DISOLUSI ASAM FENOFIBRAT DALAM SISTEM DISPERSI PADAT PERMUKAAN DENGAN SODIUM STARCH GLYCOLATE
SKRIPSI
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat dalam mencapai derajat Sarjana Farmasi Program Studi Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang
Oleh: Ayu Shabrina 125010777
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS WAHID HASYIM SEMARANG 2016 i
PENGESAHAN SKRIPSI Berjudul DISOLUSI ASAM FENOFIBRAT DALAM SISTEM DISPERSI PADAT PERMUKAAN DENGAN SODIUM STARCH GLYCOLATE Oleh: Ayu Shabrina 125010777 Dipertahankan di hadapan Panitia Penguji Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Pada tanggal: 4 Agustus 2016
Mengetahui: Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Pembimbing,
Dekan,
(Yulias Ninik W., M.Si, Apt)
(Sri Susilowati, M.Si, Apt)
Penguji: 1.
Dr. Sumantri, M.Si., Apt
(............................................)
2.
Drs. Mufrod, M.Sc., Apt
(............................................)
3.
Yulias Ninik W., M.Si., Apt
(............................................)
ii
SURAT PERNYATAAN
Yang bertanda tangan di bawah ini saya: Nama
: Ayu Shabrina
NIM
: 125010777
Judul skirpsi : Disolusi Asam Fenofibrat dalam Sistem Dipersi Padat Permukaan dengan Sodium Starch Glycolate
Menyatakan bahwa dalam skripsi ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah ditulis atau diterbitkan orang lain kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka. Demikian surat pernyataan ini saya buat dengan sebenar– benarnya dan dan dapat digunakan sebagaimana mestinya.
Semarang, Mei 2016
Ayu Shabrina
iii
MOTTO DAN PERSEMBAHAN “Sesungguhnya bersama kesulitan ada kemudahan. Maka, apabila engkau telah selesai dari suatu urusan, tetaplah bekerja keras untuk urusan yang lain. Dan hanya kepada Tuhanmulah engkau berharap” (QS. Al-Insyirah 6-8)
Karya ilmiah ini kupersembahkan kepada: Ayah dan ibuku tercinta atas kasih sayang, do’a dan semangatnya Almh. nenekku atas kasih sayangnya Kakak-kakakku, pamanku dan sahabatku tercinta Almamaterku sebagai wujud terima kasih.
iv
KATA PENGANTAR
Assamu’alaikum Wr Wb Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, yang telah melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian dan penulisan skripsi yang berjudul “Disolusi Asam Fenofibrat dalam Dispersi Padat Permukaan dengan Sodium Starch Glycolate” guna memenuhi salah satu syarat dalam memperoleh derajat Sarjana Farmasi (S.Farm) pada Program Studi Farmasi di Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang. Selama proses penelitian dan penyusunan skripsi ini, penulis mendapat bantuan, saran dan bimbingan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis mengucapkan terimakasih kepada: 1. Ibu Sri Susilowati, M.Si., Apt., selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang. 2. Ibu Yulias Ninik W., M.Si., Apt., selaku dosen pembimbing yang telah memberikan bantuan, bimbingan dan perhatian selama penelitian dan penyusunan skripsi. 3. Ibu Elya Zulfa, M.Sc., Apt., selaku Kepala Bidang Farmasetika yang telah memberikan saran dan semangat kepada penulis selama penulisan skripsi. 4. Bapak Dr. Sumantri, M.Si., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan koreksi terhadap skripsi ini.
v
5. Bapak Drs.Mufrod, M.Sc., Apt., selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan koeksi terhadap skripsi ini. 6. Dosen – dosen di Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang yang telah memberikan bekal ilmu sebagai dasar penulisan skripsi ini. 7. Seluruh staf di Laboratorium Farmasetika dan Teknologi Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim Semarang yang telah membantu pelaksanaan penelitian. 8. Tim penelitian dispersi padat permukaan, Bondan, Desy dan Dora yang telah bekerja sama selama penelitian. 9. Sahabatku Rifani Damacena,S.Farm, Rizky Khasanah,S.P, Tiani Nur Chanifah,S.E dan Nurul Khotimah yang telah memberikan semangat selama penelitian dan penyusunan skripsi ini. Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih memiliki kekurangan. Segala bentuk kritik dan saran yang membantu sangat diharapkan penulis demi perbaikan di masa yang akan datang. Semoga penelitian ini dapat memberikan manfaat bagi ilmu pengetahuan secara umum dan dunia farmasi pada khususnya. Amin. Wassalamualaikum. Wr. Wb.
Semarang, Mei 2016 Penulis
vi
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL................................................................................................ i HALAMAN PENGESAHAN ................................................................................. ii SURAT PERNYATAAN....................................................................................... iii HALAMAN PERSEMBAHAN ............................................................................ iv KATA PENGANTAR .............................................................................................v DAFTAR ISI ......................................................................................................... vii DAFTAR TABEL ....................................................................................................x DAFTAR GAMBAR ............................................................................................. xi DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... xii INTISARI............................................................................................................. xiii ABSTRACT ........................................................................................................... xiv BAB I. PENDAHULUAN ......................................................................................1 A. Latar Belakang .......................................................................................1 B. Rumusan Masalah ..................................................................................2 C. Tujuan Penelitian ....................................................................................3 D. Manfaat Penelitian .................................................................................3 E. Tinjauan Pustaka.....................................................................................3 1. Fenofibrat dan Asam Fenofibrat ........................................................3 2. Dispersi Padat Permukaan..................................................................5 vii
3. Disolusi ..............................................................................................8 4. Spektrofotometri UV ........................................................................11 5. X-ray Diffraction ..............................................................................12 6. Scanning Electrone Microscope .......................................................13 7. Sodium Starch Glycolate ..................................................................14 F. Landasan Teori.....................................................................................15 G. Hipotesis ..............................................................................................16 BAB II. METODE PENELITIAN ......................................................................17 A. Bahan dan Alat ......................................................................................17 1. Bahan ................................................................................................17 2. Alat ...................................................................................................17 B. Jalannya Penelitian ................................................................................17 1. Pembuatan larutan dapar fosfat pH 6,8 .............................................17 2. Pembuatan larutan stok asam fenofibrat ............................................18 3. Penentuan panjang gelombang maksimal..........................................18 4. Pembuatan kurva baku asam fenofibrat.............................................18 5. Pembentukan dispersi padat permukaan asam fenofibrat dengan sodiun starch glycolate .....................................................................18 6. Uji perolehan kembali .......................................................................20 7. Uji disolusi serbuk dispersi padat permukaan asam fenofibrat .........20 8. Karakterisasi kristal asam fenofibat dengan XRD dan SEM ............21 viii
C. Analisis Data..........................................................................................22 D. Skema Jalannya Penelitian ....................................................................23 BAB III. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ..................................24 A. Panjang Gelombang Maksimal .............................................................24 B. Kurva Baku Asam Fenofibrat ................................................................25 C. Perolehan Kembali Dispersi Padat Permukaan Asam Fenofibrat .........26 D. Disolusi Sistem Dispersi Padat Permukaan Asam Fenofibrat...............27 E. Karakterisasi Kristal Asam Fenofibrat ..................................................32 BAB. IV KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................35 A. Kesimpulan ............................................................................................35 B. Saran ......................................................................................................35 DAFTAR PUSTAKA ......................................................................................36 LAMPIRAN .....................................................................................................39
ix
DAFTAR TABEL
Tabel I. Hasil Absorbansi Seri Kadar Larutan Stok Asam Fenofibrat ......... 25 Tabel II. Data Perolehan Kembali Sistem Dispersi Padat Permukaan Asam Fenofibrat ....................................................................................... 26 Tabel III. Data DE60 Dispersi Padat Permukaan Asam Fenofibrat ................ 28 Tabel IV. Hasil Uji Statistik Mann-Whitney .................................................. 29
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Struktur kimia Fenofibrat dan Asam Fenofibrat ................................ 4 Gambar 2. Perbedaan formulasi nonmicronized, micronized dan partikel nano fenofibrat ............................................................................................ 5 Gambar 3. Metode pembentukan dispersi padat permukaan .............................. 6 Gambar 4. Perbandingan disolusi obat berupa padatan dengan pembawa aktif dan tanpa pembawa aktif ................................................................... 7 Gambar 5. Tahap-tahap disintegrasi, deagregasi dan disolusi obat .................... 8 Gambar 6. Rumus perhitungan dissolution efficiency....................................... 11 Gambar 7. Pemantulan berkas sinar-X monokromatis oleh dua bidang kisi dalam kristal dengan sudut sebesar θ ............................................... 13 Gambar 8. Analisis spesimen dengan SEM ....................................................... 14 Gambar 9. Struktur kimia dan bentuk mikroskopik sodium starch glycolate.... 15 Gambar 10. Skema jalannya penelitian ............................................................... 23 Gambar 11. Hasil absorbansi panjang gelombang maksimal asam fenofibrat ... 24 Gambar 12. Grafik kurva baku asam fenofibrat dalam dapar fosfat pH 6,8 ....... 26 Gambar 13. Profil laju disolusi asam fenofibrat dalam dapar fosfat pH 6,8 ....... 27 Gambar 14. Pola difraksi sinar x AF murni, AFRE dan MS1 ........................... 32 Gambar 15. Bentuk kristal AF murni, AFRE dan RE1 ...................................... 34
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Certificate of Analysis Asam Fenofibrat ...........................................39 Lampiran 2. Certificate of Analysis Sodium Starch Glycolate .............................40 Lampiran 3. Penentuan Panjang Gelombang Maksimal Asam Fenofibrat ...........41 Lampiran 4. Kurva Baku Asam Fenofibrat ...........................................................42 Lampiran 5. Hasil Uji Perolehan Kembali Sistem Dispersi Padat Permukaan .....43 Lampiran 6. Uji Disolusi Sistem Dispersi Padat Permukaan Asam Fenofibrat ....46 Lampiran 7. Data Perhitungan DE60 Uji Disolusi Asam Fenofibrat .....................57 Lampiran 8. Hasil Uji Statistik DE60....................................................................61 Lampiran 9. Hasil Uji Mann-Whitney DE60 ..........................................................72 Lampiran 10. Analisa Kristalinitas dengan XRD ..................................................73
xii
INTISARI
Asam fenofibrat (AF) merupakan antihiperlipidemia yang sangat sukar larut dalam air. Peningkatan disolusi AF dalam cairan gastrointestinal sangat penting untuk meningkatkan bioavailabilitasnya dalam darah.Disolusi asam fenofibrat dapat ditingkatkan dengan pembentukan dispersi padat permukaan (DPP). Bahan tambahan dalam formulasi tablet sodium starch glycolate (SSG) dapat meningkatkan kelarutan dan disolusi obat yang tidak larut. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui disolusi asam fenofibrat dalam sistem dispersi padat permukaan dengan SSG. Dispersi padat permukaan AF dibuat dengan metode co-evaporation dengan perbandingan obat dan eksipien adalah 1:1 dan 1:2 b/b. SSG ditambahkan ke dalam larutan AF dalam etanol 96% kemudian pelarut diuapkan menggunakan rotary evaporator dan magnetic stirer . Serbuk dispersi padat permukaan diuji disolusi dalam media dapar fosfat pH 6,8 selama 60 menit. Larutan sampel dianalisis menggunakan spektrofotometri UV. Data uji disolusi diungkapkan dalam bentuk DE60 dan dianalisis dengan uji non-parametrik Krusal-Wallis dilanjutkan uji Mann Whitney. Karakterisasi kristal AF dilakukan dengan XRD dan SEM. Sistem DPP dengan SSG memberikan peningkatan disolusi AF dibandingkan AF murni. Hasil DE60 menunjukkan adanya perbedaan antara MS1 dengan AF hasil rekristalisasi dan AF murni. Hasil XRD dan SEM menunjukkan adanya penurunan kristalinitas AF menjadi amorf dan perubahan habit kristal AF. Kata kunci : Asam fenofibrat, sodium starch glycolate, sistem dispersi padat permukaan.
xiii
ABSTRACT
Fenofibric acid (FA) was antihyperlipidemia that insoluble in water. Improved solubility of FA in gastrointestinal tract was very important to improve its bioavailability in plasma. Dissolution of FA could be improved by surface solid dispersion (SSD) technique. Tablet excipient such as sodium starch glycolate (SSG) could improve solubility and dissolution of waterinsoluble drugs. The purpose of this study is to determine dissolution of FA in surface solid dispersion with SSG. SSD of FA was made by co-evaporation methode with drug and excipient ratio were 1:1 and 1:2 w/w. SSG incorporated into solutions of FAethanol 96%, ethanol was evaporated using rotary evaporator and magnetic stirer. The disolution rate of SSD was studied using phosphate buffer pH 6,8 in 60 minutes. Sample was determined using spectrophotometer UV. The result of dissolution test was showed by DE60 and analyzed using Kruskal Wallis test followed by Mann-Whitney test. Characterization of FA crystallinity was determined using XRD and SEM. SSD with SSG could improve dissolution of FA compared to pure drug. The result of DE60 showed that there were differences between MS, recrystallization of FA and pure FA. XRD and SEM result showed a lower crystallinity of pure FA into amorphous and habit modification of FA crystal. Key words: Fenofibric acid, sodium starch glycolate, solid surface dispersion.
xiv
