Hubungan kepadatan.. .(Lukaman, e t a[)
7.
8.
9.
Farmakn. 2007; Vol. 5 No. 3: hal . t2-29. Soegijanto S, Sustini F, Wirahjanto A. Epidemiologi Demam Berdaroh dengue. Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press; 2006. Lubis I. Peranan Nyamuk Aedes dan Babi Dalam Penyebaran DHF dan JE di Indonesia. Cermin Dunia Kedoheran 1990; Vol. 60.
Canyon
D.
Advances
in
aegtpti Biodynamis and
Aedes Vector
Capacity: Tropical Infectious and Parasitic Diseases Unit, School of Public Health and Tropical Medicine, James Cook University; 2000. 10. Kristina, Ismaniah, Wulandari L. Kajian Masalah Kesehatan : Demam Berdarah Dengue. In: Balitbangkes, editor.: Tri Djoko Wahono. 2004.,hal I-9. ll. Soegijanto S. Aspek Imunologi Penyakit Demam Berdarah, dalam Demam Berdurah Dengue Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press. Hal 4l -59.; 2006. 12. Hadinegoro, Rezeki S, Soegianto S, Soeroso I Waryadi S. Tata Laksana Demam Berdarah Dengue di Indonesia. Jakarta: Ditjen PPM&PL Depkes&Kesos R.I; 2001.
13. Recker M, Blyuss KB, Simmons CP,
et al.
Immunological Serotype Interactions and Their Effect on The Epidemiological Pattern of Dengue. Proc. R. Soc. 8.2009;Vol. 276:25412548. 14. Hakim L. Superiyatna H. Analisa Situasi Kesakitan Demam Berdarah Dengue Kabupaten Cirebon PeriodeTah un 2006-2008. Aspirator. 2009;Vol. I No. 2:63-72. 15. Res RN. Epidemiologi Virus Dengue di Provinsi jawa Barat Tahun 2008 (Tahap Penapisan Untuk Uji Serotipe Virus). Laporan Penelitian: Loka I itbang P2B2 Ciamis; 2009. 16. Dinas PU. Pedoman Umum Rumah
Sederhana Sehat. Jakarta:
Departemen Pekerjaan Umum RI; 2006. 17. Riyanto A. Penerapan Analisis Multivariat Dalam Penelitian Kesehatan. Bandung: Niftra Media Press; 2009. 18. Gubler DJ. Epidemic Dengue Hemorrhagic Fever as a Public Health, Sosial and Economic Problem in Tha 21st Century. Trends Microbiol. 2002; Yol. 10, p. 100I 13.
53
VIRUS DENGUE : DASAR MOLEKULER, MEKANISME MASUKNYA KE DALAM SEL TARGET SERTA IMUNOPATHOGENE SIS YANG DITIMBULKANI\rYA Triwibowo Ambar Garj ito' ,Balai Litban gp2B2Donggala, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Kementerian Kesehatan R.I'
ABSTRACT problem worldwide, Dengue hemorrhagic fever is still one of the majol pu-blic health presence in ,ui'*ipical and tropical regions. The disease is caused by the paricularly 'rf virus is Dengue rlengue virus inyeciion (DENVs), member of the Flaviviridae family. io*pi.rra by hree structural proteins (C, M, E) and seven non-slructural proteins' Or{anization of the dengue virus genome is 5'-UTR-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3f'lSi,q-XSln-U'iS-Ufn3' ltltR-: unstranslated region; C; Capsid; PrM : Precursor able to bind with membrane; E : Envelope; NS : non-structural).Dengue virus will be via the hospes cell througi two ways, a. Virus bound to the receptors on the cell 'surface entrv into the anti-dingue antibodles that bound to the cell. Once attached, the virus the viral cell in ho *oyr, namely endocytosis/pinocytosis, and ; b. Fusion between into the envelope with the plasma mem'brane-followed release of the nucleocaps.id these killing andcytopiasm of cells.Dengue virus can ciusing illness throu-Eh infecting the cells to be cells, or through stimilation of host immuie response that will cause with DHF are patients most induced. Pathogenesis studies have also shown that the chimpanzees showed caused by secida.ry infections. Studies hqve been conducted on that during infection that the dengue viius serum titer was higher during secondary infiction. During the occurenci of secondary infection bl' t helerologous primory 'serotype to form viruso7 drngu, virus, antibodies can recognize the virus and bind that is antriidy io*ptixes. The complex will easier enter into the host cell rather than In ,rroprilotrd yia mononucleir cells that have Fcy receptors, especially Macrofag' replicate will virus the so oddition, cross-reactive antibodies fail to neutralize the virus, dependent enhancement antibody as lcnown is in the other free cells. This phenomenon (ADE).
54
Jurnal Vektor Penyakit, Vol. V No.l, 2011 :56- 63
PENDAIIULUAN
terjadi setiap tahunnya. Saat ini, seluruh
Demam berdarah dengue sampai
saat
ini
masih menjadi salah
di
masalah kesehatan utama
satu
seluruh
duni4 khususnya di wilayah subtropis dan tropis. Penyakit
ini disebabkan oleh
adanya infeksi virus dengue (DENVs),
virus berselubung kecil merupakan anggota dari
yang
famili
Flaviviridae. Virus ini membawa suatu
genom RNA rantai tunggal yang sederhana.l Sampai saat
ini
telah
dikenal empat serotipe (tipe) virus dengue, yaitu DENV-I, DENV-2,
DENV-3 dan DENV-4.
Seluruhnya
ditularkan kepada manusia secara alami
melalui gigitan nyamrrk y4ng
berasal
dari genus Aedes, khususnya Aedes aegtpti. Nyamuk ini berkembang biak di sekitar tempat tinggal manusia yang bersifat anthropophilic (lebih
suka
menggigit manusia daripada hewan).
Virus Denguc
I
(DENV)
diperkirakan telah mepginfeksi pada
kurang lebih 100 juta orang
setiap
tahunnya diseluruh duniq dengan 90Yo penderitanya merupakan anak-anak di bawah usia 15 tahtrn. Angka kematian rata-rata akibat demam berdarah dengue
ini
mencapai 5Yo, dengan catatan
kematian berkisar 25.000 orang yang
wilayah tropis di dunia telah menjadi
daerah hiperendemis penyakit
fuIi,
dengan keempat serotipe virus yang
secara bersama..sama menyebar di berbagai wilayah
di kawasah Amerika,
Asia Pasitik dan Afrika.s
Infeksi dari serotipe dengue yang ada secara umum akan menimbulkan manifestasi klinis yang berbeda-beda terhadap penderita, yaitu
mulai dari demam ringan, demam dengue atau yang dikenal sebagai dengue fever (DF), sampai dengan ' demam berdarah dengue, bahkan sampai terjadi komplikasi dengan shock, yang dikenal dengan dengue shock syndrome (DSS) (lnnis. 1995).
Di
dalam perjalanannya msuk
kedalam sel hospes, yaitu manusia, Virus dengue masuk ke dalam sel target
ini
difbsilitasi oleh sejumlah aktifitas
di dalam sel hospes. Sel hospes menyediakan reseptor yang te4adi
permukaan, menunjukkan a}tifitas
endositik, memdcu' sinyal untuk penetrasi, trirrsport intraselular dan sebagainya. Selain itu, virus akan mengambil keuntungarl tersebut untuk
lebih
dari
proses
meningkatkan
infeksinya.2
55
Di dalam review ini akan dibahas lebih lanjut mengenai
Seluruh anggota
Flavivirus
mekanisme masuknYa r irus ke dalam
dikenal memiliki gruP ePitoP Pada protein enveloPe Yang umum Yang
sel hospes, fusi dengan sel target dan
dapat menimbulk an cros s-reaction pada
pathogenesis yang ditimbulkannya.
saat dilakukan tes serologis. Sifat ini secara nyata terbukti, khususnya pada
empat serotipe virus dengue. Infeksi
BAIIAN DAI\ METODE
Kajian dilakukan dengan
oleh satu serdtiPe dengue akan
melal
menghasilkan imunitas jangka panjang
jo*ul maupun buku yang berhubungan
pada virus tersebut, akan tetapi tidak
dengan dasar molekuler virus dengue,
dapat menimbulkan cross protective
virus dengue masuk
kedalam sel target dan imunopathogene-
immunity terhadap serotipe lainnya' Jadi, apabila seseorang tinggal di suatu
sis yang ditimbulkannYa.
daerah endemis, maka akan mempunyai
HASIL DAN PEMBAHASAN
resiko terinfeksi dengan keemPat serotipe virus dengue sePanjang
mekanisme
A.
hidupnya.2
Virus Dengue Virus dengue, sebagairnana Yarlg
telah disebutkan sebelumny4 termasuk
dalam genus Flavivirus (Famili Flaviviridae) yang . memiliki angota
B. Struktur Virus Dengue
Virus dengue tersusun atas
di
mencapai
70
macam virus
Yang
berbeda. Lebih dari 50oh macam virus
yang termasuk di dalam genus tersebut
telah diketahui berasosiasi
dengan
penyakit manusia, diantaranya yang paling penting adalah dengue virus (serotipe
I
sampai 4), yellow fever (YF)
virus, Japanese encephalitis (JE) virus dan tick borne encePhalitis (TBE) vlrus.
genom yang terdiri dari protein (C,
3
struktural
M, E) dan tidak kurang
7
non-struktural protein. Organisasi genom dari virus dengue Yaitu 5' UTR-C-prM-E-N S -N S 2A-N S 281
N S3-N
S4A-NS4B-N S 5-UTR_3'
(UTR: untranslated region, C:
caPsid,
prM: precursor membrane, E: enveloPe, NS: non structural).
l'5
1
56
Gambar 1.
Struktur virus dengue yang dilihat menggunak an cryoelectron microscopy (cryo-EM) (Sumber : Zang, et. a1..2003 cit. Keat, 200q.3
Genom virus dengue merupakan
RNA yang merupakan sense RNl, seperti misalnya
dengan virus
positive sense RNA, yaitu apabila viral
negative
RNA yang telanjang masuk ke dalam
virus rabies, yang membufuhkan suatu
suatu sel, maka akan dapat
polymerase untuk membentuk protein
segera
membentuk protein virus dan seringkali
bahkan partikel virus. Hal
ini
virus.l'8
berbeda
HdEtrrLe'llJlal
rr
F
a
'c.
Gambar 2. Organisasi dari genom flavivirus Virus Dengue serotipe DEN-2 (Sumber :Leitmeyer, et. al., 19917
C. Mekanisme Masuknya Vir,us Ke
virus yang ada di permukaan sel melalui
Dalam Sel Target
antibodi anti dengue yang terikat pada
Virus dengue akan, dapat
sel. Setelah,menempel, virus masuk ke
berikatan dengan sel hospesnya melalui
dalam sel dengan dua cara, yaitu
*ua cara, yaitu a). terikat pada reseptor
endositosis/pinositosis, dan;
b).
fusi
57
...(Triwibowo Ambar Gajito)
Molekuler
Dasar
antara selubung virus dengan membran
dengan ribosom, sementara sintesis
plasma yang diikuti dengan pelepasan
protein tetap berlangsung
nukleokapsid ke dalam sitoplasma sel'
sebagai
persiapan morfogenesis lengkap virion'
8
daPat
Translasi genom virus dimulai
SelanjutnYa setelah terjadi
dari kodon AUG gen Protein C dan terus berlanjut menuju ke gen protein
pelepasan kapsid, terjadi translasi RNA
NS5 sehingga ProduknYa meruPakan
Fusi pada suasana asam akan terjadi lebih baik.2'a
virion menjadi RNA polimerase yang kemudian digunakan untuk membuat
poliprotein. Poliprotein
tersebut
kemudian akan dipecah oleh berbagai enzim baik yang berasal dari sel hospes
RNA cerminan genom. Dalam Proses reptikasi RNA, di dalam sel akan dapat ditemukan tiga jenis RNA, Yaitu a)'
maupun virus (bila sintesisnya diatur oleh gen virus) menjadi protein C, prM,
RNA yang tahan ensim RNAse,
E, dan NS (1-5). Pada fase akhir siklus
serat satunya merupakan genom virus'
replikasi, yaitu menj elan! bersamaan dengan morfogenesis virion, prM akan
RNA ini disebut bentuk replikatif; b)'
dipecah menjadi
RNA yang relatif tahan RNAse,
komponen virion disintesis, kemudian
merupakan RNA serat ganda parsial dan
akan terjadi morfogenesis
disebut bentuk replikatif antara; c)'
virion.s
merupakan
RNA serat ganda dimana
RNA yang meruPakan genom virion' Pada saat replikasi, RNA polimerase
Monosit
M.
Setelah semua
Makrofag
lengkap
(mo)
merupakan target utama bagi virus
E virus
pada siklus fase awal dan lanjut berbeda
dengue. Protein
afinitasnya terhadap setat positive sense
sebagai Penghubung utama untuk
dan negative sense RNA, sedemikian
melekat pada sel, akan tetapi reseptor yang terdapat pada sel hospes justru
rupa sehingga pada fase lanjut siklus serat
bersifat menghindar. Molekul reseptor
sense'
sel hosPes tersebut termasuk
siklus
diantaranya. Protein, resePlor Fc,
replikasi terutama membentuk
RNA dengan Positive SelanjutnYa Pada akhir RNA
C
Pada ujung 3' menghalangi ikatan RNA
pengikatan Protein
polimerase dengan molekul RNA dan
tetap membiarkan ujung
5'
berPeran
berikatan
glycosaminoglicans
(GAGS) dan
lipopilosakarida yang berikatan dengan molekul yang berasosiasi dengan CD14.!
58
Kehilangan plasma sebagai akibat
D. Respon Imun
Hospes TerhadaP
hemostatis, trombocltoPenia
dan
koagulopathy.3
Infeksi Virus Dengue (Denv)
Studi pathogenesis yang telah
Dengue daPat menyebabkan sakit melalui dua mekanisme, yaitu dengan cara menginfeksi dan membunuh sel
disebabkan
tersebut, ataupun melalui stimulasi
sekunder. Studi yang telah dilakukan
respon imun hospes yang akan daPat
pada simpanse menunjukkan bahwa
sel menjadi terinduksi.
titer virus dengue pada serum lebih
Menurut Gubler (1998), pathogenesis
tinggi selama infeksi sekunder daripada
yang ditimbulkan dari infeksi virus
pada saat infeksi primer. Pada manusia,
ganas terjadi oleh karena 2 faktor, yaitu
keganasan yang muncul akibat infeksi
faktor imun virus dan imun
virus dengue berhubungan
Virus
menyebabkan
hospes.
dilakukan
jrrga telah
bah-wa sebagian besar
menunjukkan
dari pasien DBD
oleh karena infeksi
dengan
Menurut Russell, pathogenesis DBD
tingginya titer viremia dan oleh adanya
terjadi oleh karena aktivasi komplemen
infeksi sekunder virus
oleh kompleks antigen-antibodi virus
Meskipun demikian, kasus DBD selama
dengue, sedangkan menurut Halstead,
infeksi primer juga telah dilaporkan.3
pathogenesis
DBD
disebabkan oleh
karena adany a peningkatan antibodi dan
meningkatnya
sel monosit
ymtg
Selama terjadinya
dengue.
infeksi
sekunder oleh serotipe virus dengue
yang heterolog, antibody virus dan
dapat
terinfeksi. Proses timbulnya penyakit
mengenali
yang disebabkan oleh adanya respon
membentuk kompleks virus-antibodi.
imun hospes ini dikenal sebagai
Kompleks ini akan lebih mudah masuk
I m un op at h o ge ne n s i s .3'6
kedalam sel hospes daripada virus yang
Perubahan pathofi siologis utama
mengikatnya
tidak berkapsul (uncoated virus') melalui sel mononuclear yang
yang dialami pada pasien Demam Berdarah Dengue (DBD) diantaranya
mgmpunyai reseptor Fcy, khususnya
adalah : a). Meningkatnya permeabilitas
Makrofaq. Selain
vaskuler, yang akan menyebabkan
antibody gagal untuk
terjadinya hemokonsentrasi, tekanan
virus, sehingga virus akan mereplikasi
nadi yang rendah dan
syok;
b).
ihr,
cross-reactive menetralisasi
pada sisi sel bebas lainnya. Fenornena
59
Dasar
Molekuler
ini dikenal sebagai Antibody dependent
e
.........(Triwibowo Ambar Gajito)
nh anc h e m e nt
\-r
\,
|I:Nrrdrk.
t
!t
i ..t.nt'@' "i " -"*tl* i.
0
^"
f,
);
-.lFi.
'.,
,-''
# ''{9.p
or,I g\\\ f 'ri,il .\< +
ft nwr,
I i
-$r', ;"""rEC
(ADE).3'6
=rE
Mo ron...EC ;.lu igrr
.3
cs!.'
'\.f ".rt.l
Cla
{ { plrrrta rcrk4e
f
to*Paott
ret
t..
Ec\
\= Gambar 3.
Imunopathogenesis yang terjadi akibat infeksi virus dengue.3
Pengikatan kompleks antigen-antibodi
menghasilkan
dengue terhadap monosit
akan
diproduksi
lymphosit
terinfeksi.3
mengaklivasi memori
T
spesifik virus untuk
memproduksi
IFNy. TNFU j.rga oleh monosit yang
Sitokin ini mempunyai pengaruh
mediator vasoaktif yang disebut sitokin.
baik secara langsung maupun
Pelepasan sitokin secara cepat dan lysis
langsung pada sel endothelium untuk
pada monosit yang terinfeksi virus
menginduksi kebocoran kapiler. IL-2
T limfosit
sitotoksik spesifik virus dengue akan
akan memfasilitasi proliferasi T limfosit. Di sisi lain, IFNy tidak
menyebabkan terjadinya kebocoran
menginduksi kebocoran plasma secara
plasma dan pendarahan. CD4 T limfosit
langsung tetapi akan meningkatkan
akan menghasilkan interferon (IFN) y,
produksi TNFo dan kemudian
interleukin (lL)-2, tumor necrosis factor
berinteraksi dengan TNFo untuk
(TNF) o, dan lymphotoxin (TNF
B),
mengaktivasi sel endothelium. Selain
limfosit
itu, IFNy jugu akan meningkatkan
dengue oleh CD4 dan CD8
sedangkan CD8
T
tidak
akan
60
dalam
(sCD4), CD8 terlarut (sCD8), reseptor
uptake
lL-2 (sIL-2R) dan resePtor TNF
virus dengue ke dalam monosit. CD4
(sTNFR-1 dan sTNFR-II) meruPakan
keberadaan antigen dengue
di
monosit untuk meningkatkan
dan CD8 sitotoksik
T
limfosit juga
dapat mempunyai
kemamPuan
melisiskan sel target yang terinfeksi.3 Kompleks
antibody-virus
indicator tetap pada alctivasi imun daripada sitokin. Selain menunjukkan bahwa
itu
juga
level Plasma
sCD8, sIL-2 dan sTNFR-ll lebih tinggi
dengue dan beberaPa sitokin jrgu
pada anak-anak dengan
mengaktivasi lepasnya hasil aktivasi
berdarah dengue daripada pada anak-
komplemen seperti C3a dan C5a Yang
anak dengan demam dengue.3
mempunyai
efek langsung
Pada
Di
demam
di
samping hal tersebut
atas,
permeabilitas vascular. C3a dan C5a
pengaruh sitokin untuk menginduksi
juga menstimulasi sel jaringan tiang
permeabilitas vaskuler
untuk melepaskan histamin yang akan
meningkatkan efek sinergik. Sebagai
dapat meningkatkan
contoh, TNFo dan IL-l
permeabilitas
akan
dapat
akan
pembuluh darah dan menyebabkan gap
menyebabkan produksi TNFo, IL-1, IL-
formation antara sel
6, IL-8, dan PAF (suatu
endothelium-
fosfoliPid
Kondisi ini akan mendorong pergerakan
autocoid) yang dapat meningkatkan
neutrophil untuk
permeabilitas vaskuler
menYeberang
endothelium.3
dari
masing-
masing sitokin tersebut.3
Apabila sejumlah kecil sitokin
studi klinis telah menunjukkan bahwa Produksi T
diproduksi, suatu jaringan kompleks
limfosit dan sitokin berperanan kunci di
sitokin akan diproduksi. Dari sini,
dalam Demam Berdarah Dengue. Hal
sitokin akan meningkat secara cepat dan
ini ditunjukkan oleh level fNFa dimana
akan memicu terjadinya peningkatan
pada sampel plasma yang diambil pada
permeabilitas vaskuler dalam waktu
anak-anak yang menderita Demam
pendek. Model hipotesis
Berdarah Dengue (DHF) mempunYai
digunakan untuk menjelaskan hubungan
tingkat TNFo yang secara signifikan
umur bayi yang telah memiliki titer
lebih tinggi daripada pada anak-anak
antibody terhadap demam
yang menderita demam dengue (DF).
dengue di dalam seruInnya. Kondisi ini
Apabila dibandingkan, CD4 terlarut
juga menunjukkan gambaran
Beberapa
ini
daPat
berdarah
bahwa
6l
Jurnal Vektor Penyakit, Vol- I No.l, 2011 :55 - 63
imun terhadap antigen dengue
terbentuknya antibody terhadap demam
berdarah dengueada
bayi
Yang
heterolog.3
diperoleh
Apoptosis
melalui infeksi primer yang diperoleh
di Calam sel daPat
lransplacenla melalui ibunya. Apabila
berperan dalam mekanisme pertahanan
ibu memiliki titer antibody yang tinggi,
untuk mencegah virus
bayi yang baru lahir akan
meninggalkan sel dengan mengelimi-
segera
turunannya
_
membentuk antibody terhadap demam
nasi sel yang yang terinfeksi. Namun,
berdarah dengue3.
besamya apoptosis sehrler telah memicu
Menurut Chaturvedi
et.
terjadinya kerusakan organ. Akumulasi
al-
protein virus dalam
(1997), imunosupresor spesifik antigen
Retikulum
endotelium selama replikasi juga telah
T limfosit. Murine cytotoxic factor (MCF) dan diperantarai oleh Suppresor
menyebabkan tekanan Yang daPat memicu lepasnya kalsium dan aktivasi
sitotoksin (CF2) secara selektif akan membunuh Mauofaq (M@) dan sel T
jalur apoptosis.?
helper (TH) untuk menghambat respon
ORF
,.,
Bp-,-.s.gqrilt
E
NSl
2a
2b N63
41 4s
Anllbody T cells
Garrbar 2. dan gambaran lokasi dari target Organisasi genom flavivirus yang menghasilkan protein
utama dari resPon imun'l
Gubler (1998) menjelaskan bahwa Demam Berdarah Dengue/Dengue
:J
dengue sebagai akibat adanya tekanan
selektif pada nYamuk dan manusia'
Shock Syndrom yang terjadi disebabkan
Kondisi ini menyebabkan strain virus
karena adanya perubahan genetis virus
mempunyai potensi endemis yang lebih
62
tinggi, replikasi virus meningkat
keganasan
di
dan
hospes
meningkat.l'6
DAFTAR PUSTAKA 1. Rothman, A.L. 2004. Dengue defining protective versus
:
pathologic immunity. The Journal o.f Clin Investigation 113(7): 916-
KESIMPULAN
954.
l. Infeksi oleh satu
serotipe virus
2.
Mechanrsm of Pahogenesis of Dengue Virus: Entry and Fusion with Target Cell. Indiqn .1. O/ Clinical Biochemistry 20(2): 92-
dengue akan menghasilkan imunitas
jangka panjang pada virus tersebut, akan tetapi tidak dapat menimbulkan
cross protective immunity terhadap
serotipe lainnya. Jadi,
di
seseorang tinggal
I 03. J.
Keat,C.M.2006. Dengue Virus Infection. National University of Singapore. Pp.0l-25
4.
Halstead, S.8., Heinz, F.X., Barrett, A.D.T., Roehrig J.T.2005. Dengue
apabila
suatu daerah
endemis, maka akan mempunyai
of Cell Entry and Pathogenesis,25-27 lune 2003, Vienna, Austria. Vaccine 23: Virus: Molecular Basis
resiko terinfeksi dengan keempat serotipe
virus dengue
sepanjang
849-856.
hidupnya.
5.
2. Monosit Makrofag
prevention and control, 2nd edition. World Health Organization,
3. Virus Dengue dapat menyebabkan sakit melalui dua mekanisme, yaitu
Geneva. 6.
dapat
menyebabkan sel menjadi terinduksi.
4. Pengikatan kompleks antigenantibodi dengue terhadap monosit
akan mengaktivasi memori T lymphosit spesifik virus untuk
and
I 1:480-496.
sel tersebut, ataupun
melalui stimulasi respon imun
Gubler, D.J. 1998. Dengue
Dengue Hemorrhagic Fever. Clinical Microbiologt Review
dengan cara menginfeksi dan
hospes yang akan
WHO. 1997. Dengue haemorrhagic
fever: Diagnosis, treatment,
(m
target utama bagi virus dengue.
membunuh
Seema, Jain, S.K. 2005. Molecular
7.
Leitmeyer, K.C., Vaughn, D.W., Watts, D.M., Salas, R., Chacon, I.V., Ramos, C., Rico-Hesse, R. 1999. Dengue Virus Structural Differences That Correlate with Pathogenesis. Journal of VirologXt, Vol. 73(6): 1738-4747.
Jenning,
G.8., 1993. Dengue
Vaccines. Phil. J.
Miuobiol. Infect.
Dis. 22(l):28-30.
memproduksi mediator vasoaktif yang disebut sitokin.
63
