Dekompenzace jaterní cirhózy zaměřeno na mozkový natriuretický peptid a srdeční funkce

MUDr. Martin Radvan

Dekompenzace jaterní cirhózy – zaměřeno na mozkový natriuretický peptid a srdeční funkce

Disertační práce k získání vědecké hodnosti Ph.D.

Vědní obor: Vnitřní nemoci 5103V059

Třebíč 2011


MUDr. Martin Radvan, Třebíč 2011

Disertační práce byla vypracována na interním oddělení Nemocnice Třebíč v rámci kombinované formy doktorského studia.

Doktorand: MUDr. Martin Radvan, interní oddělení Nemocnice Třebíč, přísp. org., II. interní klinika FN U sv. Anny a LF MU

Školitel:

Doc. MUDr. Jiří Špác, CSc.

Oponenti:

Prof. MUDr. Jiří Ehrmann, CSc.

Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

Stanovisko k disertaci vypracoval: prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. přednosta II. interní kliniky FN U sv. Anny a LF MU

Autoreferát rozeslán dne:

Obhajoba disertace se koná dne:

S disertační prací je možno se seznámit na Oddělení vědy a výzkumu děkanátu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity

Předseda komise pro obhajoby v oboru vnitřní nemoci Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. přednosta II. interní kliniky FN U sv. Anny a LF MU

2



Prohlašuji, že jsem tuto disertační práci vypracoval samostatně a s použitím literatury uvedené v seznamu literatury. Děkuji všem, kteří mi pomohli tuto práci dokončit.

3



Obsah Abstrakt..................................................................................................................... 6 Abstract ..................................................................................................................... 7 Seznam zkratek......................................................................................................... 8 1. Úvod – anotace.................................................................................................... 10 2. Cirhóza jater a její komplikace......................................................................... 12 2.1. Ascites .......................................................................................................... 12 2.1.1. Definice.............................................................................................. 12 2.1.2. Patofyziologie .................................................................................... 14 2.1.3. Diagnostika ........................................................................................ 16 2.1.4. Terapie ............................................................................................... 17 2.1.4.1. Farmakoterapie a režimová opatření................................... 18 2.1.4.2. Paracentéza ......................................................................... 19 2.1.4.3. TIPS ................................................................................... 20 2.1.4.4. Transplantace jater ............................................................. 20 2.2. Hemodynamické změny u jaterní cirhózy................................................ 21 2.2.1. Portální hypertenze a její komplikace................................................ 21 2.2.1.1. Definice............................................................................... 21 2.2.1.2. Patofyziologie ..................................................................... 21 2.2.1.3. Diagnostika ......................................................................... 22 2.2.1.4. Prevence, terapie ................................................................. 22 2.2.2. Cirhotická kardiomyopatie................................................................. 23 2.2.2.1. Definice............................................................................... 23 2.2.2.2. Patofyziologie ..................................................................... 24 2.2.2.3. Diagnostika ........................................................................ 24 2.2.2.4. Klinické souvislosti............................................................. 26 2.2.2.5. Terapie ................................................................................ 27 2.2.3. Portopulmonální hypertenze, hepatopulmonární syndrom ................ 27 2.2.4. Renální cirkulace a cirhóza, hepatorenální syndrom ......................... 29 2.3. Jaterní encefalopatie................................................................................... 31 2.4. Hepatocelulární karcinom ......................................................................... 32 2.5. Akutní jaterní selhání................................................................................. 33 2.6. Transplantace jater .................................................................................... 34 2.7. Prognostické modely jaterního selhání..................................................... 35 2.8. Natriuretické peptidy a cirhóza jater ....................................................... 37 3. Cíl disertační práce............................................................................................. 39 4. Řešení................................................................................................................... 40 4



4.1. Metody ......................................................................................................... 40 4.1.1. Úvod................................................................................................... 40 4.1.2. Definice.............................................................................................. 40 4.1.3. Pacienti............................................................................................... 42 4.1.4. Zařazování do výzkumu, odběry, vyšetření ....................................... 43 4.1.5. Statistika, analýza dat......................................................................... 46 4.2 Výsledky ....................................................................................................... 46 4.2.1. Charakteristika souboru ..................................................................... 47 4.2.2. Klasické prognostické faktory (Child) ............................................... 51 4.2.3. Moderní prognostické faktory (MELD)............................................. 52 4.2.3. Ostatní možné prognostické faktory .................................................. 53 4.2.4. Echokardiografické nálezy................................................................. 54 4.2.5. QTc .................................................................................................... 56 4.2.6. BNP, lnBNP ....................................................................................... 57 4.3 Diskuze.......................................................................................................... 62 4.3.1. Vlastní diskuze................................................................................... 62 4.3.2. Limitace studie................................................................................... 71 5. Zhodnocení cílů................................................................................................... 75 6. Závěr.................................................................................................................... 76 7. Literatura ............................................................................................................ 77 8. Seznam tabulek, obrázků, grafů ....................................................................... 87

5



Abstrakt: Úvod: U pacientů s jaterní cirhózou se vyskytují nejrůznější kardiologické abnormality, které mohou mít vliv na jejich prognózu. Hovoří se o tak zvané cirhotické kardiomyopatii. Jedná se většinou o klidově asymptomatické onemocnění, které se projeví při zátěži – objemová nálož, operace, transplantace, založení portosystémové spojky atd. Cílem práce je najít faktory spojené s hospitalizační a roční mortalitou pacientů s dekompenzací jaterní cirhózy se zaměřením na echokardiografické parametry a mozkový natruiretický peptid (BNP). Metody: Do prospektivní, neintervenční studie jsme zařadily 61 pacienta přijatého na interní oddělení Nemocnice Třebíč pod diagnózou dekompenzace jaterní cirhózy. Závažnost jaterního selhání byla hodnocena pomocí MELD (Model of End Stage Liver Disease) a Childova skóre. Byla provedena komplexní transtorakální echokardiografie včetně hodnocení diastolické funkce levé komory pomocí tkáňového dopplera a neinvazivního měření hemodynamiky. Bylo změřeno vstupní sérové BNP. Hodnocena byla hospitalizační a roční mortalita. Pacienti s anamnézou či klinickými známkami srdečního selhání, dilatací srdečního stínu či systolickou dysfunkcí levé komory nebyli zařazení. Výsledky: Jako negativní prognostické markery hospitalizační respektive roční mortality byly zjištěny: MELD skóre (p<0,0001; p=0,0007) a jeho složky, dále Child skóre (p=0,004; p=0,002), vyšší věk (p=0,03; p=0,006) a lnBNP (p=0,001; p=0,004) a dále korigovaný QT interval (p=0,003; 0,002). Z echokardiografických parametrů byly s hospitalizační mortalitou spojeny indexovaná velikost levé síně (p=0,016) a vyšší srdeční index (p=0,04), nicméně oba faktory byly v ročním hodnocení v dopadu na mortalitu neutrální. Nízká hladiny sérového sodíku je spojena s vyšší roční mortalitou (p=0,02). Zvýšená hladina BNP je asociována s hyperdynamickou cirkulací (p=0,05), systolickým tlakem v plícnici (p=0,03), diastolickou dysfunkcí levé komory (p=0,01) a velikostí levé síně (p=0,02). Závěr: Vyšší hodnota BNP je u dekompenzovaných cirhotiků spojena s vyšší hospitalizační i roční mortalitou. Současné stanovení BNP by mohlo zpřesnit zavedená prognostická skóre jako je například MELD. Definitivní postavení BNP u jaterních onemocnění vyžaduje další studie.

Klíčová slova: cirhóza, kardiomyopatie, mozkový natriuretický peptid, BNP, QTc., MELD skóre, prognóza

6



Decompensated Liver Cirrhosis - Focused on Brain Natriuretic Peptide and Cardiac Functions Abstract Background: Patients with liver cirrhosis presents with various cardiac abnormalities, which can influence their outcome. This condition, in papers called cirrhotic cardiomyopathy, is usually asymptomatic, subclinical. It may be revealed by stress like treatment procedure including volume overload, transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement, liver transplantation and others. The aim of our study was to determine parameters associated with mortality in decompensated liver cirrhosis with focus on echocardiographic parameters and brain natriuretic peptide level (BNP). Methods: In our prospective non-intervention one-centre study 61 patients with decompensated liver cirrhosis were enrolled. Severity of disease was assessed according to ChildTurcotte-Pugh and Model for End Stage Liver Disease (MELD) scores. Cardiac functions were evaluated using echocardiography (inclusive non-invasive hemodynamic assessment and tissue Doppler measurement). BNP level at admission was recorded. In-hospital mortality and 1-year all-cause mortality were evaluated. Results: We identified several negative prognostic markers of in-hospital and 1-year mortality: MELD score (p<0.0001; p=0.0007) and its components, Child’s score (p=0.004; p=0.002), higher age (p=0.03; p=0.006) and lnBNP (p=0.001; p=0.004). From echocardiographic parameters was with in-hospital mortality associated the left atrium diameter (p=0.03) and higher cardiac index (p=0.04). Both these parameters were neutral in evaluation of 1-year mortality. Prolongation of QTc was also associated with poor prognosis (p=0.003; p=0.002). Higher level of BNP was associated with hyperdynamic circulation (p=0.05), systolic pulmonary artery pressure (p=0.03), diastolic function of left ventricle (p=0.01) and left atrial diameter (p=0.02). Conclusions: High level of BNP is associated with in-hospital and one-year mortality of patients with decompensated liver cirrhosis. Addition of BNP to MELD or other scoring systems would improve the prognostic accuracy. Definitive conclusion about BNP role in liver disease needs further research.

Keywords: cirrhosis, cardiomyopathy, brain natriuretic peptide, BNP, QTc, MELD score, prognosis

7



Seznam zkratek

AFP – alfa-fetoprotein ALT – alanintransferáza ANP – síňový natriuretický peptid AP – plícnice AST – aspartátaminotransferáza AVP – arginine-vasopresin BNP – mozkový natriuretuický peptid BSA – povrch těla cGMP – cyklický guanosinmonofosfát CI – srdeční index CKMP – cirhotická kardiomyopatie

CNP – typ C natriuretický peptid CO – srdeční výdej CRP – C-reaktivní protein DF – diastolická funkce EF – ejekční frakce ET – endotelin

GFR – glomerulární filtrace HCC – hepatocelulární karcinom HRS – hepatorenálním syndrom IVS – mezikomorové septum

LK – levá komora LVOT – výtokový trakt levé komory MDRD –- projekt Modification of Diet in Renal Disease, který definoval rovnici pro odhad glomerulární filtrace MEIA - Microparticle Enzyme Immunoassay MELD – model terminálního selhání jater (Model of End stage Liver Disease) NASH – nealkoholická steatohepatitda RAAS – systém renin–angiotenzin–aldosteron

RBF – průtok krve ledvinami SBP – spontánní bakteriální peritonotida SNS – sympatický nerovový systém sTK – systolická krevní tlak 8



SV – tepový objem

TAPSE – dopředný pohyb trikuspidálního anulu v systole (tricuspid annular plane systolic excursion) TDI, PW-TDI – zobrazení pomocí tkáňové dopplerovské echokardiografie TF – tepová frekvence TIPS – transjugulární intrahepatální portosystémové zkrat TK – krevní tlak

Tx – transplantace VTI – integrál průtokové křivky

9



1. Úvod - anotace Cirhóza jater je terminální fázi klinického průběhu jaterních chorob bez ohledu na příčinu. Podle Vital Statistics Report 2006 je jaterní cirhóza dvanáctou nejčastější příčinou smrti v USA (Minino et al., 2006) a situace v Evropě je podobná. Přesná epidemiologická statistika prevalence cirhózy v naší zemi neexistuje. Odhaduje se, že v ČR žije 30-40 000 pacientů s jaterní cirhózou (Brůha R et al., 2010). Reakce organizmu na poškození tak důležitého orgánu, jakým jsou játra, je komplexní. Dochází k rozvoji specifických stavů, jakými jsou například hepatorenální či hepatopulmonální syndrom. Patofyziologicky se uplatňují mimo jiné poruchy na úrovní regulace krevního oběhu – nejčastěji je zmiňována hyperdynamická cirkulace. Funkce samotného srdce může jen stěží zůstat stranou těchto změn. Hovoří se o tzv. cirhotické kardiomyopatii (CKMP). O tom, zda je CKMP příčinou či následkem hyperdynamické cirkulace, se vedou diskuze. Alterace hemodynamiky při jaterní cirhóze a zejména její dekompenzaci jsou z klinického pohledu zajímavé z mnoha příčin. Portální hypertenze, arteriální vasodilatace a kardiovaskulární dysfunkce při jaterním selhání stojí za vznikem ascitu, který je klasickým klinickým projevem hemodynamických změn při jaterní cirhóze. Ascites je typický důvod k hospitalizaci cirhotika, zejména je-li nově vzniklý, refrakterní či provázen komplikacemi (Kashani et al., 2008). Renální vasokonstrikce v terénu výše uvedených cirkulačních změn vede ke vzniku hepatorenálního syndromu. Klinický význam hemodynamických poruch nabývá dále na důležitosti při pohledu na statistiku příčin úmrtí po transplantaci jater, kde selhání srdce figuruje na třetím místě, po infekci a rejekci (Naveau et al., 2005). Dále je častou příčinou morbidity a mortality cirhotika encepalopatie a edém mozku. I na těchto komplikacích se změny cirkulace mohou (vedle cytotoxicity) podílet.

Hemodynamické změny při jaterní cirhóze jsou typicky klidově asymptomatické a projeví se teprve při zátěži. V klinické praxi se jedná například o infekci, objemnou paracentézu, přetížení tekutinami, založení TIPS, transplantaci jater. V průběhu pokročilého jaterního onemocnění se kardiální dysfunkce manifestuje vysokým srdečním výdejem a snížením systémové cévní rezistence, později poklesem krevního tlaku. Následkem (nebo příčinou?) hemodynamických změn jsou orgánově specifická poškození či syndromy: hepatorenální či hepatopulmonální syndrom a cirhotická kardiomyopatie. Přes výše uvedené není kardiovaskulární aparát v centru zájmu klinických hepatologů. Ani současná kardiologie nevěnuje změnám cirkulace při jaterním selhání velkou pozornost. Někteří autoři dokonce hovoří o odvrácené straně srdce

10



(Baik et al., 2004). Není jasné, jak vypadají echokardiografické parametry při jaterní cirhóze, není jasný dopad cirhotické kardiomyopatie na hladiny spolehlivého marker srdečního selhání, jakým je mozkový natriuretický peptid (BNP) a dokonce se ani neví, jaká je souvislost jaterní cirhózy k prodlouženému QT intervalu na elektrokardiogramu (QTc). Vzhledem k současné atomizaci interní medicíny není tato skutečnost překvapující. Naše téma, jakkoliv by se mohlo zdát okrajové, je právě vzhledem k výše uvedenému docela vhodné k výzkumu i z pozice okresního interního pracoviště s neselektovaným příjmem.

11



2. Cirhóza jater a její komplikace Cirhóza jater je ireverzibilní výsledek reakce jaterní tkáně na nekrózu hepatocytů bez ohledu na příčinu. Poškozená tkáň je nahrazována vazivovou jizvou. Reparační proces je neúměrný, aktivované myofibroblasty produkuji značné množství extracelulární matrix, které je deponováno v Disseho prostoru jaterního lalůčku, což vede k izolaci perisinusoidálních hepatocytů, znemožňuje účinnou látkovou výměnu a alteruje jaterní mikrocirkulaci. Krev z terminálních portálních větví obchází jaterní sinusoidy a je zkratována přímo do centrální žily, což vede k portální hypertenzi. Dochází tak ke ztrátě funkční logiky organizace jaterní tkáně a zhoršení funkce jater. Tento proces je dle posledních výzkumů pravděpodobně přinejmenším částečně reverzibilní (Schuppan et al., 2008). V řadě obastí světa jsou jednou z nejčastějších příčin jaterní cirhózy hepatotroponí viry při přechodu do chronické fáze onemocnění. Jedná se o viry hepatitidy B a C, případně kombinované infekce B+D (Ehrmann J et al., 2000). V našich zemích se však etiologicky uplatňuje zejména alkohol případně jiné toxické poškození jater, dále nealkoholická steatohepatitida (NASH) a další metabolické příčiny (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba), protrahovaná cholestáza, nemoci žilního systému (Budd-Chiariho syndrom), autoimunitní procesy, zřídka zůstane příčina neobjasněna (kryptogenní cirhóza). Znalost příčiny jaterní cirhózy může usnadnit terapii, odhadnout možné komplikace i umožnit prevenci choroby u rodinných příslušníků. Rozeznáváme stadium kompenzované cirhózy, kdy je symptomatologie minimální a nespecifická. Dekompenzace cirhózy je definována zejména retencí tekutin – vytvořením ascitu a tvorbou otoků, dále i svalovou atrofií, krvácením, pigmentací a ostatními typickými příznaky.

2.1. Ascites 2.1.1. Definice Ascites je definován přítomností více než 25ml tekutiny v peritoneální dutině (Møller et al., 2008) a je nejčastější komplikací cirhózy, která vede k nutnosti pacienta hospitalizovat (Gines et al., 1987). Během 10 let sledování se ascites objeví cca u poloviny pacientů (Planas et al., 2006). Vznik a vývoj retence tekutin u cirhózy je důležitým milníkem v jejím přirozeném vývoji: Asi 15% pacientů s ascitem zemře během 1 roku a 44% v průběhu 5 let (Salerno et al., 1993). Podle jiné studie zemře asi 40% pacientů během 2 let (Sherlock et al., 2002). Jiné

12



zdroje udávají šanci na pětileté přežití u pacientů s dekompenzací cirhózy jen asi 20% (Salerno et al., 1993). Prognóza je horší pro pacienty s ascitem refrakterním na léčbu, či v případě bakteriální translokace a vzniku spontánní bakteriální peritonitidy (Rimola et al., 2000, Lata et al, 2009). Klasifikace velikosti ascitu podle International Ascites Clubu ukazuje tabulka 1 (Moore et al., 2003); jiné rozdělení v závislosti na případných komplikacích či odpovědi na terapii ukazuje tabulka 2 (Arroyo et al., 1996).

Tabulka 1 Rozdělení ascitu podle velikosti - klasifikace International Ascites Club (Moore et al., 2003).

Velikost ascitu Stupeň 1 (mírný)

klinicky není patrný, diagnostika sonograficky

Stupeň 2 (střední)

klinicky patrný

Stupeň 3 (velký)

tenzní ascitem

Tabulka 2 Rozdělení ascitu dle případných komplikací či v závislosti na odpovědi terapeutickou intervenci (Arroyo et al., 1996).

nekomplikovaný

bez přítomnosti infekce či HRS

komplikovaný

infekce ascitu či přítomnost HRS nemožnost mobilizace pomocí diuretik, časná recidiva po

refrakterní

velkoobjemové paracentéze, medikamentózní terapie nezabrání recidivě

rezistentní na diuretika intolerance diuretik

bez odpovědi na vysoké dávky diuretik netoleruje diuretika či jejich vyšší dávky pro nežádoucí účinky

Refrakterní ascites je definován jako přebytek tekutin, který neodpovídá na omezení sodíku v dietě a vysoké dávky diuretik (spironolakton 400 mg/den a furosemid 160 mg/den) nebo se objevuje rychle po paracentéze znovu (Runyon 2009).

13



2.1.2. Patofyziologie Patofyziologie vzniku ascitu byla vysvětlována řadou teorií. V současné době je všeobecně přijímáno, že na počátku vzniku ascitu je zvýšený krevní tlak v jaterních sinusoidách, přičemž svou roli sehrává nejen velikost, ale i samotná lokalizace příčiny portální hypertenze. Při jaterní cirhóze dochází díky fibróze a chaotické regeneraci ke ztrátě morfologické organizace jaterní tkáně a k poruše rovnováhy látek působících vasodilataci (oxid dusný) a vasokonstrikci (angiotensin II, endotelin, tromboxany, leukotrieny a další). Přenesení tlaku z jaterních sinusoid do portálního řečiště vede k nadměrné aktivitě vasodilatačně působících agens, k poklesu periferní a splanchnické cévní rezistence, k relativně nedostatečné náplni krevního řečiště a k poklesu systémového tlaku. Odpovědí je aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron, zvšený tonus sympatiku a vyplavení antidiuretického hormonu. Výsledkem je retence sodíku a vody, což při současném zvýšení permeability cévní stěny splanchnického řečiště vede k tvorbě ascitu. Výše uvedený mechanismus podporuje i přesun lymfy do ascitu, která je díky dilataci cévního řečiště splanchniku produkována v míře překračující drenážní kapacitu lymfatického systému (Kashani et al., 2008). Ascites je tedy výsledkem nedostatečné náplně centrálního řečiště při současném přeplnění cirkulace splanchniku. Případná hypoalbuminémie a pokles onkotického tlaku jsou v současnosti považovány za méně podstatné (Møller et al., 2008). Samotná portální hypertenze, respektive zvýšený tlak v jaterních sinusoidech, je nezbytnou prerekvizitou vzniku ascitu. Důležitá je ovšem i samotná lokalizace obstrukce vedoucí k portální hypertenze. Zatímco u pacientů s prehepatální příčinou (například trombóza v. portae) je ascites vzácný, u jaterní cirhózy (posthepatální etiologie) je velmi častý a v případě Budd-Chiariho syndromu je přítomnost ascitu téměř podmínkou (Møller et al., 2008). Patofyziologii vzniku ascitu při jaterní cirhóze zjednodušuje obrázek 1.

14



Obrázek 1 Patofyziologie vzniku ascitu, hyponatrémie a hepatorenálního syndromu; SNS, sympatický nerovový systém; RAAS, systém renin–angiotenzin–aldosteron; AVP, arginine-vasopresin; ET, endotelin (upraveno dle Møllera et al., 2008). Cirhóza a jaterní dysfunkce Portální hyperzenze

Zvýšená produkce vasodilatans

Zvýšený tlak v kapilárách splanchiku

Cirhóza a jaterní dysfunkce Portální hyperzenze

Dilatace splanchnických arteriol

Rezistence ke konstrikorům, zvýšená produkce vasodilatans

Centrální hypovolémie Aktivace splanchnických baroreceptorů

Aktivace SNS Aktivace RAAS EVP, ET

Renální vasokonstrikce

Retence soli a vody

Zvýšení intravaskulárního objemu

Ascites

Hyponatrémie

15

Hepatorenální syndrom



2.1.3. Diagnostika Terapii ascitu či obecně léčbě jaterní cirhózy by mělo vždy předcházet podrobné klinické i laboratorní vyšetření. Odhalení příčiny vlastní dekompenzace cirhózy (nadměrný příjem soli, krvácení do zažívacího traktu, infekce), případně vyloučení jiných příčin ascitu, může být v dalším postupu klíčové. Rutinním postupem je pečlivá anamnéza zaměřená mimo jiné i na jaterní choroby v rodinné anamnéze, dále prodělaná onemocnění včetně infekčních hepatitid, autoimunitní choroby, přítomnost diabetu, užívané léky se zvážením případné hepatotoxicity, pracovní anamnéza s případnou expozicí toxickým látkám a v neposlední řadě zjištění konzumace alkoholu, případně jiných drog. Klinické vyšetření potvrdí či vyloučí typické známky jaterních chorob, jako je zejména ikterus, pavoučkové névy, splenomegalie, palmární erytém, caput medusae, Dupuytrenovy kontraktury, gynekomastie, hypogonadismus, flapping tremor, faetor hepaticus, anorexie, hubnutí, únava a další. Rutinní je i základní biochemické vyšetření (iontogram, jaterní testy, parametry zánětu, koagulace, albumin atd.), případně i alfa-fetoprotein a karcinoembryonální antigen (CEA) k vyloučení primárního nádoru jater v terénu jaterní cirhózy, případně metastatického jaterního procesu. Samozřejmostí je krevní obraz s diferenciálním rozpočtem. Důležitou roli v diagnostice cirhózy mají i zobrazovacích metody. Cílem není samotná definitivní diagnóza jaterní cirhózy, která nadále vyžaduje bioptický průkaz a pro kterou není ultrasonografie, CT či ani dokonce MRI dostatečně senzitivní. Nezbytné je ovšem zejména posouzení textury tkáně, velikosti jednotlivých laloků, případně odhalení ložisek. Nejčastěji se pro svou dobrou dostupnost, neinvazívnost a nízkou cenu rutině využívá ultrasonografie břicha, případně včetně aplikace kontrastu. UZ současně umožňuje posouzení přítomnosti ascitu, splenomegalie a posouzení toků v portálním řečišti či případné odhalení trombózy porty či jaterních žil. Dopplerovská ultrasonografie současně nabízí možnost kvantifikace portální hypertenze včetně hodnocení terapeutické odpovědi na vasokativní agens (Baik et al., 2006). Výpočetní tomografie či magnetická rezonance nabízí krom výše uvedeného vyšší senzitivitu i specifičnost. Normální nález při vyšetření zobrazovacími metodami však jaterní cirhózu v kompenzovaném stadiu nevylučuje. Relativně novější metodu vyšetření tuhosti jaterní tkáně nabízí elastografie pomocí přístroje FibroScan. Díky své neinvazívnosti a jednoduchosti použití umožňuje nejen relativně spolehlivou diagnostiku (zejména vyloučení) cirhózy, ale i opakovaná vyšetření a sledování dynamiky procesu (Rockey et al., 2008). Součástí diagnostického procesu je i odebrání vzorků ascitu k mikrobiologickému, cytologickému a biochemickému vyšetření. Zejména je nutné vyloučení spontánní bakteriální peri-

16



tonitis (SBP). U cca 25% pacientů s ascitem (Møller et al., 2008) dochází k translokaci bakterií do peritoneální dutiny, a tedy vzniku SBP, což dále zhoršuje již tak neblahou prognózu pacientů a činí ascites refrakterním na terapii. Časná diagnostika a cílená léčba je nezbytná. Diagnostická punkce s vyhodnocením počtu leukocytů v ascitu a odesláním materiálu na mikrobiologické vyšetření je nutná nejen při známkách infekce u cirhotika s ascitem, či i v případě nově vzniklého či refrakterního ascitu, ale i při antibiotické profylaxi krvácení do horního GIT (Kashani et al., 2008). Rozlišujeme pak definitivní SBP (zvýšený počet polymorfonukleárů v ascitu a pozitivní kultivace) a tzv. kultivačně negativní neutrofilní ascites (CNNC – culture negative neutrocytic ascites), kdy je množství neutrofilů nadlimitní, nicméně kultivace neprokáže etiologické agens (Lata et al., 2009). Prognóza i terapie obou jednotek je ovšem stejná a rozdělení tak spíše akademické. Cytologické vyšetření dále pomůže vyloučit případnou malignitu (hepatocelulární karcinom, karcinomatóza peritonea) či paramaligní etiologii ascitu nebo jinou patologii (pankreatitida, TBC, ..). Součástí diagnostiky je i biopsie jater a histopatologické vyšetření vzorku. Jaterní biopsie je i v současnosti považována za zlatý standart diagnostiky jaterní cirhózy.

2.1.4. Terapie Snaha o kauzální terapii jaterní cirhózy je pochopitelná, nicméně v řadě případů nemožná. Plná reverzibilita rozvinuté jaterní cirhózy není pravděpodobně ani reálná a cílem léčby je v současné době spíše prevence komplikací a kontrola symptomů. Výše uvedené však není důvodem k terapeutickému nihilismu. Alkoholová abstinence v případě toxonutritivního poškození či dobrá kompenzace diabetu v případě NASH se v zásadě kauzálnímu řešení blíží a v řadě případů vede nejen k normalizaci laboratorních parametrů, ale i nezměněné kvalitě života. Základem léčby ascitu jsou režimová opatření a medikace, zejména diuretiky. Léčebné možnosti pro pacienty s refrakterním ascitem jsou: 1) opakované léčebné paracentézy, 2) transplantace jater, 3) transjugulární intrahepatická portosystémová spojka (TIPS), případně chirurgicky založená portokavální anastomóza, 4) peritoneovenózní spojka (Runyon 2009).

17



2.1.4.1. Farmakoterapie a režimová opatření Cílem léčby retence tekutin při jaterní cirhóze je zejména kontrola ascitu, zmírnění symptomů provázejících ascites a dále prevence závažných komplikací, jakými jsou spontánní bakteriální peritonitis a hepatorenální syndrom. Filosofie léčby ascitu je založena na několika opatřeních, které se zavádějí postupně; každý další krok je uplatněn při absenci či nedostatečném efektu předchozí intervence. Základními kameny léčby u pacientů s cirhózou a ascitem jsou klidový režim, restrikce tekutin, omezení sodíku v dietě (2 g/den) a perorálně podávaná diuretika – furosemid, verospiron. Je prokázáno, že klid na lůžku zvyšuje odpověď na diuretika snížením hladiny aldosteronu (Trevisani et al., 1992). V klinické praxi je však trvalý klid na lůžku možný jen v iniciální fázi léčby, dlouhodobá aplikace je nerealizovatelná, neboť dochází k prohloubení již často přítomné svalová atrofie a rovněž hrozí riziko dekubitů. Tolerance režimu ze strany pacientů je rovněž nízká. Klid na lůžku není v současnosti doporučován jako součást rutinní terapie (Moore et al., 2006). Také omezení příjmu tekutin v léčbě diluční hyponatrémie je rovněž často doporučováno. Tolerance zejména přísné restrikce je ovšem problematická a důkazy o přínosu této léčebné strategie chybí. Omezení sodíku v dietě je racionální, přínosné a realizovatelné opatření. Snížení příjmu sodíku pod 5,2 případně pod 2g na den často navodí negativní bilanci, zejména v kombinaci s podáváním diuretik. Další snížení příjmu soli již naráží na compliance pacientů. V kombinaci s výše uvedenými režimovými opatřeními je téměř vždy nezbytné použít i diuretika. Podávání spironolaktonu (syntetického antagonisty aldosteron a zástupce kalium šetřících diuretik) a furosemidu (kličkového diuretika) je osvědčenou léčebnou metodou. V úvodní dávce se podává 100mg/den spironolaktonu a 40mg/den furosemidu s postupnou titraci. K prevenci hypokalémie je vhodné dodržet výše uvedený poměr 10:4. Maximální dávka je zpravidla 400mg spironolaktonu na den a 160mg/den furosemidu. Měření tekutinové bilance, váhového úbytku (0,5-1,0 kg/den), případně měření odpadů sodíku je standardním monitoringem pro úpravu dávek. Alternativou k podání spironolaktonu je méně účinný, byť lépe tolerovaný, amilorid v dávce 10-20 mg/den (Kashani et al., 2008). Častou komplikací terapie ascitu diuretiky je sérová hyponatrémie, která je obtížně korigovatelná, často vede k nutnosti snížení dávek diuretik či k ukončení jejich podávání, někdy je nezbytné podat volumexpanzi, paradoxně jsou pak doporučovány i hypertonické roztoky NaCl (Moore et al., 2006).

18



2.1.4.2. Paracentéza Při selhání výše uvedených postupu lze ascites označit za refrakterní. V takové situaci je další terapeutickou možností paracentéza – evakuace ascitu. Jakmile začnou být pacienti refrakterní na rutinní medikamentózní léčbu, 21% zemře v průběhu 6 měsíců (Heuman et al., 2004). Podle současných oficiálních doporučení (Runyon, 2009) je u pacientů s refrakterním ascitem opakovaná léčebná punkce ascitu doporučena jako prvořadé terapeutické opatření. S touto léčbou je však stále spojeno několik neobjasněných problematických bodů; jedním z nich je podávání koloidů po punkci. Podle starších doporučení má být po paracentéze u pacientů s cirhózou a ascitem provedena expanze nitrožilního objemu zejména pomocí albuminu. Pokud po paracentéze není provedena expanze objemu, u pacientů se mohou vyvinout hemodynamické změny, hypovolemie vedoucí k hyponatrémii a zhoršení ledvinných funkcí (Moore et al., 2003). Přes toto doporučení neexistuje žádná studie, která by byla dost velká na to, aby prokázala snížené přežití pacientů, jimž plasmaexpandéry podány nebyly ve srovnání s těmi, kteří dostali po paracentéze albumin (Gines et al., 1996). Je však třeba vidět i druhou negativní stránku problému - infuze albuminu podstatně zvyšuje degradaci albuminu a albumin je velmi drahý. Z pohledu extrémně vysokých nákladů na léčbu albuminem by příští studie měly taktéž zahrnovat nákladovou analýzu. V jedné již starší studii bylo prokázáno, že jen 58% podaného albuminu se objevilo v cirkulaci pro jeho zvýšenou degradaci a 15% vzestup sérového albuminu vedl k zvýšení jeho odbourávání o 39% (Rothschild et al., 1964). Studie in vitro dále prokázaly, že zvyšující se koncentrace albuminu v tkáňové kultuře vedla k poklesu jeho syntézy (Pietrangelo et al., 1992). Mimo vysoké ceny roztoku lidského albuminu nese jeho podání riziko infekce neeradikovanými viry nebo nemocí způsobených priony (Moore et al., 2003). Taktéž není jasné, zda nitrožilní podání albuminu nezmění, resp. nezhorší gradient albuminu mezi sérem a ascitem. Systematické vyhodnocení 79 randomizovaných studií používajících albumin v různých situacích, zahrnujících také 10 studií u pacientů s ascitem nevedlo k definitivnímu doporučení, týkajícímu se užívání albuminu (Haynes et al., 2003). Přes tyto nejasnosti je dnes albumin po léčebné paracentéze doporučován a zdá se vhodné, ale nikoliv povinné, podávat albumin, pokud je při paracentéze odebráno více než 5 litrů ascitu (Gines et al., 1988). Jednotlivé studie užívaly 5-10g albuminu na litr odebraného ascitu. Žádná studie však dosud neporovnávala dávky albuminu. Guidelines doporučují provedení dalších studií, částečně i zaměřených na mortalitu jako primární cíl. Použití jiných plasmaexpandérů než albuminu bylo dříve také doporučováno (dextran 70, hydroxyethylstarch a dokonce i solné roztoky), nicméně k prodloužení přežití nevedly (Gines et al., 1996). Rovněž terlipressin byl v jedné tuzemské studii u pacientů s tenzním ascitem použit se srovnatelným preventivním vli-

19



vem na hemodynamiku jako měl albumin (Lata et al., 2007). Žádná studie sledující hemodynamiku po paracentéze nebyla prováděna přímým měřením oběhových parametrů s výjimkou tlaku a pulsu; všechny usuzovaly jen nepřímo ze změn plasmatické reninové aktivity a aldosteronu, o kterých je známo, že jsou velmi citlivé na správný metodický postup.

Podle posledních (2009) oficiálních doporučení pro léčbu refrakterního ascitu u cirhózy (Runion 2009) zbývá několik otázek, které je třeba zodpovědět: Není sice jasné, zda vůbec má být albumin či jiné plasmaexpandéry po paracentéze podávány, nicméně podání albuminu u paracentézy nad 5 litrů je odůvodněné, ovšem nikoliv povinné. Kombinace paracentézy s podáním diuretik je nezbytná v prevenci časné recidivy ascitu.

2.1.4.3. TIPS Další alternativou v terapii refrakterního ascitu je založení TIPS (transjugulární portosystémový zkrat). Dle literatury je TIPS v ovlivnění mortality účinnější než velkoobjemové paracentézy (Narahara Y et al. 2011), nicméně jeho použití je vzhledem k riziku vzniku či zhoršení jaterní encefalopatie vyhrazeno pro pacienty s méně pokročilou jaterní chorobou ve stádiu Child B (Lebrec et al., 1996). Alternativou TIPS je chirurgické založení portokavální anastomózy nejčastěji formou distální splenorenální spojky; hlavní kontraindikace a limitace jsou ošem podobné, byť u chirurgicky založených periferních spojek je udávána menší tendence ke vzniku enecefalopatie ve srovnání s centrálně založeným TIPS (Ehrmann J et al., 2006).

2.1.4.4. Transplantace jater Vzhledem ke špatné prognóze pacientů s refrakterním ascitem by měla být vždy zvážena i možnost transplantace jater. Tématu je věnována samostatná kapitola.

20



2.2 Hemodynamické změny u jaterní cirhózy 2.2.1. Portální hypertenze a její komplikace 2.2.1.1 Definice Portální hypertenze je definována jako tlakový gradient mezi portálním řečištěm a jaterními žilami nad 10mmHg. Hlavní komplikací portální hypertenze je krvácení z jícnových a gastrických varixů, které se objevuje zpravidla při tlaku nad 12mmHg (Villanueva C, et al., 2008).

2.2.1.2 Patofyziologie Při vzniku portální hypertenze dochází ke zvýšení rezistence portálního řečiště a/nebo zvýšení průtoku krve portou. Za normálních okolností protéká portální i arteriální krev bohatě fenestrovanými jaterními sinusoidy s nízkou vaskulární rezistencí. Nekróza hepatocytů vede k fibriotizace, chaotické regeneraci, později k cirhóze. Dochází ke ztrátě morfologické a funkční logiky stavby jaterní tkáně. Jaterních sinusoidy přicházejí o své fenestrace, jejich vaskulární rezistence narůstá, dochází k jejich kapilarizaci. Omezení krevního průtoku sinusoidy vede k městnání v Disseho prostoru. Dříve perisinusoidální hepatocty jsou produkovaným fibrinem izolovány od portální krve. Portální krev hepatocty obchází, je zkratována přímo do centrálních a dále jaterních žil (Schuppan D. et al. 2008). Současně dochází ke ztrátě rovnováhy vasokonstriktorů (endotelin, angiotensin II, prostacyklin) a vasodilatancií (oxid dusný) viz výše. Vasodilatace splanchnického řečiště vede ke zvýšení průtoku krve přes portální řečiště, kde následně stoupá tlak a vzniká portální hypertenze. Vysoký tlak v portálním řečišti vede k formaci portokaválních anastomóz, kterými je zkratováno až 90% průtoku porty. Klinicky nejvýznamnější jsou žíly v oblasti gastroesofageální junkce – jícnové varixy. Krvácení z jícnových varixů má značný dopad na morbiditu a mortalitu cirhotiků. Časné rozpoznání rizika krvácení může při správné terapii změnit osud pacientů.

21



2.2.1.3 Diagnostika Zlatým standardem diagnostiky portální hypertenze je přímé měření tlakového gradientu mezi portou a jaterními žilami. Pro svou invazivnost však není pro široké a opakované použití ideální. K dispozici jsou ale i další metody: angiografie pomocí výpočetní tomografie či magnetické rezonance, jícnová endosonografie, transabdominální barevná dopplerovská sonografie, nepřímé měření tlaku v jícnových varixech endoskopicky (Sgouros SN et al. 2009).

2.2.1.4 Prevence, terapie Léčba portální hypertenze respektive prevence krvácení z jícnových varixů má zásadní dopad na prognózu pacientů. Je prokázáno, že pokles tlaku v portě pod 12mmHg a/nebo alespoň o 20% v porovnání se vstupní hodnotou je spojen se snížením rizika krvácení či v druhém případě dokonce i mortality (D'Amico G, et al. 2006). Krvácení z jícnových varixů je dramatický a akutní stav bezprostředně hrozící smrtí nemocného. Nespecifická terapie je založena na oběhové stabilizaci, kontrole vnitřního prostředí, zajištění dýchacích cest, podávání krevních derivátů a antibiotické profylaxi. Specifická léčba je zaměřena na zástavu krvácení, přičemž jsou k dispozici dvě vzájemně se doplňující strategie: endoskopické ošetření (sklerotizace, ligace) či podání vasoaktivních léků (somatostatin, vasopressin, terlipressin, octreotid). V současné době není prokázána nadřazenost ani jedné z metod jako léčby první volby (D'Amico G, et al., 2010). Pokud selžou endoskopické metody, akutní krvácení lze zastavit i urgentním provedením TIPS. V primární a sekundární prevenci krvácení z jícnových varixů se uplatňují zejména neselektivní β-blokátory (propranolol, trimepranol, carvedilol, nadolol), případně v kombinaci s podáváním isosorbid mononitrátu. Duální léčba je v některých studiích prokázána jako účinnější (Merkel et al., 1996). Úspěšně byly použity i ACE inhibitory (Svoboda et al., 1992). Endoskopická ligace je v současné době vyhrazena pouze pro prevenci sekundární, přičemž farmakoterapie je považována za stejně účinnou jako endoskopické ošetření (Ding SH et al., 2009). Za ideální je považována kombinace obou metod (Funakoshi N et al., 2010). Ligace má vzhledem k lepším výsledkům (komplikace, recidiva krvácení) přednost před skleroterapií (de la Peña J., et al, 1999). Další možností v sekundární prevenci, a to zejména po selhání výše uvedených postupů je založení TIPS, případně chirurgické vytvoření portokavální anastomózy. Oba postupy jsou v prevenci recidivy krvácení stejně účinné, nicméně oba jsou zatíženy i rizikem vzniku encefalopatie a tudíž vyhrazeny pro pacienty ve třídě A a B dle Childa (Kravetz D., 2007). TIPS umožňuje kontrolu krvácení i u pacientů jinak kontraindikovaných k chirurgickému výkonu a celko-

22



vé anestézii, nicméně je prokázána potřeba častějších reintervencí k udržení jeho průchodnosti ve srovnání s chirurgicky založenou anastomózou. Nedávno publikovaná metaanalýza vychází i ve prospěch nižší mortality při chirurgické léčbě (Clark W., et al, 2010).

2.2.2. Cirhotická kardiomyopatie 2.2.2.1. Definice Cirhotická kardiomyopatie je řazena mezi metabolické kardiomyopatie. Diagnostická kritéria jednotlivých autorů se liší. Obecně je cirhotická kardiomyopatie definována klidovou hyperkontraktilitou se zvýšeným klidovým srdečním výdejem a naopak sníženou kontraktilní odpovědí myokardu na zátěž (fyziologickou či farmakologickou). Dalším kritériem je systolická a/nebo diastolická dysfunkce. Rovněž jsou přítomny elektrofyziologické abnormity: prodloužení QT intervalu, chronotropní inkompetence. Osoby trpící CKMP nemají klidové známky srdečního selhávání. (Ke stanovení diagnózy nemusí být splněna všechna kritéria.) Jsou popisovány i organické změny ve smyslu hypertrofie levé komory. V minulosti předpokládaná souvislost s kardiotoxicitou alkoholu se nepotvrdila. CKMP se vyskytuje u všech typů jaterních cirhóz, bez ohledu na etiologii. CKMP by tedy neměla být s alkoholickou kardiomyopatií zaměňována. Jedná se o jinou klinickou jednotku, nicméně možný subklinický vliv alkoholu na srdeční tkáň (zejména ve středoevropských podmínkách, kde alkoholické cirhózy dominují), nelze pominout. Podobně nelze zanedbat ani vliv dalších možných kardiálních komorbidit: hypertenze, ischemické choroby srdečním, případné chlopenní vady atd. Dříve široce přijímané dogma o absenci aterosklerózy u alkoholiků je nyní zpochybňováno. Předpokládá se reverzibilita srdečního poškození po úspěšné transplantaci (Huffman C, et al., 2010).

Skutečná prevalence cirhotické kardiomyopatie není přesně známa. Příčinou je nejednotná definice, absence jednoduchého a spolehlivého screeningového testu a již výše zmíněná absence zájmu mnohých hepatologů o srdeční symptomatologii. Dalším problémem je sama klidová oligo- či asymptomatičnost vlastního onemocnění. Navíc i sama jaterní cirhóza v kompenzovaném stadiu často uniká diagnóze. Pokud by k diagnóze CKMP stačil jen průkaz diastolické dysfunkce, pak ve stadiu dekompenzace by CKMP trpěla velká část pacientů. Izolovaná diastolická dysfunkce je ovšem přítomna u řady jinak zdravých pacientů nad 50 let. Uvážíme-li dále prevalenci například esenciální arteriální hypertenze v běžné populaci (nebo

23



dokonce v populaci konzumentů alkoholu, ze které se většina našich cirhotiků rekrutuje), která rovněž plnění levé komory zásadně ovlivňuje, je zřejmé, že kritérium diastolické dysfunkce k diagnóze nemůže stačit. Navíc v běžné klinické praxi ovlivňují plnění levé komory i další faktory. Nelze vyloučit například skrytou formu ischemické choroby srdeční, a to zejména při vysoké prevelanci diabetu (často se jedná o sekundární diabetes při současně přítomné toxonutritivní pankreatopatii).

2.2.2.2. Patofyziologie Patofyziologicky se uplatňuje převaha vasodilatačně a negativně inotropně působících látek zejména v periferní cirkulaci (natriuretické peptidy, endokanabinoidy, NO,…), dále snížená citlivost na vasokonstriktory na úrovní receptorů (katecholaminy, systém reninangiotenzin–aldosteron), zmiňovány jsou i dysfunkce autonomního nervového systému, změny morfologie i funkce plazmatické membrány a iontových kanálů (Ward C et al., 1997). Výsledkem je vasodilatace cévního řečiště trávicího traktu a periferie, vasokonstrikce v ledvinách, klinicky pak zvýšení srdeční frekvence a srdečního výdeje s poklesem TK a periferní cévní rezistence (Henriksen JH et al., 2009, Sherlock S, et al., 2002). Jiní autoři se zaměřují na změny složení membrány a funkce iontových kanálů kardiomyocytů při cirhóze (Ma Z et al., 1994). Většina prací se v minulosti zabývala studiemi cirhózy převážně alkoholické etiologie. Samotná cirhotické kardiomyopatie tak byla dříve zpochybňována jako pouhá podjednotka alkoholického poškození srdce. Nicméně výše uvedené funkční i morfologické změny byly později popsány i u nealkoholických cirhóz. Navíc patofyziologie alkoholické kardiomyopatie je zcela odlišná: příčinou morfologických a funkčních změn je poškození syntézy některých proteinů srdečního svalu při chronickém abusu alkoholu (Patel et al., 1998, Fogle et al., 2010). Přesto se diskuzím o možném překrývání obou jednotek nevyhneme. Ve výsledku se pak příčiny mohou sčítat či dokonce násobit.

2.2.2.3. Diagnostika Diagnostika syndromu je komplexní: v současnosti neexistuje jednoduchý, neinvazivní test. Neexistují ani pevná, všeobecně přijímaná diagnostická kritéria. Klinický nález stran kardiální symptomatologie je typicky chudý, neboť manifestace srdeční slabosti je vzácná. Vasodilatace přítomná při jaterní cirhóze snížením afterloadu navíc de

24



facto manifestaci srdeční slabosti sama brání. Další komplikace přinášejí příznaky jaterní cirhózy: periferní otoky, ascites, případně i dušnost jsou známky společné jak pro jaterní cirhózu, tak pro kardiální městnání. Dušnost při jaterní cirhóze je způsobena většinou pleurálním výpotkem při průniku ascitu do hrudníku, případně omezením funkce dýchacích svalů při tenzním ascitu. Kardiální dyspnoe je pak způsobena (většinou) žilní kongescí. Výsledná symptomatologie obou stavů je ovšem podobná. Klinické vyšetření tak nedokáže samo o sobě spolehlivě odlišit etiologii jednotlivých symptomů. Pro bližší diagnostiku je nejčastěji doporučováno vyšetření biochemických markerů, zejména troponinu a natriuretických peptidů, klidová echokardiografie se zaměřením na některé parametry systolické či diastolické funkce včetně tkáňové dopplerovské echokardiografie. Jiní doporučují zátěžovou echokardiografii s farmakologickou či dynamickou zátěží. Farmakologická zátěž, zpravidla s dobutaminem, není ovšem ideální, vzhledem k prokázané snížené citlivosti receptorů na katecholaminy při cirhóze (Baik SK et al., 2007). Rovněž dynamickou zátěž nelze obecně ke skríningu doporučit; v dekompenzovaném stadiu je přímo kontraindikována. V současné době se jako nejvhodnější a současně dostupné vyšetření jeví klidová echokardiografie včetně vyšetření diastolické funkce tkáňovým dopplerem, případně vyšetření srdce magnetickou rezonancí (Baik et al., 2007). Další diagnostické vodítko mohou poskytnout elektrofyziologické změny. V minulosti byl v oblasti výzkumného zájmu zejména korigovaný QT interval. Prodloužení QTc nad 440ms je dle literárních údajů přítomno u 30-60% cirhotiků (Kosar et al., 2007). Patofyziologicky se předpokládají funkční změny některých iontových kanálů membrán kardiomyocytů. Prodloužení QTc většinou mizí po úspěšné transplantaci (Bal et al., 2003). U kardiaků je prodloužení QT považováno za rizikový faktor komorových arytmií, nicméně u cirhotiků je náhlá srdeční smrt popisována vzácně. Klinický dopad elektrofyziologických změn při cirhóze je tedy nejasný. Diferenciální diagnostika cirhotické kardiomyopatie je poměrně složitá. Exaktní diagnóza samotné cirhózy je založena na morfologickém průkazu. V klinické praxi se však často setkáme s cirhózou v pozdějších stádiích, kdy jaterní biopsie není pro diagnózu nezbytná, a ta je pak založena na anamnéze, klinickém a laboratorním vyšetřením, zobrazovacích metodách (sonografie, magnetická rezonance). CKMP je diagnózou per exclusionem – tedy po vyloučení všech ostatních příčin srdečního selhání. Přítomnost jaterní cirhózy je ovšem nezbytnou podmínkou. Problematika odlišení toxického vlivu alkoholu a alkoholické kardiomyopatie je zmíněna výše. Dalším možným zdojem bias je vysoká prevalence komorbidit v současné populaci: hy-

25



pertenze (často zejména u pacientů s abusem alkoholu neléčené či špatně kontrolované), ICHS (absence aterosklerózy u alkoholiků již není dogma), diabetu (toxonutritivní pankreatopatie pijáků se vznikem sekundárního diabetu nejsou vzácné). Nelze opomenout ani přítomnost případných chlopenních vad. Pouhé pečlivé klinické vyšetření a anamnéza tak nemusí být vždy dostačující a často je nezbytné doplnit další vyšetření (echokardiografie, zátěžové testy, metody nukleární kardiologie, koronarografie, vyšetření očního pozadí).

2.2.2.4. Klinické souvislosti Výše uvedená problematika se jeví jako sice zajímavá, nicméně na první pohled jen ryze teoretická záležitost. CKMP je typicky klidově asymptomatická a k její manifestaci dochází teprve při zátěži – například transplantaci jater. Při pohledu na statistiku příčin smrti po Tx jater však srdeční selhání figuruje již na třetím místě (Naveau et al., 2005), přičemž k manifestaci těžkého srdečního selhání dochází i u pacientů bez předchozích symptomů kardiální nedostatečnosti, bez anamnézy srdeční choroby. Ve světle výše uvedeného se tak CKMP stává více než pouhým teoretickým cvičením. Další možnou příčinou manifestace CKMP je založení transjugulárního portosystémového zkratu při terapii ascitu či recidivujícího krvácení z jícnových varixů. Náhlé zvýšení preloadu zkratováním většího množství portální krve do systémového oběhu může vést k manifestaci srdečního selhání, jak prokázali četné menší studie. Italští autoři považují diastolickou dysfunkci stanovenou pomocí transmitrálního průtoku za faktor predikující špatnou prognózu cirhotika po založení TIPS (Cazzaniga et al., 2007). Zátěž pro cirhotika představuje i infekce – typicky spontánní bakteriální peritonitida, ale i například pneumonie a jiné. Dalším příkladem může být operační zátěž. Rovněž velkoobjemová paracentéza může u pacienta s latentním srdečním selháním vyvolat ataku srdeční slabosti. Preventivní podání albuminu či terlipresinu v souvislosti s výkonem je jak výše uvedeno doporučováno, nicméně efekt na srdeční funkci není jasný. Nelze vyloučit ani podíl cirhotické kardiomyopatie na patofyziologii hepatorenálního syndromu. Ruiz-del-Arbol et al. (2005) prokázali, že srdeční výdej a plazmatická reninová aktivita je u cirhotiků, kteří se později manifestovali pod obrazem hepatorenálního syndromu (HRS), nižší ve srovnání s cirhoticky, u kterých k rozvoji HRS nedošlo. Uzavírají, že HRS je výsledkem nízkého srdečního výdeje v přítomnosti excesivní periferní arteriální vasodilatace.

26



2.2.2.5. Terapie Samotná definice a diagnostika CKMP je komplikovaná a situace není lepší ani při pohledu na její léčbu. Je ale pravděpodobné, že časná diagnostika CKMP umožní prevenci rozvoje manifestního srdečního selhání při zátěži a pomůže i při výběru vhodných pacientů k jednotlivým invazivním procedurám. Terapie je vzhledem k absenci dat empirická, symptomatická a nespecifická. Důležité je vůbec na možnost diagnózy srdečního selhání u cirhotika pomyslet a pokusit se zaměřit na prevenci jejího vzniku: ať už šetrným podáváním infůzí, sledováním bilance tekutin, časnou podporou diurézy aplikací furosemidu. V dlouhodobé léčbě v úvahu připadá podání beta-blokátorů, inhibitorů osy renin–angiotezin, antagonistů aldosteronu. Data jsou ovšem kontroverzní a další studie nezbytné. Léčba manifestního městnavého srdečního selhání se nijak neliší od jiných forem kardiální dekompenzace: kyslík, diuretika, klid na lůžku, opatrná kontrola krevního tlaku. Ideální řešením přes riziko přechodného perioperačního zhoršení je pak transplantace jater: funkční i morfologické poškození srdečního svalu je reverzibilní (Park et al., 1985).

2.2.3. Portopulmonální hypertenze, hepatopulmonární syndrom Stranou hemodynamických změn při jaterní cirhóze nemůže zůstat ani plicní cirkulace, pravé srdce a samotné plíce. Mezi plicní komplikace patři mimo plicního výpotku, který nezřídka provází objemné ascity a jehož patolofyziologie je podobná jako samotného ascitu, i portopulmonální hypertenze a hepatopulmonární syndrom. Portopulmonální hypertenze je definována jako jaterní chorobou způsobené pravostranné srdeční selhání/insuficience na podkladě plicní arteriální hypertenze (střední tlak v plícnici nad 25mmHg). Pro patofyziologii změn plicního arteriálního řečiště je typická proliferace endotelu i hladké svaloviny cévní stěny, vasokonstrikce, trombóza a/nebo fibróza. Etiologie plicní hypertenze cirhotiků je ovšem komplexnější: vedle výše zmíněné vaskulopatie (arteriopatie) nutno zmínit i hyperdynamickou cirkulaci, hypervolémii či například případnou přítomnost hrudních výpotků, které objemné ascity nezřídka provázejí. Incidence portopulmonální hypertenze mezi kandidáty transplantace jater je udávána 4-15% (Krowka et al., 2004a), přičemž případná transplantace jater proces zpravidla nezvrátí. Kritéria portopulmonální hypertenze: •

portální hypertenze (nutný předpoklad)

•

střední tlak v plícnici >25mmHg

27


•

PCWP > 15mmHg

•

Plicní vaskulární rezistence >3 Woodovy jednotky

•

absence jiné příčiny plicní hypertenze


Prognóza pacientů s portopulmonální hypertenzí je horší než u normotenzních, riziko fatálního selhání pravé komory během ortotopické transplantace jater se udává asi 35% (Krowka et al., 2004b). Symptomatologie je v časných stádiích nespecifická a často se kryje s příznaky jaterního a/nebo srdečního selhání (dušnost, otoky, únava). Ani klinický nález není většinou diagnostický. RTG změny srdce či EKG jsou v pokročilých stádiích hrubě patologické, nicméně pro časnou diagnostiku se nehodí. Vhodnou skríningovou metodu díky schopnosti odhadu systolického tlaku v plícnici naopak představuje transtorakální dopplerovská echokardiografie. Ultrazvuk ovšem vždy neumožňuje spolehlivě odlišit skutečnou portopulmonální hypertenzi od ostatních příčin vysokého tlaku v plícnici (například hypervolémie, hyperdynamická cirkulace, postkapilární plicní hypertenze). Definitivní průkaz tak může vyžadovat provedení pravostranná katetrizace. V dnešní době je možná i specifická terapie zaměřená na snížení tlaku v plícnici, což umožňuje snížit riziko selhání pravého srdce již před (epoprostenol), či přímo během transplantace jater (inhalační iloprost, oxid dusný), (Ramsey et al., 2004). Hepatopulmonární syndrom je definován jako těžká arteriální hypoxie na podkladě plicní vasodilatace při pokročilém selhání jater. Ve srovnání s portopulmonální hypertezí se jedná se o jinou nosologickou jednotku s vlastní patofyziologií, která je de facto opakem portopulmonální hypertenze. Příčinou je totiž nikoliv konstricke plicních cév, ale intrapulmonární vaskulární dilatace, která způsobí nepoměr mezi nadměrnou perfůzí a neadekvátní ventilací. Na hypoxii se může podílet i plicní hypoventilace při objemném ascitu omezujícím pohyby bránice či s ascitem asociovaný fluidothorax vedoucí k plicní atelaktáze. Literatura uvádí incidenci syndromu s velkým rozptylem 4-29% pacientů s jaterní chorobou (Hoeper et al., 2005). Za plicní vasodilataci je pravděpodobně odpovědná nadměrná produkce vasodilatans v zažívacím traktu, jehož funkce je alterována portální hypertenzí a bakteriální translokací. Vedoucím klinickým příznakem je cyanóza a dušnost, která se typicky zhoršuje při vertikalizaci (další zvýšení již tak excesivní perfůze bazálních částí plic vlivem gravitace). Terapie spočívá zejména v podávání kyslíku. Terapie cílená na omezení plicní vasodilatace k dispozici dosud není, relativně nejblíže kauzálnímu řešení jsou postupy cílené na snížení tlaku v portálním řečišti (nitráty, β-blokátory), či léčba zaměřená na bakteriální translokaci (antibiotika). Po úspěšné transplantaci jater syndrom zpravidla mizí (Krowka et al., 2004a).

28



2.2.4. Renální cirkulace a cirhóza, hepatorenální syndrom Selhání jaterních funkcí má na organismus komplexní dopad a ani ledviny nemohou zůstat stranou. Se vzrůstající mírou renální insuficience se již tak neblahá prognóza cirhotika dále zhoršuje. Vztah mezi mírou postižení jaterních a ledvinných funkcí či tlakem v portálním řečišti při cirhóze však nebyl nikdy definitivně potvrzen (Moreau et al., 1993). Často diskutovanou jednotkou je hepatorenální reflex, který označuje závislost průtoku krve ledvinami na tlaku v portálním řečišti. Při vzniku hyperdynamické cirkulace jsou ledviny postiženy odlišně, neboť dochází k vasokonstrikci, čímž jejich prokrvení klesá a dochází k retenci sodíku. Glomerulární filtrace může být zatím normální, v úvodních fázích ještě před samotným vznikem ascitu dokonce zvýšená. Vasodilatačně působící látky produkované ve splanchniku jsou v selhávajících játrech neadekvátně odbourávány či játra přes portokavální anastamózy rovnou obcházejí. Jejich nabídka je pak v systémové cirkulaci zvýšená. Výsledkem je pokles systémové cévní rezistence. K udržení krevního tlaku je aktivován systém renin-angiozenzin-aldosteron, zvyšuje se produkce katecholaminů. Hyperaldosteronismus dále zvyšuje renální vasokonstrikci a retenci sodíku. Retence sodíku při jaterní cirhóze vede k tvorbě ascitu, což negativní zpětnou vazbou renální cirkulaci – zejména v kůře ledvin - dále omezuje. V konečném důsledku se ascites stává rezistentním, případně vrcholí hepatorenálním selháním. Vývoj renální dysfunkce začíná často již v preascitické fázi, kdy je patrná snížená exkrece sodíku, zatímco průtok krve ledvinami (RBF) i glomerulární filtrace (GFR) jsou ještě v normě. Postupně se pak díky změněné sodíkové bilanci rozvine ascites. Renální funkce (RBF, GFR) zůstávají sice stále v normě, zvýšená aktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron je však již patrná. V této fázi je možné dostat ascites pod kontrolu omezením příjmu sodíku. Přes aktivitu RAAS (která v dalších fázích ještě stoupá) zůstává krevní tlak normální či jen lehce snížený. Dojde-li za těchto okolností k poklesu perfůze ledvin a snížení GFR, rozvine se hepatorenální syndrom (Møller et al., 2008). Hepatorenální selhání/syndrom je definován urémií, oligurií, nízkým močovým sodíkem při absenci organických změn na ledvinách či jiné extrahepatální příčině (viz tabulka 3).

29



Tabulka 3 Diagnostická kritéria hepatorenálního syndromu dle International Ascites Clubu:

Jaterní cirhóza s ascitem Sérový kreatinin >133µmol .l-1 Absence snížení sérového kreatininu po nejméně dva dny trvajícím vynechání diuretik a po volum expanzi podáním albuminu (1g/kg; max. 100g/den) Nepřítomnost šoku Absence současně podávaných neurotoxických léků Nepřítomnost parenchymového onemocnění ledvin (proteinurie do 0,5g/den, absence erytrocyturie, normální nález na ultrazvuku ledvin)

Rozlišujeme akutní HRS typu 1, kdy dochází k velmi rychlému zhoršení renálních funkcí, a typ 2, který je spíše chronický. Terapie je krajně obtížná a mortalita zejména u typu 1 dosahuje téměř 100%. Doplnění případného intravaskulárního deficitu je samozřejmé a dokáže odlišit prerenální selhání od skutečného HRS. V dalším průběhu jsou podávány katecholaminy, albumin či analoga vasopressinu. Efekt je ovšem jen přechodný. Jedinou reálnou alternativou je transplantace jater, přičemž po úspěšné Tx nemusí být poškození ledvin vždy plně reverzibilní (Francoz et al., 2010). Renální funkce představují klíčový prognostický ukazatel jaterní cirhózy. Hodnocení renálních funkcí u cirhotiků je ovšem překvapivě obtížné. Samotná hodnota sérového kreatininu je nepřímým a tedy nedostatečným ukazatelem glomerulární filtrace. Situaci při stanovení kreatininu často dále komplikuje vysoká hladina žlučového barviva bilirubinu u pacientů s nejtěžšími formami jaterního selhání, která laboratorní stanovení kreatininu dále znepřesňuje, při fotometrickém stanovení dokonce prakticky znemožňuje. Sběry moči jsou většinou rovněž buď nepřesné, nebo v klinické praxi obtížně aplikovatelné (iohexol). Slibnou alternativu představuje hodnocení sérového cystatinu C (Cholongitas et al., 2007). Dalším problém může být odlišení akutního zhoršení chronického poškození ledvin (například z prerenálních příčin) od skutečného akutního selhání, zejména uvážíme-li četnost diabetu a dalších nemocí v populaci cirhotiků.

30



2.3. Jaterní encefalopatie Jaterní encefalopatie je neurologická porucha související jak s akutním jaterním selháním, tak s dekompenzací cirhózy. Je provázena kognitivními, psychiatrickými a motorickými symptomy. Příčinou je pravděpodobně nedostatečné odbourání toxinů (zejména amoniaku) z gastrointestinálního traktu v selhávající jaterní tkáni či přímo jejich obejití cestou portokaválních anastomóz. Zejména u akutního jaterního selhání se patofyziologicky podílí i změny intrakraniálního tlaku, které mohou vyústit až v cytotoxický mozkový edém. Klinické projevy zahrnují celé spektrum neurologických příznaků: od pouhé poruchy pozornosti či výpadků krátkodobé paměti a narušené schopnosti orientace, přes různě závažné psychomotorické poruchy až po těžké kvalitativní změny – sopor či kóma. Klasifikace jaterní encefalopatie je založena na její etiologii – A (akutní jaterní selhání), B (protosystémový bypass – cirkulace obchází játra při jejich dobré funkci) a C (cirhóza, portální hypertenze, protosystémové anastomózy). A dále na klinických projevech – akutní (provázející akutní jaterní selhání), rekurentní (symptomatické epizody se střídají s asymptomatickými), perzistující (trvá i po odstranění vyvolávající příčiny či dokonce po prodělané transplantaci jater) či minimální (bez klinické manifestace poruchy, nicméně patrné abnormality při vyšetření pomocí specifických testů). Patofyziologicky se předpokládá nadměrná zátěž centrálního nervového systému v játrech neodbouraným amoniakem, který je v mozku shromažďován v podpůrných buňkách - astrocytech. Klinické projevy hyperamonémie dále zhoršuje zánětlivá odpověď na případnou infekci či pouhou, u cirhotiků tak častou, chronickou endotoxémii a oxidativní stres (Seyan et al., 2010). Hladinu amoniaku lze ovlivnit restrikcí bílkovin v dietě, nicméně dopad takového opatření na klinický stav cirhotiků je spíše záporný (Córdoba et al., 2004), zejména pokud je již vstupně přítomen tak častý katabolismus. K ovlivnění hladiny amoniaku je tradičně podávána lactulosa, nicméně i zde jednoznačná data chybí (Als-Nielsen et al., 2004). Existují důkazy o pozitivním efektu některých nevstřebatelných antibiotik (rifaximin) při sekundární prevenci vzniku jaterní encefalopatie (Bass et al., 2010), avšak obecně platí, že nelze zanedbat jejich případnou toxicitu při dlouhodobém podávání (neomycin). Cílem výzkumu jsou i antioxidanty, protizánětlivé léky, albumin, probiotika, flumazenil a další. Hladinu amoniaku může ovlivnit i hemofiltrace či albuminová dialýza. Řešení nabízí i transplantace jater, ačkoliv jaterní encefalopatie není nutně vždy plně reverzibilní.

31



2.4. Hepatocelulární karcinom Jaterní cirhóza je považována za hlavní faktor predisponující ke vzniku hepatocelulárního karcinomu (HCC). Dle literatury vzniká až 85% nádorů v terénu jaterní cirhózy (Lata J, 2010). HCC je tak považován za její další komplikaci. HCC vzniká nejen v terénu chronické hepatitidy typu C či B, ale i u pacientů s alkoholickým onemocněním jater či nealkoholickou steatohepatitidou, jejíž incidence v západních zemích včetně naší republiky narůstá. HCC představuje celosvětově 6. nejčastější malignitu, 3. nečastější onkologickou příčinu smrti a v populaci cirhotiků je v Evropě i USA uváděn jako nejčastější příčina úmrtí (Cabrera et al., 2009, Lata J 2010). Prognóza HCC, typicky diagnostikovaného v pokročilejších stadiích, je špatná. Kauzální řešení – resekci jater či jejich transplantaci – lze nabídnou pouze pacientům s časně detekovaným HCC. Časná diagnostika a následná léčba je tak imperativem současné hepatologie. Při pohledu na výše uvedené rizikové faktory vzniku HCC a současně špatnou prognózu pokročilých forem se nabízí otázka skríningu zaměřeného na pacienty s jaterní cirhózou bez ohledu na etiologii. Uvádí se, že HCC se během života objeví až u třetiny pacientů trpících jaterní cirhózou (Sangiovanni et al., 2004). Z pacientů s prokázaným HCC trpí 80-90% jaterní cirhózou (Aguayo et al., 2001). Americká doporučení (Guidelines of the American Association for the Study of Liver Diseases) navrhují u všech pacientů s jaterní cirhózou a i u některých dosud necirhotických nosičů viru hepatitidy B ultrazvukové vyšetření jater v intervalu 612 měsíců (Bruix et al., 2005). Další často používanou metodou je stanovení hladiny sérového α-fetoproteinu (AFP), vzhledem k nejednoznačné cut off hodnotě sérového AFP u cirhotiků a široké šedé zóně většinou v kombinaci s některou ze zobrazovacích metod. Další informace poskytne sledování dynamiky AFP, přičemž hodnoty vzestupu o ≥7ng/ml/měsíc jsou považovány za vysoce specifické pro HCC (Arrieta et al., 2007). V diagnostice je krom výše uvedeného ultrazvuku přínosem CT vyšetření s podáním kontrastu, magnetická rezonance (MRI) a dále cílená biopsie. Hladina sérového AFP má význam pomocný. Prognóza HCC je dána jednak stádiem nádorového onemocnění a dále funkcí samotných jater, která bývá nezřídka v pokročilých fázích jaterní cirhózy v terapii limitující. Nejpoužívanějším systém hodnocení rozsahu HCC je Barcelona Clinic Liver Cancer system, který rozlišuje velmi časné a časné stadium (0, A), kdy pacienti mohou profitovat z kurativní léčby, dále stadium středně pokročilé (B), pokročilé (C) a terminální (D). Za kurativní terapii je považována resekce jater či jejich transplantace, případně i radiofrekvenční (RFA) či alkoholová ablace. V paliativní léčbě se uplatňuje transarteriální chemoembolizace, nejnověji cílená léčba po-

32



mocí multikinázových inhibitorů (sorafenib). Ve stadiu D, u pacientů klasifikovaných jako Child C, je léčba symptomatická.

2.5. Akutní jaterní selhání Přestože akutní jaterní selhání představuje ve srovnání s akutní dekompenzací jaterní cirhózy poněkud odlišnou klinickou jednotku, považujeme za vhodné uvést několik poznámek a upozornit na společné či naopak rozdílné vlastnosti. Navzdory značným pokrokům v intenzivní terapii zůstává akutní selhání jater potencionálně velmi závažným syndromem zatíženým vysokou mortalitou. V rozvinutých zemích je nejčastější příčinou intoxikace paracetamolem, zatímco v rozvojových zemích etiologicky dominuji fulminantně probíhající virové hepatitidy. Akutní selhání jater je definováno ztrátou funkce jaterních buněk u pacientů dosud bez jaterního onemocnění s následným rychlým rozvojem ikteru, koagulopatie a encefalopatie. Dle dynamiky stavu – míněno jako čas od vzniku žloutenky do manifestace encefalopatie – se akutní selhání jater dělí na hyperakutní (0-7 dní), které je typické pro otravu paracetamolem, ischemický inzult či hepatitidu B, akutní (8-28 dní) a subakutní (8-84 dní), které zastupují například idiosynkratické polékové reakce). Prognóza je závislá na rychlosti progrese selhání jater: čím je interval ikterus – encefalopatie kratší, tím je výhled paradoxně příznivější, a to navzdory vysokému riziku rozvoje edému mozku při hyperakutním jaterním selhání (Craig et al., 2010). Příznaky akutního jaterního selhání mohou být v úvodní fázi nespecifické: nechutenství, únava, bolesti břicha, ikterus. Postupně se díky neschopnosti jater odbourat cytotoxický amoniak rozvíjí jaterní encefalopatie, dochází k edému mozku, k vzestupu intrakraniálního tlaku a k poklesu mozkového perfůznho tlaku. Klinickým korelátem je hypertenze, bradykardie, kóma, decerebrace. Akutní selhání jater je vždy multisystémové onemocnění a jako takové musí být i intervenováno. Časné rozpoznání příčiny nabízí možnost specifické terapie: podání N-acetylcysteinu při otravě paracetamolem, antivirotik při hepatitidě B či penicilinu při otravě muchomůrkou zelenou. Nespecifická léčba je zaměřená na podporu oběhu, ventilace, renálních funkcí a nutrici, stejně jako antibiotická terapie při manifestaci infekce (profylaktické podávání je doporučeno jen u selektovaných pacientů).

33



Terapeutickou možnost představují i bioarteficiální játra. Mohou umožnit regeneraci vlastní jaterní tkáně či slouží jako most k transplantaci. Systémy MARS (Molecular Adsorbent Recirculation Systém) či Prometheus (Fractionated Plasma Separation and Adsorption) jsou testovány jak pro akutní jaterní selhání, tak pro akutní zhoršení chronického jaterního selhání, nicméně s ne zcela jednoznačnými výsledky (Karvellas et al., 2007). Je spolehlivě prokázáno snížení hladin hydrosolubilních toxinů i látek vázaných na krevní bílkoviny, zejména albumin. Dostupná data prokazují snížení mortality při použití výše zmíněných systémů v indikaci akutního zhoršení chronického jaterního selhání (acute on chronic liver failure). O vlivu na mortalitu akutního jaterního selhání důkazy chybí (Kjaergard et al., 2003). Při absenci efektu výše uvedené terapie nabízí řešení transplantace jater. Tato procedura zásadně mění prognózu i nejtěžších forem akutního selhání. Rozhodování o transplantaci není jednoduché nejen vzhledem k nedostatku vhodných orgánů, ale i nezanedbatelné perioperační morbiditě a mortalitě a nutnosti doživotní imunosupresivní terapie. Časná indikace na jedné straně představuje nižší riziko následných komplikací. Na straně druhé šanci na spontánní úpravu funkce selhávajících jater nelze dlouho s jistotou vyloučit. K objektivizaci těchto zásadních rozhodnutí jsou používány četné prognostické faktory a skóre – například. MELD (Model of End stage Liver Disease) či King΄s College kritéria (paracetamolem indikované jaterní selhání zde má svou vlastní kategorii) – viz níže. Akutní selhání jater představuje relativně vzácnou klinickou jednotku s velice závažným průběhem. Data z velkých randomizovaných studií nejsou většinou k dispozici. Komplexnost a obtížnost terapeutických rozhodování vyžaduje koncentraci těchto stavu do vysoce specializovaných center.

2.6. Transplantace jater Transplantace jater představuje sice nákladnou a komplikovanou proceduru, nicméně i po selhání ostatních postupů nabízí terapeutické řešení jak akutních, tak chronických jaterních selhání. Indikací je ireverzibilní, progresivní onemocnění jater, u kterého neexistuje jiná přijatelná možnost léčby. Kandidáty Tx jater jsou pacienti s jaterní cirhózou (alkoholická, následkem virové hepatitidy B, D či C, autoimunitní), s cholestatickým onemocněním jater (primární biliární cirhóza, primární sklerózující cholangitida, …), některými metabolickými chorobami (Wilsonova choroba, deficit α1-antitrypsinu, primární hemochromatóza, …) a dále s akutním či subakutním jaterním selháním. Část indikací tvoří pacienti s maligními nádory, zejména he34


patocelulárním

karcinomem.

Absolutní

kontraindikace


představuje

sepse,

malignita

s metastatickým šířením, cholangiokarcinom, AIDS, přetrvávající abusus alkoholu a pokročilé kardiopulmonální onemocnění. Za relativní kontraindikaci je považován mimo jiné věk (<2 a >60), předchozí rozsáhlá hepatobiliární operace, trombóza porty, retransplantace, obezita, HIV pozitivita. Hlavními problémy při transplantaci jater je primární afunkce štěpu, rejekce a infekce (Sherlock et al 2002). Srdeční selhání po úspěšné Tx jater ovšem představuje třetí nejčastější příčinu úmrtí (Naveau et al., 2005). Limitem výkonu je dostatek vhodných orgánů. Nutno rovněž podotknout, že ve srovnání s pacienty vyžadujícími intenzivní péčí již před samotným výkonem, jsou rizika a náklady výkonu výrazně příznivější u pacientů s méně závažným průběhem jaterní choroby.

2.7. Prognostické modely jaterního selhání S rozšířením transplantace jako kauzálního terapeutického řešení selhání jater se hledají prognostické skórovací systémy a markery, které by zjednodušily a zpřesnily indikaci i načasování výkonu a tím optimalizovaly využití orgánů. Stav kompenzace cirhózy je tradičně sledován pomocí Childova skóre. Modernější metodou je MELD skóre (Model of End Stage Liver Disease) založené na matematickém modelování, které je přesnější a není zatíženo subjektivní chybou při posouzení jednotlivých parametrů (Kamath et al., 2001). Do běžné ambulantní praxe se však, snad pro relativní složitost výpočtu, dostává jen obtížně. Při použití MELD skóre je prokázáno snížení počtu pacientů zemřelých po zařazení na waiting list (Asrani et al., 2010). Samotná výše MELD skóre má značný vliv na mortalitu pacientů na waiting listu, po vlastní transplantaci jater je jeho vstupní hodnota podstatně méně významná, neboť mortalita pacientů s původně nízkým MELD se od pacientů se vstupně závažnějším postižením funkce jater neliší (Merion et al., 2005). MELD je tak v řadě zemí klíčovým parametrem při alokaci orgánů. Skórovací systémy jsou také na většině pracovišť nedílnou součástí protokolu. Ještě přesnější odhad prognózy jednotlivých pacientů přinese započítání hodnoty sérového sodíku (MELD-Na), které je používáno zejména ve Spojeném Království. K odhadu rizika samotné jaterní transplantace slouží i D-MELD vycházející nejen z parametrů příjemce orgánů, ale i věku jeho dárce. Parametry dárcovských jater jsou v některých klinických situacích zásadní. Italští autoři (Angelico et al., 2011) popisují zavedenou praxi alokace méně kvalitních štěpů (delší doba studené ischemie, starší, případně obézní dárci, diabetes dárce) pro pacienty

35



indikované k Tx jater pro heptocelulární karcinom vzhledem k jejich zpravidla vyššímu věku a současně menšímu počtu komorbidit. Ještě komplexnější pohled přináší modelování založené na odhadu přínosu pro pacienta (net benefit model - Schaubel et al., 2009): je odhadováno přežití bez či s transplantací jater. Výsledkem je vypočtený rozdíl v přežití pro jednoho konkrétního pacienta. Data použití k vytvoření tohoto modelu pocházejí z registrů příjemců orgánů z let 2001-2007. Přínos výše uvedeného modelování je ovšem předmětem četných diskuzí a kontroverzí. Pro ilustraci jednotlivých výpočtů je přiložena tabulka vycházející z práce Meriona et al. (2005).

Tabulka 4 Prognostické modely jaterního selhání (Merion et al, 2005).

Model

MELD

MELDNa

UKELD

Přehodnocené (reweighted) MELD D-MELD

Net Benefit Model

Stanovení 9.57 × loge(kreatinin, mg/dl) + 3.78 × loge( bilirubin, mg/dl) + 11.2 × loge(INR) + 6.43. MELD − Na − [0.025 × MELD × (140 − Na)] + 140 5 × [1.5 × loge(INR) + 0.3 × loge(kreatinin, µmol/l) + 0.6 × loge(bilirubin, µmol/l) − 13 × loge(natrium, mmol/l) + 70]. 1.266 loge(1 + kreatinin, mg/dl) + 0.939 loge(1 + bilirubin, mg/dl) + 1.658 loge(1 + INR). Výpočet založený na věku dárce a vstupním MELD skóre. Pro přežití na čekací listině bez transplantace a pro přežití pacienta po Tx jater jsou vytvořeny jednotlivé modely, rozdíl v přežití vyjadřuje přínos Tx.

36

Poznámka Hladina jednotlivých parametrů je omezena na nejméně 1, u kreatininu na nejméně 4 mg/dl. Hladina sérového natria je omezena 125 - 140 mmol/l. Roční mortalita bez Tx je >9% (UKELD ≥49). Parametry bez omezení hodnot. Rozsah hodnot 40 – 3400. Prognóza pacientů je odhadována na základ skutečných vstupních charakteristik získaných z databáze příjemců jaterních štěpů.



2.8. Natriuretické peptidy a cirhóza Natriuretické peptidy tvoří skupinu látek s rozmanitými účinky na kardiovaskulární, endokrinní a renální systém. Patří sem ANP – atriový natriuretický peptid, BNP – natriuretický peptid typu B (dříve mozkový, brain) a CNP – typ C natriuretický peptid, dendropasis (DNP) – urodilatin. ANP je produkován převážně buňkami srdečních síní. Jedná se o fylogeneticky velmi konzervativní polypeptid, který je syntetizován jako proANP a pomocí enzymu corinu štěpen na účinné ANP. Biologický poločas je cca 2 minuty. Uvolnění ANP do cirkulace je způsobeno zvýšenou intravaskulární náplní či presorickou reakcí. Ze systému je ANP odstraňován pomocí natriuretického receptoru typu C a pomocí neutrální peptidázy. BNP je do oběhu uvolňován zejména kardiomyocyty srdečních komor. Dřívější označení „mozkový“ odkazuje k původnímu zdroji izolace peptidu. BNP je syntetizováno jako preproBNP, dalším štěpení vzniká proBNP a dále vlastní BNP (pravděpodobně rovněž působením corinu). Na rozdíl od ANP není BNP v kardiomyocytech skladováno v granulích, ale zvýšená srdeční zátěž jeho produkci zvýší. Biologický poločas v lidském organismu je cca 20 minut, biodegradace je zahájena odštěpením 6 aminokyselin metaloproteázou kartáčového lemu renální mikrocirkulace. Další metabolismus je již podobný jako u ANP (vychytávání přes natriuretický receptor C a degradace přes cirkulující neutrální peptidázu). CNP má velmi krátký biologický poločas a nachází se zejména v chondrocytech a endoteliálních buňkách. ANP i BNP působí převážně přes transmembránový receptor pro natriuretické peptidy typu A. Výsledkem je vždy zvýšená produkce cGMP, který je zodpovědný za většinu známých účinků. CNP účinkuje přes příbuzný receptor typu B, který je lokalizován zejména v kostech a fibroblastech, ale i v srdci a cévní svalovině. Receptor natriurtetických peptidů typu C má regulační úlohu, a dále je zodpovědný za vychytávání a degradaci cirkulujících natriuretických peptidů. Natriuretické peptidy působí na řadu orgánů nejrůznějším způsobem. Nejvíce údajů je o vlivu na kardiovaskulární aparát a v případě CNP o efektu na kostní růst. Nesporný je vliv ANP a BNP na kontrolu krevního tlaku: parakrinní/endokrinní účinek BNP i ANP spočívá v natriuréze, vasodilataci, účinku proti systému renin-angiotensinaldosteron. V konečném důsledku je vasodilatace zprostředkována působením oxidu dusnatého a/nebo uvolněním prostaglandinů (Goncelvesová, 2008). Natriuretické peptidy navíc omezují hypertrofii myokardu a jeho remodelaci. BNP má rovněž lokální antifibrinogenní účinek. Syntetické natriuretické peptidy a jejich analoga jsou 37



tak testovány i v terapeutických indikacích. ANP (anaritid, caperitid) ovšem selhal při léčbě srdečního a renálního selhání i v prevenci kontrastem indikované nefropatie. Dříve slibný lék srdečního selhání neseritid (syntetický BNP – v USA registrován od 2001) je dnes považován za kontroverzní. Výzkum ale nadále pokračuje a testována je řada slibných molekul (Potter et al., 2009). V současné klinické praxi mají natriuretické peptidy, zejména BNP, pevné místo jako vysoce senzitivní a specifický marker srdečního selhání. Role BNP v diferenciální diagnostice dušnosti (Knudsen et al., 2004) či v prognóze srdečního selhání je nesporná. Nejasná je pozice v monitoraci adekvátnosti terapie kardiální insuficience (Mair et al., 2004). Zvýšenou hladinu BNP můžeme pozorovat u celé řady kardiálních (akutní koronární syndrom, hypertrofie levé komory, plicní embolie - Weber et al., 2005), ale i nekardiálních příčin karcinomu plic, renálního selhání (Špinar et al., 2007, Jensen et al., 1997, Horl 2005), sepse (Shor et al., 2006) a septickém šoku (Ueda et al., 2006). V neposlední řadě i u cirhózy jater, zejména je-li provázena retencí tekutin a tvorbou ascitu (Yildiz et al., 2005). Hladiny BNP stoupají i při jiných stavech spojených s expanzí extracelulární tekutiny nebo při nadměrném příjmu kuchyňské soli (Wambach et al. 1995).

.

38



3. Cíle disertační práce 1)

Stanovit echokardiografické parametry a mozkový natriuretický peptid u pacientů přijatých na interní oddělení pro dekompenzaci cirhózy; posoudit vztah výše uvedených parametrů k prognóze pacientů.

2)

Posoudit změny hemodynamiky u pacientů s dekompenzací jaterní cirhózy zejména se zaměřením na hyperkinetickou cirkulaci, portopulmonální hypertenzi, případně cirhotickou kardiomyopatii s důrazem na hodnocení diastolické dysfunkce levé komory.

3)

Zhodnotit vztah QTc intervalu k prognóze.

4) Posoudit přínos BNP v diagnostice cirhotické kardiomyopatie.

39



4. Řešení 4.1. Metody 4.1.1. Úvod Nemocnice Třebíč je jedinou nemocnicí v okrese Třebíč. Zřizovatelem je Kraj Vysočina a její interní ambulance představuje 24 hodin denně dostupný neselektovaný příjem pro interní pacienty ze spádové oblasti čítající zhruba 150.000 obyvatel. Součástí nemocnice je 16 oddělení s celkem 541 akutním lůžkem a dále 132 míst pro následnou péči. Interní oddělení má 63 lůžek standardní a 8 intenzivní péče. Součástí interního oddělení je i gastroenterologická ambulance zajišťující endoskopické výkony, dále kardiologická, diabetologická, endokrinologická a diabetologická ambulance, nefrologie včetně hemodialýzy a poradny pro peritoneální dialýzu. Interní obory jsou v nemocnici zastoupeny ještě plicním (24 lůžek), infekčním (28) a neurologickým oddělením (30 + 4 JIP). Na samotném interním oddělení bylo v roce 2009 dle výroční zprávy (http://www.nem-tr.cz/cze/ostatni-informace/vyrocni-zpravy/) ošetřeno za hospitalizace celkem 3856 pacientů. Naše studie zahrnuje pacienty přijaté na interní oddělení nemocnice Třebíč. Studie je observační, neintervenční, prováděná v jediném centru.

4.1.2. Definice Cirhóza Diagnóza jaterní cirhózy byla založena na kombinaci typických klinických, biochemických a morfologických (zpravidla sonografických) nálezů. Histologický průkaz jaterní cirhózy nebyl vyžadován.

Dekompenzace cirhózy Za dekompenzací cirhózy jsme považovali stav, kdy jedinci s nově či dříve diagnostikovanou jaterní cirhózou vykazovali nejméně jeden z níže uvedených příznaků:

40



a. ascites (prokázaný klinicky a/nebo potvrzený některou ze zobrazovacích metod, zpravidla sonograficky) b. krvácení v souvislosti s portální hypertenzí, typicky z jícnových varixů c. ikterus (bilirubin v séru nad 35µmol.l-1).

Skóre dle Child -Turcotte - Pugh Child skóre bylo určeno dle tabulky (http://www.mudr.org/web/child-pugh, cit. 6. 1. 2011).

Tabulka 5 Skóre podle Child – Turcotte – Pugh

1 bod

2 body

3 body

Bilirubin (µmol/l)

<34

34-50

>50

Albumin (g/l)

>35

28-35

<28

INR*

<1,7

1,7-2,5

>2,2

Ascites

bez ascitu

kontrolovaný

refrakterní

Encefalopatie

ne

stupeň I. a II. **

Stupeň III. - IV.

* původní Childův nutriční statut (výborný, dobrý, špatný – chřadnutí), (dle Sherlock et al 2002) byl v roce 1972 nahrazen hodnocením koagulačních parametrů vyjádřených protrombinovým časem, respektive INR (Pugh et al.). **Encefalopatie (upraveno podle Blei AT et al, 2001). 0. stupeň: subklinická forma, žádné či minimální známky jaterní encefalopatie I. stupeň: poruchy spánku, poruchy koncentrace, deprese, úzkost, podrážděnost II. stupeň: letargie, dezorientace, poruchy krátkodobé paměti, útlum III. stupeň: somnolence, zmatenost, amnézie, agresivita, atd. IV. stupeň: kóma.

MELD skóre MELD skóre vychází ze vztahu: MELD = 3.78*ln serum bilirubin (mg/dl) + 11.2*(ln INR) + 9.57*ln serum creatinine (mg/dl)+ 6.43*etiologie (0 pro biliární či alkoholickou, 1 pro ostatní příčiny).

41



Skóre ve studii bylo vypočítáno dle kalkulátoru dostupného on-line na stránkách Evropské asociace pro transplantaci jater a střeva (The European Liver and Intestine Transplant Association – ELITA) na adrese: http://www.esot.org/elita/meldCalculator.aspx. Program umožňuje zadávat hodnoty v SI jednotkách. U 10 pacientů jsme ověřili správnost a přesnost výpočtu kontrolním přepočítáním tabulkovým procesorem (Excel 2007) s úplnou shodou.

4.1.3. Pacienti Po schválení etickou komisí jsme zvažovali pro zařazení do studie všechny pacienty starší 18 let, kteří byli přijati na interní oddělení Nemocnice v Třebíči v období od září 2007 do ledna 2011. Pacienti byli po zařazení dále sledováni nejčastěji cestou dispenzarizující gastroenterologické ambulance, a to po dobu nejméně jednoho roku. Informovaný souhlas nebyl používán, protože šlo o studii neintervenční a nebyla prováděna ani žádná vyšetření, která by nebyla prováděna standardně.

Kritéria pro zařazení pacienta: věk 18 let a více přijetí na interní oddělení pro dekompenzaci jaterní cirhózy.

Kritéria pro vyřazení pacienta: pacienti s anamnézou či klinickými nebo paraklinickými projevy srdečního selhání pacienti s akutním koronárním syndromem hemodynamicky nestabilní pacienti (nutnost katecholaminové podpory od přijetí) pacienti s dilatací srdečního stínu na RTG (kardiotorakální index nad 0,5) pacienti se systolickou dysfunkcí levé či pravé komory dle echokardiografie: ejekční frakce LK pod 0,5, porucha kinetiky pravé komory dle TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) pod 20mm, případně dle subjektivního hodnocení kinetiky volné stěny pravé komory pacienti se známým či nově diagnostikovaným pokročilým onkologickým onemocněním.

42



4.1.4. Zařazování do výzkumu, odběry, vyšetření Při přijetí byli pacienti standardně vyšetřeni (anamnéza, klinické vyšetření, obvyklé laboratorní testy, EKG, ultrazvukové vyšetření břicha; v odůvodněných případech i CT či MRI jater). Vždy byl proveden zadopřední rentgenový snímek srdce a plic. Odběry krve k sledovaným biochemickým a hematologickým parametrům byly prováděny standardně mezi 6 a 7 hodinou ranní na lačno nejbližší den po přijetí. Během prvních dvou dnů hospitalizace bylo provedeno komplexní echokardiografické vyšetření (Philips Envisor, USA) dle zásad doporučených Americkou echokardiografickou společností (Lang et al., 2005). Vyšetření bylo provedeno v klidu vleže na levém boku. Před vyšetřením byla zjištěna pacientova hmotnost v kg a výška v cm, byla vypočtena plocha tělesného povrchu (BSA – body surface area) dle Mostellera, 1987. Vyšetření bylo provedeno ve všech rovinách, ze všech dostupných projekcí. Měření byla provedena na konci klidného exspiria. Sledovanými parametry byly zejména ejekční frakce levé komory, velikost levé komory na konci diastoly, síla interventrikulárního septa v diastole, velikost levé síně. Vlastní měření velikosti srdečních oddílů bylo provedeno typicky z parasternální dlouhé osy ve dvourozměrném zobrazení. Všechny hodnoty byly stanoveny jako průměr nejméně ze tří měření. Odhad tlaku v plícnici byl stanoven dle velikosti regurgitačního gradientu na trikuspidální chlopni (pokud bylo možno jet ke kvantifikaci zachytit). K regurgitačnímu gradientu na trikuspidálním ústí byl připočten odhadovaný tlak na úrovní pravé síně dle charakteru inspiračního kolapsu dolní duté žíly: 10mmHg při dolní duté žíle s inspiračním kolapsem nad 50%, 15mmHg při kolapsu pod 50%, 20mmHg při dilataci dolní duté žíly nad 20mm a absenci inspiračního kolapsu. I zde byl stanoven průměr nejméně ze tří měření. Při hodnocení diastolické funkce byla provedena analýza dopplerovské křivky průtoku přes mitrální chlopeň (PWD) v kombinaci s diastolickým pohybem septální části mitrálního anulu vyšetřeným pomocí pulzního tkáňového dopplera (PW-TDI). Vyšetření bylo provedeno nejméně na 5 srdečních cyklech. Decelerční čas vlny E (časná kontrakce levé síně) a velikost levé síně byly pomocnými parametry v hodnocení diastolické funkce levé komory srdeční. Hodnocení diastolické funkce levé komory ukazuje tabulka 6.

43



Tabulka 6 Hodnocení diastolické funkce levé komory srdeční (upraveno dle Oh et al, 2007).

Stupeň

diastolické Plnění levé komory

dysfunkce

Transmitrální tok Rychlost mitrálního anulu (PWD)

(PW-TDI)

0

Normální

E>A

E'>A'

1

Porucha relaxace

E
E'
2

Pseudonormalizace

E>A

E'
3

Restriktivní plnění

E>>A

E'
K určení srdečního výdeje a srdečního indexu bylo provedeno neinvazivní měření hemodynamiky dopplerovsky ve výtokovém traktu levé komory (LVOT LK). Velikost výtokového traktu levé komory byla měřena ve dvourozměrném zobrazení z parasternální dlouhé osy (průměr nejméně ze tří hodnot) za použití zoomu. Tepový objem (SV) vychází z plochy ústí LVOT LK násobené integrálem rychlostí (VTI) měřené pulzním Dopplerem (průměr nejméně z 5 hodnot). Vynásobením tepového objemu srdeční frekvencí během echokardiografického vyšetření byl vypočítán srdeční výdej. Přepočítáním na povrch těla (BSA) byl zjištěn srdeční index (CI). Dále byly zhodnoceny případné chlopenní vady, regionální poruchy kinetiky, nitrosrdeční zkraty, případné patologie perikardu či velkých cév. Vyšetření mozkového natriuretického peptidu (BNP) bylo prováděno metodou MEIA (Microparticle Enzyme Immunoassay, AxSYM, Abbott, USA). Ostatní laboratorní vyšetření byla prováděna za použití komerčně dostupných kitů v akreditované nemocniční laboratoři. Glomerulární filtrace byla odhadována dle rovnice MDRD z hladiny sérového kreatininu (Levey et al., 1999). Korigovaný QT interval byl počítán pomocí Bazettovy formule. Byly zaznamenány léky s možným podílem na prodloužení QT intervalu – viz tabulka 7.

44



Tabulka 7 Léky s potenciálem prodlužení QT intervalu (převzato od Novotný T, 2007) Antiarytmika Antibiotika, chemoterapeutika, antimykotika

Antihistaminika Psychofarmaka

Různé

ajmalin, amiodaron, bretylium, dofetilid, disopyramid, ibutilid, prokainamid, propafenon, chinidin, sotalol amantadin, clarithromycin, chloroquin, cotrimoxazol, erythromycin, flukonazol, halofantrin, itrakonazol, ketokonazol, pentamidin, chinin, spiramycin, sparfloxacin astemizol, loratadin, terfenadin amitryptilin, clomipramin, clozapin, chlorpromazin, citalopram, desipramin, doxepin, droperidol, fluphenazin, haloperidol, imipramin, lithium, maprotilin, mesoridazin, nortryptilin, pericyclin, pimozid, prochlorperazin, quetiapin, risperidon, sertindol, sultoprid, thioridazin, timiperon, trifluoperazon, zimeldin, ziprasidon cisaprid, indapamid, ketanserin, probucol, sildenafil, vasopresin

Pacienti byli léčení standardně s důrazem na doporučení České hepatologické společnosti 2009a, 2009b i doporučení mezinárodní (Moore et al., 2006, Runyon, 2009): klidový režim, omezení příjmu soli, titrace diuretik (maximální dávka spironolaktonu 400mg/denně, furosemid až do 160mg/den), diagnostická punkce ascitu k cytologickému vyšetření a vyloučení spontánní bakteriální peritonitidy (SBP). Odebraný ascites byl naočkován do kultivačního média přímo u lůžka pacienta. Při potvrzení SBP (neutrofily nad 0,25x109buněk .l-1) byla podávána antibiotická terapie nejlépe dle citlivosti. Při refrakterním ascitu byly provedeny odlehčovací punkce ascitu s případnou substitucí albuminu při vypuštění více než 5 litrů. U vhodných pacientů byl zvážen přínos založení transjugulární intrahepatální portosystémové anastomózy (TIPS). Při absenci kontraindikací byly pacienti konzultování stran transplantace jater. Závažnost jaterního selhání byla hodnocena dle Child i MELD skóre. Byla sledována hospitalizační mortalita včetně osudu pacienta při případném překladu na jiné oddělení či do jiné nemocnice a dále roční mortalita. Pacienti nesplňující podmínku ročního sledování nebyli pro roční mortalitu hodnoceni. Pro analýzu hospitalizační mortality byli pacienti rozděleni do dvou skupin: přeživší, tedy propuštění z nemocničního zařízení do domácího ošetřování či na sociální lůžka; druhou skupinu tvoří pacienti, kteří během hospitalizace zemřeli. Pro analýzu roční mortality bylo rozdělení analogické. Zdrojem dat byl zejména nemocniční informační systém a v případě absence dat byly potřebné údaje doplněny cestou jednotlivých gastroenterologických ambulancí v našem regionu (MUDr. R. Vančura, MUDr. J. Salač, MUDr. S. Fedincová) či telefonicky cíleným dotazem na jednotlivé praktické lékaře. V případě úmrtí byla zaznamenána i příčina smrti.

45



4.1.5. Statistika, analýza dat Normálně rozložená data jsou vyjádřena jako aritmetický průměr ± standardní odchylka. Ostatní kvantitativní data jsou uváděna jako medián (rozsah); hodnoty p <0,05 byly považovány za statisticky významné. Hodnoty BNP byly logaritmovány za účelem dosažení normální distribuce (log-normální rozložení). Statistická analýza byla prováděna za pomoci programu SPSS for Windows version 13.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Dvoustranný nepárový Studentův t-test a Mann-Whitney test jsme použili k zjištění rozdílů u kontinuálních proměnných mezi skupinami. Pro kategorické hodnoty jsme použili χ2 test nebo Fisherův exact test. K posouzení závislostí jsme použili regresní analýzu a Pearsonův korelační koeficient.

4.2. Výsledky Od 1. 3. 2007 do 31. 1. 2011 bylo na jednotlivé lůžkové stanice interního oddělení přijato celkem 86 pacientů pod diagnózou dekompenzace jaterní cirhózy (jak byla výše definovaná v bodě 4.1.2.); 5 z nich nebylo do výzkumu zařazeno pro technické důvody (dovolená či studijní pobyty vyšetřujících apod.). Ze zbylých 81 pacientů byl anamnestický údaj o srdečním selhání zjištěn u 6 pacientů (2 ženy), u dalších 6 bylo srdeční selhání nově diagnostikováno (RTG S+P, UZ srdce), u 1 pacienta byl zjištěn akutní koronární syndrom typu NSTEMI (anamnéza, laboratoř), u 5 pacientů (1 žena) bylo zjištěno dříve neznámé pokročilé maligní onemocnění (1x choalngiokarcinom, 4x hepatální karcinom), dva pacienti byli oběhově nestabilní (od přijetí s nutností katecholaminové podpory). Dle vstupních kritérií studie nebyli tito pacienti do hodnocení zařazeni. Consort diagram ukazuje přehledně průběh zařazování – viz obr. 2.

46



Obrázek 2 Consort diagram Přijato pro dekompenzaci jaterní cirhózy: 86 Srdeční selhání 12 + NSTEMI 1x: 13

Technické důvody: 5 68

Pokročilá malignita: 5 pacientů 63 Oběhová nestabilita: 2 pacienti Zařazení do studie: 61

Úmrtí za hospitalizace: 9

Ztraceno ze sledování: 1 Nesplněna podmínka ročního sledování: 2

Přeživší: 52

Úmrtí do roka od zařazení: 10

Přeživší více než rok od zařazení: 39

4.2.1. Charakteristika souboru Studovaná skupina se sestávala z 61 pacientů: 20 žen (33%) a 41 mužů (67%). Průměrný věk byl 54 let (24-84). Základní charakteristika souboru je uvedena v tabulce 7.

47



Tabulka 7 Základní charakteristika při zahájení studie n=61 Muži/ženy (% mužů)

41/20 (67%)

Věk [roky]; rozsah

54; 24-84

BSA [m2]*

1,8±0,2

Tělesná teplota [oC]

36,4±0,5

Tepová frekvence [min-1]

92±20

Systolický tlak [mmHg]

129±18

Diastolický tlak [mmHg]

77±12

Plus mínus hodnoty znamenají průměr ± SD BSA – povrch těla (dle Mostellera, 1987) Biochemické parametry pacientu zařazených do souboru shrnuje tabulka 8, tabulka 9 pak uvádí přehled hematologických parametrů

Tabulka 8 Biochemické hodnoty celého souboru na počátku studie

n=61 Bilirubin [mmol.l-1]

147±161

Albumin [g.l-1]

27,0±7,2

AST [µkat.l-1]

6,1±22,9

ALT [µkat.l-1]

3,1±14,1

Glukóza [mmol.l-1]

6,8±2,5

Kreatinin [µmol.l-1]

88±76

Na [mmol.l-1]

133,6±6,7

K [mmol.l-1]

3,75±0,64

CRP [mg.l-1]

32±35

48



Tabulka 9 Hematologické hodnoty celého souboru na počátku studie

n=61 Hemoglobin [g.l-1]

115±23

9 -1

Leukocyty [10 .l ]

10,7±4,1

Trombocyty [109.l-1]

146±87

INR

1,48±0,32

U 48 pacientů (79%) byla cirhóza způsobena abusem alkoholu, u 5 (8%) vznikla následkem chronické hepatitidy, u 4 (7%) byla etiologie autoimunní, 2x (3%) se jednalo o následek nealkoholické hepatitidy a ve 2 případech (3%) jsme původ nezjistili (viz graf 1.)

Graf 1 Etiologie jaterní cirhózy

49



Průměrná doba hospitalizace byla 13±7 (2-28) dní. Spontánní bakteriální peritonitis byla prokázána u celkem 5 pacientů (2 zemřeli). Ve studii byli zařazení převážně pacienti se závažnými formami jaterního selhání, což dokumentuje průměrné Childovo skóre 10±2 (tedy převážně stadium B a C) a MELD skóre 17±6. Distribuci závažnosti jaterního selhání dle jednotlivých hodnocení znázorňuje graf 2.

Graf 2a Distribuce jaterního selhání ve studované populaci – hodnocení závažnosti dle Childova skóre Histogram 18 16 14

Count

12 10 8 6 4 2 0 6

7

8

9

10 11 Child

12

13

14

15

Graf 2b Distribuce jaterního selhání ve studované populaci – hodnocení závažnosti dle MELD skóre

Histogram 14 12

Count

10 8 6 4 2 0 5

10

15

20

25 MELD

30

35

40

V průběhu hospitalizace zemřelo celkem 9 pacientů (15%), u 8 z nich byla provedena pitva – ve všech případech bylo potvrzeno terminální selhání jater na podkladě jaterní cirhózy,

50



v 6 případech dále edém mozku, ve 4 případech edém plic, 1x vykrvácení do zažívacího traktu, přičemž zdrojem byly jícnové varixy. V žádném případě nebyly popsány závažné makro či mikroskopické morfologické změny srdce (akutní srdeční infarkt, těžká hypertrofie svaloviny komor, chlopenní vady, výrazná dilatace srdečních oddílů). Rovněž nebylo pitvou zaznamenáno nepoznané pokročilé maligní onemocnění. V průběhu ročního sledování zemřelo dalších 10 pacientů, jeden ze ztratil ze sledování, 2 pacienti nesplňují podmínku ročního sledování. Příčinou úmrtí bylo v 6 případech pokročilé selhání jater, 2x krvácení (jícnové varixy, intrakraniální krvácení), 1 pacient zemřel na sepsi (zdroj neuveden) a 1 na bronchopneumonii.

4.2.1. Klasické prognostické faktory (Child) Při posuzování jednotlivých „klasických“ prognostických ukazatelů byla u zemřelých pacientů zjištěna významně vyšší hladina bilirubinu v hodnocení hospitalizační (p<0,00001) i roční mortality (p=0,008), závažnější encefalopatie (hospitalizační: p=0,001; roční: p=0,02), vyšší INR (p=0,01; resp. p=0,05) a celkové Child skóre (p=0,004; resp. p=0,002). Naopak pro albumin a ascites jsme významný rozdíl nalezli pouze při hodnocení roční mortality. Přesnost odhadu krátkodobé i roční mortality je pomocí Childova skóre zhruba stejná. Kompletní výsledky viz tabulky 10.

Tabulka 10a Významnost parametrů Childova skóre – hospitalizační mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9

Bilirubin [µmol.l-1]

110±111

365±234

<0,00001

Albumin [g.l-1]

28,0±7.2

24,2±6,5

0,14

INR

1,44±0,29

1,72±0,35

0,01

Ascites

2,2±0,6

2,4±0,5

0,24

Encefalopatie

1,7±0,5

2,3±0,5

0,001

Child jako celek

9,8±1,8

11,7±1,6

0,004

51

P=



Tabulka 10b Významnost parametrů Childova skóre – roční mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=39

n=19

115±117

234±213

0,008

Albumin [g.l ]

28,9±7,5

24,7±5,4

0,03

INR

1,42±0,32

1,59±0,29

0,05

Ascites

2,1±0,7

2,5±0,5

0,04

Encefalopatie

1,7±0,5

2,1±0,5

0,02

Child jako celek

9,6±1,7

11,7±1,6

0,002

Bilirubin [µmol.l-1] -1

P=

4.2.2. Moderní prognostické faktory (MELD Dle očekávání (obě klasifikace používají 2 stejné parametry - bilirubin a INR) byl zaznamenána korelace mezi MELD skóre a Child-Pughové klasifikací (r=0,51, p=0,0002). Při posuzování jednotlivých „moderních“ prognostických ukazatelů zahrnutých v MELD skóre byl u zemřelých pacientů (hospitalizační resp. roční mortalita) zjištěn významný rozdíl mimo již zmíněnou hladinu bilirubinu (p<0,00001; p=0,008) a INR (p=0,01; p=0,05) i ve třetím kritériu, kreatininu (p=0,0001; p=0,03), tedy u všech 3 součástí skóre a samozřejmě i v celkovém MELD skóre (p<0,00001; p=0,0007), (viz tabulky 11). MELD skóre je v odhadu krátkodobé prognózy poněkud přesnější než v odhadu prognózy roční.

52



Tabulka 11a Významnost parametrů MELD skóre – hospitalizační mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9


110±111

365±234

<0,00001

INR

1,44±0,29

1,72±0,35

0,01


73±34

174±162

0,0001

lnkreatinin

4,2±0,4

4,8±0,8

0,0007

MELD jako celek

15,4±4,9

25,1±4,9

<0,00001

P=

Tabulka 11b Významnost parametrů MELD skóre – roční mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=39

n=19


115±117

234±213

0,008

INR

1,42±0,32

1,59±0,29

0,05


74±36

121±121

0,03

Lnkreatinin

4,2±0,4

4,5±0,7

0,04

MELD jako celek

15,6±4,9

20,8±5,8

0,0007

P=

4.2.3. Ostatní možné prognostické faktory Při hodnocení ostatních možných faktorů, které by mohly mít vliv na prognózu, jsme nalezli statisticky významný rozdíl ve věku. Zemřelí byli celkově starší: p=0,03 pro hospitalizační mortalitu a p=0,006 pro mortalitu roční. Na hranici statistické významnosti byla hladina CRP při hodnocení hospitalizační mortality, v ročním hodnocení byl rozdíl nevýznamný. Podobně nevýznamná byla i hladina sérového natria v hodnocení hospitalizační mortality, nicméně s odstupem roku se již předpokládaný negativní vliv nízké hladiny sodíku na osud pacientů projevil (p=0,02). V ostatních parametrech se soubory nelišily. Výjimkou byla glomerulární filtrace, která ovšem odpovídala rozdílu v hladinách kreatininu (viz tabulky 12).

53



Tabulka 12a Významnost ostatních běžně vyšetřovaných parametrů – hospitalizační mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9

53±11

62±15

0,03

AST [µkatal.l-1]

5,8±24,4

8,0±10,7

0,79

ALT [µkatal.l-1]

3,0±15,1

3,5±5,3

0,93

Trombo [1.109.l-1]

151±90

119±67

0,32

Hemoglobin [g.l-1]

114±24

120±20

0,45

CRP [mg.ml-1]

28±32

53±46

0,05

GF [ml.min-1]

111±51

62±42

0,008

Na+ [mmol.l-1]

133±7

132±7

0,82

K+ [mmol.l-1]

3,8±0,6

3,5±0,7

0,28

Věk [roky]

P=

Tabulka 12b Významnost ostatních běžně vyšetřovaných parametrů – roční mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=39

n=19

51±12

60±11

0,006

AST [µkatal.l-1]

6,8±28,2

5,5±7,8

0,84

ALT [µkatal.l-1]

3,7±17,5

2,1±3,8

0,69

Trombo [1.109.l-1]

161±98

117±56

0,07

-1

Hemoglobin [g.l ]

114±24

115±24

0,9

CRP [mg.ml-1]

27±30

39±37

0,18

GF [ml.min-1]

110±53

83±45

0,06

Na+ [mmol.l-1]

134±5

130±7

0,02

K+ [mmol.l-1]

3,8±0,5

3,6±0,8

0,41

Věk [roky]

P=

4.2.4. Echokardiografické nálezy Ve studované populaci se nevyskytly poruchy plnění levé komory vyššího než 2. stupně; graf 2 znázorňuje rozložení diastolické dysfunkce v našem souboru.

54



Graf 3 Distribuce jednotlivých typů diastolické dysfunkce ve studované populaci

Hodnota odhadovaného tlaku v plícnici nedosáhla statistické významnosti ve schopnosti predikovat hospitalizační či roční mortalitu. Těsně nad hranicí významnosti skončilo hodnocení diastolické dysfunkce levé komory (p=0,06). V ročním hodnocení již porucha plnění levé komory statistické významnosti dosáhla (p=0,04). Statisticky významný byl vyšší srdeční index a dále větší indexovaná velikost levé síně u pacientů, kteří hospitalizaci nepřežili (tabulka 13a), v ročním hodnocení však tento trend potvrzen nebyl (tabulka 13b).

Tabulka 13a Významnost echokardiografických nálezů - hospitalizační mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9

TF [min-1]

94±20

82±16

0,10

EF LK [%]

60±12

62±8

0,68

sTK v AP [mm Hg]

28±15

28±3

0,57

LK end diastola [mm.m-2]

25,7±3,4

27,7±2,1

0,10

Levá síň [mm.m-2]

19,1±3,4

22,2±3,5

0,016

IVS [mm.m ]

5,8±0,8

6,3±0,9

0,07

Diastolická dysfunkce

0,8±0,6

1,2±0,4

0,06

3,35±0,71

3,73±0,28

0,04

-2

CI [l.min-1.m-2]

55

P=



Tabulka 13b Významnost echokardiografických nálezů - roční mortalita

Přeživší

Zemřelí

n=39

n=19

TF [min-1]

92±21

93±18

0,86

EF LK [%]

62±5

63±7

0,60

sTK v AP [mm Hg]

27±15

29±9

0,69

LK end diastola [mm.m-2]

26,3±3,8

25,8±3,4

0,62

Levá síň [mm.m-2]

19,2±3,8

20,0±4,4

0,40

IVS [mm.m-2]

5,7±0,8

6,2±1,2

0,11


0,7±0,6

1,1±0,4

0,04

CI [l.min-1.m-2]

3,4±0,7

3,6±0,7

0,47

P=

TF – tepová frekvence, EF LK - ejekční frakce levé komory, sTK v AP – systolický tlak v plícnici, LK end diastola – levá komora na konci diastoly, IVS – mezikomorové septum, CI – srdeční index

4.2.5. QTc Hodnota QTc při přijetí byla u skupiny přeživších 0,385 ± 0,053s, zatímco u skupiny zemřelých byla významně vyšší a dosáhla 0,447 ± 0,065s. Podobné výsledky byly při hodnocení s ročním odstupem (viz tabulka 13a,b). Rozdíl byl vysoce statisticky významný v hodnocení jak hospitalizační (p=0,003), tak roční mortality (p=0,002). Hodnotu QTc>0,440s mělo 13% (7 z 51) pacientů přežívajících hospitalizaci, ale 56% (5 z 9) zemřelých (tabulka 14). Pouze jediný pacient měl v medikaci lék s potenciálem prodloužení QT intervalu (dle tabulky 7). Jednalo se o clarithormycin v dávce 2x 500mg denně, pacient během sledování nezemřel a jeho korigovaný QT interval byl 0,400.

56



Tabulka 14a QTc ve vztahu k hospitalizační mortalitě

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9

0,385±0,053

0,447±0,065

0,003

>0,440 s; % (pacientů)

13% (7)

56% (5)

-

≥0,500 s; % (pacientů)

2% (1)

44% (4)

-

Přeživší

Zemřelí

n=39

n=19

0,377±0,051

0,427±0,063

0,002

>0,440 s; % (pacientů)

13% (5)

47% (9)

-

≥0,500 s; % (pacientů)

3% (1)

21% (4)

-

QTc [s]

P=

Tabulka 14b QTc ve vztahu k roční mortalitě

QTc [s]

P=

4.2.6. BNP, lnBNP Před vlastní analýzou dat byla provedena deskriptivní statistika, která ukázala logaritmicko-normální rozložení hodnot BNP v naší subpopluaci cirhotiků. Všechny hodnoty BNP tak byly za účelem statistického hodnocení metodami parametrického testování přepočítány logaritmem o přirozeném základu – viz graf 2. Stejnou úpravu si ke statistickému hodnocení vzhledem k analogickému rozložení dat vyžádal i parametr kreatininu.

57



Graf 4 Histogram rozložení BNP a lnBNP

Histogram 45 40 35

Count

30 25 20 15 10 5 0 -500

0

500

1000 1500 BNP

2000

2500

3000

7

8

9

Histogram 18 16 14

Count

12 10 8 6 4 2 0 2

3

4

5

6 lnBNP

Hladina BNP při přijetí byla u skupiny přeživších 245 ± 396 ng/l, rozsah 17-2778 ng/l, zatímco u skupiny zemřelých během hospitalizace byla významně vyšší a dosáhla 876 ± 787 ng/l, rozsah 80-2161 ng/l. Rozdíl byl vysoce statisticky významný jak pro BNP (p=0,0004), tak pro lnBNP (p=0,001). Rozptyl hodnot je však z praktického klinického hlediska příliš velký a tudíž neumožňuje zvolit vhodnou cut-off hodnotu s dostatečnou senzitivitou a specifitou. Pokud bychom zvolili cut-off hodnotu 300 ng/l, překročilo by ji 20% (10 pacientů) přeživších, ale 78% (7 pacientů) zemřelých. Při hodnotě 600 ng/l by ji překročilo 6% (3 pacienti) přeživších, a 56% (5 pacientů) zemřelých (viz tabulka 15a).

58



Tabulka 15a BNP, lnBNP ve vztahu k hospitalizační mortalitě

Přeživší

Zemřelí

n=52

n=9

245±396

876±787

0,0004

>300 ng.l ; % (pacientů)

20% (10)

78% (7)

-

>400 ng.l-1; % (pacientů)

14% (7)

67% (6)

-


10% (5)

56% (5)

-


6% (3)

56% (5)

-

4,9675±1,0200

6,3068±1,1305

0,001

BNP [ng.l-1] -1

lnBNP

P=

Rovněž v hodnocení roční mortality se lnBNP ukázalo jako spolehlivý prediktor špatné prognózy (viz tabulka 15b). Schopnost BNP předpovědět krátkodobou/hospitalizační i roč-

ní mortalitu je zhruba podobný. Tabulka 15b BNP, lnBNP ve vztahu k roční mortalitě

BNP [ng.l-1] lnBNP

Přeživší

Zemřelí

N=39

n=19

244±445

546±629

0,006

4,8682±1,0831

5,7656±1,0552

0,004

P=

Hladina lnBNP byla významně statisticky závislá na stupni diastolické dysfunkce levé komory a s ní těsně související velikostí levé síně. Rovněž jsme prokázali souvislost mezi hladinou lnBNP a hodnotou systolického tlaku v plícnici (p=0,03). Hodnocení srdečního indexu bylo ve vztahu k lnBNP na hranici statistické významnosti (p=0,05). V dalších sledovaných echokardiografických parametrech nebyla statistická významnost patrná (viz tabulka 16). Nepochybně zajímavá je pozitivní korelace lnBNP a korigovaného QT intervalu (p=0,02). Hladina lnBNP statisticky souvisela s MELD skóre (P=0,03), nicméně nikoliv s jeho jednotlivými složkami (p=0,15 pro bilirubin, 0,11 pro lnkreatinin, 0,94 INR). Pro Childovo skóre nebyla nalezena významná korelace (p=0,10). Hladina lnBNP významně korelovala s velikostí

59



ascitu (p=0,02), ale nikoliv stupněm encefalopatie (p=0,11). Na hladině albuminu byla hodnota BNP nezávislá (p=0,67). Hladina lnBNP významně negativně koreluje s počtem trombocytů a naopak pozitivně s hladinou C reaktivního proteinu. Hodnota lnBNP nesouvisí s hladinou sérového sodíku ani s hladinou hemoglobinu. Dle očekávání lnBNP i u dekompenzovaných cirhotiků narůstá s věkem. Kompletní výsledky shrnuje tabulka 16.

Tabulka 16 Závislosti ve vztahu k lnBNP, Pearsonův korelační koeficient

Pearson

BNP vs (veličina) n=

lnBNP; r=

P=

Syst. tlak v plícnici

46

0,312

0,03

Ejekční frakce levé komory

59

-0,158

0,23

Enddiastol. rozměr LK

60

0,214

0,10

Levá síň

61

0,308

0,02

Septum mezikomorové

61

0,122

0,35


61

0,316

0,01

Srdeční index

36

0,328

0,05

QTc

61

0,303

0,02

MELD

61

0,278

0,03

Bilirubin

61

0,188

0,15

Kreatinin

61

0,310

0,01

ln kreatinin

61

0,20

0,11

INR

61

0,01

0,94

Child

61

0,211

0,10

Albumin

61

-0,056

0,67

Ascites

61

0,289

0,02

Encefalopatie

61

0,210

0,11

Věk

61

0,259

0,04

Natrium

61

0,045

0,73

Hemoglobin

61

-0,014

0,91

60



Glomerulární filtrace

61

-0,151

0,25

Trombocyty

61

-0,260

0,04

CRP

60

0,372

0,003

61



4.3. Diskuze 4.3.1. Vlastní diskuze S rozvojem transplantace jater jako možné terapie nezvratného jaterního selhání se objevila zvýšená potřeba hledání prognostických kritérií u pacientů v dekompenzovaném stádiu cirhózy za účelem správného načasování transplantace a také optimalizace využití zdrojů/orgánů. V poslední době se vedle klasického Childova skóre dostává do popředí zájmu MELD skóre a jeho modifikace, např. pediatrické PELD skóre. Hledají se i další nové nezávislé prognostické faktory; perzistující ascites či nízká hladina sérového sodíku jsou v současnosti považovány za prokázané (Heuman et al, 2004). Prognóza cirhotika je však důležitá nejen pro účely transplantační medicíny. Odhad rizika pacienta je podstatný i při terapii s cirhózou spojených komplikací či pro výběr pacientů vhodných k založení TIPS. Rizikovou stratifikaci vyžaduje i samotná transplantace jater a také chirurgie netransplantační, extrahepatální, a to v akutním i elektivním režimu. V naší studii jsme prokázali řadu faktorů se značným dopadem na osud pacientů. Jedním z nejsilnějších samostatných negativních prognostických markrů byla hladina kreatininu (p<0,0001), respektive pro lnkreatinin (p=0,0007), což dokazuje závažnost, de facto fatalitu selhání ledvin u pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou. Hodnota statistické významnosti předčila i hodnotu odhadované glomerulární filtrace, což klinický přínos výpočtu dle rovnice MDRD poněkud snižuje (konečně rovnice MDRD byla ve své původní podobě určena pro odhad glomerulární filtrace u pacientů se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí, tedy nikoliv pro pacienty s jaterní cirhózou). Samotný kreatinin dokonce v našem souboru předvídal špatnou prognózu pacienta o něco lépe než dlouhodobě etablované Childovo skóre. Ve vztahu k roční prognóze pacientů je ovšem hodnota renálních funkcí jen těsně statisticky významná. Vysoká hodnota dusíkatých látek jako známka selhání ledvin se totiž v mortalitě projeví již velmi časně a dlouhodobou prognózu tak vlastně nemá možnost příliš ovlivnit. Parametry krevní koagulace reprezentované hodnotou INR a dále hladiny bilirubinu a lnkreatininu byly sami o sobě negativními prognostickými markry (p=0,01; p<0,00001, respektive p=0,0007). Není tedy žádným překvapením, že kombinovaný skórovací systém vycházející z těchto veličin - MELD skóre - rovněž dokázal velmi přesně předpovědět hospitalizační mortalitu (p <0,000001), přičemž za kritické mohou být považovány hodnoty nad 20. Stejné parametry (INR, bilirubin, ln-kreatinin) byli při predikci roční mortality o něco méně přesné (p=0,05; 0,008; 0,04), nicméně MELD skóre dokázalo roční mortalitu odhadnout velmi spolehlivě (p=0,0007).

62



Dalším nezávislým faktorem byl v naší studii věk pacientů, a to jak v krátkodobém tak ročním výhledu. Zemřelí pacienti byli v průměru o 9 let starší. Prognóza jaterního selhání je tedy ve vyšším věku, jak konečně ukázala nejen naše data, horší. Vyšší věk pacienta jako negativní prognostický faktor je důkazem lepších regeneračních schopností jater v mladém věku a snad i větší funkční rezervy ostatních orgánových systémů. Případné zakomponování věku do skórovacích systémů by tedy nejspíše posunulo starší pacienty v čekací listině směrem nahoru. Nepochybně vyšší je ovšem i riziko tohoto výkonu u seniorů a tedy i vyšší riziko ztráty štěpu. Věk kandidáta Tx jater je nepochybně před výkonem pečlivě zvažován. Nejen z medicínských, ale, a možná zejména, z etických důvodů. Ačkoliv by tedy kalkulace věku kandidáta Tx jater přineslo do tohoto složitého rozhodování další objektivní parametr, jsme sami k tomuto kroku spíše skeptičtí. Z echokardiografických parametrů měli pacienti zemřelí během hospitalizace mírně větší velikost levé síně (nepřímo reprezentuje plnění levé komory, p=0,016), samotné hodnocení diastolické funkce bylo na hranici významnosti (p=0,06), stejně jako rozměr levé komory na konci diastoly. Vyšší srdeční index (marker hyperdynamické cirkulace) byl zaznamenán u zemřelých (p=0,04). Ejekční frakce levé komory a systolický tlak v plícnici prognostický dopad nepotvrdily. Hodnocení echokardiografických parametrů z hlediska roční mortality dopadlo s výjimkou diastolické funkce (p=0,04) ve všech hodnocení neutrálně. Z kardiologického hlediska se ovšem jedná o poměrně selektovanou skupinu pacientů. Naše vstupní kritéria byla nastavena s cílem vyloučit pacienty s pozitivní kardiologickou anamnézou (srdeční selhání, ICHS, dysrytmie, nekontrolovaná hypertenze) či klinickými známkami srdeční nedostatečnosti. Vyloučeni byli i pacienti s dilatací srdečního stínu (kardiotorakální index nad 0,5), chlopenní vadou, či ejekční frakcí levé komory pod 50%. Nepřekvapí tedy, že v naší studii byla většina echokardiografických parametrů u přeživších i zemřelých v mezích normy či lehce nad ní. Metodika studie de facto prokázání například nízké ejekční frakce jako negativního prognostického markeru ani neumožňuje. Hodnocení samotné ejekční frakce je však samo o sobě poměrně hrubým parametrem. Pokles periferní cévní rezsience přítomný při jaterním selhání totiž umožňuje i při značném poklesu kontraktility myokardu levé komory zachování její ejekční frakce (Biancofiore et al, 2011). Alterace kontraktility tak může být maskována a při případné zátěži či pouhé normalizaci periferní rezistence (založením TIPS), může dojít k manifestaci srdečního selhání. Dalším problémem je vztah srdečního indexu a mortality, neboť přirozený průběh CKMP je definován obdobím hyperdynamické cirkulace následované terminálním poklesem srdečního výdeje (Zardi et al, 2010), což hodnocení případných závislostí značně komplikuje.

63



Na druhé straně ani výše uvedená značná preselekce a metodické problémy nezabránily v průkazu některých morfologických a funkčních parametrů jako zásadních pro další osud pacientů. Absolutní rozdíly mezi skupinami jsou však příliš malé, aby v jednotlivých reálných případech mohly být v klinickém rozhodování přínosem. Jednotlivé echokardiografické parametry tak nepovažujeme za zásadní v hodnocení prognózy kardiálně asymptomatických cirhotiků. Faktorem, který se jako negativní prognosticky marker prokázal pouze při hodnocení s ročním odstupem, je hodnota sérového natria (p=0,02). Dle literatury je nízká hladina sodíku u pacientů s dekompenzací jaterní cirhózy spojena se špatným osudem nemocných. Původně to byla právě diluční hypervolemická hyponatrémie (Heuman et al, 2004), která nás vedla ke zkoumání role natriuretických peptidů. Mechanismus vedoucí k retenci natria a tekutin není u cirhotiků zcela jasný. Soudí se, že splanchnická arteriální vasodilatace při portální hypertenzi snižuje efektivní krevní volum a vede k trvalé aktivaci antinatriuretických a vasokonstrikčních mechanismů – renin/aldosteron, aktivace sympatiku, vasopresin (Lenaerts A et al. 2006). Předpokládáme, že právě zde se uplatňují natriuretické peptidy, respektive vzniklá rezistence k jejich působení. Nízká hladina sérového sodíku byla v naší studii v krátkodobém hodnocení hospitalizační mortality neutrální, a negativní dopad se projevil až při vyhodnocení roční prognózy. Příčin může být více. Hladina sodíku je zejména v situaci jaterního selhání poměrně proměnlivá, navíc v intenzivní péči značně ovlivněna terapeutickými intervencemi, ať už se jedná o podávání výživy, infůzí, diuretik či vasoaktivních látek. Výše uvedenému jsme se snažili předejít vyhodnocením pouze vstupních laboratorních kritérií, tedy při přijetí a bez aktuálně nově nasazené výše zmíněné medikace. Korigovaný QT interval, rutinně dostupný parametr, byl v naší studii dalším faktorem statisticky významně spojeným se špatnou prognózou. Výsledek platí pro hospitalizační i roční mortalitu. Prodloužení QT intervalu u nemalé části cirhotiků je popisováno v řadě prací, nicméně příčina je nejasná. Henriksen et al. (2007) popisují prodloužení QTc intervalu nad 0,440s u 56% cirhotiků, ve srovnání s 28% pacientů ze studie naší. Ze stejného pracoviště pochází studie prokazující redukci prodloužení QT intervalu po podání beta blokátoru (80mg propranololu) u cirhotiků, se vstupně přítomným prodlouženým korigovaným QT (Henriksen JH., et al., 2004), přičemž u pacientů s QTc pod 0,440s se interval nezměnil. Betablokátory jsou u cirhotiků používány k redukci portální hypertenze a k prevenci krvácení z jícnových varixů (Kravetz D, 2007). Dopady na mortalitu cirhotiků s refrakterním ascitem bez předchozího portálního krvácení jsou však kontroverzní (Sersté T et al., 2010). Pokud je prodloužení QTc spojeno s vyšší mortalitou a pokud beta blokáda dokáže právě těmto pacientům upravit interval k normě, nabízí se hypotéza, zde právě tito pacienti nemůžou z podávání betablokátorů více

64



profitovat. A dále, přestože neexistuje žádný důkaz o kauzalitě prodlouženého QTc a úmrtnosti, může být informace o vyšší mortalitě cirhotiků s prodlouženým QTc varováním (byť nepřímým) před podáváním léku prodlužujících QT interval pacientům s pokročilým jaterním onemocněním. Vysoce statisticky významnou negativní prognostickou hodnotu jsme zaznamenali pro hladinu mozkového natriuretického peptidu (p<0,0004 pro hospitalizační a p=0,006 pro roční mortalitu), respektive (a z metodologického hlediska správněji) lnBNP (p=0,001; resp. 0,004). Příčinou úmrtí byla ve všech případech progrese jaterního selhání. Při pohledu na výše uvedená data se nabízí jednoduché vysvětlení: pacienti se selháváním jater a nedostatečností (byť subklinickou) dalšího orgánů – srdce, případně i ledvin - mají i vyšší mortalitu v porovnání s pacienty s izolovaným selháním jater. Každý další selhávající orgán prognózu nutně zhoršuje. Zjištěná data o mortalitě nekardiaků s vyšším BNP při dekompenzaci jaterní cirhózy jsou obdobná četným pozorováním vysokého BNP jako markeru horší prognózy sepse a septického šoku (Post F, 2008). Cut off hodnota BNP pro vyšší mortalitu septického šoku je dle Ueda et al. 650pg/ml (2006). Situace ovšem není jednoznačná: hladinu BNP i zde nepochybně alteruje případné selhání ledvin (Špinar et al., 2007), podávání katecholaminů, přetížení pravé komory při objemové resuscitaci, změny hladin cytokinů či poruchy centrálního nervového systému (Maeder, 2006). U septických pacientů mortalita roste s počtem insuficientích či selhávajících orgánů, nárůst BNP je možná pouhým odrazem této skutečnosti. Podobnou příčinu nelze vyloučit ani u dekompenzované jaterní cirhózy. Jednotlivé srdeční patologie, zejména jejich dekompenzace, představují zásadní impulz pro sekreci BNP ze srdečních komor. Prosté zvýšení intravaskulárního objemu a tlaku – například rychlým podáním objemu či hyperhydratace například při selhání ledvin (Špinar et al.,

2007) - však patofyziologicky rovněž vede ke zvýšení hladiny BNP. Hypervolémie cirhotiků tak sama o sobě může být jednou z vedoucích příčin elevace BNP. Pro koncept „wet BNP“ – tedy BNP jako ukazatele hyperhydratace organismu - v tomto případě svědčí i asociace BNP s velikostí ascitu popisovaná na našem souboru (p=0,02), byť jsme si vědomi, že samotná velikost ascitu při jaterní cirhóze jistě není ukazatelem intravaskulární náplně. Současně nutno podotknout, že tradičně uváděná hypervolémie při jaterní cirhóze je dle řady autorů vzhledem k poklesu cévní rezistence ve skutečnosti funkční hypovolémií (Zardi EM et al, 2010). Teoretických možností příčin vedoucích ke zvýšení hladin BNP u pacientů s jaterní cirhózou je pochopitelně celá řada. Jednotlivé možnosti jsou shrnuty v tabulce 17.

65



Tabulka 17 Hypotetické možnosti elevace BNP při dekompenzaci jaterní cirhózy

Kardiální příčiny

Nekardiální příčiny

Patologie levé

Patologie pravé

Nekardiální - s játry

komory a systémové

komory a plicní

asociované

cirkulace

cirkulace

Systolické srdeční

Dysfunkce pravé

selhání

komory

Hypervolémie (hypoalbuminemické otoky,

Diastolické srdeční

ascites)

Plicní embolie

selhání ICHS

Snížení degradace

Arytmie včetně fibrilace síní

cirkulujících peptidů

Mitrální či aortální vady

(pulmonální)

vady

Chronická

Věk

Onemocnění plic

syndrom

vedoucí k hypoxii Těžká infekce, sepse

Hepatorenální

trombembolická

Přetížení tekutinami Disem. nádorové

syndrom

nemoc

hypertenze

insuficience/selhání

Hepatopulmonální

Cirhotická kardiomyopatie

Systémová

Renální

Trikuspidální

Kardiomyopatie (DKMP, HKMP, atd.)

-

Ostatní

onemocnění Portopulmonální

Plicní hypertenze

Obezita

hypertenze

Přímý toxický vliv etylalkoholu na myokard

Jiné příčiny

Zkratové srdeční vady

Hyperkinetická

hyperkinetické

cirkulace

cirkulace (splenomegalie, extrakardiální shunty)

Za zvýšenou hladinou BNP u cirhotiků mohou být zodpovědné v zásadě tyto faktory: 1/ zpožděná biodegradace BNP selhávajícími játry; 2/ zhoršení vylučování BNP při oligurickém selhání ledvin; 3/ zvýšená srdeční sekrece. V následujících odstavcích se k jednotlivým bodům krátce vyjádříme.

66



Dle současných poznatků neprobíhá biodegradace BNP v jaterní tkání. BNP je v cirkulaci vychytáván specifickým receptorem pro natriuretické peptidy typu C a štěpen pomocí dipeptydyl-peptidázy IV na neaktivní produkty (Mair J, 2008). Omezené metabolické schopnosti jater by tedy hladiny BNP neměly podstatně ovlivnit. V naší studii jsme závislost BNP na hladině albuminu (tedy ukazatele metabolické funkce jater) rovněž nenalezli. Zhoršené vylučování BNP při renální nedostatečnosti je jistě jednou z možností, nicméně na rozdíl od NT-proBNP není odstraňování BNP z cirkulace dominantní záležitostí ledvin, ale právě receptorů typu C. Konečně ani naše studie korelaci odhadované glomerulární filtrace či kreatininu a hladiny BNP nepotvrdila. Cut of hodnota pro diagnostiku srdečního selhání je ovšem u pacientů s renální nedostatečností (glomerulární filtrací pod 60ml/min/1,73m2) jak pro NT pro-BNP i pro BNP posunuta o něco výše (Krupička et al., 2009). Možnost ovlivnění hladin BNP renálními funkcemi tedy rozhodně nelze zanedbat, ale v populaci pacientů bez výrazného poklesu renálních funkcí ani přecenit. Navíc se uvádí, že po selhání ledvin přebírají vylučování natriuretických peptidů z cirkulace jiné orgány (Saner et al., 2011); samotné receptory pro natriuretické peptidy typu C se totiž vyskytují nejen v ledvinách, ale například i ve vaskulárním epitelu plicní či jaterní tkáně (Potter et al., 2009). Reálnou možností tedy dle našeho názoru zůstává možnost číslo 3/ tedy nadměrná srdeční sekrece natriuretického peptidu. Kardiální hyperprodukci BNP lze pak vysvětlit hyperkinetickou cirkulací či subklinickým poškozením myokardu, tedy cirhotickou kardiomyopatií. Příčinou elevace BNP může být i zpětná reakce na rezistenci k účinku natriuretických peptidů, která je při cirhóze přítomna (La Villa et al. 1995). Další možností je hypersekrece BNP jako odezva organismu na přetížení tekutinami, o čemž teoreticky svědčí korelace BNP a velikosti ascitu jako možného ukazatele míry převodnění.

Teoretický předpoklad o BNP jako parametru, který by mohl přispět k výběru pacientů vhodných k transplantaci jater, potvrzují i zcela aktuální data z literatury (Saner et al. 2011): ve studii na pacientech podstupujících transplantaci jater použili jako kritérium cirhotické kardiomyopatie hladinu BNP nad 391. Uzavírají, že hodnota BNP u pacientů na waiting listu k Tx jater je užitečným markrem poruchy srdeční funkce u pacientů bez klinických známek kardiální insuficience a zdůrazňují riziko srdečního selhání v peritransplantačním období. Podle našeho názoru je ovšem výpovědní hodnota samotného BNP o závažnosti a prognóze jaterního selhání spíše malá. Stanovit jednoznačnou hodnotu, kdy je riziko úmrtí vysoké, při pohledu na námi získaná data (tabulka 14) v podstatě nelze. Jak uvedeno výše, hodnotu BNP nad 300ng.l-1 má 78% zemřelých a 20% přeživších, hodnotu nad 500 pak 56% zemřelých a 10% přeživších (viz tabulka 14). Vzhledem k značnému rozptylu hodnot, vzájemnému pře-

67



sahu obou skupin a vlivu případných komorbidit je velmi obtížné či dokonce nemožné stanovit jednoznačné cut off, tedy hranici pro BNP, nad kterou je špatná prognóza jasná nade vší pochybnost. Stávající kombinované prognostické modely jaterního selhání, jakým je například MELD, by ovšem implementace hodnoty BNP (a případně dalších kardiálních parametrů) mohla zpřesnit. Kandidátem takového parametru by mohl být i například výše zmíněný korigovaný QT interval. Role natriuretických peptidů při jaterních onemocněních není zdaleka tak prozkoumána jako u srdečních chorob. Byla prokázána zvýšená hladina BNP i ANP u pacientů s cirhózou, nicméně vylučování urodilatinu do moči je u cirhotiků, ať s ascitem či bez něj, stejné jako u zdravých osob (Salo et al. 1996), což naznačuje rozdílnou regulaci těchto hormonů v organismu. Natriuretická odpověď na parenterální podání syntetického BNP je u cirhotiků oslabená v porovnání se zdravými kontrolami (La Villa et al. 1995), což prokazuje rezistenci pacientů k BNP, pravděpodobně na podkladě nadměrné aktivity výše zmíněných antinatriuretických faktorů. Změny metabolismu sodíku ve vztahu k natriuretickým peptidům prokázala i studie Iwaa et al. (2000) zabývající se preascitickou cirhózou: byla prokázána zvýšená hladina BNP i ANP u cirhotiků, aniž by byla ovlivněna hladina aldosteronu, plazmatické reninové aktivity či vylučování sodíku močí, což výše zmíněnou rezistenci k BNP i ANP u cirhotiků potvrzuje. Čeští autoři (Fejfar T. et al. 2006) zjistili zvýšení hladin BNP po úspěšném provedení transjugulárního portosystémového zkratu (TIPS). Elevaci vysvětlují dalším zvýšením již tak hyperkinetické cirkulace po vytvoření TIPS. Význam natriuretických peptidů u pacientů s cirhózou zůstává nejasný. Henriksen et al. (2003) podobně jako my prokázal závislost hladin BNP na závažnosti jaterního onemocnění, nicméně existují práce hodnotící tuto elevací jako známku subklinického postižení srdečního svalu. Wong F. et al. (2001) prokázali zvýšenou hladinu BNP u pacientů s cirhózou - zejména ascitickou, nicméně zjistili i korelaci hladin BNP s tloušťkou interventrikulárního septa a rozměrem levé komory. Japonští autoři (Woo et al., 2008) zjistili vyšší hladiny NTproBNP u cirhotiků ve srovnání se zdravými kontrolami a závislost hladin NTproBNP na závažností jaterního selhání hodnoceném dle Childa. Nedávno otištěná práce tureckých autorů (Yilmaz et al., 2010) hledala souvislost mezi hladinami BNP, závažností jaterního selhání a terapií pacientů. Ve srovnání se zdravými kontrolami prokázali u pacientů s jaterním selháním vyšší hladiny BNP. Podobně jako my prokázali vztah mezi BNP a velikostí ascitu. V rozporu s námi ovšem popisují statisticky významnou závislost mezi hodnotou BNP a hodnotou Childova skóre a negativní korelaci mezi BNP a hladinou sérového albuminu. Rovněž uvádějí, že pacienti léčení furosemidem a beta-blokátory mají trend k vyšším hodnotám BNP. O kauzalitě výše uvedeného lze ovšem úspěšně pochybo-

68



vat, neboť pacienti se závažnějším stupněm jaterního selhání jsou zpravidla i intenzivněji léčení: například pacienti ve stadiu Child A (více než třetina zařazených) nedostávají diuretika většinou vůbec a rovněž beta blokátory jen zřídka. Další zajímavá data přináší rovněž nedávná práce Pimenta et al (2010): na vzorku hospitalizovaných pacientů s jaterní cirhózou – shodou okolností vstupní data jsou velmi podobná našim – studovali parametry hemodynamiky, hladiny BNP a jejich dopad na prognózu pacientů. Na rozdíl od nás ke kardiologickému vyšetření zvolili méně obvyklou metodu impedanční kardiografie (umožňuje na základě změn voltáže/odporu při pohybu krve v hrudníku měřit srdeční výdej a současně objem nitrohrudní tekutiny). Z jejich analýzy vyplývá, že nezávislými prediktory vysoké hladiny BNP je věk, srdeční výdej a hladina hemoglobinu. V půlročním sledování pak potvrdili vyšší hladinu BNP jako nezávislý negativní prognostický marker a navrhují jeho užívání ke stratifikaci rizika hospitalizovaných dekompenzovaných cirhotiků. Padillo et al (2010) vyšetřovali pacienty s jaterní cirhózou (většinou ve stadiu B dle Childa) pomocí klidové a zátěžové (farmakologická stimulace dobutaminem) izotopové ventrikuografie a potvrdili korelaci BNP se závažností jaterního selhání a dále asociaci vysoké hladiny BNP se systolickou dysfunkcí levé komory u cirhotiků. Popisují snížení BNP po farmakologické stimulaci, hladina ANP však zůstala beze změny. Uzavírají, že zvýšené vstupní hodnoty BNP mohou mít společně s vysokým MELD skóre zásadní dopad na další osud pacientů. A navrhují BNP jako objektivní a užitečný marker operačního rizika, ať už transplantační či ostatní chirurgie. Za hraniční hodnotu považují 70pg/ml. Vzhledem k našim zkušenostem je však tato hodnota příliš nízká a zahrnovala by valnou většinu cirhotiků. BNP zůstává i u cirhotiků užitečným nástrojem při diagnostice selhání srdce, přičemž (snad) dokáže upozornit i na subklinická poškození, která se při zátěži mohou demaskovat a být limitující po eventuelní úspěšné transplantaci či jiné zátěži. Cirhotická kardiomyopatie se již z definice projeví právě při zátěži: zvýšení preloadu a/nebo afterloadu může být pro cirhotika fatální. Echokardiografické vyšetření se zaměřením i na subklinické parametry (diastolická funkce, velikost levé síně, tlak v plícnici, odhad centrálního žilního tlaku atd.) před plánovanou zátěží cirhotika (extrahepatální operace, objemná paracentéza, transplantace jater) může umožnit cílenější předoperační přípravu, zpřesnit odhad rizika výkonu a časné řešení případných pooperačních komplikací. Jednou ze závažných periprocedurálních komplikací Tx jater je hypotenze spojená s reperfůzí štěpu Němečtí autoři (Saner FH et al., 2011) naznačují možnou souvislost těchto příhod právě s cirhotickou kardiomyopatií. Vedle echokardiografie tak hladina BNP poskytuje další podklady pro výše uvedená klinická rozhodnutí. K hodnotě BNP a jejímu klinickému významu je však nutno přistupovat s vědomím možné falešné pozitivity například při významné renální nedostatečnosti.

69



Léčba zaměřená na poruchy cirkulace přítomné u pacientů s jaterní cirhózou zejména ve stádiu dekompenzace může zlepšit jejich krátkodobou prognózu a získat čas, ať už k obnovení jaterních funkcí, nebo k prodloužení přežívání na waiting listu s nadějí úspěšné Tx. Časné rozpoznání pacientů s rizikem manifestace srdečního selhání v peritransplantačním období přináší další potřebné informace při výběru vhodných kandidátů výkonu, umožňuje adekvátní řízení obratu tekutin před a po výkonu a zabraňuje vzniku potencionálně fatálních kardiálních komplikací.

Nelze

zanedbat

ani

případnou

kardiotoxicitu

imunosupresiv

podávaných

v posttransplantačním období, která se může manifestovat právě u pacientů s nerozpoznanou cirhotickou kardiomyopatií. Diastolická dysfunkce a její důsledek reprezentovaný velikostí levé síně byly v naší studii významně spojeny s elevací BNP. Klinická zkušenost opakovaně potvrdila, že neadekvátní objemová restituce pacientů sice s dobrou ejekční frakcí levé komory, ale její nedostatečnou poddajností, kterou vyjadřuje právě diastolická funkce, vede k manifestaci srdečního selhání. BNP může v této situaci přinést potřebnou informaci a upozornit na pacienty ve zvýšeném riziku manifestace kardiální dekompenzace. V souvislosti s alterací kardiovaskulárního aparátu nutno zmínit i změny plicní cirkulace u pacientů s jaterní cirhózou. V naší studii bylo měření gradientu na trikuspidální chlopni možné u 46 pacientů (75%). Průměrný odhadovaný systolický tlak v plícnici byl 28±13mmHg, (rozsah hodnot 12-65mmHg). Celkem 10 pacientů splňovalo kritéria lehké plicní hypertenze, dva pacienti středně závažné a u jednoho pacienta byla splněna kritéria těžké plicní hypertenze. Incidence portopulmonální hypertenze (neinvazivní hodnocení) v našem souboru tedy odpovídá údajům z literatury (Krowka MJ, 2004). Pozorovali jsme významný vztah hodnoty systolického tlaku v plícnici s lnBNP (p=0,03), což potvrzuje dopad hemodynamických změn v plicním řečišti při dekompenzaci jaterní cirhózy na hladiny natriuretických peptidů, tedy zejména BNP. Domníváme se, že pozorovaný mírný nárůst tlaku v plícnici je spíše postkapilární etiologie a tedy spíše asociován s diastolickou dysfunkcí než se samotnou plicní cirkulací. Jistě se může podílet i hyperdynamická cirkulace, která je ve svých pokročilých formách plicní hypertenzí většinou provázena. Naše pozorování asociaci systolického tlaku v plícnici a srdečního výdeje potvrdila (n=25, r=0,46, p=0,02), nicméně statistika potvrzuje i asociaci plicní hypertenze se stupněm poruchy plnění levé komory (n=46, r=0,44, p=0,002). Nezbývá než uzavřít, že etiologie plicní hypertenze u dekompenzovaných cirhotiků má nejspíše více příčin. Plicní hypertenze sama o sobě je ovšem dalším rizikovým faktorem chirurgického výkonu či případné transplantace. Ačkoliv se předpokládá ústup portopulmonální hypertenze po úspěšné Tx jater, vzhledem k možné multifaktoriální etiologii nelze v reálné praxi s čistě portopulmonální etiologií plicní hypertenze příliš počítat. Vliv jiných faktorů (onemocnění levé komory, plic atd.) může reduk-

70



ci tlaku v plícnici po úspěšném výkonu znemožnit a v kombinaci s dalšími faktory (infekce, rejekce, neadekvátní volumová restituce) vést rovněž k manifestaci srdečního selhání, případě až ke ztrátě pacienta. Pečlivé vyšetření před samotným výkonem včetně například pravostranné katetrizace tedy může být ke zvolení správné léčebné strategie nezbytné. Dle našich výsledků je hladina BNP asociována s některými echokardiografickými abnormalitami (diastolická funkce, velikost levé síně, tlak v plícnici), které jsou považovány u pacientů s jaterní dysfunkcí za příznaky cirhotické kardiomyopatie, podobně jako například prodloužené QTc. Soudíme, že BNP by mohl být v kombinaci s těmito parametry dalším možným markrem CKMP. Pakliže je vysoká hodnota BNP spojena s vyšší hospitalizační mortalitou a pokud je srdeční poškození při jaterní cirhóze reverzibilní, nabízí se otázka, zda by pacienti se známkami CKMP neměli být transplantováni přednostně.

4.3.2. Limitace studie Metodika naší studie má pochopitelně své limitace. Stran vztahu kreatininu a hladin BNP lze namítnout, že odhad glomerulární filtrace dle rovnice MDRD je příliš hrubým parametrem stanovení renálních funkcí. Zejména u pacientů se selháním jater, kde je hypoalbuminémie normou a existuje většinou jen mírné či středně závažné snížení GF u většiny pacientů. Nicméně samotná hodnota kreatininu představuje v každodenní klinické praxi zdaleka nejdostupnější metodu. Nelze ovšem opomenout, že zejména při vysoké hladině žlučových barviv v séru pacienta může být vlastní analýza kreatininu při použití standardních laboratorních (kolorimetrických) metod zkreslena. Všechny další metody (stanovení cleraence inulinu, metody nukleární medicíny atd.) jsou finančně i technicky náročnější, či jsou rovněž zatíženy určitou chybou. Jistou možnost představuje odhad glomerulární filtrace pomocí sérové koncentrace cystatinu C (Cholongitas et al. 2007). Vyšetření však bohužel nebylo v době provádění výzkumu na našem pracovišti k dispozici. Naše závěry stran GF a BNP při jaterní cirhóze tak sice mohou být zatížena výše popsanými omezeními, nicméně vycházejí z měření dobře dostupných v reálné klinické situaci. Dalším problémem může být, že velká část jaterních cirhóz v naší studii a obecně i v naší populaci je způsobena abusem alkoholu. Samotný alkohol má prokazatelně nepříznivý vliv na srdeční sval. V minulosti byly cirhotická kardiomyopatie a alkoholické poškození myokardu směšovány. Klidová hyperkontraktilita a současně snížená odpověď na zátěž původně popsaná u pacientů s jaterní cirhózou alkoholické etiologie byla ovšem následně prokázána i u všech

71



ostatních jaterních cirhóz bez ohledu na příčinu (Baik SK et al., 2004). V současně době je tedy prokázáno, že alkoholická a cirhotická kardiomyopatie jsou dvě různé etiologické jednotky s vlastní patofyziologií. Zatímco alkohol poškozuje srdeční svalovinu relativně přímo, u cirhotické kardiomyopatie je situace méně jasná. Nelze vyloučit, že na počátku změn stojí hyperdynamická cirkulace a organické poškození vzniká až následkem objemového a tlakového přetížení srdečních oddílů. Tyto změny by mohly již v časných stádiích velmi dobře postihnout zvýšená hladina BNP a hemodynamické monitorování. Samotná alkoholická kardiomyopatie je v rozvinutém stádiu charakterizována dilatací všech srdečních oddílů a systolickou dysfunkcí levé komory; tyto změny jsou částečně reverzibilní. Naproti tomu cirhotická kardiomyopatie má ve většině případů organické změny minimální. Její diagnostika je založena spíše na průkazu snížené kontraktilní rezervy či diastolické dysfunkce. V reálné klinické situaci je ovšem problém odlišit incipientní alkoholickou kardiomyopatii od cirhotické, otázka možnosti případné koincidence se přímo nabízí. Alkohol však nepochybně není jediným faktorem ovlivňujícím srdeční funkce cirhotika. Populace pacientů s chronickým selháním jater je obecně zatížena vyšší incidencí diabetu (Fejfar et al. 2011). Nejinak je tomu i v naší studii. Cukrovka je přitom významným rizikovým faktorem aterosklerózy a koronární nemoci. Nelze zanedbat ani podíl uživatelů tabáku včetně pasivního kouření, které chronický abusus etanolu často nevyhnutelně doprovází. Vliv alkoholu na krevní lipidy jako rizikový faktor aterosklerózy je kontroverzní, neboť v určitých dávkách zvyšuje HDL-cholesterol, zatímco při nadměrném příjmu působí sekundární dyslipoproteinémii (Ehrmann et al. 2006). Alkohol sám má tak sice v určitých, poměrně vysokých dávkách 60-80g/den na cévy spíše ochranný a antiaterosklerotický efekt, nicméně po jejich překročení dochází naopak k akceleraci aterosklerózy (Schminke et al. 2005). Výše uvedené „vasoprotektivní“ dávkování však vzhledem k jednoznačnému překročení bezpečné dávky pro ostatní orgány včetně srdce a jater nelze rozhodně doporučit. Faktorů, které mohou ovlivnit srdeční funkce cirhotika ve střední Evropě, je tedy více než dost. Hodnota srdečního výdeje přepočítaná jako srdeční index korelovala v naší studii s hladinou BNP (p=0,05). Předpoklad elevace BNP jako markru srdečního selhání následkem cirhózou indukované hyperdynamické cirkulace typické pro dekompenzované cirhotiky se tedy spíše potvrdil. Charakteristické změny srdečního výdeje v jednotlivých fázích CKMP byly zmíněny výše. Výše uvedená problematika si jistě v budoucnu zaslouží další pozornost. Možným omezením ovšem může být námi zvolená metoda měření, které bylo realizováno nepřímo, echokardiograficky. Zlatým standardem při stanovení srdečního výdeje je nepochybně invazivní měření, nicméně výhoda sonografického hodnocení cirkulace spočívá v dobré časové i prostorové dostupnosti, možnosti provedení opakovaně, přímo u lůžka nemocného (bed side),

72



a to bez většího rizika či zatížení pacienta. V intenzivní péči pochopitelně není žádnou novinkou (Coats AJ, 1990). Invazivní měření hemodynamiky, například termodilucí, by bylo jistě přesnější, nicméně z etických důvodů obtížně přijatelné. Riziko výkonu, byť minimální, nelze vzhledem k rutině přítomné koagulopatii zanedbat. Případná příprava pacienta, například podáním mražené plazmy, by získaná data ovlivnila. Jsme si vědomi možné nepřesnosti získaných dat během neinvazivního měření hemodynamiky, nicméně dle našeho názoru je měření srdečního výdeje pomocí transtorakální echokardiografie v řadě klinických situací dostačující. Vyšetření je ovšem do jisté míry subjektivní a závislé na zkušenostech operátora. Jedná se o nepřímé hodnocení. Další nevýhodou je omezená vyšetřitelnost u části pacientů, neboť je zapotřebí měřit co možná nejpřesněji. Důležitý je zejména rozměr výtokového traktu levé komory, který do vztahu vstupuje umocněný na druhou a případná chyba při vyšetření má tak na výslednou hodnotu srdečního výdeje značný dopad. Je otázkou, zde by nebylo vhodnější místo BNP měřit NT-proBNP, který má delší plazmatický poločas a tím i stabilnější hodnoty, méně ovlivnitelné aktuální intravaskulární náplní. Případnému kolísání měřených hodnot jsme se snažili zabránit standardizováním odběru (ranní odběry po přijetí, v klidu, na lačno, před vertikalizací). Ideální by jistě bylo mít k dispozici obě hodnoty, což by umožnilo jejich srovnání, nejlépe včetně případné dynamiky. Z technických a v neposlední řadě finančních důvodů však výše uvedené nebylo v uplynulých letech možné. Jednoznačná diagnóza jaterní cirhózy je rovněž diskutabilní, neboť u naprosté většiny naších pacientů chyběl histologický průkaz jaterní cirhózy. Definitivní diagnostika je totiž stále založena právě na mikroskopickém morfologickém vyšetření. V běžné klinické praxi se ovšem většinou spokojíme s klinickým a laboratorním vyšetřením a s výsledky zobrazovacích metod, zejména pak v pokročilých stádiích, kdy je diagnóza patrná často na první pohled. Rutinní provádění biopsie – pokud nebylo indikováno ošetřujícím lékařem z jiného důvodu - pouze za účelem naší studie by nemělo velký přínos. Navíc by bylo jen stěží obhajitelné z etického důvodu, zejména pokud uvážíme objemné ascity a přítomnou koagulopatii u drtivé většiny naších pacientů. Za možnou limitaci lze označit i velikost našeho vzorku, byť řada pro nás klíčových parametrů byla stanovena s dostatečnou statistickou silou. Dalším sporným kamenem může být skutečnost, že práce byla provedena na okresním pracovišti v neselektované populaci cirhotiků, přičemž naprosto nejzásadnější důvod stanovení prognózy cirhotika je úvaha o jaterní transplantaci. Jaterní transplantace je pochopitelně metoda každodenní praxi hlavního autora poměrně vzdálená. Pacienti na čekací listině ovšem tvoří jen jakýsi vrcholek ledovce, konečně z celého našeho souboru byl na waiting list zařazen jedi-

73



ný pacient, byť úvaha o této metodě byla provedena ve všech případech. Domnívám se, že soubor celkem reprezentuje cirhotiky v naší zemi, alespoň tak, jak jsou přijímání na neselektovaná spádová pracoviště. Nejedná se tedy o soubor pacientů zvažovaných k Tx, ani o soubor rekrutovaný v hepatologické poradně specializovaného pracoviště, byť by to bylo vzhledem k zaměření práce zřejmě přínosem. Výše uvedené současně vysvětluje snad mírně vyšší než očekávaný podíl alkoholické cirhózy v našem souboru. V naší observační studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky.

74



5. Zhodnocení cílů 1) Stanovili jsme echokardiografické parametry u pacientů s dekompenzací jaterní cirhózy. Neprokázali jsme zásadní vliv morfologických a funkčních parametrů na hospitalizační a roční mortalitu s výjimkou diastolické dysfunkce. Vyšší hladina mozkového natriuretického peptidu v krvi pacientů je spojena s jejich horší krátkodobou i dlouhodobou prognózou, přičemž hladina BNP je není závislá na glomerulární filtraci.

2) U pacientů s dekompenzovanou cirhózou je běžná hyperdynamická cirkulace, nicméně vztah velikosti srdečního indexu a mortality je neutrální. Portopulmonální hypertenze je ve shodě s literaturou jen málo častá (pod 5% dekompenzovaných cirhotiků). Cirhotická kardiomyopatie je nejčastěji vyjádřena diastolickou dysfunkcí a prodloužením QTc.

3) Prodloužení QTc je markrem mortality dekompenzovaných cirhotiků.

4) BNP je jako možný marker cirhotické kardiomyopatie jen málo specifický. Nicméně jeho hladina má u pacientů s dekompenzovanou cirhózou prognostický dopad. Samotná hodnota BNP ovšem nestačí. Jeho přínos vidíme v kombinaci s ostatními klasickými parametry jako je bilirubin, albumin či hodnoty koagulace. Kombinované prognostické skóre, jako je například MELD, by stanovení BNP mohlo ještě dále zpřesnit.

75



6. Závěr Studie prokázala řadu parametrů majících vztah k hospitalizační a roční prognóze dekompenzovaných cirhotiků. Vedle věku pacienta, zavedeného Childova a novějšího MELD skóre (a jejich jednotlivých komponent) představuje vyšší riziko i vysoká hladina BNP. Nízká hladina sérového natria má dopad na roční, ale nikoliv krátkodobou (hospitalizační) mortalitu. Echokardiografické parametry (snad s výjimkou diastolické funkce levé komory) nebyly jako prognostické markery v našem souboru potvrzeny. Prodloužení QTc na elektrokardiogramu je v naší studii jasný negativní prognostický marker. Pacienti s dekompenzovanou jaterní cirhózou mají často hyperdynamickou cirkulaci, přičemž s hodnotou srdečního indexu roste i hladina BNP. Rovněž vzestup systolického tlaku v plícnici a vyšší stupeň diastolické dysfunkce levé komory je asociován s vyššími hodnotami BNP. Elevace BNP u pacientů s jaterní cirhózou je velmi pravděpodobně známkou subklinického poškození srdečního svalu, zejména diastolické funkce levé komory. Izolovanou hodnotu BNP však považujeme za jen málo specifický marker cirhotické kardiomyopatie. Přibližnou cut off hodnotu pro vyšší mortalitu cirhotiků je obtížné stanovit, nicméně dle našich výsledků se pohybuje kolem 600pg/ml. Vzhledem k nejednoznačnosti izolované hodnoty BNP se domníváme, že BNP by se spolu s dalšími faktory - například s QTc - mohlo stát součásti komplexních skórovacích systémů, jaké dnes představuje například zavedené MELD skóre. Transtorakální echokardiografii považujeme za ideální skríningové vyšetření pacientů s jaterní cirhózou ve stadiu dekompenzace pro jeho dostupnost, neinvazivnost a nízkou cenu. Využití vidíme například ve stanovení operačního rizika a optimalizaci perioperační péče. Samotná „normální“ ejekční frakce však postižení myokardu nevylučuje. Stanovení BNP doplní klinická a echokardiografická data a současně přispěje k odhadu prognózy pacienta.

76



7. Literatura 1.

Aguayo A, Patt YZ. Liver cancer. Clin Liver Dis. 2001;5:479–507. doi: 10.1016/S10893261(05)70175-6.

2.

Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ. 2004;328:1046.

3.

Angelico M, Cillo U, Fagiuoli S et al. Dig Liver Dis. 2011 Feb;43(2):155-64. Epub 2010 Dec 24. Liver Match, a prospective observational cohort study on liver transplantation in Italy: study design and current practice of donor-recipient matching.

4.

Arrieta O, Cacho B, Morales-Espinosa D et al, The progressive elevation of alpha fetoprotein for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. BMC Cancer. 2007; 7: 28.

5.

Arroyo V, Gines P, Gerbes AL et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology (1996) 23:164–76.);

6.

Asrani SK, Kim WR. Organ allocation for chronic liver disease: model for end-stage liver disease and beyond. Curr Opin Gastroenterol. 2010 May;26(3):209-13.

7.

Baik SK, Kim JW, Kim HS et al. Recent variceal bleeding: Doppler US hepatic vein waveform in assessment of severity of portal hypertension and vasoactive drug response. Radiology. 2006 Aug;240(2):574-80.

8.

Baik SK, Lee SS. Cirrhotic cardiomyopathy: causes and consequences. Journal of

Gastroenterology and Hepatology. 2004; (19) 185-190 9.

Bal JS, Thuluvath PJ. Prolongation of QTc interval: relationship with etiology and se-

verity of liver disease, mortality and liver transplantation. Liver Int. 2003 Aug;23(4):243-8. 10. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A at al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med. 2010;362:1071–1081.

11. Bazett HC. An analysis of the time-relations of electrocardiograms. Heart. 1920;(7): 353–370. 12. Biancofiore G, Critchley LA, Lee A, et al. Evaluation of a New Software Version of the FloTrac/Vigileo (Version 3.02) and a Comparison with Previous Data in Cirrhotic Patients Undergoing Liver Transplant Surgery. Anesth Analg. 2011 Sep;113(3):515-22. Epub 2011 Jun 16.

77



13. Blei AT, Córdoba J. Hepatic Encephalopathy. Am J Gastroenterol. Jul 2001;96(7):196876.

14. Brůha R, Hůlek P, Petrýl J. Jaterní cirhóza. In: Ehrmann J, Hůlek P. Hepatologie. 1. vydání. Praha: Grada Publishing, 2010; 399.

15. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208–36.

16. Cabrera R, Nelson DR, Review article: the management of hepatocellular carcinoma, Alimentary Pharmacology & TherapeuticsVolume 31, Issue 4, Article first published online: 19 NOV 2009, citace 7.12.2010.

17. Cazzaniga M, Salerno F, Pagnozzi G, Dionigi E, Visentin S, Cirello I, Meregaglia D, Nicolini A. Diastolic dysfunction is associated with poor survival in patients with cirrhosis with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Gut. 2007 Jun;56(6):869-75. Epub 2006 Nov 29.

18. Clark W, Hernandez J, McKeon B et al. Surgical shunting versus transjugular intrahepatic portasystemic shunting for bleeding varices resulting from portal hypertension and cirrhosis: a meta-analysis. Am Surg. 2010 Aug;76(8):857-64.

19. Córdoba J, López-Hellín J, Planas M at al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol. 2004;41:38–43.

20. Craig DGN, Lee A, Gates PC et al. Review article: the current management of acute liver failure, Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Vol. 31, 3, p 345–460, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2009.04175.x/pdf, citace 22-122010).

21. Česká hepatologická společnost – doporučení, [cit. 2009-10-29], http://www.ceskahepatologie.cz/index.php?node=45

22. Česká hepatologická společnost – doporučení, [cit. 2009-10-29], http://www.ceskahepatologie.cz/index.php?node=40

23. D'Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A et al. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review. Gastroenterology. 2006 Nov;131(5):1611-24.

24. D'Amico G, Pagliaro L, Pietrosi G, et al. Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for bleeding oesophageal varices in cirrhotic patients. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD002233.

25. de la Peña J, Rivero M, Sanchez E et al. Variceal ligation compared with endoscopic sclerotherapy for variceal hemorrhage: prospective randomized trial. Variceal ligation com-

78



pared with endoscopic sclerotherapy for variceal hemorrhage: prospective randomized trial. Gastrointest Endosc. 1999 Apr;49(4 Pt 1):417-23.

26. Ding SH, Liu J, Wang JP. Efficacy of beta-adrenergic blocker plus 5-isosorbide mononitrate and endoscopic band ligation for prophylaxis of esophageal variceal rebleeding: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009 May 7;15(17):2151-5.

27. Ehrmann J, Krč I.Charakteristika dosud neznámých hepatotropních virů a klinický obraz onemocnění. Vnitřní lékařství. 2000 Apr;46(4):235-9. 28. Ehrmann J, Léčba alkoholického postižení jater (111-133) In: Alkohol a játra. Ed. Ehrmann J jr, 1. vydání. Praha: Grada Publishing, 2006.

29. Fejfar T, Safka V, Jirkovský V et al. Diabetes mellitus and the liver cirrhosis.Vnitr Lek. 2011 Apr;57(4):368-71. 30. Fejfar T, Safka V, Solar, M et al. Brain natriuretic peptide: marker of portal hypertensive circulatory dysfunction? Prague hepatology meeting 2006; abstrakt: Česká a slovenská gastroenterologie a hepatologie 2006 Sep 60(9): 123.

31. Fogle RL, Lynch CJ, Palopoli M et al. Impact of chronic alcohol ingestion on cardiac muscle protein expression. Alcohol Clin Exp Res. 2010 Jul;34(7):1226-34. Epub 2010 May 7.

32. Francoz C, Glotz D, Moreau R at al. The evaluation of renal function and disease in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2010 Apr;52(4):605-13. Epub 2010 Jan 7.

33. Funakoshi N, Ségalas-Largey F, Duny Y et al. Benefit of combination β-blocker and endoscopic treatment to prevent variceal rebleeding: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2010 Dec 21;16(47):5982-92.

34. Gines A, Fernandez-Esparrach G, Monescillo A, et al: Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 111:1002-1010.

35. Gines P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987;7:12-18.

36. Gines P, Tito L, Arroyo V, et al: Randomized study of therapeutic paracentesis with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology 1988;94:1493-1502.

37. Goncelvesová E. Prínos natriuretickách peptidov pre diagnózu, prognózu, manažment, a liečbu srdcového zlihávania. Interní medicína pro praxi 2006; 8: 428-30.

38. Haynes GR, Navickis RJ, Wilkes MM: Albumin administration --what is the evidence of clinical benefit? A systematic review of randomized controlled trials. Eur J Anaesth 2003;20:771-793.

79



39. Henriksen JH, Bendtsen F, Hansen EF, Møller S. Acute non-selective beta-adrenergic blockade reduces prolonged frequency-adjusted Q-T interval (QTc) in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2004 Feb;40(2):239-46. 40. Henriksen JH, Gotze JP, Fuglsang S et al. Increased circulating pro-brain natriuretic peptide (pro BNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relation to cardiovascular dysfunction and severity of disease. Gut 2003 Oct 52(10): 1511-7.

41. Henriksen JH, Gülberg V, Fuglsang S, Schifter S, Bendtsen F, Gerbes AL, Møller S. Q-T interval (QT(C)) in patients with cirrhosis: relation to vasoactive peptides and heart rate. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(6):643-53. 42. Henriksen JH, Miller S. Systemic Hemodynamic Complications in Liver Cirrhosis. Scand Cardiovasc J. 2009 Aug;43(4):218-25.

43. Heuman DM, Abou Assi SG, Habib A et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD score who are at high risk for early death. Hepatology. 2004 Oct; 40 (4): 802-10.

44. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet. 2004 May 1;363(9419):1461-8. 45. Horl WH. Natriuretic peptides in acute and chronic kidney disease and during renal replacement therapy. J Investig Med. 2005 Nov; 53(7): 366-70.

46. Huffman C, Wagman G, Fudim M et al. Reversible cardiomyopathies--a review. Transplant Proc. 2010 Nov; 42(9):3673-8.

47. Cholongitas E, Shusang V, Marelli L et al. Review article: renal function assessment in cirrhosis - difficulties and alternative measurements. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Oct 1; 26(7):969-78.

48. Iwao T, Oho K, Nakano R et al. High plasma cardiac natriuretic peptides associated with enhanced cyclic guanosine monophosphate in preascitic cirrhosis. J Hepatol 2000 Mar; 32(3): 426-33.

49. Jensen KT, Carstens J, Ivarsen P et al. A new, fast and reliable radioimunoassay of brain natriuretic peptide in human plasma, reference values in healthy subjects and in patients with different disease. Scand J Clin Lab Invest. 1997 Oct; 57(6): 529-40.

50. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2001 Feb; 33(2): 473-5.

51. Karvellas CJ, Gibney N, Kutsogiannis D at al.. Bench-to-bedside review: current evidence for extracorporeal albumin dialysis systems in liver failure. Crit Care. 2007;11(3):215.

80



52. Kashani A, Landaverde C, Medici V et al. Fluid retention in cirrhosis: pathophysiology and management. QJM. 2008 Feb;101(2):71-85. Epub 2008 Jan 9.

53. Kjaergard LL, Liu J, Als-Nielsen B et al. Artificial and bioartificial support systems for acute and acute-on-chronic liver failure: a systematic review. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):217-22.

54. Knudsen CW, Riis JS, Finsen AV et al. Diagnostic value of a rapid test for B-type natriuretic peptide in patients presenting with acute dyspnoe: efect of age and gender. Eur J Heart Fail 2004 Jan 6(1): 55-62. 55. Kosar F, Ates F, Sahin I, Karincaoglu M, Yildirim B. QT interval analysis in patients with chronic liver disease: a prospective study. Angiology. 2007 AprMay;58(2):218-24. 56. Kravetz D. Prevention of recurrent esophageal variceal hemorrhage: review and current recommendations. J Clin Gastroenterol. 2007 Nov-Dec;41 Suppl 3:S318-22.

57. Krowka MJ, Mandell SM, Ramsay MAE et al. A report from the hepatopulmonary syndrome/portopulmonary hypertension multicenter liver transplant data database: arterial oxygenation, pulmonary hemodynamics and outcomes of patiens “denied” versus those who underwent transplantation. Liver Transpl.2004;9 10:174-182.

58. Krowka MJ, Portopulmonary hypertension: understanding pulmonary hypertension in the setting of liver disease, Adv Pulm Hypertens 3 (2) (2004), pp. 4–8. [cit. 2010-01-22], http://www.phaonlineuniv.org/sites/default/files/pages/2004-2_Summer.pdf

59. Krupička J, Janota T, Kasalová Z et al., Natriuretic peptides - physiology, pathophysiology and clinical use in heart failure.Physiol Res. 2009;58(2):171-7.

60. La Villa G, Riccardi D, Lazzeri C et al. Blunted natriuretic response to low-dose brain natriuretic peptide infusion in nonazotemic cirrhotic patients with ascites to avoid sodium retention. Hepatology. 1995 Dec; 22(6): 1745-50.

61. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr. 2005 Dec;18(12):1440-63. 62. Lata J, Marecek Z, Fejfar T et al. The efficacy of terlipressin in comparison with albumin in the prevention of circulatory changes after the paracentesis of tense ascites—a randomized multicentric study. Hepatogastroenterology. 2007 Oct-Nov;54(79):1930-3.

81



63. Lata J, Stiburek O, Kopacova M. Spontaneous bacterial peritonitis: a severe complication of liver cirrhosis. World J Gastroenterol. 2009 Nov 28;15(44):5505-10. 64. Lata J. Chronic liver diseases as liver tumor precursors. Dig Dis. 2010;28(4-5):596-9. Epub 2010 Nov 18. 65. Lebrec D, Giuily N, Hadengue A, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. J Hepatol (1996) 25:135–44.)

66. Lenaerts A, Codden T, Meunier J-C. Effects of clonidine on diuretic response in ascitic patients with cirhosis and activation of sympathic nervous system. Hepatology. 2006 Sep; 44(4): 844-9.

67. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70. 68. Lucena MI, Andrade RJ, Tognoni G, et al. Multicenter hospital study on prescribing patterns for prophylaxis and treatment of complications of cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:435-440.

69. Ma Z, Meddings JB, Lee SS. Membrane physical properties determine cardiac betaadrenergic receptor function in cirrhotic rats. Am J Physiol. 1994;267:G87–93.

70. Maeder M, Fehr T, Rickli H et al. Sepsis-associated myocardial dysfunction: diagnostic and prognostic impact of cardiac troponins and natriuretic peptides. Chest. 2006 May;129(5):1349-66.

71. Mair J, Hammerer-Lercher A, Puschendorf B. The impact of cardiac natriuretic peptide determination on the diagnosis and managment of heart failure. Clin Chem Lab Med. 2001 Jul; 39(7): 571-88.

72. Mair J. Biochemistry of B-type natriuretic peptide-where are we now? Clin Chem Lab Med. 2008;46(11):1507-14.

73. Merion RM, Schaubel DE, Dykstra DM, et al. The survival benefit of liver transplantation. Am J Transplant. 2005;5:307–313.

74. Merkel C, Marin R, Enzo E et al. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Triveneto per L'ipertensione portale (GTIP) Lancet. 1996 Dec 21-28;348(9043):1677-81.

75. Minino AM, Heron MP, Smith BK. Deaths: preliminary data for 2004. Natl Vital Stat Rep 2006;54:1-7.

76. Møller S, Henriksen JH, Bendtsen F. Pathogenetic background for treatment of ascites and hepatorenal syndrome. Hepatol Int. 2008 December; 2(4): 416–428.

77. Moore KP, Aithal GP, Guidelines on the management of ascites in cirrhosis, Gut. 2006 October; 55(Suppl 6): vi1–vi12.) 82



78. Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006;55;1-12, [cit. 2010-01-19], http://gut.bmj.com/content/55/suppl_6/vi1.full

79. Moore KP, Wong F, Gines P. et al: The Management of Ascites in Cirrhosis: Report on the Consensus Conference of the International Ascites Club. Hepatology 38;2003:258266.

80. Moreau R, Gaudin C, Hadengue A et al. Renal hemodynamics in patients with cirrhosis: relationship with ascites and liver failure. Nephron. 1993;65(3):359-63.

81. Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987;317:1098 82. Narahara Y, Kanazawa H, Fukuda T et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis plus albumin in patients with refractory ascites who have good hepatic and renal function: a prospective randomized trial. J Gastroenterol. 2011 Jan;46(1):78-85. Epub 2010 Jul 15.

83. Naveau S, Perlemuter G, Balian A. Epidemiology and Natural History of Cirrhosis. Rev Prat 2005; 55(14):1527-1532

84. Novotný T. Syndrom dlouhého intervalu QT. Cor et Vasa. ISSN 0010-8650, 2007, vol. 49, no. 11, s. 416-425. 85. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ, The Echo Manual, 3rd ed., Rochester 2007:122-6. 86. Padillo J, Rioja P, Muñoz-Villanueva MC et al. BNP as marker of heart dysfunction in patients with liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol; 2010 Nov;22(11):1331-6 87. Park SC, Beerman LB, Gartner JC et al. Echocardiographic findings before and after liver transplantation. Am J Cardiol. 1985;55:1373–1378. doi: 10.1016/0002-9149(85)905077.

88. Patel VB, Corbett JM, Dunn MJ et al. Protein profiling in cardiac tissue in response to the chronic effects of alcohol. Electrophoresis. 1997 Dec;18(15):2788-94.

89. Pietrangelo A, Panduro A, Chowdhury JR et al. Albumin gene expression is downregulated by albumin or macromolecule infusion in the rat. J Clin Invest 1992;89:17551760.

90. Pimenta J, Paulo C, Gomes A et al. B-type natriuretic peptide is related to cardiac function and prognosis in hospitalized patients with decompensated cirrhosis. Liver Int; 2010 Aug;30(7):1059-66

91. Planas R, Montoliu S, Balleste B, et al.: Natural history of patients hospitalized for management of cirrhotic ascites. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1385-1394.

83



92. Post F, Weilemann LS, Messow CM et al. B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care patients. Crit Care Med. 2008 Nov;36(11):3108-9.

93. Potter LR, Yoder AR, Flora DR et al.Natriuretic peptides: their structures, receptors, physiologic functions and therapeutic applications. Handb Exp Pharmacol. 2009;(191):34166.

94. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. The British journal of surgery 1973; 60 (8): 646–9.

95. Ramsay M. Liver Transplant Considerations and Outcomes for the Portopulmonary Hypertension Patient, Adv Pulm Hypertens 3 (2) (2004), pp. 9–18. [cit. 2010-01-22], http://www.phaonlineuniv.org/sites/default/files/pages/2004-2_Summer.pdf

96. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, et al: Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000;32:142-153

97. Rockey DC. Noninvasive assessment of liver fibrosis and portal hypertension with transient elastography, Gastroenterology. 2008 Jan;134(1):8-14.)

98. Rothschild M, Oratz M, Evans C et al. Alterations in albumin metabolism after serum and albumin infusions. J Clin Invest 1964;43:1874-1880.

99. Ruiz-del-Arbol L, Monescillo A, Arocena C et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology. 2005 Aug;42(2):439-47.)

100. Runyon BA: Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 49;2009:2087-2107.

101. Salerno F, Angeli P, Bernardi M et al. Clinical practice guidelines for the management of cirrhotic patients with ascites. Committee on Ascites of the Italian Association for the Study of the Liver. Ital J Gastroenterol Hepatol (1999) 31:626–34.

102. Salerno F, Borroni G, Moser P et al: Survival and prognostic factors of cirrhotic patients with ascites: a study of 134 outpatients. Am J Gastroenterol 1993;88:514-519.

103. Salo J, Jimenez W, Kuhn M et al. Urinary excretion of urodilatin in patients with cirrhosis. Hepatology. 1996 Dec 24(6): 1428-32.

104. Saner FH, Neumann T, Canbay A et al. High brain-natriuretic peptide level predicts cirrhotic cardiomyopathy in liver transplant patients. Transpl Int. 2011 Jan 29. doi: 10.1111/j.1432-2277.2011.01219.x.

105. Sangiovanni A, Del Ninno E, Fasani P, et al. Increased survival of cirrhotic patients with a hepatocellular carcinoma detected during surveillance. Gastroenterology 2004; 126: 1005–14.

84



106. Sersté T, Melot C, Francoz C, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology. 2010 Sep;52(3):1017-22. 107. Seyan AS, Hughes RD, Shawcross DL. Changing face of hepatic encephalopathy: role of inflammation and oxidative stress. World J Gastroenterol. 2010 Jul 21;16(27):3347-57.)

108. Sgouros SN, Vasiliadis KV, Pereira SP. Systematic review: endoscopic and imagingbased techniques in the assessment of portal haemodynamics and the risk of variceal bleeding. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Nov 15;30(10):965-76. Epub 2009 Sep 4.

109. Sherlock S, Dooley J. Disease of the Liver and Biliary system. 11th vol. Oxford: Blackwell Publishing Company 2002: 171.

110. Sherlock S, Dooley J. Disease of the Liver and Biliary System. 11th vol. Oxford: Blackwell Publishing Company 2002: 365-78.

111. Sherlock S, Dooley J. Disease of the Liver and Biliary System. 11th vol. Oxford: Blackwell Publishing Company 2002: 657-679.

112. Shor R, Rozenman Y, Bolshinsky A et al. BNP in septic patients without systolic myocardial dysfunction. Eur J Intern Med. 2006 Dec; 17(8): 536-40.

113. Schaubel DE, Guidinger MK, Biggins SW, et al. Survival benefit-based deceased-donor liver allocation. Am J Transplant. 2009;9:970–981.

114. Schminke U, Luedemann J, Berger K et al. Association between alcohol consumption and subclinical carotid atherosclerosis: the Study of Health in Pomerania.Stroke. 2005 Aug;36(8):1746-52. Epub 2005 Jul 7.

115. Schneiderka P, Laboratorní vyšetření a metody detekce a stanovení ethanolu v biologickém materiálu. In: Alkohol a játra. Ed. Ehrmann J jr, 1. vydání. Praha: Grada Publishing, 2006: 19-44.

116. Schuppan D, Afdhal NH, Liver Cirrhosis, Lancet. 2008 March 8; 371(9615): 838–851). 117. Soon Koo Baik, Tamer R Fouad, SS Lee, Cirrhotic cardiomyopathy. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 15.

118. Svoboda P, Ochmann J, Kantorová I. Effect of enalapril treatment and sclerotisation of esophageal varices on hepatic hemodynamic in portal hypertension. HepatoGastroenterology, 39, 1992, No 6, p. 549-552.

119. Špinar J, Ludka O, Dušek L et al. Neurohumoral activity, heart failure and prognosis in patients with end-stage renal disease treated by hemodialysis.Kidney Blood Press Res. 2007;30(5):347-57. Epub 2007 Sep 4. 120. Trevisani F, Bernardi M, Gasbarrini A et al. Bed-rest-iduced hypernatriuresis in cirrhotic patients without ascites: does it contribute to maintain ‘compensation’? J Hepatol (1992) 16:190–6.) 85



121. Ueda S, Nishio K, Akai Y et al. Prognostic value of increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with septic shock. Shock. 2006 Aug; 26(2):134-9.

122. Villanueva C, Balanzó J. Variceal bleeding : pharmacological treatment and prophylactic strategies. Drugs. 2008;68(16):2303-24.

123. Wambach G, Koch J. BNP plasma levels during acute volume expansion and chronic sodium loading in normal men. Clin Exp Hypertens. 1995 May; 17(4): 619-629.

124. Ward C, Ma Z, Lee SS et al. Potassium currents in atrial and ventricular myocytes from a rat model of cirrhosis. Am J Physiol. 1997 Aug;273(2 Pt 1):G537-44.

125. Weber T, Auer J, Eber B. The diagnostic and prognostic value of brain natriuretic peptide and aminoterminal (nt)-pro brain natriuretic peptide. Curr Pharm Des. 2005 11(4): 51125.

126. Wong F, Siu S, Liu P et al. Brain natriuretic peptide: is it a predictor of cardiomyopathy in cirhosis? Clin Sci (London) 2001 Dec, 101(6): 621-8.

127. Woo JJ, Koh YY, Kim HJ et al. N-terminal Pro B-type Natriuretic Peptide and the Evaluation of Cardiac Dysfunction and Severity of Disease in Cirrhotic Patients. Yonsei Med J. 2008 Aug 30;49(4):625-31.

128. Yildiz R, Yildrim B, Karincagolu M et al. Brain natriuretic peptide and severity of disease in non-alcoholic cirrhotic patients. J Gastroenterol Hepatol. 2005 Jul 20(7): 1115-20.

129. Yilmaz VT, Eken C, Avci AB et al. Relationship of increased serum brain natriuretic peptide levels with hepatic failure, portal hypertension and treatment in patients with cirrhosis. Turk J Gastroenterol; 2010 Dec;21(4):381-6

130. Zardi EM, Abbate A, Zardi DM et al. Cirrhotic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2010 Aug 10;56(7):539-49.

86



8. Seznam tabulek, obrázků, grafů Tabulka 1 - Rozdělení ascitu podle velikosti - klasifikace International Ascites Tabulka 2 - Rozdělení ascitu dle případných komplikací či v závislosti na odpovědi terapeutickou intervenci Tabulka 3 - Diagnostická kritéria hepatorenálního syndromu dle International Ascites Clubu. Tabulka 4 - Prognostické modely jaterního selhání Tabulka 5 - Skóre podle Child – Turcotte – Pugh Tabulka 6 - Hodnocení diastolické funkce levé komory srdeční Tabulka 7 - Základní charakteristika při zahájení studie Tabulka 8 - Biochemické hodnoty celého souboru na počátku studie Tabulka 9 - Hematologické hodnoty celého souboru na počátku studie Tabulka 10 - Významnost parametrů Childova skóre Tabulka 11 - Významnost parametrů MELD skóre Tabulka 12 - Významnost ostatních běžně vyšetřovaných parametrů Tabulka 13 - Významnost echokardiografických nálezů Tabulka 14 - QTc ve vztahu k mortalitě Tabulka 15 - BNP, lnBNP, QTc ve vztahu k mortalitě Tabulka 16 - Závislosti ve vztahu k lnBNP, Pearsonův korelační koeficient Tabulka 17 - Hypotetické možnosti elevace BNP při dekompenzaci jaterní cirhózy

Obrázek 1 - Patofyziologie vzniku ascitu, hyponatrémie a hepatorenálního syndromu Obrázek 2 - Průběh studie: diagram

Graf 1 - Etiologie jaterní cirhózy Graf 2 - Distribuce jaterního selhání ve studované populaci – hodnocení závažnosti dle Childova a MELD skóre Graf 3 - Distribuce jednotlivých typů diastolické dysfunkce ve studované populaci Graf 4 - Histogram rozložení BNP a lnBNP

87

Dekompenzace jaterní cirhózy zaměřeno na mozkový natriuretický peptid a srdeční funkce

Recommend Documents