Diagnostika a léčba komplikované malárie Méně časté infekce na ICU
X. kongres ČSIM Brno, 26. května 2016
František Stejskal Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce v Praze Infekční oddělení KN Liberec ÚIM 1. LF UK a VFN v Praze
[email protected]
Malárie - životní cyklus Sporozoity
Merozoity v hepatocytu
Merozoity v erytrocytech
Oocysty plasmodií
Anopheles sp.
Výskyt komárů rodu Anopheles
Anopheles sp.-larva Anopheles gambiae
Líhniště anofelů:
Nádrž s odpadní vodou, Tanzánie
• • • •
Venkovské oblasti Stojaté vody, bažiny Výskyt mimo městské aglomerace Malárie příliš není ve velkých městech ani v tropech • Výjimky: Bombaj (A. stephensi)
Typická líhniště anofelů
Charakteristika lidských plasmodií Plasmodium vivax, P. ovale: • třídenní malárie (terciána) • jaterní hypnozoity-primachin • riziko relapsu po měs.– letech Plasmodium malariae: • čtyřdenní malárie (kvartána) • mírná forma
Plasmodium falciparum: • tropická malárie (tropika) • smrtelný průběh • rezistence na antimalarika Plasmodium knowlesi: • opičí malárie v j.v. Asii
ID (dny) P. v. P. o.
12-18
P. m.
18-40
P. f.
7-14
Charakteristika lidských plasmodií Plasmodium vivax, P. ovale: • třídenní malárie (terciána) • jaterní hypnozoity-primachin • riziko relapsu po měs.– letech Plasmodium malariae: • čtyřdenní malárie (kvartána) • mírná forma
Plasmodium falciparum: • tropická malárie (tropika) • smrtelný průběh • rezistence na antimalarika Plasmodium knowlesi: • opičí malárie v j.v. Asii
ID (dny) P. v. P. o.
12-18
P. m.
18-40
P. f.
7-14
Rozšíření malárie ve světě (World Malaria Report 2015) • V r. 2015 byla malárie endemická v 96 zemích, asi 3.2 mld. osob (~40 % všech obyvatel) žije v riziku malárie, z nich 1.2 mld. ve vysokém riziku (˃ 1 případ/1000 obyvatel). • V r. 2015 proběhlo 214 mil. (149-303 mil.) nákaz malárií (u horečky dengue 390 mil. případů ročně). • V r. 2015 na malárii umřelo 438 tis. (236 – 635 tis.), 90 % v subsaharské Africe, 70 % z nich jsou děti do 5 let. • Malárie již není v Africe nejčastější příčinou úmrtí dětí • Mezi roky 2001 a 2015 došlo k redukci výskytu malárie o 37 %, počet úmrtí na malárii klesl o 48 %. • Opatření, která se podílí na snížení počtu případů: 1. Užívání impregnovaných moskytier (ITN) – 69% 2. Antimalarická léčba (ACT) – 21 % 3. Aplikace reziduálních insekticidů v obydlích – 10 %
Současné rozšíření malárie – mapa WHO
MALÁRIE IMPORTOVANÁ DO ČESKÉ REPUBLIKY EPIDEMIOLOGIE: 2003 - 2013 Počet případů
• tropická malárie:
P. falciparum
132
P. ovale
P. malariae
1% 6%
(Plasmodium falciparum)
• terciána (P. vivax):
73
• terciána (P. ovale):
12
• kvartána (P. malariae):
P. vivax
33%
60%
2
• quotidiána (P. knowlesi): 0
P.falciparum
30
P.vivax
25 20 15 10 5 0 2003
2005
NRL pro tropické parazitózy, dr. Nohýnková
2007
2009
2011
2013
MALÁRIE IMPORTOVANÁ DO ČESKÉ REPUBLIKY EPIDEMIOLOGIE 2003 - 2013 Hlavní oblasti nákazy tropická malárie: AFRIKA AFRIKA 5%
ASIE
terciána: ASIE + MELANÉSIE MELANÉSIE
J. AMERIKA
2% 2%
17%
91%
Plasmodium falciparum
NRL pro tropické parazitózy, dr. Nohýnková
30%
14% 39%
Plasmodium vivax
Počty případů malárie ročně na Infekční klinice NNB
20
8
2015
M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
2016
Malárie – NNB v Praze (2006 – 2015) Počet pacientů:
129 (57%)
12,5 /rok
(EPIDAT:
227
22,7 /rok)
Věk (medián):
35 (29-49) let
Muži:ženy
104:25 (80,5 %)
Hospitalizace:
120 (93 %)
JIP
19 (15 %)
Ambulantně: M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
9 (7 %)
Malárie – NNB v Praze (2006 – 2014) cestovní anamnéza Délka pobytu (medián):
27 (18-110)
Turistický pobyt:
53 (48,6 %)
Pracovní pobyt:
35 (32,1 %)
VFR:
9 (8,3 %)
Cizinci/migranti:
12 (11,0 %)
M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
KLINICKÉ PROJEVY MALÁRIE • Počáteční příznaky malárie jsou nespecifické: horečka s bolestmi hlavy, nevolnost, bolesti kloubů a svalů (flu-like) • Typický charakter horečky (malarický záchvat) bývá u terciány (kvartány) • Inkubační doba infekce P. falciparum je minimálně 7 dnů • Malárie není doprovázena zvětšením uzlin ani vyrážkou • V KO bývají normální nebo snížené leukocyty (relativní lymfocytóza), trombocytopénie, anémie nebývá přítomna v akutní fázi, může být elevace jaterních testů a elevace CRP • Ke smrtelným komplikacím může dojít během několika dnů (u dětí i 48 hodin) od prvních klinických příznaků • Prodělaná malárie u cestovatelů nezanechává imunitu
Malárie – NNB v Praze (2006 – 2014) laboratorní nálezy (N = 109) Tropická nekomplikovaná malárie
Maligní malárie
Ostatní
P
Leukocyty (×109/l)
5,3 (4,2-6,7)
5,5 (4,1-6,8)
4,8 (3,4-6,4)
0,498
Trombocyty (×109/l)
95 (63-154)
70 (31-124)
105 (79-157)
0,053
Erytrocyty (×1012/l)
4,9 (4,4-5,3)
4,7 (3,9-5,1)
4,6 (4,3-4,9)
0,041
CRP (mg/l)
72,5 (35,7-152,6)
139,7 (92-164,4)
55,1 (27-133,0)
0,027
27 (18-40)
38 (33-84)
23 (17-29)
0,009
AST (µkat/l)
0,67 (0,47-0,93)
1,15 (0,77-1,59)
0,52 (0,38-0,89)
0,002
ALT (µkat/l)
0,60 (0,40-0,98)
0,71 (0,53-1,20)
0,67 (0,42-1,14)
0,467
APTT R (1/1)
1,14 (1,03-1,30)
1,31 (1,18-1,38)
1,22 (1,03-1,32)
0,020
Bilirubin (µmol/l)
M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
Malárie – NNB v Praze (2006 – 2014) laboratorní nálezy (N = 109) Tropická nekomplikovaná malárie
Maligní malárie
Ostatní
P
Leukocyty (×109/l)
5,3 (4,2-6,7)
5,5 (4,1-6,8)
4,8 (3,4-6,4)
0,498
Trombocyty (×109/l)
95 (63-154)
70 (31-124)
105 (79-157)
0,053
Erytrocyty (×1012/l)
4,9 (4,4-5,3)
4,7 (3,9-5,1)
4,6 (4,3-4,9)
0,041
CRP (mg/l)
72,5 (35,7-152,6)
139,7 (92-164,4)
55,1 (27-133,0)
0,027
27 (18-40)
38 (33-84)
23 (17-29)
0,009
AST (µkat/l)
0,67 (0,47-0,93)
1,15 (0,77-1,59)
0,52 (0,38-0,89)
0,002
ALT (µkat/l)
0,60 (0,40-0,98)
0,71 (0,53-1,20)
0,67 (0,42-1,14)
0,467
APTT R (1/1)
1,14 (1,03-1,30)
1,31 (1,18-1,38)
1,22 (1,03-1,32)
0,020
Bilirubin (µmol/l)
M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA MALÁRIE • • • • • • • • • •
Dengue a další arbovirózy (vyrážka) Břišní tyfus (kontinuální horečka) Návratný tyfus (importy do západní Evropy z Afriky) Rickettsiózy (vyrážka) Leptospiróza (JV Asie) Septické stavy, např. meningokoková sepse (Afrika) Africká trypanosomóza Schistosomóza, filariózy (eozinofilie) Jaterní amébový absces (UZ břicha) Enterovirové infekce (vyrážka), infekční mononukleóza (tonsilitida) • Babesióza • Ehrlichióza • Virové gastroenteritidy (děti – průjem)
ZÁSADY DIAGNOSTIKY MALÁRIE
Barvení Giemsa-Romanowski
Tlustá kapka (P.falciparum) • Potvrdí nákazu - větší objem krve • Stanovení druhu, parazitémie • Citlivost 50 plas./μl ~ 0,001%
Tenký nátěr P.falciparum • Přesné určení druhu a stádia p. • Stanovení parazitémie
• Tenký krevní nátěr a tlustá kapka – „zlatým standardem“ • Odběr ihned! - při horečce i v afebrilní periodě • Zhotovit obojí: tenký nátěr i tlustou kapku, z periferní krve, nebo odebrat žilní krev v EDTA a ihned odeslat do laboratoře, při pozitivitě ihned léčba • Vyšetření při negativitě opakovat minimálně 2 x
Rychlé imunochromatické testy na detekci antigenu
Pozitivní výsledek vyšetření BinaxNOW
Pacient 2 Pl. falciparum - parazitémie 0,88 %
Pac.1 TK
F
Pac.2
-
TK F
Primery Pl. falciparum
+
Pac.1 TK
F
Pac.2 TK
-
+
F
Primery Pl. vivax
PCR malárie, pacient 1 (1,51%), pacient 2 (0,88%); Mgr. I. Pyšová, NRL
STRATEGIE VYŠETŘENÍ PŘI PODEZŘENÍ NA VHF
Bernard Nocht Tropeninstitut, Hamburg (Dr. Drosten)
Těžká tropická malárie na JIP Bulovka
PATOGENEZE TROPICKÉ MALÁRIE Sekvestrace erytrocytů
Rozpad infikovaných erytrocytů IL-4,5,6
Aktivace B-lymfocytů
Parazitární Ag Aktivace T-lymfocytů
GPI IL-1
Aktivace makrofágů
Protilátky
IFNγ IL-6 TNFα IL-1
Eliminace plasmódií
Malarický záchvat Aktivace koagulačních kaskád a komplementu
Únik imunitě hostitele
NO
Hypovolémie a hypoperfúze vnitř. orgánů
CNS
Játra
Obstrukce mikrocirkulace Tkáňová hypoxie Orgánové komplikace
ŠOK
KOMPLIKACE TROPICKÉ MALÁRIE • • • • • • • •
Cerebrální malárie Renální selhání Plicní edém Krvácivé projevy Jaterní selhání Gastrointestinální komplikace Oběhové selhání – algidní malárie Hypoglykémie, iontová disbalance
KRITÉRIA MALIGNÍ („SEVERE“) TROPICKÉ MALÁRIE LABORATORNÍ KLINICKÁ • Hyperpyrexie > 24 hodin • Mozková malárie: bezvědomí – kóma, křeče, ložiskové neurologické příznaky • Oligurie (< 400 ml/24 hod.) • Makroskopická hematurie • Plicní edém • Šok, hypotenze • Rychle se vyvíjející žloutenka • Rychle se vyvíjející anémie • Hemoragie, DIC • Opakované těžké zvracení
• Parazitémie před léčbou > 5% • Sérová koncentrace kreatininu ˃ 265 μmol/l • Bilirubin > 50 μmol/l • Hematokrit < 20 % • Hemoglobin < 75 g/l • Hemoglobinurie • Těžká trombocytopenie (< 20 000/μl) • Acidóza (bikarbonát < 15 mmol/l) • Hypoglykémie (< 2,2 mmol/l)
KRITÉRIA MALIGNÍ („SEVERE“) TROPICKÉ MALÁRIE LABORATORNÍ KLINICKÁ • Hyperpyrexie > 24 hodin • Mozková malárie: bezvědomí – kóma, křeče, ložiskové neurologické příznaky • Oligurie (< 400 ml/24 hod.) • Makroskopická hematurie • Plicní edém • Šok, hypotenze • Rychle se vyvíjející žloutenka • Rychle se vyvíjející anémie • Hemoragie, DIC • Opakované těžké zvracení
• Parazitémie před léčbou > 5% • Sérová koncentrace kreatininu ˃ 265 μmol/l • Bilirubin > 50 μmol/l • Hematokrit < 20 % • Hemoglobin < 75 g/l • Hemoglobinurie • Těžká trombocytopenie (< 20 000/μl) • Acidóza (bikarbonát < 15 mmol/l) • Hypoglykémie (< 2,2 mmol/l)
Místa zásahu jednotlivých antimalarik Jaterní schizogonie: primachin atovachon, proguanil ?TTC, azitromycin?
Hypnozoity u terciany: primachin
Krevní schizogonie chlorochin, chinin, meflochin atovachon+proguanil=Malarone doxycyklin, klindamycin artemisininy, Fansidar
Gametocidní léky: primachin Chinin, meflochin, chlorochin - nepůsobí na P.falciparum
PRINCIPY TERAPIE RŮZNÝCH PŮVODCŮ MALÁRIE DRUH
SCHIZONTOCIDNÍ
ANTIRELAPSOVÁ
P. vivax P. ovale
Chlorochin (Plaquenil) báze
Primachin báze
15 mg (30 mg – j.v. Asie) 600 mg (4 tbl.) a 300 mg (2 denně, 14 dnů; G-6P-DH tbl.) po 6 hod., 2. a 3. den
P. malariae
Stejná
Ne
P. falciparum chlorochin resistentní
Meflochin, MALARONE, RIAMET, chinin +
Ne
doxycyklin nebo klindamycin
MOŽNOSTI TERAPIE TROPICKÉ MALÁRIE V ČR NEKOMPLIKOVANÉ
KOMPLIK .
Meflochin (LARIAM)
750 (3 tbl.) – 500 Chinin + – 250 mg po 8 h. doxycyklin
Atovaquone + proguanil (MALARONE) Artemether + lumefantrin
4 tbl./den po 3 dny
Chinin sulfát + doxycyklin (klindamycin)
10 mg/kg po 8 hod. + 100 mg á 12 hod.
(klindamycin)
8 tbl./den po 3 dny (4 + 4 tbl. s (RIAMET, COARTEM) odstupem 8 h.)
20 mg/kg i.v. + 10 mg/kg po 8 h + 100mg á 12 hod.
Artesunát i.v.
Není k dispozici
Artemether i.m.
Není k dispozici
MOŽNOSTI TERAPIE TROPICKÉ MALÁRIE V ČR NEKOMPLIKOVANÉ
KOMPLIKOVANÁ
Meflochin (LARIAM)
750 (3 tbl.) – 500 – 250 mg po 8 h.
20 mg/kg i.v. + Chinin + 10 mg/kg po 8 h doxycyklin (klindamycin)
Atovaquone + proguanil (MALARONE)
4 tbl./den po 3 dny
Artesunát i.v. Není k dispozici
Artemether + lumefantrin COARTEM)
8 tbl./den po 3 Artemether dny (4 + 4 tbl. s i.m. odstupem 8 h.)
Chinin sulfát + doxycyklin (klindamycin)
10 mg/kg po 8 hod. + 100 mg á 12 hod.
Není k dispozici
LÉČBA KOMPLIKOVANÉ (TĚŽKÉ) TROPIKY Chlorochin rezistentní P. falciparum • Chinin chlorhydrát (QUINIMAX, Sanofi, amp. 125 mg báze) • Chinin dihydrochlorid (250 mg amp. magistraliter) – 20 mg soli/kg (16 mg báze/kg) i.v. iniciální infuzi na 4 hod. – 10 mg (8 mg báze)/kg i.v. á 8 hod., max. 1,8 g/den 5 - 7 dnů – Vždy v kombinaci s doxycyklinem (100 mg á 12 hod.) nebo klindamycinem (10 mg/kg á 8 hod.), 7 dnů – Monitorovat EKG, QTc vzroste o > 25% infuzi přerušit
Toxikologické středisko VFN, Praha 2: zásoba vzácných a život zachraňujících antiinfektiv
NOVÁ ANTIMALARIKA • RIAMET (COARTEM) p.o. • ARTESUNATE i.v. • ARTEMETHER i.m. H O O H
O
CF3 O
O
Artemisinin
Artemisia annua Quinghao, pelyněk (sweet wormwood) – zdroj artemisininu (quinghaosu)
PARENTERÁLNÍ ARTEMISININOVÉ PREPARÁTY • Artesunát či artemether účinkuje rychleji při i.v. (i.m.) podání než chinin, má méně vedlejších účinků • Multicentrická studie zahrnující 1461 pacientů s těžkou (komplikovanou) tropickou malárií z Bangladéše, Indonézie a Indie prokázala nižší mortalitu po podání artesunátu (15%) oproti chininu (22%) – Dondorp A. et al. Lancet. 366:717-25.
• Artemisininový preparát k parenterálnímu použití, který by vyhovoval GMP (Good Manufacturing Practices) standardu není v Evropě dostupný, používá se: – Artesunát, Guilin Pharmaceutical Factory No. 2, Guangxi, Čína (Dovoz firmou IDIS, UK)
PODPŮRNÁ LÉČBA MALIGNÍ MALÁRIE • Cerebrální malárie, porucha vědomí – snížení nitrolebního tlaku, kortikoidy NE, děti manitol • Respirační selhání, ARDS může komplikovat maligní malárii u dospělých – ÚPV, CAVE FEAST • Metabolická acidóza – i.v. bikarbonát sporný • Hypoglykémie je častá u dětí a těhotných žen • Akutní renální selhání, častější u dospělých, vzniká v rámci multiorgánového selhání • DIK a krvácivé projevy jsou poměrně vzácné • Hyperparazitémie, anémie - výměnná transfuze
2012
Pacienti s malárií na Infekční klinice NNB v r. 2015
28%
21% 29%
31%..36% 22%
5 pacientů s těžkým průběhem a pobytem na JIP (4x pracovně) všichni v subsaharské Africe bez chemoprofylaxe
Počty případů malárie na Infekční klinice NNB v letech 2006-2015 podle národnosti a pobytu
CZ - turisté CZ - pracovníci Cizinci - VFR Cizinci z endem.
P.f. komplik. 9 (41%) 10 (46%) 2 (9%) 1(4%)
P.f. nekomplik. Non-P.f. 25 (39%) 29 (67%) 23 (36%) 10 (23%) 9 (14%) 0 7 (11%) 4 (9%)
ANTIMALARICKÁ PROFYLAXE - NĚMECKO
P – profylaxe meflochin, Malarone (A/P), doxycyklin T – samoléčba = („stand-by“) terapie
Dostupnost p.o. antimalarik v ČR Antimalarikum Dostupnnost Cena/balení RIAMET (A/L) Individuální dovoz – 1600 Kč nehradí ZP MALARONE (A/P)
Specifický léčebný 1100-1250 Kč program, dostupný, nehradí ZP
LARIAM (meflochin)
Registrace ukončena, Individuální dovoz – nehradí ZP
1770 Kč (lékárna NNB) 1300 Kč (dovoz SRN)
Užívání antimalarické chemoprofylaxe u pacientů s malárií v NNB • Infekční klinika NNB, 2006-15 • 127 patientů s malárií • Pouze 17 pacientů užívalo správnou profylaxi • 13 z nich mělo non-falciparum malárii.
U žívání antimalarické chemoprofylaxe u pacientů s malárií v NNB Tropická nekomplikovaná malárie
Maligní malárie
Ostatní
P
4 (7,6 %)
0 (0,0 %)
13 (34,2 %)
0,474
Bez profylaxe
42 (79,2 %)
14 (90,0 %)
17 (44,7 %)
<0,001
Nonadherence
6 (11,3 %)
1 (5,0 %)
8 (21,1 %)
0,262
Nevhodná profylaxe
1 (1,9 %)
1 (5,0 %)
0 (0,0 %)
0,157
Profylaxe Řádná profylaxe
M .Trojánek, F. Stejskal a kol.
Děkuji za pozornost
