Diarilacetilének és benzofurán-származékok szintézise doktori értekezés
Csékei Márton okleveles vegyész
Témavezet : Dr. Kotschy András habilitált egyetemi docens Kémia Doktori Iskola Vezet : Dr. Inzelt György egyetemi tanár Szintetikus kémia, anyagtudomány és biomolekuláris kémia doktori program Programvezet : Dr. Horváth István Tamás egyetemi tanár
Eötvös Loránd Tudományegyetem Kémiai Intézet Budapest, 2008.
TARTALOMJEGYZÉK 1.
Bevezetés ..........................................................................................................................3
2.
Irodalmi áttekintés ............................................................................................................4
2.1.
Keresztkapcsolási reakciók...............................................................................................4
2.2.
A Sonogashira kapcsolás ..................................................................................................5
2.3.
Arilacetilének és diarilacetilének el állítása ....................................................................8
2.4.
Benzofuránvázas vegyületek el állítása acetilénszármazékokból .................................10
2.5.
Biológiailag aktív benzofurán-származékok szintézise..................................................11
3.
Saját eredmények............................................................................................................14
3.1.
1-Etinil-ciklohexanol alkalmazása diarilacetilének szintézisében .................................14
3.1.1.
Ariletinil-ciklohexanolok el állítása ..............................................................................15
3.1.2.
A ciklohexanon véd csoport eltávolítási körülményeinek optimalizálása.....................17
3.1.3.
Ariletinil-ciklohexanolok szekvenciális kapcsolása.......................................................18
3.1.4.
Hexadehidro-tribenzo[12]annulén el állítása.................................................................21
3.1.5.
Diarilacetilének el állítása dominó kapcsolással ...........................................................22
3.2.
2-Aril-benzofuránok szintézise.......................................................................................24
3.2.1.
A lehetséges acetilénforrások vizsgálata ........................................................................24
3.2.2.
2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok szintézise és gy r zárása .................................28
3.2.3.
2-Aril-benzofuránok „one-pot” szintézise......................................................................30
3.3.
Biológiailag aktív benzofuránvázas vegyületek szintézise ............................................33
3.3.1
Egy gyógyszerkémiai hatóanyag el állítása...................................................................33
3.3.2.
A vignafurán totálszintézise ...........................................................................................35
4.1.
Összefoglalás ..................................................................................................................40
4.2.
Summary.........................................................................................................................45
5.
Kísérleti rész ...................................................................................................................46
6.
Rövidítések .....................................................................................................................72
7.
Irodalomjegyzék .............................................................................................................73
2
1.
Bevezetés Az Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Karának Kémiai Intézetében
folyó szintetikus kémiai kutatásokba 1999-ben kapcsolódtam be. Diplomamunkám során benzofuránvázas vegyületek Sonogashira kapcsolással történ el állításával foglalkoztam. Ezen irányvonalat vittem tovább doktori kutatásaim során is, a következ területekhez kapcsolódóan: 1. Diarilacetilének
el állítása
aril-halogenidekb l
szekvenciális
illetve
dominó
kapcsolásban, 1-etinil-ciklohexanolt alkalmazva acetilénforrásként. 2. 2-Aril-benzofuránok
„one-pot”
szintézise
aromás
halogenidekb l,
védett
acetilénforrásokból és 2-halofenol-származékokból. 3. Két biológiailag aktív benzofuránvázas vegyület: egy gyógyszerkémiai hatóanyag és a vignafurán szintézise. A dolgozat „Irodalmi áttekintés” cím fejezetében ezen témakörökhöz kapcsolódó f bb irodalmi el zményeket foglalom össze, melyek segítséget nyújtanak munkám megértéséhez. A „Saját eredmények” cím fejezetben mutatom be és értelmezem a témakörökhöz kapcsolódó kísérletek eredményeit, melyeket a dolgozat végén röviden összegzek magyar és angol nyelven. A szintetikus eljárások leírását és az el állított új vegyületek jellemzését a „Kísérleti rész” tartalmazza. A dolgozatot az alkalmazott rövidítések és a témához kapcsolódó legfontosabb irodalmi hivatkozások jegyzéke zárja le.
3
2.
Irodalmi áttekintés A doktori munkám alapját képz ismeretek ebben a fejezetben kerülnek bemutatásra. Az
egyes területek ismertetésénél törekedtem a célratör , tömör megfogalmazásra, azonban igyekeztem minél több hivatkozással segíteni a dolgok hátterét jobban megérteni kívánó olvasót.
2.1.
Keresztkapcsolási reakciók Az
átmenetifém-katalizált
eljárások
keresztkapcsolási reakciók, melyekkel különböz
közül
kiemelked
jelent ség ek
a
hibridállapotú szén, illetve heteroatomok
között alakíthatóak ki kötések.1 A kapcsolási reakciók általános mechanizmusát az 1. ábra mutatja be. L Cl
Pd 1
Cl L
R' = aril, vinil X = I, Br, OTf, Cl
R' R'' 8
R'
LnPd(0)
reduktív elimináció
X 3
2
oxidatív addíció
L L
R'' Pd R' 7
L R'
X Pd L 4 R'' M 5 transzmetalálás
izomerizáció L R'
Pd 6
R'' L
R'' = aril, vinil, alkinil, amino X M
1. ábra. Fémorganikus reagensekkel kiváltott keresztkapcsolási reakciók általános mechanizmusa
Közös jellemz jük, hogy a katalizátor aktív formájának (2) kialakulása után a katalitikus ciklus els lépésében az alkalmazott nullás oxidációs állapotú palládium - bizonyos esetekben nikkel - oxidatív addíció során beépül az egyik reaktáns (3) sp2-szénatomja és a hozzá 4
kapcsolódó távozócsoport közé, amely általában halogén (jód, bróm, klór) vagy szulfonát (triflát, mezilát). Ezen oxidatív addíció során kialakuló szerves átmenetifém-komplex (4) a hozzáadott, vagy in situ képz dött fémorganikus reagenssel (5) transzmetalálási egyensúlyban átalakul (6), majd a transz-helyzetben lév
szerves csoportok izomerizációs lépés során cisz-helyzetbe
kerülnek (7). Az átmenetifém körüli cisz-geometria kialakulása teszi lehet vé a katalitikus ciklus záró lépésének, a reduktív eliminációnak a lejátszódását. A kapcsolt termék (8) keletkezésével egy id ben a katalizátor visszaalakul nullás oxidációs állapotú aktív formájává (2), amely újabb kapcsolás elvégzésére képes. Attól függ en, hogy a 4-es komplex transzmetalálását milyen fémorganikus reagenssel (5) valósítjuk meg, beszélünk Kumada2 (magnézium-, lítium-organikus), Stille3,4,5 (ónorganikus), Suzuki6,7 (bór-organikus), Negishi8,9 (alumínium-, cirkónium-, cink-organikus), Hiyama10
(szilícium-organikus),
illetve
Sonogashira11
kapcsolásról
(réz-organikus).
Mechanizmusát tekintve ide tartozik az aminok és aril-halogenidek között lejátszódó palládiumkatalizált
reakció,
a
Buchwald-Hartwig
kapcsolás,12
ahol
a
transzmetaláló
fémorganikus reagens szerepét az in situ deprotonált amin tölti be. Ide sorolandó a némileg eltér mechanizmussal lejátszódó Heck reakció13 is, mellyel olefinek és aril-halogenidek kapcsolását valósíthatjuk meg.
2.2.
A Sonogashira kapcsolás Az sp és sp2 szénatomok közötti szén-szén kötés kialakítására alkalmas módszer a
Sonogashira kapcsolás.11,14 Rendkívül hatékony, és ezért széles körben alkalmazzák acetilén részletet tartalmazó természetes vegyületek, gyógyszerek, egyedi optikai sajátságokkal rendelkez molekulák és nanoszerkezetek el állítására. Terminális acetilének palládiumkatalizált reakcióját 1975-ben három, egymástól független kutatócsoport írta le. Heck15 és Cassar16 eljárása a Heck reakció acetilénekre történ kiterjesztésén alapult, míg Sonogashira11 palládium-, és rézkatalizátorok együttes alkalmazásával oldotta meg a kapcsolási reakciót. Az általuk bevezetett eljárás alapja a rézacetilidek (10) és arilhalogenidek (9) között lejátszódó Stephens-Castro reakció (2. ábra).17
ArX 9
+
Cu
R 10
Ar
R 11
2. ábra. Aril-halogenidek reakciója rézacetilidekkel
5
Katalitikus mennyiség réz alkalmazásával megoldhatók a rézacetilidek kezelhet sége által okozott problémák. Sonogashira és munkatársai az els
vizsgálatokban brómsztirolt
kapcsoltak fenilacetilénnel PdCl2(PPh3)2 katalizátor mellett, 10% réz(I)-jodid jelenlétében, dietilamint alkalmazva bázisként (3. ábra). Ph
Br
+
Ph
H 13
12
5% PdCl2(PPh3)2 10% CuI, Et2NH 25°C, 3h
14
3. ábra. Az els Sonogashira kapcsolás
A reakcióban résztvev acetilén származék (pKa ~ 23) az alkalmazott bázis hatására deprotonálódik (4. ábra). Ezt el segíti, hogy a reakcióelegyben jelenlev réz(I)-jodid egyrészt πkomplex (16) kialakulása révén növeli az acetilén savas karakterét, másrészt a deprotonálódás során keletkez acetilidaniont (17) stabilizálja. Amennyiben a palládium (18) +2-es oxidációs állapotban van jelen a rendszerben, úgy ezt az in situ kialakuló réz-acetilid (17) redukálja a katalizátor aktív formájává, ugyanis kétszeres transzmetalálási reakcióban bisz-etinilpalládiumkomplex (19) keletkezik, majd a butadiin-származékot (21) eredményez reduktív eliminációt követ en alakul ki a katalitikus ciklus beindulásához szükséges nullás oxidációs állapotú palládiumkatalizátor (20). A katalitikus ciklus els
lépése az aril-halogenid (9) oxidatív addíciója. A képz d
arilpalládium-halogenid komplexet (22) a réz-acetilid (17) transzmetalálja, s kialakul a 23-as transz-ariletinil-palládium-komplex, mely átizomerizálódik cisz-helyzet vé (24). A folyamat záró lépésében reduktív eliminációval keletkezik a kívánt acetilénszármazék (11) és a katalitikus ciklust
továbbviv
nullás
oxidációs
állapotú
palládiumkatalizátor
(20).
A
reakció
feltételezhet en a fenti mechanizmus szerint játszódik le, azonban a katalizátor aktív formája a mai napig nem ismert és a réz(I)-jodid szerepe sem tisztázott pontosan.18
6
Ph3P Cl
Cl PPh3
Pd 18
Cu
Pd
R
reduktív elimináció
R
CuI 16
PPh3
(PPh3)nPd(0)
R 21
24
Ar X 9 oxidatív addíció
20
Pd
R
PPh3
11
Ar
H
R
19
R
R
R'3N
17 CuCl
R
Ar
R'3NHI
CuI H
R 16
PPh3
Ph3P
PPh3
X
R'3N
Ar PPh3
Pd 22
Cu
R'3NHI R
17
izomerizáció
Ph3P R
Pd 23
transzmetalálás
Ar PPh3 CuX
4. ábra. A Sonogashira kapcsolás általános mechanizmusa
Palládiumforrásként leggyakrabban PdCl2(PPh3)2-t, Pd(OAc)2-ot, PdCl2(CH3CN)2-t használnak. Ezek a vegyületek viszonylag olcsók és kezelésük egyszer , nem érzékenyek leveg re és nedvességre. A katalitikus ciklus beindításához szükséges nullás oxidációs állapotú palládiumkomplex in situ képz dik a jelenlév
acetilén segítségével. A reakcióelegybe a
katalizátor természetesen nullás oxidációs állapotú palládiumkomplexként is bevihet , például Pd(PPh3)4 vagy Pd(dba)2 formájában, azonban ezek a vegyületek jóval érzékenyebbek leveg re, mint a +2-es oxidációs állapotú palládiumot tartalmazó társaik. A kapcsolási reakciók lefutása nagymértékben befolyásolható az alkalmazott ligandummal. A szintetikus gyakorlatban leginkább a foszfintípusú PR3 ligandumok (25) terjedtek el.19 Az R csoportok módosításával lehet ség nyílik a foszfinok térszerkezetének és elektronszerkezetének változtatására. A foszfinon elhelyezked
csoportok elektronküld
sajátsága felel s a ligandum σ-donor és π-akceptor jellegének er sségéért, melyeknek fontos szerepe van a kialakuló komplex stabilitásában. Az R csoportok térigényével a fémkomplexek disszociációs folyamatai befolyásolhatóak. A nagyobb térkitöltés
ligandumokkal általában 7
gyorsabban és enyhébb körülmények között lehet végrehajtani a kapcsolási reakciókat, azonban a ligandum térigényének növekedésével az oxidatív addíciós lépés mechanizmusa illetve a kialakult palládiumkomplex szerkezete változhat.20 A PR3 szerkezet
ligandumokon kívül
katalitikus folyamatokban gyakran alkalmaznak kétfogú foszfin ligandumokat (26, 27, 28) is. A homogén katalitikus reakciókban leggyakrabban alkalmazott ligandumokat az 5. ábra foglalja össze. R P R R 25
( )n P Ph Ph 26 n=2 dppe n=3 dppp n=4 dppb
Ph P Ph
R: tbutil, fenil, o-tolil, cikohexil, adamantil
PPh2 PPh2
Ph Ph P Ph Ph
P Fe
27 BINAP
28 dppf
5. ábra. Kapcsolási reakciókban leggyakrabban alkalmazott foszfin alapú ligandumok
2.3.
Arilacetilének és diarilacetilének el állítása Terminális acetilének és diarilacetilének elméletileg el állíthatóak a megfelel
aril-
halogenidekb l és acetiléngázból, azonban ez utóbbi laboratóriumi kezelése igen körülményes. Védett acetilének alkalmazásával megoldható ez a probléma. Aril-halogenid (9) és egy véd csoportot tartalmazó acetilén (29) Sonogashira kapcsolásában a kialakuló 30-as termékb l a véd csoport eltávolítása után a megfelel terminális arilacetilén (31) izolálható. Amennyiben diarilacetilénre van szükségünk, a kapott arilacetilént (31) egy újabb aril-halogeniddel (9’) reagáltatjuk, s így a kívánt diarilacetilénhez (32) jutunk.
8
ArX 9
+
29
Ar
PG
Ar
PG
Ar'
Ar 32
31
30
PG :
Ar'X 9'
SiMe3 33
34
OH
6. ábra. Aril- és diarilacetilének el állítása szekvenciális kapcsolásban védett acetilének felhasználásával
Védett acetilénként leggyakrabban etinil-trimetilszilánt (33) és 2-metil-3-butin-2-olt (34) alkalmaznak. A két acetilénszármazék reaktivitás szempontjából közel azonos tulajdonságokkal rendelkezik, az utóbbbi alkalmazása azonban jóval gazdaságosabb. A két alkin közötti másik jelent s különbség a véd csoport eltávolításában mutatkozik. A trimetilszilil-csoport fluorid ionok jelenlétében tetrahidrofuránban,21 vagy metanolban22 25°C-on eltávolítható, ezzel szemben az aceton felszabadítása a 30-as vegyületb l er s bázis és magas h mérséklet alkalmazását igényli, ami kevésbé tolerálja a molekula más részén elhelyezked érzékeny funkcióscsoportok jelenlétét. E véd csoport eltávolításához leggyakrabban toluol-nátrium-hidrid,23 toluol-káliumhidroxid,24 izopropanol-kálium-hidroxid,25 izobutanol-kálium-hidroxid26 oldószer-bázis párt használnak az oldószer forrásh mérsékletén. Brisbois és munkatársai27 etinil-trimetilszilánnal végeztek kapcsolást aril-halogenideken, majd DBU segítségével eltávolították a véd csoportot a kapcsolt 35-ös köztitermékb l, és egy másik aril-halogenid jelenlétében elvégezték a második Sonogashira kapcsolást (7. ábra), s így a megfelel diarilacetiléneket (32) kapták.
ArX + 9
SiMe3 33
6% PdCl2(PPh3)2 10% CuI TEA, benzol 60°C, 18h
Ar 35
6% PdCl2(PPh3)2 10% CuI SiMe3 DBU, Ar'X H2O
Ar'
Ar 32
7. ábra. Diarilacetilének el állítása szekvenciális kapcsolásban etinil-trimetilszilánt használva acetilénforrásként
2-Metil-3-butin-2-olt Chow és munkatársai28 használtak különböz
diszubsztituált
acetilének aril-halogenidekb l történ el állításában.
9
10% PdCl2(PPh3)2 10% CuI Ar DIPA, toluol OH 80°C, 18h
ArX + 34
9
36
10% PdCl2(PPh3)2 10% CuI Ar toluol, NaOH, víz OH TBAI, 80°C, 24h Ar'X
Ar' 32
8. ábra. Diarilacetilének el állítása fázistranszfer körülmények között szekvenciális kapcsolásban 2-metil-3-butin-2olt használva acetilénforrásként
A kapcsolt 36-os termékb l izolálás után, tetrabutilammónium-jodid fázistranszfer katalizátor segítségével toluol-vizes nátrium-hidroxid kétfázisú rendszerben állították el
az
alkint, ami a jelenlev aril-halogeniddel reagálva a megfelel diarilacetilént (32) eredményezte (8. ábra). Kutatócsoportunk ezt az eljárást tovább fejlesztette.29 A három részlépést megvalósították egy reakcióedényben a köztitermékek izolálása nélkül. A hasítási körülményeket is optimalizálták, a legjobb eredményeket diizopropilaminban 8 ekvivalens kálium-hidroxid, illetve toluolban 2,2 ekvivalens nátrium-hidrid kombinációk alkalmazásával érték el. Megfigyelték, hogy az aril-halogenidek kapcsolási sorrendje jelent s mértékben befolyásolja a hozamokat.
2.4.
Benzofuránvázas vegyületek el állítása acetilénszármazékokból A palládiumkatalizált Sonogashira kapcsolás felhasználható benzofuránok szintézisére is.
Orto-helyzetben halogénezett fenolok Sonogashira kapcsolásánál a képz d
orto-etinil-
fenolszármazék cikloizomerizálódik, s így benzofuránvázas vegyületekhez jutunk. 1986-ban Arcadi és munkatársai30 els ként állítottak el benzofurán-származékokat 2halofenolokból
és
1-alkinekb l
trifenilfoszfin-palládium-acetát
katalizátorrendszer
alkalmazásával (9. ábra).
X
+
R' OH
R'' 37
R 31
Pd(OAc)2 PPh3, CuI piperidin 60°C
Pd R' R''
R
.. OH
38 X: I,Br; R: alkil; R': H, Me, CHO; R'': H, OMe.
R'
O
R''
R
39
9. ábra. Az els palládiumkatalizált benzofurán szintézisek
10
A reakció els lépésében megtörténik a Sonogashira kapcsolás, majd a keletkez 38-as intermedier orto-helyzet oxigénje intramolekuláris nukleofil támadást hajt végre a szén-szén hármas kötésen, s így jutunk a gy r zárt 39-es termékhez.
2.5. Biológiailag aktív benzofurán-származékok szintézise A benzofurán-származékok közül számos vegyület rendelkezik biológiai aktivitással. A szintetikus vegyületek közül említésre méltó androgén bioszintézis szabályozóként,31 5lipoxigenáz inhibitorként,32 vér Xa koagulációs faktor inhibitorként,33 angiotenzin II receptor antagonistaként,34 kalcium csatorna blokkolóként,35 adenosin A1 receptor ligandumként36 illetve antitumor ágensként37,38 történ felhasználásuk. A természetben el forduló benzofurán-származékok között is nagy számban találhatunk biológiai aktivitással rendelkez molekulákat. A Machilus glaucescens (Lauraceae) növényb l izolált machicendiol39 (40) asztmatikus és reumatikus betegségek kezelésére alkalmas. Az S. miltiorrhiza-ból
vizes
extrakcióval
kinyert
hidroxifenil)-3-benzo[b]furánkarbaldehid40
5-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-2-(3’-metoxi-4’-
(41)
származékot
Kínában
széles
körben
alkalmazzák szívinfarktus és angina pectoris kezelésére. R''
R'''
O R'
O
O
R''
OMe 40 R': 3',4'-metiléndioxofenil R'': H, R''': CH(OH)CH2CH2OH 41 R': 3'-metoxi-4'-hidroxifenil R'': CHO, R''': (CH2)3OH
O
R'
43 R'=R''=H 44 R'=H, R''=OH 45 R'=OH, R''=H
O
OMe
O
O 42
OMe
46
10. ábra. Néhány biológiailag aktív benzofurán-származék
11
Az Eupatorium utricaefolium-ból és Haplopappus heterophylus-ból izolált khellin (42) hatékony asthma bronchiale kezelésére. Szintén ezekb l a növényekb l izolált tremeton (43), hidroxitremeton (44), toxol (45) és dehidrotremeton (46) idegrendszeri megbetegedést okoz a növényt elfogyasztó marháknál és juhoknál. A mérgezett állat tejét vagy húsát elfogyasztva a vegyületek az emberi szervezetre is hasonló hatást fejtenek ki.41 Kiemelked
biológiai aktivitásuk ismeretében talán nem meglep , hogy benzofurán-
származékok totálszintézisével számos kutatócsoport foglakozott az elmúlt évtizedekben, sok esetben az el z fejezetben ismertetett megközelítést alkalmazva. A vignafuránt (54) 1975-ben izolálták a tehénborsó (Vigna unguiculata) leveléb l, amely gombaellenes aktivitással rendelkezik. Els totálszintézisét az izolálással egyszerre publikálták Preston és munkatársai,42 majd a kés bbiekben még hat kutatócsoport végezte el a totálszintézist.43,44,45,46,47 Ezek közül Sakamoto alkalmazott palládiumkatalizált kapcsolási és gy r záródási reakciót,48 melyben a kiindulási védett halofenolokból (47, 50) 6 lépésben 39%-os összesített hozammal jutott a vignafuránhoz (11. ábra). A szintézis során mind az öt köztiterméket és a végterméket is oszlopkromatográfiásan tisztították. Me3Si
SiMe3 33
I MeO 47
OTs PdCl2(PPh3)2, CuI TEA, DMF, rt 98%
TBAF THF, rt MeO
OTs
OTs
99%
48
MeO
OMe
PdCl2(PPh3)2, CuI DIPA, DMF, 60°C 96% OH MeO
OTs
DIBAL-H toluol, -78°C 81%
TBAF, THF reflux 67% MeO
MeO
OTs MeO
OAc I
MeO
OTs MeO
NaOMe, MeOH reflux 78%
53
50
OAc
52
O
49
MeO
51
O
OH MeO
54
11. ábra. A Vignafurán (54) és szintézise
A csicseriborsó gyökeréb l 1998-ban izolált cicerfurán49 (60) totálszintézisét el ször kutatócsoportunk oldotta meg 2003-ban.50 Az eljárás bróm-rezorcinolból (55) és 2-etinil-O12
metil-sesamolból (57) indul ki. A kapcsolás lejátszódásához szükséges a rezorcin-származék védése. A szintézis során a köztitermékek izolálása nélkül 31%-os hozammal jutottak a cicerfuránhoz (60). O OH
CH3COCl
55
OAc Br 56
HO
57
5% Pd(OAc)2 5% PtBu3*HBF4 5% CuI, DIPA 50°C, 2h
O
O MeO
58
KOH MeOH/víz 5:1 75°C, 2h O O
HO
31%
MeO
O
AcO
OH
O
O
60
OAc
MeO
TEA, THF OH 25°C, 5 min
Br
O
OAc
59
MeO
12. ábra. A cicerfurán el állítása
Nem
sokkal
kés bb
megvalósítottuk
a
már
említett
dehidrotremeton
(46)
51
palládiumkatalizált szintézisét is, mely egyben szakdolgozati témámat is képezte. 4-Hidroxi-3jód-acetofenon (61) és 2-metil-but-1-én-3-in (62) Sonogashira kapcsolásában képz dött acetilénszármazék (63) az alkalmazott reakciókörülmények között spontán gy r t zárt, s 80%-os termeléssel izoláltuk a dehidrotremetont (46).
OH
OH
62 I
O
61
5% Pd(OAc)2, 5% CuI 5% PtBu3*HBF4 DIPA, 35°C, 8h
O 80% O
63
O 46
13. ábra. A dehidrotremeton palládiumkatalizált szintézise
13
3.
Saját eredmények Ebben a fejezetben az általunk elvégzett vizsgálatok kerülnek tárgyalásra. Célunk a
kutatócsoportunk által kifejlesztett metil-butinolt (34) alkalmazó diarilacetilén szintézis29 kiterjesztése volt egy új acetilénforrásra, majd ezen eljárás továbbfejlesztése benzofuránok „onepot” el állítására. Az els
rész egy új védett acetilénszármazék, az 1-etinil-ciklohexanol diaril-
acetilének szintézisében történ
alkalmazását mutatja be. A második fejezetben 2-aril-
benzofuránok „one-pot” szintézisér l lesz szó. A harmadik részben pedig a bemutatott eljárást alkalmazzuk két biológiailag aktív benzofurán-származék: egy gyógyszerkémiai hatóanyag és a vignafurán totálszintézisében.
3.1.
1-Etinil-ciklohexanol alkalmazása diarilacetilének szintézisében Mint azt az irodalmi bevezet ben említettem, diarilacetilének szintézise megvalósítható a
megfelel
aril-halogenidek és egy védett acetilénszármazék reakciójával. A leggyakrabban
használt acetilénszármazék, az etinil-trimetilszilán (33) el nye a véd csoport enyhe körülményeket igényl hasítása, viszont hátránya mind az acetilénnek, mind a hasításra szolgáló fluorid forrásnak a magas ára. Gazdaságosabb megoldás a jóval olcsóbb 2-metil-3-butin-2-olt (34) alkalmazni, azonban itt az erélyesebb hasítási körülmények bizonyos esetekben a hozam rovására mennek. Az irodalomban igen kevés közlemény található az árban és reaktivitásban a metil-butinolhoz igen közel álló 1-etinil-ciklohexanol alkalmazására. Néhány ígéretes el kísérlet azt mutatta, hogy a ciklohexanon véd csoport eltávolítása 1-etinil-ciklohexanolból kevésbé erélyes körülményeket kíván, mint az aceton lehasítása metil-butinolból. Kézenfekv nek t nt megkísérelni a 2-metil-3-butin-2-ollal kifejlesztett eljárást29 kiterjeszteni ezen új acetilénforrásra is. A reakcióút három lépést tartalmaz. Az els lépésben megtörténik a Sonogashira kapcsolás az egyik aril-halogeniden (9). Ezután bázis hozzáadásával a 65-ös termékb l felszabadítjuk a ciklohexanont (66), kialakítva a monoarilacetilént (31), amelyet ismét Sonogashira reakcióba viszünk egy újabb aril-halogeniddel (9’), diarilacetilént (32) kapva termékként.
14
O ArX 9
Ar
+ 64
Ar OH
OH
+
31
65
66
Ar'X 9' Ar'
Ar 32
14. ábra. Arilacetilének és diarilacetilének el állítása 1-etinil-ciklohexanol alkalmazásával
Az eljárás kétféleképpen is kivitelezhet . Amennyiben a képz dött ariletinil-ciklohexanolt (65) izoláljuk, és ezt követ en hasítjuk, s visszük egy újabb kapcsolásba, szekvenciális kapcsolásról, míg ha a három részlépést egy reakcióedényben hajtjuk végre a köztitermékek izolálása nélkül, akkor dominó kapcsolásról beszélünk.
3.1.1. Ariletinil-ciklohexanolok el állítása Els lépésben a szekvenciális kapcsolás vizsgálatához el állítottunk néhány ariletinilciklohexanolt. A megfelel aril-halogenideket (9a-i) 1,2 ekvivalens 1-etinil-ciklohexanollal (64) reagáltattuk 3 mol% PdCl2(PPh3)2 és 3 mol% réz(I)-jodid jelenlétében 80°C-on argon atmoszféra alatt diizopropilamint alkalmazva bázisként és oldószerként.
ArX
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
+
9a-i
64
OH
DIPA, 80°C
Ar OH 65a-i
15. ábra. Ariletinil-ciklohexanolok el állítása aril-halogenidekb l és 1-etinil-ciklohexanolból
A képz dött ariletinil-ciklohexanolokat grammos méretben is kit n hozammal izoláltuk. Érdemes megjegyezni, hogy 2-bróm-jódbenzol (9i) és 1-etinil-ciklohexanol (64) kapcsolása során kizárólag a jód-szén kötés reagál, 1-(2’-jódfenil-etinil)ciklohexanolt még nyomokban sem mutattunk ki. Ennek oka a bróm-szén kötés kisebb reaktivitásában keresend . Általánosságban elmondható, hogy keresztkapcsolások során aril-bromidok kapcsolása hosszabb reakcióid t, esetenként magasabb h mérsékletet kíván, mint a megfelel aril-jodidoké. A mi esetünkben a
15
különbség csupán a hosszabb reakcióid ben nyilvánult meg, a hozamok alig maradtak el a jódvegyületeknél elértekt l.
ArX (9) 1
termék (65)
jódbenzol (9a)
hozam (%) 65a
99
65b
91
65c
87
65d
75
65e
99
65f
98
65g
93
65h
85
65i
97
OH
2
4-jódanizol (9b)
MeO OH
3
2-brómnaftalin (9c) OH
4
3-brómpiridin (9d) N
5
OH
2-flór-jódbenzol (9e) F
6
4-jódacetofenon (9f)
OH
O OH
7
8
9
4-jódanilin (9g)
H2N
2-brómtiofén (9h)
OH
S
OH
2-bróm-jódbenzol (9i) Br
OH
1. Táblázat. Ariletinil-ciklohexanolok el állítása
16
3.1.2. A ciklohexanon véd csoport eltávolítási körülményeinek optimalizálása A véd csoport eltávolítási körülményeinek optimalizálásához feniletinil-ciklohexanol (65a) reakcióját vizsgáltuk jódbenzollal (9a). A hasítás során ciklohexanon (66) szabadul fel miközben fenilacetilén (31a) képz dik, ami a jelenlev
jódbenzollal (9a) reagálva
difenilacetilént (32a) eredményez.
OH
65a
I
O
5% PdCl2(PPh3)2 5% CuI
9a
+
oldószer, bázis 80°C
31a
32a
66
16. ábra. Hasítási körülmények vizsgálata
A reakciót GC-MS-sel követtük, melynek nagy el nye, hogy mind a kiindulási anyagok, mind a termékek, melléktermékek, illetve intermedierek könnyen azonosíthatóak. Mivel fenilacetilént (31a) nem detektáltunk a folyamat során, arra következtettünk, hogy a sebességmeghatározó lépés a véd csoport eltávolítása, így az oldószer és a bázis variációjával próbáltuk optimálni a reakciókörülményeket.
oldószer
bázis
konverzió
reakcióid (h)
1
DIPA
KOH
100%
1
2
toluol
KOH
100%
1
3
DIPA
NaH
100%a
1
4
toluol
NaH
100%b
3,5
5
DIPA
Cs2CO3
100%
3
6
toluol
Cs2CO3
100%
4,5
7
DIPA
Ba(OH)2
35%c
3
8
toluol
Ba(OH)2
100%c
3
9
toluol
aq. NaOHd
100%
1
a
b
10% Z-sztilbén melléktermék; 25% Z-sztilbén melléktermék;
c
bomlás; d 4 ekvivalens NaOH 2M-os oldatban és 3 mol% TBAI
2. Táblázat. Az oldószer és a bázis hatása a ciklohexanon véd csoport eltávolítására
17
Kálium-hidroxidot alkalmazva bázisként kiváló szelektivitással teljes konverzót értünk el 60 perc alatt. Cézium-karbonát alkalmazása kevésbé volt hatásos, nátrium-hidrid esetén számottev mennyiség melléktermék keletkezését észleltük, míg bárium-hidroxidot alkalmazva a kiindulási anyag bomlását tapasztaltuk. Mind a diizopropilamin, mind a toluol jónak bizonyult oldószerként, mutatva, hogy a reakció kevéssé érzékeny a közeg polaritására. Mivel a diizopropilamin nem csak az oldószer, hanem a Sonogashira kapcsoláshoz szükséges bázis szerepét is betölti, célszer nek t nt ezt a közeget használni. A továbbiakban a diizopropilaminkálium-hidroxid kombinációt alkalmaztuk. A Rossi és munkatársai által kidolgozott fázistranszfer körülmények52 között is vizsgáltuk a reakció kimenetelét, s itt is jó eredményeket tapasztaltunk. Azért nem ezen a vonalon mentünk tovább, mert munkatársaim bizonyos érzékenyebb szubsztrátok esetén számottev bomlást tapasztaltak a fázistranszfer körülményeket alkalmazva.
3.1.3. Ariletinil-ciklohexanolok szekvenciális kapcsolása A szekvenciális kapcsolás körülményeinek optimalizálását követ en különböz ariletinilciklohexanolok (65a-h) és aril-halogenidek (9a-j) reakcióját vizsgáltuk. Az ariletinilciklohexanolt (65a-h) 1 ekvivalens aril-halogeniddel (9a-j) reagáltattuk 5 mol% PdCl2(PPh3)2 és 5 mol% réz(I)-jodid valamint 4 ekvivalens kálium-hidroxid jelenlétében 80°C-on, argon atmoszféra alatt, diizopropilamint alkalmazva bázisként és oldószerként.
+ Ar'X
Ar OH 65a-h
9a-j
5% PdCl2(PPh3)2 5% CuI KOH, DIPA 80°C
Ar 31a-h
Ar'
Ar 32a-s
17. ábra. Szekvenciális kapcsolások
Mivel egy aszimmetrikus diarilacetilént kétféleképpen állíthatunk el , attól függ en, hogy melyik aril-halogenidet kapcsoljuk el ször, vizsgáltuk, hogy a kapcsolási sorrend milyen hatással van a hozamokra. A 3. Táblázat összefoglalja a szekvenciális kapcsolással elért eredményeket.
18
a
65
Ar’X (9)
1
65a
9a
2
65a
9ja
3
65a
9d
4
65d
9a
5
65b
9a
6
65b
9ja
7
65b
9b
8
65b
9c
9
65c
9b
10
65b
9d
11
65d
9b
12
65b
9e
13
65e
9b
14
65b
9g
15
65g
9b
16
65b
9h
17
65h
9b
18
65c
9a
32j
70
19
65c
9c
32k
69
20
65c
9d
21
65d
9c
22
65c
9e
23
65e
9c
termék (32)
hozam (%) 32a
32b
N
32c
MeO
MeO
OMe
MeO
32d 32e
MeO N MeO
32f
32g F
MeO
NH2
MeO
S
32h
32i
32l
N
32m F
76 73 73 95 70 54 30 87 57 82 47 84 27 31 33 67 49
61 63 83 67
9j: brómbenzol
3. Táblázat. Ariletinil-ciklohexanolok szekvenciális kapcsolása
19
65
Ar’X (9)
24
65d
9d
25
65e
9d
26
65d
9e
27
65e
9a
28
65e
9ja
29
65e
9e
termék (32) N
N
65f
9a
31
65b
9f
32
65f
9b
a
32n
32o
N F
32p F
F
30
hozam (%) 72 74 66 71 69
32q
82
32r
77
F
O
MeO
O
32s
78 33
9j: brómbenzol
3. Táblázat (folytatás). Ariletinil-ciklohexanolok szekvenciális kapcsolása
A kapott eredmények alapján az alábbi következtetéseket vontuk le: - amennyiben az egyik arilcsoport elektrondús, mint például a 4-anizil, vagy a 4aminofenil, akkor a kapcsolási sorrend nagymértékben befolyásolja a reakció hatékonyságát. Az elektrondúsabb ariletinil-ciklohexanolt kapcsolva a kevésbé elektrondús aril-halogenidhez jobb hozamot érünk el, mint a fordított irányban, amikor a kevésbé elektrondús ariletinilciklohexanolhoz kapcsoljuk az elektrondúsabb aril-halogenidet (v.ö. 8.-9., 10.-11., 12.-13., 16.17. és 31.-32. sorokat). - azokban az esetekben, amikor két elektrondús aromás mag közé építettük az acetilénrészletet, kapcsolási sorrendt l függetlenül viszonylag gyenge hozamot értünk el (7., 14.15. sor). - brómbenzolt (9j) alkalmazva jódbenzol (9a) helyett, bár a reakcióid
jelent sen
megn tt, hasonló hozamokat értünk el (v.ö. 1.-2., 27.-28. sorokat). Kivételt képeztek azon reakciók, amikor a másik arilcsoport elektrondús volt (5.-6. sorok). Ezekben az esetekben a gyengébb hozam feltehet leg a hosszabb reakcióid miatt bekövetkez bomlással magyarázható. A fenti korlátozó tényez kt l eltekintve a szekvenciális kapcsolás megbízhatóan m ködött. Semleges és elektronban szegény aromás bromidok és jodidok kapcsolásánál jó hozamokat értünk el. Öt-, és hattagú heterociklusok kapcsolásánál is sikerrel alkalmazható az 20
eljárás (3., 4., 10., 11., 16., 17., 20., 21., 24-26. sorok), s t, még az aromás halogeniden ortohelyzetben lév szubsztituens esetleges térbeli gátlása sem jelent gondot (12., 13., 22., 23., 2529. sorok).
3.1.4. Hexadehidro-tribenzo[12]annulén el állítása Ebben a fejezetben egy érdekes szerkezet
vegyület, egy dehidro-benzannulén (69)
szintézisét mutatom be, melynek el állításánál sikeresen alkalmaztunk 1-etinil-ciklohexanolt acetilénforrásként. A 69-es vegyület tulajdonképpen 3 fenilacetilén részletb l épül fel, melyek orto-helyzetben kapcsolódnak egymáshoz, azaz orto-helyzetben halogénezett fenilacetilén szekvenciális kapcsolásával juthatunk a végtermékhez. 1-(2’-Brómfenil)etinil-ciklohexanol (65i) véd csoportjának eltávolítása során 2’-bróm-fenilacetilénhez (31i) jutunk, ami megfelel kiindulási anyaga a szintézisnek. Az eljárás során nem izoláltuk a szabad acetilént, hanem palládium és rézsó, valamint bázis jelenlétében három egymást követ Sonogashira reakcióval jutottunk a végtermékhez. Trifenilfoszfint használva ligandumként 20%-os termelést értünk el.
Br
5% PdL2Cl2 5% CuI, KOH OH
Br
toluol, 100°C
Br 31i
65i
67 Br
69
L: PPh3 Y: 20%; PCy3 Y: 32%
68
18. ábra. Hexadehidro-tribenzo[12]annulén szintézise
A szekvenciális homokapcsolást GC-MS-sel követtük. A reakcióelegyben a reakció folyamán összemérhet mennyiségben volt megfigyelhet a 2’-bróm-fenilacetilén (31i) illetve az els kapcsolási termék (67), valamint a végtermék (69). Ebb l arra következtettünk, hogy nem a véd csoport eltávolítása, hanem a kapcsolás a sebességmeghatározó lépés. A hozamot egy 21
aktívabb katalizátor alkalmazásával próbáltuk javítani. Triciklohexilfoszfint alkalmazva ligandumként 32%-ra növeltük a hozamot, mely a folyamat komplexitását, illetve az egyéb irodalmi szintézisek53 hatékonyságát tekintve már versenyképes eredmény.
3.1.5. Diarilacetilének el állítása dominó kapcsolással Miután feltérképeztük az ariletinil-ciklohexanolok és aril-halogenidek szekvenciális kapcsolásában rejl lehet ségeket és annak korlátait, kíváncsiak voltunk, hogy két aril-halogenid és 1-etinil-ciklohexanol dominó kapcsolása során mit tapasztalunk.
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI, DIPA
ArX+ 9
64
OH
KOH Ar 65
OH
Ar'X
Ar
Ar'
Ar 31
32
19. ábra. Aril-halogenidek dominó kapcsolása 1-etinil-ciklohexanollal
Az egyik aril-halogenidet (9a-l) 1,2 ekvivalens 1-etinil-ciklohexanollal (64) reagáltattuk 3 mol% PdCl2(PPh3)2 és 3 mol% réz(I)-jodid jelenlétében 80°C-on, argon atmoszféra alatt, diizopropilamint alkalmazva bázisként és oldószerként. Miután az els
kapcsolás lezajlott,
hozzáadtuk a másik aril-halogenidet (9a-l), 4 ekvivalens kálium-hidroxidot, valamint további 3 mol% PdCl2(PPh3)2-ot és réz(I)-jodid-ot. A három részlépéses szintézis során elért hozamokat a 4. Táblázat foglalja össze. Összehasonlításként néhány esetben feltüntettem a metil-butinol felhasználásával az analóg dominó reakciókban elért legmagasabb hozamokat is. Els ként azokat az eseteket vizsgáltuk, ahol a szekvenciális kapcsolásnál gyenge hozamot értünk el. Már az els
próbálkozás során, mikor két anizilcsoportot építettük az
acetilénre (1. sor, 32d), számottev javulást tapasztaltunk. Míg a szekvenciális kapcsolás során mindössze 30%-os hozamot sikerült elérnünk, a dominó kapcsolással 76%-ot, ami még a metilbutinolos eljárásnál29 is jobb eredmény. 4-Jódanizol (9b) és 4-jódanilin (9g) kapcsolásánál is javulást figyeltünk meg (2. és 3. sor). A hozam 33%-ról 47%-ra n tt. Mikor 4jódacetofenonhoz (9f) és az elektrondús 4-jódanizolhoz (9b) kapcsoltuk az acetilént (4. és 5. sorok), a szekvenciális kapcsolásnál látottak szerint függött a hozam a kapcsolási sorrendt l, viszont az eredmények némileg elmaradtak attól.
22
ArX (9)
Ar’X (9)
1
9b
9b
2
9b
9g
3
9g
9b
4
9b
9f
5
9f
9b
6
9a
9kb
7
9kb
9a
8
9k
9lc
9
9lc
9k
hozam (%)a
termék (32) MeO
MeO
OMe
32d
NH2
32h
O
MeO
76 (66) 47 40 64
32s
32t Cl
24 86 (47) 83 (71) 70 (59)
32u Cl
43 (40)
a
A zárójelben lév számok a 2-metil-3-butin-2-ollal elért legmagasabb hozamra vonatkoznak.
b
9k: 2-klór-brómbenzol; c 9l: 3-jódtoluol
4. Táblázat. Aril-halogenidek dominó kapcsolása 1-etinil-ciklohexanollal
A továbbiakban azokat az eseteket vizsgáltuk, amikor az alternatív metilbutinolos eljárás gyenge hozamot eredményezett. Jódbenzol (9a) kapcsolása 2-metil-3-butin-2-ollal majd 2-klórbrómbenzollal (9k) a kapcsolási sorrendt l függ en 47 illetve 71%-os hozamot eredményezett. 1-Etinil-ciklohexanollal kivitelezve a kapcsolást a hozam kevésbé függött a kapcsolási sorrendt l, és 83 illetve 86%-ra növekedett. 2-Klór-brómbenzolt (9k) kapcsoltunk 3-jódtoluollal (9l) is, ahol a metil-butinolhoz hasonló volt a kapcsolási sorrendt l függ
hatékonyságbeli
különbség. Összességében elmondhatjuk, hogy sikeresen alkalmaztunk 1-etinil-ciklohexanolt, mint acetilénforrást, diarilacetilének szintézisében. Az általunk kifejlesztett módszerrel a metilbutinolos eljáráshoz29 hasonló illetve jobb hozamokat értünk el. Megfigyeltük, hogy bizonyos esetekben az aril-halogenidek kapcsolási sorrendje jelent sen befolyásolja a kitermelést. Általános szabályként elmondható, hogy az elektrondúsabb aril-halogenidet érdemes el ször kapcsolni.
1-Etinil-ciklohexanol
alkalmazásával
sikerült
el állítanunk
a
hexadehidro-
tribenzo[12]annulént, az elért hozam nem marad el az irodalomban eddig leírtaktól.
23
3.2.
2-Aril-benzofuránok szintézise Benzofuránváz el állítása palládiumkatalizált reakciókban jól ismert az irodalomban.
Ezekben a reakciókban legtöbbször 2-jódfenolt kapcsolnak egy terminális acetilénnel és a kapcsolást követ spontán gy r zárás során alakul ki a benzofuránváz. 2-Aril-benzofuránok (72) elvileg el állíthatóak a megfelel
2-ariletinil-fenolból (71), ami tulajdonképpen egy
aszimmetrikus diarilacetilén, azaz el állítható egy védett acetilén (29), a megfelel
aril-
halogenid (9) és 2-halofenol-származék (70) szekvenciális kapcsolásával.
Ar
R O
R Ar
72
ArX + HO 71
PG +
R X HO
9
29
70
20. ábra. 2-Aril-benzofuránok szintézisének stratégiája
A fenti szintézissort alkalmazó irodalmi közleményekben az eljárás a köztitermékek izolálása miatt id igényes, s a végs hozam sokszor gyenge. Az irodalmi eljárások minden esetben etinil-trimetilszilánt (33) alkalmaznak acetilénforrásként. Az egyetlen kivétel a kutatócsoportunk által kifejlesztett cicerfurán szintézis, ahol 2-metil-3-butin-2-olt (34) használtak. Célünk egy olyan eljárás kifejlesztése volt, ahol a megfelel aril-halogenidb l (9), acetilénforrásból (29) és fenolszármazékból (70) kiindulva a köztitermékek izolálása nélkül jutunk a végtermékhez.
3.2.1. A lehetséges acetilénforrások vizsgálata El ször a különböz védett acetilének alkalmazhatóságát vizsgáltuk ezen reakciósorban. Tesztreakcióként 2-fenil-benzofurán (75a) jódbenzolból (9a) és 2-jódfenolból (73) kiinduló szintézisét választottuk. Els ként etinil-trimetilszilánt (33) kapcsoltunk jódbenzolhoz (9a). A képz dött
feniletinil-trimetilszilánból
(35a)
tetrabutilammónium-fluorid
hozzáadásával
felszabadítottuk a fenilacetilént (31a), melyet 2-jódfenol (73) hozzáadása után újabb Sonogashira kapcsolásba vittünk. Az alkalmazott körülmények között a képz d acetilénszármazék (74a) gy r t zárt, s 65%-os hozammal izoláltuk a 2-fenil-benzofuránt (75a).
24
PhI +
SiMe3
9a
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI
33
DIPA, 80°C
Ph
SiMe3
TBAF
Ph 31a
35a
I
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
Ph
73
Ph
65%
O
HO
74a HO
75a
21. ábra. 2-Fenil-benzofurán „one-pot” szintézise TMS-acetilénnel
Fordított sorrendben kapcsolva az aril-halogenidet és a fenolszármazékot benzofuránhoz (78) jutottunk, ugyanis a képz d 2-etinilfenol (77) gy r zárása gyorsabban ment végbe, mint a jódbenzollal (9a) történ kapcsolás.
I + OH
SiMe3
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI
TBAF
SiMe3
DIPA, 80°C
33
OH
OH 77
76
73
X
PhI 9a
Ph O
74a HO
78 22. ábra. Benzofurán nem kívánt szintézise TMS-acetilénnel
A
következ kben
2-metil-3-butin-2-ol
(34)
illetve
1-etinil-ciklohexanol
(64)
alkalmazhatóságát vizsgáltuk ugyanezen reakciósorban. A jódbenzollal történt els kapcsolás után kálium-hidroxid hozzáadásával szabadítottuk fel a fenilacetilént (31a), amit azonban nem sikerült 2-jódfenollal (73) kapcsolásba vinni. A jelenlev
er s bázis hatására a fenol
deprotonálódott, ami által a jód-szén kötés oxidatív addíciós készsége jelent sen lecsökkent és ez lehetett a sikertelenség oka.
25
1% PdCl2(PPh3)2 R R 1% CuI R Ph PhI + DIPA, 80°C 9a 34, 64 OH 36a, 65a OH R
KOH
Ph 31a
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
34, 36a: R=Me 64, 65a: RR= -(CH2)5-
Ph
X
I HO
73
Ph 74a
O 75a
HO
23. ábra. 2-Fenil-benzofurán sikertelen szintézise 2-jódfenollal
Ahhoz, hogy e két acetilénforrást alkalmazni tudjuk, egy olyan véd csoportot kellett találnunk a fenolrészlet védésére, ami ellenálló er s bázisokkal szemben, ugyanakkor egyszer en eltávolítható. Az idevágó irodalom áttekintése után a triizopropilszilil (TIPS) véd csoport kipróbálása mellett döntöttünk.54 A fenol védése klór-triizopropilszilánnal bázis jelenlétében történik (24. ábra), a TIPS véd csoport hasítása pedig fluorid jelenlétében megy végbe. 2Jódfenolt (73) 1,2 ekvivalens klór-triizopropilszilánnal reagáltattunk 2,5 ekvivalens imidazol jelenlétében diklórmetánban. Feldolgozás után 94%-os hozammal izoláltuk a TIPS védett 2jódfenolt (79). TIPSCl imidazol
I
DCM 94%
HO 73
I TIPSO
79
24. ábra. TIPS védett 2-jódfenol el állítása
A védett fenolt el állítva lehet ség nyílt metil-butinol (34) illetve 1-etinil-ciklohexanol (64) alkalmazására a 2-fenil-benzofurán (75a) szintézisében. Az els kapcsolás, majd az azt követ hasítás során képz dött fenilacetilént (31a) TIPS védett 2-jódfenollal (79) reagáltattuk, majd a képz dött acetilénszármazékhoz (80a) tetrabutilammónium-fluoridot adtunk. A véd csoport eltávolítás pillanatszer en végbement, a kapott 2-feniletinil-fenol (74a) spontán gy r t zárt, és a várt 2-fenil-benzofuránt (75a) izoláltuk. Az ötlépéses szintézis során 2-metil-3butin-2-olt (34) alkalmazva 76%, míg 1-etinil-ciklohexanolt (64) alkalmazva 87%-os termeléssel
26
izoláltuk a 2-fenil-benzofuránt (75a), és mindezt úgy, hogy egyetlen köztiterméket sem kellett izolálnunk.
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI Ph PhI + DIPA, 80°C 9a 34, 64 OH R
R
R
R
KOH
OH 36a, 65a
Ph 31a
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
Ph
TBAF
Ph
O
HO 74a
75a
I TIPSO
79
Ph TIPSO 80a
34, 36a: R=Me, Y: 76% 64, 65a: RR= -(CH2)5-, Y: 87%
25. ábra. 2-Fenil-benzofurán „one-pot” szintézise 2-metil-3-butin-2-ollal és 1-etinil-ciklohexanollal
Felmerül a kérdés, hogy etinil-trimetilszilánt (33) alkalmazva a hozam miért marad el a másik két acetilén alkalmazásánál tapasztalt szintt l. A válasz feltehet leg az acetilén véd csoportjának eltávolításánál keresend . A trimetilszilil-csoport hasítása pillanatszer , s hirtelen nagymennyiség fenilacetilén (31a) keletkezik, mely párhuzamosan reagál a jelenlév 2jódfenollal (73), s közben bomlik is. A másik két acetilénszármazék alkalmazásánál a véd csoport eltávolítása lassabb folyamat, mint az azt követ kapcsolás, így az egyszerre kis mennyiségben képz d
instabil fenilacetilén (31a) azonnal tovább reagál a TIPS védett 2-
jódfenollal (79), s nincs ideje bomlásra. A másik indok, ami ezen utóbbi két acetilén alkalmazása mellett szól, hogy lehet ség van a halofenol-származék és az aril-halogenid (9) fordított sorrendben történ kapcsolására. Mivel a legjobb eredményt 1-etinil-ciklohexanollal (64) értük el, a további szintézisekben ezt az acetilénforrást alkalmaztuk.
27
3.2.2. 2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok szintézise és gy r zárása A 2-aril-benzofuránok (75) szintézise során képz d 2-ariletinil-O-triizopropilszililfenol (80) fontos intermediere az eljárásnak. Amennyiben a hasítás során elektrofil reagenst vagy szénmonoxidot
adunk
a
reakcióelegyhez,
elvben
lehet ség
nyílik
2,3-diszubsztituált
benzofuránok (81, 82) szintézisére.14a,c,55 MeO2C
E E+
Ar
O
CO
Ar
Ar
MeOH
O
TIPSO 81
82
80
26. ábra. A 80-as acetilén intermedier néhány lehetséges továbbalakítása
Ezen okból fontosnak tartottuk, hogy a 2-aril-benzofurán szintézis mellett a kulcsintermedier diarilacetilének el állíthatóságát is vizsgáljuk. Különböz aril-halogenideket (9) kapcsoltunk 1-etinil-ciklohexanollal (64), majd a képz d
ariletinil-ciklohexanolt (65)
kálium-hidroxiddal elbontva a kapott arilacetilént (31) TIPS védett 2-jódfenollal (79) reagáltattuk.
I
ArX
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI
+ OH
9
64
DIPA, 80°C
TIPSO 79 Ar OH 65
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI, KOH
Ar TIPSO 80
27. ábra. 2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok el állítása
Az alkalmazott aril-halogenideket, a kapott termékeket és az elért hozamokat az 5. Táblázat tartalmazza.
28
termék (80)
ArX (9) 9a
1
hozam (%) 80a
89
80b
80
80i
76
80l
85
80m
69
TIPSO
9b
2
MeO TIPSO
9i
3
Br
TIPSO
9l
4
TIPSO
9ma
5
O 2N TIPSO
a
9m: 4-jód-nitrobenzol
5. Táblázat. 2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok szintézise
A kapott diarilacetiléneket jó termeléssel izoláltuk, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy ez 3 lépés eredménye. 2-(2’-Brómfenil)etinil-O-triizopropilszililfenolt (80i) el állítottunk az aril-halogenid és a védett halofenol fordított sorrendben történ kapcsolásával is, azaz a TIPS védett 2-jódfenolhoz (79) kapcsoltuk el ször az 1-etinil-ciklohexanolt, majd a képz dött acetilénszármazék hasítása után a 2-bróm-jódbenzolt (9i), azonban ebben az esetben csupán 61%-os hozamot tudtunk elérni. A további szintézisekben mindig a védett fenolszármazékot kapcsoltuk másodikként. Vizsgáltuk a kapott acetilének (80) véd csoportjának eltávolítását és gy r zárását. Reagensként tetrabutilammónium-fluoridot alkalmaztunk toluolban 80°C-on.
TBAF x 3H2O
Ar TIPSO
Ar
Ar
toluol, 80°C
80
O
HO 74
75
28. ábra. 2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok gy r zárása
29
termék (75)
80 1
80a
2
80b
3
80i
75a
96
75b
99
O
75i
90
O
75l
98
75m
92
O
MeO
hozam (%)
O
Br
4
80l
5
80m
O2N
O
6. Táblázat. 2-Ariletinil-O-triizopropilszililfenolok gy r zárása
A TIPS véd csoport hasítása pillanatszer
volt, majd a kapott fenolszármazék (74)
cikloizomerizációja is igen gyorsan végbement, és a képz dött 2-aril-benzofuránokat (75) kiváló hozammal izoláltuk. Érdemes megjegyezni, hogy a 2-(2’-brómfenil)etinil-O-triizopropilszililfenol (80i) szobah mérsékleten történ hasítása esetén a gy r zárás elég lassú volt ahhoz, hogy izolálni lehessen a 2-(2’-brómfenil)etinil-fenolt (74i) is, azonban ezt a reakcióirányt nem sikerült uralkodóvá tennünk a többi kiindulási anyag esetében. Kísérletet tettünk a véd csoport lehasítására jód jelenlétében is, remélve, hogy hármas helyzetben jódozott benzofurán-származékokat kapunk, azonban nem sikerült szelektívvé tenni a reakciót, így ezt a vonalat nem vizsgáltuk tovább.
3.2.3. 2-Aril-benzofuránok „one-pot” szintézise Mint
azt
a
2-fenil-benzofurán
(75a)
szintézisénél
láttuk,
2-aril-benzofuránok
el állíthatóak az acetilénszármazék (80) izolálása nélkül is. Különböz aril-halogenidek (9), 1etinil-ciklohexanol (64) és TIPS védett 2-jódfenol (79) dominó kapcsolása során eljutottunk a 80-as acetilénszármazékokig, melyeket tetrabutilammónium-fluoriddal kezelve kaptuk a végtermékeket (75).
30
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI
ArX +
DIPA, 80°C
OH 64
9
KOH
Ar 65
Ar
OH
31 3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
Ar
I TIPSO
TBAF
Ar
O
Ar TIPSO 80, 84
HO 74, 85
75, 86
79, 83
Q
Q
Q
Q
79, 80, 74, 75: Q=H 83, 84, 85, 86: Q=Br
29. ábra. 2-Aril-benzofuránok „one-pot” szintézise
Természetesen nem csak az aril-halogenideket lehet variálni a szintézis során, hanem a fenolszármazékot is. E célból el állítottuk a 30. ábrán látható TIPS védett 4-bróm-2jódfenolszármazékot (83) is.
Br
KI/I2 NH3/H2O 72%
HO
87
Br
I
TIPSCl imidazol DCM 80%
HO
Br
I TIPSO
88
83
30. ábra. Védett 2,4-dihalofenol szintézise
4-Brómfenolt (87) kettes helyzetben jódoztunk jóddal tömény vizes ammóniaoldatban.56 10% dijódszármazék képz dése mellet 72%-os hozammal izoláltuk a monojódszármazékot (88), melyet klór-triizopropilszilánnal reagáltatva jutottunk a TIPS védett 4-bróm-2-jódfenolhoz (83). A kapott 83-as dihalofenol-származék alkalmazása esetén 2-aril-5-bróm-benzofuránokhoz (86) jutottunk. Az ötlépéses szintézis eredményeit a 7. Táblázat tartalmazza.
31
ArX (9)
fenol
1
9a
79
2
9b
79
3
9i
79
termék (75, 86) 75a
87
75b
82a
O
75i
62
O
75l
84
75m
68
86b
80
86m
70
O
MeO
hozam (%)
O
Br
4
9l
79
5
9m
79
O2N
O
Br
6
9b
83
MeO
7
9m
83
O2N
O Br
a
O
TMS-acetilént és 2-jódfenolt alkalmazva 76%-os hozamot értünk el
7. Táblázat. 2-Aril-benzofuránok „one-pot” szintézise
A fenti táblázatban látható benzofurán-származékokat jó hozammal izoláltuk, különösen, ha figyelembe vesszük, hogy mindezt 5 lépés után értük el, a köztitermékek izolálása nélkül. A kapott termelések hasonlóak az acetiléneknél (80) elértekkel, tehát amennyiben a benzofuránra van szükségünk, érdemes az öt lépést egy reakcióedényben végezni az acetilén izolálása nélkül. Sikeresen megvalósítottuk 2-aril-benzofuránok ötlépéses „one-pot” szintézisét aromás halogenidekb l, 1-etinil-ciklohexanolból és 2-halofenol-származékokból kiindulva. A kifejlesztett eljárást az teszi igazán értékessé, hogy az aril-halogenid variálhatósága igen széleskör . Sikeres szintéziseket valósítottunk meg orto-, meta-, illetve para-szubsztituált, valamint elektrondús és elektronszegény aromás jodidok alkalmazásával is.
32
3.3.
Biológiailag aktív benzofuránvázas vegyületek szintézise Az el z
fejezetben ismertetett eljárást sikeresen alkalmaztuk két biológiailag aktív
benzofurán-származék: egy preklinikai vizsgálatban lev hatóanyag és egy természetes vegyület, a vignafurán el állításánál.
3.3.1 Egy gyógyszerkémiai hatóanyag el állítása A
31.
ábrán
látható
benzofuránvazás
vegyület,
a
4-(E-2-(2-(benzofuran-2-
il)fenil)vinil)benzoesav (91) szabadalmilag védett hatóanyag57 gyulladásos bélbetegségek (Inflammatory Bowel Disease) és légzéses végveszély (Respiratory Distress Syndrome) kezelésére.58 El állítását egy szabadalomban írták le, melynek kulcslépése egy Stille reakció.
1. Pd(PPh3)4 dioxán, reflux 25%
Br
+ OMe
Bu3Sn
O 90
O
2. LiOH x H2O MeOH, 50°C 88%
OH
O
89
91
O
31. ábra. 4-(E-2-(2-(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoesav irodalmi szintézise
Egy alternatív szintézisutat jelenthet 2-(2’-brómfenil)-benzofurán (75i) és 4-vinilbenzoesav (92) kapcsolási reakciója. Ezen szintézis 75i kulcsintermedierjének hatékony el állítását az el z fejezetben leírtuk, míg 92 kereskedelmi forgalomban kapható.
O O
+
Br 91
OH O
OH O
75i
92
32. ábra. 4-(E-2-(2-(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoesav általunk tervezett szintézise
33
A 75i brómvegyület és a 92-es sztirolszármazék kapcsolására kiváló módszer a Heck reakció.13 Mivel a 4-vinilbenzoesav (92) ebben a formában nem alkalmas a kapcsolásra, els lépésben észteresítenünk kellett. O
cc. H2SO4
O
OMe MeOH, 2 nap 88%
93
OH MeOH, 10 perc 62%
92
O
EDC, DMAP
OMe 93
33. ábra. 4-vinilbenzoesav észteresítése
Metanolban forralva katalitikus mennyiség
tömény kénsav jelenlétében 88%-os
hozammal izoláltuk a metil-4-vinilbenzoátot (93), azonban a hosszú reakcióid miatt egy másik eljárást
is
kipróbáltunk.
1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
alkalmazásakor
metanolban szobah mérsékleten 4-(N,N-dimetilamino)-piridin jelenlétében 10 perc alatt lejátszódik az észteresítés, és a kívánt terméket 64%-os hozammal izoláltuk. A kapott metil-4vinilbenzoát (93) már alkalmas Heck reakcióban történ kapcsolásra.
O Br
3% PdCl2(PPh3)2 TBAI, TEA
75i + O
O
LiOH x H2O
O
MeOH, 60°C kvantitatív
DMF, 120°C 72% OMe
OMe 93
94
OH
O
91
O
34. ábra. 4-(E-2-(2-(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoesav totálszintézise
Mint azt az el z fejezetben láttuk, 2-bróm-jódbenzolból (9i), TIPS védett 2-jódfenolból (79) és 1-etinil-ciklohexanolból (64) kiindulva 62%-os termeléssel izolálható a 2-(2’-brómfenil)benzofurán (75i), melyet 1,2 ekvivalens metil-4-vinilbenzoáttal (93) reagáltattunk N,Ndimetilformamidban
120°C-on
3
mol%
palládiumkatalizátor,
1,4
ekvivalens
tetrabutilammónium-jodid és 1,5 ekvivalens trietilamin mellett. A kapcsolás szelektíven transz terméket (94) adott, amelyet 72%-os hozammal izoláltunk. Korábbi tapasztalatokból kiindulva a kapott észter szappanosítását nem metanolos-vizes nátrium-hidroxidban való f zéssel valósítottuk meg. Érzékenyebb vegyületek esetén észterhidrolízishez kiváló reagens a lítium-
34
hidroxid. Metanolban 60°C-on 20 ekvivalens lítium-hidroxid monohidrát hozzáadása mellett a hidrolízis gyorsan lejátszódott, s kvantitatíve izoláltuk a kívánt végterméket (91). Az eredményeket összefoglalva elmondhatjuk, hogy 2-bróm-jódbenzolból (9i) kiindulva hét lépésben 45%-os termeléssel jutottunk a kívánt végtermékhez (91), miközben mindössze kétszer kellett oszlopkromatográfiás elválasztást alkalmaznunk.
3.3.2. A vignafurán totálszintézise Az irodalmi bevezet ben említett vignafurán (54) totálszintézisét is megvalósítottuk az általunk kifejlesztett „one-pot” benzofurán-szintézis módszerrel. A retroszintetikus analízis során a 95-ös acetilénszármazékhoz jutunk, mely el állítható egy védett acetilén (29) és két halogénezett rezorcin-származék (98, 99) segítségével. PG'O OMe
PG'O
HO
O
OMe
OMe
OMe 95
54
PG'O X
X PG'O OMe
OMe HO
HO
99
98
PG X
X 96
OMe
OMe 97
29
35. ábra. A vignafurán tervezett szintézise
A kiindulási bróm-metoxifenolokat (101, 102) O-metil-rezorcin (100) brómozásával állítottuk el .59 Br
NBS OMe
HO 100
MeCN
Br +
OMe
HO 101 44%
OMe
HO 102 46%
36. ábra. O-metil-rezorcin brómozása
35
Acetonitrilben egy ekvivalens N-brómszukcinimiddel reagáltattuk az O-metil-rezorcint (100) és így közel 1:1 arányban képz dött a metoxicsoporthoz képest orto-, illetve para-helyzet brómszármazék. A képz dött izomereket oszlopkromatográfiásan választottuk el, s 44%-os hozammal izoláltuk a 4-bróm-3-metoxifenolt (101), 46%-os termeléssel pedig a 2-bróm-5metoxifenolt (102). A kapott fenolokat klór-triizopropilszilánnal védtük. Br HO 101
Br
OMe imidazol, DCM 73%
TIPSCl
HO 102
Br
TIPSCl
OMe imidazol, DCM 91%
TIPSO
OMe 103
Br TIPSO
OMe 104
37. ábra. Fenolok védése
73% illetve 91%-os termeléssel izoláltuk a 4-bróm-3-metoxi-O-triizopropilszililfenolt (103), illetve a 2-bróm-5-metoxi-O-triizopropilszililfenolt (104), azonban e vegyületeken nem sikerült 1-etinil-ciklohexanollal (64) kapcsolást kiváltani. A h mérséklet emelése és aktívabb katalizátorok (PdCl2(PtBu3)2, PdCl2(PCy3)2) alkalmazása sem vezetett eredményre.
36
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI TIPSO
X DIPA, 80°C
Br + 103
OH 64
OMe
TIPSO OH
OMe 105
KOH 3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI
TIPSO OMe
TIPSO OMe
107
TIPSO Br
TBAF
TIPSO OMe
OMe
106
104 HO HO
OMe
HO
O OMe
OMe 108
OMe 54
38. ábra. Brómozott fenolok sikertelen kapcsolása
Az észlelt inaktivitásnak feltehet leg az az oka, hogy az elektronküld
metoxi és
triizopropilszililoxi csoportok jelent sen lecsökkentették a bróm-szén kötés oxidatív addíciós készségét. E probléma alól kiutat jelenthet a megfelel jódszármazékok alkalmazása. Mivel rendelkezésünkre álltak a kiindulási védett bróm-származékok, kézenfekv nek t nt, hogy ezen vegyületeken bróm-jód cserét hajtsunk végre. Br TIPSO
OMe
I
CuI, KI HMPA, 160°C TIPSO >5% 109
103 Br
CuI, KI
TIPSO
OMe 104
OMe
HMPA, 160°C 31%
I TIPSO
OMe 110
39. ábra. Kísérletek bróm-jód cserére
37
A Suzuki és munkatársai által kifejlesztett eljárást60 alkalmazva a brómszármazékokat réz(I)-jodid és kálium-jodid jelenlétében hexametil-foszforsavtriamidban kevertettük 160°C-on. Ugyan sikerült 100%-os konverziót elérnünk, azaz a kiindulási brómvegyületek elfogytak az átalakítások során, de azt tapasztaltuk, hogy a kívánt termékek a feldolgozás alatt jelent s mértékben bomlottak. A 109-es vegyületb l nem sikerült számottev mennyiséget kinyernünk, míg a 110-es izomert 31%-os hozammal izoláltuk 10% dehalogénezett melléktermék képz dése mellett. 109
el állításához
brómozáshoz
hasonlóan
O-metil-rezorcint jódoztunk
frissen
(100)
az
készített
N-brómszukcinimiddel
N-jódszukcinimiddel,
történ
melyet
N-
klórszukcinimidb l nátrium-jodid segítségével állítottuk el . 96%-os konverzió eléréséhez 1,8 ekvivalens NIS-re volt szükség. Ekkor a reakcióelegy GC-MS vizsgálata alapján 50% 4-jód-3metoxifenol (111) keletkezett 17% 2-jód-5-metoxifenol és 29% dijódszármazék képz dése mellett. I
NIS OMe
HO 100
MeCN 31%
OMe
HO 111
40. ábra. O-metil-rezorcin jódozása
A
képz dött
jódszármazékok
elválasztását
Kugel-Rohr
desztillációt
követ
oszlopkromatográfiás tisztítással valósítottuk meg. 31%-os hozammal izoláltuk a 111-es jódszármazékot, melyet klór-triizopropilszilánnal védve 89%-os hozammal jutottunk a kívánt 4jód-3-metoxi-O-triizopropilszililfenolhoz (109). I OMe
HO 111
I
TIPSCl imidazol, DCM 89%
TIPSO
OMe 109
41. ábra. 111 védése TIPSCl-dal
A kapott jódvegyületek már alkalmasak a Sonogashira kapcsolásra. TIPS védett 4-jód-3metoxifenol (109) kapcsolása 1-etinil-ciklohexanollal (64) készségesen lejátszódott. A lúgos véd csoport-eltávolítás során képz d terminális acetilénszármazékot (106) TIPS védett 2-jód-5metoxifenollal (110) kapcsoltuk, majd a kialakult diarilacetilént (107) tetrabutilammónium-
38
fluoriddal reagáltattuk. A képz dött fenolszármazék (108) az alkalmazott körülmények között spontán gy r t zárt, s 69%-os termeléssel izoláltuk a vignafuránt (54).
1% PdCl2(PPh3)2 1% CuI
I + TIPSO
OMe
DIPA, 80°C
OH
TIPSO
64
109
OH
OMe 105
KOH TIPSO OMe
TIPSO OMe 107
3% PdCl2(PPh3)2 3% CuI I
OMe
TIPSO
106
OMe 110
TBAF
OMe
HO OMe
TIPSO
69%
HO
108
HO
O OMe
OMe
54
42. ábra. A vignafurán totálszintézise
A kiindulási védett halofenolokból (109, 110) öt lépésen keresztül jutottunk a vignafuránhoz (54), úgy, hogy közben egyik köztiterméket sem izoláltuk. Az irodalomban közölt eljárásokhoz képest az általunk kifejlesztett „one-pot” szintézis alkalmazása amellett, hogy növeli a hozamot, jelent sen csökkenti a reakcióid t, s leegyszer síti az izolálást. Az általunk kifejlesztett „one-pot” szintézist sikeresen alkalmaztuk két biológiailag aktív molekula, egy gyógyszerkémiai hatóanyag és a vignafurán szintézisénél. Az elért hozamok szépen demonstrálják a kifejlesztett eljárás hatékonyságát.
39
4.1.
Összefoglalás Doktori kutatásaim során aril-halogenidek és védett acetilének közötti Sonogashira
kapcsolás alkalmazását vizsgáltam. Három alfejezetben foglalom össze munkám eredményét: 1, Diaril-acetilének „one-pot” szintézisét sikeresen kiterjesztettem egy új acetilénforrásra, az 1-etinil-ciklohexanolra, mellyel a korábbi eredményekhez hasonló, illetve jobb hozamokat értem el. Megmutattam, hogy bizonyos esetekben az aromás csoportok kapcsolási sorrendje jelent s mértékben befolyásolja a hozamokat. 2, Sikeresen megvalósítottam 2-aril-benzofuránok 5 lépéses „one-pot” szintézisét aromás halogenidekb l, 1-etinil-ciklohexanolból és 2-halofenol-származékokból kiindulva. A szintézis során az acetilén intermedier is kiváló hozammal izolálható, lehet séget nyújtva ezzel további átalakításokra. 3, A kifejlesztett eljárást sikeresen alkalmaztam két biológiailag aktív benzofuránvázas vegyület: egy gyógyszerkémiai hatóanyag, és a vignafurán szintézisében.
4.1.1. Diarilacetilének „one-pot” szintézise 1-etinil-ciklohexanol alkalmazásával 1-Etinil-ciklohexanol (II) alkalmazását vizsgáltuk diarilacetilének szintézisében. Az eljárás kétféleképpen is kivitelezhet . A szekvenciális kapcsolások során a képz dött ariletinilciklohexanolokat (III) izoláltuk, míg a dominó kapcsolásoknál a három lépést egy reakcióedényben a köztitermékek izolálása nélkül hajtottuk végre. A ciklohexanon véd csoport eltávolítása bázis jelenlétében megy végbe. A legjobb eredményeket diizopropilaminban káliumhidroxidot alkalmazva értük el.
PdCl2(PPh3)2
ArX + I
OH II
CuI, DIPA
KOH
Ar
Ar'X I'
Ar
Ar'
Ar
OH III
IV
V
43. ábra. 1-Etinil-ciklohexanol alkalmazása szekvenciális illetve dominó kapcsolásban
Aril-bromidok és 1-etinil-ciklohexanol (II) Sonogashira kapcsolása során jó hozammal izoláltuk a megfelel ariletinil-ciklohexanolokat (III) (75-87%), míg aril-jodidok alkalmazása esetén kiemelked hozamokat értünk el (91-99%). A szekvenciális kapcsolás második lépése
40
során bázis hatására lehasadt a ciklohexanon véd csoport, s a képz dött terminális acetilén (IV) in situ reagált a jelenlév aril-halogeniddel (I’) diaril-acetilént (V) eredményezve. Rendszerint jó termeléssel izoláltuk a termékeket, kivéve, mikor az egyik, vagy mindkét aromás csoport elektronban gazdag volt. Általában akkor értünk el jobb eredményt, ha az elektrondúsabb ariletinil-ciklohexanolt kapcsoltuk a kevésbé elektrondús aril-halogenidhez. Ezen korlátozó tényez t l eltekintve a szekvenciális kapcsolás megbízhatóan m ködött. Semleges és elektronban szegény aromás bromidok és jodidok kapcsolásánál jó hozamokat értünk el (6195%). Öt-, és hattagú heterociklusok valamint orto-helyzetben szubsztituált aromás halogenidek kapcsolásánál is sikeresen alkalmaztuk az eljárást. Az
újonnan
tribenzo[12]annulén
bevezetett (VII)
acetilénforrást
sikerrel
szintézisében.
véd csoportjának eltávolítása után a képz d
alkalmaztuk
a
hexadehidro-
1-(2’-Brómfenil)etinil-ciklohexanol
(VI)
brómfenil-acetilén három egymást követ
Sonogashira kapcsolása vezetett a végtermékhez (VII). Az általunk elért hozam nem maradt el a más acetilénforrást használó irodalmi szintézisek hatékonyságától.
PdL2Cl2 CuI, KOH toluol, 100°C
Br
OH VI L: PPh3 Y: 20%; PCy3 Y: 32%
VII
44. ábra. Hexadehidro-tribenzo[12]annulén szintézise
A dominó kapcsolás során a kiindulási aril-halogenidb l (I) és 1-etinil-ciklohexanolból (II) képz d 1-ariletinil-ciklohexanolt (III) nem izoláltuk, hanem véd csoport eltávolítás után rögtön reagáltattuk a következ aril-halogeniddel (I’). A három részlépéses szintézis eredményei hasonlóak a szekvenciális kapcsolásnál elértekhez, s itt is megfigyeltük a kapcsolási sorrend jelent ségét elektrondús szubtituensek esetén. Az 1-etinil-ciklohexanolt használó eljárásaink hasonló vagy jobb eredményeket adtak, mint az analóg 2-metil-3-butin-2-olt alkalmazó eljárások.
41
4.1.2. 2-Aril-benzofuránok szintézise Az el z ekben leírt diarilacetilén szintézis stratégiát kiterjesztettük 2-halofenolszármazékokra (IX). Jódbenzolt kapcsoltunk etinil-trimetilszilánnal, 2-metil-3-butin-2-ollal és 1etinil-ciklohexanollal. A véd csoport eltávolítása után a képz dött fenilacetilént 2-jódfenollal reagáltattuk, azonban a kívánt végtermék csak TMS-acetilén alkalmazása esetén képz dött (65%), ezért karbinol típusú acetilénforrások alkalmazása esetén szükségessé vált a fenolrészlet védése. Triizopropilszilil véd csoporttal védett 2-jódfenollal sikerült kapcsolást kiváltanunk, és a képz dött diarilacetilén-származék (X) tetrabutilammónium-fluorid hatására spontán gy r t zárt.
ArI + I
PG VIII
1. PdCl2(PPh3)2 CuI, bázis 2. hasítószer I. 3.
hasítószer II.
Ar
Ar
PG'O
O XI
X
I PG'O IX
PG: TMS, CMe2OH, C(CH2)5OH PG': H, TIPS
45. ábra. 2-Aril-benzofurán „one-pot” szintézise különböz acetilénforrásokkal
Az ötlépéses (kapcsolás – véd csoport eltávolítás – kapcsolás – véd csoport eltávolítás – gy r zárás) szintézisben 2-metil-3-butin-2-ollal 76%, míg 1-etinil-ciklohexanollal 87%-os hozamot értünk el, és mindezt úgy, hogy egyetlen köztiterméket sem izoláltunk. Az eredmények alapján a továbbiakban 1-etinil-ciklohexanolt alkalmaztunk acetilénforrásként. A szintézis stratégia alkalmazhatóságát vizsgáltuk különböz aril-halogenideken és 2halofenol-származékokon. Elektrondús és elektronszegény, valamint orto, meta és para helyzetben szubsztituált aril-halogenidek alkalmazása esetén egyaránt jó hozammal izoláltuk a 2aril-benzofuránokat (XI) (62-87%). A szintézis során képz d 2-ariletinil-O-triizopropilszililfenol (X) intermedierek is jó hozammal izolálhatóak (69-89%), lehet séget nyújtva ezzel további átalakításokra.
42
4.1.3. Biológiailag aktív benzofuránvázas vegyületek szintézise Az el z ekben ismertetett eljárást sikeresen alkalmaztuk két biológiailag aktív benzofurán-származék: egy preklinikai vizsgálatban lev hatóanyag és egy természetes vegyület, a vignafurán el állításánál. A
46.
ábrán
látható
benzofuránvázas
vegyület,
a
4-(E-2-(2-(benzofuran-2-
il)fenil)vinil)benzoesav (XV) szintézisét 2-(2’-brómfenil)-benzofurán (XII) és metil-4vinilbenzoát (XIII) Heck reakciójával oldottuk meg. A XII-es kulcsintermediert 2-brómjódbenzol, TIPS védett 2-jódfenol és 1-etinil-ciklohexanol felhasználásával állítottuk el (62%). A Heck kapcsolás szelektíven transz terméket (XIV) adott, melyet 72%-os hozammal izoláltunk. Az észterhidrolízis lítium-hidroxid jelenlétében gyorsan lejátszódott, s kvantitatíve izoláltuk a kívánt végterméket (XV). 1. PdCl2(PPh3)2 CuI, DIPA, 80°C
I + Br
OH II
2. KOH, I
O Br
TIPSO 3. TBAF
PdCl2(PPh3)2 TBAI, TEA
O Br
XII +
O
62%
O
LiOH x H2O
DMF, 120°C 72%
O
MeOH, 60°C kvantitatív OMe
OMe XIII
XII
XIV
O
OH XV
O
46. ábra. 4-(E-2-(2-(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoesav totálszintézise
Az eredményeket összefoglalva elmondhatjuk, hogy 2-bróm-jódbenzolból kiindulva hét lépésben 45%-os összesített hozammal jutottunk a kívánt végtermékhez (XV), miközben mindössze kétszer kellett oszlopkromatográfiás elválasztást alkalmaznunk. A vignafurán (XIX) totálszintézisénél is sikerrel alkalmaztuk az általunk kifejlesztett ’one-pot’ szintézismódszert. A kiindulási TIPS védett jód-metoxifenol izomereket (XVI, XVII) O-metil-rezorcin jódozásával és szililezésével állítottuk el .
43
TIPSO
1. PdCl2(PPh3)2 CuI, DIPA, 80°C
I + XVI
OMe
OH II
TIPSO
OMe
TIPSO I
OMe
TIPSO
2. KOH,
XVIII
OMe XVII
69%
TBAF
HO
O OMe
OMe
XIX 47. ábra. A vignafurán totálszintézise
A két védett izomer (XVI, XVII) és 1-etinil-ciklohexanol (II) dominó kapcsolása során eljutottunk a XVIII-as acetilénszármazékig. A véd csoport eltávolítása és gy r zárás után 69%os termeléssel izoláltuk a vignafuránt (XIX). A két biológiailag aktív molekula szintézise során elért hozamok szépen demonstrálják a kifejlesztett eljárás hatékonyságát.
44
4.2.
Summary During my PhD studies I studied the Sonogashira coupling between aryl halides and
protected acetylenes. The results are summarized in the followings: 1, I introduced a novel acetylene source: 1-ethynyl-cyclohexanol and studied its sequential and domino coupling with different aryl halides. The obtained results are similar or even better than the formerly reported methods. I demonstrated that in certain cases the order of the addition of the aryl halides has significant influence on the yield. We also synthetized a synthetically challenging target, hexadehidro-tribenzo[12]annulene in acceptable yield. 2, The formerly developed strategy was extended to the synthesis of 2-arylbenzofuran derivatives. I studied the utilization of the domino Sonogashira coupling in the synthesis of such diarylacetylenes that bear a silyl-protected hydroxyl group in the 2’-position. The so prepared compounds were efficiently converted to 2-arylbenzofuran derivatives. The same reaction sequence comprising of 5 steps was transformed into a one-pot process. Using this new procedure I prepared a series of 2-arylbenzofurans starting from an aryl halide, a protected acetylene and a 2-halophenol derivative, in high yield, without isolating any intermediates. The acetylene intermediates can be isolated opening up the opportunity for further transformations. 3, The developed one-pot benzofuran synthesis was successfully utilized in the preparation of two biologically active benzofuran derivatives, 4-(E-2-(2-(benzofuran-2yl)phenyl)vinyl)-benzoic acid, a compound in preclinical development, and the natural product Vignafuran. The obtained yields nicely demonstrate the usefulness and efficiency of the procedure.
45
5.
Kísérleti rész
Általános: Minden kiindulási anyag, amennyiben nincs külön jelezve kereskedelemben kapható (Aldrich, Fisher, Merck) és további tisztítás nélkül került felhasználásra. Az inert körülmények között alkalmazott oldószereket felhasználás el tt argonnal öblítettük át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat Merck szilikalapon végeztük (0,25 mm Kieselgel 60 F254). Az anyagok megjelenítését 254 és 360 nm-en UV lámpa alatt végeztük. Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat Merck Flash szilikagélen végeztük (0,040–0,063 mm). Az olvadáspontokat kapillárisban Büchi olvadáspontmér készüléken végeztük. Az eredményeket három párhuzamos mérés átlagaként adtuk meg. Az
1
H és
13
C NMR spektrumokat Brucker DRX-250
spektrométeren vettük fel oldószerként CDCl3-ot vagy d6-DMSO-t használva. A kémiai eltolódásokat (δ) ppm-ben adtuk meg bels kloroform (1H δ 7,26 ppm,
13
sztenderdként az oldószer jeleit felhasználva:
C δ 77,00 ppm); d6-DMSO (1Η δ 2,50 ppm,
13
C δ 39,43 ppm). A
kapcsolási állandókat (J) Hertzben adtuk meg. A felhasadások jelölésére a következ ket alkalmaztuk: s (szingulet), d (dublett), t (triplett), m (multiplett), br s (széles szingulet), dd (dublett dublett), dt (triplettek dublettje), td (dublettek triplettje). Gázkromatográfiástömegspektometriás vizsgálatokat Agilent 6890N gázkromatográfhoz csatolt Agilent 5973 tömegspektrométeren végeztük (30 m x 0,25 mm oszlop, 0,25 µm HP-5MS réteggel, He viv gáz; Ionforrás: EI+, 70eV, 230oC; interface: 300oC). Az infravörös spektrumokat Brucker IFS-55 FTIR spektrométeren vettük fel KBr pasztillában. Az elemanalíziseket Vario EL III Elementar készülékkel mértük.
Általános eljárás ariletinil-ciklohexanolok el állítására. Száraz Schlenk edénybe bemérjük az aril-halogenidet (9) (10 mmol), 1,49 g 1-etinilciklohexanolt (64) (12 mmol), 211 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,3 mmol, 3 mol%), és 57 mg réz(I)jodidot (0,3 mmol, 3 mol%). Hozzáadunk 20 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A kapcsolás menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük (100% konverzió rendszerint kevesebb, mint negyed óra alatt). Az oldószer elpárologtatása után a terméket (65) oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével.
46
OH
1-Feniletinil-ciklohexanol (65a):61 Kitermelés: 1978 mg (9,89 mmol, 99%), halványsárga kristály. Op.: 57-59°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,44-7,39 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,79-1,55 (m, 7H), 1,33-1,25 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,6, 128,2, 128,1, 122,9, 92,8, 84,3, 69,0, 40,0, 25,2, 23,4. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 200(20, [M+]), 199(43), 157(100), 144(30), 129(70), 115(61), 102(64), 55(48).
MeO OH
1-(4’-Metoxifenil)etinil-ciklohexanol (65b):61 Kitermelés: 2095 mg (9,10 mmol, 91%), sárga kristály. Op.: 60-61°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,35 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,81 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,77-1,54 (m, 7H), 1,28-1,24 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,4, 133,0, 115,0, 113,8, 91,4, 84,1, 69,0, 55,2, 40,0, 25,2, 23,4. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 230(46, [M+]), 201(33), 187(100), 174(33), 159(39).
OH
1-(2’-Naftil)etinil-ciklohexanol (65c): Kitermelés: 2175 mg (8,70 mmol, 87 %), fehér kristály. Op.: 120-121°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,97 (s, 1H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,51-7,46 (m, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,80-1,59 (m, 7H), 1,33-1,30 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 132,8, 132,6, 131,4, 128,4, 127,8, 127,6, 127,6, 126,5, 126,4, 120,1, 93,2, 84,6, 69,1, 40,0, 25,2, 23,4. IR (KBr, cm-1): 3240, 2931, 2854, 2158, 2033, 1604, 1568, 1507, 1446, 1412, 1342, 1302, 1285, 1244, 1182, 1170, 1157, 1134, 1105, 1067, 1038, 963, 828. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 250(61, [M+]), 249(50), 232(19), 207(100), 194(23), 179(64), 165(63), 152(80), 141(20), 128(17), 55(83). Analízis (C18H18O) számított: C 86,36; H 7,25; Talált: C 86,59; H 7,08.
47
N
OH
1-(3’-Piridil)etinil-ciklohexanol (65d): Kitermelés: 1510 mg (7,50 mmol, 75%), fehér kristály. Op.: 75-76°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,72 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 8,47 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,5 Hz), 7,69 (dt, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 7,9 Hz, J= 4,9 Hz), 4,28 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 7H), 1,33-1,25 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 151,9, 148,0, 138,8, 123,0, 120,4, 97,4, 80,4, 68,5, 39,8, 25,1, 23,2. IR (KBr, cm-1): 3223, 2948, 2934, 2854, 2159, 2030, 1977, 1626, 1596, 1498, 1447, 1353, 1343, 1293, 1266, 1186, 1155, 1070, 1033, 976, 858, 819, 747. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 201(8, [M+]), 200(23), 172(16), 158(100), 145(36), 130(57), 117(13), 103(14), 93(16), 55(33). Analízis (C13H15NO) számított: C 77,58; H 7,51; N 6,96; Talált: C 77,21; H 7,50; N 6,63.
OH F
1-(2’-Flórfenil)etinil-ciklohexanol (65e): Kitermelés: 2152 mg (9,86 mmol, 99%), okkersárga kristály. Op.: 60-61°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,40 (t, 1H, J= 7,2 Hz), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,06-1,97 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H), 1,31-1,24 (m, 1H). 13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,7, 160,7, 133,3, 133,3, 130,0, 129,7, 123,8, 123,7, 115,5,
115,1, 111,5, 111,3, 98,2, 98,1, 77,7, 77,7, 69,2, 39,9, 25,1, 23,3. IR (KBr, cm-1): 3343, 2926, 2855, 1572, 1488, 1443, 1391, 1340, 1297, 1263, 1241, 1208, 1187, 1100, 1063, 1029, 963, 903, 857, 845, 815, 754. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 218(13, [M+]), 217(15), 199(7), 190(8), 175(100), 162(37), 147(74), 133(56), 122(24), 120(24), 109(15), 81(31), 55(43). Analízis (C14H15OF) számított: C 77,04; H 6,93; Talált: C 76,83; H 7,14.
O OH
1-(4’-Acetilfenil)etinil-ciklohexanol (65f):62 Kitermelés: 2380 mg (9,83 mmol, 98%), halványbarna kristály. Op.: 80-81°C 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,87 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 48
7,48 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,77-1,55 (m, 7H), 1,351,25 (m, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 197,4, 136,1, 131,7, 128,1, 127,8, 96,3, 83,5,
69,0, 39,8, 26,5, 25,1, 23,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 242(34, [M+]), 199(100), 171(50), 143(19), 129(23), 115(21), 55(47).
H2N
OH
1-(4’-Aminofenil)etinil-ciklohexanol (65g): Kitermelés: 2000 mg (9,29 mmol, 93%), halványbarna kristály. Op.: 117-118°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,22 (dt, 2H, J= 8,6 Hz, J= 2,2 Hz), 6,58 (dt, 2H, J= 8,7 Hz, J= 2,2 Hz), 3,79 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 7H), 1,28-1,24 (m, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 146,5, 132,9, 114,6,
112,2, 90,5, 84,8, 69,1, 40,1, 25,2, 23,4. IR (KBr, cm-1): 3374, 3237, 2929, 2853, 2213, 1605, 1509, 1446, 1337, 1269, 1179, 1156, 1134, 1058, 958, 901, 854, 834, 805. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 215(30, [M+]), 197(100), 186(31), 172(74), 169(63), 159(21), 144(51), 130(53), 117(76), 106(31), 55(81). Analízis (C14H17NO) számított: C 78,10; H 7,96; N 6,51; Talált: C 78,35; H 8,13; N 6,14.
S
OH
1-(2’-Tienil)etinil-ciklohexanol (65h): Kitermelés: 1750 mg (8,49 mmol, 85%), halványsárga kristály. Op.: 97-99°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,26-7,17, (m, 2H), 6,95 (dd, 1H, J= 4,9, Hz, J= 3,6 Hz), 2,36 (s, 1H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H), 1,31-1,25 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,8, 126,9, 126,8, 122,8, 96,6, 77,5, 69,2, 39,8, 25,1, 23,2. IR (KBr, cm-1): 3213, 2931, 2853, 1515, 1446, 1423, 1344, 1285, 1256, 1229, 1183, 1069, 964, 938, 902, 851, 826, 731, 702, 694. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 206(26, [M+]), 177(17), 163(100), 150(37), 135(63), 121(23), 110(27), 55(40). Analízis (C12H14OS) számított: C 69,86; H 6,84; Talált: C 69,54; H 7,04.
49
OH Br
1-(2’-Brómfenil)etinil-ciklohexanol (65i):63 Kitermelés: 2720 mg (9,74 mmol, 97%), halványsárga kristály. Op.: 67-68°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,48 (dd, 1H, J= 8,0 Hz, J= 0,9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J= 7,7 Hz, J= 1,6 Hz), 7,18-7,03 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 7H), 1,22-1,12 (m, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 133,2, 132,3, 129,3, 126,9, 125,6, 125,0, 97,5, 83,0, 69,3, 39,9, 25,2, 23,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 280(3, [M+]), 278(3, [M+]), 237(17), 235(17), 222(4), 220(4), 209(7), 207(7), 200(13), 199(100), 182(7), 180(6), 143(7), 128(19), 115(23), 101(9), 55(43).
Általános eljárás diarilacetilének szintézisére. Szekvenciális kapcsolás: Száraz Schlenk edénybe bemérünk 1 mmol ariletinil-ciklohexanolt (65), 1 mmol aril-halogenidet (9), 35 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,05 mmol, 5 mol%), 10 mg réz(I)jodidot (0,05 mmol, 5 mol%), és 224 mg kálium-hidroxidot (4 mmol). Hozzáadunk 7 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Az oldószer elpárologtatása után a terméket (32) oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével. Dominó kapcsolás: Száraz Schlenk edénybe bemérünk 1 mmol aril-halogenidet (9), 149 mg 1etinil-ciklohexanolt (64) (1,2 mmol), 21 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,03 mmol, 3 mol%), és 6 mg réz(I)-jodidot (0,03 mmol, 3 mol%). Hozzáadunk 7 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az els
kapcsolás lezajlott, hozzáadjuk a megfelel
aril-
halogenidet (9) (1 mmol), 224 mg kálium-hidroxidot (4 mmol), 21 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,03 mmol, 3 mol%), és 6 mg réz(I)-jodidot (0,03 mmol, 3 mol%). A reakcióelegyet argon alatt 80°Con tovább kevertetjük, míg a második kapcsolás is teljes lesz. Az oldószer elpárologtatása után a terméket (32) oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével.
50
Difenilacetilén (32a):64 65a-ból és 9a-ból kiindulva a kitermelés 136 mg (0,76 mmol, 76%), míg 65a-ból és 9j-b l 130 mg (0,73 mmol, 73%). Fehér kristály. Op.: 54-55°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,55-7,51 (m, 4H), 7,37-7,30 (m, 6H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 131,1,
127,8, 127,7, 122,7, 88,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 178(100, [M+]), 176(21), 152(17), 126(8).
N
3-Feniletinil-piridin (32b):65 65a-ból és 9d-b l kiindulva a kitermelés 130 mg (0,73 mmol, 73%), míg 65d-b l és 9a-ból 170 mg (0,95 mmol, 95%). Halványbarna kristály. Op.: 48-49°C. 1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,69 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 8,47 (dd, 1H, J= 4,9, Hz, J= 1,7 Hz),
7,73 (dt, 1H, J= 7,9 Hz, J= 2,0 Hz), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 1H). 13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 152,2, 148,5, 138,4, 131,6, 128,8, 128,4, 123,0, 122,5, 120,4,
92,6, 85,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 179(100, [M+]), 178(22), 151(14), 126(21).
MeO
4-Feniletinil-anizol (32c):66 65b-b l és 9a-ból kiindulva a kitermelés 145 mg (0,70 mmol, 70%), míg 65b-b l és 9j-b l 112 mg (0,54 mmol, 54%). Fehér kristály. Op.: 59-60°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,42-7,34 (m, 4H), 7,23-7,18 (m, 3H), 6,74 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 3,65 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,5, 133,0, 131,4, 128,2, 127,8, 123,5, 115,3, 113,9,
89,4, 88,0, 55,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 209(44), 208(100, [M+]), 193(100), 165(82), 139(11).
51
MeO
OMe
Di-(4-metoxifenil)acetilén (32d):64 65b-b l és 9b-b l kiindulva a kitermelés 71 mg (0,30 mmol, 30%), 9b-b l Dominó kapcsolással 180 mg (0,76 mmol, 76%). Halványsárga kristály. Op.: 139140°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,46 (dt, 4H, J= 8,8 Hz, J= 2,5 Hz), 6,87 (dt, 4H, J= 9,1 Hz, J= 2,4 Hz), 3,82 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,4, 132,8, 115,7, 113,9, 87,9, 55,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 238(100, [M+]), 223(86), 195(28), 180(17), 152(38).
MeO
2-(4’-Metoxifenil)etinil-naftalin (32e): 65b-b l és 9c-b l kiindulva a kitermelés 224 mg (0,87 mmol, 87%), míg 65c-b l és 9b-b l 147 mg (0,57 mmol, 57%). Sárga kristály. Op.: 122-124°C. 1
H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,07 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,63-7,49 (m, 5H), 6,93 (d, 2H,
J= 8,9 Hz), 3,84 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,6, 133,1, 133,0, 132,6, 131,6,
131,1, 128,4, 127,9, 127,7, 127,7, 126,4, 120,9, 115,3, 114,0, 89,8, 88,5, 55,2. IR (KBr, cm-1): 3054, 2996, 2836, 2213, 1592, 1566, 1508, 1464, 1436, 1303, 1283, 1269, 1243, 1172, 1137, 1106, 1030, 946, 899, 862, 829, 819, 741. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 258(100, [M+]), 243(51), 215(45), 213(34), 189(11). Analízis (C19H14O) számított: C 88,34; H 5,46; Talált: C 88,78; H 5,03.
MeO N
3-(4’-Metoxifenil)etinil-piridin (32f):29 65b-b l és 9d-b l kiindulva a kitermelés 172 mg (0,82 mmol, 82%), míg 65d-b l és 9b-b l 98 mg (0,47 mmol, 47%). Halványsárga kristály. Op.: 4648°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,75 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 8,51 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,6 Hz), 7,77 (dt, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25 (dd, 1H, J= 8,0 Hz, J= 5,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 3,82 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,9, 152,0,
148,1, 138,1, 133,1, 122,9, 120,7, 114,5, 114,0, 92,7, 84,7, 55,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 209(100, [M+]), 194(42), 166(28), 139(28), 113(14). 52
MeO F
2-(4’-Metoxifenil)etinil-flórbenzol (32g): 65b-b l és 9e-b l kiindulva kitermelés 190 mg (0,84 mol, 84%), míg 65e-b l és 9b-b l 61 mg (0,27 mmol, 27%). Fehér kristály. Op.: 56-57°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,37-7,32 (m, 3H), 7,16-7,07 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,72 (d, 2H, J= 8,8 Hz). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,4, 160,4, 159,8, 133,2, 133,2, 133,1, 129,6, 129,5, 123,9, 123,8, 115,5, 115,2, 114,8, 113,9, 112,2, 112,0, 94,5, 94,5, 81,3, 81,3, 55,1. IR (KBr, cm-1): 1598, 1566, 1508, 1488, 1448, 1286, 1265, 1244, 1220, 1195, 1172, 1097, 1024, 940, 864, 835, 819, 751. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 226(100, [M+]), 211(52), 183(72), 157(18). Analízis (C15H11OF) számított: C 79,63; H 4,90; Talált: C 79,85; H 4,91.
MeO
NH2
4-(4’-Metoxifenil)etinil-anilin (32h):67 65b-b l és 9g-b l kiindulva a kitermelés 70 mg (0,31 mmol, 31%) míg 65g-b l és 9b-b l 74 mg (0,33 mmol, 33%). Dominó kapcsolásban 105 mg (0,47 mmol, 47%) mikor 9b kapcsol el ször; 90 mg (0,40 mmol, 40%) mikor 9g kapcsol el ször. Halványsárga kristály. Op.: 138-139°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 6,77 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 6,54 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 3,73 (s, 5H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,1, 146,3, 132,7, 116,0, 114,7, 113,9, 112,9, 88,6, 87,1, 55,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 223(100, [M+]), 208(92), 180(35), 152(32).
MeO
S
2-(4’-Metoxifenil)etinil-tiofén (32i):68 65b-b l és 9h-ból kiindulva a kitermelés 144 mg (0,67 mmol, 67%), míg 65h-ból és 9b-b l 105 mg (0,49 mmol, 49%). Fehér kristály. Op.: 53-54°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,44 (dt, 2H, J= 9,0 Hz, J= 2,4 Hz), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 3,9 Hz), 6,86 (dd, 2H, J= 8,8 Hz, J= 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,7, 132,9, 131,4, 127,0, 126,8, 123,7, 114,9, 114,0, 93,0, 81,2, 55,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 214(100, [M+]), 199(85), 171(37), 127(20). 53
2-Feniletinil-naftalin (32j):69 65c-b l és 9a-ból kiindulva a kitermelés 160 mg (0,70 mmol, 70%). Fehér kristály. Op.: 113-114°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,09 (s, 1H), 7,86-7,82 (m, 3H), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 133,0, 132,8, 131,6, 131,4, 128,4, 128,4, 128,3, 128,0, 127,8, 127,8, 126,6, 126,5, 123,3, 120,5, 89,8, 89,7. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 228(100, [M+]), 226(32), 207(8), 114(11).
Di-(2-naftil)acetilén (32k):70 65c-b l és 9c-b l kiindulva a kitermelés 192 mg (0,69 mmol, 69%). Fehér kristály. Op.: 215-216°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,11 (s, 2Hz), 7,86-7,83 (m, 6H), 7,40 (dd, 2H, J= 8,3 Hz, J= 1,3 Hz), 7,53-7,49 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 133,1, 132,9, 131,5, 128,4, 128,0, 127,8, 127,8, 126,7, 126,6, 120,6, 90,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 278(100, [M+]), 276(30), 139(26), 138(26), 125(9).
N
3-(2’-Naftil)etinil-piridin (32l): 65c-b l és 9d-b l kiindulva a kitermelés 140 mg (0,61 mmol, 61%), míg 65d-b l és 9c-b l 144 mg (0,63 mmol, 63%). Fehér kristály. Op.: 70-72°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,71 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 8,42 (dd, 1H, J= 4,8 Hz, J= 1,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J= 8,6 Hz, J= 1,5 Hz), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J= 7,8 Hz, J= 4,9 Hz). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 152,1, 148,4, 138,3, 132,9, 132,8, 131,7, 128,0, 128,0, 127,7, 127,7, 126,8, 126,6, 122,9, 120,4, 119,6, 93,0, 86,2. IR (KBr, cm-1): 3054, 2215, 1594, 1557, 1498, 1477, 1402, 1270, 1242, 1183, 1107, 1019, 951, 902, 865, 830, 803, 741, 701. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 229(100, [M+]), 200(13), 176(13), 88(21). Analízis (C17H11N) számított: C 89,06; H 4,84; N 6,11; Talált: C 88,55; H 4,73; N 5,83. 54
F
2-(2’-Naftil)etinil-flórbenzol (32m): 65c-b l és 9e-b l kiindulva a kitermelés 204 mg (0,83 mmol, 83%), míg 65d-b l és 9c-b l 165 mg (0,67 mmol, 67%). Fehér kristály. Op.: 90-91°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,12 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 3H), 7,66-7,51 (m, 4H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,7, 160,7, 133,5, 133,4, 132,9,
131,7, 130,0, 129,9, 128,3, 128,0, 127,8, 127,8, 126,8, 126,6, 124,0, 123,9, 120,2, 120,2, 115,7, 115,4, 112,0, 111,8, 94,9, 94,8, 83,0, 83,0. IR (KBr, cm-1): 3051, 2159, 1592, 1573, 1492, 1466, 1444, 1345, 1309, 1264, 1238, 1219, 1139, 1116, 1093, 1028, 951, 940, 906, 867, 822, 753, 744. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 247(18), 246(100, [M+]), 244(28), 123(11). Analízis (C18H11F) számított: C 87,78; H 4,50; Talált: C 87,77; H 4,14.
N
N
Di-(3-piridil)acetilén (32n):71 65d-b l és 9d-b l kiindulva a kitermelés 130 mg (0,72 mmol, 72%). Fehér kristály. Op.: 59-60°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,72 (s, 2H), 8,51 (d, 2H, J= 2,7 Hz), 7,75 (dt, 2H, J= 7,9 Hz, J= 1,7 Hz), 7,24 (dd, 2H, J= 7,6 Hz, J= 4,7 Hz).
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 152,2, 149,0, 138,4, 123,0, 119,7, 89,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 180(100, [M+]), 179(27), 152(11), 127(17), 100(10), 74(18).
N F
3-(2’-Flórfenil)etinil-piridin (32o): 65d-b l és 9e-b l kiindulva a kitermelés 130 mg (0,66 mmol, 66%), míg 65e-b l és 9d-b l 145 mg (0,74 mmol, 74%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,79 (d, 1H, J= 1,3 Hz), 8,55 (dd, 1H, J= 4,9 Hz, J= 1,4 Hz), 7,80 (dt, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,9 Hz), 7,52 (td, 1H, J= 7,3 Hz, J= 1,7 Hz), 7,37-7,23 (m, 2H), 7,15-7,06 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,4, 160,4, 152,0, 148,6, 138,3, 133,2, 133,2, 130,4,
130,3, 123,9, 123,8, 122,8, 119,8, 115,6, 115,2, 111,1, 110,8, 90,7, 90,7, 85,8, 85,8. IR (olaj, 55
cm-1): 3031, 2224, 1560, 1492, 1472, 1450, 1406, 1263, 1221, 1186, 1145, 1120, 1098, 1022, 942, 864, 801, 753, 700. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 197(100, [M+]), 170(13), 144(30). Analízis (C13H8FN) számított: C 79,18; H 4,09; N 7,10; Talált: C 79,30; H 4,11; N 7,17.
F
2-Feniletinil-flórbenzol (32p):72 65e-b l és 9a-ból kiindulva a kitermelés 140 mg (0,71 mmol, 71%), míg 65e-b l és 65j-b l 135 mg (0,69 mmol, 69). Fehér kristály. Op.: 45-46°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,60-7,51 (m, 3H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,17-7,08 (m, 2H).
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,6, 160,6, 133,4, 133,4, 131,7, 130,0, 129,9, 128,6, 128,3, 124,0, 123,9, 122,9, 115,7, 115,3, 112,0, 111,8, 94,4, 94,4, 82,7, 82,6. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 197(17), 196(100, [M+]), 194(13), 170(11), 98(11).
F
F
Di-(2-flórfenil)acetilén (32q):64 65e-b l és 9e-b l kiindulva a kitermelés 175 mg (0,82 mmol, 82%). Fehér kristály. Op.: 50-52°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,59-7,52 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 164,6, 160,6, 133,5, 133,5, 130,4, 130,3, 124,0, 123,9, 115,7, 115,4, 111,7, 111,4, 87,7, 87,6. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 214(100, [M+]), 193(10), 144(6), 107(13), 94(8). O
4-Feniletinil-acetofenon (32r):73 65f-b l és 9a-ból kiindulva a kitermelés 170 mg (0,77 mmol, 77%). Halványsárga kristály. Op.: 95-96°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,83 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,52-7,44 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 3H), 2,50 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 197,2, 136,1, 131,7, 131,6, 128,7, 128,4, 128,2, 128,1, 122,5, 92,6, 88,6, 26,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 220(55, [M+]), 205(100), 176(61), 151(25), 102(11), 88(20).
56
O OMe
4-(4’-Metoxifenil)etinil-acetofenon (32s):74 65b-b l és 9f-b l kiindulva a kitermelés 195 mg (0,78 mmol, 78%), míg 65f-b l és 9b-b l 83 mg (0,33 mmol, 33%). Dominó kapcsolásban 160 mg (0,64 mmol, 64%) mikor 9b kapcsol el ször, 60 mg (0,24 mmol, 24%), mikor 9f kapcsol el ször. Halványsárga kristály. Op.: 123-124°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,91 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 197,2, 160,0, 135,8, 133,2, 131,4, 128,5, 128,2,
114,6, 114,0, 92,9, 87,5, 55,2, 26,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 250(94, [M+]), 235(100), 207(20), 192(17), 176(14), 164(50), 163(58), 117(18).
Cl
2-Feniletinil-klórbenzol (32t):29 Dominó kapcsolással a kitermelés 183 mg, (0,86 mmol, 86%), mikor 9a kapcsol el ször, 177 mg (0,83 mmol, 83%) mikor 9k kapcsol el ször. Halványsárga folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 135,8, 133,1, 131,7, 129,2, 129,2,
128,6, 128,3, 126,4, 123,1, 122,8, 94,5, 86,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 212(100, [M+]), 176(50), 151(21), 88(19).
Cl
3-(2’-Klórfenil)etinil-toluol (32u):29 Dominó kapcsolással a kitermelés 160 mg (0,70 mmol, 70%), mikor 9k kapcsol el ször; 97 mg (0,43 mmol, 43%) mikor 9l kapcsol el ször. Sárga kristály. Op.: 38-41°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,54-7,49 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,24-7,10 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 137,9, 135,8, 133,1, 132,2,
129,5, 129,2, 129,1, 128,7, 128,2, 126,4, 123,2, 122,6, 94,7, 85,8, 21,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 226(100, [M+]), 189(65), 165(17), 94(23).
57
Hexadehidro-tribenzo[12]annulén (69):75 Egy száraz Schlenk edénybe bemérünk 279 mg 1(2’-brómfenil)etinil-ciklohexanolt (65i) (1 mmol), 5 mol% PdCl2L2-t (0,05 mmol), 10 mg réz(I)jodidot (0,05 mmol, 5 mol%), és 224 mg kálium-hidroxidot (4 mmol). Hozzáadunk 7 mL vízmentes toluolt, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Az oldószer elpárologtatása után a terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével. 35 mg Pd(PPh3)2Cl2-ot használva a kitermelés 20 mg (0,066 mmol, 20%), míg 37 mg Pd(PCy3)2Cl2-dal 32 mg (0,107 mmol, 32%). Sárga kristály. Op.: 202-204°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,317,23 (m, 6H), 7,14-7,07 (m, 6H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 132,0, 128,5, 126,6, 92,8. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 301(25), 300(100, [M+]), 298(36), 150(26), 149(33), 136(13). I TIPSO
2-Jód-O-triizopropilszililfenol (79): 2,20 g 2-jódfenolt (73) (10 mmol) feloldunk 30 mL diklórmetánban. Hozzácsepegtetünk 2,31 g klór-triizopropilszilánt (12 mmol), majd hozzáadunk 1,70 g imidazolt (25 mmol). A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A reakcióelegyet 2 x 10 mL vízzel, majd 5 mL telített NaCl oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 3,54 g (9,41 mmol, 94%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,76 (dd, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,6 Hz), 7,19 (td, 1H, J= 8,2 Hz, J= 1,6 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 8,2 Hz, J= 1,4 Hz), 6,66 (td, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,4 Hz), 1,42-1,28 (m, 3H), 1,17-1,14 (m, 18H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 155,5, 139,5, 129,2, 122,4, 118,1,
90,3, 18,1, 13,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 376(1, [M+]), 334(18), 333(100), 305(15), 277(13). Analízis (C15H25IOSi) számított: C 47,87; H, 6,70; Talált: C, 47,18; H, 6,62.
58
I
Br
HO
4-Bróm-2-jódfenol (88):76 1,73 g 4-brómfenolt (87) (10 mmol) feloldunk 40 mL tömény ammónia-oldatban. Egy adagban hozzáöntjük a 7,97 g kálium-jodid (48 mmol) és 2,54 g jód (10 mmol) 20 mL vízzel készült oldatát. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GCMS-sel követjük. A jódózás lejátszódása után a reakcióelegyet jéggel h tjük és kb. 40 mL tömény sósavval átsavanyítjuk. 3 x 200 mL etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat 40 mL telített NaHCO3 oldattal, 40 mL telített Na2S2O3 oldattal, majd 20 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk hexán-kloroform eluensek segítségével. Kitermelés: 2,14 g (7,16 mmol, 72%). Fehér kristály. O.p.: 71°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,76 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,34 (dd, 1H, J= 8,7 Hz, J= 2,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 5,20 (br s, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 154,2, 139,7, 133,0, 116,2, 113,0, 86,1. MS (EI, 70eV)
m/z (% relatív intenzitás, ion): 300(100, [M+]), 298(100, [M+]), 173(22), 171(22), 145(30), 143(31), 63(83). Analízis (C6H4BrIO) számított: C, 24,11; H, 1,35; Talált: C, 24,04; H, 1,33. I
Br
TIPSO
4-Bróm-2-jód-O-triizopropilszililfenol (83): 2,06 g 4-bróm-2-jódfenolt (88) (6,88 mmol) feloldunk 20 mL diklórmetánban. Hozzácsepegtetünk 1,59 g klór-triizopropilszilánt (8,26 mmol), majd hozzáadunk 1,17 g imidazolt (17,2 mmol). A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A reakcióelegyet 2 x 5 mL vízzel, majd 5 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 2,50 g (5,49 mmol, 80%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,89 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J= 8,6 Hz, J= 2,2 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 1,39-1,28 (m, 3H), 1,19-1,16 (m, 18H).
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 154,9, 141,3, 132,0, 118,9, 113,2, 91,0, 18,0, 13,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 456(1, [M+]), 454(1, [M+]), 413(100), 411(100), 385(15), 383(15), 357(12), 355(12). Analízis (C15H24BrIOSi) számított: C, 39,57; H, 5,31; Talált: C, 39,78; H, 5,20.
59
Általános eljárás 2-ariletinil-O-triizopropilszililfenolok el állítására. Dominó kapcsolás (3 lépés „egy üstben”): Száraz Schlenk edénybe bemérünk 1 mmol arilhalogenidet (9), 136 mg 1-etinil-ciklohexanolt (64) (1,1 mmol), 7 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,01 mmol, 1 mol%), és 2 mg réz(I)-jodidot (0,01 mmol, 1 mol%). Hozzáadunk 7 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az els
kapcsolás
lezajlott, hozzáadunk 376 mg 2-jód-O-triiizopropilszililfenolt (79) (1 mmol), 224 mg káliumhidroxidot (4 mmol), 21 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,03 mmol, 3 mol%), és 6 mg réz(I)-jodidot (0,03 mmol, 3 mol%). A reakcióelegyet argon alatt 80°C-on tovább kevertetjük, míg a második kapcsolás is teljes lesz. Az oldószer elpárologtatása után a terméket (80) oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével.
TIPSO
2-Feniletinil-O-triizopropilszililfenol (80a): Kitermelés: 313 mg (0,89 mmol, 89%). Halványsárga olaj. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,56-7,48 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,21 (td, 1H, J= 7,6 Hz, J= 1,8 Hz), 6,96-6,87 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 3H), 1,19-1,16 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,8, 133,6, 131,4, 129,4, 128,2, 127,9, 120,8, 119,1, 115,4, 111,1, 92,8, 87,0, 18,0, 13,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 350(4, [M+]), 308(27), 307(100), 265(77), 249(21), 237(75), 221(23), 176(37), 125(51). Analízis (C23H30OSi) számított: C, 78,80; H, 8,63; Talált: C, 78,26; H, 8,93.
MeO TIPSO
2-(4’-Metoxifeniletinil)-O-triizopropilszililfenol (80b): Kitermelés: 305 mg (0,80 mmol, 80%). Sárga kristály. O.p.: 44-46°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,49-7,45 (m, 3H), 7,19 (td, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,8 Hz), 6,95-6,87 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 1,40-1,29 (m, 3H), 1,19-1,16 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,3, 156,6, 133,4, 132,8, 129,0, 120,7, 119,0, 116,0, 115,7, 113,9, 92,7, 85,6, 55,2, 18,0, 12,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 380(18, [M+]),
60
338(28), 337(100), 295(30), 267(36), 187(23), 140(43). Analízis (C24H32O2Si) számított: C, 75,74; H, 8,47; Talált: C, 75,47; H, 8,69.
Br
TIPSO
2-(2’-Brómfeniletinil)-O-triizopropilszililfenol (80i): Kitermelés: 327 mg (0,76 mmol, 76%). Halványsárga olaj. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,46-7,36 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 2H), 6,97 (td, 1H, J= 7,7 Hz, J= 1,7 Hz), 6,81-6,72 (m, 2H), 1,28-1,16 (m, 3H), 1,03-1,00 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,7, 133,9, 132,8, 132,3, 129,8, 128,9, 126,8, 125,9, 125,6, 120,8, 119,0, 115,1, 91,8, 91,3, 18,0, 13,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 430(3, [M+]), 428(3, [M+]), 388(26), 387(100), 385(95), 345(64), 343(63), 301(30), 263(48), 235(93), 221(53), 176(41), 165(31), 117(27). Analízis (C23H29BrOSi) számított: C, 64.32; H, 6.81; Talált: C, 64.86; H, 6.79.
TIPSO
2-(m-Toliletinil)-O-triizopropilszililfenol (80l): Kitermelés: 310 mg (0,85 mmol, 85%). Halványsárga olaj. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,48 (dd, 1H, J= 7,6 Hz, J= 1,4 Hz), 7,367,32 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 3H), 6,96-6,86 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,43-1,31 (m, 3H), 1,18-1,15 (m, 18H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,7, 137,8, 133,6, 132,1, 129,3, 128,8, 128,4,
128,1, 123,7, 120,8, 119,1, 115,5, 93,0, 86,7, 21,3, 18,0, 13,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 364(5, [M+]), 322(29), 321(100), 279(67), 251(63), 189(21), 132(30). Analízis (C24H32OSi) számított: C, 79,06; H, 8,85; Talált: C, 79,77; H, 9,11.
O2N TIPSO
2-(4’-Nitrofeniletinil)-O-triizopropilszililfenol (80m): Kitermelés: 273 mg (0,69 mmol, 69%). Narancssárga kristály. O.p.: 93-95°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,21 (dt, 2H, J= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz), 7,63 (dt, 2H, J= 9,0 Hz, J= 2,1 Hz), 7,48 (dd, 1H, J= 7,7 Hz, J= 1,7 Hz), 7,25 (td, 1H, 61
J= 8,2 Hz, J= 1,8 Hz), 6,97-6,88 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 3H), 1,17-1,14 (m, 18H).
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 157,1, 146,7, 133,8, 131,9, 130,8, 130,5, 123,6, 120,9, 119,1, 114,2, 92,8, 91,0, 18,0, 12,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 395(3, [M+]), 353(27), 352(100), 310(73), 282(82), 249(23), 236(25), 221(22), 176(26). Analízis (C23H29NO3Si) számított: C, 69,84; H, 7,39; N, 3,54; Talált: C, 69,44; H, 7,33; N, 3,28.
Általános eljárás 2-aril-benzofuránok el állítására. Dominó kapcsolás (5 lépés „egy üstben”): Száraz Schlenk edénybe bemérünk 1 mmol arilhalogenidet (9), 136 mg 1-etinil-ciklohexanolt (64) (1,1 mmol), 7 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,01 mmol, 1 mol%), és 2 mg réz(I)-jodidot (0,01 mmol, 1 mol%). Hozzáadunk 7 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az els
kapcsolás
lezajlott, hozzáadunk 376 mg 2-jód-O-triiizopropilszililfenolt (79), vagy 455 mg 4-bróm-2-jódO-triizopropilszililfenolt (83) (1 mmol), 224 mg kálium-hidroxidot (4 mmol), 21 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,03 mmol, 3 mol%), és 5,7 mg réz(I)-jodidot (0,03 mmol, 3 mol%). A reakcióelegyet argon alatt 80°C-on tovább kevertetjük. Miután a második kapcsolás is lezajlott, hozzácsepegtetünk 1,1 mmol tetrabutilammonium-fluoridot 1M-os tetrahidrofurános oldatban (1,1 mL). A reakcióelegyet argon alatt 80°C-on tovább kevertetjük, míg a véd csoport eltávolítás és a gy r zárás teljes lesz. Az oldószer elpárologtatása után a terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével. Gy r zárás 80-as acetilénnel: 0,5 mmol 2-ariletinil-O-triizopropilszililfenolt (80) és 173 mg tetrabutilammonium-fluorid trihidrátot (0,55 mmol) feloldunk 4 mL toluolban. A reakcióelegyet 80°C-on kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután a véd csoport eltávolítás és a gy r zárás lezajlott, az oldószert elpárologtatjuk, s a terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével.
O
2-Fenil-benzofurán (75a):77 Kitermelés dominó kapcsolással 169 mg (0,87 mmol, 87%), acetilénb l (80a) gy r zárással 93 mg (0,48 mmol, 96%). Fehér kristály. O.p.: 119-120°C. 1H
62
NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,89-7,84 (m, 2H), 7,60-7,19 (m, 7H), 7,02 (d, 1H, J= 0,8 Hz). 13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 155,9, 154,9, 130,5, 129,2, 128,8, 128,5, 124,9, 124,2, 122,9,
120,9, 111,2, 101,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 194(100, [M+]), 165(66), 139(11), 97(12), 82(11). Analízis (C14H10O) számított: C, 86,57; H, 5,19; Talált: C, 86,24; H, 5,01.
MeO
O
2-(4’-Metoxifenil)-benzofurán (75b):78 Kitermelés dominó kapcsolással 184 mg (0,82 mmol, 82%), acetilénb l (80b) gy r zárással 111 mg (0,49 mmol, 99%). Halványsárga kristály. O.p.: 152-154°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,70 (dt, 2H, J= 9,0 Hz, J= 2,5 Hz), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,20-7,09 (m, 2H), 6,88 (dt, 2H, J= 8,8 Hz, J= 2,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 3,75 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,9, 156,0, 154,6, 129,5, 126,4, 123,7, 123,3, 122,8,
120,5, 114,2, 110,9, 99,6, 55,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 224(100, [M+]), 209(77), 181(57), 152(37), 112(11). Analízis (C15H12O2) számított: C, 80,34; H, 5,39; Talált: C, 79,99; H, 5,85.
O
Br
2-(2’-Brómfenil)-benzofurán (75i):79 Kitermelés dominó kapcsolással 169 mg (0,62 mmol, 62%), acetilénb l (80i) gy r zárással 123 mg (0,45 mmol, 90%). Halványsárga kristály. O.p.: 36-37°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,96 (dd, 1H, J= 7,9 Hz, J= 1,7 Hz), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,40 (td, 1H, J= 7,6 Hz, J= 1,1 Hz), 7,35-7,14 (m, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 154,3, 153,1, 134,2, 131,0, 129,8, 129,4, 128,8, 127,5, 124,8, 123,0, 121,4, 120,7, 111,1, 107,0. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 274(88, [M+]), 272(97, [M+]), 165(100), 137(21), 82(36). Analízis (C14H9BrO) számított: C, 61,57; H, 3,32; Talált: C, 61,45; H, 3,38.
63
O
2-(m-Tolil)-benzofurán (75l): Kitermelés dominó kapcsolással 175 mg (0,84 mmol, 84%), acetilénb l (80l) gy r zárással 102 mg (0,49 mmol, 98%). Fehér kristály. O.p.: 75-76°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,68-7,63 (m, 2H), 7,57-7,49 (m, 2H), 7,34-7,13 (m, 4H), 6,97 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 2,40 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,1, 154,8, 138,4, 130,3, 129,3, 129,2, 128,7, 125,5, 124,1, 122,8, 122,1, 120,8, 111,1, 101,1, 21,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 208(100, [M+]), 178(18), 165(28), 89(10). Analízis (C15H12O) számított: C, 86,51; H, 5,81; Talált: C, 86,54; H, 6,10.
O2N
O
2-(4’-Nitrofenil)-benzofurán (75m):78 Kitermelés dominó kapcsolással 162 mg (0,68 mmol, 68%), acetilénb l (80m) gy r zárással 110 mg (0,46 mmol, 92%). Sárga kristály. O.p.: 182183°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,30 (dt, 2H, J= 9,2 Hz, J= 2,2 Hz), 7,99 (dt, 2H, J= 9,0 Hz, J= 2,2 Hz), 7,64 (dt, 1H, J= 7,7 Hz, J= 0,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,37 (td, 1H, J= 7,7 Hz, J= 1,5 Hz), 7,28 (td, 1H, J= 7,4 Hz, J= 1,1 Hz), 7,23 (d, 1H, J= 0,9 Hz).
13
C NMR
(CDCl3, 62,5 MHz): δ 155,4, 153,2, 147,2, 136,3, 128,6, 125,8, 125,2, 124,3, 123,5, 121,6, 111,5, 105,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 239(95, [M+]), 209(27), 193(23), 181(25), 165(100), 163(36), 139(11). Analízis (C14H9NO3) számított: C, 70,29; H, 3,79; N, 5,86; Talált: C, 69,77; H, 4,33; N, 5,34. Br MeO
O
5-Bróm-2-(4’-metoxifenil)-benzofurán (86b):80 Kitermelés dominó kapcsolással 242 mg (0,80 mmol, 80%). Fehér kristály. O.p.: 167-169°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,77 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,80 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
13
C
NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 160,3, 157,3, 153,4, 131,5, 126,5, 126,5, 123,1, 122,7, 115,8, 114,3, 112,3, 99,0, 55,3. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 304(100, [M+]), 302(100, [M+]), 64
289(52), 287(49), 261(27), 259(26), 180(25), 152(64), 126(16). Analízis (C15H11BrO2) számított: C, 59,43; H, 3,66; Talált: C, 60,10; H, 3,40. Br O2N
O
5-Bróm-2-(4’-nitrofenil)-benzofurán (86m):80 Kitermelés dominó kapcsolással 222 mg (0,70 mmol, 70%). Fehér kristály. O.p.: 191-192°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,31 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,98 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,17 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 154,5, 154,1, 147,5, 135,6, 130,5, 128,7, 125,4, 124,3, 124,2, 116,6, 112,9, 104,2. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 319(75, [M+]), 317(75, [M+]), 289(53), 287(47), 192(52), 180(25), 164(55), 163(100), 152(24). Analízis (C14H8BrNO3) számított: C, 52,86; H, 2,53; N, 4,40; Talált: C, 52,61; H, 2,41; N, 4,09. O OMe
Metil-4-vinilbenzoát (93):81 148 mg 4-vinilbenzoesavat (92) (1 mmol) feloldunk 1 mL metanolban, s hozzácseppentünk 1 csepp tömény kénsavat. A reakcióelegyet az oldószer forráspontján kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az észteresítés lejátszódott (kb. 2 nap), az oldószert elpárologtatjuk, s a terméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 142 mg (0,88 mmol, 88%). EDC-vel: 148 mg 4-vinilbenzoesavat (92) (1 mmol) és 147 mg 4-(N,N-dimetilamino)-piridint (1,2 mmol) feloldunk 2 mL metanolban. Két perc alatt hozzácsepegtetünk 186 mg 1-(N,Ndimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidet
(1,2
mmol).
A
reakció
menetét
vékonyréteg
kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az észteresítés lejátszódott (kb. 10 perc), az oldószert elpárologtatjuk, s a terméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 104 mg (0,64 mmol, 64%). Fehér kristály. O.p.: 33-34°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,98 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,72 (dd, 1H, J= 17,7 Hz, J= 10,9 Hz), 5,83 (dd, 1H, J= 17,7 Hz, J= 0,6 Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 10,9 Hz, J= 0,6 Hz), 3,88 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 166,7, 141,8, 135,9, 129,7, 129,1, 126,0, 116,3, 51,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 162(35, [M+]), 131(100), 103(35), 77(26). Analízis (C10H10O2) számított: C, 74,06; H, 6,21; Talált: C, 73,81; H, 5,92.
65
O
OMe O
Metil-4-(E-2-(2-(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoát (94): Száraz Schlenk edénybe bemérünk 273 mg 2-(2’-brómfenil)-benzofuránt (75i) (1 mmol), 194 mg metil-4-vinilbenzoátot (93) (1,2 mmol), 517 mg tetrabutilammónium-jodidot (1,4 mmol), 21 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,03 mmol, 3 mol%), és 152 mg trietilamint (1,5 mmol). Hozzáadunk 10 mL N,N-dimetilformamidot, majd a reakcióelegyet argon alatt 120°C-os olajfürd ben kevertetjük. A kapcsolás menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután a kapcsolás lezajlott, az oldószert elpárologtatjuk, s a terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével. Kitermelés: 255 mg (0,72 mmol, 72%). Fehér kristály. O.p.: 109-111°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,05 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H, J= 5,6 Hz, J= 3,6 Hz), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,44 (dd, 1H, J= 5,9 Hz, J= 3,4 Hz), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,11 (d, 2H, J= 16,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 1,0 Hz), 3,94 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 166,8,
154,8, 154,6, 141,8, 135,5, 130,3, 130,1, 129,7, 129,6, 129,1, 129,0, 128,8, 128,6, 128,1, 127,1, 126,5, 124,6, 123,0, 121,1, 111,2, 106,8, 52,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 355(26), 354(100, [M+]), 353(25), 295(26), 265(18), 219(39), 138(18). Analízis (C24H18O3) számított: C, 81,34; H, 5,12; Talált: C, 80,85; H, 5,38.
66
O
OH O
4-(E-2-(2-(Benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoesav
(91):57
177
mg
metil-4-((E)-2-(2-
(benzofuran-2-il)fenil)vinil)benzoátot (94) (0,50 mmol) és 420 mg lítium-hidroxid monohidrátot (10 mmol) feloldunk 7 mL metanolban. A reakcióelegyet 60°C-os olajfürd ben kevertetjük, s vékonyréteg kromatográfiásan követjük. Miután a hidrolízis lejátszódott, 10 mL vizet adunk a reakcióelegyhez, a pH-t citromsavval 5-re állítjuk, s extraháljuk 20, majd 10 mL etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat mossuk 5 mL telített NaCl oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 170 mg halványsárga kristályhoz (0,50 mmol, 100%) jutunk. O.p.: 215-217°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 8,11 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,76-7,56 (m, 6H), 7,44 (dd, 2H, J= 5,8 Hz, J= 3,4 Hz), 7,38-7,27 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 0,8 Hz). 1H NMR (DMSO; 250MHz): δ 7,96 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,877,81 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 5H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,38-7,25 (m, 3H), 7,07 (s, 1H). 13C NMR (DMSO, 62,5 MHz): δ 167,0, 154,2, 154,1, 141,2, 135,0, 130,0, 129,8, 129,8, 129,2, 129,2, 128,7, 128,6, 128,4, 128,3, 127,2, 126,6, 124,8, 123,1, 121,4, 111,1, 106,7. Analízis (C23H16O3) számított: C, 81,16; H, 4,74; Talált: C, 80,88; H, 4,72.
HO
Br
Br
OMe
HO
OMe
4-Bróm-3-metoxifenol (101) és 2-bróm-5-metoxifenol (102):59 1,24 g O-metil-rezorcint (100) (10 mmol) feloldunk 40 mL acetonitrilben, majd hozzáadunk 1,78 g N-brómszukcinimidet. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A brómozás lejátszódása után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott vörös olajat feloldjuk 40 mL éterben, mossuk 2 x 10 mL vízzel, 10 mL telített NaCl oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyerstermékeket oszlopkromatográfiásan választjuk el, hexán-kloroform eluensek segítségével. 4-Bróm-3-metoxifenol (101): Kitermelés: 890 mg (4,38 mmol, 44%). Halványsárga kristály. O.p.: 33-35°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,23 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 67
6,33 (dd, 1H, J= 8,9 Hz, J= 2,8 Hz), 5,47 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 160,5, 152,9, 131,9, 108,4, 101,6, 100,8, 55,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 204(96, [M+]), 202(100, [M+]), 189(19), 187(19), 174(23), 172(23), 161(30), 159(30), 133(14), 131(14), 94(21), 79(44), 63(26), 51(49). Analízis (C7H7BrO2) számított: C, 41,41; H, 3,48; Talált: C, 40,84; H, 3,25. 2-Bróm-5-metoxifenol (102): Kitermelés: 931 mg (4,59 mmol, 46%). Vörös kristály. O.p.: 6769°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,32 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 2,7 Hz), 6,34 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,7 Hz), 5,81 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,5, 156,0, 133,3, 108,6, 102,1, 100,5, 56,1. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 204(96, [M+]), 202(100, [M+]), 161(73), 159(75), 108(22), 93(37), 79(16), 69(18), 65(30), 63(28), 51(51). Analízis (C7H7BrO2) számított: C, 41,41; H, 3,48; Talált: C, 42,00; H, 3,33. Br TIPSO
OMe
4-Bróm-3-metoxi-O-triizopropilszililfenol (103): 812 mg 4-bróm-3-metoxifenolt (101) (4 mmol) feloldunk 12 mL diklórmetánban. Hozzácsepegtetünk 964 mg klór-triizopropilszilánt (5 mmol), majd hozzáadunk 681 mg imidazolt (10 mmol). A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A reakcióelegyet 2 x 3 mL vízzel, majd 3 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 1052 mg (2,93 mmol, 73%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,38 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 6,49 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 6,40 (dd, 1H, J= 8,7 Hz, J= 2,8 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,40-1,28 (m, 3H), 1,16-1,13 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 159,7, 153,5, 133,1, 107,1, 106,4, 106,0, 55,4, 18,0, 12,9. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 360(2, [M+]), 358(2, [M+]), 317(100), 315(97), 289(14), 287(12), 261(10), 259(9), 247(9), 245(10), 179(10), 165(12), 151(16), 139(14), 137(14), 130(18), 129(17). Analízis (C16H27BrO2Si) számított: C, 53,47; H, 7,57; Talált: C, 53,23; H, 7,60.
68
Br TIPSO
OMe
2-Bróm-5-metoxi-O-triizopropilszililfenol (104): 812 mg 2-bróm-5-metoxifenolt (102) (4 mmol) feloldunk 12 mL diklórmetánban. Hozzácsepegtetünk 964 mg klór-triizopropilszilánt (5 mmol), majd hozzáadunk 681 mg imidazolt (10 mmol). A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A reakcióelegyet 2 x 3 mL vízzel, majd 3 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 1302 mg (3,62 mmol, 91%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,32 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,39 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,5 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,29-1,21 (m, 3H), 1,12-1,09 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 156,6, 156,4, 133,0, 112,9, 104,8, 102,6, 56,0, 17,9, 12,6. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 360(66, [M+]), 358(63, [M+]), 317(100), 315(100), 289(42), 287(40), 261(62), 259(62), 247(30), 245(30), 236(23), 231(14), 229(14), 221(20), 208(19), 193(24), 180(44), 166(43), 151(33), 130(52), 129(52). Analízis (C16H27BrO2Si) számított: C, 53,47; H, 7,57; Talált: C, 53,95; H, 7,71. I TIPSO
OMe
2-Jód-5-metoxi-O-triizopropilszililfenol (110): 720 mg 2-bróm-5-metoxi-O-triizopropilszililfenolt (104) (2 mmol) feloldunk 6 mL hexametil-foszforsavtriamidban. Hozzáadunk 4,98 g kálium-jodidot (30 mmol) és 1,90 g réz(I)-jodidot (10 mmol). A reakcióelegyet argon alatt 160°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GCMS-sel követjük. Miután az összes brómvegyület átalakult a hexametil-foszforsavtriamidot 2Mos sósavval elbontjuk, majd dietil-éterrel extrahálunk. A szerves fázist telített NaHCO3 oldattal, telített Na2SO3 oldattal, vízzel, majd telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, hexán-etil-acetát eluensek segítségével. Kitermelés: 253 mg (0,62 mmol, 31%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,54 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,42 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,29-1,23 (m, 3H), 1,12-1,09 (m, 18H). 13C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 158,7, 157,7, 138,9, 113,9, 104,0, 75,0, 56,1, 17,8, 12,6. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 406(96, [M+]), 363(93), 335(52), 307(62), 293(18), 277(12),
69
236(20), 221(39), 208(16), 193(47), 180(62), 166(67), 153(100), 151(55), 135(29), 121(18), 76(19), 59(21). Analízis (C16H27IO2Si) számított: C, 47,29; H, 6,70; Talált: C, 47,81; H, 6,95. I HO
OMe
4-Jód-3-metoxifenol (111): 3,00 g nátrium-jodidot (20 mmol) feloldunk 20 mL acetonban, majd hozzáadunk 2,67 g N-klórszukcinimidet (20 mmol). A reakcióelegyet szobah mérsékleten kevertetjük, míg a kezdetben barna elegy citromsárgává nem válik. Ekkor a képz dött nátriumkloridot kisz rjük, majd a sz rletet bepároljuk. A kapott N-jódszukcinimidet feloldjuk 30 mL acetonitrilben, majd annyit csepegtetünk az 1,24 g O-metil-rezorcin (100) (10 mmol) 30 mL acetonitrillel készült oldatához, míg a kiindulási anyag el nem fogy. A reakció menetét GC-MSsel követjük. A jódozás lejátszódása után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott vörös olajat feloldjuk 40 mL éterben, mossuk 2 x 10 mL vízzel, 10 mL telített NaCl oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a monojód-származékokat Kugel-Rohr desztillációval tisztítjuk meg a dijód-származékoktól. A két monojód izomert oszlopkromatográfiásan választunk el, hexán-kloroform eluensek segítségével. Kitermelés: 766 mg (3,06 mmol, 31%). Sárga kristály. O.p.: 61-62°C. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,39 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,50 (d, 1H, J= 2,8 Hz), 6,24 (dd, 1H, J= 8,8 Hz, J= 2,8 Hz), 5,37 (br s, 1H), 3,67 (s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 161,5, 155,5, 138,0, 109,3, 100,9, 74,9, 55,4. MS (EI,
70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 250(100, [M+]), 235(15), 207(10), 108(25), 94(10), 79(14), 63(13), 51(18). Analízis (C7H7IO2) számított: C, 33,63; H, 2,82; Talált: C, 32,80; H, 2,92. I TIPSO
OMe
4-Jód-3-metoxi-O-triizopropilszililfenol (109): 278 mg 4-jód-3-metoxifenolt (111) (1,11 mmol) feloldunk 3 mL diklórmetánban. Hozzácsepegtetünk 257 mg klór-triizopropilszilánt (1,33 mmol), majd hozzáadunk 189 mg imidazolt (2,78 mmol). A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. A reakcióelegyet 2 x 1 mL vízzel, majd 1 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a nyersterméket vékony szilikarétegen hexánnal átsz rjük. Kitermelés: 403 mg (0,99 mmol, 89%). Színtelen folyadék. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,60 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,7
70
Hz), 6,31 (dd, 1H, J= 8,7 Hz, J= 2,7 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,41-1,32 (m, 3H), 1,17-1,14 (m, 18H). 13
C NMR (CDCl3, 62,5 MHz): δ 160,9, 156,1, 139,1, 107,9, 105,2, 79,3, 55,3, 18,1, 13,0. MS
(EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 406(4, [M+]), 363(100), 335(10), 180(12), 166(12), 154(16), 151(26). Analízis (C16H27IO2Si) számított: C, 47,29; H, 6,70; Talált: C, 46,90; H, 6,59.
HO
O
OMe
OMe
2-(4’-Hidroxi-2’-metoxifenil)-6-metoxibenzofurán (vignafurán) (54):48 Száraz Schlenk edénybe bemérünk 203 mg 4–jód-3-metoxi-O-triizopropilszililfenolt (109) (0,50 mmol), 68 mg 1-etinil-ciklohexanolt (64) (0,55 mmol), 4 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,005 mmol, 1 mol%), és 1 mg réz(I)-jodidot (0,005 mmol, 1 mol%). Hozzáadunk 4 mL diizopropilamint, majd a reakcióelegyet argon alatt 80°C-os olajfürd ben kevertetjük. A reakció menetét vékonyréteg kromatográfiásan és GC-MS-sel követjük. Miután az els kapcsolás lezajlott, hozzáadunk 203 mg 2-jód-5-metoxiO-triizopropilszililfenolt (110) (0,50 mmol), 112 mg kálium-hidroxidot (2 mmol), 10 mg PdCl2(PPh3)2-ot (0,015 mmol, 3 mol%), és 3 mg réz(I)-jodidot (0,015 mmol, 3 mol%). A reakcióelegyet argon alatt 80°C-on tovább kevertetjük. Miután a második kapcsolás is lezajlott, hozzácsepegtetünk 1,1 mmol tetrabutilammonium-fluoridot 1M-os tetrahidrofurános oldatban (1,1 mL). A reakcióelegyet argon alatt 80°C-on tovább kevertetjük, míg a véd csoport eltávolítás és a gy r zárás teljes lesz. A reakcióelegyet 5 mL vízzel meghígítjuk, majd a pH-t 2M-os sósavval 5-re állítjuk. 3 x 20 mL etil-acetáttal extrahálunk, majd az egyesített szerves fázisokat 5 mL telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után a terméket oszlopkromatográfiásan izoláljuk hexán-etil-acetát eluensek segítségével. Kitermelés: 93 mg (0,34 mmol, 69%). Barna olaj. 1H NMR (CDCl3; 250MHz): δ 7,86 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 0,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 6,85 (dd, 1H, J= 8,5 Hz, J= 2,3 Hz), 6,54-6,50 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87(s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 62,5
MHz): δ 157,6, 157,5, 156,5, 154,6, 151,6, 127,6, 123,3, 120,8, 112,9, 111,3, 107,4, 104,0, 99,2, 95,6, 55,7, 55,5. MS (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 270(100, [M+]), 255(92), 227(15), 212(19), 135(25), 128(14). Analízis (C16H14O4) számított: C, 71,10; H, 5,22; Talált: C, 71,68; H, 5,72.82
71
6.
Rövidítések
Ac Cy dba DBU DCM DIBAL-H DIPA DMAP DMF DMSO dppb dppe dppf dppp E EDC HMPA L Me NBS NIS OAc OTf PG pTsOH TBAF TBAI TEA THF TIPS TMS Ts Y
acetil ciklohexil dibenzilidénaceton 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én diklórmetán diizobutilalumínium-hidrid diizopropilamin 4-(N,N-dimetilamino)-piridin N,N-dimetilformamid dimetilszulfoxid 1,4-bisz(difenilfoszfino)bután 1,2-bisz(difenilfoszfino)etán 1,1’-bisz(difenilfoszfino)ferrocén 1,3-bisz(difenilfoszfino)propán elektrofil 1-(N,N-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hexametil-foszforsavtriamid ligandum metil N-brómszukcinimid N-jódszukcinimid acetát triflát véd csoport p-toluolszulfonsav tetrabutilammónium-fluorid tetrabutilammónium-jodid trietilamin tetrahidrofurán trrizopropilszilil trimetilszilil tozil hozam (yield)
72
7.
Irodalomjegyzék
1
Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis 1985, Academic Press.
2
Tamao, K.; Sumitani, K.; Kumada, M. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4374.
3
Milstein, D.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 4992.
4
Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 508.
5
Echavarren, A. M.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478.
6
Suzuki, A. Acc. Chem. Res. 1982, 15, 178.
7
Miyaura, M.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
8
Baba, S.; Negishi, E.-I. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 6729.
9
Negishi, E.-I.; Valente, L. F.; Kobayashi, M. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 3298.
10
Hatanaka, Y.; Hiyama, T. J. Org. Chem. 1988, 53, 918-920.
11
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 4467.
12
Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046.
13
Heck, R. F. Org. React. 1982, 27, 345.
14
(a) Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Ei-ichi Negishi and Armin de Meijere Eds., Wiley-Interscience, 2002. (b) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere and François Diederich Eds., Wiley-VCH, 2004. (c) Palladium Reagents and Catalysts: New Perspectives for the 21st Century, Jiro Tsuji Ed., Wiley, 2004. (d) Sonogashira, K. Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Fleming, I. Eds, Pergamon Press: Oxford, 1991, Vol. 3, Chapter 2.4 p. 521. (e) Bumagin, N. A.; Sukhomlinova, L. I.; Luzikova, E. V.; Tolstaya, T. P.; Beletskaya, I. P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 897. (f) Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, G. C. Org. Lett. 2000, 2, 1729. (g) Erdelyi, M.; Gogoll, A. J. Org. Chem. 2001, 66, 4165. (h) Doucet, H.; Hierso, J.C. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 834. (i) Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.
15
Dieck, H. A.; Heck, R. F. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
16
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
17
Stephens, R. D.; Castro, C. E. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313.
18
Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.
19
van Leeuwen, P. W. N. M.; Kamer, P. C. J.; Reek, J. N. S.; Dierkes, P. Chem. Rew. 2000, 100, 2741.
73
20
Galardon, E.; Ramdeehul, S.; Brown, J. M.; Cowley, A.; Hii, K. K.; Jutand, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1760.
21
Lindström, S.; Ripa, L.; Hallberg, A. Org. Lett. 2000, 2, 2291.
22
Arcadi, A.; Cacchi, S.; Di Giuseppe, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F. Synlett 2002, 453.
23
Bleicher, L.; Cosford, N. D. P. Synlett 1995, 1115.
24
Ley, K. D.; Li, Y.; Johnson, J. V.; Powell, D. H.; Shanze, K. S. Chem. Comm. 1999, 17, 1749.
25
Melissaris, A.; Litt, M. H. J. Org. Chem. 1994, 59, 5818.
26
Ma, L.; Hu, Q.; Pu, L. Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 3103.
27
Mio, M. J.; Kopel, L. C.; Braun, J. B.; Gidzikwa, T. L.; Hull, K. L.; Brisbois, R. G.; Markworth, C. J.; Grieco, P. A. Org. Lett. 2002, 4, 3199.
28
Chow, H.; Wan, C.; Low, K.; Yeung, Y. J. Org. Chem. 2001, 66, 1910.
29
Novák, Z.; Nemes, P.; Kotschy, A. Org. Lett. 2004, 6, 4917-4920.
30
Arcadi, A.; Cacchi, S.; Marinelli, F. Synthesis 1986, 749.
31
Kumar, V.; Ackerman, J. A. H.; Alexander, M. D.; Bell, M. R.; Christiansen, R. G.; Dung, J. S.; Jaeger, E. P.; Hermann, J. L. Jr.; Krolski, M. E.; McKloskey, P.; Batzold, F. H.; Juniewicz, P. E.; Reel, J.; Snyder, B. W.; Winneker, R. C. J. Med. Chem. 1994, 37, 4227.
32
Ohemeng, K. A.; Apollina, M. A.; Nguyen, V. N.; Schwender, C. F.; Singer, M.; Steber, M.; Ansell, J.; Argentieri, D.; Hageman, W. J. J. Med. Chem. 1994, 37, 3663.
33
Nagahara, T.;Yokoyama, Y.; Inamura, K.; Katakura, S.; Komoriya, S.; Yamaguchi, H.; Hara, T.; Iwamoto, M. J. Med. Chem. 1994, 37, 1200.
34
Judd, D. B.; Dowle, M. D.; Middlemiss, D.; Scopes, D. I. C.; Ross, B. C.; Jack, T. I.; Pass, M.; Tranquillini, E.; Hobson, J. E.; Panchal, T. A.; Stuart, P. G.; Paton, J. M. S.; Hubbard, T.; Hilditch, A.; Drew, G. M.; Robertson, M. J.; Clark, K. L.; Travers, A.; Hunt, A. A. E.; Polley, J.; Eddershaw, P. J.; Bayliss, M. K.; Manchee, G. R.; Donnelly, M. D.; Walker, D. G.; Richards, S. A. J. Med. Chem. 1994, 37, 3108.
35
Kozikowsky, A. P.; Ma, D.; Du, L.; Lewin, N. E.; Blumberg, P. M. Farmaco, 1995, 50, 425.
36
Yang, Z.; Liu, H. B.; Lee, C. M.; Chang, H. M.; Wong, H. N. C. J. Org. Chem. 1992, 57, 7248.
37
Gangjee, A.; Devraj, R.; McGuire, J. J.; Kisliuk, R. L. J. Med Chem. 1995, 38, 7248.
38
Flynn, B. L.; Hamel, E.; Jung, M. K. J. Med. Chem. 2002, 45, 2670.
39
Schneiders, G. E.; Stevenson, R. J. Org. Chem. 1979, 44, 4710.
40
Berger, A. Medicinal Chemistry Wiley Interscience, New York, vol.I. 1951, 238.
41
Murae, T.; Tanahashi, Y.; Takahashi, T. Tetrahedron 1968, 24, 2177.
74
42
Preston, N. W.; Chamberlain, K.; Skipp, R. A. Phytochemistry 1975, 14, 1875.
43
Duffley, R. P.; Stevenson, R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977, 802.
44
Meyer, M.; Deschamps, C.; Molho, D. Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 91.
45
Watanabe, M.; Kawanishi, K.; Furukawa, S. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 579.
46
Kinoshita, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 259.
47
Kinoshita, T.; Ichinose, K. Heterocycles 2005, 65, 1641-1654.
48
Hiroya, K.; Suzuki, N.; Yasuhara, A.; Egawa, Y.; Kasano, A.; Sakamoto, T. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 4339.
49
Stevenson, P. C.; Veitch, N. C. Phytochemistry 1998, 48, 947.
50
Novák, Z.; Timári, G.; Kotschy, A. Tetrahedron 2003, 59, 7509.
51
Csékei, M.; Novák, Z.; Timári, G.; Kotschy, A. Arkivoc 2004, 285-291.
52
Carpita, A.; Lezzi, A.; Rossi, R. Synthesis 1984, 571.
53
Huynh, C.; Linstrumelle, G. Tetrahedron 1988, 44, 6337.
54
Protecting groups: Foundations of Organic Chemistry Kocienski, P. Thieme Publishing Group, 1994.
55
a) Yue, D.; Yao, T.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2005, 70, 10292. b) Arcadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F.; Moro, L. Synlett 1999, 1432.
56
Leclerc, G.; Bizec, J. C.; Bieth, N.; Schwartz, J. J. Med. Chem. 1980, 23, 738.
57
Mewshaw, R.; Hamilton, G. S. U. S. Patent 5530157, 1996.
58
Wallace, J. L.; McKnight, W.; Asfaha, S.; Liu, D. Y. American Journal of Physiology 1998, 802-805.
59
Carreno, M. C.; Ruano, J. L. G.; Sanz, G.; Toledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 12411242.
60
Suzuki, H.; Kondo, A.; Ogawa, T. Chemistry Letters 1985, 441.
61
Maifeld, S. V.; Lee, D. Org. Lett. 2005, 7, 4995-4998.
62
Golap, A. R.; Venkatesan, K.; Pasricha, R.; Daniel, T.; Lahoti, R. J.; Srinivasan, K. V. J. Org. Chem. 2005, 70, 4869-4872.
63 64
Arcadi, A.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Marinelli, F.; Verdecchia, M. Synlett 2006, 6, 909-915. Mio, M. J.; Kopel, L. C.; Braun, J. B.; Gadzikwa, T. L.; Hull, K. L.; Brisbois, R. G.; Markworth, C. J.; Grieco, P. A. Org. Lett. 2002, 4, 3199-3202.
65
Mouriés, V.; Waschbüsch, R.; Carran, J.; Savignac, P. Synthesis 1998, 271.
66
Mori, Y.; Seki, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 1517.
67
Ahmed M. S. M.; Mori, A. Tetrahedron 2004, 60, 9977-9982.
75
68
Kobayashi, K; Ahmed M. S. M.; Mori, A. Tetrahedron 2006, 62, 9548-9553.
69
Ranu, B. C.; Jana, R. J. Org. Chem. 2005, 70, 8621-8624.
70
Paventi, M.; Elce, E.; Jackman, R. J.; Hay, A. S. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6405-6406.
71
Negishi, E.-I.; Caiding, X.; Ze, T.; Martin, K. Heterocycles 1997, 46, 209.
72
Bandini, M.; Luque, R.; Budarin, V.; Macquarrie, D. J. Tetrahedron 2005, 61, 9860-9868.
73
Kakusawa, N.; Yamaguchi, K.; Kurita, J. J. Organomet. Chem. 2005, 690, 2956-2966.
74
Liang, B.; Dai, M.; Chen, J.; Yang, Z. J. Org. Chem. 2005, 70, 391-393.
75
Li, Y.; Zhang, J.; Wang, W.; Miao, Q.; She, X.; Pan, X. J. Org. Chem. 2005, 70, 3285-3287.
76
Brenans, P. Compt. rend. 1931, 192, 1037-1039.
77
Stetter, H.; Siehnhold, E. Chem. Ber. 1955, 88, 271.
78
Hercouet, A.; Le Corre, M. Tetrahedron 1981, 37, 2867-2873.
79
Takeda, N. Eur. J. Org. Chem. 2007, 9, 1491-1509.
80
Ono, M.; Kung, M. P.; Hou, C.; Kung, H. F. Nuclear Medicine and Biology 2002, 29, 633-
642. 81
Molendar, G. A.; Brown, A. R. J. Org. Chem. 2006, 71, 9681-9686.
82
76
Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretném megköszönni témavezet mnek Kotschy Andrásnak a rengeteg szakmai és baráti segítséget, a munkám irányítására fordított energiát és türelmet, amit nemcsak a doktori munkám ideje alatt, hanem az együtt eltöltött kilenc év során kaptam. Szeretném kifejezni köszönetemet általános- és középiskolai kémia tanáraimnak, Perjés Györgyinek és Kromek Sándornak, hogy megfelel alapot biztosítottak pályám kezdetén. Köszönettel tartozom a következ
személyeknek a szeretetükért és segítségükért,
amellyel körülvettek és az egyetemen eltöltött évek alatt munkám eredményességéhez hozzájárultak: Novák Zoltán, Kele Péter, Paczal Attila, Nagy Tibor Zsigmond, Vincze Zoltán, Faragó János, Nagy András, Dénes Júlia, Bostai Beatrix, Bíró Andrea Beatrix, Komáromi Anna, Nagy Krisztina, Radics Gábor, Májer Ferenc, Kun Vilibald, Varga Balázs, Turos Lajos, L rincz Krisztián, Timári Géza, Szepes László, Kovácsné Juhász Éva, Fábiánné Simon Györgyi, Feketéné Vémi Rozália, Torkos Kornél, Kende Anikó, Eke Zsuzsanna, Angyal Vilmos, Benesóczky Dóri, Tölgyesi László, Rikker Tamás, Zanathy László, Szalay Roland, Mörtl Mária, Csámpai Antal, Sohár Pál, Magyarfalvi Gábor, Vass Gábor, Tarcay György, Rohonczy János, Pongor Gábor, Csákvári Béla, Rábai József, Jalsovszky István, Horváth István Tamás, Mika László Tamás, Mehdi Hasan, Vlád Gábor. Végül, de nem utolsó sorban köszönetemet szeretném kifejezni kedvesemnek, családomnak és barátaimnak a lelki támogatásért, s hogy mindvégig bátorítottak és kitartottak mellettem az útközben adódó nehézségek ellenére is.
77
