Zouden we niet juist naar psychologische kenmerken moeten zoeken? Dit geeft misschien informatie over de leefstijl van de verdachte. Is dat niet in het belang van de opsporing? Of raken we dan echt onze privacy kwijt?


straks makkelijker op te sporen?

41

OV ERA LisDNA

Roodharigen: Zijn deze roodharigen

Door analyse van ons eigen DNA kunnen we onze vroege voorouders opsporen. Zo kunnen we ook zien hoe ze ooit over de wereld verspreidden.


Door kleine veranderingen in het DNA weten we ook hoe lang die migratie geduurd heeft.

42

Vanuit Afrika de wijde wereld in Vroeger, minstens 60.000 jaar geleden, was de mens alleen te vinden op de savanne in Centraal Afrika. In die tijd leefden nog meer mensachtigen zoals de Homo neanderthalensis (de neanderthalers) en mogelijk ook nog de Homo erectus. We weten dat uiteindelijk de Homo sapiens (de mens) als enige nu nog bestaat en dat de mens uiteindelijk de hele wereld bevolkte.

OV ERA LisDNA

OVERBLIJFSELEN

Vanuit Afrika trok de mens lang geleden naar de andere delen van de wereld. Tijdens deze grote migratie liet de mens sporen achter. Zo zijn er overblijfselen van menselijke skeletten gevonden. Ook stenen werktuigen en andere spulletjes zijn bewaard gebleven. Dankzij deze sporen is al veel bekend over de route die de mens heeft gevolgd en ook gedeeltelijk hoe lang deze migratie heeft geduurd. Deze informatie kan sinds kort aangevuld worden met informatie uit een ander soort spoor die deze migratie heeft achtergelaten: een spoor in ons DNA!

Tijdens de migratie van de mens ontstonden zo nu en dan herkenbare herhalingen in de DNA sequentie. Dit zijn vaak herhalingen van drietallen DNA-bouwstenen die niet voor een erfelijke eigenschap coderen (bijvoorbeeld ACTACTACTACT). Wanneer deze repetities eenmaal in de sequentie zitten gaan ze er maar heel moeilijk uit. Alle nakomelingen krijgen dus diezelfde herkenbare sequentie. Zo’n herkenbaar stuk DNA wordt een marker genoemd. Deze markers kunnen gebruikt worden om de route van de migratie te achterhalen. De migratie van de mens heeft dus niet alleen sporen in de omgeving achtergelaten, maar ook in het DNA. Wanneer op een gegeven moment een marker ontstond in het DNA van een familie kreeg iedere nakomeling vervolgens diezelfde marker mee. Mensen aan het eind van de migratie hebben dus de verzameling van alle markers van hun voorouders, terwijl mensen aan het begin van de migratie geen van die markers hebben.

RECONSTRUCTIE

De migratieroute is nu compleet. Door te kijken naar de genetische markers kan de route worden bepaald

hetzelfde continent

die de mens heeft afgelegd. Door te kijken naar kleinere verschillen in het DNA kan de tijdslijn van deze route worden gereconstrueerd. Zo kan aan de hand van de markers die iemand in het DNA heeft worden nagegaan welke route zijn of haar voorouders hebben afgelegd in de migratie uit Afrika, en ook hoe lang iedere afstand heeft geduurd.


Alle rassen komen van

Met DNA kunnen we niet alleen de route van de migratie bepalen; het is ook mogelijk om vast te stellen hoeveel generaties deze migratie heeft geduurd. Tijdens de migratie ontstaan namelijk niet alleen markers in het DNA. De héle DNA sequentie verandert gestaag met elke nieuwe generatie. Hoeveel het DNA van twee mensen verschilt, is een maat voor hoe lang geleden zij een gezamenlijke voorouder hebben. Wanneer de migratie van de ene naar de andere plek heel kort heeft geduurd, in de tijd van enkele generaties, zal het DNA niet veel zijn veranderd. Wanneer een migratie vele generaties heeft geduurd, zal het DNA veel meer zijn veranderd. Op die manier kan een tijdlijn worden gemaakt die past bij de migratie van de mens.

43

OV ERA LisDNA

De aanwezigheid (en afwezigheid) van markers in de hedendaagse mens is dus een aanwijzing voor de plek waarop hun voorouders in de migratie zijn blijven hangen. Mensen uit India bijvoorbeeld hebben wel nog de verzameling van markers die ontstaan zijn tijdens de migratie van Afrika naar India. Alle markers die naderhand ontstaan zijn, van India naar andere dele van Azië bijvoorbeeld, hebben ze niet. Zo is aan de combinatie van markers af te lezen welke route iemands voorouders hebben afgelegd, vanaf de oorsprong in Afrika naar de plek waar ze nu wonen.

Om genetica toe te kunnen passen is het belangrijk om te weten hoe het genetisch landschap eruit ziet. Een genetische kaart van het Y-chromosoom in Nederland anno 2008 is zo goed als af.


Deze kan gebruikt worden bij forensisch onderzoek.

OV ERA LisDNA

44

Nieuwsgierig naar DNA Niet alleen onderzoekt Peter de Knijff, hoogleraar populatiegenetica aan het Leids Universitair Medisch Centrum, DNA-sporen, hij bestudeert ook sporen in DNA. Regelmatig verschijnt hij ongeveer 15 keer voor de rechter om resultaten van DNA-onderzoek in moordzaken te presenteren. Ondertussen werkt hij ook samen met archeologen, taalkundigen, geologen, klimatologen, geschiedkundigen en andere genetici om de ontstaansgeschiedenis van de mens in kaart te brengen. DNA alleen vertelt namelijk niet genoeg. Andere vakgebieden zijn nodig om waarnemingen te kunnen verklaren.

Peter de Knijff’s voornaamste studieobject is het Y-chromosoom, het geslachtschromosoom dat allen bij de man voorkomt. “Binnen twee jaar kunnen we complete Y-chromosomen sequencen. Door dit willekeurig te doen, kunnen er nog zoveel andere dingen ontdekt worden.” En dat terwijl er nu al veel interessante ontdekkingen gedaan zijn. Maar de wetenschap houdt nooit op, zeker niet voor Peter de Knijff: “Je kunt zoveel leuke dingen doen! Qua technologie is er

al zoveel mogelijk. Eigenlijk is je fantasie de beperkende factor.” GENETISCHE KAART

Op het lab van Peter de Knijff zijn onderzoekers bezig met zowel forensisch onderzoek als onderzoek naar de ontstaansgeschiedenis van de mens op basis van markers in het DNA. Ook richten zij zich op het in kaart brengen van genetische variaties tussen bevolkingen. Peter de Knijff: “Je kunt pas zinvol genetica toepassen als je het basislandschap in kaart hebt gebracht. Geen enkele erfelijke ziekte komt bijvoorbeeld in Nederland even vaak voor. Er zijn regionale en lokale verschillen. Deze kunnen veroorzaakt worden door omgevingsfactoren, maar ook door genetische verschillen. Zodra je dit weet, kun je hiervoor corrigeren. Dan begrijp je de incidentie van ziektes van A tot Z.” Op dit moment is er weinig bekend over de genetische variaties in Nederland. “Het is moeilijk om voldoende

Een Italiaanse taalkundige heeft de geografische verspreiding van duizenden achternamen in Nederland bekeken. De achternamen Jansen en Bakkers komen bijvoorbeeld in heel Nederland voor, maar er zijn ook achternamen die alleen lokaal algemeen voorkomen. Dit zijn achternamen die op die plek zijn ontstaan en

IN DE RECHTZAAL

De kennis over de migratie en Y-chromosomaal DNA komt van pas bij het analyseren van forensische DNAsporen. Op basis van autosomaal DNA, dat persoonspecifiek is, is te zeggen of het forensisch spoor van de verdachte afkomstig is. Bij Y-chromosomaal DNA en mitochondriaal DNA is dat een ander verhaal. Gegevens over hoe vaak een bepaald profiel voorkomt op een bepaalde locatie zijn nodig om een betrouwbare schatting te maken. Een overeenkomst in Y-chromoso-


JANSEN, BAKKERS, DE BOER...

Om meer zicht te krijgen op de migratiestromen in Nederland heeft Peter de Knijff ook een onderzoek opgezet om een genetische kaart te maken van Nederland 300 jaar geleden. “Voor dit onderzoek kun je DNA uit skeletten en botten onderzoeken, maar dat is ontzettend veel en lastig werk. Meer dan 95% van wat je vindt bij DNA isolatie uit tanden van skeletten is DNA van bacteriën en planten. Vaak is slechts maar 1 procent menselijk DNA.” Vandaar dat De Knijff het op een heel andere manier aanpakt. “We gaan gebruik maken van achternamen. 300 jaar geleden werden namelijk voor het eerst achternamen ingevoerd.”

daar zijn gebleven. Het Y-chromosoom is dus waarschijnlijk ook in die regio’s op zijn plek gebleven. “Ik hoop dat de kaarten van nu en van 300 jaar geleden anders zijn, want dan is het resultaat te zien van 300 jaar migratie.”

45

OV ERA LisDNA

informatie te krijgen over hoe divers Nederland is en waar we vandaan komen.” Peter de Knijff is dus nu druk bezig met het maken van genetische kaarten van Nederland. Dit doet hij in eerste instantie voor het Y-chromosoom. Maar het is ook de bedoeling dat er een overzicht komt van autosomaal DNA (van de nietgeslachtschromosomen) en mitochondriaal DNA. Voor het Y-chromosoom is het overzicht anno 2008 zo goed als klaar.

Een genetische kaart van het Y-chromosoom haplogroep R1a


maal of mitochondriaal DNA kan namelijk toeval zijn. Peter de Knijff haalt er een voorbeeld bij: “In de Puttense moordzaak was er een mitochondriale match tussen een haar en een van de twee verdachten. Dit zegt echter nog niets. Het kan zijn dat dit mitochrondriale DNA profiel algemeen is voor Putten.”

46

In een moordzaak wordt Peter de Knijff gevraagd om DNA sporen te analyseren. Vaak krijgt hij een stukje materiaal aangeleverd zoals een haar of een bloedvlek op een kledingstuk. Meer weet hij meestal niet van de moordzaak. Hij zoekt uit of het DNA spoor overeenkomt met een verdachte. Daarmee is de zaak echter niet opgelost. “Een match tussen een forensisch spoor en een persoon zegt alleen maar dat het spoor van die persoon af kan komen, meer niet.” Dat is dan ook wat Peter de Knijff in de rechtzaal meedeelt. Hij vertelt iets over de bewijswaarde in de rechtzaal.

OVERALisDNA

NIEUWSGIERIG

Het lijkt erop dat Peter de Knijff alle facetten van het DNA onderzoek mag toepassen. Hij werkt met veel partijen samen om zowel de humane migratie als moordzaken uit te pluizen. Zijn drijfveer: nieuwsgierigheid. “Ik ben wetenschapper omdat ik geïnteresseerd en nieuwsgierig ben. Door niet alleen in het lab te zijn, maar ook in de rechtzaal ben je veel meer dan wie dan ook doordrongen van de maatschappelijke aspecten van je eigen onderzoek.”

OV ERA LisDNA

47


OVER ALisDNA

48

FOUTJE BED AN KT

FOUTJE BED AN KT

Kanker komt door fouten in het DNA. Door een verzameling van schadelijke veranderingen ontspoort het normaal zo goede mechanisme dat zorgt voor celdeling. De oplossing lijkt eenvoudig: herstel de fouten en de deling stopt. Dit blijkt moeilijker dan verwacht. De tweede optie klinkt nog eenvoudiger: voorkom DNA-schade. Maar ook dat is makkelijker gezegd dan gedaan, want schade ontstaat op alle mogelijke manieren, door omstandigheden die we vaak niet kunnen voorkomen. Sterker nog, een van de belangrijkste veroorzakers van DNA-schade is de energieproductie in onze eigen cellen. Soms heeft iemand ‘aanleg’ voor een bepaalde kankersoort. Eén of meer van de schadelijke veranderingen in het DNA is dan al overgeërfd van één van de ouders. Ook bij veel andere ziektes speelt zo’n overerving een rol. Bij sommige aandoeningen, zoals spierziekte Duchenne, ligt de oorzaak zelfs in één of enkele genen. Zou gentherapie hier uitkomst kunnen bieden?

49

OVERALisDNA

Foutje bedankt

Kanker ontstaat door ontsporing van celgroei. Schade aan DNA is hier de oorzaak van.

FOUTJ E BED AN KT

Herstel hiervan is lastig, maar er zijn steeds meer mogelijkheden om in te grijpen.

50

Kankergenen opsporen Kanker ontstaat door boze gedachten, zei men vroeger. Volgens de middeleeuwse geleerde Paracelsus kwam kanker door het onderdrukken van wensen en behoeften, zoals seks. Inmiddels weten we dat kanker iedereen kan overkomen. Om kanker te voorkomen at Linus Pauling, een bekende chemicus en Nobelprijswinnaar, iedere dag tien gram vitamine C. Toch overleed hij aan kanker. Zo makkelijk is het dus niet. Eeuwenlang hebben wetenschappers en artsen geprobeerd de oorzaak van kanker op te sporen, maar pas sinds we weten hoe onze genen werken krijgen we een idee kregen wat er werkelijk gebeurt.

OV ERA LisDNA

EERSTE KANKERGEN

Het eerste kankergen - het Src gen - werd in 1976 ontdekt door Amerikaanse onderzoekers die werkten aan kippenvirussen. Ze bestudeerden zogenoemde retrovirussen; virussen die hun eigen genen toevoegen aan die van de geïnfecteerde cellen. De geïnfecteerde cellen veranderen hierdoor in kankercellen. De onderzoekers concludeerden dat het virus een gen bevat dat kanker veroorzaakt. Omdat virussen maar weinig genen heb-

ben, werd het verantwoordelijke gen snel geïdentificeerd. Vervolgens ontdekten de onderzoekers dat het kankerverwekkende virusgen bijna identiek was aan een gen dat niet alleen in normale kippencellen, maar

GEN INBRENGEN

De oplossing voor dit probleem lijkt voor de hand te liggen: herstel de fouten in het gen. Deze aanpak wordt ‘gentherapie’ genoemd. Hierbij wordt het goede, ongemuteerde gen in een cel ingebracht waardoor het goede eiwit wordt aangemaakt en de cel zijn normale functie kan uitvoeren. Maar dat blijkt toch ingewikkelder dan gedacht. Het is moeilijk om genen in lichaamscellen in te brengen. Genen zijn vergeleken met bijvoorbeeld medicijnen ontzettend groot. Daardoor is het lastig om ervoor te zorgen dat ze in de kankercellen terecht komen. Er wordt gewerkt aan nieuwe manieren om gentherapie toe te passen, maar het is nog onzeker of dat gaat lukken. Lukt het wel, dan duurt het zeker

FOUTJ E BED AN KT

Celdeling Tijdens de zogenaamde mitose deelt één cel zich in twee dochtercellen. Deze dochtercellen zijn genetisch identiek aan de oorspronkelijke oudercel. In normale cellen sturen twee regelmechanismen de celdeling. Vergelijk het met het gaspedaal en het rempedaal van een auto. Het gaspedaal bestaat uit een netwerk van signalen die de cellen aanzetten te gaan delen. Deze signalen zijn groeifactoren die door omringende cellen zijn afgegeven. Die groeifactoren sturen een signaal naar de kern van de cel, waar het DNA is opgeslagen. Daar wordt de groei en celdeling geactiveerd. Het moleculaire rempedaal bestaat uit genen die de groei en celdeling remmen. Ook hun bijdrage is erg belangrijk voor de regeling van de celdeling.

nog tientallen jaren voordat het een routinebehandeling is. De voorkeur gaat uit naar het ingrijpen in de processen die fout gaan doordat een gen is veranderd. Bijvoorbeeld door een stof te ontwikkelen die het eiwit

51

OV ERA LisDNA

in de cellen van alle dieren voorkomt. Dat gen speelt een rol bij het regelen van de celdeling. Het zorgt voor de productie van een eiwit, dat een belangrijke rol speelt bij het doorgeven van groeisignalen in een cel. Zodra zogenoemde groeifactoren aan de buitenkant van de cel vasthechten, start dit eiwit de celdeling. In kankercellen bevat het gen fouten waardoor het eiwit zodanig veranderd is, dat het ook zonder groeifactoren de cellen tot deling aanzet. In 1989 kregen de onderzoekers Harold Varmus en Michael Bishop voor de ontdekking van het eerste kankergen de Nobelprijs. Tegenwoordig kennen we een lange lijst van genen die op de een of andere manier betrokken zijn bij de regulatie van celdeling en die in tumoren zo veranderd zijn dat ze de cellen continu tot celdeling aanzetten.

FOUTJE BED AN KT OVER ALisDNA

52

Gentherapie Gentherapie is een behandeling om aandoeningen te genezen, waarbij genen worden vervangen of toegevoegd aan cellen. De eiwitten die deze genen produceren helpen bij de therapie. Een kapot gen in bepaalde cellen kan vervangen worden door een goed werkend gen. Of genen worden toegevoegd in cellen van een tumor. Bij deze therapie wordt een gen op een specifieke plaats in het lichaam ingebracht. Dit gebeurt doorgaans met behulp van een virus. Virussen bouwen van nature DNA in een gastheercel in om zich te kunnen voortplanten en zijn daarom geschikt voor gentherapie. Onderzoekers maken eerst een geschikt virus onschadelijk. Vervolgens wordt het gewenste menselijke gen in het DNA van het virus geplaatst. Tot slot injecteren artsen het virus op een bepaalde plaats. Gentherapie bevindt zich nog in experimentele fase. Men verwacht dat de therapie in de toekomst bruikbaar is voor bepaalde stofwisselingsziekten en ziekten waarvan één enkel gen de boosdoener is, zoals hemofilie en problemen met de vetstofwisseling. Ook is er op dit gebied veel onderzoek naar kanker.

blokkeert dat cellen continu tot celdeling aanzet. Maar er zijn veel verschillende manieren waarop eiwitten continue celgroei kunnen veroorzaken. Dat betekent dat we in detail moeten begrijpen hoe het hele proces werkt om nieuwe kankergeneesmiddelen te ontwikkelen die echt goed werken. Een auto kan je ook alleen repareren als je weet waar je mee bezig bent. LEEF GEZOND

Afwijkingen in de genen ontstaan weliswaar toevallig, maar er zijn wel factoren die genveranderingen kunnen

beïnvloeden. Daarom hadden Paracelsus en Pauling ook wel een beetje gelijk. Het door Pauling geslikte vitamine C blijkt inderdaad te werken tegen bepaalde schadelijke stoffen die in DNA veranderingen veroorzaken. Ons eigen afweersysteem kan genveranderingen herkennen en repareren. En kennelijk werkt dat beter als wij lekker in ons vel zitten en zoals Paracelsus zei, naar onze wensen en behoeften leven. Dus, blij leven en gezond eten zijn weliswaar geen therapie tegen kanker, maar helpen misschien de kans op kanker te verkleinen. Volgens Linus Pauling was de kanker bij hem twintig jaar uitgesteld.

In levende cellen ontstaat altijd DNA-schade. Meestal repareert de cel dit zelf, maar niet altijd.

Ons DNA wordt voortdurend gebombardeerd met stoffen die het kapot maken. Bovendien ontstaan er ook fouten als een cel zich deelt doordat er iets mis gaat bij het kopiëren van het DNA. Ondanks al deze fouten zijn er maar heel weinig cellen die ontsporen en overgaan in een kankercel. Het geheim: iedere cel bevat een ingenieuze reparatiedienst die de schade steeds weer herstelt.

OP DE RAILS

DNA is het enige molecuul in een cel dat gerepareerd wordt. Alle andere grote moleculen, zoals RNA, eiwitten en koolhydraten, worden regelmatig afgebroken en opnieuw aangemaakt op basis van de genetische code die in het DNA is opgeslagen. Schade aan het DNA veroorzaakt een verandering van de genetische code, waardoor de verkeerde eiwitten worden gemaakt in een cel. Dat kan leiden tot ontsporen van de cel en het ontstaan van kanker. Om een cel gezond te houden moet het DNA intact blijven.

Cellen hebben een grote klus om zichzelf op de rails te houden. Zelfs als we aanraking met schadelijke stoffen of straling (zoals sigarettenrook en UV-straling) helemaal vermijden, dan ontstaan er in iedere cel in ons lichaam dagelijks wel tienduizend DNA-beschadigingen. Die worden veroorzaakt door moleculen die ons lichaam zelf aanmaakt. Het gaat om een soort veranderde zuurstofmoleculen, bijproducten van onze normale energiehuishouding. Deze moleculen maken het DNA kapot, ongeveer net zoals zuurstof ijzer doet roesten. En dat is nog niet alles. Schade ontstaat ook door fouten tijdens de celdeling. Het DNA in iedere menselijke cel bestaat uit twee strengen met totaal zes miljard bouwstenen. Met zoveel bouwstenen is de kans dat er iets mis gaat tijdens het kopiëren best groot. En vooral bij snel delende cellen, zoals die in het darmepitheel, tikt dat aardig aan.

53

OV ERA LisDNA

DNA reparatie in de strijd tegen kanker

FOUTJ E BED AN KT

Door je reparatiesysteem te optimaliseren kun je kanker en veroudering remmen.

FOUTJ E BED AN KT OV ERA LisDNA

54

Als al deze fouten in het DNA zich zouden opstapelen dan zou ons leven niet lang duren. Maar gelukkig hebben cellen diverse reparatiemechanismen die continu bezig zijn de fouten te herstellen. Deze systemen zijn gekoppeld aan het netwerk van signalen die celdeling regelen, waardoor de deling zelfs uitgesteld kan worden totdat alle DNA gerepareerd is. Als de schade te groot is dan wordt het zelfmoordprogramma in de cel geactiveerd.

Zelfmoord bij cellen Vrijwel iedere gezonde cel is in staat een zelfmoordproces in gang te zetten. Dit proces, ook wel geprogrammeerde celdood of apoptose genoemd, is essentieel. Zou dit niet gebeuren, dan zat ons lichaam vol met overbodige oude of kapotte cellen. Verschillende signalen kunnen het zelfmoordprogramma aanzetten. Eerst worden eiwitten en het DNA afgebroken. Daarna valt de cel uit elkaar in kleine stukjes die opgegeten worden door de omringende cellen. Naar schatting komen in een volwassen mens iedere dag 50 tot 70 miljard cellen om het leven, op een totaal van zo’n tien- tot honderdduizend miljard.

Bij de reparatie zijn heel veel eiwitten betrokken, ieder met hun eigen taak. Zo zijn er eiwitten die de fout in het DNA herkennen, doordat ze de knik kunnen voelen die ontstaat als er een verkeerde bouwsteen ingebouwd is tijdens het kopiëren. Zodra er een fout gevonden is, worden andere eiwitten ingeschakeld. Deze eiwitten verwijderen de verkeerde bouwstenen zonder de rest van het DNA te vernielen. En tenslotte

zijn er eiwitten die ervoor zorgen dat het ontstane gat opgevuld wordt met de juiste bouwsteen. OUDERDOM

Bij het ouder worden hoort dat alles minder goed gaat werken. En dat geldt helaas ook voor de DNA-reparatiesystemen. Hierdoor wordt de DNA-schade niet goed meer hersteld. Het gevolg is dat fouten zich opstapelen en juist dat vergroot de kans op kanker. Daarom wordt kanker ook wel een ouderdomsziekte genoemd. Ouder worden is iets dat we moeilijk kunnen voorkomen. Onderzoek aan muizen heeft echter laten zien dat we het misschien wél kunnen vertragen, door minder te DNA repair houdt onze cellen op de rails

een bepaald gen, het tumorsupressor-gen (tumoronderdrukkend) APC, krijgen heel veel poliepen. Dat zijn gezwellen in de darmen die uit kunnen groeien tot een tumor.

Een beschadiging in het DNA is in het geel weergegeven. Eiwitten herkennen deze beschadiging en verwijderen deze en zorgen voor de reparatie die helemaal onderaan te zien is. Illustratie Graham Johnson (graham@fivth.

FOUTJ E BED AN KT

EET BETER

Echter, pas als zulke muizen veertig procent minder eten krijgen dan ze normaal kunnen verorberen, dan is hun kans om zulke poliepen te krijgen wel zestig procent kleiner. Het lijkt er dus op dat een dieet met een beperkt aantal calorieën veroudering vertraagt en de kans op darmkanker verlaagt. Denk je dat jij niet minder kan gaan eten? Eet dan beter. Muizen die zoveel aten als ze wilden van een dieet rijk aan olijfolie, fruit en groenten hadden 33 procent minder darmpoliepen dan de muizen die zich volvraten aan een gewoon muizendieet.

55

com) gemaakt voor het Howard

eten. Muizen die onbeperkt voedsel voorgeschoteld krijgen, leven veel korter en zien er eerder oud uit dan muizen die maar een beperkt aantal calorieën per dag mogen eten. Bovendien neemt in de groep veelvraten de DNA-schade ook veel sneller toe. Onderzoekers denken dat dit komt door een sneller verbrandingsproces waardoor er meer schadelijke bijproducten ontstaan die het DNA beschadigen. Minder eten vermindert ook de kans op kanker. Muizen met een mutatie in

OV ERA LisDNA

Hughes Medical Institute

Met DNA chips kun je de activiteit van genen in beeld brengen. Dit is een doorbraak in de opsporing van uitzaaiingen bij borstkanker.

FOUTJ E BED AN KT

Mogelijk kan de chip straks ook de kans op borstkanker voorspellen.

56

De wereld veroverd met een DNA-chip Volgens eigen zeggen duurde het drie jaar voordat ze werkelijk begreep op welke vragen artsen en patiënten een antwoord zoeken. Maar intussen heeft moleculair biologe Laura van ‘t Veer internationale roem verworven met haar onderzoek naar de genetische oorsprong van kanker. Ze ontwikkelde een test die de kans op terugkeer van de ziekte na een borstkankeroperatie voorspelt.

tumor, hoe de tumor er uitziet onder de microscoop en nog een paar van dat soort kenmerken. Met DNAchips (ook wel microarrays) hebben we een grote stap vooruit kunnen zetten doordat je met één experiment naar de activiteit van alle genen kunt kijken. Daarmee kunnen we agressieve en minder agressieve tumoren van elkaar onderscheiden.” Zie ook kader ‘microarray’ op bladzijde 59.

OV ERA LisDNA

GROTE STAP

Als onderzoeker van de afdeling moleculaire pathologie van het Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis is Laura van ‘t Veer zich dagelijks bewust van het belang van moleculaire kennis voor patiënten. De toepassing van de DNA-chip technologie bij borstkanker vormt een schoolvoorbeeld van hoe ontdekkingen achter de labtafel direct van nut kunnen zijn voor de behandeling van de patiënt. Van ‘t Veer: “Een belangrijke vraag bij kanker betreft het risico dat de ziekte naar verloop van tijd terugkeert. In de praktijk leest men dit risico af aan de leeftijd van de patiënt, de grootte van een

Sinds haar publicatie in het vakblad Nature is de naam van Van ‘t Veer onlosmakelijk verbonden met de DNAtest voor borstkanker. De ontdekking van het genetisch borstkankerprofiel heeft uiteindelijk een impact gehad die de verwachtingen van Van ‘t Veer overstegen: “Uiteindelijk bleek dat het artikel over het borstkankerprofiel een veel breder publiek aansprak dan verwacht. Voor biologen was het interessant omdat het iets vertelde over de processen die bij uitzaaiing betrokken zijn. Voor artsen was het voorspellen van het risico op uitzaaiing van belang. Het bleek ook voor bio-infor-

HOOP OF HYPE?

In Nederland en andere Europese landen kan de borstkanker DNA-test sinds 2004 worden aangevraagd. Deze vorm van diagnostiek behoort in ons land nog niet tot de standaardonderzoeken, maar de behandelend arts kan vaststellen wanneer een patiënt ervoor in aanmerking komt. Na de FDA-goedkeuring in februari 2007 is de DNA-test intussen ook doorgedrongen tot de Amerikaanse klinieken. Na het aanvragen van de test, stuurt de oncoloog of patholoog een stukje van de tumor naar het laboratorium van Agendia. Vervolgens wordt het materiaal daar geanalyseerd met de

FOUTJ E BED AN KT

KAPITAAL

Dat haar onderzoeksresultaten worden opgepikt, bewees de ‘Lifetime Achievement Award’ die ze in juli 2007 ontving van de Europese vereniging van medisch oncologen, samen met haar collega onderzoeker René Bernards. De prijs, waaraan een bedrag van 50.000 euro is verbonden, vormt volgens Van ‘t Veer de bekroning op het succesvolle teamwerk van biologen, statistici en artsen. Dit teamwerk wordt voortgezet binnen het bedrijf Agendia, waarvan Van ‘t Veer mededirecteur is. “Onze vinding om bij borstkankerpatiënten het wel of niet krijgen van uitzaaiingen te kunnen voorspellen, werd door iedereen gezien als belangrijke informatie die van nut was voor patiënten. We hadden destijds de keuze dat het Nederlands Kanker Instituut deze DNA-chip alleen bij zijn eigen patiënten ging toepassen of dat we het groter gingen aanpakken. Om het voor meer patiënten beschikbaar te maken was kapitaal nodig en dat is de reden geweest om een bedrijf op te zetten.” Op de vraag of ze wel eens spanning voelt tussen commerciële belangen en de belangen van de patiënt, antwoordt ze ontkennend. “Je moet

je bewust zijn van beide belangen, maar uiteindelijk levert de combinatie tussen commercieel inzicht en academische kennis meerwaarde die ten goede komt aan patiënten.”

57

OV ERA LisDNA

matici interessant omdat we allerlei nieuwe analysetechnieken gebruikten.” Dit toont het multidisciplinaire karakter van dit onderzoek aan.” De samenwerking met pathologen, medisch oncologen, chirurgen en radiotherapeuten is essentieel om de resultaten te interpreteren en te presenteren zodat het door anderen wordt opgepikt.”

FOUTJ E BED AN KT

DNA-chip

OV ERA LisDNA

58

DNA-chip en krijgt de arts de uitslag: hoog of laag risico. Op basis daarvan kan het vervolgbehandeltraject van de patiënt worden bepaald en eventuele onnodige chemotherapie worden voorkomen. Tot op heden wordt de microchiptechniek alleen gebruikt bij borstkankerpatiënten. Ondanks dat dit de meest voorkomende kankersoort onder vrouwen is, schat Van ‘t Veer dat in Nederland ‘slechts’ een paar honderd patiënten per jaar baat hebben bij de test. Tijdens een publieksmanifestatie waarschuwde ze dan ook een publiek van vijftienhonderd patiënten en betrokkenen voor het creëren van een hype. “De microchip techniek heeft zich intussen bewezen als belangrijke ondersteuning bij behandelingsvragen van individuele borstkankerpatiënten. Maar er zal op korte

termijn geen genetische test worden ontwikkeld voor bevolkingsonderzoek. “In dat verband verwijst Van ‘t Veer naar de vijf nieuwe ‘kankergenen’ die onlangs zijn ontdekt en een rol spelen bij het ontstaan van borstkanker, oftewel het voorspellen of je risico loopt de ziekte te krijgen.” Veel vrouwen (10 tot 60 procent) hebben één van deze ‘defecte varianten’ van de vijf genen, en een zeer licht verhoogd risico. Wellicht is binnen twee tot drie jaar de chiptechnologie zover ontwikkeld dat er ook kan worden getest op deze genen, maar “of dit in de praktijk gebruikt zal worden valt nog te bezien”, waarschuwt Van ‘t Veer, “want wat moet een vrouw met de kennis dat haar risico licht verhoogd is?”

Met microarrays kijken onderzoekers naar de activiteit van genen. Dat is bijvoorbeeld nuttig bij het opsporen van darmkankergenen.

Rekenen aan darmkanker

Microarray Een microarray is een klein (micro) rechthoeking plaatje met daarop kleine druppeltjes / stipjes met DNA in een matrixpatroon (array). Ieder stipje op de microarray bevat een stukje van het DNA van één specifiek gen van bijvoorbeeld de mens. Alle stipjes samen vertegenwoordigen het complete genoom van de mens of een deel ervan. Een microarray wordt ook wel eens ‘DNAchip’ genoemd. Met een microarray kun je meten welke genen in een bepaald weefsel actief zijn en welke niet. Omdat alle genen uit een genoom op een microarray staan, kun je met één experiment alle genen tegelijkertijd testen. Dit wordt bijvoorbeeld gebruikt in het onderzoek naar kanker. Kanker wordt vaak veroorzaakt door overactieve genen. Als onderzoeker wil je graag weten welke specifieke genen de kanker veroorzaken. Dit kun je bepalen door de activiteit van de genen in gezonde cellen met een microarray te vergelijken met de activiteit van genen in tumorcellen.

Judith Boer is per toeval in de bioinformatica gerold. Ze had de computer nodig bij haar onderzoek aan darmkankergenen bij het Leids Universitair Medisch Centrum. Ze gebruikte daarvoor microarrays of DNAchips, waarmee je van duizenden verschillende genen tegelijkertijd de activiteit kan bepalen.

59

BOTTLENECK

Een DNA-chip lijkt wel op een groot vier-op-een-rij, maar dan met duizenden vakjes of spotjes. Elk van deze spotjes (plekjes) op een microarray stelt de activiteit van één gen voor. Dat gen kan extra actief zijn in tumorweefsel en daardoor kan het bijbehorende spotje rood kleuren op de microarray. Kleurt het spotje groen, dan is het gen juist meer actief in normaal weefsel. Maar wanneer is een beetje rood nog steeds rood en een beetje groen groen? Naast de software die nodig is om de kleur van de microarray spots te meten, heb je ook software nodig die bepaalt welke intensiteit de spotjes hebben. Nu is er voor het analyseren van

OV ERA LisDNA

In de speurtocht naar de genen die betrokken zijn bij het ontstaan van darmkanker vergelijkt Judith Boer duizenden genen van patiënten met die van gezonde mensen. Een hele tour. Daarom zijn slimme computerprogramma’s een must.

FOUTJ E BED AN KT

Hierdoor kan al heel vroeg gezien worden of iemand deze kanker ontwikkelt.

FOUTJ E BED AN KT

van een tumor. Zodra in een lichaamscel de ene kopie van het gen gemuteerd wordt of verdwijnt, is de kans groter dat die cel zich ontwikkelt tot een tumorcel. Wanneer het APC-gen niet langer actief is, is het totale DNA van zo’n cel (het genoom) minder stabiel. Er vallen dan gemakkelijk stukken DNA weg of er komen extra stukken DNA bij. In zo’n situatie kan een cel extra snel een tumor opleveren. Voordat er tumoren in de darm ontstaan, vormen zich poliepen, een soort goedaardige uitstulpingen. POLIEPEN Een microarray kan de activiteit van genen in beeld brengen

60

OV ERA LisDNA

microarray resultaten geen computerprogramma dat precies doet wat je wilt. Daarom begon Judith Boer met het maken van haar eigen programma’s. ER FELIJ KE DAR MK ANK ER

Eén van de toepassingen waar ze de software voor ontwikkelde is het onderzoek aan erfelijke darmkanker. Er zijn patiënten met erfelijke darmkanker die maar één kopie (in plaats van twee) bezitten van het APC-gen, een gen dat de vorming van tumoren onderdrukt. Deze mensen lopen een extra grote kans op het krijgen

Boer en collega’s onderzoeken nu of je aan een poliep al kunt zien of het genoom instabiel is en er dus een groter risico op kanker is. Met behulp van microarrays onderzoeken ze of er delen van het genoom zijn weggevallen en of er bepaalde genen extra of verminderd actief zijn geworden. Door te zoeken in gebieden waar die ‘gaten’ en delen met veranderde activiteit bij elkaar in de buurt zitten hoopt men genen te vinden die belangrijk zijn in het ontstaan van darmkanker. Om de gegevens met elkaar te combineren is software nodig. Dat is nu waar de bioinformatica te hulp komt. Boer: “Een biostatisticus in onze groep heeft een analysemethode opgezet. Nu heb ik ook hulp van een student bioinformatica van de Hogeschool Leiden.” CHROMOSOOM 13

Inmiddels heeft de groep van Boer een gebied ontdekt op chromosoom 13 waar zich mogelijk nieuwe genen,

FOUTJ E BED AN KT

GIGA

Sinds 2007 staat er op een lab binnen het Leids Universitair Medisch Centrum een zogenaamde megasequencer, een apparaat dat in één nacht één miljard (1 giga-) basenparen kan sequencen (de volgorde van de basen bepalen). Ter vergelijking, het menselijk genoom heeft drie miljard basenparen. Boer: “Hiermee kunnen we in potentie heel snel mutaties vinden bij patiënten. Het probleem is dat we de gegevens nog niet kunnen analyseren. De hoeveelheid gegevens is zelfs zo groot dat ze niet eens meer op de harde schijf van mijn pc bleken te passen. Gelukkig krijgen we binnenkort een krachtig computer cluster. In andere woorden: zonder bioinformatica, geen genoom-onderzoek.”

61

OV ERA LisDNA

kandidaatgenen, bevinden die een rol spelen in erfelijke darmkanker. Omdat chromosoom 13 ook vaak in extra kopieën aanwezig is in niet-erfelijke darmkanker, is deze vondst mogelijk ook van belang voor veel meer darmkankerpatiënten. Zo’n kandidaatgen moet nog uitgebreid onderzocht worden voordat je weet of het echt een rol speelt bij darmkanker. Daarvoor is vaak nodig meer patiënten in het onderzoek te betrekken om te zien of het gen bij hen ook veranderd is.

Bij gentherapie wordt via een virus een menselijk gen vervangen. Dit moet dan wel op de goede plek gebeuren.

FOUTJ E BED AN KT

Of gentherapie ooit in geslachtcellen mag worden toegepast, is nog geen uitgemaakte zaak.

62

Genen repareren Sommige erfelijke aandoeningen worden veroorzaakt door een beschadiging aan één enkel gen. Als dat ene gen vervangen wordt door een goed exemplaar dan zou die ziekte genezen zijn. Voorbeelden van dergelijke ziekten zijn taaislijmziekte (een longaandoening) en sikkelcelanemie (een bloedziekte). De moeilijkheid van gentherapie, zoals het vervangen van kapotte genen wordt genoemd, is om de nieuwe genen in de celkernen van de cellen van patiënten te krijgen.

OV ERA LisDNA

VIRUS ALS VERVOERMIDDEL

Virussen zijn heel geschikt om DNA in cellen van mensen te brengen. Ze hebben in de loop van de evolutie allerlei trucs ontwikkeld om cellen te infecteren. Virussen planten zich voort door hun DNA in de celkern te laten nestelen en zo de cel te dwingen om kopieën van het virus te maken. Uit het virus worden de genen verwijderd die ervoor zorgen dat de geïnfecteerde cel kopieën van het virus gaat maken. Nu is het een ideaal transportmiddel geworden om nieuwe genen in een cel te brengen. Het vervangende gen wordt in

het virusdeeltje gezet. Het virus besmet de cel met het nieuwe gen en de ziekte geneest. Althans, zo gaat het in theorie. De praktijk is veel weerbarstiger. Bij in-vitro-gentherapie wordt er bij de patiënt een aantal cellen weggenomen. Die cellen worden op het laboratorium in een kweekbakje in leven gehouden. Daar infecteren onderzoekers de cellen met het virus met het nieuwe gen. De geïnfecteerde cellen die het nieuwe gen in hun DNA hebben opgenomen worden vervolgens weer teruggeplaatst in de patiënt. Bij de eerste succesvolle toepassing van gentherapie, begin jaren negentig, werd van deze techniek gebruik gemaakt. De patiënt, een tienjarig meisje, leed aan een ziekte van haar afweersysteem. Hierdoor was ze extreem gevoelig voor infecties. Een paar beenmergcellen kregen een gen ingebouwd en werden teruggeplaatst. Die paar cellen waren voldoende om het afweersysteem te herstellen.

VEEL ONBEKEND

Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen over gentherapie. Zo is het van groot belang om te weten waar het nieuwe gen in het DNA van de patiënt terecht komt. Als het gen door het virus op een willekeurige plaats wordt gezet is er een kleine kans dat het de werking van andere genen gaat verstoren. Dat kan allerlei ongewenste effecten hebben, zoals het ontstaan van kanker. Bij een Frans gentherapie-experiment met kinderen kregen twee patiëntjes bloedkanker als gevolg

Een defect aan een gen hoeft niet alleen maar slecht te zijn. Sommige ziekten blijken ook een functie te hebben. De bloedziekte sikkelcelanemie bijvoorbeeld, geeft de dragers van het ziekmakende gen weerstand tegen malaria. Het is niet ondenkbaar dat andere erfelijke aandoeningen ook verborgen voordelen hebben. NAGESLACHT

In principe worden bij gentherapie alleen cellen gerepareerd die hun taken door het beschadigde gen niet meer kunnen uitvoeren. De zaad- of eicellen van de patiënt veranderen dus niet. Toch blijkt er een kans te zijn dat het nieuwe gen in de voortplantingscellen terecht komt. Op die manier komt het ingebouwde gen in het nageslacht terecht. Dit betekent dat het nageslacht ook beschermd is tegen de ziekte. Het is echter ook het begin van genetisch ingrijpen in de menselijke soort. Zo’n ingrijpende stap zal eerst in de maatschappij moeten worden besproken en geaccepteerd.

FOUTJ E BED AN KT

van de gentherapie. Onderzoekers verwachten dat dit probleem oplosbaar is.

63

OV ERA LisDNA

Bij in-vivo-gentherapie wordt het virus rechtstreeks aan de patiënt toegediend. Door het virus slim te kiezen kan ervoor worden gezorgd dat het virus alleen de zieke cellen infecteert. Bij taaislijmziekte, een aandoening die voornamelijk de longen aantast, hoeven bijvoorbeeld alleen de cellen van de longen te worden behandeld. Het gen is weliswaar in alle cellen van het lichaam defect, maar hoeft alleen in de longen te worden vervangen. De eerste resultaten met in-vivogentherapie vielen tegen. Toch blijven de verwachtingen hooggespannen. Bij experimenten in muizen blijkt de bloedziekte sikkelcelanemie met gentherapie bijvoorbeeld volledig te genezen.

OVER ALisDNA

64

KOPPIE KO PPIE

Dat veel hersenaandoeningen een genetische component hebben, vermoedden wetenschappers al. Veel kwalen komen immers in bepaalde families vaker voor. De speurtocht naar ziektegenen heeft echter weinig harde resultaten opgeleverd. Er spelen vaak meerdere genen een rol en bovendien hangt veel van de omgeving af. Het neurogenetisch onderzoek leerde ons dat psychiatrische aandoeningen helemaal niet zo zwartwit zijn: het zijn extreme gevallen van menselijke karaktereigenschappen. Eigenlijk zijn we allemaal op onze eigen manier een beetje gek.

KOPPIE KO PPIE

65

OVERALisDNA

Koppie koppie

Migraine en depressie hebben beide genetische oorzaken. Waarschijnlijk zit de oorzaak in dezelfde genen.

KOPPIE KO PPIE

Tweelingonderzoek laat zien dat die invloed belangrijker is dan de omgeving.

66

Depressief, en nog hoofdpijn ook Migraine is een ernstige vorm van hoofdpijn. Kenmerkend is dat de pijn eenzijdig, in de linker- of rechterhersenhelft van het hoofd, begint. Vaak gaat migraine gepaard met misselijkheid, het zien van lichtflitsen en een tijdelijke, gedeeltelijke uitval van het gezichtsvermogen. Een depressie of stemmingsstoornis kan tijdelijk zijn, bijvoorbeeld als gevolg van een ingrijpende gebeurtenis. Sommige mensen hebben last van terugkerende depressies.

OV ERA LisDNA

IN DE FAMILIE

“Van zowel depressie als migraine is bekend dat ze familiaal zijn; als het voorkomt in je familie, heb je een verhoogde kans om de aandoening te krijgen”, zegt Dorret Boomsma, hoogleraar biologische psychologie aan de Vrije Universiteit. “Die kans is groter als je een eerstegraads verwant hebt met depressie of migraine (bijvoorbeeld een van de ouders of kinderen) dan bij een tweedegraads verwant (bijvoorbeeld een grootouder).”

Veel inzichten in de rol van de genen bij depressie en migraine zijn afkomstig van tweelingenstudies. Eeneiige tweeling paren hebben vrijwel identieke genen (DNA sequentie), twee-eiige tweeling paren hebben evenveel genen gemeen als alle andere broer en zus paren. De genetische verwantschap bij eeneiige tweelingen is dus groter dan bij twee-eiige, terwijl de omgeving (bijvoorbeeld de prenatale omstandigheden, de ouderlijke omgeving of de opvoeding) in grote lijnen hetzelfde is. Dorret Boomsma beheert samen met haar collega Eco de Geus het Nederlands Tweelingenregister, waarin de gegevens van rond de 30.000 jonge tweelingparen en van 25.000 volwassen tweelingen en hun familieleden zijn opgeslagen. Dit register heeft als doel wetenschappelijk onderzoek naar de familiale en genetische determinanten van ziekte en gezondheid. Wetenschappers gebruiken het register voor onderzoek naar de ontwikkeling van de hersenen, intelligentie, gedragsen emotionale problemen van kinderen, gezondheid en

MIGRAINE MET DEPRESSIE?

Een belangrijke observatie is dat migraine en depressie vaak bij dezelfde persoon voorkomen. De vraag was of depressie misschien migraine veroorzaakt of andersom: kan migraine leiden tot depressie? Geen van beide bleek op te gaan; er is een derde factor in het spel. “Beide aandoeningen worden waarschijnlijk beïnvloed door eenzelfde set genen. Als je eeneiige tweelingzus migraine heeft is jouw kans op depressie bijna net zo groot als wanneer je zelf migraine hebt”, aldus Boomsma. Eeneiige tweelingen spelen niet alleen een belangrijke rol bij het onderzoek naar genen, ook voor het onderzoek aan omgevingsfactoren is het van belang. Als de

OMGEVING

De omgeving van een persoon is nog steeds belangrijk, ook al zijn de genen sterk bepalend voor het tot uiting komen van een aandoening. “Hetzelfde zie je bij astma; de kwetsbaarheid voor astma is zeer sterk genetisch bepaald. Het stofvrij houden van de omgeving kan de ernst van de aandoening doen verminderen. Als je aanleg hebt voor depressie, is het verstandig om

KOPPIE KO PPIE

Uit onderzoek met het register blijkt dat, wanneer de ene helft van een tweeling migraine of depressie heeft, de kans bij eeneiige tweelingen het grootst is dat ook de ander het heeft. “De vergelijking tussen eeneiige en twee-eiige tweelingen laat zien dat familiale verwantschap van depressie en migraine het gevolg is van genetische verwantschap. Het komt dus niet doordat de tweelingen opgroeien en leven in eenzelfde omgeving of omdat kinderen het depressieve gedrag van ouders ‘imiteren’.”

ene helft van een eeneiige tweeling een aandoening heeft en de ander niet, dan moet daar een reden voor zijn. Nu hebben wij geen aanwijzingen dat de depressieve persoon iets is overkomen dat de ander niet heeft meegemaakt. Ondersteuning door de omgeving lijkt echter wel een rol spelen. De depressieve persoon heeft minder steun van de sociale omgeving dan zijn of haar tweelingbroer of zus.

67

OV ERA LisDNA

leefgewoonten, angst en depressie, persoonlijkheid en veroudering.

Deze twee hebben vrijwel evenveel kans op depressie en migraine

KOPPIE KO PPIE

situaties met stress zoveel mogelijk te voorkomen en, waar dat niet lukt, in elk geval goede sociale ondersteuning te zoeken.”

OV ERA LisDNA

68

Er zijn nog geen genen voor depressie ontdekt. Op dit moment wordt wel de eerste genoomwijde analyse uitgevoerd door Nederlanse en Amerikaanse onderzoekers, waarin gezocht wordt naar genen voor depressie. Voor de meest ernstige vorm van migraine zijn al genen bekend. Onderzoekers in Leiden hebben op chromosoom 19 een gen ontdekt dat samenhangt met migraine. De onderzoekers van het tweelingenregister (Boomsma en De Geus) werken nu samen met psychiatrische onderzoekers (Penninx en Van Dijck). Door het vergelijken van de genetische profielen van families met veel depressie of migraine probeert men de regio’s op de chromosomen in kaart te brengen die hiervoor verantwoordelijk zijn. Uiteindelijk hopen de onderzoekers de betreffende genen te vinden. Zowel bij depressie als migraine wordt ook hersenonderzoek gedaan. Het feit dat er een genetische basis voor depressie en migraine is, wil overigens niet zeggen dat je er niets aan kunt doen. Psychologen en psychiaters blijven gewoon aan het werk: “Het is heel goed mogelijk dat een aandoening met een genetische oorzaak, zoals depressie, gebaat is bij gedragstherapie. Tegelijkertijd zijn er psychische aandoeningen die niet door de genetische

aanleg worden veroorzaakt, waarbij het toedienen van geneesmiddelen kan helpen.” “De wetenschap dat hun aandoening een genetische oorzaak heeft is vaak voor patiënten en hun familieleden een verademing. Het ligt niet aan de opvoeding, dus is de aandoening niet bijvoorbeeld de schuld van de ouders,” zegt Boomsma. Genetica verklaart overigens ook waarom iemand zonder depressieve familieleden de aandoening kan krijgen (door recombinatie van genen) of waarom binnen een gezin de ene broer wel en de andere broer geen migraine heeft. “Met een genetische aanleg voor depressie ben je niet voorbestemd om depressief te zijn, maar je risico zou wel groter kunnen zijn dan dat van een ander; en het is verstandig daar rekening mee te houden.”

De zoektocht naar genen achter geestesziektes levert geen zwartwit beeld. Het lijkt erop dat de kwalen in allerlei vormen en maten voorkomen. Eigenlijk zijn we allemaal een beetje gek.

PSYCHIATRISCH

Als die droom klopt, dan zijn ook ziekten van de geest te begrijpen door de genen van psychiatrische patiënten te bestuderen. En als wetenschappers hebben begrepen hoe een bepaalde set genen leidt tot een bepaalde geestesziekte, dan hebben zij een belangrijke stap gedaan op weg naar genezing. Want dan snappen ze waarschijnlijk ook waar ze moeten ingrijpen in de keten van oorzaak en gevolg die leidt tot gekte - en

met welk medicijn ze dat moeten doen. Dat zou heel mooi zijn, want veel mensen lijden aan een psychische ziekte en psychiaters kunnen die klachten nu zelden genezen. Dit is in het kort het ideaal van wat psychiatrische genomics wordt genoemd. Psychiatrische genomics bestaat ongeveer tien jaar en doet onderzoek naar de genetische grondslag van geestesziekten. Het frappante is, dat het onderzoek tot nu toe niet heeft geleid tot de ontdekking van genen die iemand gek maken. Bovenstaande droom is dus niet uitgekomen. Integendeel: het lijkt er eerder op dat psychiatrische genomics aan het aantonen is dat invloeden uit de omgeving cruciaal zijn voor het ontstaan van geestesziekten. Ironisch genoeg veranderen de onderzoeksresultaten uit de psychiatrische genomics dus de ideeën die de motor waren voor het eigen vakgebied.

69

OV ERA LisDNA

Alles wat je als mens voelt, doet en denkt is in principe terug te voeren tot de reacties van cellen in je lichaam. En de werking van jouw cellen is weer het gevolg van het pakketje genen dat je van je ouders hebt meegekregen. Hoe de genen in je lichaam tot uitdrukking komen, hangt af van heel veel factoren. Te veel om te kunnen overzien, ook voor wetenschappers. Maar dat is misschien slechts een praktisch probleem. De droom ‘genen als oorzaak van al ons gedrag’ blijft overeind.

KOPPIE KO PPIE

Genen en de zieke geest

KOPPIE KO PPIE

ANTISOCIAAL

OV ERA LisDNA

70

Niet dat genen er niets toe doen. Sommige mensen blijken kwetsbaar; zij krijgen relatief snel psychiatrische klachten. Dat heeft onder meer te maken met hun genetisch profiel. Maar genen zijn slechts één factor temidden van een heel veld van andere factoren. Ook de buurt waarin je bent geboren, de gewoonten in het gezin, jouw manier om met tegenslagen om te gaan en de eisen die de maatschappij aan je stelt kunnen van invloed zijn. Er is zelden of nooit één oorzaak voor een geestesziekte, en al die verschillende oorzaken blijken ook nog eens op een heel ingewikkelde manier op elkaar in te werken. Zo kunnen ze elkaar versterken of dempen. Een duidelijk en invloedrijk voorbeeld geeft het onderzoek van Caspi en Moffitt uit 2002. Eerdere onderzoekers hadden gedacht dat het zogenoemde MAO-A-gen (een bepaalde variant van het monoamino oxidase-gen), zou samenhangen met antisociaal gedrag. Dat bleek niet zo te zijn. Er was ook al eerder onderzoek gedaan naar de relatie tussen mishandeling in de vroege jeugd en antisociaal gedrag van jongens op latere leeftijd. Ook dit verband bleek nauwelijks aantoonbaar. Caspi en Moffitt kwamen op het idee om de twee variabelen (gen en mishandeling) te combineren. Zij toonden aan dat vijfentachtig procent van de jongens met de A-variant van het MAO-gen die in hun vroege jeugd waren mishandeld als ouderen antisociaal gedrag vertonen. Dus: de combinatie van mishandeling

én dragerschap van een MAO-A-gen voorspelt opeens heel goed hoe iemand zich zal gedragen. Het is dus soms niet handig om de effecten van de omgeving (mishandeling) en de effecten van aanleg (drager zijn van een bepaald gen) apart te onderzoeken en bij elkaar op te tellen. Niet alleen omdat de afzonderlijke effecten zo klein zijn dat er niet veel valt op te tellen. Maar ook, en vooral, omdat de factoren samen een vermenigvuldiging van de effecten laten zien.

KOPPIE KO PPIE

Het vermoeden is dat juist veel psychiatrische aandoeningen het gevolg zijn van factoren die op deze manier op elkaar inwerken. Dit heeft grote gevolgen voor psychiatrische genomics. Het zou betekenen dat het in principe nauwelijks zin heeft om genen geïsoleerd te onderzoeken. Genen doen er wel toe, maar om de werking van genen te achterhalen, moet de onderzoeker de omgeving van de patiënt in zijn onderzoek betrekken. Genen en omgeving maken elkaar als het ware pas zichtbaar. Je kunt je voorstellen dat dit de manier van onderzoek doen in de psychiatrie flink door elkaar schudt. Onderzoekers zullen hun methodes en denkwijzen moeten aanpassen. GEK

71

OV ERA LisDNA

Uiteindelijk zou dit er ook wel eens toe kunnen leiden dat het beeld verandert dat er in de maatschappij van psychiatrische patiënten leeft. Een mens is niet absoluut gek (of normaal). De overgang tussen gekte en normaliteit is vloeiend Je kunt pech of geluk hebben met je genetische profiel, de manier waarop je bent opgevoed, de dingen die je in je leven hebt meegemaakt en de buurt waaruit je komt. Die dingen samen kunnen de weegschaal naar gekte doen doorslaan. Als dit bij het grote publiek doordringt, kan dit leiden tot meer begrip en minder veroordeling van mensen die ‘gek’ worden. In wezen zijn wij helemaal niet zo anders.

Hersenaandoening Huntington is erfelijk, maar het ziekteverloop varieert. Het Huntingtine eiwit hoopt zich op in de hersenen.

KOPPIE KO PPIE

Onderzoekers proberen dit op verschillende manieren te voorkomen.

72

Eiwit de mist in De ziekte van Huntington: dat krijg je of dat krijg je niet, zo was lang de gedachte. Oorzaak: een foute variant van een gen, gekregen van vader of moeder. Maar van de mensen met een erfelijke aanleg voor de hersenziekte krijgen sommigen het al op jonge leeftijd, anderen pas later of zelfs niet. Symptomen kunnen iets verlicht worden, maar behandeling van de oorzaak, het afsterven van weefsel in een deel van de hersenen, bestaat nog niet.

OV ERA LisDNA

HERSENENZIEKTE

De ziekte van Huntington is een erfelijke hersenaandoening die meestal op volwassen leeftijd begint en geleidelijk in de loop van de jaren verergert. Symptomen bij deze ziekte zijn ongewilde, soms sierlijk uitziende bewegingen over het gehele lichaam, veranderingen in het gedrag en geheugenverlies. In de latere fase van de ziekte vermagert iemand en worden de spieren stijver. Huntington wordt veroorzaakt door het geleidelijk afsterven van zenuwcellen in delen van de hersenen

die verantwoordelijk zijn voor verstandelijke vaardigheden en de aansturing van bewegingen. Nadat de eerste symptomen van de ziekte zich voordoen, leven patiënten nog 15-20 jaar, terwijl ze geleidelijk aan een aantal functies verliezen, zoals motoriek en denkvermogen. Ook kan hun persoonlijkheid veranderen. De kinderen van een vader of moeder met de ziekte hebben 50% kans om de ziekte ook te krijgen; daarmee erft het gen dominant over. Deze kinderen kunnen zich hierop vanaf achttienjarige leeftijd laten testen. HUNTINGTINE

De ziekte gaat gepaard met ophoping van het eiwit huntingtine in zenuwcellen en bepaalde delen van de hersenen, zoals de nucleus caudatus, zijn meer aangedaan dan andere. De nucleus caudatus is betrokken bij de coördinatie van beweging, maar ook bij verschillende cognitieve functies. Huntingtine is een eiwit dat we allemaal hebben en dat belangrijke functies

Doorsnede van de hersenen van

MUIZEN

Een derde aangrijpingspunt is het beïnvloeden van de activiteit van het (foute) gen voor huntingtine. Het is de vraag of je de activiteit van dit gen helemaal moet uitschakelen, want het heeft mogelijk ook essentiële functies. Maar het gen is cruciaal voor de ziekte, zo bleek uit onderzoek in genetisch gemodificeerde muizen die waren voorzien van een aan- en uitschakelbaar gen voor het veranderde huntingtine. Willeke: “Bij

een Huntingtonpatiënt (rechts) en gezonde hersenen

muizen die de ziekte ontwikkelen leidt het uitschakelen van het gemuteerde gen tot een omkering van de ziekte. De onderzoekers zagen hoe de ophopingen van het eiwit verdwenen. Op een gegeven moment echter - in een vergevorderd stadium van de ziekte - kon de ziekte niet meer worden geremd door het gen uit te schakelen. Voor jonge mensen die recent hebben ontdekt dat zij straks Huntington zullen krijgen zijn deze resultaten hoopvol; als er over een aantal jaren een manier gevonden wordt om te voorkomen dat het mutante eiwit aangemaakt wordt, dan kan het ziekteproces wellicht nog worden omgekeerd.” MODIFIER GENEN

Het eiwit huntingtine bevat van nature een aantal aminozuren glutamine op een rijtje. Zijn het er minder dan

73

OV ERA LisDNA

“Mogelijk is het opeenhopen van het eiwit een reactie van de cellen om het vrijkomen van het giftige deel van huntingtine te neutraliseren”, zegt Willeke van Roon, Huntingtononderzoeker bij het Leids Universitair Medisch Centrum. Dat huntingtine levert ook aanknopingspunten voor onderzoek naar een behandeling. “Je zou kunnen proberen om het klieven van het eiwit te voorkomen. Daarmee wordt het afsplitsen van het giftige deel tegengegaan. Een tweede mogelijkheid is om de ophoping van het toxische eiwit te bevorderen.”

KOPPIE KO PPIE

vervult in de cellen van de hersenen maar ook elders in het lichaam. Als het gen voor dit eiwit gemuteerd is, gaat het mis. De zenuwcellen breken een deel van het veranderde eiwit in stukken. Een van de afgesplitste eiwitdelen is giftig voor de zenuwcellen en is waarschijnlijk de oorzaak van het afsterven ervan. De huntingtine-eiwitten hopen zich ook op in de cellen en zijn als aggregaten zichtbaar onder de microscoop.

KOPPIE KO PPIE

36, dan is er niets aan de hand. Zijn het er veertig of meer dan krijgt iemand de ziekte geheid, waarschijnlijk tussen zijn 40e en 50e jaar. Bij iemand met een groot aantal glutamines, bijvoorbeeld meer dan vijftig, kan Huntington al voor het 20e levensjaar optreden. Bij 36-39 ligt een grijs gebied. Sommige mensen in deze groep zullen de ziekte wel krijgen en sommige niet, om nog onduidelijke redenen. In ieder geval bepaalt nooit alleen het aantal glutamines wanneer de eerste symp-

THERAPIE

74 Ophoping van huntingtine-eiwit in cel (microscopische opname)

OV ERA LisDNA

hoopt, dat een te lange serie glutamines bevat. Voorbeelden hiervan zijn de ziekte van Kennedy en SCA17. Bij deze ziektes worden de hersenen aangetast en lijken de mechanismen die de ziekte veroorzaken sterk op elkaar. Kennis over de ene ziekte kan van belang zijn voor de andere. “Zo blijkt het eiwit dat zich bij SCA17 in hersencellen ophoopt, bij Huntingtonpatiënten te binden aan huntingtine,” zegt Willeke van Roon. “Er zijn ook hersenziekten waarbij zich een eiwit ophoopt, zonder een lange keten van glutamines. De bekendste daarvan is Alzheimer. De kennis over het mechanisme achter Alzheimer kan weer wel waardevolle inzichten opleveren voor het Huntingtononderzoek en omgekeerd.”

tomen zich openbaren en hoe erg het ziekteverloop zal zijn. Waarschijnlijk zijn daar ook nog andere genen bij betrokken. Van deze zogenaamde modifier genen zijn er een aantal bekend, maar er bestaat onder wetenschappers geen overeenstemming over het belang van de verschillende genen. Huntington behoort tot een familie van polyglutamineziekten, erfelijke ziekten waarbij zich een eiwit op-

Er zijn wel klinische proeven met enig succes, maar die pakken nog niet de kern van het probleem aan; we weten nog niet precies wat de belangrijkste stappen zijn in het ontstaan van het giftige eiwit en wat dat giftige eiwit precies doet in de cel. Hoe meer onderzoek gedaan wordt, hoe meer functies van de cel beïnvloed blijken te worden door het mutante huntingtine. “Nu is het meer dweilen met de kraan open”, stelt Willeke van Roon. “Het zal nog minstens vijf jaar duren voordat we op het spoor zijn van een therapie die de ziekte bij de bron aanpakt en echt hoop biedt op een grote verbetering voor patiënten.”

OV ERA LisDNA

75

KOPPIE KO PPIE

OV ERA LisDNA

76

ELK WAT WILS

Elk wat wils Met zijn allen zijn we gemiddeld. Maar ieder voor zich, is een unieke persoonlijkheid. Toch krijgen we als we ziek zijn nog altijd meestal de ‘gemiddelde’ dosis van het medicijn dat bij de meeste mensen het beste werkt. Die behandelingen kunnen veel beter, door rekening te houden met genetische variatie tussen mensen. Genomics, samen met proteomics en metabolomics, biedt hier mogelijkheden voor. Met een genoom- en metaboolprofiel kunnen we straks zien waar we gevoelig voor zijn, hoe we waarschijnlijk zullen reageren op de middelen die we toegediend krijgen. Niet meer allemaal dezelfde pilletjes dus, en zeker niet allemaal dezelfde dosis. Helaas kleven er ook nadelen aan deze aanpak: het is veel duurder dan de gestandaardiseerde middelen die nu de norm zijn. Een ander gebied van personalized genomics is de groei van het aantal beschikbare genetische tests. Van steeds meer ziektes kunnen we voorspellen hoeveel kans we hebben ze te ontwikkelen. Maar willen we dat wel weten?

Iedereen reageert anders op medicijnen. Genetische tests kunnen in theorie voorspellen wat voor elk de beste dosis en het beste middel is.

ELK WAT WILS

Dan moet bekend zijn welke genen bij ziekte en medicijnverwerking betrokken zijn.

Medicijn op maat Bijwerkingen van medicijnen kent iedereen wel. De bijsluiters van drankjes of doosjes pillen staan vol met waarschuwingen over mogelijke hoofdpijn, misselijkheid, diarree en andere onaangename effecten. Maar die bijwerkingen gelden niet voor iedereen. Kennelijk reageren wij niet allemaal hetzelfde op medicijnen.

78

OV ERA LisDNA

HOEZO UNIEK?

Dat iedereen anders op medicatie reageert heeft veel oorzaken. Het heeft alles te maken met omgevingsinvloeden, maar ook met eetgedrag, leeftijd, gewicht, geslacht en de algemene gezondheidstoestand. Dat deze en andere factoren de werking van geneesmiddelen beïnvloeden houdt ook verband met onze genen. De erfelijke eigenschappen die daarin vast liggen bepalen hoe iemand reageert op een middel. Het onderzoeksterrein dat zich hiermee bezig houdt, heet farmacogenomics: het onderzoek naar de wisselwerking tussen geneesmiddelen en onze genen.

Als artsen over een genetische test beschikken die voorspelt hoe iemand op een bepaald middel zal reageren, kunnen bijwerkingen beperkt blijven. Hetzelfde geldt voor de dosering van een middel. Op dit moment is de enige echte indicatie voor een dosering het gewicht van de patiënt. Maar gewicht zegt niet alles over de juiste dosering. Ook hier kan een genetische test wellicht meer informatie verschaffen. LEVER

De lever, die zorgt voor de afbraak van schadelijke stoffen, maakt enzymen aan. Enzymen beïnvloeden de snelheid waarmee geneesmiddelen uit het lichaam verdwijnen. Bij sommige mensen gaat dat proces traag. Zij lopen het risico op een overdosis van het middel (en worden bijvoorbeeld misselijk). Omgekeerd kan ook: te snelle afbraak, waardoor er een tekort aan de werkzame stof ontstaat. Met een genetische test is vast te stellen hoe snel het middel bij een patiënt wordt afgebroken. Vervolgens kan de arts een exacte benodigde

79

OV ERA LisDNA

dosering uitrekenen. Bij dergelijke tests wordt gebruik gemaakt van zogenoemde microarrays. Dat zijn kleine plaatjes waarop de aanwezigheid of activiteit van honderden genen in bijvoorbeeld een bloedmonster gelijktijdig kunnen worden bepaald.

ELK WAT WILS

TOEKOMSTMUZIEK?

De uitdagingen van de farmacogenomics zijn groot. Niet alleen moet in kaart worden gebracht welke genetische verschillen tussen de individuen er bestaan. Ook moet worden uitgezocht welke genen er allemaal bij een ziekte betrokken zijn. Alle mogelijke effecten moeten in kaart worden gebracht. Bij het bepalen of chemotherapie bij borstkanker zinvol is wordt farmacogenomics al ingezet (zie pagina 56). Een andere ziekten waar dergelijke technieken wellicht kunnen helpen is het hebben van een erfelijk bepaalde zeer hoog cholesterolgehalte. Hoe medicijnen aanslaan bij patiënten hangt sterk af van het genetisch patroon. Bij verschillende patiënten moeten verschillende medicijnen worden voorgeschreven. Daarbij moet de arts echter niet vergeten ook rekening te houden met omgevingsinvloeden als eetgedrag en gewicht.

Tegenwoordig kun je allerlei genetische tests via internet kopen. Ook bij officiële instanties kun je steeds meer testen.

ELK WAT WILS

De uitslagen van deze tests kunnen een gigantische impact hebben.

DNA testen via het internet Voor een slordige 300 Euro kun je je bij dnadirect.com laten testen of je een genetische aanleg hebt voor botproblemen of gevoeligheid voor suikerziekte. Oudere mannen kunnen zich nu zelf testen op prostaatkanker. Weten we straks alles over onszelf na een paar muisklikken en handelingen?

80

OV ERA LisDNA

DOE HET ZELF

In Nederland is de genetische test via internet nieuw. De aankoop is eenvoudig, de test is vaak niet moeilijk. Je kunt bijvoorbeeld een beetje wangslijmvlies op een staafje doen en opsturen naar een laboratorium. Er wordt hard gewerkt aan nieuwe testen op makkelijk verkrijgbaar lichaamsmateriaal als speeksel, en in de toekomst zijn nog meer tests te verwachten. We kennen in Nederland op dit moment twee vormen van genetisch testen: - Je wordt doorverwezen door je huisarts naar een klinisch genetisch centrum als je klachten hebt of er in

je familie erfelijke aandoeningen voorkomen; - Je krijgt samen met een grote groep andere mensen een test aangeboden vanuit de gezondheidszorg, ook wel bevolkingsonderzoek of screening genoemd. Voor dit laatste gelden strikte regels, omdat je gezonde mensen ongevraagd medisch onderzoek aanbiedt. Bevolkingsonderzoek naar kanker mag alleen met een vergunning. Dat geldt ook voor onderzoek naar aandoeningen waarvoor geen behandeling mogelijk is. Zulk onderzoek mag alleen aangeboden worden in hele speciale gevallen. Door de ontwikkelingen op internet en de nieuwe doe-het-zelf-testen vervaagt het onderscheid tussen testen waar je zelf om vraagt en het ongevraagde aanbod van een test. Er is sprake van een aanbod, namelijk door een bedrijf, maar in feite krijg je alleen de informatie over de test aangeboden. Je krijgt niet, zoals bij bevolkingsonderzoek, een uitnodiging in de brievenbus, maar moet er zelf over gaan lezen en de

Bij bevolkingsonderzoek moeten er goede redenen zijn om ongevraagd screening aan te bieden aan grote groepen mensen die (nog) geen klachten hebben. Wil de overheid een dergelijk onderzoek toestaan dan moet er voor de bevolking gezondheidswinst te behalen zijn, en de voordelen moeten opwegen tegen de nadelen. Nadelen zijn bijvoorbeeld hoge kosten, onnodige onrust, verkeerde testuitslagen met eventueel onnodige ingrepen, of juist valse geruststelling doordat de uitslag ten onrechte negatief was. De aanbieder moet de kosten en de baten per aandoening afwegen. Het is altijd lastig om de voor- en nadelen van de groep af te wegen tegen die van

ELK WAT WILS

het individu. Hoeveel mensen mag je aan lastige of vervelende (vervolg)onderzoeken blootstellen om één mensenleven te redden? En hoe vaak moet een ziekte vóórkomen om er mensen op te screenen?

81

GENETISCH BELAST, LEEFSTIJL AANGEPAST

Het maakt nogal verschil op welke aandoening je test. Bij sommige aandoeningen zou je actie kunnen ondernemen na een ongunstig testresultaat. Je kunt in overleg met een arts je dieet veranderen of medicijnen nemen, of verder onderzoek laten verrichten. Kennis over je genetische aanleg kan zinvol zijn om preventief maatregelen te nemen. Volgens Martina Cornel, Hoogleraar Community Genetics van het VU medisch centrum in Amsterdam geldt: genetisch belast, leefstijl aangepast. Het probleem is dat testen vaak slechts een verhoogde kans kunnen aantonen op een erfelijke aandoening. Het is dus niet zeker of je de ziekte ook

OV ERA LisDNA

test zelf aanschaffen. Zowel voor testen die je kunt aanvragen bij de arts als voor bevolkingsonderzoek zijn de afgelopen jaren voorwaarden opgesteld. Deze voorwaarden kunnen ook gebruikt worden om de nieuwe tests kritisch te bekijken. Probleem daarbij is wel dat tot nu toe artsen en beleidsmakers beoordeelden of een test of screening wel zinvol was. Het is de vraag of bij de nieuwe ontwikkelingen de internetter zelf kan afwegen wat de zin of onzin van een genetische test is. Wanneer je zelf met klachten bij de arts komt, moet je goede informatie en zo nodig begeleiding krijgen (genetic counseling) bij de beslissing om een genetische test te laten doen en te leren omgaan met de consequenties. Ook is vastgelegd dat je zelf op basis van alle relevante informatie je keus moet kunnen maken.

Er is nog vrij weinig bekend over de manier waarop mensen omgaan met de informatie dat ze een verhoogde kans hebben op een aandoening later in het leven. Zullen ze echt hun leefstijl aanpassen of (ten

ELK WAT WILS OV ERA LisDNA

82

krijgt. Als er niet alleen genetische fatoren maar ook omgevingsfactoren zoals voeding en leefstijl meespelen heb je te maken met een multi-factoriële aandoening. Veel voorkomende ziekten als diabetes en bepaalde vormen van kanker zijn multi-factoriële aandoeningen, waarvoor testen voor het publiek in de maak zijn. Onduidelijk is nog of de voordelen wel opwegen tegen de nadelen. De leveranciers van de doe-het-zelf testen hameren op de voordelen van het tijdig weten zodat je kunt ingrijpen. Misschien kun je dan het optreden van klachten of orgaanschade voorkomen.

Een genetisch testje

onrechte) denken dat er niets meer aan te doen is? Zullen ze jaren lang bezorgd zijn? En hoe groot moet de kans zijn, voordat mensen bezorgd worden? Zullen ze bij een gunstige testuitslag juist heel ongezond gaan leven, omdat ze denken dat hen niets kan overkomen? En hoe zinnig is het om preventief maatregelen te nemen als de kans uiteindelijk toch klein is dat je ziek wordt? Bijvoorbeeld bij voedselintolerantie krijgen maar weinig mensen die de genetische aanleg hebben ook echt klachten. Je zou ook kunnen wachten tot je echt klachten krijgt. Screening en testen kunnen dus ook veel onzekerheid, bezorgdheid of zelfs schadelijke gevolgen met zich meebrengen. ONBEHANDELBAAR, WIL JE DAT WETEN?

Sommige mensen zullen overwegen om zich te laten testen op aandoeningen die niet te behandelen zijn. In dat geval kunnen plannen voor levensloop of carrière worden afgestemd aan de hand van het resultaat. Wanneer er in een familie een ernstige aandoening voorkomt, zou iemand die zwanger wil worden misschien willen weten wat de kans is dat een kindje de aandoening ook krijgt. In Nederland kun je daarvoor terecht bij een klinisch genetisch centrum. Daar wordt met een arts besproken wat de voor- en nadelen van testen zijn en kan goede psychische ondersteuning gegeven worden. Testen naar onbehandelbare aandoeningen bestaan dus wel; je moet er zelf om vragen bij de arts, maar het is bij

Voordeel van zelf-testen is dat je buiten de arts om kunt gaan, maar dit kan ook precies een nadeel zijn. Wanneer je eerst naar een huisarts gaat, kan deze de angst voor een aantal klachten wellicht wegnemen. Je kunt profiteren van zijn of haar brede kennis.

ELK WAT WILS

VERENIGDE STATEN

In de Verenigde Staten is meer vrijheid om je op allerlei aandoeningen te testen, en is het officiële screeningsaanbod breder dan in Nederland. De Nederlandse overheid en gezondheidszorg zijn terughoudender. Tot nu toe werd door overheid en artsen bepaald wat voor screening en testen voor de gemiddelde Nederlander verantwoord zouden zijn. Door de nieuwe testen die via internet verkrijgbaar zijn wordt er aan dat systeem nu gemorreld. Je kunt meer zelf kiezen, maar er is op het internet niet één internationale instantie die de redelijkheid van het uitvoeren van verschillende testen in de gaten kan houden.

83

OV ERA LisDNA

wet verboden om ze aan te bieden via bevolkingsonderzoek, omdat het zo gevoelig ligt. Op sommige Amerikaanse websites worden tests voor levensbedreigende aandoeningen zoals erfelijke borstkanker aan de consument aangeboden. Daar kun je vaak via de verzekering vergoeding voor krijgen. Probleempunt bij dit soort testen is de begeleiding. Je krijgt de uitslag schriftelijk of telefonisch.

Door een specifiek klein stukje RNA in te spuiten, kan mogelijk de ziekte van Duchenne worden bestreden. Bij deze spierziekte werkt een bepaald spiereiwit niet meer goed.

ELK WAT WILS

Dit komt door een mutatie op het X-chromosoom, die fout RNA aflevert.

84

Een pleister van RNA Eerst verbonden aan het Leids Universitair Medisch Centrum en nu werkzaam bij Prosensa Therapeutics B.V. (Leiden) doet Judith van Deutekom onderzoek naar een nieuwe behandeling van de erfelijke ziekte van Duchenne. Dat doen ze door een soort RNA-pleister in te spuiten. Bij muizen en in menselijke cellen slaat de therapie aan. De eerste resultaten bij patiënten zijn hoopgevend.

OV ERA LisDNA

SPIERKRACHT

Spiercellen bevatten een ingewikkeld mechanisme van eiwitten die er samen voor zorgen dat de spiercel kan samentrekken. Bij patiënten met de ziekte van Duchenne (Duchenne Musculaire Dystrofie) ontbreekt één van deze eiwitten, het dystrofine. Gevolg: de spieren zijn niet goed in staat om samen te trekken en breken zelfs af. In de loop van hun leven wordt de spiermassa en spierkracht steeds minder. Uiteindelijk, als ook de spieren voor de ademhaling en het hart in kracht afnemen, leidt de ziekte tot de dood. Patiënten leven tegenwoordig wel langer omdat de beademingsappa-

ratuur sterk is verbeterd. “Het dystrofine-eiwit heeft een kop en een staart,” zegt Judith van Deutekom, hoofd onderzoek bij Prosensa Therapeutics B.V.. De kop van het dystrofineeiwit bindt aan actine, een ander, zeer belangrijk eiwit in de spiercel. De staart is verbonden met een complex van eiwitten in het membraan (omhulsel) van de cel. Het dystrofine-eiwit en de membraaneiwitten zorgen samen voor de stevigheid van het membraan van de spiercel en van de spiervezel. Bij afwezigheid van het dystrofine vallen er gaten in het membraan van de spiervezel en sterft deze uiteindelijk af. Dystrofine (groen) bindt actine (rood) aan de celmembraan

LANGSTE GEN

Duchenne-patiënten zijn vrijwel altijd jongens. Dat komt omdat zij een mutatie hebben in het DMD-gen en dat ligt op het X-chromosoom, één van de geslachtschromosomen. Een vrouw heeft twee X-chromosomen (van vader en van moeder). Wanneer het DMD-gen op één van de X-chromosomen gemuteerd is, kan ze doorgaans terugvallen op een goed werkend DMD-gen op het andere chromosoom. Een man heeft maar één X-chromosoom en kan dat niet. Het DMDgen is het langste gen bij de mens. Het gen is 2,4 miljoen basenparen lang. Het bestaat uit tientallen exonen (stukken die coderen voor het eiwit) met daar tussenin lange intronen (de niet coderende delen van het gen). Het DMD-gen is verantwoordelijk voor de aanmaak van het dystrofine-eiwit. Bij patiënten bevat dit gen fouten. Dat heeft tot gevolg dat de volgorde van het RNA-molecuul, dat van het gen wordt afgeschreven, niet klopt; het is out-of-frame. Van dit RNA kan de

cel vervolgens geen werkend dystrofine-eiwit maken; de code voor de aminozuren van de rest van het eiwit klopt niet meer. Daardoor ontstaat een korter, niet werkend dystrofine-eiwit.

Van Deutekom heeft laten zien dat toediening van antisense-RNA werkt in muizen met de ziekte van Duchenne en in spiercellen die zijn afgenomen van patiënten. Zowel de muizen als de menselijke spiercellen gingen na toevoeging van het RNA een korte maar werkende versie van het dystrofine-eiwit aanmaken. In het najaar van 2006 heeft Prosensa Therapeutics, samen met LUMC, een eerste experiment uitgevoerd in vier jonge patiëntjes. De Leidse neuroloog Jan Verschuuren heeft bij vier jongens in een klein stukje spierweefsel in het been een kleine hoeveelheid van

ELK WAT WILS

ANTISENSE-RNA

In Leiden hebben Van Deutekom en collega’s ontdekt hoe zij er voor kunnen zorgen dat spiercellen met de mutatie weer een werkend RNA en dus ook dystrofineeiwit kunnen aanmaken. Dat doen zij door een speciaal stukje RNA in de spieren of spiercellen in te brengen. Dit antisense-RNA past precies op het deel van het RNA van het DMD-gen in de buurt van de fout . Het gevolg hiervan is dat de cel bij het aflezen nog meer van het RNA-molecuul overslaat. Uiteindelijk wordt een ingekort RNA-molecuul door de cel afgelezen. Dat is nu echter wel in-frame en kan worden vertaald in een korter maar redelijk goed werkend dystrofine-eiwit.

85

OV ERA LisDNA

In de eerste jaren van het leven van een patiënt vangen reservecellen in de wand van de spiervezels het gebrek aan stevigheid op. Deze zogenaamde satellietcellen vullen de ontstane gaten in het membraan op. Dit kan maar tot rond het achtste levensjaar, daarna zijn de satellietcellen opgebruikt en sterven de spieren af. Rond het dertiende levensjaar belanden patiënten in de rolstoel. Vaak wordt bij Duchenne-patiënten hormoontherapie toegepast, waarmee het ziekteproces iets kan worden vertraagd.

ELK WAT WILS

het RNA ingespoten. Na vier weken werd er uit de spier een klein stukje weefsel afgenomen. Daarin werd in alle behandelde patiënten heel duidelijk de aanwezigheid van dystrofine aangetoond. Ook bleek deze methode veilig voor de patiënten. De resultaten van het onderzoek werden eind 2007 gepubliceerd in de New England Journal of Medicine. MEER DER E P LEIST ERS

Zelfs als het antisense-RNA werkt bij patiënten, zijn ze daarmee niet volledig genezen. Zij moeten het medicijn

Dwarsdoorsnedes van spierbiopten van de vier

86

behandelde patiëntjes (Pt.1 t/m Pt.4), van een gezond persoon (HC) en van een onbehandelde DMD patiënt (DMD). De groene kleur wijst op de aanwezigheid van

OV ERA LisDNA

groep heeft weer een andere RNA-pleister nodig. Voor elk RNA-pleister moeten de onderzoekers een apart molecuul ontwikkelen. Het betekent ook dat bij iedere Duchenne patiënt van tevoren de precieze mutatie bepaald moet worden.Van Deutekom waarschuwt echter dat niet alles is te verklaren op basis van de mutatie in het DMD-gen. Er zijn gevallen bekend van twee broers met dezelfde mutatie, maar met een verschillende ernst en ziekteverloop. Blijkbaar zijn er ook andere factoren in het spel.” In augustus 2008 begon een volgende klinische studie in DMD patiëntjes waarin Prosensa Therapeutics het antisense-RNA zo toedient dat het in alle spieren terechtkomt, middels wekelijkse onderhuidse injecties,” zegt Van Deutekom. “In het ideale geval ontwikkelen we een type antisense-RNA geschikt voor grote groepen patiënten.”

dystrofine.

hun leven lang blijven gebruiken en bovendien zullen hun spieren nooit helemaal meer als gezond kunnen functioneren. Het onderzoek van Prosensa Therapeutics en LUMC zit er nog lang niet op. Er bestaan groepen verschillende mutaties in het DMD-gen. Iedere

Prosensa Therapeutics en het LUMC hebben de eerste klinische studie kunnen uitvoeren met financiering onder andere het Duchenne Parent Project. Het zal nog een paar jaar duren voordat de methode voldoende getest is. Pas als alle lichten op groen staan kan het geneesmiddel op de markt gebracht worden.

OV ERA LisDNA

87

ELK WAT WILS

OV ERA LisDNA

88

ECOLOGISCH VERA N TWO O RD


Veel mensen associëren de term ‘genomics’ met ‘gemanipuleerd voedsel’ en de natuur naar je hand zetten. Wat ze op dat moment niet beseffen is dat het aanpassen van DNA ook allerlei ecologisch verantwoorde toepassingen oplevert. Het basisprincipe is eenvoudig: verander het DNA van een organisme zo, dat het iets gaat consumeren of produceren wat jij wilt. De mogelijkheden zijn oneindig: van biobrandstof producerende gist en bacteriën die landmijnen opruimen tot landbouwgewassen die onvindbaar worden voor parasieten.

89

OV ERA LisDNA

Ecologisch verantwoord

Onderzoekers bouwden een olifantenpoep-enzym in bakkergist. Die gist zet daardoor plantensuikers en zetmeel sneller om tot alcohol.


Onderzoekers willen gistcellen zelfs afbreekbaar plastic laten maken.

90

Autorijden op landbouwafval en olifantenpoep Ooit gedacht dat je je auto kan laten rijden op benzine gemaakt van snoeihout of voor consumptie afgekeurde groenten? Het klinkt misschien futuristisch, maar een kleine club automobilisten rijdt al op benzine vermengd met alcohol dat gemaakt is van plantaardig materiaal. Maar onderzoekers moeten nog een hindernis nemen: de productie ervan verloopt traag en inefficiënt.

OV ERA LisDNA

GISTEN

Zowel fossiele brandstoffen, zoals olie, gas en steenkool, als biobrandstoffen worden gemaakt uit planten. Fossiele brandstoffen ontstaan na het eeuwenlang fossiliseren (verstenen) van plantenresten. De productie van biobrandstoffen verloopt vele malen sneller. Daarbij worden plantensuikers en zetmeel door vergisting in enkele dagen omgezet in alcohol (brandstof). Niet alle plantensuikers zijn even makkelijk om te zetten in alcohol. Planten bestaan voor 80% uit makkelijk verwerkbare suikers: suikers met zes of meer kool-

stofatomen. Voor 20% bestaan planten uit moeilijk verwerkbare suikers met maar vijf koolstofatomen, waarvan xylose het belangrijkste suiker is. Het micro-organisme Saccharomyces cerevisiae, beter bekend als bakkersgist, is een handig en veelgebruikt hulpje voor de omzetting van suikers in alcohol. Nadat allereerst de plantensuikers uit plantenresten zijn vrijgemaakt, zet bakkersgist de makkelijke suikers in een handomdraai om in alcohol. Met het taaie suiker xylose heeft bakkersgist echter meer moeite, omdat het daarvoor een essentieel enzym mist. Lukt het om ook xylose te verteren, dan schiet de alcoholproductie met maar liefst 20% omhoog. OLIFANT

Een ontdekking van een groep Nijmeegse microbiologen bood uitkomst. Zij troffen in olifantenpoep de schimmel Piromyces aan. Deze schimmel kan dankzij het enzym xylose-isomerase xylose wél omzetten. Deze vondst bracht microbioloog Marko Kuyper van de

MULTIFUNCTIONEEL

Door genetisch modificatie kan bakkersgist getraind worden ook andere interessante chemicaliën om te zetten. Zo kunnen onderzoekers de gistcellen trainen om polyhydroxyalkanoaten (PHPs) te maken. Dat zijn plastics met uiteenlopende materiaaleigenschappen: van uiterst flexibel tot rigide. Ook kunnen gistcellen onder zure omstandigheden het stofje melkzuur maken. De industrie is erg geïnteresseerd in de productie van polymelkzuur, een bioplastic dat snel en biologisch afbreekbaar is. Zwerfafval wordt zo een oplosbaar probleem.


Autorijden op biobrandstof is milieuvriendelijker dan gewone brandstof. Planten nemen CO2 via hun bladeren op uit de atmosfeer en gebruiken het als bouwsteen. Bij verbranding van uit planten gemaakte brandstof komt ditzelfde CO2 weer vrij. De netto uitstoot van het broeikasgas CO2 is dus minimaal. Het CO2 wordt als het ware gerecycled. Het CO2 dat daarentegen vrijkomt bij de verbranding van fossiele brandstoffen lag miljoenen jaren opgehoopt in de aardkorst en zorgt voor een toename van het broeikasgas in de atmosfeer. In Europees kader moet in 2010 ruim 5% van alle brandstof verbruikt voor transport biobrandstof zijn. Het bedrijf Koninklijke Nedalco, dat het patent op het enzym isomerase heeft, gaat samen met een coalitie van bedrijven vanaf begin 2008 jaarlijks 220 miljoen liter biobrandstof produceren.

91

OV ERA LisDNA

Technische Universiteit Delft op het idee om het enzym uit de schimmel in het genoom van bakkersgist in te bouwen zodat het xylose kan omzetten. Het tergend langzaam groeiend bakkersgist moest vervolgens leren sneller te groeien in een zuurstofloze omgeving. Zo kweekte Kuyper een supergist dat niet alleen weet te overleven in een voor alcoholproductie noodzakelijke zuurstofloze omgeving, maar ook sneller groeit en daardoor vele malen sneller biobrandstof kan maken. Wel zo handig als je heel wat liters nodig hebt om al die brandstoftanks te vullen.

Onderzoekers kunnen nu het DNA van een heel ecosysteem bestuderen. Zo bevatte 1500 liter zeewater 1,2 miljoen nieuwe genen van 1800 soorten.


Dit levert veel kennis op over micro-organismen in zee.

Miljoen nieuwe genen in zeewater Maak kennis met de nieuwe tak van sport in het genetisch onderzoek: de ‘metagenomics’. Niet het DNA van één organisme, maar van een volledig ecosysteem wordt hierbij in kaart gebracht. De Amerikaanse microbioloog Craig Venter vond zo ruim een miljoen nieuwe genen in 1500 liter zeewater.

92

OV ERA LisDNA

GROEIPROBLEEM

Bacteriën zijn lastpakken. Ze weigeren in het laboratorium te groeien. De eigenschappen van de meeste bacteriën zijn daarom volstrekt onbekend. Slechts 1% van de bacteriesoorten laat zich in het laboratorium onder de loep nemen. Bekend is dat micro-organismen het klimaat beïnvloeden. Daarom zijn onderzoekers erop gebrand om meer micro-organismen te identificeren om zo milieuverschijnselen beter te begrijpen. Met de nieuwste technieken hoeft dat kweken in het laboratorium niet meer. Onderzoekers redeneren nu andersom. Ze nemen een schep aarde of een emmer water uit de sloot. Die bodem- en watermonsters zitten

bomvol micro-organismen. Vervolgens isoleren ze het DNA uit alle organismen. Het DNA wordt op een grote hoop geveegd en levert een totaal-DNA op. Aan de hand van dat DNA proberen onderzoekers af te lezen welke genen en welke bacteriesoorten er in de bodem of het slootwater zitten. Deze nieuwe tak van sport in het genenonderzoek heet ‘metagenomics’ en staat sinds het begin van dit millennium volop in de belangstelling. Wetenschappers kijken niet naar de volledige genetische code van één organisme (genoom), maar ze bestuderen de genen van alle organismen binnen een bepaald ecosysteem (metagenoom). Het wordt daarom ook wel ecogenomics genoemd. OCEAANWATER

Een indrukwekkend voorbeeld van dit metagenomics-onderzoek is een onderzoeksproject van de Amerikaanse microbioloog Craig Venter die in 2000 al furore maakte met het razendsnel in kaart brengen van het menselijke genoom. Venter en zijn collega-on-


derzoekers zeilden in 2003 met hun onderzoeksboot The Sorcerer II naar de Sargassozee waar zij 1500 liter oceaanwater aan boord pompten. De Sargassozee, in de buurt van de Noord-Atlantische Bermuda-eilanden, is een van de best bestudeerde mariene regio’s ter wereld. Van de micro-organismen die hij uit het zeewater filterde, bracht hij het totaal-DNA in kaart. Wat bleek? De monsters uit de Sargassozee bevatten meer dan 1,2 miljoen nieuwe genen. Door het DNA uit de monsters te vergelijken met DNA van micro-organismen die al bekend zijn, wist Venter ruim 1800 verschillende microorganismen te identificeren, waaronder 148 nieuwe soorten. Alhoewel de functies van de meeste genen nog ontrafeld moeten worden, begrijpen we het leven in de Sargassozee en de oceaan in ieder geval een stuk beter.

93

soortgelijk gen in een makkelijk hanteerbare bacterie in te bouwen. Zo kan de bacterie aangepast worden om op commando waterstofgas te maken. Metagenomics kan ons helpen bij het vinden van creatieve oplossingen voor onze milieuvraagstukken.

OV ERA LisDNA

MILIEUPROBLEMEN OPLOSSEN

Geïnspireerd door Darwins ontdekkingsreizen is The Sorcerer II sindsdien de wereld omgevaren en heeft het schip meer oceaanmonsters genomen. Venter hoopt nieuwe genen en bacteriën te ontdekken die de juiste eigenschappen bezitten om bijvoorbeeld schadelijke stoffen in het milieu zoals de explosieve stof trinitrotolueen (TNT) af te breken of om waterstofgas te produceren. Waterstofgas wordt wel gezien als de energiebron van de toekomst, omdat bij verbranding daarvan niet het broeikasgas koolstofdioxide vrijkomt. In theorie is het mogelijk om in het laboratorium een

Parasitaire planten speuren naar gastheren door hen af te luisteren. De negatieve gevolgen hiervan voor de landbouw zijn groot.


Meer kennis over plantencommunicatie kan de gastheerplant onvindbaar maken.

94

Plantaardige vampiers Planten die bloed drinken? Niet helemaal, maar er zijn planten die zichzelf niet kunnen bedruipen en voor hun overleven afhankelijk zijn van een andere plant. Deze parasitaire planten maken op ingenieuze wijze misbruik van de communicatie van hun potentiële gastheren met andere, voor de plant wel nuttige, bodemorganismen. Parasitaire planten veroorzaken miljarden euro’s schade in de landbouw en zijn mede de oorzaak van hongersnood in grote delen van Afrika. Om deze parasieten aan te kunnen pakken moeten we ze eerst beter leren kennen.

OV ERA LisDNA

VATENSTELSEL

Parasitaire planten zoals striga en bremraap zijn vaak heel bijzondere plantjes. Dit mooie uiterlijk is echter nogal misleidend, want we hebben hier te maken met echte killers. De parasitaire planten groeien namelijk op de wortels van een andere plant, hun gastheer. Via een speciaal daarvoor ontwikkeld orgaan, een haustorium, sluit de parasiet aan op het vatenstelsel van de gastheer. Vervolgens ontdoen ze hun gastheer vakkundig van voedsel en water. Deze lijdt daar soms flink onder:

de zaadopbrengst van een geparasiteerde gastheer kan zelfs volledig verloren gaan. In Afrika leidt dat soms tot volledig mislukte oogsten van sorghum, maïs en gierst. De parasitaire planten kunnen niet zelf voor voeding en water zorgen. Zij hebben zich volledig gespecialiseerd in het uitvreten en laten het werken graag over aan hun gastheer. De specialisatie in het uitvreten brengt voor de parasiet ook risico’s met zich mee, want hij is echt volledig afhankelijk van zijn gastheer. Als de zaden van deze parasieten kiemen terwijl er geen gastheerwortel in de buurt is, dan zijn ze ten dode opgeschreven. Parasitaire planten hebben daarom nóg een speciale eigenschap ontwikkeld. Hun zaden kiemen alleen als ze een stofje waarnemen dat wordt geproduceerd door de wortels van hun gastheer. Normale plantenzaden kiemen als er voldoende water, licht en nitraat aanwezig is. De parasieten zijn uiterst gevoelig voor dit stofje en kunnen er zelfs extreem kleine hoeveelheden van aantonen.

‘OMICS’

Het is duidelijk dat dit een zeer complexe studie is waarvoor alle moderne technieken uit de kast moeten

95

DRIEHOEKSRELATIE

De sleutel voor een oplossing van het parasitaire planten probleem ligt in een beter begrip van deze ingewikkelde driehoeksrelatie tussen plant, parasiet en schimmel. De Wageningse onderzoeker Harro Bouwmeester heeft eind 2005 een belangrijke NWO beurs gekregen om hier onderzoek naar te doen. Samen met Nijmeegse


organisch chemici en Wageningse moleculair biologen gaat Bouwmeester achterhalen hoe de strigolactonen, de signaalstoffen om schimmels aan te trekken, worden gemaakt in de wortels van de gastheer. Met die wetenschappelijke kennis hoopt hij planten te kunnen maken die de parasieten niet meer uit hun sluimer zullen wekken. Belangrijke fundamentele vragen die met het onderzoek moeten worden beantwoord zijn verder hoe flexibel de parasieten met de signaalstof kunnen omspringen; kunnen ze zich bijvoorbeeld snel aanpassen aan een nieuwe of veranderde signaalstof?

OV ERA LisDNA

ZELFMOORD?

Waarom produceert de gastheer deze stof eigenlijk, zou je je kunnen afvragen. Dat was tot een half jaar geleden onduidelijk. Tot een Japanse onderzoeksgroep ontdekte dat planten deze stoffen, strigolactonen genoemd, produceren om nuttige bodemschimmels aan te trekken. Deze bodemschimmels worden mycorrhizaschimmels genoemd. Ze groeien op en in de wortels van hun gastheer en gaan met hun mycelium-draden de grond in. Daarmee helpen ze de plant om voedingsstoffen uit de bodem op te nemen. In ruil daarvoor bezorgt de plant de schimmel suikers, die hij produceert met behulp van de fotosynthese. Net als bij de parasitiaire planten, heeft de mycorrhiza-schimmel een signaalstof nodig om te merken dat zijn gastheer in de buurt is. Komen sporen van de schimmel met die stof in aanraking dan beginnen ze te kiemen, te vertakken en in of over de wortels van de gastheer te groeien. De parasitaire planten maken simpelweg misbruik van dit signaal om hun gastheer te kunnen vinden, en de gastheer kan het signaal niet missen omdat hij de mycorrhiza-schimmels nodig heeft.

Een parasitaire plant op zijn gastheer

ECOLOGISCH VERA N TWO O RD OVER ALisDNA

96

worden gehaald. Bouwmeester is dan ook van plan alle zogenaamde omics-technieken in te schakelen: metabolomics om uit te vinden hoe de signaalstof gemaakt wordt en transcriptomics om de genen te vinden die de productie van de signaalstof sturen. Omdat het onderzoek erg veel gegevens oplevert, zal Bouwmeester bioinformatica nodig hebben voor het aan elkaar verbinden van deze gegevens. Ook hopen de onderzoekers om onder de grond de rol van signaalstoffen op te helderen - in de relatie tussen gastheer, parasitaire plant en mycorrhiza schimmel. Uiteindelijk moet de inspanningen leiden tot een oplossing van een groot probleem in de Afrikaanse landbouw.

OV ERA LisDNA

97


OVERALisDNA

98

HA P SLIK WEG

Voedsel is niet alleen iets dat je in je mond stopt en doorslikt. Het geeft ons een smaaksensatie, maar nog belangrijker: voeding houdt ons gezond! DNA-onderzoek helpt bij het verbeteren van voedsel. We kunnen bijvoorbeeld onze gewassen wapenen tegen hun vijanden. De vraag is echter welke invloed aanpassingen hebben op natuur en milieu. Zijn zulke gespecialiseerde gewassen wel bestand tegen grillige omstandigheden? Is het eten van zulk ‘gemanipuleerd voedsel’ wel zo gezond?

HA P SLIK WEG

99

OVER ALisDNA

Hap slik weg

De aardappel staat voortdurend onder druk. Ziektes als de aardappelziekte liggen op de loer.

HA P SLIK WEG

Onderzoekers proberen het genie van deze ziekte te omzeilen.

De aardappel: volksvoedsel en zorgenkindje De aardappel is tegelijkertijd volksvoedsel en zorgenkindje. Op de akker wordt de aardappel voortdurend bedreigd door plagen als de aardappelziekte en aardappelmoeheid. Gangbare boeren zijn daarom sterk afhankelijk van de gifspuit. In Wageningen proberen onderzoekers hier wat aan te doen.

OV ERA LisDNA

100

Toen halverwege de zestiende eeuw de Spaanse veroveraars het Incarijk in de Andes innamen, namen zij van daar de aardappel mee naar West-Europa. Daar at men de aardappel aanvankelijk maar mondjesmaat. Pas laat in de 18e eeuw, in tijden van grote voedseltekorten, realiseerden wetenschappers zich dat de aardappel hulp zou kunnen bieden. Al gauw was een groot deel van de Europese bevolking afhankelijk van de aardappel. Zo aten de arme Ieren in de 19e eeuw vrijwel niets anders. HONGERSNOOD

Oorspronkelijk komt de aardappel niet uit de Andes in Zuid-Amerika, maar uit centraal Mexico. Die streek

is ook de broedplaats van de belangrijkste plaag, de aardappelziekte. Deze ziekte wordt veroorzaakt door een waterschimmel met de Latijnse naam ‘Phytophthora infestans’. De in cultuur gebrachte aardappel is zeer gevoelig voor de aardappelziekte. Aanvankelijk hadden de Europeanen er weinig last van. Dat kwam doordat men aardappelen afkomstig van de Andes teelde, een gebied waar de schimmel weinig voorkomt. Dit veranderde toen er in de 19e eeuw een aantal misoogsten optraden. Er werden nieuwe aardappels uit Mexico geïmporteerd. Deze waren echter besmet met aardappelziekte. Dat leidde in 1845 tot hongersnood in geheel Europa en in Ierland tot de dood van een derde van de bevolking. MET OF ZONDER SEKS

Uiteindelijk overwon de aardappel de ziekte. Sommige aardappelrassen hadden het juiste resistentiegen en werden niet aangetast. Vanuit deze rassen werd de aardappelteelt opnieuw opgezet. Een geluk bij een

opname van schimmeldraden van de aardappelziekte ‘Phytophthora infestans’

ongeluk was dat de variant van de aardappelziekte die was meegelift van Mexico naar Europa zich niet snel kon aanpassen. Dat kwam omdat deze variant zich niet geslachtelijk (via seks) kon voortplanten. Daardoor was hij niet in staat om snel nieuwe (combinaties) van genen te maken.

Uit het genoomonderzoek weten we nu over welke wapens de waterschimmel beschikt. Nu moeten we

FAMILIE VAN GENEN

De waterschimmel Phytophthora doet zijn werk door op de aardappelplant een eiwit uit te scheiden dat

101

OV ERA LisDNA

Totdat men in 1975 opnieuw aardappelen uit Mexico in Europa importeerde. Dit keer reisde er varianten mee die wel aan seks deden. Dat gaf de veroorzaker van de aardappelziekte in Europa een enorme voorsprong. Het duurde jaren voordat de cultuuraardappel er weer bovenop kwam. Veredelaars zijn druk bezig om resistentiegenen vanuit wilde aardappelen in de cultuurvariëteiten te kruisen, een proces dat decennia duurt.

HA P SLIK WEG

Microscopische

de aardappelcellen binnen dringt. Daarmee wordt de verdediging van de aardappel uitgeschakeld en kan de schimmel naar binnen dringen, zich voeden en nageslacht in de vorm van grote aantallen sporen produceren. De aardappelplant kan zich moeilijk tegen de binnen dringende eiwitten verdedigen, omdat er meer dan 500 verschillende van zijn (de RxLR-eiwitten). Die eiwitten worden aangemaakt door genen die tot een zogenaamde ‘superfamilie’ behoren. Een aardappelras dat resistent is voor één eiwit van de waterschimmel, kan dus het loodje leggen, wanneer de planten besmet worden met sporen van een iets andere waterschimmel. Zo blijft Phythophthora rondwaren.

Aardappel aangetast door de aardappelziekte

HA P SLIK WEG

precies te weten komen hoe hij die wapens gebruikt. De geraffineerdheid waarmee hij te werk gaat is verbluffend. De illusie dat hij zich voor altijd laat verslaan is niet reëel.

OV ERA LisDNA

102

Uit het genoomonderzoek blijkt dat Phytophthora, naast de RxLR eiwitten, nog vele andere eiwitten heeft die uniek zijn. Ze komen niet in planten en dieren voor en ook niet in echte schimmels of in bacteriën. Zo zijn er eiwitten die bestaan uit een soort antenne die op de buitenkant van de cel verankerd zit. De antenne kan signalen uit de omgeving opvangen en het anker kan de signalen doorsluizen naar de regelkamer, de kern van de cel. Onderzoekers in Wageningen werken nu aan manieren om deze signalen te verstoren. Zo misleiden ze de regelkamer van de waterschimmel en op die manier voorkomen dat hij de aardappelplant gaat infecteren.

Moleculaire merkers tonen aan of planten goede eigenschappen bezitten. Om deze merkers te maken zijn gemanipuleerde bacteriën nodig.

Genetische modificatie van gewassen is niet toegestaan in de veredeling van biologische gewassen. In theorie zou je genomics kunnen gebruiken om het proces van selectie van nieuwe gewassen te versnellen. De vraag is echter of de praktijk hier op zit te wachten.

MERKERS

Plantenveredelaars maken veel gebruik van moleculaire merkers. Dat zijn eigenlijk niet meer dan kleine specifieke stukjes DNA in de plant die geassocieerd zijn met een bepaalde eigenschap, bijvoorbeeld opbrengst, bladgrootte of schimmelresistentie. Heeft een plant dit bepaalde stukje DNA dan zal hij hoogstwaarschijnlijk ook de gewenste eigenschap hebben. In het laboratorium kan je dan al bij de jonge plantjes snel zien welke wel of niet het gewenste stuk DNA hebben. Zo kan je een voorselectie maken, voordat de plant geheel volgroeid is. De planten die door deze selectie heenkomen worden verder getest in het veld.

De techniek van moleculaire merkers is nog sterk in ontwikkeling. In de praktijk wordt merkergestuurde selectie nog slechts toegepast in de veredeling van nieuwe groenterassen. En dan vooral bij de selectie van ziekteresistenties die het gevolg zijn van de aanwezigheid van één enkel gen. Vooral bij het kruisen van een plantenras met wilde soorten biedt de merkertechnologie grote voordelen. Na zo’n kruising moet de veredelaar het gros van de wilde genen weer kwijt zien te raken. Dat doet hij door een groot aantal keren terug te kruisen met het gecultiveerde ras. Moleculaire merkers vertellen hem welke planten naast het gewenste gen ook veel of weinig van de ongewenste wilde genen bevatten. Bij de groenteveredeling is het een niet meer weg te denken hulpmiddel. De merkertechnologie maakt het mogelijk de duur van de rasontwikkeling te verkorten van twaalf tot mogelijk acht jaar. De samenstelling van het DNA van organismen kan in een bandjespatroon zichtbaar gemaakt worden met gelelectroforese.

103

OV ERA LisDNA

Past genomics in biologische veredeling?

HA P SLIK WEG

De vraag is of dit ‘biologisch’ is.

Links: zaailingen van een wilde resistente tomaat. Rechts: zaailingen van HA P SLIK WEG

een kruising tussen deze wilde tomaat en een modern, vatbaar ras. In dit stadium manifesteert de ziekte zich nog niet, maar met moleculaire merkers kan getoetst worden welke planten het resistentiegen bevatten.

OV ERA LisDNA

104

heeft, maar ook hoe die verkregen worden. Voor de biologische landbouw is van groot belang of een ras nog als ‘natuurlijk’ mag worden beschouwd. ‘Natuurlijk’ wil zeggen: dat er geen chemisch-synthetische middelen worden gebruikt (geen-chemie), dat de rassen robuust en sterk zijn (agro-ecologische benadering) en dat het wezen van de plant, de integriteit, niet is aangetast.

Door bandjespatronen van verschillende planten met de veldeigenschappen van de desbetreffende planten te vergelijken kunnen bandjes (dit zijn DNA fragmenten) gevonden worden die verbonden zijn met bepaalde kenmerken van de plant. De stukjes DNA kunnen (een deel van) het gen voor die eigenschap bevatten of daar vlak in de buurt liggen. Deze ‘merkers’ kunnen vervolgens in een selectieprogramma gebruikt worden om gekruiste planten te testen op aanwezigheid van het gen (bandje) voor de gewenste eigenschap. BIOLOGISCH?

Officiële regels voor biologische plantenveredeling bestaan nog niet. Aan welke eisen een dergelijk systeem van veredeling zou moeten voldoen is al enige jaren onderwerp van discussie. Daarbij wordt ook nagedacht over de rol van moleculaire merkers. Het gaat niet alleen om de vraag wat voor rassen de sector nodig

Wat veel mensen niet weten is dat er voor de ontwikkeling van moleculaire merkers altijd genetisch gemanipuleerde bacteriën, gisten of planten nodig zijn. En dat voor de toepassing ervan, in veel gevallen, kankerverwekkende of radioactieve stoffen gebruikt worden, afhankelijk van het type DNA-merker. Alleen al op grond van de geen-chemie en geen GMO benadering past deze techniek dus niet binnen de biologische plantenveredeling. ROBUUSTE RASSEN

In plaats van chemie past de biologische landbouw een agro-ecologische benadering toe. Dat betekent dat de biologische landbouw minder gemakkelijk even snel kan bijsturen tijdens de teelt. Daarom heeft de biologische sector aangepaste, robuuste rassen nodig met een goede plantgezondheid. Eigenschappen die daartoe bijdragen zijn opbrengststabiliteit, een goed ontwikkeld wortelstelsel, onkruidonderdrukkend vermogen en een brede weerstand tegen ziekten en plagen. Dit zijn complexe eigenschappen die deels bepaald worden door meerdere genen op meerdere chromosomen en

Gelelectroforese Gelelectroferese is een techniek om DNA-fragmenten van verschillende lengtes van elkaar te scheiden. Negatief geladen DNA-fragmenten bewegen zich als gevolg van een elektrisch veld door een gel heen, waarbij kleine fragmenten sneller migreren dan grote. Die fragmenten groeperen zich in bandjes op de gel. Doordat het DNA zichtbaar is gemaakt met een kleurstof, zijn de bandjes in de gel te zien. Na de electroforese wordt het patroon van korte en lange fragmenten geanalyseerd.

HA P SLIK WEG

ook ethische argumenten bepalend voor de afwijzing van genetische modificatie van gewassen. Merkergestuurde selectie heeft het gevaar in zich dat men zich te eenzijdig gaat richten op het DNA van de plant. Dit doet geen recht aan de integriteit van de plant, vinden biologische veredelaars. De kwaliteit van een plant ligt verborgen in het samenspel van erfelijke en actuele omgevingsfactoren. Bij veelvuldig gebruik van DNA-merkers wordt een plant volgens die zienswijze gereduceerd tot slechts een klontje DNA. DUURZAAM

Naast bovenstaande overwegingen spelen ook de kosten een rol. Het ontwikkelen van moleculaire merkers slokt een groot deel van het gangbare onderzoeksbudget op. Is dit een techniek waar de biologische sector haar beperkte biologisch onderzoeksbudget aan moet besteden? Dat ligt niet voor de hand. De nadruk ligt in biologische landbouw immers op de ontwikkeling van duurzame resistenties voor een plant in een bredere context. De ontwikkeling van moleculaire merkers voor bijvoorbeeld een goed wortelstelsel zal vele jaren duren. Dan nog zullen dergelijke merkers slechts een deel, bijvoorbeeld 30-40%, van de variatie op het veld kunnen voorspellen. De vraag is hoeveel winst dat voor de praktijk oplevert. Bovendien staan de kosten daarvoor niet in verhouding tot andere noodzakelijke onderzoekswensen in de biologische sector.

105

OV ERA LisDNA

deels door de omstandigheden op de akker. Hiervoor zijn nog geen DNA-merkers beschikbaar, en deze zijn ook niet eenvoudig te ontwikkelen. Fundamentele onderzoekers moeten nog veel werk verzetten om het samenspel van genen, de plant en zijn omgeving te doorgronden. Robuustheid is bij uitstek een verzameling van eigenschappen die zich alleen in gezamenlijkheid op het veld kan tonen, in het samenspel tussen het genotype en de teeltomgeving. Dat is juist in de biologische landbouw zo belangrijk, omdat de biologische teeltomgeving minder voorspelbaar reageert dan in de gangbare teelt. Dus ook vanuit een agro-ecologische benadering zijn moleculaire merkers geen logische en bruikbare stap in de biologische veredeling. In de biologische landbouw spelen ethische aspecten zoals respect voor de integriteit van het leven een rol in de productie. Zo zijn naast ecologische argumenten

In West-Afrika telen boeren rijst op droge grond. Onderzoek richtte zich vooral op natte rijst in Azië.

HA P SLIK WEG

Alleen door samenwerking kan de Afrikaanse boer betere rijst krijgen.

Rijst voor droog Afrika De rijstopbrengsten in West-Afrika in de rijstteelt lopen sterk achter bij de oogsten in Azië. Bij de veredeling van nieuwe rijstrassen hebben onderzoekers nog maar weinig oog gehad voor Afrika. Geleidelijk aan komt daar nu verandering in.

OV ERA LisDNA

106

Dat de rijst die we in Nederland eten oorspronkelijk uit Zuidoost-Azië komt, weten de meeste mensen wel. Iedereen heeft wel eens beelden gezien van uitgestrekte rijstvelden (sawa’s) in landen als Indonesië, India of China. In deze regio’s zijn mensen ongeveer 10.000 jaar geleden met het telen van rijst begonnen. Deze landen hebben dan ook een rijke traditie in het telen van rijst. Dat er ook een traditie van duizenden jaren van droge rijstteelt bestaat in West-Afrika is minder bekend. GEEN ‘GROENE REVOLUTIE’

In veel Aziatische landen heeft de komst van verbeterde rassen, irrigatie, kunstmest en pesticiden, in de jaren ‘60-‘70 geleid tot een flinke verbetering in de

voedselproductie (de ‘Groene revolutie’). Sommige landen zijn veranderd van importeur van rijst in exporteur. In West-Afrika wordt slechts 10-15% van het totale rijstareaal bebouwd met verbeterde rassen. Boeren verbouwen nog steeds de rassen die zij en hun voorouders geselecteerd hebben. De Groene Revolutie heeft niet gewerkt in Afrika. Een van de redenen daarvoor is dat er maar weinig gebieden in Afrika geschikt zijn voor irrigatie, belangrijk voor het verkrijgen van hoge opbrengsten. Bovendien is in veel West-Afrikaanse landen de regenval minder en onregelmatiger. Het is moeilijker om met verbeterde rassen in West-Afrika een hogere opbrengst te verkrijgen dan in Zuidoost-Azië. RIJSTGENOOM

West-Afrikaanse rijst moet bestand zijn tegen droogte en tegen hoge gehaltes aluminium, ijzer en zout in de grond. Voor een rijstras met dat soort eigenschappen is een slimmere manier van veredelen nodig dan traditionele kruising en selectie.

HA P SLIK WEG

CULTUURVERSCHILLEN

Dit klinkt heel mooi, maar zo simpel is het in werkelijkheid niet. Op de eerste plaats is er in West-Afrika nog nauwelijks kennis is over genomics. Bovendien is gebleken dat bovengenoemde eigenschappen complexer zijn dan gedacht. Zo werken de genen die planten bestand maken tegen droogte- en aluminium op een ingewikkelde manier met elkaar samen. Een derde reden is dat de ideeën van genomics-onderzoekers over veredeling sterk verschillen van die van plantenveredelaars. De vraag is nu hoe de cultuurverschillen tussen deze groepen onderzoekers overbrugd kan worden. SAMEN MET BOEREN

107

OV ERA LisDNA

In 2000 werd het hele rijstgenoom in kaart gebracht. De komende jaren kunnen rijstonderzoekers dus deze informatie gebruiken om de genen te vinden die met deze eigenschappen verband houden. Tijdens het proces van veredeling, waarbij honderden kruisingen worden gemaakt, kunnen de veredelaars de rijstplantjes makkelijker op deze genen selecteren. Daardoor zou het veredelingsproces efficiënter en sneller kunnen verlopen.

Ondanks alle wetenschappelijke kennis die veredelaars tot hun beschikking hebben, gebruiken boeren in West-Afrika nog steeds vooral hun eigen rassen, omdat die een constantere opbrengst geven dan de verbeterde rassen. Blijkbaar is er iets wat wetenschappers van deze boeren kunnen leren. Het is dus zaak dat genomics-onderzoekers, veredelaars en boeren meer met elkaar gaan samenwerken. Dat zou de rijstproductie in West-Afrika werkelijk kunnen verbeteren. Vooralsnog is er dus nauwelijks genomics-onderzoek gericht op West-Afrikaanse rijst. Veel onderzoeksprojecten zijn kort van duur en initiatieven voor samenwerking stranden. Veredelen is een kwestie van lange adem; het ontwikkelen, testen en uitbrengen van een nieuw ras duurt al gauw 5 tot 6 jaar, soms kan het 10 jaar duren.

OVERALisDNA

108 W ERELD WIJ D

Moderne technologie zoals genomics is een product van de rijke westerse maatschappij. Toch levert het ook mogelijkheden om de levensstandaard te verbeteren in minder welvarende gebieden. Door de landbouwproductie op te schroeven bijvoorbeeld of door bacteriën om te scholen tot landmijnvreters. Toch zijn er ook negatieve kanten aan de ontwikkelingen voor armere landen. Ze dreigen het eigendom van hun eigen grondstoffen kwijt te raken, omdat slimme technologen er met de patenten vandoor gaan. De vraag is of de huidige regels hen voldoende beschermen tegen de kapers op de kust.

W ERELD WIJ D

109

OVER ALisDNA

Wereldwijd

Aangepaste bacteriën blijken landmijnen te kunnen opsporen. Ze herkennen een specifiek stofje in de explosieven en zenden dan licht uit.

WERELD WIJ D

In de toekomst kunnen ze mogelijk explosieve stoffen opruimen.

OV ERA LisDNA

110

Microsoldaten sporen landmijnen op Bacteriën kunnen heel nuttig zijn. In de darmwand beschermen ze ons tegen ziekmakende indringers. En het groenafval in de GFT-bak breken ze netjes af tot milieuvriendelijk compost. Wanneer je bacteriën genetisch iets aanpast, kun je ze voor nog veel meer doeleinden inzetten. Het principe is heel simpel. Je laat deze micro-organismen het werk doen waar ze goed in zijn. Vervolgens pas je het genetische programma zo aan dat ze gaan werken in de richting die jij wilt en onder de omstandigheden waarin jij ze nodig hebt. Soms is dat lastig, maar wetenschappers worden steeds beter in het vinden van oplossingen.

SOLDAAT

Verrassend is dat bacteriën ook nuttig werk leveren bij de opsporing en opruiming van landmijnen en andere explosieve stoffen. Dat blijkt uit onderzoek van professor Victor de Lorenzo van het Nationaal Centrum voor Biotechnologie in Madrid, Spanje. Zijn onderzoek verkeert nog in de experimentele fase, maar het is goed denkbaar dat binnen een paar jaar bacteriën als micro-

soldaten ingezet gaan worden. De gemeenste landmijnen zijn antipersoneelmijnen. Die worden vlak onder de grond begraven en ontploffen als er een persoon overheen loopt. Deze explosieven maken tijdens en na oorlogen de meeste burgerslachtoffers. Het probleem is ook nog eens dat ze met een metaaldetector niet op te sporen zijn. Ze zijn namelijk niet altijd verpakt in een metalen omhulsel. BODEMBACTERIE

De bodembacterie Pseudomonas putida biedt uitkomst. Deze slimme bacterie kan landmijnen wél herkennen. Hoe doet hij dat? Volgens Victor de Lorenzo is de truc om de bacterie genetisch te modificeren zodat hij specifiek het stofje 2,4-dinitrotolueen herkent dat voorkomt in explosieven. Wanneer de gemodificeerde bacterie met het stofje in aanraking komt, zendt de bacterie een fluorescerend licht uit. Daar zijn ze in het laboratorium voor getraind. Met een speciale lamp zijn de lichtgevende bacteriën en dus de plekken waar landmijnen

111

OV ERA LisDNA

liggen gemakkelijk te herkennen. Pseudomonas putida is een handige bondgenoot. Deze onschadelijke bacteriën komen van nature voor in bodems waar ook militairen hun landmijnen in verstoppen. Ze gedijen dus prima in een mijnenveld. Ze laten zich ook gemakkelijk samenballen tot kleine zaadjes zodat ze vanuit een vliegtuig over een verdacht gebied uitgestrooid kunnen worden waarvan wordt vermoed dat er mijnen liggen. Bovendien worden deze bacteriën nooit moe en vragen niet om een salarisverhoging.

WERELD WIJ D

TNT

Het landmijnenprobleem is enorm en de vraag naar een veilige opsporingsmethode is dan ook groot. Alleen al in Bosnië-Herzegovina liggen nog miljoenen landmijnen die nog vaak voor nieuwe slachtoffers zorgen. Als we 1% van het land mijnenvrij kunnen maken, levert dat de regio 150 miljoen euro op door herstel van de locale economie, landbouw en de toeristische sector. Uit onderzoek is bekend dat sommige bodembacteriën de explosieve stof trinitrotolueen (TNT) volledig kunnen afbreken tot onschadelijke stoffen als water, kooldioxide en ammonia. Het is een enorme uitdaging om bacteriën in de toekomst zo te modificeren dat ze eerst landmijnen opsporen en ze vervolgens afbreken. Volgens hetzelfde principe als de mijnopsporing kunnen bacteriën in het laboratorium worden getraind om in feite ieder gewenst stofje te herkennen. Wetenschappers denken in de toekomst gemodificeerde bacteriën te kunnen maken die een scala aan totnogtoe onbekende moleculen herkennen. Moleculen die misschien de basis vormen voor nieuwe geurstoffen voor parfums of shampoos.

Op genetisch aangepaste planten kun je een patent aanvragen. Rijke landen claimden zo het erfgoed van de derde wereld.

WERELD WIJ D

Nu is ieder land eigenaar van haar eigen plantbronnen, maar de regels zijn vaag.

Van wie is dat gen nou eigenlijk Het genetisch materiaal van planten is een waardevolle grondstof voor allerlei onderzoekers en bedrijven. De grote vraag is alleen: van wie is deze waardevolle grondstof? Van wie is het genetische materiaal van bijvoorbeeld een brandnetel, of van dat zeldzame plantje diep in het regenwoud?

112

OV ERA LisDNA

GEMEENSCHAPPELIJK ERFGOED

De eigendomsvraag houdt velen bezig, en er wordt tot op hoog politiek niveau druk over gediscussieerd. Nog niet zo heel lang geleden beschouwde men de plantgenetische bronnen van deze wereld als een gemeenschappelijk erfgoed. Hiermee bedoelde men dat het genetische materiaal van planten van iedereen is en dat niemand kan zeggen dat het zijn eigendom is. Een boer is natuurlijk wel eigenaar van de tarweplantjes die hij verbouwt, maar hij kan zich niet de eigenaar noemen van dé tarweplant, want die wordt door nog miljoenen andere boeren verbouwd. Inmiddels is de situatie een stuk complexer gewor-

den. Door de opkomst van de biotechnologie is het mogelijk geworden om planten genetisch te modificeren. Dergelijke planten worden in steeds meer landen als uitvindingen gezien die je net als iedere andere technische uitvinding kan patenteren. Dit betekent dat degene die het patent krijgt over een bepaalde genetisch gemodificeerde plant, daar voor een bepaalde tijd (meestal 20 jaar) de eigenaar van is en deze als enige mag produceren en verkopen. Planten die groeien in de natuur zijn uiteraard geen menselijke uitvindingen en kunnen dus niet worden gepatenteerd. Toch is het in steeds meer landen in de wereld ook mogelijk om het genetisch materiaal van een bestaande plant te patenteren. De reden hiervoor is dat dit genetisch materiaal met behulp van genomicstechnieken kan worden geïsoleerd en gekopieerd. Onderzoekers proberen daarbij de specifieke eigenschappen van het geïsoleerde stukje DNA te bepalen. Het gekopieerde stukje DNA komt in geïsoleerde vorm

Patent Een octrooi of patent is een alleenrecht om een product te maken, verkopen of anderszins exploiteren. Een octrooihouder kan zijn octrooi gebruiken als monopolie op een bepaalde techniek. Anderen mogen deze techniek dan niet gebruiken. Een octrooihouder heeft niet automatisch op basis van het verleende octrooi het recht om de uitvinding toe te passen. In veel gevallen zijn daarvoor nadere vergunningen nodig, bijvoorbeeld op grond van de warenwet of op grond van de milieuwetgeving. Soms staan octrooirechten van anderen toepassing van de uitvinding in de weg.

WERELD WIJ D

niet voor in de natuur en kan als menselijke uitvinding worden gepatenteerd. Met het gepatenteerde genetische materiaal kan veel geld verdiend worden. Zeker ook omdat het plant-genetisch materiaal steeds meer toegepast kan worden in verschillende industrieën. Planten spelen bijvoorbeeld een grote rol in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen of cosmetische producten. Dergelijke producten kunnen zeer winstgevend zijn. ONEERLIJK

Oerbossen bevatten een groot deel van de plant-genetische bronnen.

worden en waarmee geld kan worden verdiend. En dan te bedenken dat de plant-genetische bronnen in de ontwikkelingslanden zelf tot voor kort nog als gemeenschappelijk erfgoed werden beschouwd, waar iedereen gratis toegang toe had. Om aan deze ongelijke situatie een einde te maken en ontwikkelingslanden mee te laten profiteren van de groeiende bio-industrieën, besloot de international gemeenschap in 1992 om het principe van gemeenschappelijk erfgoed los te laten. In plaats daarvan bevestigde men in de Convention on Biological Diversity dat ieder land de baas is over zijn eigen plant-genetische bronnen. Dit betekent dat een land nu eisen kan stellen aan iedere partij die toegang wil hebben tot de genetische bronnen op zijn grondgebied. In ruil voor toegang kan zo een aandeel worden gevraagd in de winst die voortvloeit uit het gebruik van het ontvangen plant-gene-

113

OV ERA LisDNA

De grootste plant genetische bronnen van de wereld bevinden zich in ontwikkelingslanden. De natuurlijke biodiversiteit is in veel van deze landen enorm groot en ook is er meer variatie in culturele tradities van het boerenleven. Toch vindt het onderzoek naar deze genetische bronnen voornamelijk plaats in de bio-industrieën van de ontwikkelde landen. En daar worden de uiteindelijke producten ontwikkeld die gepatenteerd kunnen

WERELD WIJ D

tisch materiaal. Ook kan onderhandeld worden over de verdeling van kennis en technologieën die ontwikkeld worden met behulp van het uitgewisselde materiaal.

OV ERA LisDNA

114

Helaas bleek dit systeem niet goed te werken voor die genetische bronnen die gebruikt worden voor voedsel en landbouw. De voornaamste reden hiervoor is dat de planten die men gebruikt voor voedselproductie al eeuwen lang worden uitgewisseld en meestal wijdverbreid worden verbouwd. Hierdoor is het nauwelijks mogelijk om één land aan te wijzen dat eigenaar is van het genetische materiaal van een bepaald gewas. Daarnaast is de landbouwsector zelfs afhankelijk van de historische uitwisseling van plant-genetische bronnen. Alleen op die manier kan men steeds weer betere gewassen kweken die tegen nieuwe ziektes opgewassen zijn en meer voedsel produceren voor de groeiende wereldbevolking. Een systeem dat de vrije uitwisseling

Sorghum, een typisch landbouwgewas dat in Afrika groeit.

van deze plant-genetische bronnen in de weg staat, zou uiteindelijk de wereldvoedselvoorziening in de weg kunnen staan, zo menen critici van de CBD en diens systeem van eigendomsrechten op plant-genetisch materiaal. LIJST

Daarom heeft de internationale gemeenschap in 2001 een internationale lijst voor voedsel- en landbouwgewassen opgesteld. Die lijst bevat de namen van de gewassen die vanuit het oogpunt van voedselzekerheid belangrijk zijn. Ieder land dat het verdrag ondertekent heeft vrije toegang tot die gewassen en mag zelf geen eigendomsrechten op die gewassen claimen. Bedrijven die de gewassen gebruiken bij het kweken van nieuwe rassen mogen deze alleen patenteren, als ze een gedeelte van hun winst op deze nieuwe gewassen storten in een internationaal fonds dat projecten voor boeren in ontwikkelingslanden ondersteunt. Deze internationale lijst vergemakkelijkt dus de toegang tot die gewassen die essentieel zijn voor de wereldvoedselvoorziening. Daarmee komt het oorspronkelijke principe van gemeenschappelijk erfgoed weer een beetje terug en hopen de opstellers dat de historisch vrije uitwisseling van plant-genetische bronnen voor voedsel en landbouw in stand blijft. Deze lijst is opgenomen in een internationale verdrag voor plant-genetische bronnen. Tot op de dag van vandaag onderhandelen landen over de precieze invulling en

WERELD WIJ D

toepassing van de huidige regels die bepalen wie welke plant genetische bronnen bezit. Het zou dus goed kunnen dat er over tien of twintig jaar weer heel andere regels gelden.

OV ERA LisDNA

115

Lijst van auteurs Dit boek bestaat uit bewerkingen van artikelen van de volgende auteurs. Tom Arends Ingrid Baart Marije Blomjous Piet Boonekamp Arnaud Bovy Frans van Dam Carla van El Francine Govers Berend Harmsen Bram de Jonge Linda Krijgsman Kristy van Lammeren Edith Lammerts-van Bueren Edwin Nuijten Marjan Slob Annelies Speksnijder Andrea Thiele Roald Verhoeff

Aeneas Verropoulos André Vrancken Leonie Waanders Hub Zwart De algemene inleiding, de inleidingen op de thema’s en de tekst op de achterzijde zijn geschreven door Jop de Vrieze.

Beelmateriaal Fotolia (bladzijden 14, 20, 26, 27, 93) 123rf (bladzijden 15, 31, 37, 38, 40, 41, 43, 50, 51, 54, 57, 60, 63, 67, 70, 79, 81, 91, 107, 111, 113, 114) Getty Images (bladzijde 11) Dick van Aalst (bladzijde 82) De overige foto’s zijn aangeleverd door de auteur van het betreffende artikel of door de geïnterviewde onderzoeker. Vormgeving Hannie van den Bergh, Studio-HB, Amsterdam

DNA Etcetera. Redactie Jop de Vrieze, Kristy van Lammeren & Frans van Dam

Recommend Documents