Diabetická neuropatie – častá komponenta diabetu Podle přednášek prof. MUDr. Milana Kvapila, DrSc. (II. interní klinika LF UK, FN Motol), a prof. MUDr. Zdeňka Amblera, DrSc. (Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň), přednesených na sympoziu nazvaném Diabetická neuropatie – častá komponenta diabetu, které proběhlo 20. 4. 2012 v rámci 48. diabetologických dnů v Luhačovicích, zpracovala MUDr. Zuzana Zafarová.
Diabetická polyneuropatie z pohledu diabetologa Prof. MUDr. Milan Kvapil, DrSC. Diabetické komplikace vznikají pomalu a plíživě. Je pro ně charakteristické, že na sebe pacienta neupozorní až do závažného stadia svého rozvoje. Přitom v počátečních stadiích jsou obvykle dobře zvládnutelné, zatímco bez intervence vedou k závažným stavům.
DIABETICKÁ NEUROPATIE je nejčastější mikrovaskulární komplikací diabetu. Podíl postižených diabetiků se udává mezi 25 a 90 %. Příčinou tohoto širokého rozptylu je skutečnost, že jak senzitivně-motorická, tak autonomní neuropatie mohou probíhat dlouho asymptomaticky. Patogeneze je multifaktoriální, uplatňují se vaskulární i metabolické vlivy, ale i rizikové faktory, jako hypertenze, obezita a kouření. Rozvoj diabetické neuropatie nepříznivě ovlivňuje délka trvání diabetu, nedostatečná kompenzace diabetu a kolísání glykemie.
Periferní senzitivní diabetická polyneuropatie Periferní senzitivní diabetická polyneuropatie se klinicky projevuje poruchami čití, které zahrnují parestezie, dysestezie, hypestezie a anestezie. Klinická manifestace těchto příznaků je ovlivněna individuální vnímavostí pacienta. S určitými projevy diabetické neuropatie se v průběhu léčby setkáme téměř u každého diabetika. Subjektivní příznaky přitom výrazně ovlivňují kvalitu života pacientů.
SENZITIVNĚ-MOTORICKÁ POLYNEUROPATIE je charakterizována pálivými, řezavými a palčivými bolestmi nohou a distálních partií bérců, pocitem neklidu v nohou, mravenčením prstů. Bolesti se objevují většinou v klidu a při zátěži se zmírní. Dalším projevem neuropatie je ztráta citlivosti včetně ztráty vnímání pocitu bolesti a svalová slabost, popř. se zhoršenou kloubní pohyblivostí (motorická neuropatie).
Kazuistika 1 U 62letého pacienta došlo v roce 2005 z plného zdraví k rozvoji polyurie a polydipsie. Hodnota glykemie činila 16,2 mmol/l. Byla stanovena diagnóza diabetes mellitus a zahájena léčba dietou a derivátem sulfonylurey (z důvodu nesnášenlivosti metforminu při štíhlé postavě). Po 8 měsících léčby byla glykemie 7,2 mmol/l a glykovaný hemoglobin (HbA1c) 4,0 %. Na konci roku 2005 došlo k přechodné dekompenzaci diabetu, ale po zpřísnění léčby se zvýšením dávky gliclazidu bylo dosaženo opět cílových hodnot glykemie. V lednu 2006 se u pacienta náhle objevily parestezie, dysestezie a hypestezie. Stav byl hodnocen jako počínající polyneuropatický syndrom. Další zlepšení kompenzace diabetu však nemělo na neuropatické příznaky žádný znatelný účinek. Pro netypický průběh bylo indikováno podrobné vyšetření: klinické, kompletní laboratorní, onkologický screening a angiologické vyšetření. Žádný z výsledků těch-
to vyšetření ale nepřispěl k objasnění obtíží pacienta. Pacient byl odeslán na neurologické vyšetření, které 29. 1. potvrdilo diagnózu senzitivního polyneuropatického syndromu. Opakované neurologické vyšetření provedené 7. 2. z důvodu neustupujících příznaků vedlo ke stejnému závěru a teprve při třetím vyšetření na neurologii, při němž bylo provedena i EMG, bylo kromě lehké formy senzitivně motorické neuropatie vysloveno podezření na demyelinizaci na dolních končetinách a úžinový syndrom na horních končetinách. Výsledky testů na sympatickou a parasympatickou inervaci byly negativní. Další neurologické vyšetření 28. 3. tento nález potvrdilo spolu s podezřením na projevy míšní léze. Pacient byl hospitalizován na neurologické klinice. Byla provedena lumbální punkce, CT a MR. Nález v mozkomíšním moku odpovídal chronickému zánětu, zobrazovací vyšetření ukázala stenózu páteřního kanálu v rozsahu C3 – C6 (při osteochondróze, spondylóze a spondyloartróze), ovšem bez komprese míchy. Stav byl uzavřen jako myelopolyradikulitida, velmi suspektně parainfekční etiologie, plus diabetická polyneuropatie. Zdá se, že pacient prodělal na konci roku 2005 infekci, která se v akutním stadiu klinicky projevila pouze přechodným zhoršením kompenzace diabetu s následným rozvojem neurologických příznaků. Pacient byl úspěšně léčen konzervativně. O 9 měsíců později ovšem zemřel při autonehodě. Tato kazuistika ukazuje, že i jednoznačně vyhlížející klinická situace vyhodnocená jako periferní neuropatie může mít jinou etiologii.
Autonomní diabetická polyneuropatie Klinickými koreláty autonomní diabetické polyneuropatie může být náhlá smrt z kardiologických příčin, nepoznaná hypoglykemie, sudomotorické poruchy, posturální hypotenze, porucha vyprazdňování žaludku, průjem či zácpa, močová retence, inkontinence nebo otoky. Dalšími příznaky autonomní diabetické polyneuropatie, které ovšem zůstávají klinicky němé, jsou poruchy regulace bronchiálního průsvitu, klidová tachykardie, vazomotorická dysfunkce nebo dysfunkce pupily. Porucha funkce pupily může být závažná např. při řízení v noci, protože při zpomalené reakci pupily snadno dojde k oslnění řidiče s možnými závažnými následky.
Klinický obraz AUTONOMNÍ NEUROPATIE je dán postižením jednotlivých systémů. Většinou se jako první manifestuje postižení kardiovaskulárního systému. Dále se příznaky odvíjejí od postižení systému gastrointestinálního, urogenitálního sudomotorického, postižení očí a endokrinních žláz.
Kazuistika 2 56letý pacient byl již od 45 let léčen pro diabetes mellitus, který byl diagnostikován během hospitalizace z důvodu sepse a pyelonefritidy. Kromě diabetu měl pacient mediokalcinózu, chronickou intersticiální nefritidu s chronickou renální insuficiencí mírného stupně, hypertenzi, obezitu a depresivní syndrom řešený farmakoterapeuticky.
1
Zpráva ze sympozia
Antidiabetickou režimovou i inzulinovou léčbu dodržoval velmi pečlivě, pravidelné diabetologické kontroly po 3 měsících ukazovaly těsnou kompenzaci s HbA1c průměrně 4 %. Pacient si sám doma kontroloval glykemii. V únoru 2005 si pacient stěžovat na náhle vzniklé návaly pocení. Sám situaci vyhodnotil jako příznak hypoglykemie a zřejmě i za přispění své depresivní poruchy reagoval na situaci během následujících 6 měsíců nedodržováním léčby s důsledkem zhoršení glykemické kompenzace (obr. 1). Po edukaci a úpravě terapie se podařilo postupně znovu cílové hodnoty glykemie vylepšit. Následně ovšem došlo zřejmě vlivem poruchy kompenzace diabetu k rozvoji distální senzitivní neuropatie. Tato kazuistika demonstruje situaci, kdy špatně vyhodnocený příznak autonomní neuropatie (návaly pocení) ovlivnil další rozvoj diabetických komplikací. Ukazuje, že i u velmi dobře kompenzovaného diabetu není možné potenciální rozvoj autonomní neuropatie podceňovat. Obr. 2. Syndrom diabetické nohy 6,5 6 5,5 5
HbA1c (%)
4,5 4 3,5 3
23. 3.
18. 5.
10. 8.
13. 11. 13. 12.
26. 4.
Pocení, suspektní hypoglykemie
Obr. 1. Dekompenzace diabetu po špatném vyhodnocení návalů pocení, které byly projevem autonomní neuropatie, jako příznaku hypoglykemie
Diabetická senzitivní polyneuropatie a syndrom diabetické nohy Nepříjemnou, rizikovou a terapeuticky finančně náročnou komplikací diabetu je syndrom diabetické nohy. Etiologie této komplikace je komplexní, ovšem hlavním rizikovým faktorem jejího rozvoje je periferní senzitivní polyneuropatie. Motorická složka neuropatie vede ke svalové atrofii, deformacím a následnému vysokému plantárnímu tlaku. Senzitivní složka se podílí na vzniku ulcerací necitlivostí na tlak, bolest a teplo, v jejímž důsledku snadno dochází ke zranění. Svůj podíl má i porucha trofiky způsobená arterio-venózními shunty s důsledkem zhoršeného hojení ran. Při kombinaci neurologických abnormalit a různého stupně ischemické choroby dolních končetin snadno dochází k infekci, ulceraci a destrukci hlubokých tkání. Děsivou zkušeností zdravotníků, kteří ošetřují pacienty s diabetickými ulceracemi, je absence bolesti při výkonu, např. i při použití ostrých nástrojů (obr. 2). Specifickým důsledkem syndromu diabetické nohy je Charcotova osteoartropatie. Jedná se o neuroosteoartropatii vznikající po nevelkém traumatu bez podílu infekce, která ovšem vykazuje zřetelné lokální známky zánětu. Tato komplikace vede k deformitám a pacienty invalidizuje (obr. 3). Léčba je velmi svízelná, spíše empirická, a spočívá v klidu a odlehčení končetiny. Diferenciálně diagnosticky je obtížné odlišit komplikace infekční etiologie. V prevenci těchto stavů je velmi důležitá preven-
2
Obr. 3. Charcotova noha ce a léčba diabetické neuropatie. Nelze zapomínat, že pouze 20 % ulcerací není možné předejít.
Závěr Neuropatie je velmi nepříjemným důsledkem diabetu. V průběhu léčby se téměř u každého diabetika objeví příznaky neuropatie. Proto je nutné každý rok u každého diabetika opakovat screeningové vyšetření na přítomnost periferní neuropatie s využitím anamnézy, ladičky a monofilament. Pacienty s diabetickou neuropatií je třeba dispenzarizovat, zařadit do léčby běžná jednoduchá profylaktická opatření včetně používání speciální obuvi. V případě atypického průběhu neuropatie a u klinicky závažných příznaků je indikováno neurologické vyšetření. Důraz je ale kladen vždy na prevenci, protože manifestace příznaků diabetické neuropatie významně zužuje prostor pro léčbu. V takové situaci je nutné zrevidovat antidiabetickou i další terapii a přizpůsobit ji nové situaci. Rozvoj neuropatie je často dlouhodobým a nevyhnutelným důsledkem zhoršení metabolické kompenzace diabetu. Jak vyplývá z uvedených kazuistik: (1) i typické příznaky diabetické polyneuropatie mohou překrývat příznaky organického postižení nervové soustavy, a (2) i při těsné kompenzaci diabetu nelze opomíjet možnost rozvoje diabetické neuropatie. Velmi významným výsledkem účinné prevence a léčby diabetické neuropatie je absence rozvoje diabetické nohy se závažnými ulceracemi.
Zpráva ze sympozia
Pregabalin v léčbě diabetické neuropatické bolesti Prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. Diabetes mellitus je v současné době celosvětově nejčastější příčinou polyneuropatie. Publikované údaje o prevalenci diabetické neuropatie se výrazně rozcházejí. V průměru se podle těchto údajů rozvine neuropatie po 15 letech asi u poloviny diabetiků. U 35 – 50 % pacientů s klinicky manifestní neuropatií je přítomna bolest (bolestivá diabetická neuropatie), přičemž bolest se může objevit asi u 10 – 20 % diabetiků bez jiných projevů neuropatie. Bolestivá diabetická neuropatie je stále obecně nedostatečně diagnostikována a není vhodně léčena.
Epidemiologie neuropatické bolesti u diabetiků Výskyt polyneuropatie a neuropatické bolesti stoupá se závažností poruchy metabolismu glukózy (obr. 4). Epidemiologické údaje ukazují, že zatímco u pacientů s normální glukózovou tolerancí je výskyt polyneuropatie asi 7,4 %, při porušené glykemii nalačno to je již 11,3 %, při porušené glukózové toleranci 13,0 % a u diabetu 28,0 %, a podobně stoupá podíl pacientů s neuropatickou bolestí. Prevalence distální polyneuropatie navíc stoupá s věkem. V nedávno provedené britské studii zahrnující 15 692 diabetiků se bolestivé symptomy vyskytly u 26 % pacientů bez neuropatie a u 60 % pacientů s těžkou neuropatií.1
25
28,0
20 %
Bolestivá diabetická neuropatie je důsledkem postižení tenkých vláken Aδ a C (obr. 5). Neuropatická bolest u diabetu může vzniknout periferními nebo centrálními mechanismy. Periferní mechanismy zahrnují změny v distribuci a expresi sodíkových a vápníkových kanálů, narušení exprese neuropeptidů, vytváření nových výběžků sympatických vláken, periferní senzitizaci, alteraci periferního průtoku krve, atrofii a degeneraci axonů, poškození tenkých vláken a nestabilitu glykemie. Mezi centrální mechanismy patří centrální senzitizace, pučení vláken Aβ do laminy 2. zadního rohu míšního a snížení inhibice cestou descendentních vláken.
PARESTEZIE – abnormální vjemy nebolestivého charakteru (brnění, mrtvění, pálení nebo píchání), mohou být spontánní nebo vyvolané stimulací. DYSESTEZIE – obdobné vjemy, které jsou ale pociťovány jako velmi nepříjemné až bolestivé. HYPERALGEZIE – zvýšená citlivost a snížený práh k bolestivým stimulům (bolestivý podnět vyvolá bolest vyšší intenzity, než je obvyklé). ALODYNIE – bolest je vyvolána podnětem, který normálně bolest nevyvolá.
Neuropatická bolest Polyneuropatie
30
15
13,0
11,3
10 5
Patofyziologie a projevy neuropatické bolesti
7,4 1,2
13,3 4,2
8,7
0 NGT
PGL
PGT
Diabetes
Obr. 4. Prevalence polyneuropatie a neuropatické bolesti podle poruchy kompenzace glykemie (upraveno podle literatury 2) NGT = normální glukózová tolerance, PGL = porušená glykemie nalačno, PGT = porušená glukózová tolerance
Primární aferentní axony
typ axonu průměr (mm) rychlost vedení m/s
Aα 13 – 20 80 – 120
Aβ 6 – 12 35 – 75
Aδ C 1 – 5 0,2 – 1,5 5 – 35 0,5 – 2
Obr. 5. Bolestivá diabetická neuropatie je důsledkem postižení tenkých nervových vláken Aδ a C
Bolestivá diabetická neuropatie se typicky vyskytuje u déletrvajícího diabetu s přítomností chronické distální symetrické polyneuropatie. Bolest se objevuje obvykle v klidu, často bývá horší v noci a mívá neuropatický charakter (alodynie, hyperalgezie, pálení apod.). Atypické formy s akutním nebo subakutním začátkem, monofázickým i fluktuujícím průběhem nejsou přímo vázány na chronickou hyperglykemii a bývají přítomné při porušené glukózové toleranci nebo mírně zvýšené glykemii nalačno. Mezi akutní bolestivé neuropatie patří: ● neuropatie indukovaná léčbou, která vzniká v souvislosti se zahájením intenzivní léčby inzulinem („inzulinová neuropatie”), ale i při perorální farmakoterapii diabetu, ● hyperglykemický typ neuropatie, který se objevuje u diabetiků se špatně kompenzovaným diabetem, např. u diabetu I. typu nebo po diabetické ketoacidóze, ● diabetická neuropatická kachexie, ● proximální diabetická amyotrofie, která je typická jednostrannou nebo výrazně asymetrickou bolestí v bederní krajině s propagací na přední stranu stehna, brzy se rozvíjí svalová slabost a atrofie.
Terapie neuropatické bolesti u diabetiků Přístup k léčbě neuropatické bolesti musí být komplexní. Zahrnuje simultánní intervenci cílenou na základní chorobu, popř. její etiologii, na příznaky zahrnující bolest na komplementární léčbu průvod-
3
Zpráva ze sympozia
ních chorob. Za základ léčby každé manifestní diabetické neuropatie se považuje kompenzace diabetu a normalizace glykemie. Snížení rozvoje neuropatie při těsné kompenzaci glykemie je prokázáno u diabetu I. typu, zatímco u diabetu II. typu jsou výsledky velmi variabilní, protože i intenzivní snižování glykemie má pouze částečný nebo vůbec žádný vliv na progresi neuropatie. V 5letém sledování 11 000 diabetiků II. typu neměla intenzivní antidiabetická léčba v porovnání se standardní péčí na rozvoj neuropatie žádný vliv.3 Ke stejným výsledkům došlo i 13leté sledování se 160 diabetiky II. typu.4 V současné době nemáme žádné důkazy, že by kompenzace glykemie ovlivnila již vzniklou neuropatickou bolest. Navíc zatím neexistuje žádný postup, který by byl schopen obnovit funkci postižených nervových vláken. Přímé farmakoterapeutické ovlivnění diabetické neuropatické bolesti se doporučuje při výraznější bolesti nebo dysesteziích. V posledních 2 letech byla publikována řada oficiálních doporučení a revizí starších doporučení pro léčbu neuropatické bolesti a bolestivé diabetické periferní neuropatie. Z nich vychází také nejnovější český Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti, který byl zveřejněn v letošním roce v časopise Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie5 a je dostupný na: http:// www.czech-neuro.cz/att/s/o/9/phpso9CRP.pdf. Podle tohoto standardu jsou u bolestivé diabetické neuropatie doporučeny jako léky 1. volby tricyklická antidepresiva (amitriptylin, nortriptylin), modulátory kalciových kanálů (pregabalin, gabapentin) a inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu (SNRI – duloxetin, venlafaxin). Jako léky 2. a 3. volby standard doporučuje opioidy, tramadol, kyselinu thioktovou a deriváty kyseliny valproové (tab. 1). Cílem podávání těchto přípravků při neuropatické bolesti je významné zmírnění bolesti s přijatelnými nežádoucími účinky a zlepšení kvality života.
Tab. 1. Doporučená léčba bolestivé diabetické neuropatie podle českého standardu Bolestivá diabetická neuropatie tricyklická antidepresiva
modulátory kalciových kanálů inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu Léky 2. a 3. volby
opioidy neopioidní analgetika
amitriptylin nortriptylin
Pregabalin se váže na podjednotku α2δ napětím řízeného vápníkového kanálu Moduluje uvolňování neurotransmiterů, např. ⇓ noradrenalinu ⇓ glutamátu ⇓ substance P
podjednotka α2δ Napětím řízený Ca2+ kanál
Vazebné místo pro neurotransmiter
Postsynapse
Presynapse
Přenašeč neurotransmiteru
Obr. 6. Mechanismus účinku pregabalinu
Pregabalin není metabolizován na kyselinu gamaaminomáselnou (GABA), není aktivní na receptorech GABAA ani GABAB, není agonistou ani antagonistou GABA a neovlivňuje její vychytávání ani degradaci. Pregabalin se také odlišuje od blokátorů kalciových kanálů, které se vážou na protein podjednotky α1 (pór) kalciových kanálů. Blokátory kalciových kanálů tyto kanály blokují, a snižují tak krevní tlak a srdeční frekvenci. Naopak pregabalin se váže na přídatný protein α2δ a kalciové kanály moduluje. Přestože jsou proteiny α2δ exprimovány i v srdci a hladké svalovině, nebyla u nich prokázána specifická vazba pregabalinu. Pregabalin tedy nemá vliv na krevní tlak ani srdeční frekvenci.
pregabalin gabapentin
† p <0,01 vs. placebo
duloxetin
70
venlafaxin
60
morfin oxycodon tramadol
kyselina thioktová deriváty kyseliny valproové
% reagujících na léčbu
Léky 1. volby
miterů – snižuje vyplavení noradrenalinu, glutamátu a substance P do synaptické štěrbiny (obr. 6). Pregabalin navozuje snížené vyplavování těchto neurotransmiterů pouze za „abnormálních” podmínek (senzitizace, hyperexcitabilita), zatímco za normálních podmínek tento účinek nevykazuje. Vazba na podjednotku α2δ je nezbytná pro analgetické, anxiolytické a antikonvulzivní účinky.
50 † 39 %
40 30
* p <0,0001 vs. placebo
† † 62 % 55 %
† 47 %
* 43 % 37 %
27 % 22 %
20 10
Pregabalin Pregabalin vyvinul profesor chemie Richard Bruce Silverman z Northwestern University v USA. V Evropské unii a USA byl schválen v roce 2004, na trhu je k dispozici od roku 2005. Pregabalin je účinný ligand napětím řízeného kalciového kanálu. Snižuje influx kalcia do terminálního neuronu, čímž moduluje uvolňování neurotrans-
4
0 n
Placebo 150 mg 300 mg 600 mg 550 175 265 507
Placebo 150 mg 300 mg 600 mg 550 175 265 507
≥50% zlepšení
≥30% zlepšení
Obr. 7. Výsledky metaanalýzy 7 studií s pregabalinem v léčbě bolestivé diabetické neuropatie (upraveno podle literatury 6)
Zpráva ze sympozia
Účinnost pregabalinu Metaanalýza 7 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií s pregabalinem v léčbě bolestivé diabetické neuropatie6 ukázala, že léčba pregabalinem v dávkách 150, 300 a 600 mg 1× nebo 2× denně významně a na dávce závislým způsobem zmírňuje bolest. Obr. 7 ukazuje podíl respondentů s minimálně 50% nebo minimálně 30% zmírněním diabetické neuropatické bolesti u jednotlivých dávek pregabalinu. Při léčbě pregabalinem je výhodou jeho příznivý farmakokinetický profil (tab. 2), který má klinický význam např. při porovnání s gabapentinem nebo duloxetinem (tab. 3, 4). Tento profil zajišťuje vysokou biologickou dostupnost a umožňuje rychlé dosažení účinné plasmatické koncentrace, potenciálně rychlou úpravu dávky, podávání bez ohledu na příjem jídla, dávkování 2× denně, a vyžaduje úpravu dávky při renální insuficienci.
Porovnání pregabalinu s dalšími léky v terapii neuropatické bolesti Klinické porovnání účinnosti pregabalinu a gabapentinu u pacientů s periferní neuropatií7 zahrnovalo 44 pacientů s gabapentinem (průměrná dávka 1 263 mg/den) a 88 s pregabalinem (průměrná dávka
202 mg/den). Ve skupině s pregabalinem došlo po 12 týdnech léčby k většímu poklesu intenzity bolesti podle vizuální analogové stupnice (VAS) (p = 0,008). Navíc byl ve skupině s pregabalinem větší
Tab. 2. Farmakokinetický profil pregabalinu Parametr
Vlastnosti
Klinický význam
Absorpce
Tmax ≤1 h
rychlé účinné plasmatické koncentrace
Biologická dostupnost
≤90 %, bez vlivu jídla
stálá dostupnost v celém dávkovacím rozsahu, podávání nezávisle na příjmu jídla
Farmakokinetika
lineární
klinická odpověď stoupá s dávkou
Plasmatický poločas
6,3 h
dávkování 2× denně (možno i 3× denně)
Ustálený stav
24 – 48 h
potenciálně rychlá úprava dávky
Vazba na bílkoviny
není
bez ztráty účinné látky navázané na proteiny
Metabolismus
nepodléhá
bez účinku na játra
Vylučování
98 % nezměněno ledvinami
úprava dávkování při renální insuficienci
Tab. 3. Porovnání farmakokinetického profilu pregabalinu a gabapentinu Parametr
Gabapentin
Pregabalin
Biologická dostupnost
27 – 60 %
90 %
Maximální plasmatická koncentrace
2–3h
1,3 h
Vazba na plasmatické bílkoviny
<3 %
0
Vazba na podjednotku α2δ
+
++++
Biologický poločas
5–7h
6,3 h
Farmakokinetika absorpce
nelineární
lineární
Metabolismus
0
0
Vylučování
ledvinami (100 % v nezměněné podobě)
ledvinami (98 % v nezměněné podobě)
Dávkování
3× denně
2 – 3× denně
Dávka na snížení neuropatické bolesti
1 800 – 2 400 mg/den
150 – 600 mg/den
Dosažení účinné dávky
9 dnů
1 den
Interakce
antacida snižují biologickou dostupnost o 20 – 30 %
0
Tab. 4. Porovnání farmakokinetických vlastností pregabalinu a duloxetinu Parametr
Pregabalin
Duloxetin
Metabolismus
0
v játrech dvěma isoenzymy P450
Vazba na plasmatické bílkoviny
0
cca 96 %
Interindividuální farmakokinetická variabilita
<20 %
50 – 60 %
Léky, které nelze současně předepisovat
0
neselektivní ireversibilní inhibitory MOA, fluvoxamin, ciprofloxacin, enoxacin
Lékové interakce
0
s léky, které inhibují nebo jsou metabolizovány CYP1A2 nebo CYP2D6
Při težké renální insuficienci (clearance kreatininu <30 ml/min)
s úpravou dávky bez sérového monitorování
kontraindikace
Jaterní insuficience
není nutná úprava dávky
kontraindikace
závratě, somnolence
nauzea, bolesti hlavy, somnolence, sucho v ústech, průjem, insomnie
Nežádoucí účinky
5
Zpráva ze sympozia
% 70
podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo alespoň 50% zmírnění bolesti (p = 0,029) (obr. 8). Otevřená studie,8 v níž byla hodnocena účinnost pregabalinu podávaného po předchozí léčbě gabapentinem u pacientů s neuropatickou bolestí, zahrnovala jak pacienty, kteří na gabapentin reagovali (snížení skóre bolesti nejméně o 30 %), tak pacienty bez odpovědi na léčbu gabapentinem. Po 6 a po 12 měsících léčby pregabalinem bylo v obou skupinách dosaženo snížení skóre bolesti podle vizuální analogové stupnice o 27 %, resp. o 24 % (obr. 9). Výsledky této studie ukázaly, že přechod z léčby gabapentinem na léčbu pregabalinem může vést k dalšímu zmírnění neuropatické bolesti u pacientů, kteří reagovali na předchozí léčbu gabapentinem, k významnému zmírnění bolesti u pacientů, kteří na ni nereagovali, a ke zlepšení kvality života pacientů s periferní neuropatií.
Podíl pacientů se zmírněním neuropatické bolesti alespoň o 50 % 60,9 %
60 50 40,5 % 40 30 20 10 0 Pregabalin
Gabapentin
Obr. 8. Porovnání zmírnění neuropatické bolesti po 12 týdnech léčby pregabalinem a gabapentinem (upraveno podle literatury 7)
Metaanalýza studií s pregabalinem, duloxetinem a gabapentinem v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti zahrnovala 3 studie s duloxetinem, 6 studií s pregabalinem a 2 studie s gabapentinem.9 U všech léků bylo dosaženo statisticky významně lepších výsledných ukazatelů v porovnání s placebem. Při nepřímém porovnání duloxetinu a pregabalinem nebyl zjištěn rozdíl v průměrném 24hodinovém skóre bolesti, ale významný rozdíl byl ve stupnici celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression – CGI) a stupnici celkového hodnocení dojmu změny pacientem (Clinical Global Impression of Change) ve prospěch pregabalinu a ve výskytu závratí ve prospěch duloxetinu. Při srovnání duloxetinu s gabapentinem nebyly zjištěny významné rozdíly.
Zmírnění neuropatické bolesti podle VAS (%)
% 10
4%
5 0 –5 –10
Pregabalin a zmírnění poruch spánku
–15
Různé funkční poruchy spojené s bolestí bývají provázeny významnými přidruženými nemocemi, jako je úzkost a deprese nebo poruchy spánku. Nedávno publikovaný přehled 9 klinických studií10 prokázal, že pregabalin významně snižuje skóre spánkové interference spojené s neuropatickou bolestí. Obr. 10 ukazuje snížení skóre spánkové interference v jednotlivých studiích podle dávek pregabalinu a v porovnání s placebem u pacientů s periferní diabetickou neuropatií nebo postherpetickou neuralgií. Kromě toho bylo prokázáno, že u pacientů s neuropatickou bolestí pregabalin také zlepšuje strukturu spánku. V porovnání s alprazolamem a s placebem prodlužuje dobu spánku s poma-
–20 –25
–24 % –27 %
–30
S odpovědí na předchozí léčbu gabapentinem
Bez odpovědi na předchozí léčbu gabapentinem
Bez pregabalinu
Obr. 9. Zmírnění neuropatické bolesti po 12 měsících léčby pregabalinem u pacientů, kteří reagovali a kteří nereagovali na předchozí léčbu gabapentinem (upraveno podle literatury 8)
Lesser 600
300
600
Richter
Arezzo
600
600
PHN van Seventer
Sabatowski 150
300
150
300
Dworkin 600
600
DPN/PHN Freynhagen 150 – 600a 600b mg/den
0,00 –0,25 –0,50 –0,75 –1,00 –1,25 –1,50 –1,75 –2,00
Zlepšení
Skóre spánkové interference – rozdíl proti placebu
300
DPN Rosenstock Tolle
Týden 1
Konec sledování *p <0,05, †p <0,01, ‡p <0,001, aflexibilní dávka, bfixní dávka
Obr. 10. Pregabalin snižuje spánkovou interferenci spojenou s neuropatickou bolestí (upraveno podle literatury 10) DPN = diabetická periferní neuropatie; PHN = postherpetická neuralgie
6
Zpráva ze sympozia
% 100
2*
4
5
90
Stadium I
Stadium III
45
70 % celkové doby spánku
Stadium II
38 †
80
Stadium IV
57 *
}
SWS
REM
60 12 †
50
11 40 30 †
30
6 17
14 *
SWS – spánek s pomalými vlnami REM – spánek s rychlými pohyby očí
* p <0,001 proti placebu
20 † p <0,05 proti alprazolamu 10
18
22
19
Placebo
Alprazolam
0 Pregabalin
Obr. 11. Pregabalin zlepšuje strukturu spánku u pacientů s neuropatickou bolestí (upraveno podle literatury 11)
lými vlnami (stadium III a IV) (obr. 11), které jsou nejdůležitější pro regeneraci mozku.11
Pregabalin u starších pacientů Incidence neuropatické bolesti se zvyšuje s věkem. Proto je významná otázka její léčby u pacientů vyšších věkových kategorií. Výsledky sloučené analýzy údajů z 11 klinických studií s pacienty s neuropatickou bolestí staršími 65 let ukázaly, že účinnost a bezpečnost pregabalinu je srovnatelná s mladšími nemocnými. Účinnost se mezi mladšími a staršími pacienty nelišila a výskyt nežádoucích účinků (závratě, somnolence) nebyl u starších pacientů vyšší.12 U starších pacientů s neuropatickou bolestí se doporučuje začínat menší dávkou a tu postupně titrovat podle tolerance nemocného. Pregabalin je u starších pacientů vhodný také z důvodu absence interakcí s jinými léky u této skupiny nemocných s častou polymedikací.
Minimum lékových interakcí u pregabalinu U pregabalinu nebyly zjištěny žádné farmakokinetické látkové interakce s jinými léky pro léčbu neuropatické bolesti (antiepileptika, carbamazepin, gabapentin, lamotrigin, phenytoin), ani s jinými často podávanými léky (perorální antidiabetika, inzulin, diuretika, perorální antikoncepce). Opakované perorální dávky pregabalinu podané spolu s oxycodonem, lorazepamem anebo etanolem neměly klinicky významný účinek na dýchání. Pregabalin má pravděpodobně aditivní účinek na poruchu kognitivních a hrubých motorických funkcí vyvolaných oxycodonem, může potencovat účinek etanolu a lorazepamu.
Bezpečnost pregabalinu Analýza všech kontrolovaných studiích s pregabalinem ukázala následující výskyt nežádoucích účinků: ospalost ve 29,2 %, závratě ve 22,2 %, sucho v ústech v 9,1 %, mlhavé vidění v 6,4, periferní
edémy v 6,1 %, hmotnostní přírůstek v 5,6 % a poruchy koncentrace v 5,6 %.13 Většina těchto účinků se objevuje asi po 2 dnech léčby, ale postupně ustoupí či zcela vymizí přibližně za 2 – 3 týdny. I nejčastější nežádoucí účinky vedou ovšem jen ve velmi malém procentu případů k vysazení pregabalinu (závratě ve 3,1 %, ospalost ve 2,6 %).
Závěr Základní zásady léčby neuropatické bolesti, které platí i pro pacienty s bolestivou diabetickou neuropatií, zahrnují nutnost pacienta vyslechnout a zabývat se jeho obtížemi. Dalším krokem je stanovení správné diagnózy a určení realistického terapeutického cíle. Kromě těsné kompenzace diabetu je u závažné neuropatické bolesti indikována léčba bolesti podle českých standardů pro neuropatickou bolest. Při výběru terapie první volby je třeba posoudit poměr mezi přínosem a rizikem léčby. Zásadní význam má podávání dostatečné dávky zvoleného léku, kterou je možné postupně zvyšovat. Pacienta je vhodné předem upozornit na vedlejší účinky. Důležitá je také oboustranná trpělivost při čekání na účinek léčby. Při jejím neúspěchu je možné volit kombinaci léků.
Literatura 1. Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, et al. Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the U.K. Diabetes Care. 2011 Oct; 34(10): 2220–4. Epub 2011 Aug 18. 2. Ziegler D, Rathmann W, Dickhaus T, et al. KORA Study Group. Prevalence of polyneuropathy in pre-diabetes and diabetes is associated with abdominal obesity and macroangiopathy: the MONICA/KORA Augsburg Surveys S2 and S3. Diabetes Care. 2008 Mar;31(3): 464–9. Epub 2007 Nov 26. 3. Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med. 2008 Jun 12; 358(24):2630–3. Epub 2008 Jun 6.
7
Zpráva ze sympozia 4. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580–91.
8. Toth C. Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med. 2010 Mar;11(3):456–65. Epub 2010 Jan 22.
5. Bednařík J, Ambler Z, Opavský J, et al. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Cesk Slov Neurol N 2012;75/108:93–101.
9. Quilici S, Chancellor J, Löthgren M, et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropathic pain. BMC Neurol. 2009 Feb 10;9:6.
6. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care. 2008 Jul;31(7):1448–54. Epub 2008 Mar 20.
10. Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials. Curr Med Res Opin. 2010;26:2411–9.
7. Pérez C, Navarro A, Saldaña MT, et al. Pregabalin and gabapentin in matched patients with peripheral neuropathic pain in routine medical practice in a primary care setting: Findings from a cost-consequences analysis in a nested case-control study. Clin Ther. 2010 Jul;32(7): 1357–70.
12. Semel D, Murphy TK, Zlateva G, et al.Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Fam Pract. 2010 Nov 5;11:85.
8
11. Hindmarch et al. APA, 2002
13. Gajraj NM. Pregabalin: its pharmacology and use in pain management. Anesth Analg 2007;105:1805–15.
Lyr.2012.01.025
