Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy II

Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy II

David Belada, Marek Trněný a kolektiv autorů Kooperativní lymfomové skupiny

Praha, září 2007 – třetí, doplněné a přepracované vydání.

1

Editoři: MUDr. David Belada, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Doc. MUDr. Marek Trněný CSc., I. interní klinika VFN Praha Spoluautoři: MUDr. Andrea Janíková, Interní hematoonkologická klinika FN Brno Doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D., MBA, Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady MUDr.Zdeněk Král, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Kateřina Kubáčková, Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol MUDr. Jana Marková, Oddělení klinické hematologie FN Královské Vinohrady Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc, Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Tomáš Papajík, CSc.Hematoonkologická klinika FN Olomouc MUDr.Vít Procházka, Hematoonkologická klinika FN Olomouc MUDr. Robert Pytlík, I. interní klinika VFN Praha MUDr.Lukáš Smolej, II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc., Interní hematoonkologická klinika FN Brno MUDr. Ingrid Vášová, Interní hematoonkologická klinika FN Brno Doc. MUDr. Pavel Žák, PhD., II. interní klinika, oddělení klinické hematologie FN a LF UK Hradec Králové Spoluautoři pediatrických témat: MUDr. Hana Bučková, Ph.D., Kožní odd. I. Dětské kliniky FNsP Brno MUDr. Yahia Jabali, Dětská klinika, Nemocnice České Budějovice, a.s. MUDr. Edita Kabíčková, Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., Klinika dětské onkologie, FN Brno

Diagnostické a léčebné postupy uvedené v této publikaci jsou příkladem, jak lze u nemocných postupovat. Autoři však nenesou odpovědnost za volbu konkrétního postupu u konkrétního nemocného. Za ten je plně zodpovědný ošetřující lékař. Platí to plně i pro dávkování jednotlivých léků. Diagnostické a léčebné postupy jsou také umístěny na stránkách Kooperativní lymfomové skupiny – www.lymphoma.cz, kde může probíhat i jejich aktualizace. Tato publikace vznikla s podporou grantu IGA MZ ČR NR/9453-3 a byla vytištěna za laskavého přispění společnosti Roche s.r.o. Vydavatel: HK CREDIT s.r.o., Škroupova 441, 500 02, Hradec Králové, 2007

ISBN: 978-80-86780-35-1

2

OBSAH I. ÚVOD.................................................................................................................................................. 7 I.1 STAGING LYMFOMŮ ........................................................................................................................ 8 I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace ............................................................... 9 I.1.2 Hodnocení celkového stavu – WHO klasifikace, Karnofsky ................................................ 10 I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT – revidovaná Blackledge klasifikace ................. 10 I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi ................................................................................................ 11 I.2 STANOVENÍ RIZIKA - PROGNOSTICKÉ FAKTORY ........................................................................... 16 I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy ........................................................................ 16 I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - „věkově upravený“ pro pacienty < 60 let) ...................................................................................................................................... 16 I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk) ................................................... 16 I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy....................................................................... 16 I.2.2.1 FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index....................................... 16 I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria „velké nádorové masy“ vyžadující zahájení léčby) ................... 17 I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů.......................... 17 I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy ............................................................ 17 I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL................................................. 17 I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy ................................................................................... 17 I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom ....................................................................... 18 I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG) .................................................................. 18 I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu ....... 18 I.3 HISTOLOGICKÁ KLASIFIKACE LYMFOIDNÍCH MALIGNIT............................................................... 19 I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit................................................................................. 19 II. NODÁLNÍ FORMY INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ..................................................................... 20 II.1 KLINICKÉ STÁDIUM I A II – LÉČBA 1. LINIE ................................................................................. 21 II.1.1 Klinické stádium I a II s nízkým rizikem ............................................................................. 21 II.1.2 Klinické stádium I a II s vyšším rizikem.............................................................................. 21 II.2 KLINICKÉ STÁDIUM II (VYSOKÉ RIZIKO*) – IV, LÉČBA 1. LINIE .................................................. 22 II.3 LÉČBA RELAPSŮ INDOLENTNÍCH LYMFOMŮ................................................................................ 23 II.4 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY 24 II.4.1 Klinické studie pro nemocné s FL v 1.linii léčby................................................................. 24 II.4.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem FL ........................................................................ 24 III. AGRESIVNÍ LYMFOMY .............................................................................................................. 25 III.1 DIFÚZNÍ B-VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM - LÉČBA 1.LINIE ............................................................. 26 III.1.1 Pacienti >18 let, stadium I, bez „bulky disease“ – nízké riziko (AA IPI u pacientů <60 let: 0, IPI u pacientů >60 let: 0-1) ........................................................................................................ 26 III.1.2 Pacienti >18 let, středně nízké riziko (AA IPI <60 let: 0-1, IPI >60 let: 2-3).................... 26 III.1.2.1 Pacienti 18-65 let, středně vysoké a vysoké riziko (AA IPI<60 let: 2-3).................... 26 III.1.2.2 Pacienti >65 let, středně vysoké a vysoké riziko (IPI>60 let: 4-5)............................... 26 III.2 LÉČBA RELAPSŮ NEMOCNÝCH S DLBCL .................................................................................. 27 III.2.1 Léčba relapsů nemocných s DLBCL u nemocných mladších 65 let................................... 27 III.2.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL ≥ 65 let věku............................................................ 27 III.3 AKTUÁLNĚ PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S DLBCL .......................... 27 III.3.1 Klinické studie pro 1.linii léčby nemocných s DLBCL ...................................................... 27 III.3.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL............................................................... 27 III.4 PERIFERNÍ T LYMFOMY – PERIFERNÍ T LYMFOM BLÍŽE NEURČENÝ (PTCL), ANAPLASTICKÝ VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM (ALCL) ................................................................................................... 28 III.4.1 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) < 60-65 let ..................................................................................... 29 III.4.2 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) > 60-65 let ..................................................................................... 29 III.4.3 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky příznivým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) nezávisle na věku.................................................................................................. 29 3

III.4.4 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní) < 60-65 let ................................................................................................ 30 III.4.5 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky příznívým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) < 60-65 let ............................................................................................................ 30 III.4.6 Léčba relapsu u nemocných > 60-65 let........................................................................... 30 III.4.7 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL ................................... 30 III.4.7.1 Studie pro nemocné v 1.linii (PTL, AILT, ALCL)....................................................... 30 IV. LYMFOM Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK – MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)...................... 31 IV.1 MCL - LÉČBA 1. LINIE ............................................................................................................... 31 IV.1.1 MCL - léčba 1. linie - nemocní ≤65 let.............................................................................. 31 IV.1.2 MCL - léčba 1. linie – nemocní > 65 let ............................................................................. 31 IV.2 MCL - LÉČBA RELAPSU ONEMOCNĚNÍ ....................................................................................... 31 IV.2.1 MCL -léčba relapsu onemocnění u nemocných ≤65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie................................................................................................................... 31 IV.2.2 MCL - léčba relapsu onemocnění u nemocných >65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie................................................................................................................... 32 IV.3 PROBÍHAJÍCÍ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY Z PLÁŠŤOVÝCH BUNĚK ................................. 32 V. VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY .............................................................................................. 33 V.1 PREKURZOROVÝ B A T-LYMFOBLASTICKÝ LYMFOM/LEUKÉMIE ................................................ 33 V.2 BURKITTŮV LYMFOM .................................................................................................................. 33 V.2.1 Burkittův lymfom - léčba nemocných <65 let s nízkým a vysokým rizikem....................... 34 V.2.2 Burkittův lymfom -léčba nemocných >65 let s vysokým rizikem ....................................... 35 V.3 LÉČBA NEMOCNÝCH S RELAPSEM BURKITTOVA A LYMFOBLASTOVÉHO LYMFOMU .................. 35 VI. PRIMÁRNÍ EXTRANODÁLNÍ LYMFOMY ............................................................................... 36 VI.1 PRIMÁRNÍ LYMFOMY GIT .......................................................................................................... 37 VI.1.1 Indolentní lymfomy GIT (MALT typu):............................................................................. 37 VI.1.2 Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL): ............................................................. 38 VI.2 PRIMÁRNÍ LYMFOMY CNS......................................................................................................... 38 VI.3 PRIMÁRNÍ LYMFOMY WALDEYEROVA MÍZNÍHO OKRUHU ......................................................... 41 VI.4 PRIMÁRNÍ LYMFOMY VEDLEJŠÍCH NOSNÍCH DUTIN ................................................................... 41 VI.4.1 Periferní T/NK nazální lymfom .......................................................................................... 41 VI.5 PRIMÁRNÍ TESTIKULÁRNÍ LYMFOMY ......................................................................................... 41 VI.6 PRIMÁRNÍ LYMFOMY OKA ......................................................................................................... 41 VI.7 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ORBITY A OČNÍCH ADNEX ........................................................................ 42 VI.8 PRIMÁRNÍ LYMFOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY .......................................................................................... 42 VI.9 PRIMÁRNÍ NAZÁLNÍ LYMFOMY .................................................................................................. 42 VI.10 MYCOSIS FUNGOIDES A SÉZARYHO SYNDROM ........................................................................ 43 VI.11 PRIMÁRNÍ KOŽNÍ LYMFOMY .................................................................................................... 47 VI.11.1 Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL) ....................................................... 47 VI.11.2 Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL – leg type)........................ 47 VI.11.3 Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL)........................................ 48 VI.11.4 Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)..................................................... 49 VII. HODGKINŮV LYMFOM ............................................................................................................ 49 VII.1 HODGKINŮV LYMFOM – KLASIFIKACE ..................................................................................... 49 VII.1.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (LPHD) .............................................. 49 VII.1.2 Klasický Hodgkinův lymfom: histologické subtypy ........................................................ 49 VII.2 HODGKINŮV LYMFOM - STAGING ............................................................................................. 50 VII.3 HODGKINŮV LYMFOM - RIZIKOVÉ FAKTORY (PODLE GERMAN HODGKIN STUDY GROUP) ..... 50 VII.4 HODGKINŮV LYMFOM – LÉČBA .............................................................................................. 51 VII.4.1 Hodgkinův lymfom – primární léčba ............................................................................... 51 VII.4.1.1 Počáteční stádia: stádium I, II bez rizikových faktorů............................................... 51 VII.4.1.2 Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d (vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin) ............................................................................... 51 VII.4.1.3 Pokročilá stádia: stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a,b (velkým mediastinálním tumorem – MMT a/nebo s extranodálním postižením – E). .......................... 51 VII.4.2 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění .............................................................. 53 4

VII.5 SLEDOVÁNÍ DLOUHODOBÝCH NÁSLEDKŮ PO LÉČBĚ HODGKINOVA LYMFOMU ....................... 54 VIII. POSTAVENÍ TRANSPLANTACÍ V LÉČBĚ LYMFOMŮ ....................................................... 55 VIII.1 AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ ................................................................ 55 VIII.2 ALOGENNÍ TRANSPLANTACE V LÉČBĚ LYMFOMŮ ................................................................... 55 IX. DIAGNOSTICKÉ A LÉČEBNÉ POSTUPY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH S MALIGNÍMI LYMFOMY .......................................................................................................................................... 57 IX.1 NEHODGKINOVY LYMFOMY U DĚTÍ A DOSPÍVAJÍCÍCH ............................................................... 57 IX.1.1 Vyšetření před zahájením léčby.......................................................................................... 57 IX.1.2 Stanovení klinického stadia – viz tab.1.............................................................................. 57 IX.1.3 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom.................................................................... 58 IX.1.4 Difuzní -velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu a primární mediastinální lymfom ........................................................................................................................................... 59 IX.1.5 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) .................................................................... 61 IX.2 VZÁCNÉ FORMY NHL U DĚTÍ..................................................................................................... 61 IX.2.1 Kožní NHL u dětí................................................................................................................ 61 IX.2.2 Folikulární lymfom u dětí ................................................................................................... 62 IX.2.3 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí................................................................................... 62 IX.2.4 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí ............................................................................ 62 IX.3 HODGKINŮV LYMFOM U DĚTÍ .................................................................................................... 63 IX.3.1 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s nízkým rizikem (klinické stadium IA, IIA, non-bulky) 64 IX.3.2 Hodgkinův lymfom – léčba dětí se středním rizikem (klinická stadia IB, IIB, IA bulky, IIA bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, u COG protokolů i stadium IVA, u německých studií je IVA hodnoceno jako vysoké riziko) .............................................................................................. 65 IX.3.3 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s vysokým rizikem .......................................................... 66 IX.3.4 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s Hodgkinovým lymfomem s lymfocytární predominancí ........................................................................................................................................................ 67 IX.3.5 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění u dětí...................................................... 67 IX.3.6 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem............................................................. 67 IX.3.7 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí........................................................................... 67 X. LÉČEBNÉ REŽIMY........................................................................................................................ 68 X.1 STANDARDNÍ CHEMOTERAPIE ..................................................................................................... 68 X.2 ZÁCHRANNÉ (SALVAGE) REŽIMY A MOBILIZAČNÍ REŽIMY ......................................................... 70 X.3 REŽIMY PRO VYSOCE AGRESIVNÍ LYMFOMY ............................................................................... 72 X.4 PŘÍPRAVNÉ REŽIMY PRO TRANSPLANTACE ................................................................................. 75 X.5 REŽIMY PRO CNS LYMFOMY ...................................................................................................... 76 X.6 VYBRANÁ SCHÉMATA CHEMOTERAPIE PRO DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ ................................................ 77 XI. PROBÍHAJÍCÍ A PŘIPRAVOVANÉ STUDIE PRO NEMOCNÉ S LYMFOMY ....................... 78 XI.1 STUDIE PRO NEMOCNÉ S INDOLENTNÍMI LYMFOMY .................................................................. 78 XI.1.1 Rituximab vs. Watch & Wait studie ................................................................................... 78 XI.1.2 RiCHOP studie.................................................................................................................... 78 XI.1.3 MUNIN studie .................................................................................................................... 78 XI.1.4 Biogen IDEC 114 NH 301 studie ...................................................................................... 78 XI.1.5 6866138-LYM-3001 studie ................................................................................................ 78 XI.1.6 APO 3583g studie ............................................................................................................... 79 XI.1.7 Genmab Hx-CD20-405....................................................................................................... 79 XI.2 STUDIE PRO NEMOCNÉ S AGRESIVNÍMI LYMFOMY .................................................................... 79 XI.2.1 PET- RIMCEB studie ......................................................................................................... 79 XI.2.2 NHL-13 studie .................................................................................................................... 80 XI.2.3 MAIN studie ....................................................................................................................... 80 XI.2.4 PRELUDE studie ................................................................................................................ 80 XI.2.5 CORAL studie .................................................................................................................... 80 XI.2.6 SeaGen studie...................................................................................................................... 80 XI.2.7 ACT studie .......................................................................................................................... 81 XI.2.8 ACT – 2 studie .................................................................................................................... 81 XI.2.9 MCL elderly studie ............................................................................................................. 81 XII. KONTAKTNÍ ADRESY............................................................................................................... 82 5

XII.1 DATACENTRUM KOOPERATIVNÍ LYMFOMOVÉ SKUPINY:......................................................... 82 XII.2 CENTRA INTENZIVNÍ HEMATOLOGICKÉ PÉČE (CIHP) PRO DOSPĚLÉ: ....................................... 82 XII.3 KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÁ CENTRA (KOC), KTERÁ SPOLUPRACUJÍ S KLS: .......................... 84 XII.4 CENTRA POSKYTUJÍCÍ KOMPLEXNÍ PÉČI VČETNĚ TRANSPLANTAČNÍ DĚTEM A DOSPÍVAJÍCÍM: 85 XII.5 DALŠÍ CENTRA PÉČE O DĚTI A DOSPÍVAJÍCÍ V RÁMCI KRAJSKÝCH, EVENT. FAKULTNÍCH NEMOCNIC .......................................................................................................................................... 85 XIII. REFERENČNÍ PRACOVIŠTĚ PATOLOGIE....................................................................... 86

6

I. Úvod Vážení kolegové, fakt, že během dvou let od vydání druhé verze diagnostických a léčebných postupů pro nemocné s lymfomy bylo připraveno třetí, přepracované vydání, svědčí o rychlosti změn, které se odehrávají na poli lymfomů. Tato skupina nádorů je charakterizována neustále vzrůstající incidencí. V České republice je každých šest hodin diagnostikován nový případ lymfomu. Vzhledem k narůstajícím možnostem léčby se daří stále více nemocných zachránit a v posledních dvou letech jsme byli například poprvé svědky toho, že úvodní léčba folikulárního lymfomu (rituximab + chemoterapie) zlepšila nejen dobu do progrese, ale také celkové přežití nemocných. Rozšiřující se poznatky o biologii lymfomů, nové možnosti diagnostické i terapeutické kladou na každého z nás nemalý úkol nabídnout nemocným optimální léčbu odpovídající jejich konkrétní situaci. Předkládaná doporučení nemohou než být jen stručným výsekem těch nejčastěji používaných postupů pro jednotlivé typy lymfomů, ale kladou důraz i na možnost nabídnout nemocným, kteří se na nás obracejí, účast v klinických studiích. Základem úspěšné léčby je vždy úzká spolupráce s řadou dalších kolegů, ať to jsou patologové, pracovníci diagnostických oddělení nebo kolegové z dalších klinických pracovišť, zejména z center intenzivní hematologické péče. Je naším přáním, aby toto vydání sloužilo jako základ k úspěšné léčbě a vyléčení řady nemocných. Marek Trněný

7

I.1 Staging lymfomů Vstupní vyšetření: Stanovení diagnózy: • •

• •

na podkladě imuno-histologického vyšetření uzliny či tkáně. K upřesnění diagnózy je kromě rutinního morfologického vyšetření nutná imunohistochemická a v některých případech i molekulárně genetická diagnostika preferujeme excizi uzliny nebo její části před tenkojehlovou biopsií, která je pro definitivní stanovení diagnózy ve většině případů nedostatečná (lze ji připustit jen v případě nemožnosti odebrat histologický vzorek excizí – např.z důvodů rizika časového prodlení nebo při celkově špatném stavu nemocného, který neumožňuje histologický odběr) zařazení do aktuálně používaného klasifikačního systému (WHO 2001) odečtení histologie dvěma nezávislými patology

CAVE – v případě agresivních lymfomů možno zahájit léčbu i bez aktuální znalosti druhého čtení (které v některých případech může trvat i několik týdnů), a eventuálně poté léčbu upravit dle výsledku druhého čtení od 2. cyklu – hrozí nebezpečí z prodlení. Soubor základních vyšetření: • anamnéza se zaměřením na “B” symptomy – stačí 1 z těchto symptomů − noční poty, − teploty neinfekčního původu >38°C, − váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců • základní fyzikální vyšetření − celkový stav (performance status dle stupnice WHO) − podrobné vyšetření periferních lymfatických uzlin se zaznamenáním jejich rozměrů − velikost jater a sleziny • laboratorní vyšetření: − sedimentace erytrocytů − krevní obraz s manuálním diferenciálním rozpočtem leukocytů − základní biochemické vyšetření: urea, kreatinin, kyselina močová, minerály včetně kalcia a fosforu, glykémie, bilirubin, ALT, AST, GMT, LDH, ALP, celková bílkovina, albumin, CRP − imunoelektorforéza bílkovin séra, kvantitativní stanovení hladiny imunoglobulinů − beta-2-mikroglobulin − sérologické vyšetření: anti-HAV, anti-HCV, HBsAg, anti-HIV 1, 2 (se souhlasem nemocného) • vyšetření kostní dřeně: trepanobiopsie s odběrem materiálu na cytologické i histologické vyšetření (vzorek o minimální délce 20 mm) • zobrazovací metody obligatorní: RTG hrudníku (zejm.u nemocných s Hodgkinovým lymfomem), CT mediastina, břicha a pánve, UZ krku a nadklíčků, není-li provedeno CT této oblasti Fakultativní vyšetření prováděná v indikovaných případech u části nemocných • •

pozitronová emisní tomografie (PET nebo PET/CT) – vhodná zejména u DLBCL a Hodgkinova lymfomu imunofenotypizace kostní dřeně, eventuálně i periferní krve 8

• • • • •

• •

ORL vyšetření scintigrafie skeletu: u podezření na postižení skeletu vyšetření trávicího traktu (gastrofibroskopie, enteroklýza, kolonoskopie): při postižení Waldeyerova okruhu, vhodné u mantle cell lymfomu. U lymfomů žaludku vyšetření na průkaz infekce Helicobacter pylori a endoskopický ultrazvuk diagnostická laparotomie nebo laparoskopie, thorakotomie či thorakoskopie - pouze není-li jiná možnost získání diagnostického materiálu z periferní uzliny vyšetření mozkomíšního moku: u lymfoblastického a Burkittova lymfomu jakéhokoli rozsahu, u difúzního velkobuněčného lymfomu s AA IPI 2,3 a při extranodálním postižení kostní dřeně, vedlejších nosních dutin, očnic, varlat. U lymfomů CNS a vždy při klinickém podezření na postižení CNS (neurologické příznaky). Při podezření na infiltraci CNS neurologické vyšetření a CT nebo MRI UZ varlat Histologické ověření postižení při nejasném nálezu na zobrazovacích vyšetřeních, pokud výsledek ovlivní léčebnou strategii

Vyšetření k posouzení toxicity léčby • Echokardiografie (před léčbou antracykliny) • Vyšetření plicních funkcí (spirometrie s difúzní kapacitou plic) – před vysokodávkovanou chemoterapií • Vyšetření funkcí štítné žlázy (TSH, fT4) – zejména po radioterapii na tuto oblast Opatření k zachování fertility: • ženy: dokumentace menstruačního cyklu, farmakologická ochrana gonád, případně kryokonzervace ovariální tkáně • muži: spermiogram, FSH, LH, testosteron a kryokonzervace spermatu Vhodné konzultovat příslušné gynekologické pracoviště zabývající se touto problematikou I.1.1 Stanovení klinického stádia: Ann-Arbor klasifikace Stádium I

postižení 1 oblasti lymfatických uzlin nebo 1 extralymfatického orgánu (IE)

Stádium II

postižení 2 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo lokalizované postižení 1 extralymfatického orgánu (IIE) včetně postižení 1 nebo více skupin lymfatických uzlin na téže straně bránice postižení lymfatických uzlin nebo orgánů na obou stranách bránice, které může být provázeno lokalizovaným postižením 1 extralymfatického orgánu nebo tkáně (IIIE) nebo sleziny (IIIS) nebo obojího (IIISE) difúzní nebo diseminované postižení 1 nebo více extralymfatických orgánů či tkání s nebo bez současného postižení lymfatických uzlin

Stádium III Stádium IV

Lymfatické orgány dle definice z Ann Arbor: • • • • • •

lymfatické uzliny slezina thymus Waldeyerův mízní okruh apendix Peyerovy plaky 9

Systémové příznaky: A - nepřítomny B - přítomnost alespoň 1 z příznaků – horečka neinfekčního původu >38°C, intenzivní noční poty, váhový úbytek >10 % tělesné hmotnosti za posledních 6 měsíců Pozn.:“bulky choroba“ je definována dle různých schémat jako konglomerát uzlin o průměru 5-10 cm (dle typu studie)

I.1.2 Hodnocení celkového stavu – WHO klasifikace, Karnofsky WHO

stupnice

Karnofsky

normální aktivita

0

100

normální, bez obtíží

s příznaky choroby, ale téměř plně ambulantně

1

90

schopen normální činnosti, mírné známky nebo příznaky choroby

80

normální činnost s námahou

70

postará se o sebe, neschopen normální činnosti ani aktivní práce

tráví na lůžku méně než 50% denní doby

2

60 tráví na lůžku více než 50% denní doby

3

50

40 neschopen opustit lůžko

Mrtev

4

5

30

potřebuje občasnou pomoc, věci osobní potřeby si obstará sám potřebuje občasnou pomoc a častou léčebnou péči nemohoucí, potřebuje speciální péči a pomoc těžce nemohoucí, nutná hospitalizace, ale není nebezpečí úmrtí

20

hospitalizace nezbytná, těžký stav, aktivní podpůrná léčba

10

umírající

0

Mrtev

I.1.3 Stanovení klinického stádia lymfomů GIT – revidovaná Blackledge klasifikace Stádia: I - tumor bez penetrace do serózy. 1 primární lokalizace nebo mnohočetné nesouvisející léze II - tumor šířící se z primárního místa do břišní dutiny – uzlinové postižení: II/1 - lokální (gastrické, mezenterické) II/2 - vzdálené (paraaortální, parakavální) IIE – penetrace serózou a šíření do sousedních oblastí (pankreas, tlusté střevo, břišní stěna), perforace, peritonitis IV – diseminované extranodální postižení nebo léze GIT s postižením supradiafragmatických uzlin 10

I.1.4 Klasifikace léčebné odpovědi Hodnocení léčebné odpovědi dle revidovaných Chesonových kriterií (JCO 2007) • • • •

léčebná odpověď je hodnocena jak v průběhu léčby (zpravidla v polovině), tak i na konci léčby pacienti by měli být hodnoceni při hodnocení léčebné odpovědi stejnými diagnostickými metodami jako v úvodu onemocnění musí být hodnocena všechna místa původního postižení PET scan není povinné vyšetření, ale v určitých indikacích je jeho použití velmi doporučováno. Především v hodnocení léčebné odpovědi u DLBCL a Hodgkinova lymfomu. Pokud není provedeno PET vyšetření, kritéria léčebné odpovědi jsou postavena na CT, případně MRI vyšetření

Doporučení pro použití PET nebo PET/CT 1. před léčbou u pravidelně FDG avidních a potenciálně kurabilních lymfomů (Hodgkinův lymfom a DLBCL) 2. časný PET restaging po 1-4 cyklech chemoterapie pouze v rámci klinických studií hodnotících přínos PET v tomto kontextu 3. pravidelně by měla být indikováno k hodnocení léčebné odpovědi po ukončení léčby u Hodgkinova lymfomu a DLBCL. Vhodná i u ostatních lymfomů se vstupně pozitivním PET scanem 4. jiné indikace (jako např.dlouhodobé sledování po ukončení léčby) nejsou v rámci běžné praxe doporučeny Starší kritéria (Cheson JCO 1999) používala definici CR, uCR a PR jen na základě CT vyšetření (ze zobrazovacích metod), zavedení PET vyšetřtení význam těchto definic výrazně mění. Vzhledem k tomu, že dosud byla v běžné praxi používána definice dle roku 1999 a někde stále není PET vyšetření k dispozici, pak je doporučováno použít kritéria CT (defince 1999). Tam, kde je PET k dispozici, možno použít definice z roku 2007. Cílem tohoto opatření je zajistit reprodukovatelnost výsledků hodnocení léčebné odpovědi mezi oběma systémy (alespoň do doby, než bude PET vyšetření všeobecně dostupné). Poznámka k použití PET: - jakákoliv PET pozitivita, která vede ke změně terapeutického přístupu a není zcela jednaznačně interpretovatelná jako reziduum v místě původního positižení, je důvodem k histologické verifikaci. Velmi doporučujeme zvážit rebiopsii každého nového nebo nejasného PET pozitivního ložiska – zásadní léčebná rozhodnutí nelze dělat pouze na základě PET vyšetření, vždy nutno provést histologické vyšetření (riziko falešně pozitivního nálezu při PET). KLS proto doporučuje následující postup při formulaci závěrů: Zhodnotit léčebný výsledek dle CT (definice 1999) a současně formulovat, zda: • • •

PET nepoužit PET negativní PET pozitivní

11

Z toho lze potom snadno odvodit závěr dle definice 2007 – viz tab.: hodnocení dle CT (Cheson, 1999) CR CR PR PR PR uCR uCR uCR

výsledek PET neproveden negativní pozitivní negativní neproveden neproveden negativní pozitivní

hodnocení dle PET (Cheson, 2007) CR CR PR CR PR chybí definice CR PR

Kompletní remise (CR) – definice 2007: • • •

• •

úplné vymizení všech detekovatelných klinických známek nemoci a přidružených symptomů pokud byly přítomny před léčbou typicky FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního PET vyšetření nebo s pozitivním PET vyšetřením před léčbou mohou mít PET negativní reziduální masy jakékoli velikosti variabilně FDG avidní lymfomy: bez PET nebo s negativním PET před léčbou musí všechny uzliny a uzlinové infiltráty regredovat na CT do normální velikosti to je < 1,5 cm největšího příčného rozměru u uzlin původně zvětšených > 1,5 cm. Uzliny zvětšené původně na 1,1-1,5 cm v dlouhé ose a více než 1 cm v krátké ose se musí zmenšit pod 1 cm v krátké ose játra a slezina zvětšené před léčbou dle fyzikálního nebo CT vyšetření nesmí být hmatné a musí mít normální velikost při zobrazovacích vyšetřeních se současným vymizením ložiskových změn souvisejících s lymfomem při postižení kostní dřeně před léčbou musí být po léčbě opakována biopsie dřeně. Vzorek musí být dostatečně velký (nad 20 mm při unilaterálním odběru). Vzorek nedeterminovatelný morfologicky, musí být imunohistochemicky negativní. Negativní imunohistochemie s malou klonální populací detekovanou průtokovou cytometrií je považována za CR

Nepotvrzená kompletní remise (uCR): • •

tato katergorie je zrušena při použití nových kriterií pro CR a PR u nemocných hodnocených jen podle CT se reziduální nemoc hodnotí jako PR

Parciální remise (PR) – definice 2007: •

• • •

nejméně 50% zmenšení v SPD („sum of products diameters“ - součet druhých mocnin dvou největších rozměrů) u 6 největších uzlin nebo uzlinových infiltrátů (výběr lokalizací k hodnocení: dvojrozměrně měřitelné, pokud možno z různých oblastí, do hodnocení vždy zahrnout mediastinum a retroperitoneum, jsou-li postiženy) nesmí se zvětšit jakákoliv nová uzlina, játra nebo slezina slezinné nebo jaterní noduly regredovaly na méně než 50 % jejich SPD nebo pro jednotlivou lézi jejího největšího rozměru s výjimkou jaterních a slezinných nodulů, postižení ostatních orgánů je obvykle hodnotitelné, ne měřitelné 12

•

• • •

hodnocení kostní dřeně je pro PR irelevantní, byla-li dřeň pozitivní před léčbou. Pokud je dřeň pozitivní, musí být specifikován typ buněk (např. velkobuněčný lymfom nebo malé neoplastické B-lymfocyty). Nemocní, kteří splnili kriteria CR, ale mají perzistující morfologické postižení dřeně nebo ti, kteří měli dřeň původně postiženou a po léčbě nehodnocenou, musí být hodnoceni jako PR žádné nové místo postižení FDG avidní lymfomy: nemocní bez vstupního nebo se vstupně pozitivním PET mohou mít PET po léčbě pozitivní v 1 nebo více původních lokalizacích variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně negativním PET musí být použita CT kriteria

U nemocných s MCL nebo FL je PET indikován v případě jedné nebo nejvíce 2 reziduálních mas, které regredovaly nejméně o 50 % dle CT. Při více než 2 reziduálních ložiscích je negativita PET nepravděpodobná a efekt léčby hodnocen jako PR. Stabilní choroba (SD) – definice 2007: • • •

nesplňuje kriteria CR, PR ani PD FDG avidní lymfomy: vstupně pozitivní PET zůstává pozitivní v původních lokalizacích a nikde jinde, žádné nové léze na CT. variabilně FDG avidní: pro nemocné bez vstupního PET nebo se vstupně negativním PET je nezměnněna velikost lézí po léčbě

Relaps (po CR) / progrese choroby (po PR, SD) – definice 2007: •

definice abnormální uzliny: je >1,5 cm v dlouhé ose bez ohledu na krátkou osu. Při dlouhé ose 1,1 – 1,5 cm je abnormální pouze uzlina s krátkou osou >1cm. Uzliny velikosti 1x1cm a menší nejsou považovány za relaps/progresi • objevení jakékoli nové léze >1,5 cm v jakékoli ose i přes zmenšení původních lézí • zvýšení kumulace FDG v dosud nepostižených oblastech může být považováno za R/P po potvrzení dalšími vyšetřeními • nejméně 50% zvětšení od nadiru (nejmenší rozměr uzliny v kterékoliv fázi léčby) SPD jakékoli předchozí léze.Uzlina o velikosti krátké osy pod 1 cm se musí zvětšit na 1,5 x 1,5 cm nebo >1,5 cm v dlouhé ose

•

léze musí být PET pozitivní u FDG avidních lymfomů

13

Přehledně jsou zobrazena kriteria hodnocení léčebné odpovědi v tab.1

Tab.č.1 – Hodnocení léčebné odpovědi dle Chesona (JCO 2007) Léčebná odpověď CR

Definice

Vymizení všech projevů nemoci

Pakety uzlin

a) FDG avidní nebo PET pozitivní před léčbou: reziduální masy

Slezina, játra

Kostní dřeň

Palpačně nehmatné + vymizení ložiskových změn

Vymizení infiltrace, při neurčité morfologii musí být negativní imunohistochemie

> 50 % redukce SPD všech ložisek, pro jedno ložisko v největším příčném rozměru

Pozitivní před léčbou irelevantní

jakékoliv velikosti jsou PET negativní b) variabilně FDG avidní nebo PET negativní: regrese na normální velikost na CT PR

Regrese měřitelné nemoci a žádné nové postižení

> 50% redukce SPD 6 největších paketů, současně není zvětení v jiné oblasti a) FDG avidní nebo před léčebou PET+: jedna nebo více původně PET + lokalit

SD

Relaps /progrese

b) variabilně PET avidní nebo PET negat. : regrese na CT Nedosažení CR/PR a) FDG avidní nebo PET pozitivní a není PD před léčbou: PET + v původních lokalizacích a žádné nové léze na CT nebo PET b) variabilně FDG avidní nebo PET negativní: beze změny velikosti původních lézí na CT Jakákoliv nová léze. Nebo > 50% zvětšení původně postižených lokalizací proti nadiru

Nová léze > 1,5 cm v jakékoliv ose, > 50% zvětšení SDP více než jedné uzliny nebo > 50% zvětšení nejdelšího rozměru dříve identifikované uzliny o velikosti > 1cm v krátké ose. Léze jsou PET+ u FDG avidních nebo PET+ před léčbou.

14

> 50% zvětšení SPD jakékoliv původní léze proti nadiru

Nové nebo rekurentní postižení

Pro úplnost uvádíme definici CR, uCR a PR dle kritérií z roku 1999 Kompletní remise (CR): • vymizení všech detekovatelných klinických a radiologických známek choroby, jakož i doprovodných symptomů (B-příznaky) a normalizace biochemických odchylek (LDH, β2mikroglobulin) • všechny uzliny musí být maximálně velikosti 1,5 cm v příčném průměru (pokud byly před léčbou nad 1,5 cm), dále maximálně do 1,0 cm pokud byly před léčbou 1,1-1,5 cm, nebo zmenšeny o více než 75 % původní velikosti • slezina (stejně jako další orgány) musí regredovat do fyziologické velikosti, pokud byly zvětšeny • pokud byla postižena kostní dřeň, nutno provést trepanobiopsii ze stejného místa jako při úvodním stagingu Nepotvrzená kompletní remise (uCR): Pacienti, kteří splňují kriteria CR, avšak: • reziduální zvětšení uzlin je >1,5 cm v příčném průměru, ale došlo k regresi o více než 75 % jejich původní velikosti - měřeno jako poměr součtů mocnin 2 největších rozměrů ložiska po léčbě a před léčbou (např. pokud velikost Tu před léčbou 8x7 cm, po léčbě 3x4 cm, pak výpočet vypadá takto: (32+42) : (82+72)= 0.22 – nález splňuje kriteria uCR) • nejednoznačný nález v kostní dřeni (zvýšený počet lymfocytů nebo agregáty bez cytologických nebo architektonických atypií) Parciální remise (PR): • regrese objemu lymfadenopatie o alespoň 50 % • nejsou známky progrese jiných uzlin, jater či sleziny • nodulární postižení sleziny i jater musí regredovat o minimálně 50 % • kromě nodulárního postižení jater a sleziny je postižení ostatních orgánů detekovatelné, nikoli ale měřitelné • postižení kostní dřeně není bráno jako měřitelná ložisková léze, je hodnoceno jen ve smyslu pozitivity nebo negativity • žádné nové místo postižení

15

I.2 Stanovení rizika - prognostické faktory I.2.1 Prognostické faktory pro agresivní lymfomy I.2.1.1 AA IPI (Age adjusted International Prognostic Index - „věkově upravený“ pro pacienty < 60 let) Rizikové faktory: • klinické stádium III nebo IV = 1 bod • LDH > norma = 1 bod • performance status >1 dle WHO = 1 bod Počet rizikových faktorů: 0 - nízké riziko 1 - středně nízké riziko 2 - středně vysoké riziko 3 - vysoké riziko I.2.1.2 IPI klasické (věkově neupravené, bez ohledu na věk) Rizikové faktory: • věk > 60 let = 1 bod • extranodální postižení 2 a více oblastí = 1 bod • klinické stádium III nebo IV = 1 bod • LDH > norma = 1 bod • performance status > 1 dle WHO = 1 bod Počet rizikových faktorů: 0-1 - nízké riziko 2 - středně nízké riziko 3 - středně vysoké riziko 4-5 - vysoké riziko

I.2.2 Prognostické faktory pro indolentní lymfomy I.2.2.1 FLIPI – Follicular Lymphoma International Prognostic Index Rizikové faktory: • věk ≥ 60 let • stádium III-IV • LDH > norma • počet postižených oblastí uzlin ≥ 5 • Hb < 120 g/l Počet rizikových faktorů: 0-1 - dobrá prognóza 2 - intermediární prognóza 3-5 - špatná prognóza

16

I.2.2.2 GELF kriteria (kriteria „velké nádorové masy“ vyžadující zahájení léčby) • • • • • • •

B-symptomy postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm splenomegalie známky orgánové komprese výpotky cytopenie z útlaku kostní dřeně lymfomem bulky masa

I.2.2.3 Rizikové faktory pro lokalizovaná stádia (I, II) indolentních lymfomů • •

stádium I – velikost uzlin >2,5 cm stádium II - velikost uzlin >2,5 cm, postižení 2 nesousedících lokalizací

Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko I.2.3 Prognostické faktory pro vysoce agresivní lymfomy

I.2.3.1 Lymfoblastová leukémie/lymfom: T nebo B-ALL/LBL V současné době nejsou žádné rizikové faktory, které by bylo možno uplatnit u dosud neléčeného lymfoblastového lymfomu u dospělých. Jediným prognostickým faktorem je nedosažení kompletní remise po 1-2 indukčních cyklech. I.2.3.2 Burkittův a Burkitt-like lymfomy Nízké riziko:

jediná lokalizace extraabdominální nebo kompletně resekovaná abdominální masa, normální LDH Vysoké riziko: všichni ostatní včetně postižení kostní dřeně a CNS

17

I.2.4 Prognostické faktory pro Hodgkinův lymfom

I.2.4.1 Rizikové faktory Hodgkinova lymfomu, podle německé studijní skupiny Hodgkinova lymfomu (German Hodgkin Study Group - GHSG) a) Masivní mediastinální tumor (MMT), ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku (měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice ne na CT) b) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně, způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický vztah) c) Vysoká FW (≥ 50 mm/h při A symptomech, ≥ 30 mm/h při B-symptomech) d) Postižení ≥ 3 regionů uzlin (viz obr.VII.2) Pomocí klinického stádia (viz Ann – Arbor klasifikace, I.2.1.) a prognostických faktorů definuje GHSG tři terapeutické skupiny: časná, intermediární a pokročilá stádia (viz kap.č.VII.3.) Poznámka: jako „bulky disease“ je podle GHSG označovaná zvětšená uzlina a/nebo paket uzlin ≥ 5 cm. I.2.4.2 IPS - International Prognostic System pro pokročilá stadia Hodgkinova lymfomu (Hasenclever) – definuje 7 rizikových faktorů. Každý z nich zhoršuje prognózu o 7 – 8 % při pětiletém sledování • • • • • • •

věk > 45 let mužské pohlaví stádium IV albumin < 40 g/l hemoglobin < 105 g/l leukocytóza > 15 x 109/l lymfopenie < 0,6 x 109/l nebo < 8 %

18

I.3 Histologická klasifikace lymfoidních malignit I.3.1 WHO klasifikace lymfoidních malignit V současné době je jedinou platnou klasifikací. Rozděluje dle původu na T a B lymfoproliferace, dle zralosti na „prekurzorové“ a „periferní“. Pozn.: přestože WHO klasifikace nezohledňuje agresivitu lymfomu, je v textu z praktických důvodů užíváno v léčebných schématech klasické dělení na indolentní a agresivní lymfomy

B-lymfoidní malignity: 1. Prekurzorové: • Akutní B-lymfoblastická leukémie/lymfoblastový lymfom 2. Periferní: • Chronická lymfocytární leukémie / B-lymfom z malých lymfocytů • Prolymfocytární leukémie • Vlasatobuněčná leukémie • Lymfom z plášťových buněk • Folikulární lymfom, grade 1-3 • Difúzní B-velkobuněčný lymfom mediastinální velkobuněčný (varianta) primárně exsudativní (varianta) intravazální lymfom (varianta) • Burkittův lymfom + Burkitt-like lymfom • Extranodální lymfom z marginální zóny B – MALT • Nodální lymfom z marginální zóny B-buněk • Splenický lymfom z buněk marginální zóny (+/- vilózní lymfocyty) • Lymfoplazmocytární lymfom • Mnohočetný myelom/plazmocytom

T-lymfoproliferativní onemocnění: 1. Prekurzorové: • Akutní T-lymfoblastová leukémie/lymfoblastový lymfom 2. Periferní: • T-buněčná prolymfocytární leukémie • T-buněčná leukémie z granulárních buněk (LGL) • Lymfom z NK buněk • T-buněčný lymfom/leukémie dospělých (ATLL - HTLV1+) • T/NK nasální lymfom • T-lymfom spojený s enteropatií • Hepatosplenický γδ T-buněčný lymfom • T- lymfom podkožní podobný pannikulitidě • Mycosis fungoides / Sézaryho syndrom • Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, kožní • Anaplastický velkobuněčný lymfom, T/null, systémový • Periferní T- lymfom (jinak necharakterizovaný) • Angioimunoblastický T-lymfom

19

II. Nodální formy indolentních lymfomů Charakteristika skupiny: • do skupiny indolentních lymfomů patří: folikulární lymfom (FL) grade 1 a 2, lymfom z malých lymfocytů (SLL), lymfoplazmocytární lymfom a nodální lymfomy z marginální zóny • folikulární lymfomy grade 3 bývají léčeny dle protokolů pro agresivní lymfomy, jsou ještě děleny na grade 3a a 3b • pacienty < 65 let (dle biologického stavu) je třeba v případě relapsu vždy konzultovat s klinickým centrem (CIHP) s perspektivou možné autologní nebo alogenní transplantace • u nemocných s lymfomem z malých lymfocytů typu B-SLL/CLL je v některých případech obtížné rozhodnout, zda se jedná primárně o leukemizovaný lymfom nebo B-CLL • na konci kapitoly jsou uvedeny v současné době probíhající studie týkající se FL – nutno konzultovat CIHP k domluvě o účasti nemocných v klinických studiích Grading FL Grade je definován podle zastoupení centroblastů, rozlišují se 3 prognosticky významné podskupiny: • Grade 1: 0-5 centroblastů/zorné pole • Grade 2: 6-15 centroblastů/zorné pole • Grade 3: nad 15/zorné pole Dalším prognosticky cenným znakem je podíl difúzních oblastí: • • •

Predominantně folikulární typ: nad 75 % folikularity Smíšený typ: 25 -75 % folikularity Predominantně difúzní typ: pod 25 % folikularity

Určení prognózy a rizika FL – FLIPI, GELF kriteria – viz výše Principy léčby: •

• • • • • • •

u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích pro daný typ lymfomu u nemocných s lokalizovaným onemocněním a nízkým rizikem je indikováno provedení samotné radioterapie (RT) základem systémové léčby je chemoterapie, u CD20 pozitivních v kombinaci s monoklonální protilátkou anti - CD20 - rituximabem při podání rituximabu nemocným >75 let je vždy třeba zvážit ekonomickou efektivitu jeho podání vzhledem k biologickému stavu nemocného u asymptomatických nemocných s pokročilým stadiem onemocnění v některých případech není třeba ihned zahajovat léčbu (strategie sledování - „watch & wait“) v případě „bulky disease“ je na zvážení provedení RT po ukončení chemoterapie věkovou hranici (60-65 let) pro intenzivnější léčbu je vždy nutno posuzovat individuálně s ohledem na celkový biologický stav nemocného od ledna 2007 je nově indikována udržovací léčba rituximabem u nemocných s relapsem folikulárního lymfomu, kde indukční léčbou dosaženo parciální nebo kompletní remise, a to standardní dávkou (375 mg/m2) po 3 měsících po dobu 2 let (nebo do progrese) 20

II.1 Klinické stádium I a II – léčba 1. linie Pro klinické stádium I+II se riziko stanoví dle rozsahu onemocnění: Rizikové faktory:

stádium I: velikost uzlin ≥ 2,5 cm stádium II: velikost uzlin ≥ 2,5 cm při postižení dvou nesousedících lokalizací Přítomnost jediného faktoru znamená vyšší riziko II.1.1 Klinické stádium I a II s nízkým rizikem radioterapie (30 – 40 Gy) IF sledování II.1.2 Klinické stádium I a II s vyšším rizikem ≤ 65 let* 8x rituximab+ 4-6x CHOP

> 65 let* 8x rituximab + 4-6x COP

± radioterapie 30 - 40 Gy IF * - věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného

21

II.2 Klinické stádium II (vysoké riziko*) – IV, léčba 1. linie Léčbu nemocných v pokročilém stadiu není třeba zahajovat u asymptomatických starších nemocných. Indikací k zahájení léčby je alespoň jeden z následujících bodů: • • • • • • • • •

B symptomy postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm klinicky významná splenomegalie cytopenie z útlaku kostní dřeně zjevná progrese choroby bulky choroba přítomnost výpotku poškození orgánu nebo systému lymfomem přání pacienta zahájit léčbu

* - jako „vysoké riziko“ jsou označováni v případě stádia II pacienti s „bulky“ postižením nebo jiným znakem velké nádorové masy (viz GELF kriteria)

Příklad terapeutického rozhodování u nemocných s indolentními lymfomy v 1.linii věk ≤ 65 let*

STUDIE?

věk > 65 let*

6-8 cyklů chemoterapie (CHOP, COP, MCP) v kombinaci s 8 dávkami rituximabu*

věk ≤ 65 let** CR

INF alfa (při dobré toleranci), event. sledování***

věk > 65 let**

PR

ƒ zvážení další léčby: ƒ monoterapie rituximabem ƒ autologní či alogenní transplantace ƒ FCR ƒ ibritumomab tiuxetan

PR

ƒ při dobrém biolog.stavu FR, FCR nebo RT, event. ibritumomab tiuxetan ƒ jinak paliativní léčba (chlorambucil, CF, low dose RT atd.)

CR

INF alfa (při dobré toleranci), event.sledování

* při podání rituximabu u nemocných >75 let vždy nutno zohlednit biologický věk, celkový stav nemocného a „cost-efektivitu“ podání rituximabu ** věková hranice závisí vždy na biologickém stavu nemocného *** testuje se možnost udržovací léčby rituxambem (účinnost již potvrzena v léčbě relapsů) 22

II.3 Léčba relapsů indolentních lymfomů Principy léčby: • základem pro terapeutické rozhodování je histologická verifikace relapsu (pokud to celkový stav nemocného umožňuje), rizikové faktory a biologický stav nemocného • z léčebných možností se nabízí použití chemoterapie, nejčastěji v kombinaci s rituximabem, event.ibritumomab tiuxetan, zevní radioterapie, autologní nebo alogenní transplantace (u mladších nemocných) • od ledna 2007 je nově indikována udržovací léčba rituximabem u nemocných s relapsem folikulárního lymfomu, kde indukční léčbou dosaženo parciální nebo kompletní remise, a to standardní dávkou (375 mg/m2) po 3 měsících po dobu 2 let (nebo do progrese) • vždy zvážit zařazení nemocného do klinické studie – účast ve studii představuje pro nemocné možnost léčby nejnovějšími léky a postupy Příklad terapeutického rozhodování u nemocných ≤ 65 let

histologická verifikace relapsu transformace do DLBCL nebo FL grade 3

původní indolentní lymfom

studie? viz protokol pro agresivní NHL

salvage chemoterapie* (FCR**, R-FCM**, R-ESAP, R-DHAP, R-CHOP, ibritumomab tiuxetan)

CR, PR

udržovací léčba rituximabem

vhodná konzultace s CIHP - zvážení autologní či alogenní transplantace; jinak udržovací léčba rituximabem, event.ibritumomab tiuxetan (při reziduu), nebo RT na reziduum

* opakovaná léčba rituximabem má smysl v případě, pokud trvala 1. odpověď na léčbu minimálně 6 měsíců ** režimy s fludarabinem jsou preferovány v případě, kdy pacient nebyl primárně indikován k provedení autologní transplantaci (po fludarabinu je obtížná separace kmenových buněk)

23

Příklad terapeutického rozhodování u nemocných > 65 let histologická verifikace relapsu (pokud je možná vzhledem k lokalizaci nádoru a stavu pacienta) transformace do DLBCL dle protokolu pro agresivní NHL

původní indolentní lymfom

symptomatický pacient

asymptomatický pacient

studie? salvage chemoterapie – dle biologického stavu, věku, rozsahu onemocnění a doby do relapsu zvolit režim: monoterapie rituximabem*, eventuálně ibritumomab tiuxetan*, R-COP*, R-CHOP*, FCR*, eventuálně paliace (low dose RT, chlorambucil…)

CR, PR

sledování do další progrese vyžadující léčbu

udržovací léčba rituximabem

* při podání monoklonálních protilátek (rituximab, ibritumomab tiuxetan) u nemocných >75 let vždy nutno zohlednit biologický věk, celkový stav nemocného a „cost-efektivitu“ podání

II.4 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s indolentními lymfomy II.4.1 Klinické studie pro nemocné s FL v 1.linii léčby 1. Rituximab vs. Watch & Wait studie (rituximab vs. Rituximab + R maintenance vs.watch and wait) – viz kap.XI.1.1. 2. RiCHOP (R-CHOP +- autologní transplantace s následnou maintenance terapií rituximabem u obou větví) - viz kap. XI.1.2. 3. MUNIN studie (ofatumumab ve 2 různých dávkách + CHOP) – viz kap.XI.1.3. II.4.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem FL 1. Biogen IDEC 114 NH 301 studie (rituximab vs.rituximab + galiximab) – viz kap.XI.1.4. 2. Studie 26866138-LYM-3001 (rituximab vs.rituximab + bortezomib) – viz kap.XI.1.5. 3. APO 3583g studie (rituximab vs. rituximab + APO-2L TRAIL vs.APO-2L-TRAIL) – viz kap.XI.1.6. 4. Genmab Hx-CD20-405 (ofatumomab u nemocných s rituximab refrakterním FL) –viz kap.XI.1.7.

24

III. Agresivní lymfomy Zahrnují tyto formy: • difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) • primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady (PMBCL), intravaskulární B lymfom, primární exsudativní B-lymfom • periferní T-lymfom blíže neurčený (PTL) • anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) Difúzní velkobuněčný lymfom + primární mediastinální velkobuněčný lymfom B řady Charakteristika skupiny: • potenciálně vyléčitelní nemocní • medián celkového přežití: 6-7 let • rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy záleží na biologickém stavu nemocného Principy léčby 1.linie: • u nemocných v léčbě 1.linie existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích • stratifikace dle IPI • rituximab 8 infúzí v kombinaci s antracyklinovými režimy (CHOP nebo „CHOP–like“), v intervalu 21 nebo 14 dní, 6-8 cyklů • intenzifikovaná terapie -například MegaCHOP/ESHAP- pro rizikové, mladé nemocné • limitujícím faktorem pro použití antracyklinů není věk, ale vždy klinický stav nemocného • vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk v primární léčbě (v rámci kontrolovaného podávání event. klinických studií u nemocných s vyšším rizikem relapsu/progrese) • radioterapie na původní „bulk“ postižení event.PET pozitivní reziduum • hodnocení dosažené odpovědi pomocí CT a PET event. PET/CT vyšetření • vždy zvažovat zařazení nemocného do klinické studie, pokud aktuálně probíhá pro danou skupinu nemocných – nutno kontaktovat CIHP Principy léčby relapsů: • u nemocných v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích • záchranné režimy založené na platinových derivátech (ICE, DHAP, ESAP) • rituximab u nemocných s CD20 pozitivním relapsem • vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací krvetvorných buněk u mladších nemocných, kteří odpoví na záchrannou léčbu (minimálně PR) a dosud autologní transplantaci neprodělali • vždy zvažovat zařazení nemocného do klinické studie – nutno kontaktovat CIHP Terapeutické rozhodování by vzhledem k možnostem kurativní léčby a existence klinických studií mělo být konzultováno s klinickým centrem disponujícím všemi terapeutickými možnostmi (CIHP).

25

III.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom - léčba 1.linie III.1.1 Pacienti >18 let, stadium I, bez „bulky disease“ – nízké riziko (AA IPI u pacientů <60 let: 0, IPI u pacientů >60 let: 0-1)

8x rituximab + 4xCHOP-21 ± RT IF nebo 8x rituximab + 6-8x CHOP-21 III.1.2 Pacienti >18 let, středně nízké riziko (AA IPI <60 let: 0-1, IPI >60 let: 2-3)

8x rituximab + 6-8x CHOP-21 ± radioterapie IF (iniciální bulk) či RT na reziduum III.1.2.1 Pacienti 18-65 let, středně vysoké a vysoké riziko (AA IPI<60 let: 2-3) U mladších nemocných zvážit intenzifikovanou terapii R-MegaCHOP/ESHAP na základě protokolu KLS Pozn.: R-MegaCHOP-ESHAP-BEAM je sice léčba, která zejména pro pacienty mladší 45 let a s aaIPI 3 přináší lepší výsledky než léčba standardní, ale je přesto zatížená relativně vysokým rizikem komplikací (včetně rizika úmrtí na léčbu, které je v recentně uzavřené studii cca 7%). Proto tato léčba v současné době podávána v rámci specifického léčebného programu, který bude probíhat až do zahájení studie RIMCEB. V rámci tohoto programu též pacientům dávána upravená informace a požadován podpis informovaného souhlasu. Centrům, která se rozhodnou v tomto způsobu léčby pokračovat nebo jej zahájit, jsou tyto dokumenty k dispozici v datacentru KLS.

U nemocných, kteří pro tento přístup nejsou vhodní, pak: 8x rituximab + 6-8x CHOP-14 nebo 8x rituximab + 6-8x CHOP-21 + zvážit vysokodávkovanou terapii (dle interim PET) III.1.2.2 Pacienti >65 let, středně vysoké a vysoké riziko (IPI>60 let: 4-5)

8x rituximab + 6-8x CHOP 21± RT IF - u nemocných s masivním postižením zvážit v úvodu podání „prefáze“ – vinkristin 1mg 1.den, prednison 50mg/m2 1.-5.den, vlastní kúru zahájit 7.den

26

III.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL III.2.1 Léčba relapsů nemocných s DLBCL u nemocných mladších 65 let Mělo by být konzultováno centrum disponující možností transplantace krvetvorných buněk (CIHP). pacienti ≤ 65 let

studie?

3x R-ICE (ESHAP, DHAP)* CR,PR

SD, PD

BEAM +ASCT gemcitabinový režim (R-GDP, R-GIFOX) III.2.2 Léčba relapsů nemocných s DLBCL ≥ 65 let věku • •

při dobrém biologickém stavu - 4-6x (R)ICE (DHAP, ESHAP), event.studie jinak paliativní léčba (např.VACOP-B, chlorambucil+etoposid+prednison, Vin-Bleo, kortikoidy, etoposid v monoterapii)

III.3 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s DLBCL III.3.1 Klinické studie pro 1.linii léčby nemocných s DLBCL 1. PET-RIMCEB - randomizovaná studie KLS zaměřená na intenzivní indukční terapii u nemocných s nově dg. DLBCL stř.vyššího a vysokého rizika +- autologní transplantace – viz kap.XI.2.1. 2. NHL-13 – randomizovaná studie zaměřená na udržovací terapii rituximabem u nově dg.nemocných s DLBCL - viz kap. XI.2.2. 3. MAIN – randomizovaná studie zaměřená na roli bevacizumomabu v indukci a udržovací léčbě nemocných s nově dg.DLBCL – viz kap.XI.2.3. 4. PRELUDE – randomizovaná studie zaměřená udržovací terapii enzastaurinem u nemocných s vyšším rizikem DLBCL - viz kap.XI.2.4. III.3.2 Klinické studie pro nemocné s relapsem DLBCL 1. CORAL – randomizovaná studie fáze III, R-ICE vs.R-DHAP + ASCT +maintenance terapie rituximabem – viz kap.XI.2.5. 2. SEAGEN – randomizovaná studie fáze III porovnávající režim R-ICE +- antiCD-40 – viz kap.XI.2.6.

27

III.4 Periferní T lymfomy – Periferní T lymfom blíže neurčený (PTCL), anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) Charakteristika skupiny: • potenciálně kurabilní onemocnění, někteří nemocní jsou kurabilní ve vysokém procentu (ALCL ALK pozitivní), u některých je prognóza stále nepříliš dobrá (PTL, ALCL ALK negativní) • vzácné podjednotky – angioimunoblastický lymfom, γδ hepatosplenický lymfom a další – vždy konzultovat s centrem intenzivní hematologické péče • důležitá, ale někdy nesnadná, je přesná histologická diagnostika. Vždy nutné druhé čtení na hematopatologickém pracovišti disponujícím i molekulárně biologickými technikami • medián celkového přežití: od 3 do 10 let • rozdělení dle věku pro jednotlivé léčebné postupy je nutné brát orientačně – vždy záleží na biologickém stavu nemocného Principy terapie: • u nemocných jak v léčbě 1.linie, tak v léčbě relapsů existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích • u mladších nemocných s histologicky nepříznivým typem (PTL, ALCL ALK negativní) intenzivní chemoterapie (CHOP-14 nebo CHOEP-14), zvážit konsolidaci vysokodávkovanou chemoterapií • u starších nemocných při dobrém biologickém stavu snaha o dose-denzní chemoterapii (CHOP-14) • u prognosticky příznivějších (ALCL ALK pozitivní) standardní CHOP-21 Principy léčby relapsů: • v relapsu zvážit podání alemtuzumabu (konzultovat CIHP), vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací, alogenní transplantaci krvetvorných buněk

28

III.4.1 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) < 60-65 let zvážit klinickou studii mimo klinickou studii

6x CHOP-14 (event.CHOEP-14)

BEAM +ASCT III.4.2 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní a další) > 60-65 let zvážit klinickou studii mimo klinickou studii

6-8x CHOP -14 III.4.3 Léčba 1.linie u nemocných s prognosticky příznivým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) nezávisle na věku

6-8x CHOP-21

29

III.4.4 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky nepříznivým histologickým podtypem (PTL, ALCL ALK negativní) < 60-65 let

chemoterapie (např. ICE) +- alemtuzumab

u nemocných s dárcem

alogenní transplantace

u nemocných bez dárce a bez prodělané autologní transplantace

vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací

III.4.5 Léčba relapsu u nemocných s prognosticky příznívým histologickým podtypem (ALCL ALK pozitivní) < 60-65 let chemoterapie (např. ICE) +- alemtuzumab

vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací III.4.6 Léčba relapsu u nemocných > 60-65 let

nemocní v dobrém biologickém nemocní s komorbiditami stavu bez možnosti intenzivnější chemoterapie

3-6x chemoterapie (např.ICE) +- alemtuzumab

paliativní chemoterapie

Pozn.: léčba alemtuzumabem u nemocných s T-NHL je vázána jen na CIHP III.4.7 Aktuálně probíhající a připravované studie pro nemocné s T-NHL III.4.7.1 Studie pro nemocné v 1.linii (PTL, AILT, ALCL) 1. ACT (CHOP-14 +- alemtuzumab s následnou ASCT - pro mladší nemocné) – viz kap.XI.2.7 2. ACT 2 (CHOP-14 +- alemtuzumab) - pro starší nemocné – viz kap.XI.2.8. 30

IV. Lymfom z plášťových buněk – mantle cell lymphoma (MCL) • • •

morfologické varianty MCL: blastická varianta (klasická a z pleomorfních buněk), MCL z malých lymfocytů podobných CLL/SLL, MCL z buněk připomínajících lymfom marginální zóny představuje 3-10 % všech NHL, postihuje nemocné okolo 60 let věku, má sklon k extranodálnímu šíření včetně postižení gastrointestinálního traktu (lymfomatoidní polypóza). prognóza je horší než u většiny lymfomů z B-buněk s mediánem přežití konvenčně léčených pacientů kolem 3 let. Histopatologický obraz může vést k mylné diagnóze low-grade lymfomu. Diagnóza se opírá o typický fenotyp a genetickou změnu: translokaci t(11;14)(q13;q32) vedoucí ke zvýšené expresi cyklinu D1.

IV.1 MCL - Léčba 1. linie •

•

u nemocných jak v léčbě 1.linie existuje řada klinických studií; před rozhodnutím o léčbě doporučujeme kontaktovat některé ze spolupracujících center (CIHP či KOC), event.navštívit stránky www.lymphoma.cz pro získání informací o právě probíhajících klinických studiích podávání rituximabu je vázáno jen na CIHP

IV.1.1 MCL - léčba 1. linie - nemocní ≤65 let Principem léčby mladších nemocných je podání CHOP-like režimu v kombinaci s Ara-C, MTX a rituximabem ± vysokodávkovaná léčba Možné protokoly léčby: • • •

R-hyper-CVAD/HD-MTX-Ara-C ± autologní transplantace protokol sekvenční chemoterapie v kombinaci s rituximabem (PACEBO, IVAM, HAM, BEAM) s autologní transplantací R-maxiCHOP s alternací HD – Ara-C a následnou autologní transplantací (nordický protokol)

IV.1.2 MCL - léčba 1. linie – nemocní > 65 let a) b)

6-8x R-CHOP ± RT IF 6x FCR

IV.2 MCL - léčba relapsu onemocnění IV.2.1 MCL -léčba relapsu onemocnění u nemocných ≤65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie • • •

•

salvage chemoterapie v kombinaci s rituximabem (R-ICE, R-DHAP, R-ESAP) s následnou autologní nebo alogenní transplantací při HLA shodném dárci u nemocných, kde není možno provést vysokodávkovanou léčbu, je možno podat kombinaci Ara-C s dexametazonem u nemocných, kde bylo dosaženo velmi dobré parciální remise s reziduálním postižením dřeně či reziduálním uzlinovým syndromem, nutno vzhledem k vysokému riziku relapsu zvážit konsolidační terapii rituximabem po 2-3 měsících po dobu 2 let nebo do progrese podávání rituximabu je vázáno jen na CIHP 31

IV.2.2 MCL - léčba relapsu onemocnění u nemocných >65 let + záchranná léčba při nedosažení remise po léčbě 1. linie

• • •

při dobrém biologickém stavu zvážit fludarabinový režim v kombinaci s rituximabem (FCR, R-FCM) alternativou je u nemocných s paliativním přístupem kombinace redukovaných dávek ara-C + dexametazonu (viz.kap.IX.2) u nemocných, kde bylo dosaženo velmi dobré parciální remise s reziduálním postižením dřeně či reziduálním uzlinovým syndromem, nutno vzhledem k vysokému riziku relapsu zvážit konsolidační terapii rituximabem po 2-3 měsících po dobu 2 let

IV.3 Probíhající studie pro nemocné s lymfomy z plášťových buněk 1. MCL elderly – R-CHOP vs. FCR +- rituximab maintenance vs. INF alfa - viz kap. XI.2.9.

32

V. Vysoce agresivní lymfomy V.1 Prekurzorový B a T-lymfoblastický lymfom/leukémie • • • •

80% pacientů má pre-T či T fenotyp většinu pacientů tvoří muži průměrný věk pacientů je 25 let většina pacientů má mediastinální postižení.

Léčba probíhá podle protokolů pro akutní lymfoblastické leukémie: vždy s profylaxí CNS vysokodávkovaným metotrexátem, intrathékální aplikací a/nebo profylaktickým ozářením CNS, a vždy s udržovací terapií. • • •

nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise po 1-2 cyklech chemoterapie (tj. do 6-8 týdnů po zahájení) pokračují intenzifikovaným režimem a udržovací léčbou. nemocní, kteří dosáhnou kompletní remise později, jsou léčeni intenzifikovanou léčbou (autologní či alogenní transplantací) a v případě autologní transplantace rovněž mohou dostávat udržovací terapii. nemocní s mediastinálním postižením budou léčeni aktinoterapií po skončení intenzívní části protokolu.

V.2 Burkittův lymfom Charakteristika skupiny: • jedná se o rychle proliferující agresivní zralé B lymfoproliferativní onemocnění s chrakteristickou translokací c-myc onkogenu. Obvykle velká masa tumoru (bulk). Časté extranodální postižení, zejména GIT nebo gynekologické oblasti. Vyžaduje rychlé zahájení intenzivní léčby. • Klinické varianty: endemická forma, sporadická forma, s imunodeficitem asociovaný BL. • Morfologické varianty: klasický Burkittův lymfom, BL s plasmocytoidní diferenciací, atypický Burkitt/Buriktt-like lymfom (má translokaci a imunofenotyp, ale netypickou morfologii) • Současné léčebné protokoly jsou založeny na krátkodobé intenzivní indukční léčbě s vícedenním podáním cytostatik k dlouhodobému udržení sérových hladin. Vždy je součástí protokolů profylaxe CNS kombinací vysokodávkovaného MTX, cytosinarabinosidu a intrathékálního podání cytostatik. • CD20 je pravidelně pozitivní a kombinace chemoterapie s rituximabem zlepšuje léčebné výsledky. Jedná se o neregistrovanou indikaci, podání rituximabu je možné pouze na CIHP.

33

V.2.1 Burkittův lymfom - léčba nemocných <65 let s nízkým a vysokým rizikem Rizikové faktory: Nízké riziko: jediná lokalizace extraabdominální nebo kompletně resekovaná abdominální masa, normální LDH Vysoké riziko: všichni ostatní včetně postižení kostní dřeně a CNS možné schéma léčby: protokol National Cancer Institute - Magrathův protokol: (alternativou může být, zejména pro starší nemocné, protokol R-HyperCVAD/MTX-AraC, s příslušnou redukcí dávek AraC). Burkittův lymfom

vysoké riziko

nízké riziko

4 cykly střídavě CODOX-M a IVAC +rituximab

3 cykly CODOX-M + rituximab

CR

relaps

ne

ano

nepostiženo CNS

sledování

záchranná chemoterapie bez RT CNS

postiženo CNS

záchranná chemoterapie s RT CNS

vysokodávkovaná chemoterapie s autologní nebo alogenní transplantací kmenových buněk

34

V.2.2 Burkittův lymfom -léčba nemocných >65 let s vysokým rizikem Možný způsob léčby: Hoelzerův protokol GMALL B-ALL/NHL Prefáze (cyklofosfamid, prednison)

Blok A (MTX, MTX i.th., leukovorin, vincristin, ifosfamid, mesna, teniposid, ara-C, dexametazon, G-CSF)

Blok B (MTX, MTX i.th., leukovorin, vincristin, cyklofosfamid, doxorubicin, dexametazon, G-CSF + RT CNS) - celkem se opakuje 3x , vždy v kombinaci s rituximabem 375 mg/m2

V.3 Léčba nemocných s relapsem Burkittova a lymfoblastového lymfomu Záchranný platinový režim (ESAP, DHAP, ICE) + rituximab s následným zvážením provedení autologní, eventuálně alogenní transplantace u pacientů <65 let

35

VI. Primární extranodální lymfomy Poznámky k úvodnímu vyšetření a stagingu: • • • •

v oblasti hlavy a krku, resp. při postižení měkkých tkání a páteře je vhodné místo CT použít MRI v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS nutno provést diagnostickou lumbální punkci (např. při postižení oka, varlete, paranasálních sinusů) u lymfomů v oblasti Waldeyerova okruhu je součástí stagingu gastroskopie s odběrem vzorků k histologickému vyšetření lymfomy ve velmi vzácných lokalitách vyžadují co nepřehlednější orgánově specifické vyšetření (např. MRI + ultrazvuk u primárního lymfomu endokardu)

Poznámky k léčbě: • •

• • • •

základem léčebné strategie je ta, která odpovídá stejnému histologickému typu a klinickému stadiu u lymfomu primárně nodálního chirurgický zákrok má význam převážně diagnostický, u některých typů však může vést k dobré lokální kontrole (např. lymfomy varlat, kožní B lymfomy). U většiny případů již není nutno provádět radikální chirurgické výkony (např. amputace při primárně extranodální lymfomu kosti nebo ablaci prsu při lymfomovém postižení apod.) základem léčby u indolentních B-lymfomů ve stadiu IE je snaha o co nejlepší lokální kontrolu, tedy radioterapie v dostatečné dávce, prováděná na pracovišti zkušeném v definování IF role chemoterapie v těchto indikacích nebyla dosud jednoznačně určena, vzhledem k existenci časných i pozdních relapsů u lokalizovaných forem indolentních NHL ji přesto považujeme ve většině případů za důležitou v léčbě lokalizovaných lymfomů agresivního histologického typu (nejčastěji DLBCL a MCL) je základem léčby kombinace chemoterapie + radioterapie v kombinaci s rituximabem při CD20-pozitivitě v případě primárních lokalizací s rizikem okultního postižení resp. relapsu v CNS nutno provést diagnostickou lumbální punkci, v případě negativního nálezu zahájit intrathékální profylaxi, při pozitivním nálezu nutno přehodnotit léčebnou strategii a aplikovat režim se systémovou a lokální léčbou CNS

36

VI.1 Primární lymfomy GIT Charakteristika skupiny: • • • • • • • •

• • • •

Indolentní lymfomy (50%): lymfom marginální zóny MALT typu (varianta imunoproliferativní choroba tenkého střeva, IPSID), folikulární lymfom (raritně) Agresivní lymfomy (50%): difúzní B-velkobuněčný lymfom (DLBCL) s low-grade komponentou MALT lymfomu, DLBCL bez low-grade komponenty, mantle cell lymfom (MCL), periferní T-lymfomy (PTCL) nejčastěji postiženým místem je žaludek (MALT, DLBCL), PTCL častěji postihují střevo (lymfomatoidní polypóza), případně může být postižena současně horní i dolní část GIT chirurgický výkon je vyhrazen pro případy s obstrukcí GIT, nebo nezvladateným krvácením zlatým diagnostickým standardem je endoskopie s biopsií doplněná event. o endosonografii (EUS); přínos EUS pro sledování po léčbě je limitovaný povinné je vyšetření na přítomnost infekce Helicobacter pylori (HP) v případě dg. MALT lymfomu je vhodné doplnění ORL vyšetření v případě agresivních lymfomů s vysokým rizikem postižení CNS (vysoké proliferační aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH) doporučujeme diagnostickou lumbální punkci, případně intrathekální profylaxi PET/CT vyšetření je doporučeno u dg. DLBCL, MCL, PTCL, přínos u MALT lymfomu je sporný stádium lymfomu klasifikováno pomocí Blackledge klasifikace, při použití EUS je vhodné popsat hloubku invaze (stadium I1 - postižení sliznice a submukózy, I2 - pronikání submukózou) léčebné možnosti zahrnují použití ATB k eradikaci infekce H. pylori, chemoterapie, monoklonálních protilátek a zevního ozáření prognóza onemocnění je ve většině případů dobrá díky časté lokalizaci procesu jen na GIT

VI.1.1 Indolentní lymfomy GIT (MALT typu): I. HP-pozitivní MALT lymfom, časné stádium (I, II1) • • • • •

eradikace HP: amoxicilin 2x1g + klaritromycin 2x500mg + omeprazol 2x20 mg (1014 dnů) eradikační ATB léčba je účinnější u nižšího stádia a u nemocných bez t(11;18) endoskopie s biopsií za 6 měsíců po skončení eradikační léčby, při dosažení remise sledování po 6 měsících po 2 roky, poté 1x ročně v případě perzistence choroby/parciální remise je metodou volby radioterapie involved field (RT IF) s ozářením perigastrických uzlin lze zvážit postup watch and wait (minimální zbytková choroba), chemoterapii (cyklofosfamid, chlorambucil), rituximab v monoterapii nebo imunochemoterapii (RCOP, R-CHOP), případně fludarabinový režim II. HP negativní MALT lymfom a pokročilá stádia HP pozitivního MALT lymfomu (II2-IV)

• •

v případě bioptické negativity HP potvrdit negativitu vyšetřením antigenu ve stolici, příp. serologií anti-HP protilátek. Zvážit infekci jiným druhem Helicobactera (H. heilmannii, H. felis) eradikační ATB léčba není v případě ověřené negativity indikována 37

• •

metodou volby u stadia I, II1 je RT s ozářením perigastrických uzlin, v případě II2 RT EF s ozářením i paraaortálních a parakaválních uzlin léčba stadia IIE-IV a nemocných, kteří relabují po RT je založena na různých schématech imunochemoterapie (např. R-COP, FCR) – CAVE - nemocní s t(11;18) pozit. MALT lymfomem mají menší citlivost k alkylačním cytostatikům

VI.1.2 Agresivní lymfomy GIT (DLBCL, MCL, PTCL): • • • • • •

terapie je stratifikována dle IPI a stádia se řídí dle postupů používaných u nodálních protějšků agresivních lymfomů u nemocných s DLBCL s low-grade komponentou MALT lymfomu a HP pozitivitou dop. navíc ATB eradikaci HP při prokázaném limitovaném stádiu (I, II1) lze zvážit 4 cykly CHOP + rituximabu (u lymfomů B řady) s následnou RT IF stadia II2-IV léčíme příslušnými protokoly intenzivní imunochemoterapie pro agresivní lymfomy léčebnou odpověď u pokročilých stádií (II2-IV) doporučujeme hodnotit pomocí PET/CT Endoskopie s biopsií v rámci sledování po 3-4 měsících po 2 roky, poté 2x ročně po 3 roky

Léčba rituximabem u pacientů s MCL a MALT lymfomy je hrazena jen CIHP. Radioterapii je doporučeno zahájit za 2-3 týdny po operaci (při hojení per secundam až po zhojení rány), eventuálně za 5 týdnů po poslední chemoterapii.

VI.2 Primární lymfomy CNS Charakteristika skupiny: • • • • •

NHL vznikající v CNS (mozku, míše) nebo v oku. Zůstávají limitované na CNS, bez systémového šíření přibližně 5 % všech intrakraniálních tumorů a 1-2 % všech NHL. histologie: nejčastěji se jedná o difúzní B-velkobuněčný lymfom prognóza: medián celkového přežití (OS) 2-6 let v závislosti za vstupním riziku. Onemocnění přes celkově nepříznivou prognózu je u části nemocných, obzvláště mladších 60 let potenciálně kurabilní.

Prognostické skóre pro PCNSL: negativní rizikové faktory: • • • • •

věk > 60 performance status dle WHO ≥ 2 LDH > norma Protein v likvoru > norma postižení hlubokých mozkových struktur (= periventrikulární oblasti, bazální ganglia, kmen, mozeček)

0-1 bod (2-letý OS 80-85%) 2-3 body (2-letý OS 48-57%) 4-5 bodů (2-letý OS 15-24%) 38

Terapie: • •

• • • •

základem terapie je vysokodávkovaný metotrexát, otázka radioterapie je zejména u nemocných nad 60 let diskutovaná pro významnou neurotoxicitu při kombinaci s chemoterapií. při podávání metotrexátu je nutné respektovat redukci dávky u starších nemocných (>60 let). Význam intrethékálního resp. intraventrikulárního podávání cytostatik u nemocných bez postižení mening je sporný. Intraventrikulární aplikace cestou Omaya rezervoáru vede s významnému procentu infekčních komplikací CNS. podání rituximabu v kombinaci s chemoterapií nebo intrathekálně zatím pouze v rámci klinických studií je nutné počítat s relativně častými pozdními účinky radioterapie na mozkové funkce. neurochirurgický zákrok by měl být omezen na odběr biopsie, resekce ložiskového postižení není přínosem. je vhodné sledovat kognitivní funkce a objektivizovat jejich hodnocení

39

Osvědčené schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové diagnóza

metotrexát 2,5g/m2 á 14 dní 5x vinkristin 1.4 mg/m2 á 14 dní 5x prokarbazin 100mg/m2 po 7 dní (1.,3., 5. cyklus MTX) dexametazon ve snižující se dávce metotrexát intraventrikulárně á 14 dní (alternující s HD MTX)

radioterapie 45 Gy (36 Gy frakcionovaně pro pac. v CR)

vysokodávkované Ara-C (2x3g/m2) 2 cykly s odstupem 3 týdnů

Schéma založené pouze na chemoterapii (Pels a kol.) diagnóza

Blok A (metotrexát, vinkristin, ifosfamid, dexametazon a dále intraventrikulárně: MTX, prednisolon, ara-C)

Blok B (metotrexat, vinkristin, cyklofosfamid, dexametazon a dále intraventrikulárně: MTX, prednisolon, ara-C)

Blok C (ara-C, Vindesin, dexametazon a dále intraventrikulárně: MTX, prednisolon, ara-C)

40

VI.3 Primární lymfomy Waldeyerova mízního okruhu • • •

DLBCL tvoří převážnou většinu lymfomů této skupiny po stanovení diagnózy vždy provést i gastroskopické vyšetření, při vysoké proliferační aktivitě, invazivitě a vysoké hladině LDH doporučujeme diagnostickou lumbální punkci, případně intrathékální profylaxi léčba se shoduje s léčbou příslušných nodálních lymfomů (CHOP-like režim s rituximabem ± RT)

VI.4 Primární lymfomy vedlejších nosních dutin Charakteristika skupiny: • • •

DLBCL tvoří 95 % lymfomů této skupiny léčba je shodná s terapií nodálních lymfomů (CHOP-like režim s rituximabem ± RT) nezbytná je systémová CNS profylaxe

VI.4.1 Periferní T/NK nazální lymfom • •

• • •

lymfom je v naší populaci vzácný, prognóza je nepříznivá u nemocných < 65 let je indikována intenzivní chemoterapie CHOP-like režimem nebo režimem s obsahem ifosfamidu, methotrexatu a etoposidu (IMEP), eventuálně s vysokodávkovanou léčbou s podporou periferních kmenových buněk u mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace u nemocných >65 let je indikováno podání antracyklinového režimu radioterapie je indikována u stadia I/II a u nemocných s reziduem lymfomu po chemoterapii

VI.5 Primární testikulární lymfomy • •

terapie pro všechna stádia i histologické typy (>90 % tvoří DLBCL) je shodná s léčbou nodálních lymfomů vždy CNS profylaxe (intrathékální aplikace, nebo systémová chemoterapie vysocedávkovaným metotrexátem)

VI.6 Primární lymfomy oka •

terapie je shodná jako u CNS lymfomů

41

VI.7 Primární lymfomy orbity a očních adnex •

u ohraničených lymfomů marginální zóny spojivky vždy vyšetřit přítomnost chlamydiové infekce, eventuálně pak ATB léčba k eradikaci lymfomu

indolentní lymfom (MZL) • •

•

stádium I – IF RT při selhání ATB léčby stádium II-IV imunochemoterapie s rituximabem stratifikovaná dle FLIPI léčba s rituximabem je hrazena jen při podání ve vybraných centrech

agresivní lymfom • •

stadium I - 4 cykly chemoterapie s obsahem antracyklinu, při CD 20 pozitivitě s rituximabem stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních agresivních lymfomů, v případě invazivity lymfomu, vysoké proliferační aktivity a vysoké hladiny LDH je nezbytná profylaxe CNS

VI.8 Primární lymfomy štítné žlázy • • • •

1/3 tvoří lymfom marginální zóny, 1/3 DLBCL a v 1/3 případů je přítomna složka indolentního (MZL) i agresivního (DLBCL) lymfomu častý vznik v terénu chronické autoimunní thyreoiditidy 90 % případů tvoří stadia IE a IIE, prognóza je příznivá stanovení diagnózy se musí opírat o kvalitní histologický vzorek, ne pouze o tenkojehlovou biopsii (FNAB)

indolentní lymfomy (MZL) • • •

stadium I – RT IF stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních indolentních lymfomů (chemoterapie s rituximabem), intenzita léčby je stratifikována dle FLIPI léčba s rituximabem je hrazena jen při podání CIHP

agresivní lymfomy (DLBCL), včetně případů s okrsky difúzního růstu • •

stadium I – imunochemoterapie s rituximabem – 4xR-CHOP stadium II-IV – léčba odpovídá léčbě nodálních agresivních lymfomů, intenzita léčby je stratifikována dle IPI/aaIPI

VI.9 Primární nazální lymfomy • •

terapie pro všechna stádia i histologické typy je shodná s léčbou nodálních lymfomů při známkách invaze do skeletu, vysoké proliferační aktivitě nebo vysoké hladině LDH je doporučována CNS profylaxe

42

VI.10 Mycosis fungoides a Sézaryho syndrom • • •

WHO klasifikace kožních T-lymfomů rozeznává kromě klasické MF její varianty: folikulotropní MF, pagetoidní retikulocytózu a granulomatózní syndrom volné kůže MF a SS tvoří 65 % všech primárně kožních T-lymfomů v roce 2007 byl publikován nový stážovací a klasifikační systém MF a SS

Klasifikace TNMB pro MF dle ISCL/EORTC (2007) T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 Nx M0 M1 B0 B1 B2

Plaky tvoří < 10% povrchu těla Generalizované skvrny a plaky (≥ 10 % povrchu těla) Tumorózní útvar >1 cm v průměru Generalizovaná erytrodermie ≥ 80 % povrchu těla Lymfatické uzliny nejsou klinicky postiženy Lymfatické zvětšeny, ale nejsou postiženy MF Lymfatické uzliny nezvětšeny, histologicky pozitivní Lymfatické uzliny zvětšeny a histologicky pozitivní Klinicky abnormální lymfatické uzliny, histologicky nevyšetřeny Bez orgánového postižení Postižení mimokožních orgánů, nutná histologická verifikace (kromě postižení sleziny a jater) Atypické Sézaryho buňky ≤ 5% cirkulujících lymfocytů Atypické Sézaryho buňky ≥ 5% cirkulujících lymfocytů a méně než B2; malá masa nádoru Atypické Sézaryho buňky > 1000/ul; velká masa nádoru

Pozn.: stadium N1, N2, B0 a B1 se dále dělí na podstadia: a – prokázána klonalita Tlymfocytů, b- neprokázána klonalita T-lymfocytů za pomocí PCR nebo Southern blot analýzy T (tumor=kůže), skvrna je léze bez elevace či indurace, plak je léze, která je elevována nebo indurována, tumor je nejméně 1 ložisko solidní nebo nodulární léze velikosti >1 cm v průměru N (node, uzlina) abnormální lymfatická uzlina je tuhá, nepravidelná, fixováná uzlina nebo uzlina větší něž 1,5 cm. Pro klasifikaci se berou v potaz jen periferní lymfatické uzliny. M (postižení viscerálních orgánů) musí být biopticky verifikováno, postižení sleziny a jater může být dokumentováno pouze zobrazovacími metodami B (blood, periferní krev) Sézaryho buňky jsou definovány jako lymfocyty se zprohýbaným, cerebriformním jádrem. V případě, že není možno ke stanovení masy nádoru (B2 stadium) použít Sézaryho buňky, lze v případě prokázané klonality TCR použít měření počtu CD4+ nebo CD3+ lymfocytů (v případě, že poměr CD4/CD8 ≥ 10) nebo počtu CD4+ buněk s aberantním fenotypem (ztráta CD7 nebo CD26) Sézaryho syndrom: generalizovaná erytrodermie + lymfadenopatie + postižení krve (Sézaryho buňky > 20% lymfocytů nebo > 1,0 x 109/l).

43

Zásady terapie: 1. topická a regionální terapie v časných stádiích choroby • • • •

• • •

topické podání kortikosteroidů – v případě počátečních fází choroby - skvrn topická chemoterapie – mechloretamin nebo karmustin (BCNU) ve formě roztoku nebo krému (10-20 mg léku ve 100 ml vody nebo 100 mg krému). Denní aplikace na postižená místa. Délka terapie 6-12 měsíců, vhodná udržovací terapie 1-2 roky. topická aplikace retinoidu (bexarotene) fototerapie – PUVA – orální podání 8-methoxypsoralenu (0,4 – 0,6 mg/kg) a expozice UVA záření za 1,5 – 2 hodiny po podání. Frekvence 2-3x týdně, doba trvání terapie 26 měsíců. Léčba může být spojena s vyšším rizikem vzniku ne-melanomových kožních nádorů fototerapie UVB zářením povrchová radioterapie celotělová „elektronová sprcha“ (TSEB)

2. systémová terapie • • •

chemoterapie: methotrexát, gemcitabine, CHOP, liposomální doxorubicin, purinová analoga (2-chlorodeoxyadenosine, fludarabine) imunoterapie: interferon alfa, retinoidy (bexarotene), denileukin diftitox, alemtuzumab extrakorporální fotoferéza (ECP)

Léčebná doporučení: MF stádia IA, IB, IIA – 1.linie léčby: • • • • • • •

watch and wait PUVA UVB fototerapie topické kortikosteroidy lokalizovaná radioterapie TSEB topické podání cytostatik (mechloretamin nebo karmustin)

MF stádia IA, IB, IIA – 2.linie léčby: •

systémová terapie: interferon alfa, bexarotene, retinoidy a jejich kombinace s PUVA, nízce dávkovaný metotrexát

MF stádium IIB – 1. line léčby: •

PUVA plus interferon alfa, TSEB nebo povrchová radioterapie

MF stádia IIB– 2.linie léčby: • •

bexarotene, chemoterapie např. monoterapie gemcitabinem nebo liposomálním doxorubicinem denileukin diftitox

44

MF stádium III – 1.line léčby: • • • • •

PUVA plus interferon alfa, PUVA plus retinoidy interferon alfa metotrexát TSEB ECP

MF stádium III – 2.line léčby: • •

bexarotene chemoterapie např. monoterapie polychemoterapie COP

gemcitabinem,

2-chlorodeoxyadenosinem,

MF stádium IVA-IVB • • • • • • •

systémová chemoterapie TSEB a/nebo radioterapie bexarotene interferon alfa alemtuzumab nízce dávkovaný metotrexát v případě mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk

Sézaryho syndrom –1.line léčby: • •

ECP interferon

alfa

Sézaryho syndrom –2.line léčby: • • • • •

bexarotene chemoterapie např. CHOP like režim s obsahem vepesidu (EPOCH) alemtuzumab methotrexát v případě mladších nemocných zvážit vyhledání dárce a provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk

45

Klinický stážovací systém dle ISCL/EORTC 2007 TNM klasifikace

Klinické stadium T

N

M

B

IA

T1

N0

M0

B0, B1

IB

T2

N0

M0

B0, B1

IIA

T1-2

N1

M0

B0, B1

IIB

T3

N0-2

M0

B0, B1

IIIA

T4

N0-2

M0

B0

IIIB

T4

N0-2

M0

B1

IVA

T1-4

N0-2

M0

B2

IVB

T1-4

N0-3

M1

B0-2

46

VI.11 Primární kožní lymfomy VI.11.1 Primární kožní velkobuněčný B lymfom (PCLBCL) • •

•

jde o vzácné případy, které nelze zařadit mezi PCLBCL leg type nebo PCFCL. Často zahrnují morfologické varianty anaplastický, plasmablastický DLBCL, TCRBCL nebo primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom. primární kožní intravaskulární velkobuněčný B lymfom: velmi vzácná varianta, která postihuje predilekčně CNS, plíce a kůži, kde vytváří plaky a teleangiektatické léze (většinou na nohou a trupu). Prognóza není dobrá, 3-leté přežití: 22 %. V případech, kdy vychází lymfom z kapilár kožního hemangiomu, je prognóza o něco lepší: 3-leté přežití 56 %. léčba PCLBCL: systémová chemoterapie s antracykliny a u CD20+ lymfomů s rituximabem, u čistě kožního postižení následně radioterapie IF dle lokality. U pacientů mladších 65 je možné indikovat vysokodávkovanou léčbu s autologní transplantací krvetvorných buněk, u velmi mladých pacientů i alogenní transplantaci.

VI.11.2 Primární kožní velkobuněčný B lymfom, leg type (PCLBCL – leg type) • • • • •

jde o onemocnění pacientů vyšší věkové kategorie, častěji žen typická je lokalizace na nohou a distální části bérců; v 10-15 % se vyskytuje v jiných lokalizacích makroskopicky jde o solitární nebo vícečetná červená nebo namodralá tumorózní ložiska histologicky jsou přítomny splývající plochy centroblastů a imunoblastů častěji a dříve systémově diseminuje a má z kožních B lymfomů nejhorší prognózu: 5leté přežití je 50 %; prognóza je horší u pacientů s vícečetnými ložisky oproti pacientům s ložiskem solitárním Terapie

Vícečetná ložiska a pacient schopen absolvovat léčbu s antracykliny

Solitární ložisko u pacienta s významnou komorbiditou

6-8x R-CHOP +- radioterapie (IF)

Radioterapie

47

VI.11.3 Primární kožní B lymfom z buněk marginální zóny (PCMZL) • • • •

solitární nebo častěji mnohočetná kožní ložiska. Relapsy na kůži jsou časté, mimokožní diseminace je vzácná. U určitého množství pacientů je spojitost s infekcí Borrelia burgdorferi. cyogenetika: nálezy t(3;14)(p14.1;q32) nebo t(14;18)(q32;q21) mohou podporovat diagnózu PCMZL. predilekční lokalizace: trup a končetiny prognóza: obvykle dobrá, 5-leté přežití: 100%

Terapie: a) u pacientů s prokázanou aktivní infekcí Borrelia burgdorferi je třeba léčit tuto infekci. b) léčba dle počátečního rozsahu onemocnění:

Solitární ložisko nebo několik málo ložisek

Mnohočetná kožní ložiska, event. systémová diseminace

Radioterapie nebo chirurgická léčba nebo lokální léčba steroidy

Interferon-α, chlorambucil, Rituximab. U rozsáhlejších lézí RCOP. Kombinace s chirurgickou léčbou a radioterapií možná.

Opakované relapsy: W&W, při časných relapsech střídat nebo kombinovat léčebné modality, pozdní relapsy: možno i opakovat původní přístup

48

VI.11.4 Primární kožní lymfom folikulárního centra (PCFCL)

-

solitární nebo vícečetné kožní tumory nebo plaky, predilekční lokalizace: kštice, čelo nebo trup, velmi vzácně dolní končetiny vícečetná ložiska se vyskytují u menšiny pacientů, neznamenají horší prognózu systémová diseminace je velmi vzácná prognóza: 5-leté přežití: 95 %

Terapie

Solitární nebo méně četná ložiska: radioterapie

Extensivní postižení a hluboké infiltráty

Opakované relapsy s extensivním postižením

R-CHOP 6-8x

VII. Hodgkinův lymfom VII.1 Hodgkinův lymfom – klasifikace VII.1.1 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (LPHD) VII.1.2 Klasický Hodgkinův lymfom: histologické subtypy a) bohatý na lymfocyty b) nodulární skleróza c) smíšená buněčnost d) lymfocytární deplece

49

VII.2 Hodgkinův lymfom - staging a b c d e f g h i j k

důležité je určení tzv. regionů postižených uzlin

krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vpravo krční + infra/supra/klavikulární + nuchální uzliny vlevo mediasinální + hilové (vpravo/vlevo) uzliny axilární uzliny vpravo levé axilární uzliny horní abdominální uzliny (coeliakální uzliny, hilus sleziny, jaterní hilus) dolní amdominální uzliny (paraaortální a mesenteriální uzliny) pravé iliakální uzliny levé iliakální uzliny inguinální + femorální uzliny vpravo inguinální + femorální uzliny vpravo

a d

b e

c f h j

g

i k

VII.3 Hodgkinův lymfom - rizikové faktory (podle German Hodgkin Study Group) a) Masivní mediastinální tumor (MMT), ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku (měřen vnitřní kostěný průměr na předozadním RTG snímku plic ve výši bránice ne na CT) b) Extranodální postižení (E) - ohraničené postižení extralymfatické tkáně, způsobené přímým prorůstáním nádoru z postižené uzliny (těsný anatomický vztah) c) Vysoká FW, (≥ 50 mm/h při A symptomech, ≥ 30 mm/h při B-symptomech) d) postižení ≥ 3 regionů uzlin (Viz VII.2.: panáček)

50

Definice terapeutických skupin podle GHSG:

Stádium Rizikové faktory (RF) žádný

IA, IB, IIA

IIB

IIIA

IIIB, IV

Počáteční stádia

≥ 3 oblasti uzlin Intermediární stádia Pokročilá stádia

vysoká FW MMT E - postižení

VII.4 Hodgkinův lymfom – léčba VII.4.1 Hodgkinův lymfom – primární léčba VII.4.1.1 Počáteční stádia: stádium I, II bez rizikových faktorů 2 x ABVD + radioterapie (RT) IF 30 Gy VII.4.1.2 Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA a stádium IIB jen s rizikovými faktory c,d (vysoká FW, postižení ≥ 3 regionů uzlin) 4 x ABVD + RT IF 30 Gy (v rámci studií se první dva cykly nahrazují intenzifikovanou chemoterapií BEACOPP eskalovaný) VII.4.1.3 Pokročilá stádia: stádia III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a,b (velkým mediastinálním tumorem – MMT a/nebo s extranodálním postižením – E). a) mladší pacienti (≤ 60 let věku): Standardem GHSG je intenzifikovaná terapie 8 x BEACOPP eskalovaný event. 4 x BEACOPP eskalovaný + 4 x BEACOPP bazální + RT 30 Gy na reziduální tumor >2,5 cm (GHSG studie: jen PET pozitivní). Intenzifikovaná léčba (BEACOPP) ± RT reziduálního tumoru významně snižuje riziko progresí a časných relapsů. Signifikantně zlepšuje i celkové přežití oproti předchozímu standardu 8 x ABVD ± RT IF 30 Gy reziduálního tumoru, a to i přes vyšší procento sekundárních malignit (akutních leukémií). 51

b) starší pacienti (> 60 let věku): Pacienti s kurativním cílem: 6-8 x ABVD (možno alternativně i 4 x COPP/ABVD) + RT modifikace u pacientů s komorbitami

reziduálního tumoru,

Event. v rámci studií (GHSG a EORTC studie 6–8x PVAG + RT 30 Gy jen na PET pozitivní reziduální tumor >2,5 cm). Pacienti s primárně paliativním cílem: 6-8 x COPP + RT reziduálního tumoru Podle stavu pacienta event. jen RT (pokud možno EF)

52

VII.4.2 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění -

nutná vždy histologická verifikace (vzhledem k možné dg. NHL) relaps po terapii časných stadií

časný relaps (≤12M)

pozdní relaps (>12M) nebo relaps po samotné RT

vysokodávkovaná léčba s autologní transplantací

8 x ABVD nebo 8 x BEACOPP eskalovaný

relaps po terapii intermediárních a pokročilých stadií

časný relaps (≤12M) nebo pozdní relaps (>12M)

vysokodávkovaná léčba s autologní transplantací*

relaps

při HLA shodném dárci nemyeloablativní alogenní transplantace * - u pacientů ≤ 60 let Pozn.: • po záchranné terapii je možno ozářit recidivou postižené lymfatické oblasti, které nebyly iniciálně ozářené • paliativní terapie po vícečetných recidivách (i po ASCT): např.kombinace gemcitabin + dexametazon • primárně progresivní onemocnění (progrese během léčby a do 3 měsíců po skončení, po ≥ 4 cyklech polychemoterapie) – nutno zvážit nemyeloablativní alogenní transplantace – v rámci studií

53

VII.5 Sledování dlouhodobých následků po léčbě Hodgkinova lymfomu • • • • •

kardiotoxicita: EKG a echokardiografické vyšetření: po skončení terapie, 1 rok, 5 a 10 let po terapii (při patolog. nálezech dle ordinace kardiologa) plicní toxicita: funkční vyšetření plic s difúzí: 1 rok, 5 a 10 let po terapii (event. častěji při patolog. nálezu a klinických potížích). vyšetření štítné žlázy: TSH, fT4 – kontroly 1x ročně (riziko postradiační hypothyreózy) sekundární malignity: např. riziko Ca prsu po RT (mammografie) – kontroly 1x za 2 roky (zahájit vyšetřování za 6-8 let po skončení léčby) gonadální toxicita: muži: spermiogram, hormonální hladiny, ženy: amenorhea: hormonální hladiny a event. HRT

54

VIII. Postavení transplantací v léčbě lymfomů VIII.1 Autologní transplantace v léčbě lymfomů 1. standardní indikace (neindikovat nemocného bez kontraindikací je chybou) • chemosenzitivní relapsy u „agresivních“ lymfomů (DLBCL, anaplastický velkobuněčný lymfom, periferní T-lymfom, Burkittův lymfom) – kurativní přístup (s rozdílným procentem úspěšnosti) 2. individuální indikace (při indikaci nutno zvážit rizikové faktory i další možnosti léčby) • konsolidace indukční terapie u „agresivních“ nebo nepříznivě probíhajících lymfomů s vysokým klinickým rizikem (DLBCL, anaplastický velkobuněčný lymfom, periferní T-lymfom, Burkittův lymfom, lymfoblastický lymfom, mantle cell lymfom) • chemosenzitivní relapsy u indolentních lymfomů (FL, SLL/B-CLL, MCL) – přístup prodlužující dobu do další progrese, možnost vyléčení u menšího procenta nemocných • konsolidace indukční terapie u nemocných s vysokým rizikem u FL, konsolidace indukční terapie u MCL • relaps u HL Podmínky pro autologní transplantaci: dobrý klinický stav pacienta, věk < 70 let

VIII.2 Alogenní transplantace v léčbě lymfomů Vzhledem k narůstajícím dokladům o existenci „graft versus lymphoma“ efektu u indolentních lymfomů, je vhodné uvažovat o indikaci následujících nemocných k alogenní transplantaci: • • •

mladší nemocní s relapsem FL, SLL/CLL, MCL mladší nemocní, kteří nedosáhli kompletní remise lege artis terapií, do níž byly zahrnuty monoklonální protilátky (rituximab, ibritumomab tiuxetan, alemtuzumab) zvláště u MCL individuálně u mladších nemocných s periferním T - lymfomem

Podmínky pro alogenní transplantaci: • • • • • • •

přítomnost HLA vhodného sourozeneckého, rodinného nebo nepříbuzného dárce za dobrou shodu u nepříbuzeneckého dárce je považována vzájemná shoda při HLA vyšetření při vysokém rozlišení 9/10 a 10/10 dobrý klinický stav pacienta, s HLA identickým dárcem do věku <65 let předpoklad přítomnosti „graft versus leukemia/lymphoma“ efektu vysoce senzitivní: např. CLL/SLL, FL středně senzitivní: např. Hodgkinův lymfom, DLBCL nízce senzitivní: ALL, vysoce agresivní lymfomy

55

Způsob provedení: • • •

alogenní transplantace s ablativním režimem alogenní transplantace s redukovaným přípravným režimem autologní transplantace s následnou alogenní transplantací s redukovaným přípravným režimem

Indikace k transplantaci krvetvorných buněk u dospělých (dle doporučení České hematologické společnosti ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP) Dg

Stav choroby

ALL

nízké riziko CR1 vysoké riziko CR1 CR2 relabující/refrakterní vysoké riziko

Allo/ dobře shodný sourozenec N S S I S

Nepříbuzná HLA dobrá shoda N S S K S

Nepříbuzná HLA neshoda

auto

N I I N K

N N N N I

CLL B-NHL DLBCL CR1 N N N I chemosenzitivní relaps, CR K K N S 2 a více Refrakterní K K N K MCL CR1 I I K S chemosenzitivní relaps, S S K S CR2 LB CR1 I K N I chemosenzitivní relaps, S S K S CR2 Refrakterní I I K I FL CR1 N N N I chemosenzitivní relaps, I I N S CR2 a více T-NHL CR1 I I N I chemosenzitivní relaps, I I K I CR2 a více Refrakterní K K N K HL CR1 N N N N chemosenzitivní relaps, I I N S CR2 a více Refrakterní I I K I S – standardní indikace; I – individuální indikace; K – klinický protokol; N – není indikována CR 1- první kompletní remise, CR 2- druhá kompletní remise

56

IX. Diagnostické a léčebné postupy u dětí a dospívajících s maligními lymfomy IX.1 Nehodgkinovy lymfomy u dětí a dospívajících • • • • • •

tvoří 8-10% nádorů dětí a dospívajících patří ke skupině vysoce maligních lymfomů (50% lymfomy Burkittova typu, 30% lymfoblastické lymfomy, 20% lymfomy velkobuněčné) vrchol výskytu je kolem 10 let věku, častěji onemocní chlapci časně leukemizují, infiltrují meningy, centrální nervový systém a jiné extralymfatické tkáně často se manifestují pod obrazem život ohrožující příhody (obstrukcí dýchacích cest, syndromem horní duté žíly, akutním renálním selháním) celkové přežití dětských pacientů s NHL bez ohledu na histologický typ a stadium onemocnění kolísá mezi 70-90%

IX.1.1 Vyšetření před zahájením léčby •

shodná jako u dospělých pacientů s NHL

IX.1.2 Stanovení klinického stadia – viz tab.1 Tab.1 Klinická stadia maligních lymfomů podle Murphyové St Jude's Classification (Murphy 1980)

Stadium I

Postižení jedné uzliny či extranodální manifestace tumoru bez lokálního rozšíření, s výjimkou mediastinální a abdominální nebo epidurální lokalizace.

Stadium II

Postižení více uzlin a/nebo extranodální manifestace na stejné straně bránice, s lokálním šířením nebo bez něj. Nepatří sem: mediastinální, epidurální nebo rozsáhlé neresekabilní abdominální lokalizace.

Stadium III

Lokalizace na obou stranách bránice, všechny

manifestace v hrudníku

(mediastinum, thymus, pleura), všechny rozsáhlé neresekabilní abdominální manifestace, postižení epidurálních oblastí, mnoholožiskové postižení skeletu. Stadium IV

postižení KD (<25 %) a/nebo infiltrace CNS

Definice orgánového postižení: Postižení kostní dřeně: •

lymfoblastické lymfomy: min. 5% lymfoblastů v nátěru KD, nelymfoblastické lymfomy: min. 5% lymfomových bb. v KD 57

Postižení CNS: 1. meningosis lymphomatosis: lymfoblastické lymfomy: počet buněk v likvoru > 5/mm3 a jednoznačné blasty, nelymfoblastické lymfomy: jednoznačný průkaz lymfomových buněk v likvoru, bez ohledu na počtu buněk 2. nitrolební ložiska lymfomu při MRI vyšetření 3. paréza mozkových nervů, u níž je vyloučena extracerebrální příčina i tehdy, jestliže v likvoru nebyly nalezeny žádné lymfomové buňky 4. infiltrace retiny Postižení skeletu: 1. Při histologicky potvrzeném extraoseálním NHL: potvrdí-li rtg snímek, příp. CT, MRI patolog. akumulaci patrnou na scinti skenu - jedná se o další ložisko lymfomu a není nutná histologická verifikace. 2. Pokud se jedná o jedinou manifestace předpokládaného NHL v kosti je histologická verifikace nezbytná. Postižení varlat: -

Je-li NHL potvrzen z jiných manifestací a/nebo se jedná o krátkodobě bezbolestné zduření varlat bez zánětlivých příznaků, není nutné provádět biopsii. Je-li bezbolestné zduření varlat jediným projevem onemocnění, je nutná bioptická verifikace.

Definice B-ALL: -

min. 25 % buněk s morfologií FAB-L3 v KD průkaz monoklonálních membránových imunoglobulinů na min. 20% maligních buněk jednoznačný průkaz - přítomnost jedné z chromozomálních translokací t(8;14), t(8;22), t(2;8).

Rozlišení lymfoblastického lymfomu stadium IV oproti (non-B) ALL -

lymfoblastický lymfom stadium IV: více než 5 % a méně než 25 % lymfoblastů v KD 25 % a více lymfoblastů v KD (non-B) ALL - ad studie ALL-BFM

IX.1.3 Prekurzorový T- a B- lymfoblastický lymfom Studie EURO-LB 02 (obrázek 1) •

léčba je odvozena od léčebných protokolů pro akutní lymfoblastické leukémie

•

pacienti jsou stratifikováni do léčebných skupin podle klinického stadia a iniciální odpovědi na léčbu

•

pacienti s iniciálním postižení mozku, popř. mozkových plen, se navíc podrobí ozařování těchto oblastí

58

Obrázek 1: Schéma léčby pro lymfoblastické lymfomy (protokol Euro-LB 02)

rameno A Stadium I+II

Udržovací léčba 6-MP/MTX Random 2

Udržovací léčba 6-MP/MTX

I/1-PRED Vorfáze

Random 1

I/2

Prot. M

I/1-DEXA Protokol II Rameno B Stadium III+IV

Udržovací léčba 6-MP/MTX Random 2

Udržovací léčba 6-MP/MTX

18 měsíců 24 měsíců

Vysvětlivky: Vorfáze: prednizon/dexametazon, intratékální aplikace metotrexátu I/1 (1.část protokolu I): prednizon/dexametazon, vinkristin, daunorubicin, asparagináza, intratékální aplikace metotrexátu I/2 (2.část protokolu I): prednizon/dexametazon, cyklofosfamid, cytarabin, 6-merkaptopurin, intratékální aplikace metotrexátu Protokol M: metotrexát 5g/m2, leukovorin, 6-merkaptopurin, intratékální aplikace metotrexátu Protokol II: dexametazon, vinkristin, doxorubicin, asparagináza, cyklofosfamid, cytarabin, 6thioguanin, intratékální aplikace metotrexátu

IX.1.4 Difuzní -velkobuněčný lymfom, lymfomy Burkittova typu a primární mediastinální lymfom Studie B-NHL BFM 2004 (obrázek 2) •

pacienti jsou rozděleni do 4 léčebných skupin v závislosti na rozsahu onemocnění a hladině laktátdehydrogenázy (LDH) (tabulka 2).

Tabulka 2: Definice rizikových skupin v protokolu B-NHL BFM 04 Terapeutická skupina

Resekce

R-1

kompletní

R-2

nekompletní

Rozsah onemocnění

Stadium I+II Stadium III a LDH < 8,3 ukat/l

R-3

nekompletní

St. III a LDH 8,3 - 16,5 ukat/l St. IV+ B-ALL, LDH pod 16,5 ukat/l, CNS negativní

R-4

nekompletní

St. III a LDH ≥ 16,5 ukat/l St. IV+B-ALL, LDH ≥ 16,5 ukat/l a/nebo CNS pozitivní 59

• • •

děti s onemocněním nižšího stupně rizika (skupina R1, R2) mají zkrácenou dobu podání metotrexátu z 24 na 4 hodiny intenzivnější je léčba pacientů s rozsáhlými primárními mediastinálními B-NHL a dětí s iniciální infiltrací CNS pacienti s onemocněním vysokého stupně rizika (skupina R3, R4) s dokumentovaným vitálním reziduem nádoru jsou indikováni k závěrečné megaterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk

Obrázek 2. Schéma léčby pro zralé B-NHL (protokol BFM 04)

Protokol B-NHL BFM 2004 R1:

MTX 1g/m2/4hod

A4

B4

R2:

V

A4

B4

A4

B4

R3:

V

AA24

BB24

CC

AA24

BB24

V

AA24

BB24

CC

AA24

BB24

MTX 1g/m2/4hod MTX 5g/m2/24hod

R4:

CC

2

MTX 5g/m /24hod

Léčebný plán pro pacienty s primárním mediastinálním B-NHL

LDH < 8,3µkat/l MTX 1g/m2/24hod LDH > 8,3µkat/l MTX 5g/m2/24hod

V

A24

B24

A24

B24

V

AA24

BB24

CC

AA24

BB24

CC

AA

BB

CC

A24

B24

Léčebný plán pro pacienty s iniciální CNS infiltrací V

AA

BB

CC

i.th. aplikace cytostatik

Vysvětlivky: V (vorfáze): dexametazon, cyklofosfamid A4 (blok A): dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid, intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu AA24 (blok AA): dexametazon, vinkristin, cytarabin, etoposid, metotrexát, ifosfamid, intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu B4 (blok B): dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid, intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu BB24 (blok BB): dexametazon, vinkristin, doxorubicin, metotrexát, cyklofosfamid, intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu CC (blok CC): dexametazon, vindesin, cytarabin, etoposid, intratékální aplikace metotrexátu, cytosinarabinosidu a prednizolonu

60

BB24

IX.1.5 Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) Protokol ALCL 99 - pacienti jsou rozděleni do 3 léčebných skupin podle klinického stadia a infiltrace rizikových orgánů (postižení kůže, mediastina, jater, sleziny a plic) - chemoterapeutické bloky jsou podobné blokům používaným pro léčbu zralých B-NHL, liší se pouze dávkou metotrexátu a zařazením vinblastinu • -

po cytoreduktivní vorfázi s dexametazonem a cyklofosfamidem následují 3 bloky intenzivní chemoterapie (V-A-B-A) metotrexát je podáván v dávce 1g/m2/24 hod •

-

-

standard risk group: nemocní 2. až 4. stadia, bez postižení rizikových orgánů

po vorfázi následuje celkem 6 bloků chemoterapie (V-A-B-A-B-A-B) metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 hodiny •

-

low risk group: pacienti 1.klinického stadia po kompletním odstranění lymfomu

high risk group: pacienti s infiltrací výše uvedených rizikových orgánů

léčba je shodná s léčbou pacientů průměrného rizika průběžná analýza výsledků studie ALCL 99 neprokázala výhodu prolongovaného podání metotrexátu (1g/m2/24hodin), proto od března 2007 byla randomizace dávky MTX zrušena, i u této skupiny pacientů je metotrexát je podáván v dávce 3g/m2/3 hodiny po 6.bloku chemoterapie léčba končí, udržovací léčba vinblastinem se již nedoporučuje

IX.2 Vzácné formy NHL u dětí • • • • •

3-7% z celkového počtu dětí s NHL - vzácné podtypy onemocnění, obvyklejší u dospělých pacientů biologická podstata, průběh onemocnění, optimální způsoby léčby těchto NHL u dětí: málo známy neexistuje žádná prospektivní terapeutické studie pro děti severoamerická COG v březnu 2005 zahájila observační studii vzácných NHL u dětí v Evropě je potřeba studie je diskutována

IX.2.1 Kožní NHL u dětí • • • •

v dětském věku jsou kožní projevy u primárních a sekundárních maligních lymfomů vzácné onemocnění často probíhá indolentně, jsou popisovány i případy s agresivním průběhem a následnou generalizací klinicky i laboratorně náročná diagnostika nutnost dlouhodobého sledování pacientů s podezřením na projevy kožního lymfomu, s opakovanými histologickými verifikacemi kožních infiltrátů

61

• •

primární kožní lymfomy: maligní lymfomy, které mají solitární nebo multiplicitní kožní projevy a zůstávají nejméně 6 měsíců bez postižení uzlin a dalších orgánů (EORTCCutaneous Lymphoma Project Group) sekundární kožní lymfomy: projev generalizace onemocnění, event. posttransplantační lymfoproliferace, často ve spojení s EB virózou, HIV infekcí

IX.2.2 Folikulární lymfom u dětí • • • •

u dětí v porovnání s folikulárními lymfomy u dospělých spíše lokalizované a indolentní onemocnění, transformace do high grade onemocnění je méně častá molekulární patofyziologie folikulárního lymfomu u dětí je odlišná od dospělých pacientů: méně častá overexprese Bcl-2 a translokace mezi chromosomy 14 a 18, častěji overexprese bcl-6 nízká klinická stadia dobře odpovídají na standardní typy chemoterapie děti s lokalizovaným, kompletně resekovaným onemocněním - „wait and watch“strategie, chemoterapie až při relapsu onemocnění

IX.2.3 Periferní T-buněčné lymfomy u dětí • • •

v dětském věku relativně vzácné onemocnění, často s agresivním chováním a nepříznivou prognózou léčebná strategie pro lymfoblastické lymfomy je neefektivní v současnosti používaný léčebný protokol je podobný schématu pro anaplastické velkobuněčné lymfomy, po 6 cyklech chemoterapie následuje 1 rok trvající udržovací léčba vinblastinem

IX.2.4 Primární lymfomy CNS (PCNSL) u dětí •

3-5% ze všech extranodálních lymfomů

•

typicky onemocnění starších osob, u mladších pacientů často ve spojení s s imunodeficitem

•

incidence pro rozvinuté země cca 5.1/1 milion lidí/rok, 1% z nich je diagnostikováno u dětí a mladistvých.

•

85% PCNSL zůstává omezeno na centrální nervový systém

•

histologicky: 90% primární CNS difúzní velkobuněčné B lymfomy, 4-5% NHL Burkittova typu, 5% lymfoblastické NHL, 6% - T buněčný imunofenotyp

Léčba PCNSL u dětí je definována histologií. U tří hlavních terapeutických skupin (ALCL, lymfoblastické lymfomy a zralé B-cell lymfomy) koresponduje s léčbou systémových NHL s postižením CNS. U ostatních histologických podtypů je základem neoadjuvantní podávání vysokodávkovaného systémového a intratékálně podaného MTX, ještě před RT. Problémem jsou nežádoucí účinky léčby, především neurologické.

62

IX.3 Hodgkinův lymfom u dětí •

• • • • • •

systémy léčby HD u dětí v Evropě i Severní Americe se snaží o dosažení efektivní rovnováhy mezi rizikem suboptimální léčby základního onemocnění, s riziky pozdních, nežádoucích účinků léčby. Velké pediatrické kooperativní skupiny (např. německá škola zahrnující cca 200 center z Německa, Rakouska, Švýcarska, Nizozemí, Dánska, Švédska a Norska event. převážně severoamerická COG, (www.childrensoncologygroup.org), nabízejí velmi dobře propracované a logicky na sebe navazující systémy léčby pacientů s Hodgkinovou chorobou (obr. 3, graf 3). severoamerická škola jde spíše cestou řady na sebe navazujících randomizovaných studií, současná generace německých studií pro léčbu HD pro časná stadia jsou v podstatě tzv. therapy titration studies (TTS). nově diagnostikovaní pacienti: léčeni podle individuálně stanovené míry rizika jako děti s nízkým, středním či vysokým rizikem nepříznivého průběhu onemocnění (v německém systému označované jako TG 1, TG 2 a TG 3). samostatně jsou léčeny děti s HD lymfocytární predominancí (s velmi dobrou prognózou a potřebou nejméně intenzivní léčby). po společné indukční léčbě je další postup individualizován podle časnosti a stupně dosažené léčebné odpovědi (koncepce tzv. „response based“ terapie). snaha je pacienty s časnou odpovědí na indukci léčit méně, zatímco pacienti s méně dobrou léčebnou odpovědí mají formou randomizace časně zařazenu intenzifikaci stávající terapie. adolescentní dívky s HD, na rozdíl od dospělých žen, mají po ozáření mediastina významně vyšší riziko výskytu karcinomu prsu, u dětí je tedy snaha dávku RT více redukovat a kompensovat ji intenzivnější chemoterapií.

Obr.3.:

Soucasný COG systém lécby Hodgkinova lymfomu LP

Primární dg HD: registrace biologie

IV ifosfamid vinorelbin

nízké

strední vysoké riziko

HDT + PBSCT +/- Auto GVHD random.

Relaps

Relaps

Gem VLB

ICE+ SGN 30

IV± PS341 Relaps nízkého rizika-

Konvencní CHT+ RT

Cílem je: • •

zlepšit léčebné výsledky pro pacienty s pozdní odpovědí na léčbu pomocí časného zařazení intenzifikace léčby, event. boostem RT snižovat rizika pozdních následků. 63

IX.3.1 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s nízkým rizikem (klinické stadium IA, IIA, nonbulky) •

•

iniciální indukce – dle COG 3 bloky málo intenzivní chemoterapie AVPC, dle německé školy 2 bloky OPPA (pro děvčata), event. OEPA (pro chlapce) - viz tab. 3. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní remise (většina pacientů), dále jen sledováni, bez radioterapie (IF RT). pacienti, kteří nedosáhnou kompletní remise po iniciální chemoterapii - léčba radioterapií v nízkých dávkách na postižené oblasti (IF low dose RT) – viz obr.4.

Obr.4.:

Schéma lécby detí s Hodgkinovou nemocí nízkého rizika dle COG Zhodnocení lécebné odpovedi

1 AV-PC*

PET

relaps nízkého rizika:

2 AV-PC*

CR

bez RT

PR

LD IF RT

IV-DECA/RT

relaps

relaps

2. relaps, ev. relaps vysokého rizika: SCT

• Chemoterapie – 3 bloky AV-PC.

• RT vyhrazena pouze pro pacienty, kterí nedosáhnou CR chemoterapií • pacienti s relapsy nízkého rizika:záchranná lécba IV/DECA, bez vysokodávkované CHT

64

Graf č.3: Schéma primární léčby HD u dětí dle GPOH - HD 2003 GPOH-HD 2003 TG1 - F

OPPA

1

2 LRTx*

TG1 - M

OEPA

1

2 COPP

TG2 - F

OPPA

1

3

TG3 - F

OEPA

OPPA

1

1

LRTx*

OEPA

1

3 3

4 4 LRTx*

2 R COPP

3

4

COPP

3

4

5

6 LRTx*

2 R COPDIC COPDIC

TG3 - M

4

2 R COPDIC COPDIC

TG2 - M

A/B

3 3

4 4

5 5

6 6 LRTx*

2 R COPP

3

4

5

6

LRTx = local (involved site) radiotherapy GPOH-HD 2003: 1. Inkorporuje FDG-PET do stagingu a restagingu HD. 2. Intenzifikuje Etopozid v indukci pro chlapce o 20%. 3. Randomizuje DTIC vs. Prokarbazin pro chlapce i dívky v postindukční fázi CTx. 4. Stanovuje 20 Gy jako standardní dávku RTx pro všechny TG. 5. Rozhoduje definitivně o RTx již po prvních 2 cyklech CTx. 6. Rozděluje TG1 dle konstelace CT/MRI a PET do 4 kategorií (A, B, C, D). 7. Kategorie A a B se neozařují (v podstatě jde o CT/MRI neg. anebo o PET neg.). 8. Kategorie C a D se ozařují. 9. Definuje kriteria pro 10 Gy boost na R.T. dle stupně regrese po indukci. 10. Používá 3-D (konformní) techniku pro LRTx. IX.3.2 Hodgkinův lymfom – léčba dětí se středním rizikem (klinická stadia IB, IIB, IA bulky, IIA bulky, IIAE, IIIA, IIIAE, IIIAS, IIIAE+S, u COG protokolů i stadium IVA, u německých studií je IVA hodnoceno jako vysoké riziko) postup COG určuje randomizovaná studie (graf 4): • •

standardní rameno - 4 bloky chemoterapie ABVE-PC (tabulka 4) s následnou IF RT, 21Gy. pacienti s pomalou odpovědí na indukční léčbu – randomizace buď k léčbě dle standardního ramene, nebo k intenzifikaci léčby dalšími 2 bloky odlišné chemoterapie (DECA, graf 4). 65

• • •

pacienti s časnou dobrou odpovědí na iniciální léčbu (kompletní remise již po 4 blocích ABVE-PC) randomizováni k léčbě dle standardního ramene, event. k redukci léčby, tzn. bez konsolidační radioterapie. německá škola (pro ne zcela identickou skupinu pacientů) – viz tab. 3 - děvčata iniciálně 2x OPPA, chlapci 2x OEPA následně randomizace pokračování 2x COPP vs. 2x COPDIC (graf 4), s následnou radioterapií pro všechny pacienty

• Graf c.4 - Schéma lécby Hodgkinovy nemoci stredního rizika dle COG

Progrese: experimentální postupy

CR 2 bloky ABVE – PC

R A N D O M I Z A C E

IFRT

(standardní rameno)

Bez RT

(experimentální rameno s redukcí lécby)

RER IFRT

< CR iniciální dg HD strední riziko

2 bloky ABVE-PC

experimentální postupy

PD

2 bloky DECA + 2 bloky ABVE-PC + IFRT

SER

(intenzifikovaná terapie)

R A N D O M I Z A C E

2 bloky ABVE-PC + IFRT

(standardní rameno)

IX.3.3 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s vysokým rizikem •

Základem léčby dětí s HD vysokého rizika v systému COG (klinická stadia IIIB a IVB) jsou 4 bloky chemoterapie ABVE-PC, kde pacientům s pomalou odpovědí na léčbu jsou přidány 2 bloky Ifosfamid Vinorelbin, následně je přidávána radioterapie na oblasti s iniciální „bulky“ nemocí (>6 cm), event. na místa persistujícího onemocnění při skončení CHT.

Německá škola (klinická stadia IIEB, IIIB, IIIEA/B, IVA/B, tzv. TG3) • • •

iniciálně jsou podávány 2 bloky (děvčata 2x OPPA; chlapci 2x OEPA ) následně randomizace 4x COPP vs. 4x COPDIC všichni pacienti jsou ozářeni dávkou 20Gy, pacientům s méně dobrou iniciální odpovědí je podán boost 10 – 15 Gy, výjimečně až do 20 Gy. (graf 3)

66

IX.3.4 Hodgkinův lymfom – léčba dětí s Hodgkinovým lymfomem s lymfocytární predominancí • • •

děti s LP HD po kompletní resekci (verifikace pomocí PET) jsou pouze observovány. Pacienti s progresí pouze po chirurgické léčbě, event. pacienti nízkých klinických stadií po nekompletní resekci - léčba nízce intenzivní chemoterapií. radioterapie - vyhrazena pouze pro pacienty s reziduem onemocnění i po skončení chemoterapie. podmínkou úspěchu pečlivé hodnocení histologií.

IX.3.5 Hodgkinův lymfom – léčba relapsů onemocnění u dětí Jak německou, tak americkou školou je vedena v závislosti na individuálním hodnocení stupně rizika nepříznivého průběhu relapsu onemocnění. (časový faktor vzniku recidivy či progrese, podaná iniciální léčba, event. pořadí relapsu). •

• •

transplantační léčba - vyhrazena pouze pacientům s relapsy vyššího rizika. Experimentálně zařazuje německá skupina pro přísně vybrané vysoce rizikové pacienty alogenní transplantaci, COG na základě velmi povzbudivých výsledků imunomudulace po autologní transplantaci dnes randomizuje děti po vysokodávkované chemoterapii k event. indukci autologní GVHD. děti s relapsem HD nízkého rizika - léčba další chemoterapií a radioterapií o intenzitě srovnatelné s intenzitou primární léčby. Cíl: snížit počet pacientů vystavených rizikům vysoko dávkované chemoterapii. následné relapsy - německá škola zařazuje vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací pro ty, kteří ještě HDT neměli, event. alogenní transplantaci pro pacienty s relapsy po předchozí autologní transplantaci. COG jde spíše cestou využití klinických studií fáze II, s testováním nových kombinací před jejich případným zařazením do časnějších fází léčby, event. s použitím novějších preparátů jako je bortezomib, či anti CD 30.

IX.3.6 Kardioprotekce u dětí s Hodgkinovým lymfomem

•

•

ve studiích COG 9425 a 9426 pro děti s HD, byla ve skupině pacientů randomizovaných ke kardioprotektivní léčbě Zinecardem - zaznamenána vyšší hematologická toxicita a vyšší výskyt sekundárních malignit. Současná generace protokolů dávku antracyklinů redukuje. v současné době není k disposici dostatek informací podporujících rutinní použití kardioprotekce dexrazoxanem u dětí s maligním lymfogranulomem.

IX.3.7 Perspektivy v oblasti léčby lymfomů dětí • důraz je kladen jak biologii vlastního nádoru, tak i na faktory hostitele. V oblasti studia biologie nádoru se jeví perspektivní především NFkB, dále oblast CLIP na RS buňkách jako cílová struktura pro výše uváděnou imunomudulaci, pracuje se dále na korelaci proteomických nálezů s klinickým stádiem, prognosou apod. •

z farmakogenomiky hostitele se jeví jako perspektivní především GSTM1, GSTT1, a XCRCC1. 67

X. Léčebné režimy X.1 Standardní chemoterapie Obecné poznámky: - podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace - v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace - při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné - u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %) - pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

Opakování cyklu

R-COP (R-CVP) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

cyklofosfamid vinkristin prednison rituximab

750 1,4 (max. 2 mg) 40 375

i.v. i.v. p.o. i.v.

1. den 1.den 1.- 5. den 1.den

à 3 týdny

650 1,4 (max. 2 mg) 100 40

i.v. i.v. p.o. p.o.

1. a 8. den 1. a 8. den 1. – 14. den 1. – 14. den

à 4 týdny

COPP

cyklofosfamid vinkristin prokarbazin prednison

Pozn: prokarbazin (Natulan) je dostupný pouze na mimořádný dovoz R-CHOP 21 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

cyklofosfamid doxorubicin vinkristin prednison rituximab

750 50 1,4 (max. 2 mg) 100 mg/den 375

i.v. i.v. i.v. p.o. i.v.

1. den 1.den 1.den 1.- 5. den 1.den

R-CHOP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny Stejně jako R-CHOP 21, pouze interval podávání je 14 dní +

à 3 týdny

à 2 týdny

G-CSF obligatorně - filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c. R-CHOEP 14 při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny Stejně jako R-CHOP 14 (včetně G-CSF) +

etoposid

100

i.v.

1.-3.den

à 2 týdny

R-megaCHOP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

cyklofosfamid

1.cyklus 2000, 2.a 3.cyklus 3000 75 1,4 (max. 2 mg) 60 375

i.v.

1. den

1.den 1.den 1.- 5. den 1.den (první dva cykly i 14. den) Pozn.: u pacientů ve špatném klinickém stavu (ECOG 2-4) či s velkou nádorovou náloží zvážit prefázi Vincristin – Prednison (VCR 2 mg,Prednison 60 mg/m2 po 5 dní), za 7 dní možno zahájit CHT. Uromitexan 1,5g/m2 i.v. : 0,5 hodiny před a 2 hodiny po zahájení cyklofosafamidu G-CSF obligatorně - filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 ampule 2. den cyklu jednorázově s.c.

doxorubicin vinkristin prednison rituximab

i.v. i.v. p.o. i.v.

à 3 týdny

68

FCR i.v. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

fludarabin cyklofosfamid rituximab

25 250 375

i.v. i.v. i.v.

1.-3. den 1.-3. den 1. den

à 4 týdny

1.-3. den 1.-3. den 1. den

à 4 týdny

1.-3. den 1.-3. den 1. den 1. den

à 4 týdny

FCR p.o. při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

fludarabin cyklofosfamid rituximab

40 250 375

p.o. p.o. i.v.

R-FCM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

fludarabin cyklofosfamid mitoxantron rituximab

25 200 8 375

i.v. i.v. i.v. i.v.

R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny

fludarabin mitoxantron dexamethason rituximab

25 (40) 10 20 mg/den 375

i.v. (p.o.) i.v. i.v. i.v.

1.-3. den 1. den 1.-5. den 1. den

à 4 týdny

25 10 6 375

i.v. i.v. i.v. i.v.

1. a 15. den 1. a 15. den 1. a 15. den 1. a 15. den

à 4 týdny

650 25 100 100 1,4 (max.2 mg) 10 40

i.v. i.v. i.v. p.o. i.v. i.v. p.o.

1. den 1. den 1.-3. den 1.-7. den 8. den 8. den 1. - 14. den

à 3 týdny

i.v. i.v. i.v. p.o. i.v. i.v. p.o.

1. den 1. den 1.-3. den 1.-7. den 8. den 8. den 1. - 14. den

à 3 týdny

ABVD

doxorubicin bleomycin vinblastin dacarbazin BEACOPP bazální

cyklofosfamid doxorubicin etoposid prokarbazin vinristin bleomycin prednison

BEACOPP eskalovaný

cyklofosfamid doxorubicin etoposid prokarbazin vinristin bleomycin prednison

1250 35 200 100 1,4 (max.2 mg) 10 40

G-CSF obligatorně Filgrastim Pacient do 75 kg: filgrastim 30ug s.c. od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 2x109/l Pacienti nad 75 kg: filgrastim 48 ug s.c. od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 2x109/l nebo Pegfilgrastim 6 mg s. c. jednorázově 4. den cyklu. (další cyklus podat až klesne počet leukocytů pod 15x109/l)

69

X.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

Opakování cyklu

R-ICE při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny à 3 týdny 100 i.v. 1.-3. den 5000 i.v. 24 hod 2. den AUC=5 (max i.v. 2. den 800) 375 i.v. 1. den rituximab uroprotekce: mesna (100 % dávky ifosfamidu) – zahájit 30 minut před podáním ifosfamidu, podávat po celou dobu infúze ifosfamidu

etoposid ifosamid karboplatina

G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 4. den jednorázově s.c.

R-DHAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny cisplatina cytosin-arabinosid dexametazon rituximab

100 2000 40 375

i.v. 24 hod i.v. i.v. i.v.

1. den 2. den 1.- 4.den 1. den

à 3 týdny

G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 5. den jednorázově s.c.

R-ESHAP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny etoposid cisplatina cytosin-arabinosid methylprednisolon rituximab

60 25 2000 500 mg/den 375

i.v. i.v. i.v. i.v. i.v.

1. – 4. den 1. – 4. den 5. den 1. – 4. den 1. den

à 3 týdny

G-CSF obligatorně filgrastim 5μg/kg od 9. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů nad 4x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 6. den jednorázově s.c.

R-FND při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny fludarabin mitoxantron dexametazon rituximab

25 (40) 10 20 mg fixní dávka 375

i.v. (p.o.) i.v. p.o. i.v.

70

1. – 3. den 1. den 1. – 5. den 1. den

à 4 týdny

R-HAM při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny 2000 2x denně i.v. 2.-3.den cytosinarabinosid 10 i.v. 3.- 4.den mitoxantron 375 i.v. 1. den rituximab + obligatorně G-CSF filgrastim 10 μg/kg od 9.dne chemoterapie (5.den od skončení kúry) v rámci mobilizace PKB s následnou separací PKB (pokud se nejedná o separační kúru, stačí 5μg/kg) nebo Pegfilgrastim 6mg s.c.jednorázově 5.den s.c.

R-GDP při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny gemcitabin dexametason cisplatina rituximab

1000 40 mg fixní dávka 75 375

i.v. i.v. i.v. i.v.

1. a 8. den 1.- 4. den 1. den 1. den

à 3 týdny

R-GIFOX při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny 1000 i.v. gemcitabin 5000 i.v. ifosfamid 5000 i.v. mesna 130 i.v. oxaliplatina 375 i.v. rituximab + obligatorně G-CSF filgrastim 5 μg/kg od 6.dne chemoterapie nebo pegfilgrastim 6mg s.c.jednorázově 4. den s.c. *) u nemocných nad 65 let frakcionovaně 3. – 5. den **) podání zahájit 30 min před ifosfamidem

2. den 3. den* 3. den** 1. den 1. den

à 3 týdny

PVAG p.o. i.v. i.v. i.v.

1. – 5. den 1. den 1. den 1. den

i..v

1. a 2. den

20 mg fixní p.o. dávka* *) redukce dávek u nemocných nad 65 let: ara-C 1000mg/m2 dexametazon 10 mg/den

1. – 4. den

prednison vinblastin doxorubicin gemcitabin

40 6 50 1000

Ara-C + dexametason cytosinarabinosid dexametason

2000*

à 4 týdny

etoposid + dexametazon etoposid dexametazon

100 20 mg fixní dávka

p.o. p.o.

1. – 5. den 1. – 5. den

VACOP-B 71

à 4 týdny

1. týden 2. týden 3. týden

doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v.

4. týden 5. týden 6. týden 7. týden

vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v.

8. týden 9. týden 10. týden 11. týden

vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v. vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) doxorubicin 50 mg/m2 i.v.

12. týden vinkristin 1,2 mg/m2 i.v. (max. 2 mg) prednison 45 mg/m2 denně 1 týden, 2. – 12. týden ob den cotrimoxazol 2x 480 mg denně

X.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy 72

cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v. cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v. cyklofosfamid 350 mg/m2 i.v. bleomycin 10 mg/m2 i.v. etoposid 50 mg/m2 i.v 1. den etoposid 100 mg/m2 p.o. 2. a 3. den bleomycin 10 mg/m2 i.v.

Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

R-CODOX-M/IVAC při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny a) R-CODOX-M

rituximab cyklofosfamid cyklofosfamid doxorubicin vinkristin cytosin-arabinosid dexametazon metotrexát leukovorin metotrexát metotrexát leukovorin

375 800 200 40 2 mg fixní dávka 70 mg fixní dávka 4 mg fixní dávka 12 mg fixní dávka 15 mg fixní dávka 1200 5280 192

i.v. i.v. i.v. i.v. i.v. intrathékálně (i.t.) intrathékálně (i.t.) intrathékálně (i.t.) 24 hod po i.t. MTX i.v. během 1 hodiny i.v. během 23 hodin i.v.

leukovorin

12

i.v. každých 6 hodin do poklesu hladiny MTX pod 0,05 μmol/l

1. den 1. den 2.- 5. den 1. den 1. a 8. den 1. den 1. den 1. den 10. den 10. den 36 hod po zahájení MTX

G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 13.dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den - kúra se podává se cestou centrálního žilního katetru, nutná alkalizace moči (pH>7,5) po celou dobu podávání MTX až do ukončení rescue fáze, kontroly pH po 2 hod. - kontroly hladiny MTX ve 24. a 48. hod. po skončení MTX – pokud je hladina MTX>3 μmol/l ve 24. hod. nebo >0,3 μmol/l ve 48. hod., nutno podat Leucovorin 50 mg i.v.po 6 hod., dokud hladina MTX neklesne <0.05 μmol/l b) R-IVAC

rituximab etoposid ifosfamid uromitexan

375 60 1500 360

i.v. i.v. i.v. i.v. společně s ifosfamidem a poté každé 3 hodiny, celkem 7 dávek i.v. 2x denně

1. den 1. – 5. den 1. – 5. den 1. – 5. den

2000 1. a 2. den cytosin-arabinosid G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 7.dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den Další cyklus v rámci protokolu CODOX-M/IVAC bude zahájen po vzestupu granulocytů >3 x 109/l a trombocytů >100 x 109/l. Redukce dávek nejsou přípustné!

73

Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

HyperCVAD-HD MTX/Ara-C (+ rituximab u CD20 pozitivních lymfomů) při podání bez rituximabu zůstávají ostatní léky beze změny a) 1. část

rituximab cyklofosfamid doxorubicin vinkristin dexametazon

375 300 25 2 mg fixní dávka 40 mg fixní dávka

i.v. i.v. 2x denně po 12 hodinách i.v. kontinuálně 24 hod i.v. 12 hodin po cyklofosfamidu i.v.

G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 7. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg s.c.jednorázově 6.den b) 2. část 375 i.v. rituximab 200 i.v. „loading dose“ během 2 hodin metotrexát 800 i.v. během dalších 22 hodin metotrexát 3000 i.v. 2x denně po 12 hodinách cytosin-arabinosid G-CSF obligatorně: filgrastim 5μg/kg od 4. dne do vzestupu leukocytů > 4 tis., nebo pegfilgrastim 6 mg 4.den

1. den 1. – 3. den 4. – 5. den 5. a 12. den 1. – 4. den + 11. – 14. den

1. den 1. den 1. den s.c.jednorázově

poznámky k protokolu: Pro Burkittův lymfom: • celkem 8 cyklů léčby s Rituximabem. • CNS profylaxe – MTX i.th. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.th. den 7 každého cyklu (16 dávek) - při úvodním CNS postižení tato léčba bude podávána 2x týdně až do vyčištění likvoru • další cyklus zahájit při leuko nad 3000 a trombo nad 50 tis. • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů nad 60 let, při kreatininu nad 132 umol/l či hladině Methotrexátu >20 umol/l na konci 24-hodinové infúze • profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů Pro lymfoblastový lymfom: • celkem 8 cyklů léčby • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC) • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum Udržovací terapie POMP: • Prednison 200 mg denně den 1-5, Vincristin 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 po v jediné dávce 1x týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3x denně pořád, cykly á 21 dní. S 6-MP se nesmí podávat Milurit. • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1x109/l, trombocyty nad 40x109/l, bilirubin < 30 umol/l, ALT, AST <4 násobek normy. • profylaxe: Biseptol 2x1 tbl 3x týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.

74

X.4 Přípravné režimy pro transplantace Dávka (mg/m2)

Léčivo

Den podání

Slavinův režim fludarabin busulfan ATG Imunosuprese: CyA/MTX

30 4 mg/kg 5 – 10 mg/kg

-10 až -5 -9 až -8 -4 až -1

25 400

-5 až -3 -5 až -3

25 (v kontinuální infuzi) 30 500-1000

-6 až -3 -4 až -3 -4 až -3

300 200 200 (2x denně, tedy 8 dávek) 140

-6 -5 až -2 -5 až -2 -1

Flu/Cy fludarabin cyklofosfamid Imunosuprese: CyA/ (MTX) Cisplatina-AraC-fludarabin

cisplatina fludarabin cytosin-arabinosid

BEAM BCNU etoposid cytosin-arabinosid busulfan

75

X.5 Režimy pro CNS lymfomy Protokol dle De Angelisové Léčivo

metotrexát vinkristin prokarbazin dexametazon

metotrexát

cytosin-arabinosid

Dávka (mg/m2)

Podání

Týden podání

2500 i.v. à 14 dní 1,4 i.v. à 14 dní 100 i.v. 7 dní p.o. denně 16 mg fixní dávka 12 mg fixní dávka 8 mg fixní dávka 6 mg fixní dávka 4 mg fixní dávka 2 mg fixní dávka 12 mg fixní dávka intrathékálně à 14 dní Radioterapie CNS 45 Gy (36 Gy frakcionovaně pro pacienty v CR) 2 x 3000 i.v. 1. a 2. den

1., 3., 5., 7. a 9. týden 1., 3., 5., 7. a 9. týden 1., 5. a 9. týden 1. týden 2. týden 3. týden 4. týden 5. týden 6. týden 2., 4., 6., 8. a 10. týden 2x po sobě týdnech

Schéma založené pouze na chemoterapii Léčivo

Blok A

Blok B

Blok C

metotrexát vinkristin ifosfamid dexametazon metotrexát prednisolon cytosin-arabinosid metotrexát vinkristin cyklofosfamid dexametazon metotrexát prednisolon cytosin-arabinosid cytosin-arabinosid vindesin dexametazon metotrexát prednisolon cytosin-arabinosid

76

Podání

i.v.

intraventrikulárně i.v.

intraventrikulárně

intraventrikulárně

po

3

X.6 Vybraná schémata chemoterapie pro děti a dospívající Léčivo

Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den podání

AVPC = DBVE z původního protokolu POG pro nízké riziko 9426 doxorubicin bleomycin vinkristin etoposid

25 10 IU/m2 1,5 100

i.v. i.v. i.v. i.v.

den 1 a 15 den 1 a 15 den 1 a 15 dny 1 - 5

25 5 IU/m2 10 IU/m2 1,4 (max. 2,8 mg) 125 40 800

i.v. i.v. i.v. i.v. p.o. i.v.

den 1 a 2 den 1 den 8 den 1 a 8 dny 1-3 dny 1-7 den 1

10 100 3000 90

i.v. i.v. i.v. i.v.

den 1 a 2 den 1 a 2 den 1 a 2 den 1

ABVE-PC doxorubicin bleomycin vinkristin etoposid prednison cyklofosfamid

DECA dexametazon etoposid cytosin-arabinosid cisplatina

77

XI. Probíhající a připravované studie pro nemocné s lymfomy XI.1 Studie pro nemocné s indolentními lymfomy XI.1.1 Rituximab vs. Watch & Wait studie Charakteristika – studie fáze III pro asymptomatické nemocné s nově diagnostikovaným folikulárním B-NHL, grade 1, 2 a 3a. Cílem je zjistit, zda časná léčba rituximabem u asymptomatických pacientů s folikulárním lymfomem (grade 1, 2 a 3a) významně prodlouží dobu do podání chemoterapie/radioterapie a dopad na kvalitu života nemocných. Schéma studie – nemocní jsou randomizováni mezi: a) watch & wait přístup b) standardní 4 dávky rituximabu po 375 mg/m2 c) standardní 4 dávky rituximabu po 375 mg/m2 + udržovací léčba rituximabem a 2 měsíce po dobu 1 roku Aktuální stav studie: studie bude zahájena v roce 2008 Kontakt: Prof.Mayer, FN Brno, datacentrum KLS XI.1.2 RiCHOP studie Charakteristika: studie pro mladší nemocné s high risk FL, po indukční terapii R-CHOP polovina nemocných podstoupí autologní transplantaci kmenových buněk, druhá polovina nikoliv. V obou větvích následuje udržovací terapie rituximabem. Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008 Kontakt: datacentrum KLS XI.1.3 MUNIN studie Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s nově dg.FL, randomizace mezi 2 dávkami ofatumomabu + CHOP-21 Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008, firemní studie (Genmab) XI.1.4 Biogen IDEC 114 NH 301 studie Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním, randomizace mezi rituximab vs.rituximab + galiximab (anti CD 80) Aktuální stav studie: bude zahájena koncem roku 2007, firemní studie (Biogen IDEC) XI.1.5 6866138-LYM-3001 studie Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním; randomizace mezi rituximab a rituximab + bortezomib (Velcade) Aktuální stav studie: probíhá nábor, předpokládané ukončení během roku 2008; firemní studie (Johnson and Johnson - Janssen Cilag) 78

XI.1.6 APO 3583g studie Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s relapsem FL, rituximab senzitivním; randomizace mezi rituximab vs.rituximab + APO-2L TRAIL vs. APO-2L TRAIL Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Genentech) XI.1.7 Genmab Hx-CD20-405 Charakteristika: studie fáze II pro nemocné s rituximab refrakterním FL; ofatumomab v monoterapii Aktuální stav studie: probíhá nábor, bude ukončen v roce 2008; firemní studie (Genmab)

XI.2 Studie pro nemocné s agresivními lymfomy XI.2.1 PET- RIMCEB studie Charakteristika studie: studie KLS fáze III pro nemocné < 60 let s DLBCL vyššího rizika (AA IPI 2-3) Prefáze (nepovinná) REGISTRACE 2x R-MegaCHOP (+ 4x rituximab) PET vyšetření PET negativní (cca 75%)

PET pozitivní (cca 25%)

RANDOMIZACE 3.R-MegaCHOP 3.R-MegaCHOP + separace PKB 3x R-CHOP +- RT

3.R-MegaCHOP + sběr PKB

3x R-CHOP BEAM + ASCT

3x R-ESHAP (Z) – BEAM + ASCT

+- RT

+- RT 79

Aktuální stav studie – bude zahájen nábor v roce 2008, studie KLS koordinátor: doc.Trněný, dr.Pytlík, datacentrum KLS XI.2.2 NHL-13 studie Charakteristika studie: randomizovaná studie fáze III pro nemocné s nově dg.DLBCL; po indukční terapii 4-8 cykly CHOP + 8 dávek rituximabu u nemocných v uCR a CR následná randomizace mezi observaci a udržovací léčbu rituximabem po 2 měsících po dobu 2 let Aktuální stav studie: probíhá nábor, předpokládané ukončení v první polovině roku 2008, studie AGMT Kontakt: dr.Vášová, datacentrum KLS XI.2.3 MAIN studie Charakteristika studie: randomizovaná studie fáze III pro nemocné s nově dg.DLBCL; randomizace mezi CHOP-like režim +- bevacizumomab s následnou udržovací léčbou bevacizumomabem po dobu 1 roku Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Roche) XI.2.4 PRELUDE studie Charakteristika: studie fáze pro nemocné s nově dg.DLBCL vyššího rizika (IPI 3-5), po indukční terapii R-CHOP-like chemoterapií probíhá randomizace mezi observaci a udržovací terapii enzastaurinem Aktuální stav studie: bude zahájena v roce 2008, firemní studie (Eli Lilly) XI.2.5 CORAL studie Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s histologicky verifikovaným, CD20 pozitivním difúzním B-velkobuněčným lymfomem. Cílem je porovnat efektivitu 2 salvage režimů (RICE vs. R-DHAP a určit význam udržovací léčby rituximabem po 2 měsících během 1 roku u ½ nemocných v rámci 2. randomizace) Aktuální stav studie – nábor bude probíhat do roku 2008, studie GELARC Koordinátor: Doc.Trněný, I.interní klinika, VFN Praha, datacentrum KLS XI.2.6 SeaGen studie Charakteristika: studie fáze III pro nemocné s relapsem DLBCL; randomizace mezi 3xR-ICE +- anti CD 40 protilátku s následnou možností provedení ASCT u mladších nemocných. Aktuální stav studie: nábor bude zahájen koncem roku 2007, firemní studie (Seattle Genetics)

80

XI.2.7 ACT studie Charakteristika studie: studie fáze III pro nemocné s T-NHL do 60 let; randomizace mezi CHOP-14 +- alemtuzumab s následnou autologní transplantací Aktuální stav studie: nábor bude zahájen v roce 2008 Kontakt: dr.Procházka, datacentrum KLS XI.2.8 ACT – 2 studie Charakteristika studie: studie fáze III pro nemocné s T-NHL nad 60 let; randomizace mezi CHOP-14 +- alemtuzumab Aktuální stav studie: nábor bude zahájen v roce 2008 Kontakt: dr.Procházka, datacentrum KLS XI.2.9 MCL elderly studie Charakteristika: Studie fáze III pro starší nemocné >65 let (nebo >60 let, kteří nejsou indikováni k vysokodávkované léčbě) s nově diagnostikovaným mantle cell lymfomem. Cílem je zjistit účinnost udržovací terapie rituximabem po indukční léčbě (R-CHOP vs. RFC) Aktuální stav studie – probíhá nábor do studie kontakt: MUDr.Papajík, CSc., MUDr.Procházka – FN Olomouc, datacentrum KLS

81

XII. Kontaktní adresy XII.1 Datacentrum Kooperativní lymfomové skupiny: Ing. Markéta Petrová: Tel.: 224 962 676, fax: 224 963 117, e-mail: [email protected] Michaela Hamouzová: Tel./fax: 224 963 117, e-mail: [email protected] MUDr. Martina Kuklíková: Tel./fax: 224 963 117, e-mail: [email protected] Klára Hrubá: Tel:/fax: 224 963 117, e-mail: [email protected] Adresa: I. interní klinika, VFN Praha, U Nemocnice 2, Praha 2, 128 00

XII.2 Centra intenzivní hematologické péče (CIHP) pro dospělé: Interní hematoonkologická klinika Fakultní nemocnice Brno Jihlavská 20 625 00 Brno Kontaktní osoba Prof. MUDr. J. Vorlíček, DrSc Prof. MUDr. J. Mayer, CSc. MUDr. I. Vášová MUDr. A. Janíková

Telefon 532 233 642 532 233 642 532 233 515 547 133 642

E-mail [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Oddělení klinické hematologie, II. Interní klinika Fakultní nemocnice a LF UK Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové Fax: 495 832 011 Kontaktní osoba Telefon 495 832 686 Prof. MUDr. J. Malý, CSc. 495 832 886 MUDr. D. Belada 495 832 886 Doc. MUDr. P. Žák, PhD 495 834 594 MUDr. L. Smolej 495 834 613 MUDr. P. Štěpánková 495 834 613 MUDr. M. Hrudková

E-mail [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

I. Interní klinika Všeobecná fakultní nemocnice v Praze U nemocnice 2 128 00 Praha 2 Kontaktní osoba Telefon 224 962 061 Doc. MUDr. M. Trněný, CSc. 224 962 675 MUDr. R. Pytlík

E-mail [email protected] [email protected]

82

Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Šrobárova 50 100 34 Praha 10 Fax: 267 163 058 Kontaktní osoba Telefon Doc. MUDr. T. Kozák,PhD, MBA 267 162 292 267 163 556 MUDr. M. Jankovská 267 162 886 MUDr. J. Marková Hematoonkologická klinika Fakultní nemocnice Olomouc I.P. Pavlova 6 775 20 Olomouc Fax: 585 428 102 Kontaktní osoba MUDr. T. Papajík, CSc. MUDr.L.Raida, PhD. MUDr. V. Procházka Mgr.V.Kajaba Datacentrum HOK FN Olomouc Hemato-onkologické oddělení Fakultní nemocnice Plzeň Alej Svobody 80 304 60 Plzeň Fax: 377 103 719, 377 104 623 Kontaktní osoba Prim.MUDr. V.Koza MUDr.Jindra

E-mail [email protected] [email protected] [email protected]

Telefon 588 442 878 588 442 880 588 444 330 588 442 532

E-mail [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Telefon 377 103 722 377 104 628

E-mail [email protected] [email protected]

Ústav hematologie a krevní transfuze U nemocnice 1 128 20 Praha 2 Kontaktní osoba Telefon 221 977 315 MUDr.K.Benešová

83

E-mail [email protected]

XII.3 Komplexní onkologická centra (KOC), která spolupracují s KLS: Onkologické oddělení B. Němcové 54 Krajská nemocnice a.s. 370 87 České Budějovice Fax: 387 875 160 Kontaktní osoba MUDr. H. Šiffnerová MUDr. J. Pirnos

Telefon 387 875 112, 003, 387 875 112

E-mail [email protected] [email protected]

Radioterapeuticko - onkologické oddělení Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Fax: 224 434 720 Kontaktní osoba Telefon 224 434 750 MUDr. K. Kubáčková

E-mail [email protected]

Radioterapeutická klinika, Fakultní nemocnice s poliklinikou 17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava- Poruba Fax: 596 919 010 Kontaktní osoba Telefon 597 374 566 MUDr. M. Matuška

E-mail [email protected]

Radioterapeutické oddělení Masarykova nemocnice V podhájí 21 401 13 Ústí n/Labem Fax: 475 683 263 Kontaktní osoba MUDr. M. Lysý

E-mail [email protected]

Telefon 477 113 260

84

XII.4 Centra poskytující komplexní péči včetně transplantační dětem a dospívajícím: Klinika dětské hematologie a onkologie Fakultní nemocnice v Motole V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Fax: 224 436 420 Kontaktní osoba Telefon 224 436 401 as. MUDr. Edita Kabíčková Klinika dětské onkologie Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou Černopolní 9 662 63 Brno Kontaktní osoba Telefon 532 234 600 Prof. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D. 532 234 614

E-mail [email protected]

E-mail [email protected]

XII.5 Další centra péče o děti a dospívající v rámci krajských, event. fakultních nemocnic Dětská klinika Fakultní nemocnice Olomouc I.P. Pavlova 6 775 20 Olomouc Kontaktní osoba Prof. MUDr. Vladimír Mihál, CSc. Dětská klinika B. Němcové 54 Krajská nemocnice a.s. 370 87 České Budějovice Kontaktní osoba MUDr. Yahia Jabali

Telefon 588 441 111

E-mail [email protected]

Telefon 387 875 112, 003,

E-mail [email protected]

85

XIII. Referenční pracoviště patologie Pracoviště FN Motole FN Plzeň VFN Praha FN Hradec Králové FN Brno

Kontaktní osoba Prof. J.Kodet MUDr. V.Campr Prof. Z.Fakan MUDr. L.Boudová MUDr. J.Stříteský Dr. P.Kašparová Prof. J.Mačák MUDr. L.Křen

Telefon 224 435 601 224 435 619 377 402 217 377 402 251 224 968 653 495 832 287 532 232 366 532 232 799

E-mail [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

Vydavatel: HK CREDIT s.r.o, Škroupova 441, Hradec Králové, 2007 Třetí vydání Náklad: 700 ks ISBN: 978-80-86780-35-1

86