De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut

Academiejaar 2013 - 2014

De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut.

Ilse van Baar

Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. G. Vandenberghe

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2013 - 2014

De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut

Ilse van Baar

Promotor: Prof. Dr. K. Roelens Co-promotor: Dr. G. Vandenberghe

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord Deze literatuurstudie over de rol van aspirine tijdens en rondom de zwangerschap werd geschreven in het kader van de masterproef binnen de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. Graag zou ik in de eerste plaats mijn promotor en co-promotor, Prof. Dr. K. Roelens en Dr. Vandenberghe willen bedanken voor de tijd die zij beiden gestoken hebben in deze thesis. Daarnaast wil ik hen graag bedanken voor alle hulp en adviezen de afgelopen 2 jaar die mij bijzonder geholpen hebben om deze thesis tot een goede einde te brengen. Ook wil ik m’n moeder, zussen en lieve vriendinnen bedanken voor hun tips en goede raad, maar vooral hun luisterend oor voor al mijn verhalen.

Ilse van Baar Student 2de master Geneeskunde

Inhoudsopgave 1 Abstract ................................................................................................................................................ 1 2 Inleiding ................................................................................................................................................ 3 2.1 Werking aspirine ............................................................................................................................ 3 2.2 Correcte vorming van de placenta .................................................................................................. 4 3 Methodologie ........................................................................................................................................ 8 4 Resultaten ........................................................................................................................................... 11 4.1 Pre-eclampsie ............................................................................................................................... 11 4.1.1 Definitie en epidemiologie .................................................................................................... 11 4.1.2 Risicofactoren ........................................................................................................................ 11 4.1.3 Oorzaak en pathofysiologie ................................................................................................... 13 4.1.4 Aspirine ter preventie van pre-eclampsie .............................................................................. 14 4.2 Intrauterine groeirestrictie (IUGR) – (Small for gestational age (SGA) – Fetal growth restriction (FGR)) ................................................................................................................................................ 19 4.2.1 Definitie ................................................................................................................................. 19 4.2.2 Etiologie en risicofactoren ..................................................................................................... 19 3.2.3 Pathofysiologie ...................................................................................................................... 20 4.2.4 Aspirine ter preventie van intra-uteriene groeirestrictie ........................................................ 20 4.3 Falende implantatie – In vitro fertilisatie ..................................................................................... 22 4.3.1 Definitie en oorzaken ............................................................................................................ 22 4.3.2 Aspirine en in vitro fertilisatie ............................................................................................... 23 4.4 Recidiverende miskramen ............................................................................................................ 27 4.4.1 Definitie en etiologie ............................................................................................................. 27 4.4.2 Idiopathische recidiverende miskramen ................................................................................ 28 4.4.2.1 Pathofysiologie ............................................................................................................... 28 4.4.2.2 Aspirine en idiopathische recidiverende miskramen ...................................................... 29 4.4.3 Aspirine en recidiverende miskramen bij antifosfolipiden syndroom (APS) ....................... 31 4.4.3.1 Definitie en epidemiologie ............................................................................................. 31 4.4.3.2 Pathofysiologie ............................................................................................................... 32 4.4.3.3 Diagnose ......................................................................................................................... 33 4.4.3.4 Aspirine en antifosfolipidensyndroom (APS) ................................................................ 34 4.4.4. Aspirine en erfelijke trombofiliën ........................................................................................ 35 5 Discussie.............................................................................................................................................. 37

5.1 Pre-eclampsie en Intra uteriene groeirestrictie ............................................................................. 37 5.2 Falende implantatie – In vitro fertilisatie ..................................................................................... 44 5.3 Recidiverende miskramen ............................................................................................................ 44 5.4 Conclusies..................................................................................................................................... 46 6 Referenties .......................................................................................................................................... 47

1 Abstract ACHTERGROND: Voor een succesvolle zwangerschap is een correcte en volledige ontwikkeling van de placenta vereist. Hierbij worden de aanwezige spiraalarteriën ter hoogte van het endometrium en junctionele zone omgevormd tot laagresistente vaten, waardoor er voldoende bloeddebiet naar de foetus voorzien wordt. Dit is nodig om een goede groei en ontwikkeling van de foetus te garanderen. Bij verschillende pathologische processen tijdens en rondom de zwangerschap (pre-eclampsie, intra-uteriene groeirestrictie, falende implantatie en recidiverend miskraam) is deze vasculaire transformatie van de placentaire vaten niet optimaal wat aanleiding geeft tot schade aan deze vaten met plaatjesactivatie en tromboxaan gemedieerde vasoconstrictie. Hier ligt een mogelijke rol voor aspirine door haar antiaggregerend effect om zo de bloedtoevoer naar de foetus te optimaliseren en complicaties tijdens de zwangerschap te voorkomen. METHODOLOGIE: Voor deze literatuurstudie naar het potentiele nut van aspirine tijdens en rondom de zwangerschap werd gebruik gemaakt van de online databanken PubMed, Web of Science en de Cochrane database. De belangrijkste zoekopdrachten werden bepaald door de vier grote hoofdstukken, zijnde een combinatie van aspirine met preeclampsia,growth restriction, failed implantation, IVF en recurrent miscarriage. Deze werden ook nog gecombineerd met onder andere risk factors, doppler, antiphospholipid syndrome, trombofilia, prevention, adverse effects en congenital malformations. Daarnaast werd nog specifiek gezocht naar artikels geschreven door Brosens en Nicolaides. Er werd telkens onderscheid gemaakt tussen reviews en klinische studies en er werden ook artikels gevonden via de referentielijst van andere relevante artikels. RESULTATEN: Wanneer er tijdig (voor 16 weken zwangerschap) gestart wordt met toediening van een lage dosis aspirine bij vrouwen die at risk zijn voor het ontwikkelen van pre-eclampsie en/of IUGR kan er een significant effect aangetoond worden. Vooralsnog kan er geen significant effect aangetoond worden in de preventie van falende implantatie, ook niet in bepaalde subgroepen. Wanneer er gekeken wordt naar recidiverende miskramen kan er een significant effect worden aangetoond wanneer aspirine wordt toegediend in combinatie met heparine bij vrouwen die lijden aan het antifosfolipiden syndroom. Er kan geen significant effect worden aangetoond voor het gebruik van aspirine bij idiopathische recidiverende miskramen en recidiverende miskramen bij vrouwen met een erfelijke trombofilie. De

1

resultaten van de verschillende studies zijn echter niet altijd even consistent en de beschikbare studies zijn vaak beperkt. CONCLUSIES: Op dit moment kan aspirine toegediend worden ter preventie van preeclampsie en/of IUGR bij vrouwen die at risk zijn voor deze aandoeningen indien er vroeg genoeg kan worden gestart met de therapie. In combinatie met heparine kan aspirine toegediend worden ter preventie van recidiverende miskramen bij vrouwen met het antifosfolipiden syndroom. Voor de overige indicaties is er op dit moment niet voldoende bewijs om aspirine systematisch toe te dienen. Er is echter nood aan goed georganiseerde studies met voldoende deelnemers, daar de beschikbare studies nog altijd tegenstrijdigheden vertonen.

2

2 Inleiding 2.1 Werking aspirine Aspirine (acetylsalicylzuur) is wereldwijd een van de meest gebruikte geneesmiddelen en kent vooral zijn toepassingen als analgetisch, antipyretisch en anti-inflammatoir geneesmiddel. Daarnaast wordt aspirine in lage dosis veel gebruikt voor de secundaire preventie van tromboembolische incidenten door zijn anti-aggregerend effect. Aspirine werkt door de irreversibele inhibitie van het cyclooxygenase (COX). Dit enzym is nodig om arachidonzuur om te zetten in zijn metabolieten. Om precies te zijn katalyseert dit enzym de eerste twee stappen van dit proces, namelijk de omzetting van arachidonzuur naar PGG2 (prostaglandine G2) en vervolgens naar PGH2 (prostaglandine H2). Dit wordt dan vervolgens omgezet tot verschillende andere prostaglandinen, mediatoren die tussenkomen is verschillende fysiologische en inflammatoire processen in het menselijk lichaam (fig. 1). (1, 2)

Figuur 1. Effecten van aspirine (acetylsalicylzuur) op de vorming van prostacycline en tromboxane door irreversibele inhibitie van het cyclooxygenase (COX). (3)

Er bestaan meerdere vormen van COX, waarvan COX-1 en COX-2 de voornaamste zijn. COX-1 is constitutief aanwezig op verschillende plaatsen van ons lichaam waar de gesynthetiseerde prostaglandinen instaan voor fysiologische processen, terwijl COX-2 vooral geïnduceerd wordt door inflammatoire processen. De belangrijkste effecten van COX-1 zijn vooral gemedieerd door thromboxaan A2 dat instaat voor onder andere vasoconstrictie en plaatjesaggregatie, terwijl de effecten van COX-2 vooral gemedieerd worden via prostacycline dat instaat voor onder andere vasodilatatie. Ondanks dat aspirine een niet3

selectieve COX-inhibitor is, heeft het in lagere dosis een groter inhiberend effect op COX-1, waardoor met name de effecten van COX-1, zijnde vasoconstrictie en plaatjesaggregatie, worden geïnhibeerd. Dit is van belang voor de klinische effecten die we trachten te bekomen met betrekking tot pathologische processen rondom de zwangerschap.(2) Aspirine ondergaat een uitgesproken first pass effect. De reden dat een lage dosis toch volstaat voor anti-aggregerende effecten is omdat het reeds zijn inhiberende effecten kan uitoefenen op rondcirculerende bloedplaatjes alvorens passage door de lever. Daarnaast is er, zoals eerder vermeld, sprake van een irreversibele inhibitie wat wil zeggen dat aspirine een relatief lange werkingsduur heeft, omdat de turnover van bloedplaatjes 7-10 dagen bedraagt. (3)

2.2 Correcte vorming van de placenta Een succesvolle zwangerschap vereist natuurlijk een goede ontwikkeling van het embryo, maar daarnaast ook een correcte vorming van de maternale decidua en placenta. Pathologische gebeurtenissen gedurende deze processen liggen aan de basis van een aantal belangrijke complicaties tijdens de zwangerschap. (4) Zwangerschap gaat gepaard met een aantal uitgesproken anatomische en fysiologische veranderingen om te kunnen voldoen aan de toenemende behoeften van een zwangerschap. Zo kan men een toename van het circulerend bloedvolume, een gestegen hartritme en een toename van de cardiac output waarnemen. Daarnaast treden er unieke vasculaire veranderingen op ter hoogte van de uteroplacentaire bloedvaten waardoor de bloedflow naar de uterus zal toenemen om te kunnen voldoen aan de behoeften van de groeiende foetus. (5) De uterus bestaat uit verschillende cellagen die onder invloed van de vrouwelijke ovariële hormonen oestrogeen en progesteron onderhevig zijn aan cyclische veranderingen. Ze ondergaan verschillende stadia van proliferatie en differentiatie om de uterus voor te bereiden op een eventuele zwangerschap.(4) De vorming van de placenta gaat gepaard met een invasie van trofoblast, dewelke instaat voor uitgebreide vasculaire transformatie van het myometrium en decidua. Het is de implantatie van de blastocyst die deze invasie zal initiëren. (6) De implantatie wordt reeds voorafgegaan door gedeeltelijke vorming van de decidua, een proces wat men decidualisatie noemt. Het vormen van de decidua kan gezien worden als een initiatie en stimulatie voor de diepe invasie van de trofoblasten en wijst op het proces waarbij 4

het endometrium zich voorbereid op de innesteling van het embryo door een aantal biochemische en morfologische veranderingen van stroma en andere cellulaire compartimenten. Er is sprake van verhoogde vasculaire permeabiliteit waardoor er oedeem optreedt en er extravasatie van macromoleculen plaatsvindt. Dit betekent met name een wijziging in het aantal leukocyten, vooral een toename van het aantal macrofagen en NKcellen. Zij spelen onder invloed van de ovariële hormonen een regulerende rol bij de vasculaire transformatie. (4, 6) De decidualisatie beperkt zich niet enkel tot het endometrium, maar initieert ook wijzigingen in het binnenste derde van het myometrium, de zogeheten junctionele zone. Deze zone verschilt morfologisch van de rest van het myometrium door een hogere celdensiteit. Functioneel lijken deze cellen op de cellen van het endometrium en ondergaan ze cyclische veranderingen die lijken op deze van het endometrium onder invloed van ovariële hormonen. (7) Een correcte diepe placentatie vereist dus volledige vasculaire transformatie van ongeveer 100 spiraalarteriën ter hoogte van het endometrium en de junctionele zone van het myometrium naar grote laag-resistente uteroplacentaire arteriën.(7) Dit proces begint met zwelling van endotheelcellen en gladde spiercellen in de wand van de spiraalarteriën en verlies aan integriteit van gladde spiercellen (fig. 2). Het lijkt erop dat dit proces geïnitieerd wordt door de infiltratie van macrofagen en NK-cellen dewelke verschillende groeifactoren secreteren en apoptose kunnen induceren. Dit start 7 dagen na de ovulatie en komt ongeveer overeen met het tijdstip van implantatie. Daarnaast zorgt deze transformatie voor stimulatie en initiatie van de trofoblast invasie in de decidua en junctionele zone.(7) Vanaf de achtste week na conceptie treden vele interstitiële trofoblasten tot in de junctionele zone. Deze invasie start centraal in het placentaire bed en verspreidt zich daarna meer naar lateraal. Ter hoogte van de decidua liggen de trofoblasten met name geconcentreerd rond de spiraalarteriën, terwijl ze ter hoogte van de junctionele zone meer verspreid liggen. Eens ze zich op hun juiste plaats bevinden, vormen de trofoblasten clusters en worden omgevormd tot multinucleaire reuzencellen die hun invasieve eigenschappen dan verliezen. Hun exacte functie is nog niet volledig opgehelderd.(6)

5

Figuur 2. Transformatie van spiraalarteriën: A) Ongewijzigde spiraalarteriën. B) Stap 1: Verlies aan integriteit van vasculaire gladde spiercellen. C) Stap 2: Invasie van interstitieel trofoblast zorgt voor verder verlies aan integriteit. D) Tijdelijke vervanging van vasculair endotheel door endovasculair trofoblast. E) Stap 3: Incorporatie van endovasculair trofoblast met afzetting van fibrinoïd materiaal ter vervanging van gladde spiercellen. F) Stap 4: Re-endothelisatie en verdikken van de intima. (6)

De invasie van het stroma wordt gevolgd door een tweede invasie van endovasculaire trofoblasten in de spiraalarteriën van het placentair bed. Het is nog niet helemaal duidelijk of deze trofoblasten afkomstig zijn uit een aparte pathway of dat het migrerende interstitiële trofoblasten zijn. Net zoals gezien wordt bij de interstitiële trofoblasten, begint de invasie van de endovasculaire trofoblasten ook centraal in het placentair bed waarna ze naar lateraal verspreiden. De endovasculaire trofoblasten zetten ter hoogte van de spiraalarteriën een fibrinoïd materiaal af wat als vervanging dient van de vasculaire gladde spiercellen (fig. 2). Dit voorkomt dat de placentaire vaten in vasoconstrictie zouden kunnen gaan waardoor de bloedtoevoer naar de foetus in het gedrang zou kunnen komen.(6) De diepe placentatie start vanaf vijftien weken zwangerschap en bij achttien weken is ongeveer een derde van de spiraalarteriën geïnfiltreerd met trofoblasten. Gedurende het vervolg van de zwangerschap zal de invasie dan verder uitbreiden naar lateraal zodat tegen het einde van de zwangerschap het grootste deel van de spiraalarteriën volledig omgevormd is. Deze invasie kan zich enkel maar voordoen in arteriën die voorheen al aangepast zijn tijdens de decidualisatie. Dit illustreert het belang van dit proces voor een correcte vorming van de placenta. (6) 6

Incorrecte vorming van de placenta en omvorming van de spiraalarteriën werd als eerste beschreven in associatie tot pre-eclampsie en intra-uteriene groeirestrictie (IUGR), maar werd later ook in verband gebracht met andere pathologieën met betrekking tot de zwangerschap zoals falende implantatie en recidiverende miskramen. De uitgebreidheid en de ernst van de incorrecte vorming van de decidua en placenta bepalen wat de gevolgen kunnen zijn voor moeder en/of foetus en welke pathologieën mogelijks zullen ontstaan. (8) De doelstelling van deze literatuurstudie is om een overzicht te geven van de processen die mogelijks tot deze pathologieën kunnen leiden en om vervolgens een verband te leggen met de werkingsmechanismen van aspirine om zo een potentieel nut van dit geneesmiddel te kunnen aantonen.

7

3 Methodologie Na een eerste kennismaking en introductie met Professor Roelens en Dr. Vandenberghe waarin het doel van het literatuuronderzoek wat uitgediept werd, kon ik aan de slag op zoek naar de beste relevante literatuur. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de online databases PubMed en Web of Science. Deze laatste bleek vooral nuttig om te onderzoeken welke artikels de meeste citaties hadden. Daarnaast heb ik ter opfrissing gekeken naar de cursussen verloskunde van Professor Temmerman en farmacologie van Professor Lefebvre voor achtergrondinformatie omtrent het onderwerp. Als eerste werd gezocht met de zoektermen ‘aspirin’ en ‘pregnancy’ om een idee te krijgen welke verbanden er allemaal waren tussen beiden. Daarvoor werd aan de zoekopdracht als eis toegevoegd dat beide termen samen moesten voorkomen. Het lezen van een aantal recente reviews leerde mij welke pathologieën er in verband gebracht werden met de therapeutische acties van aspirine. In samenspraak met Professor Roelens en Dr. Vandenberghe zijn de belangrijkste pathologieën in het kader van deze thesis gedefinieerd, zijnde het potentiële nut van aspirine in de preventie van ‘failed implantation’ (fig. 5), ‘preeclampsia’ (fig. 3), ‘growth restriction’ (IUGR) (fig. 4) en ‘recurrent miscarriage’ (fig. 6). Door deze onderverdeling ontstond er meteen een bruikbare structuur voor de thesis en een gestructureerde zoekopdracht. Om het aantal resultaten te beperken, is er voornamelijk gebruik gemaakt van beschikbare MESH termen, dit ook om tot meer relevante resultaten te komen. Ondanks dat er een gedeeltelijke overlap is tussen de verschillende pathologieën, is geprobeerd om de artikels in te delen in groepen op basis van pathologie om enigszins het overzicht te kunnen bewaren en snel een artikel te kunnen terugvinden. De figuren op de volgende pagina geven een overzicht van de belangrijkste zoekopdrachten. Er werd telkens gebruik gemaakt van MESH termen en een onderscheid gemaakt tussen reviews en clinical trials. Bij reviews werd geopteerd om enkel te zoeken naar reviews uit de laatste tien jaar, omdat deze de meest recente gegevens bevatten. Het lezen van titels en/of abstract zorgde ervoor dat er een onderscheid gemaakt kon worden tussen wat relevant was en wat niet relevant was om grondig te lezen en samen te vatten.

8

Aspirin AND intrauterine growth restriction (266) Aspirin AND fetal growth restriction (274)

Aspirin AND preeclampsia (638)

Aspirin (Mesh) AND fetal growth retardation (Mesh) (128)

Aspirin (Mesh) AND preeclampsia (Mesh) (437)

+ ?ilter: Clinical trial (80)

Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: -‐ Niet relevante inhoud -‐ Niet in de juiste taal -‐ Geen Randimised Clinical trial


+ ?ilter: Review (115) + ?ilter: Laatste 10 jaar (36)


Na lezen van titels en/of abstract exclusie wegens: -‐ Niet relevante inhoud -‐ Niet in de juiste taal

Reviews (12)

Randomised Clinical Trials (33)

Reviews (7)

Figuur 4. Zoekstrategie aspirine en IUGR

Aspirin AND failed implantation (33) (waarvan slechts 3 relevant)

Aspirin AND recurrent miscarriage (297)

Aspirin (Mesh) AND fertilization in vitro (Mesh) (69)

Aspirin (Mesh) AND abortion, habitual (Mesh) (178)





Figuur 3. Zoekstrategie aspirine en pre-eclampsie


+ ?ilter: Review (18)


+ ?ilter: Review (14)



Reviews (9)

+ ?ilter: Review (48) + ?ilter: Laatste 10 jaar (20)



Figuur 5. Zoekstrategie aspirine en falende implantatie

Figuur 6. Zoekstrategie aspirine en recidiverende miskramen

9

Reviews (12)

De studies die gevonden werden, zijn dan vervolgens ook nog vergeleken met de gegevens uit recente reviews en meta-analyses om te analyseren of deze overeenkwamen en er geen belangrijke studies over het hoofd werden gezien. Wat betreft de verschillende pathologieën was er toch hier en daar wat overlap en kwamen regelmatig dezelfde studies uit de zoekopdrachten, omdat er in deze studies naar verschillende uitkomsten onderzoek is gedaan. Zo komen een deel van de resultaten van IUGR uit de studies die reeds gevonden werden bij pre-eclampsie, maar daarnaast ook informatie gaven omtrent andere verwante pathologieën. Het zoeken naar artikels met betrekking tot een mogelijke rol van aspirine met betrekking tot ‘failed implantation’ leverde in eerste instantie slechts een beperkt aantal resultaten. Daarnaast konden ook geen geschikte Mesh termen gevonden worden. Na het lezen van een gevonden review in de Cochrane database kon het verband worden gelegd tussen ‘failed implantation’, ‘in vitro fertilisatie’ en ‘infertility’. Het doorzoeken van PubMed op basis van deze zoekopdrachten leverde aanzienlijk meer relevante artikels op (fig. 3). Daarnaast is er op aanraden van Professor Roelens specifiek gezocht naar artikels geschreven door Professor Brosens om meer te weten te komen over de implantatie en placentatie, de processen die aan de grondslag liggen van de eerder besproken pathologieën. De artikels werden gevonden door de zoekterm ‘Brosens [author]’ te combineren met de zoektermen ‘placentation’, ‘implantation’ en ‘pregnancy’. Ook werd de ‘Cochrane database’ geraadpleegd voor relevante reviews en hebben de promotoren nog een document te beschikking gesteld omtrent het maken van een systematic review. Voor de werking van aspirine als geneesmiddel werd gebruik gemaakt van de cursus farmacologie uit derde bachelor geneeskunde en werden enkele artikels gevonden via PubMed door te zoeken op de MESH term ‘aspirin’ en dan de optie ‘pharmacology’ te selecteren en enkel te zoeken naar artikels die exact deze zoektermen bevatten. In het verdere verloop van de thesis zijn er met behulp van de zoekwoorden ‘congenital malformations’, ‘screening’, ‘risk factors’, ‘adverse effects’ en artikels geschreven door Nicolaides in verband met screening naar pre-eclampsie nog meer specifieke artikels verkregen die nodig waren voor het schrijven van de resultaten en discussie. Als laatste dient ook nog vermeld te worden dat een aantal artikels gevonden werden in de referentielijst van andere relevante artikels.

10

4 Resultaten 4.1 Pre-eclampsie 4.1.1 Definitie en epidemiologie Pre-eclampsie is een zwangerschapssyndroom dat wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van hypertensie (>140 mmHg systolisch en/of <90 mmHg diastolisch) die ontstaat na 20 weken zwangerschap bij een vrouw die voorheen niet gekend was met hypertensie. Klassiek gaat de hypertensie samen met de aanwezigheid van proteïnurie (> 300 mg per 24 uur). Recente ACOG richtlijnen stellen echter dat de proteïnurie niet obligaat aanwezig hoeft te zijn en dat preeclampsie zich ook kan uiten door de aanwezigheid van trombocytopenie, nierinsufficiëntie of leverfalen (fig. 7). (9) Pre-eclampsie is een belangrijke oorzaak van maternale en perinatale morbiditeit en mortaliteit. Het treft ongeveer 2-8 % van alle zwangerschappen en het is verantwoordelijk voor 15-20% van de maternale sterfte (met name in ontwikkelingslanden) en kan verantwoordelijk zijn voor complicaties bij zowel moeder (coagulopathieën, nier- en leverfalen, cerebrovasculaire accidenten tot zelfs de dood) als foetus. Er is een grotere kans op vroeggeboorte, IUGR en perinatale sterfte, maar ook in het latere leven hebben deze kinderen meer risico op het ontwikkelen van onder andere diabetes type 2, hypertensie en cardiovasculaire aandoeningen. En hoewel de perinatale zorg de afgelopen jaren sterk is verbeterd, blijft pre-eclampsie een relatief veel voorkomende pathologie. Dit illustreert het belang van het vinden van adequate preventie en een goede therapie. (10-12)

4.1.2 Risicofactoren Pre-eclampsie komt met name voor tijdens een eerste zwangerschap. Nulliparae hebben dus bij voorbaat al een verhoogd risico. Andere risicofactoren zijn een hoge leeftijd (>40 jaar), pre-eclampsie of andere hypertensieve aandoeningen in een eerdere zwangerschap of familiaal voorkomen van pre-eclampsie en een meerlingzwangerschap. Daarnaast zijn er ook een aantal medische aandoeningen die het risico verhogen, zoals diabetes type 1 & 2, chronische hypertensie, nierziekten en het auto-immuunaandoeningen als systeem lupus erythematosus en het antifosfolipiden syndroom. Ook een niet te onderschatten risicofactor is obesitas. 11

Figuur 7. Diagnose van pre-eclampsie volgens ACOG richtlijnen (2013). (9, 13)

Analyse van verschillende studies laten een stijging van 50% zien van het risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie bij vrouwen met een te hoge BMI. Wanneer de BMI hoger is dan 35, ziet men zelfs een risico dat 2 keer zo hoog is ten opzichte van vrouwen met een normale BMI.(14) In tegenstelling tot wat men zou verwachten, tonen studies aan dat roken mogelijks een reductie in het voorkomen van pre-eclampsie veroorzaakt. Het exacte mechanisme is nog niet bekend, maar mogelijks komt het door biologische effecten van CO in de sigarettenrook. CO zou ter hoogte van de placenta zorgen voor inhibitie van anti-angiogenetische eiwitten en daarnaast zou het apoptose en necrose ter hoogte van de placenta voorkomen. (15) Er dient wel meteen vermeld te worden dat roken op andere manieren zeer slecht is voor zowel moeder en foetus en juist een algemene toename in foetale mortaliteit veroorzaakt. (10, 16, 17)

12

4.1.3 Oorzaak en pathofysiologie De exacte oorzaak van pre-eclampsie is nog altijd niet gekend, maar het staat vast dat een abnormale vasculaire respons van de spiraalarteriën op de placentatie volgens de eerder beschreven mechanismen een belangrijke rol speelt. Bij pre-eclampsie is er een verminderde invasie door de trofoblast waardoor de spiraalarteriën hun endotheel en gladde spiercellen behouden en dus niet omgevormd worden tot laagresistente vaten die vereist zijn voor een adequate bloedtoevoer naar de foetus. Daarentegen gaat de abnormale vasculaire respons juist gepaard met verhoogde vasculaire weerstand, verhoogde plaatjesactivatie en aggregatie en endotheliale disfunctie. Daar waar de trofoblast normaal tot in het myometrium zal invaderen, reikt het nu slechts tot in de decidua en daarnaast zal bovendien 1/3 deel van de spiraalarteriën helemaal niet bereikt worden door de trofoblast (fig. 8). Deze verminderde perfusie zal uiteindelijk ischemie van de placenta uitlokken met infarct tot gevolg. De schade aan de placenta zorgt voor endotheliale dysfunctie wat weer leidt tot activatie van bloedplaatjes en het stollingssysteem. Daarnaast leidt de endotheliale dysfunctie ook tot een onevenwicht tussen de vasodilatator prostacycline en de vasoconstrictor tromboxaan A2. Dit leidt tot een hypothese met betrekking tot het potentieel nut van aspirine met zijn antiaggregerende effecten en preventie van vasoconstrictie door inhibitie van tromboxaan A2.(11, 12)

Figuur 8. Trofoblast invasie in de spiraalarteriën bij een normale zwangerschap en een zwangerschap met de aanwezigheid van preeclampsie waarbij een geringe invasie van trofoblasten met behoud van het endotheel met gladde spiercellen voor problemen zorgt. (5)

13

Uiteindelijk leidt de gedaalde perfusie van de placenta tot een tekort aan nutriënten voor de groeiende foetus wat kan leiden tot IUGR (zie verder). Reflectoir treedt er hypertensie op bij de moeder in een poging de bloedtoevoer te bevorderen en, als dit proces zich doorzet, aanleiding kan geven tot pre-eclampsie. (18) Hoewel de exacte mechanismen nog niet opgehelderd zijn, is de hypothese dat aspirine de vorming van de spiraalarteriën verbeterd. Dit wordt bekrachtigd door het feit dat aspirine het ontstaan van pre-eclampsie reduceert en pre-eclampsie geassocieerd is met een verminderde placentatie. Daarnaast kan er al vroeg in de zwangerschap een abnormale bloedflow van de Arteria Uterina gevonden worden bij vrouwen die later pre-eclampsie zullen ontwikkelen en aspirine bevordert deze bloedflow. (19) Samenvattend leidt een inadequate perfusie van de placenta tot ischemie en endotheliale dysfunctie en lokt dit plaatjesactivatie uit. Een lage dosis aspirine inhibeert de tromboxaan gemedieerde vasoconstrictie en pathologische bloedstolling van de spiraalarteriën waardoor hypothetisch geassocieerde pathologieën voorkomen zouden kunnen worden. (11)

4.1.4 Aspirine ter preventie van pre-eclampsie Begin jaren ’90 werden de voordelen van het gebruik van aspirine voor het eerst aangetoond in verschillende kleine ‘Randomised clinical trials’ (RCT’s). Hierdoor werd het gebruik van aspirine al snel op grotere schaal toegepast, hoewel deze trials eigenlijk te klein waren om goede betrouwbare informatie te geven over harde eindpunten. Bovendien was er op dat moment nog niet voldoende informatie beschikbaar over eventuele nadelen die aan het gebruik van aspirine verbonden zouden kunnen zijn. Halverwege de jaren ’90 kwamen er grotere studies beschikbaar waaruit bleek dat de resultaten niet altijd zo eenduidig bleken te zijn en er lang niet altijd een significant effect gevonden kon worden. (20) Duley et al. hebben voor de Cochrane Pregnancy and Childbirth Group in 2007 een systematische review en meta-analyse gepubliceerd over het gebruik van anti-aggregantia ter preventie van pre-eclampsie. In totaal werden voor deze review 59 studies gebruikt met in totaal 37560 deelnemende vrouwen at risk voor pre-eclampsie. Er werd nog een onderscheid gemaakt tussen een hoog risico (eerder pre-eclampsie, diabetes, chronische hypertensie, 14

nierziekten of auto-immuunziekten) en een matig risico (alle andere gekende risicofactoren waaronder ook primiparae, abnormale doppler van uterine arteriën en een familiale geschiedenis van pre-eclampsie). Van deze studies waren er 51 waarin aspirine vergeleken wordt met een placebo of geen therapie. De resultaten van de analyse laten een globale daling van 17% zien in de incidentie van pre-eclampsie bij het gebruik van anti-aggregantia (RR 0,83; 95% BI 0,77-0,89). Wanneer er bovendien een onderscheid wordt gemaakt tussen vrouwen met een matig risico op pre-eclampsie en een hoog risico is er een significant verschil in absolute risicoreductie (RD -0,84% (-1,37 - -0,3) vs. RD -5,2% (-7,5 - -2,9)) met een Number Needed to Treat (NNT) van 119 voor vrouwen met een matig risico en een NNT van 19 voor vrouwen met een hoog risico. Dit suggereert dat het effect van aspirine bij met name deze groep vrouwen een significant effect geeft. Wanneer er onderscheid wordt gemaakt in de dosis toegediende aspirine is er een grotere risicoreductie wanneer er een hogere dosis aspirine wordt toegediend (>75 mg/dag) (RR 0,64; 95% BI 0,51-0,80) ten opzichte van een dosis van ≤75 mg/dag (RR 0,88; 95% BI 0,81-0,95). Dit verschil is significant, echter kan men niet meteen zeggen dat het daarom beter is om een hogere dosis toe te dienen daar er ook rekening gehouden moet worden met eventuele nadelige effecten van hogere dosis aspirine voor moeder en/of foetus.(20) Er zijn echter ook een aantal (grote) studies die aantonen dat er geen significant effect is in de preventie van pre-eclampsie door toediening van aspirine. De grootste studie die gedaan is in dit kader is de Collaborative Low-dose Aspirin in pregnancy studie (CLASP trial). In deze studie deden in totaal 9364 vrouwen mee die gerandomiseerd werden in 2 groepen, aspirine versus placebo. Zij werden allemaal door een arts beoordeelt als at risk voor het ontwikkelen van pre-eclampsie. Er werd hier geen onderscheid gemaakt tussen hoog en laag risico en het zijn de artsen die beslisten of iemand at risk was. Wanneer er wordt gekeken naar het voorkomen van pre-eclampsie, is dit 6,7% van de groep die aspirine toegediend kreeg en 7,6% in de groep die een placebo kreeg. Dit komt overeen met een daling van 12% in de incidentie van pre-eclampsie (RR 0,88). Echter, dit verschil is niet significant en dus is er geen significant verschil aangetoond in de incidentie van pre-eclampsie in beide groepen. (21) In de RCT van Caritis et al. in 1998 onder 2539 vrouwen at risk voor het ontwikkelen van pre-eclampsie tijdens de zwangerschap werd geen significant verschil gevonden voor het gebruik van aspirine (RR 0,9; 95% BI 0,8-1,1). Ook wanneer de vrouwen onderverdeeld 15

werden in subgroepen naargelang risicofactor kon er geen enkele keer een significant verschil tussen aspirine en placebo aangetoond worden. (22) En ook in de studie van Yu et al. (2003) kon geen significant effect aangetoond worden. Hier werden de vrouwen geselecteerd op basis van een abnormale doppler flow van de Arteria Uterina als teken van verminderde doorbloeding naar de uterus en risicofactor voor het ontwikkelen van pre-eclampsie. Na randomisatie in twee groepen van 560 vrouwen (aspirine versus placebo) kon er geen significant verschil aangetoond worden in de incidentie van preeclampsie in beide groepen (OR 0,88; 95% BI 0,56-1,40 met een P-waarde van 0,6). (23) Een vergelijkbare studie van Ebrashy et al. (2005) bij 139 vrouwen met een abnormale doppler van de Arteria Uterina toont echter wel een significant verschil aan (RR 0,54; 95% BI 0,37-0,78 met P<0,001). (24) Ook Vainio et al. (2002) toonden op een gelijke wijze een significant verschil aan in de incidentie van pre-eclampsie (RR 0,20; 95% BI 0,05-0,86). (25) Een belangrijk verschil dat deze tegenstrijdige resultaten mogelijk kan verklaren is door het tijdstip waarop gestart wordt met de therapie. In de studie van Yu et al. werd met de therapie gestart bij een zwangerschapsduur van 22-24 weken, terwijl bij de studies van Ebrashy et al. en Vainio et al. werd gestart bij een zwangerschapsduur van 14-16 weken respectievelijk 1214 weken. De invasie van de spiraalarteriën door de trofoblast begint gewoonlijk rond 8-10 weken en gaat door tot 16-18 weken. Aangezien dit het moment is waarop de vorming van de placenta niet normaal verloopt en dit aan de grondslag ligt van het ontstaan van pathologieën als preeclampsie, kan dit een verklaring voor de tegenstrijdige resultaten zijn. Deze gegevens suggereren dat het moment van start van de therapie zeer belangrijk is om een gunstige uitkomst te krijgen. (19)

16

Dit wordt bevestigd door een meta-analyse van Bujold et al. in 2010 waarin 34 studies werden opgenomen en ingedeeld in twee groepen afhankelijk van de start van de therapie (voor of na 16 weken zwangerschap). De resultaten staan weergegeven in figuur 9. In de groep vrouwen die aspirine toegediend kregen vóór de zwangerschapsduur van 16 weken is er een significante daling in het aantal gevallen van pre-eclampsie (RR 0,47; 95% BI 0,34-0,65), terwijl dit niet het geval is voor de groep die aspirine toegediend kreeg na 16 weken zwangerschap (RR 0,81; 95% BI 0,63-1,03). (11)

Figuur 9. Preventie van pre-eclampsie door therapie met aspirine versus placebo, ingedeeld op zwangerschapsduur bij start van de therapie. (11)

17

De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group vonden echter dat het niet uitmaakt op welk moment de therapie wordt gestart en dat er in beide groepen een significante daling is in de incidentie van pre-eclampsie (zwangerschap <20 weken: RR 0,82; 95% BI 0,74-0,91 en zwangerschap >20 weken: RR 0,86; 95% BI 0,76-0,98). Zij maakten echter de verdeling op basis van al dan niet starten voor 20 weken zwangerschap in plaats van 16 weken. Het relatieve risico is echter een stuk lager in de meta-analyse van Bujold et al. waar de therapie is gestart vóór 16 weken dan bij de groep waarbij gestart is voor 20 weken (RR 0,47 versus RR 0,82). Dit suggereert dat de voordelen van de therapie van aspirine groter is naarmate men eerder start met de therapie. (11, 20) Daarnaast kan er ook nog een onderscheid gemaakt worden in het moment waarop de ziekte tot uiting komt. Pre-eclampsie komt meestal tot uiting in de laatste weken van de zwangerschap (>37 weken), maar kan ook eerder tot uiting komen (<37 weken zwangerschap) en heeft dan een grotere kans op complicaties en vereist vaak het vroeger geboren laten worden van het kind met daarbij alle gevolgen van prematuriteit. In een metaanalyse van Roberge et al. wordt het effect van aspirine bekeken ter preventie van preeclampsie die ontstaat na 37 weken zwangerschap en pre-eclampsie die vroegtijdig tot uiting komt in gerandomiseerde studies met vrouwen at risk voor pre-eclampsie en waarbij er gestart werd met de therapie voor 16 weken zwangerschap. Er werd telkens een vergelijking gemaakt met een controlegroep. De hypothese is dat het starten van aspirine voor de zwangerschapsduur van 16 weken een grotere reductie op het gebied van pre-eclampsie met zich meebrengt, en dat bovendien deze reductie groter is in de preventie van ‘early-onset’ preeclampsie. Roberge et al. tonen inderdaad aan dat de daling in incidentie enkel significant is met betrekking tot een vroege (en meestal ernstigere) vorm van pre-eclampsie (RR 0,11; 95% BI 0,04-0,33), maar niet ter preventie van pre-eclampsie die in de laatste weken van de zwangerschap tot uiting komt (RR 0.98; 95% BI 0,42-2,33). (26)

18

4.2 Intrauterine groeirestrictie (IUGR) – (Small for gestational age (SGA) – Fetal growth restriction (FGR)) 4.2.1 Definitie De definitie van intra-uteriene groeirestrictie (IUGR) is niet zo eenduidig en kan verschillen tussen verschillende auteurs. Meestal wordt uitgegaan van een geboortegewicht dat lager ligt dan het tiende percentiel of een geboortegewicht lager dan 2500 gram. Een andere benaming voor IUGR is foetale groeirestrictie (FGR) en IUGR wordt ook vaak samen gebruikt met de benaming “Small for gestational age” (SGA). Hier dient wel in acht te worden genomen dat het bij IUGR foetussen betreft die te klein worden geboren doordat ze gedurende de zwangerschap niet kunnen meevolgen met het normale groeitempo, terwijl er bij SGA naast deze groep ook de baby’s worden opgenomen die een te laag geboortegewicht hebben, maar waarbij dit niet enkel door een groeiachterstand komt maar ook baby’s zijn die genetisch bepaald kleiner dan gemiddeld zijn.(27) IUGR gaat gepaard met heel wat gevolgen voor de baby zowel op korte als op lange termijn. IUGR is een belangrijke oorzaak van doodgeboorte. Daarnaast vergroot het de kans op vroeggeboorte met daarbij behorende morbiditeit. Deze baby’s hebben over het algemeen een lagere APGAR score en hogere nood aan respiratoire ondersteuning. Op lange termijn hebben deze kinderen een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen, diabetes en neurologische problemen.(28)

4.2.2 Etiologie en risicofactoren IUGR is een multifactoriële aandoening en zowel door foetale als maternale factoren kunnen bijdragen tot het ontstaan van groeirestrictie.(29) Er zijn een aantal risicofactoren die de kans op het ontwikkelen van IUGR vergroten. Dit is belangrijk, want aan de hand daarvan kunnen vrouwen ‘at risk’ geïdentificeerd worden en kunnen zij aanvullende onderzoeken ondergaan en extra zorgvuldig opgevolgd worden gedurende de zwangerschap.(27) Een eerdere zwangerschap met IUGR geeft in een volgende zwangerschap een stijging van 50% op het risico op een zwangerschap gecompliceerd door IUGR.(30) Er geldt ook een verhoogd risico wanneer er reeds een dood geboren baby is geweest daar een belangrijk deel van de doodgeboortes ook te maken hebben met IUGR. Foetale risicofactoren zijn infecties, congenitale malformaties, genetische oorzaken en meerlingzwangerschappen. Maternale 19

risicofactoren zijn een hoge of lage reproductieve leeftijd (<16 jaar of >40 jaar), overgewicht, ondervoeding, roken en alcohol. Daarnaast verhogen ook een aantal medische condities (hypertensie, chronische infecties, anemie en auto-immuun aandoeningen als lupus erythematosus en antifosfolipiden syndroom) het risico op IUGR.(29-32)

3.2.3 Pathofysiologie Bij veel gevallen van IUGR liggen dezelfde mechanismen aan de basis als bij pre-eclampsie, zijnde het niet correct vormen van de placenta met onvoldoende toevoer van zuurstof en nutriënten naar de foetus. Na chromosomale afwijkingen en congenitale malformaties ligt een abnormale vorming van de placenta in een meerderheid van de gevallen van IUGR aan de basis van het ontstaan (in de westerse wereld).(29) IUGR kan al dan niet in combinatie met pre-eclampsie voorkomen afhankelijk van de graad en uitgebreidheid van de incorrecte vorming van de placenta. Brosens et al. hebben verschillende biopten van placentair weefsel bekeken van vrouwen met verschillende pathologieën en zo ontdekt dat bij zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie de spiraalarteriën grotendeels niet getransformeerd waren. Wanneer pre-eclampsie voorkwam samen met IUGR lieten de biopten een uitgebreidere afwezigheid van getransformeerde spiraalarteriën met daarnaast de aanwezigheid van obstructieve laesies (trombotische letsels). Wanneer er enkel sprake was van IUGR zonder de aanwezigheid van pre-eclampsie zag men een gedeeltelijke transformatie van de spiraalarteriën en de aantasting was duidelijk minder erg dan bij pre-eclampsie al dan niet in combinatie met IUGR (fig. 10). (8) De gedaalde groei is het gevolg van een verminderde toevoer van nutriënten. Feitelijk is dit een beschermingsmechanisme van de foetus met als doel te kunnen overleven in suboptimale omstandigheden. Indien de groei niet zou vertragen zou de verminderde perfusie mogelijks kunnen leiden tot foetale dood. (18)

4.2.4 Aspirine ter preventie van intra-uteriene groeirestrictie Omdat het dezelfde mechanismen zijn die aan de basis liggen van pre-eclampsie en IUGR, is het een logische hypothese dat aspirine ook in de preventie van IUGR een rol kan spelen. De meeste studies richten zich dan ook niet enkel op pre-eclampsie als uitkomst, maar kijken ook naar andere gerelateerde uitkomsten waaronder IUGR of SGA. 20

Figuur 10. Transformatie van spiraalarteriën: A: Volledige transformatie van spiraalarteriën met verlies van musculo-elastische structuur en aanwezigheid van cytotrofoblast. B: Partiële transformatie (IUGR). C: Afwezigheid van transformatie (pre-eclampsie). D: Afwezigheid van transformatie en aanwezigheid van obstructieve laesie (pre-eclampsie + IUGR). (8)

De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group hebben in hun review van 2007 naast preeclampsie nog andere uitkomsten onderzocht. Een meta-analyse van 36 studies met in totaal 23638 deelnemende vrouwen met matig of hoog risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie en IUGR toonde een significante daling van 10% in het aantal gevallen van SGA in de groep die aspirine kreeg ten opzichte van de controlegroep (RR 0,90; 95% BI 0,83-0,98). Daarnaast kon er ook voor secundaire uitkomsten waarop het risico verhoogd is in aanwezigheid van pre-eclampsie en/of IUGR een significante daling aantonen. Er is 8% reductie in het risico op vroeggeboorte (<37 weken zwangerschap) (RR 0.92; 95% BI 0,88-0,97) en 14% reductie op het risico van sterfte (RR 0,86; 95% BI 0,76-0,98). Wanneer er echter een onderscheid gemaakt wordt tussen mors in utero, perinatale sterfte en neonatale sterfte kan er geen significant effect worden aangetoond in elke van deze subgroepen. (20)

21

Vergelijkbare resultaten zijn er bij de recente meta-analyse van Roberge et al. in 2013. Analyse van 27 studies met in totaal 8260 deelnemers (nulliparae of at risk voor preeclampsie of IUGR gebaseerd op medische voorgeschiedenis en/of echografische bevindingen) geeft een risico reductie van 14% (RR 0,86; 95% BI 0,75-0,99). Wanneer er vervolgens een verdeling wordt gemaakt op basis van wanneer er gestart is met de therapie, is deze daling veel groter bij de groep die aspirine kreeg bij 16 weken of minder ten opzichte van de groep die aspirine kreeg na 16 weken zwangerschap (RR 0,46; 95% BI 0,33-0,64 vs. RR 0,98; 95% BI 0,88-1,08). Bij de laatste groep betreft het een niet-significante daling hetgeen zoals eerder beschreven bij pre-eclampsie suggereert dat het vroeger starten van de therapie een betere uitkomst geeft. In deze meta-analyse kan er daarnaast een risicoreductie worden aangetoond voor perinatale sterfte (RR 0,41; 95% BI 0,19-0,92) mits er gestart wordt met de therapie voor 16 weken zwangerschap. Er wordt ook vermeld dat meer dan de helft (65%) van de gevallen van perinatale sterfte inderdaad te wijten is aan placenta gemedieerde complicaties (in de studies die oorzaken voor perinatale sterfte rapporteerden). (19) Evenals bij pre-eclampsie, geldt ook hier dat de grootste studies geen significant effect konden aantonen voor het gebruik van aspirine. Ook hier dient wel opgemerkt te worden dat deze studies zoals deze van CLASP in 1994 (RR 1,05; 95% BI 0,79-1,40) pas startten met de behandeling na 16 weken zwangerschap.(21) Maar ook de meer recente studie van Yu et al. in 2003 onder 554 vrouwen at risk met een abnormaal doppler onderzoek kon geen significante daling aantonen (RR 0,83; 95% BI 0,541,28). Hier werd gestart met de therapie tussen 22 en 24 weken.(23) Vaino et al. startten echter eerder met de toediening van aspirine op 12 tot 14 weken. In tegenstelling tot de positieve resultaten met betrekking tot preventie van pre-eclampsie, kon er voor IUGR geen significante daling gevonden worden (RR 0,85; 95% BI 0,35-2,05). Er zijn een aantal studies die wel een significant effect aantonen. Zowel Beaufils et al., Yu et al. en Ebrashy et al. tonen een significante daling aan. (11)

4.3 Falende implantatie – In vitro fertilisatie 4.3.1 Definitie en oorzaken Implantatie is het moment dat de blastocyst door het epitheel van het endometrium breekt om zich daar te gaan nestelen. Dit moment wordt klinisch bepaald door de hoogte van het hCG, 22

wanneer dit boven een bepaalde drempel komt. (Herhaalde) falende implantatie wordt gedefinieerd als de afwezigheid van implantatie na 3 of meer embryotransfers of na plaatsing van in totaal 10 embryo’s over verschillende transfermomenten. (33) Er zijn verschillende redenen waarom implantatie niet succesvol is. Dit kan zowel veroorzaakt worden door problemen bij de vader (inadequate spermaproductie of kwaliteit), embryo (slechte kwaliteit, genetische afwijkingen) en door problemen bij de moeder (kwaliteit oöcyten, aanwezigheid van ovulatie, doorgankelijke tuba uterina). (34) Daarnaast is er voor een succesvolle implantatie een belangrijke rol weggelegd voor het endometrium. Optimale omstandigheden van het endometrium zijn vereist voor een succesvolle implantatie van de blastocyst. Een van de factoren die invloed heeft op een goede conditie van het endometrium is de perfusie naar het endometrium. Er is dan ook aangetoond dat bij vrouwen die onvruchtbaar zijn en waarbij andere (eerder beschreven) oorzaken uitgesloten zijn, men een inadequate perfusie van het endometrium kan aantonen, wat dan vervolgens kan leiden tot falende implantatie van het embryo. Dit suggereert een mogelijke rol van suboptimale perfusie in het ontstaan van infertiliteit en verschillende studies hebben aangetoond dat een verhoogde weerstand van de Arteria Uterina en een gedaalde doorbloeding van het endometrium inderdaad leiden tot een verminderd aantal succesvolle implantaties na IVF behandeling. Isaksson et al. en Puerto et al. vinden echter tegenstrijdige resultaten. (35-38)

4.3.2 Aspirine en in vitro fertilisatie Wanneer het koppels niet lukt om zwanger te worden, komen ze in een traject van geassisteerde reproductie, waarbij ze met behulp van in vitro fertilisatie (IVF) of intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) alsnog zwanger proberen te worden. Het is daarom dat de meeste studies in het kader van infertiliteit en een mogelijke rol van aspirine worden uitgevoerd bij vrouwen die IVF of ICSI ondergaan om zo de kans op succes te kunnen verhogen. De rol van aspirine is ook in deze context het bevorderen van de doorbloeding van de uterus door vermindering van de plaatjesaggregatie en inhibitie van vasoconstrictie volgens eerder beschreven mechanismen. Als uitkomst wordt gekeken naar een mogelijk effect op de placentaire weerstand, het aantal succesvolle bevruchtingen en als uiteindelijk belangrijkste uitkomst, het aantal levend geboren baby’s.

23

De Cochrane Pregnancy and Childbirth Group hebben in 2011 een systematische review geschreven omtrent het gebruik van aspirine bij IVF. Hiervoor hebben ze een meta-analyse gemaakt van 13 studies met in totaal 2653 deelnemers. Er kon voor zowel het aantal zwangerschappen na IVF als het aantal levend geboren baby’s geen significant verschil gevonden worden. Hoewel een levend geboren baby het primaire eindpunt is, waren er slechts 3 studies waarin deze uitkomst gerapporteerd werd. In geen enkele kon een significant verschil aangetoond worden voor het gebruik van aspirine ten opzichte van placebo (RR 0,91; 95% BI 0,72-1,15) (fig. 11). Uit de analyse van 10 studies kan ook geen significant effect gevonden worden voor het aantal klinische zwangerschappen na IVF behandeling (RR 1,03; 95% BI 0,91-1,17) (fig. 12). (39)

Figuur 11. Aantal levend geboren baby’s bij therapie met aspirine of placebo bij IVF (39)

Figuur 12. Aantal klinische zwangerschappen na therapie met aspirine of placebo bij IVF (39)

Er zijn maar een klein aantal studies die wel een significant effect van aspirine kunnen aantonen. Rubinstein et al. hebben in 1998 een RCT gedaan onder 298 vrouwen die onvruchtbaar waren en IVF behandelingen ondergingen. Er was een significant hoger aantal klinische zwangerschappen in de groep deelnemers die aspirine kregen dan in de groep die 24

een placebo kregen (45 vs. 28%). Er wordt hier geen uitspraak gedaan over het aantal levend geboren baby’s. Wel wordt de doorbloeding van de uterus geanalyseerd aan de hand van de PI (‘pulsatility index’ = verschil tussen maximaal systolische stroomsnelheid min de maximaal diastolische snelheid gedeeld door de gemiddeld maximale stroomsnelheid gedurende een cyclus = maat voor bloedflow doorheen een arterie). In zowel de uterine als de ovariële arteriën wordt in de groep die aspirine gekregen heeft een significant lagere PI gevonden dan bij de groep die een placebo kreeg. En wanneer dit gekoppeld wordt aan een klinische zwangerschap, is de PI significant lager in de groep waarbij er een succesvolle implantatie heeft plaatsgevonden dan bij de groep waar geen klinische zwangerschap wordt waargenomen. Dit suggereert nog een ander mogelijk effect van aspirine, namelijk door het verbeteren van de ovariële bloedflow het aantal oöcyten verhogen. (40) Dit wordt dan weer tegengesproken door Lambers et al. Zij kunnen op geen enkel vlak een significant effect vinden. Dit geldt voor zowel het aantal oöcyten als de ovariële en uterine bloedflow alsook het percentage klinische zwangerschappen. (41) Ook Dirckx et al. kunnen geen enkel significant effect aantonen in een RCT in 2009 bij 193 vrouwen. Naast dat er geen significante effecten zijn op het aantal oöcyten en het aantal klinische zwangerschappen, is dit een van de weinige studies die ook gekeken heeft naar het eindpunt, namelijk het aantal levend geboren baby’s. In de groep die aspirine toegediend kreeg waren er 24 levend geborenen (25%) op 97 deelnemers en in de controlegroep waren dit er 27 op een groep van 96 deelnemers (28%). Dit verschil is echter niet significant.(42) Toch blijven de resultaten tegenstrijdig. In een meta-analyse van Ruopp et al.in 2007, welke gebaseerd is op een eerdere meta-analyse van Gelbaya et al., kon wel een significant verschil aangetoond worden in het aantal klinische zwangerschappen bij het gebruik van aspirine (RR 1,15; 95% BI 1,03-1,27), ondanks dat de meta-analyse gebaseerd is op dezelfde studies als deze van Gelbaya et al. Dit kan mogelijk verklaard worden door andere exclusiecriteria en andere methoden voor statistische analyse. Er werden in deze review geen uitspraken gedaan over het aantal levend geboren baby’s. (43) Maar ook een recente review en meta-analyse van Dentali et al. in 2012 komt tot een klein, maar significant, effect als men kijkt naar het aantal klinische zwangerschappen als uitkomst (RR 1,19; 95% BI 1,01-1,39). Wanneer men echter de analyse herhaalt met enkel de studies van de hoogste kwaliteit wordt dit significant effect te niet gedaan. Daarnaast is er in deze

25

meta-analyse geen significant effect op het aantal levend geborenen, wat uiteindelijk het belangrijkste eindpunt is en het doel van de therapie (RR 1,08; 95% BI 0,90-1,29).(44) De tegenstrijdige resultaten doen de vraag rijzen of er wellicht wel specifieke subgroepen zijn die wel een voordeel kunnen hebben aan een behandeling met aspirine. Een meta-analyse van Groeneveld et al. is gebaseerd op data van individuele patiënten en daarmee is het mogelijk om patiënten in te delen in specifieke subgroepen (fig. 13). Voor geen enkele van de subgroepen kon een significant effect aangetoond worden.(45)

Figuur 13. Effect van aspirine op het aantal klinische zwangerschappen in specifieke subgroepen (45)

Er zijn ook een aantal studies uitgevoerd in het kader van het anti-fosfolipidensyndroom (APS) (zie verder) en een hogere slaagkans van IVF. Het APS is geassocieerd met verschillende zwangerschapscomplicaties, waaronder recidiverend miskraam. Dit leidde tot de hypothese dat het APS wellicht ook al eerder in de reproductieve cyclus een rol kan spelen en kan leiden tot falende implantatie en infertiliteit. (46) Er is veel onderzoek gedaan naar een mogelijk verband tussen de aanwezigheid van antifosfolipiden antilichamen en de slaagkans van IVF. Een review van Buckingham et al. concludeert dat er bij infertiele vrouwen inderdaad vaker anti-fosfolipiden antilichamen te detecteren zijn. Deze relatie is nog sterker bij recidiverende falende implantatie. Wanneer men echter kijkt naar verschillen met betrekking tot klinische zwangerschappen na IVF, is er geen verschil tussen het al dan niet aanwezig zijn van auto-antilichamen. Dit gebrek aan een verschil kan wellicht verklaard worden door het feit dat al deze studies zeer veel verschillende methodes hanteren bij de detectie van antilichamen. Er wordt vaak niet vermeld over welke antilichamen het precies gaat waardoor wellicht irrelevante antilichamen worden geïncludeerd. Daarnaast bestaat er geen standaardconsensus met betrekking tot het bepalen van de antilichamen wat voor veel variatie zorgt. Dit kan mogelijk een verklaring zijn voor het negatieve verband tussen zwangerschap na IVF en anti-fosfolipidenantilichamen. (46) 26

De exacte pathofysiologische mechanismen zijn nog niet gekend, maar een mogelijke rol voor aspirine kan zijn ter preventie van trombi door het APS (zie verder). Stern et al. vergeleken de behandeling van aspirine in combinatie met ongefractioneerde heparine versus placebo bij deze subgroep. Er kon geen significant effect aangetoond worden voor zowel het aantal positieve zwangerschapstesten (RR0,65; 95% BI 0,33-1,29) als het aantal levend geboren baby’s (RR0,60; 95% BI 0,27-1,35) na IVF behandeling. (47) In een meer recente retrospectieve studie door Ying et al. werd specifiek gekeken naar een effect van aspirine in combinatie met methylprednisolone bij vrouwen met anticardiolipine antilichamen. Zij kregen al dan niet de therapie en dit werd nog vergeleken met een controlegroep van vrouwen die negatief zijn voor anticardiolipine antilichamen en IVF ondergaan. Vrouwen die behandeld waren, hadden significant hogere geslaagde IVF behandelingen (69 versus 60%) en klinische zwangerschappen (35,7 versus 26,%). De resultaten van de behandelde groep waren vergelijkbaar met deze van de groep zonder antilichamen, dus in deze studie heeft een behandeling met aspirine wel nut. Dit suggereert dat er meer onderzoek moet worden gedaan naar specifieke auto-antilichamen in groter gerandomiseerde studies om mogelijks wel een effect van aspirine aan te tonen.(48)

4.4 Recidiverende miskramen 4.4.1 Definitie en etiologie Een miskraam kan gedefinieerd worden als het spontaan verlies van een zwangerschap voor een zwangerschapsduur van 20 weken. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een vroege miskraam (voor 12 weken zwangerschap) en een late miskraam (tussen 12 en 21 weken zwangerschap). Ongeveer 15% van de klinische zwangerschappen (bevestigd door echografie) eindigt in een miskraam en daarmee is dit een relatief vaak voorkomend fenomeen. Recidiverende miskramen (‘recurrent miscarriage’ (RM) of ‘recurrent pregnancy loss’ (RPL)) worden door de ‘European Society for Human reproduction and Embryology’ (ESHRE) gedefinieerd als ten minste 3 miskramen vóór de zwangerschapsduur van 22 weken en komt voor bij ongeveer 1 op 100 koppels die proberen zwanger te worden. In een aantal studies hanteert men als grens een minimum van 2 miskramen in het verleden en dit doet de prevalentie stijgen tot ongeveer 5%. (49, 50) Een miskraam kan behoorlijke psychologische en emotionele problemen met zich meebrengen voor de ouders. Dit kan stress en angst veroorzaken en zelfs leiden tot sociale 27

isolatie met alle gevolgen van dien. Naast deze psychologische problemen gaat een miskraam ook gepaard met een verhoogd risico op bloedingen, infectie en kan het zelfs leiden tot maternale sterfte (met name in ontwikkelingslanden). (51) RM kent verschillende oorzaken. Er is een tendens om op steeds oudere leeftijd kinderen te krijgen. Dit gaat gepaard met een hoger risico op miskraam door een hoger aantal chromosomale abnormaliteiten bij de foetus. (50) Afwijkingen in karyotype bij een van de ouders worden bij RM ongeveer 10 keer vaker gevonden dan in de algemene populatie. Daarnaast kunnen er structurele afwijkingen, immunologische factoren of endocriene factoren een rol spelen. Vrouwen met het antifosfolipiden syndroom hebben niet alleen een verhoogd risico op een miskraam, maar ook andere pathologieën (zie verder). Echter in de meeste gevallen van RM kan geen oorzaak gevonden worden.(49)

4.4.2 Idiopathische recidiverende miskramen 4.4.2.1 Pathofysiologie Er is reeds een aantal keer aangehaald dat inadequate bloedtoevoer naar de placenta kan zorgen voor verschillende pathologieën als pre-eclampsie, IUGR en falende implantatie. De verminderde bloedtoevoer kan leiden tot ischemie van de placenta en uterus met verschillende gevolgen afhankelijk van de ernst van de ischemie. Wanneer de bloedtoevoer zodanig aangetast is dat geen enkele van de adaptatiemechanismen nog effect heeft, zal dit leiden tot foetale sterfte en spontane miskraam. (18) Ferreira et al. hebben in een studie aangetoond dat vrouwen die recidiverende miskramen gehad hebben een significant hogere PI hebben dan vrouwen die nog nooit een miskraam gehad hebben. De abnormaal hoge PI wijst op een verhoogde weerstand in de A. Uterina. (52) Bij vergelijking van de placenta’s van vrouwen die een spontaan miskraam gehad hebben met placenta’s van vrouwen die electieve abortus hebben ondergaan, wordt een transformatie van de spiraalarteriën in de decidua gevonden bij 90% van de placenta’s van vrouwen die een electieve abortus gehad hebben. Bij de placenta’s van vrouwen die een spontane miskraam gehad hebben is er slechts bij 52% een transformatie van de spiraalarteriën waar te nemen. Dit is een significant verschil (P<0,001). Daarnaast wordt er ook een verminderde invasie van trofoblasten waargenomen.(18) Ook bij spontane miskramen in het tweede trimester kan er een verband worden gevonden tussen het falen van correcte vorming van de spiraalarteriën en het doormaken van een 28

spontane miskraam. De spiraalarteriën in het myometrium bevatten significant minder endovasculaire en intramurale trofoblasten. (8, 18) Een tweede mechanisme dat mogelijks een rol kan spelen is een hogere plaatjesactivatie bij vrouwen met recidiverende miskramen. In een prospectieve studie van Flood et al. in 2010 werd de plaatjesaggregatie onderzocht bij vrouwen gekend met recidiverende miskramen en een controlegroep. Er werd gevonden dat bij de onderzochte groep vrouwen er een significant hogere plaatjesaggregatie plaatsvindt in antwoord op arachidonzuur dan bij de controlegroep (P= 0,0099). Dit suggereert nog een hypothetisch effect voor aspirine toediening bij deze vrouwen. (53)

4.4.2.2 Aspirine en idiopathische recidiverende miskramen Omdat inadequate bloedtoevoer naar de placenta hier ook een rol speelt, kan ook hier de hypothese toegepast worden dat aspirine een mogelijk positief effect heeft ter preventie van recidiverende miskramen. Het aantal studies dat gedaan is om deze hypothese te toetsen is echter zeer beperkt. De meeste studies zijn gedaan in relatie tot het antifosfolipiden syndroom in combinatie met recidiverende miskramen (zie verder). Lazarrin et al. toonden inderdaad een verbetering aan van de perfusie van de uterine arteriën na toediening van een lage dosis aspirine bij vrouwen die gekend zijn met RM en waarbij een verhoogde PI in de uterine arteriën gemeten werd . Vrouwen werden geïncludeerd als ze minimaal twee miskramen gehad hadden en andere gekende oorzaken waren uitgesloten. Er was een significante daling van de PI na 2 maanden behandeling ten opzichte van de PI gemeten net voor aanvang van de therapie. In deze studie worden verder echter geen uitspraken gedaan over effecten met betrekking tot een eventuele reductie van het aantal miskramen.(54) Kaandorp et al. hebben voor de Cochrane Pregnancy and Childbirth Group in 2009 een review geschreven voor het gebruik van aspirine voor de behandeling van RM. In de review werden slechts 2 studies opgenomen met in totaal 189 deelnemers. Veel studies moesten worden uitgesloten omdat ze niet gerandomiseerd waren. De geïncludeerde studies zijn van Dolitzky et al. en van Tulppala et al.(51) 29

Dolitzky et al. vergeleken de effecten van aspirine versus LMWH bij vrouwen die minstens 3 eerste trimester miskramen of 2 tweede trimester miskramen gehad hebben en waarbij andere gekende oorzaken (chromosomale afwijkingen, anatomische afwijkingen, trombofiliën ed.) werden uitgesloten. Vrouwen werden ingedeeld in twee groepen, de ene kreeg aspirine, de andere LMWH. Er ontbreekt echter een controlegroep om mee te vergelijken. Het primaire eindpunt is een levend geboren baby. Het aantal levend geborenen in de groep die aspirine kreeg was 84% en in de groep die heparine kreeg was dit 81,5%. Dit verschil is niet significant (RR 0,92; 95% BI 0,58-1,46). Er is geen controlegroep om mee te vergelijken, maar eerdere studies hebben laten zien dat de kans op een levend geboren baby na reeds 3 keer een miskraam ongeveer 60% is. Na 4 keer een miskraam is dit slechts 40%. In deze studie ligt het aantal levend geborenen hoger dan 80%. Dit suggereert een positief effect van aspirine en LMWH, maar dit is geen directe vergelijking en moet dus met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden.(55) Tulppala et al. maakten in hun studie wel een vergelijking tussen een lage dosis aspirine en placebo bij vrouwen die ten minste drie miskramen meegemaakt hebben. In de studie zaten zowel vrouwen waarbij geen oorzaak gevonden kon worden voor hun miskramen als vrouwen met anticardiolipine antilichamen (ACA) (zie verder). Van de vrouwen zonder ACA antilichamen resulteerde, zowel in de groep die aspirine kreeg als in de groep die placebo kreeg, de zwangerschap in 81% in een succesvolle geboorte van een gezonde baby (RR 1,00; 95% BI 0,78-1,29). Er is dus geen verschil in uitkomst tussen beide groepen. (51, 56) Wat betreft de groep (n=12) vrouwen die wel positief waren voor ACA kon eveneens geen significant effect aangetoond worden voor het gebruik van aspirine (RR 1,00; 95% BI 0,661,68).(56, 57) Meer recent zijn er nog een aantal gerandomiseerde studies gedaan die nog niet werden opgenomen in de review van de Cochrane Pregnancy and Childbirth Group. Kaandorp et al. hebben in 2010 een gerandomiseerde studie gedaan (de ALIFE studie) onder 364 vrouwen die ten minste twee keer een miskraam gehad hebben voor 20 weken zwangerschap. De vrouwen werden ingedeeld in drie groepen en kregen aspirine, aspirine in combinatie met LMWH of een placebo toegediend. In deze studie worden ook vrouwen geïncludeerd die een erfelijke trombofilie hebben (zie verder). Er kan geen enkel significant effect aangetoond worden in het aantal levend geboren baby’s. Niet als we aspirine vergelijken met een placebo en ook niet 30

als aspirine in combinatie met LMWH vergeleken wordt met een placebo. Ook wanneer we enkel kijken naar de groep vrouwen die geen erfelijke trombofilie heeft, kan er geen significant verschil aangetoond worden voor aspirine versus placebo (RR 0,88; 95% BI 0,671,17) alsook aspirine in combinatie met LMWH versus placebo (RR 0,84; 95% BI 0,64-1,11). (58) Een vergelijkbare studie van Clark et al. in 2010 waarin de toediening van een lage dosis aspirine en LMWH (enoxaparin) in combinatie met een zorgvuldige opvolging gedurende de zwangerschap wordt vergeleken met enkel een zorgvuldige opvolging tijdens de zwangerschap bij vrouwen met recidiverende miskramen kon ook geen significant verschil aantonen (OR 0,91; 95% BI 0,52-1,59). In deze studie is een farmaceutische behandeling niet voordeliger ten opzichte van een zorgvuldige opvolging gedurende de zwangerschap. (59) Er is slechts één studie waarin er een onderscheid wordt gemaakt tussen preventie van vroege recidiverende miskramen (<13 weken zwangerschap) en late recidiverende miskramen (>13 weken zwangerschap. In de studie van Rai et al. kon er geen significante daling van het aantal miskramen gevonden worden in de groep die eerder een vroege miskraam had doorgemaakt, maar er kon wel een significante daling aangetoond worden bij vrouwen die eerder een laattijdig miskraam hadden doorgemaakt (P<0,001). Als mogelijke verklaring hiervoor wordt aangehaald dat een vroege miskraam wellicht een andere etiologie heeft en dat een trombotische etiologie vaker voorkomt bij een late miskraam. Anderzijds wordt door de auteur aangehaald dat er verder niet veel significant bewijs is voor het geven van aspirine bij idiopatische recidiverende miskramen, maar dat verder gerichte studies nodig zijn om te bevestigen of er daadwerkelijk een verschil is wanneer men een onderscheid maakt tussen vroege en late miskramen. (60)

4.4.3 Aspirine en recidiverende miskramen bij antifosfolipiden syndroom (APS) 4.4.3.1 Definitie en epidemiologie Het antifosfolipiden syndroom (APS) is een auto-immune verworven trombofilie. Vrouwen met deze aandoening maken antilichamen tegen fosfolipiden in de cel. Dit uit zich door het voorkomen van trombosen, trombocytopeniën en verschillende zwangerschapscomplicaties, 31

met als belangrijkste het risico op recidiverende miskramen. Daarnaast is er ook een verhoogd risico op pre-eclampsie, IUGR en vroeggeboorte. (61, 62) Antifosfolipiden antilichamen kunnen gevonden worden bij ongeveer 1-5% van het totaal aantal vrouwen. Ongeveer 10-15% van het aantal gevallen van recidiverende miskramen is te wijten aan het APS en daarmee dient APS als mogelijke oorzaak van recidiverende miskramen altijd in overweging te worden genomen. Daarnaast kunnen antifosfolipiden antilichamen gevonden worden bij ongeveer 40% van de vrouwen die gekend zijn met systematische lupus erythematosis (SLE).(63)

4.4.3.2 Pathofysiologie Antifosfolipiden antilichamen (lupus anticoagulans, anticardiolipine, anti-β2-glycoproteine I) zorgen via verschillende pathways voor trombosevorming en schade aan de placenta (fig. 14): -

Activeren van endotheelcellen, monocyten en trombocyten. Dit leidt tot een verhoogde productie van procoagulerende factoren (weefselfactor (TF) en thromboxaan A2) door deze cellen en leidt tot een status van verhoogde stolbaarheid.

-

Antifosfolipiden antilichamen activeren complement pathways wat een mogelijke trigger is tot trombosevorming. Dit illustreert het potentiële belang van heparine, dat naast aspirine vaak toegevoegd wordt aan de behandeling en dat naast antitrombotische effecten ook de complement cascade kan inactiveren.

-

Antifosfolipiden antilichamen hebben ook een direct effect op verschillende componenten van de stollingscascade en zorgen daardoor voor een inhibitie van inactivatie van deze procoagulerende factoren en voorkomen van trombolyse.

-

Antifosfolipiden antilichamen kunnen ook een direct effect hebben op trofoblasten door een inflammatoire respons met schade aan de trofoblasten en zo defecten in de placentatie.

Uiteindelijk leidt dit tot trombosevorming van zowel veneuze als arteriële bloedvaten met infarctvorming en insufficiënte bloedtoevoer naar de placenta met het risico op verlies van de foetus. (61, 63, 64)

32

Figuur 14. Pathofysiologie van het antifosfolipiden syndroom (APS) (61)

4.4.3.3 Diagnose De diagnose van APS wordt gesteld door de aanwezigheid van minstens 1 klinische gebeurtenis samen met een positieve laboratorium test. Deze klinische gebeurtenis kan ofwel een vasculaire trombose zijn of het voorkomen van een bepaalde morbiditeit tijdens de zwangerschap. Dit kan zijn: -

Het meemaken van minstens 3 miskramen voor de zwangerschapsduur van 10 weken na het uitsluiten van chromosomale defecten.

-

Het meemaken van minstens 1 miskraam na een zwangerschapsduur van 10 weken en waarbij de foetus morfologisch normaal is.

-

Het meemaken van een vroeggeboorte (voor 34 weken) die te wijten is aan preeclampsie of inadequate bloedtoevoer naar de placenta.

33

Daarnaast moet er ten minste 1 positieve test zijn voor een van de antifosfolipiden antilichamen. De test moet ten minste twee maal positief zijn met een interval van 12 weken tussen de twee bepalingen. Ten minste 1 van de volgende antilichamen moet positief zijn: -

Lupus anticoagulans (de sterkste in het voorspellen van trombotische events)

-

Anticardiolipine antilichamen

-

Anti-β2-glycoproteine I

Het probleem is dat er voor deze testen geen gestandaardiseerde meting bestaat, waardoor resultaten altijd voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd. (63)

4.4.3.4 Aspirine en antifosfolipidensyndroom (APS) APS wordt gezien als een belangrijke, maar behandelbare oorzaak van recidiverende miskramen. Rai et al. toonden aan dat een volgende zwangerschap bij vrouwen die gekend zijn met APS en recidiverende miskramen 90% wederom eindigt in een miskraam indien onbehandeld. Dit in vergelijking met 40% miskramen bij vrouwen die gekend zijn met recidiverende miskramen, maar waarbij geen duidelijke oorzaak voor de miskramen gevonden kon worden. Dit illustreert dat APS onbehandeld gepaard gaat met een belangrijke morbiditeit tijdens de zwangerschap. (64, 65) Wanneer echter een zwangerschap bij iemand met APS op de juiste manier behandeld en opgevolgd wordt, kan men een succesvolle zwangerschap bereiken in 75 tot 80% van de gevallen. Op dit moment is de standaardbehandeling een combinatie van aspirine en heparine, maar niet alle studies zijn daar zo eenduidig in. (63) Een systematische review van Empson et al. voor de Cochrane Database bevestigt dit. Wanneer aspirine in monotherapie wordt gegeven en vergeleken wordt met een placebo kon er geen significante verbetering gevonden worden (RR 1,05; 95% BI 0,66-1,68). Deze conclusies worden gemaakt na analyse van twee RCT’s. Zowel Tulppala et al. als meer recent Pattison et al. konden geen significant voordeel voor het gebruik van aspirine aantonen ten opzichte van een placebo. Wanneer heparine wordt toegevoegd aan de behandeling en vergeleken wordt met de behandeling waarbij aspirine in monotherapie wordt toegediend kan er wel een significant effect aangetoond worden. Dit geldt enkel voor ongefractioneerde heparine (UFH) (RR0,46; 95% BI 0,29-0,71) en niet voor laag moleculair gewicht heparine (LMWH) (RR0,78; 95% BI 34

0,39-1,57), maar in deze systematische review werden geen studies opgenomen die een directe vergelijking maakten tussen UFH en LMWH. Ook was er maar zeer beperkte data beschikbaar met betrekking tot de preventie van preeclampsie, IUGR en andere zwangerschapscomplicaties en bijgevolg kon er geen significante daling aangetoond worden bij behandeling van UFH en aspirine ten opzichte van aspirine in monotherapie. Een placebogecontroleerde groep ontbrak echter in deze studies. (56, 57, 66) In een meer recente studie van Fouda et al. in 2011 wordt wel een directe vergelijking gemaakt tussen het gebruik van ongefractioneerde heparine in combinatie met aspirine versus LMWH in combinatie met aspirine. De verschillende behandelingen leiden in 66,67 respectievelijk 80% tot een succesvolle geboorte van een levend kind. De hoge percentages suggereren in elk geval een effect, maar een controlegroep die placebo krijgt ontbreekt. Het verschil in percentages tussen beide groepen is niet significant (P=0,243) en dat wil zeggen dat er op basis daarvan beide geneesmiddelen even effectief zijn. Echter concluderen de onderzoekers dat het verschil hoogstwaarschijnlijk niet significant is door te kleine onderzoeksgroepen. Samen met de voordelen van LMWH ten opzichte van UFH (kleiner bloedingsrisico bij eenzelfde anti-coagulerend effect, stabielere verbinding met gunstigere farmacokinetiek en langere halfwaardetijd wat opvolging van de bloedspiegels overbodig maakt) maakt dat LMWH in combinatie met aspirine equivalent of zelfs beter wordt bevonden dan UFH in combinatie met aspirine. (67)

4.4.4. Aspirine en erfelijke trombofiliën Erfelijke trombofiliën zijn een groep afwijkingen die een verhoogd risico op trombotische gebeurtenissen geven (factor V Leiden mutatie, deficiëntie van anticoagulantia als proteïne C, proteïne S en antitrombine, mutatie in protrombine G20210A). Trombose van de placentaire vaten is een mogelijke oorzaak van een miskraam en placentaire trombose kan inderdaad gezien worden bij bepaalde erfelijke trombofiliën. (51) Een meta-analyse van Rey et al. toont een relatie aan tussen het voorkomen van miskramen en de aanwezigheid van een factor V Leiden mutatie, protrombine G20210A mutatie en proteïne S deficiëntie.(68) Er dient echter wel rekening te worden gehouden met het feit dat de studies die een mogelijke relatie trachtten aan te tonen tussen erfelijke trombofiliën en recidiverende miskramen over het algemeen klein en heterogeen waren en dat het meestal observationele of case-control

35

studies betrof. Daarom is het APS de enige trombofilie met bewezen nadelige effecten tijdens de zwangerschap. (64, 69) Doordat een relatie tussen erfelijke trombofiliën en recidiverende miskramen nog altijd wat controversieel is, is het ook nog maar de vraag of er een plek is voor anticoagulantia in de preventie van recidiverende miskramen in deze subgroep. In de praktijk is er vaak extrapolatie van de therapieën voor idiopathische recidiverende miskramen en het APS, maar dit berust niet op evidence based onderzoek. Het aantal studies dat specifiek gedaan is in deze subgroep met aspirine is zeer beperkt en de studies die er zijn, hebben slechts weinig deelnemers, zijn vaak niet gerandomiseerd of zijn niet placebo gecontroleerd.(70) In een studie van Kaandorp et al. werden zowel vrouwen geïncludeerd met idiopathische recidiverende miskramen als vrouwen waarbij er een erfelijke trombofilie kon worden aangetoond. 364 vrouwen kregen aspirine in combinatie met heparine, aspirine in monotherapie of een placebo toegediend. Voor de subgroep met een erfelijke trombofilie kon geen significant effect aangetoond worden voor een van de therapieën ten opzichte van een placebo voor het aantal levend geboren baby’s (RR 1,31; 95% BI 0,74-0,2,33 respectievelijk RR 1,22; 95% BI 0,69-2,16).(58) Een RCT van Visser et al. geeft vergelijkbare resultaten. In deze studie werden 204 vrouwen getest op de aanwezigheid van trombofiliën en ingedeeld in drie groepen. Ze kregen aspirine in monotherapie, in combinatie met LMWH of LMWH in monotherapie. Er kon geen significant effect worden aangetoond in geen enkele van de groepen op het aantal levend geboren baby’s (RR 1,00 respectievelijk RR 0,95; 95% BI 0,56-1,63 respectievelijk RR1,21; 95% BI 0,79-1,87). Ook was er geen significant verschil in het voorkomen van andere complicaties (pre-eclampsie, IUGR en vroeggeboorte). Er dient hier wel vermeld te worden dat de studie vroegtijdig moest worden gestopt wegens een te trage rekrutering van deelnemers. Daarnaast wordt in deze studie de groep die aspirine in monotherapie kreeg als referentiegroep gebruikt, daar een controlegroep ontbreekt.(71) In de studie van De Vries et al. werd specifiek gekeken naar de preventie van pre-eclampsie bij vrouwen met een erfelijke trombofilie die eerder een zwangerschap met pre-eclampsie en/of IUGR hadden doorgemaakt. Zij konden een reductie aantonen van 8,7% (P=0,012) in de incidentie van early onset pre-eclampsie bij de behandeling van LMWH in combinatie met aspirine versus aspirine in monotherapie. Een placebogroep ontbrak echter en de rekrutering van vrouwen was traag. (72) 36

5 Discussie 5.1 Pre-eclampsie en Intra uteriene groeirestrictie Ondanks de soms tegenstrijdige resultaten laten de recente meta-analyses een matig, maar significante, daling zien in de incidentie van pre-eclampsie en IUGR bij vrouwen die at risk zijn voor het ontwikkelen van deze pathologieën. Dit effect is het grootst voor vrouwen met een hoog risico (eerder pre-eclampsie, diabetes, chronische hypertensie, nierziekten of autoimmuunziekten) met een NNT van 19. Voor vrouwen met een matig risico (alle andere gekende risicofactoren waaronder ook primiparae, abnormale doppler van uteriene arteriën en een familiale geschiedenis van pre-eclampsie) is de NTT 119. De absolute risicoreductie is significant hoger voor de groep met een hoog risico, ondanks dat de relatieve risicoreductie voor beide groepen significant is. (20) Bujold et al. laten zien dat dit effect nog vergoot wordt indien er gestart wordt met de therapie voor een zwangerschapsduur van 16 weken. Dit ligt in de lijn met de hypothese dat aspirine zijn effect vooral heeft ter hoogte van de placenta met spiraalarteriën van welke de vorming voltooid is rond de zestiende tot achttiende week. (11) In de studies in de groep van <16 weken zwangerschap wordt gestart met aspirine tussen de 12 en 16 weken zwangerschap. Er ontbreekt echter data over wanneer het meest optimale moment is om te starten met de therapie. Starten bij minder dan 16 weken ten opzichte van meer dan 16 weken toont een duidelijk voordeel, maar er kan op dit moment niet geconcludeerd worden dat starten vóór 12 weken het voordeel nog groter maakt. Gerichte gerandomiseerde studies zullen moeten gaan bepalen wat exact het optimale moment is om te starten met de therapie. Op dit moment is er geen enkele klinische evidentie dat starten voor 12 weken een voordeel heeft en moet er juist rekening mee gehouden worden dat nog eerder starten wellicht meer of andere risico’s met zich meebrengt. (11, 20) Als er vroeger gestart wordt met de toediening van aspirine, is de kans groter dat preeclampsie kan voorkomen worden. Hier ligt een uitdaging om vroeg genoeg vrouwen at risk te kunnen identificeren. Risicofactoren kunnen uitgesproken zijn, zo geeft een eerdere zwangerschap met pre-eclampsie als complicatie zeven keer meer kans op pre-eclampsie in een volgende zwangerschap. Ook diabetes, auto-immuunziekten, obesitas en een meerlingzwangerschap geven een grotere kans op pre-eclampsie. Er moet echter niet uit het 37

oog worden verloren dat het grootste deel van de gevallen van pre-eclampsie voorkomen bij (ogenschijnlijke) gezonde nulliparae. Er moet gezocht worden naar betrouwbare methodes om vroeg in de zwangerschap op een objectieve manier te kunnen voorspellen wie er later pre-eclampsie zullen gaan ontwikkelen om zo te bepalen wie er het meest gebaat zal zijn bij een eventuele preventieve therapie met aspirine. Tot op heden bestaat er echter nog geen enkele test die toegepast wordt in de klinische praktijk. (13, 73) Pre-eclampsie is een multifactoriële aandoening en daarom kan er gezocht worden naar verschillende objectieve voorspellende factoren. Naast de maternale risicofactoren spelen placentaire en vasculaire factoren een rol. Dit leidt tot een hypothese dat verschillende biochemische merkers mogelijk een voorspellende waarde kunnen hebben. Daarnaast worden pre-eclampsie en IUGR gekenmerkt door een verhoogde vasculaire weerstand ter hoogte van de placentaire en uteriene vaten wat mogelijks resulteert in afwijkende doppleronderzoeken ter hoogte van de uterine vaten. Een studie van Nicolaides et al. in 2006 onderzocht de waarde van de PI van de A. Uterina in combinatie met de biochemische merker PP-13 (placentair proteïne 13, geproduceerd door het syncytiotrofoblast en speelt een rol in de placentaire transformatie (74)) in de screening naar vroege pre-eclampsie. Een combinatie van deze twee factoren levert een 90% detectieratio voor pre-eclampsie die bevalling voor 34 weken vereist met 9% vals positieve waarden. Wanneer daarnaast ook het maternale risico in acht wordt genomen stijgt de detectieratio naar 95% met 6% vals positieven. (75) Een meer recente studie door Akolekar et al. in 2012 onderzocht een combinatie van MAP (mean arterial bloodpressure) en PI van de A. Uterina in combinatie met de biochemische merkers PAPP-A (pregnancy associated plasma protein-A, geproduceerd door syncytiotrofoblast, speelt in rol bij trofoblastinvasie(74)) en PIGF (placentaire groeifactor). Er werd voor deze merkers gekozen, omdat daar het meeste onderzoek naar is gedaan en PAPPA daarnaast reeds bruikbaar is gebleken als screeningsfactor met betrekking tot chromosomale afwijkingen. De combinatie van deze factoren geeft een detectieratio van 95% voor 10% vals positieven bij de screening naar vroege pre-eclampsie. De afwijking van de mediane waarden van deze merkers is groter voor vroege pre-eclampsie, die vaak een ernstiger verloop kent en verlossing voor 34 weken zwangerschap vereist. Dat de detectieratio groter is in deze groep, heeft als voordeel dat een therapie met aspirine gegeven kan worden aan die vrouwen die het grootste risico hebben. (76) 38

Een systematische review van Kuc et al. uit 2011 geeft een overzicht van verschillende studies die verschillende van deze factoren onderzocht hebben op hun predictieve waarde in de voorspelling van pre-eclampsie. De hoogste detectiepercentages worden gehaald wanneer er gekeken wordt naar een combinatie van maternale risicofactoren, doppler metingen van de uteriene arteriën en de biochemische merkers inhibine A (speelt een rol in feedback van FSH(77)), PIGF en PAPP-A. Er dient hier wel de kanttekening gemaakt te worden dat de meeste studies kleine aantallen van pre-eclampsie gevallen hadden en retrospectief waren. De resultaten zijn veelbelovend, maar er is nood aan grote prospectieve gerandomiseerde studies waarin verschillende combinaties getest moeten worden opdat er in de toekomst een vaste consensus kan komen om vrouwen vroeg in het eerste trimester te kunnen testen op het risico voor pre-eclampsie of IUGR.(74) Daarnaast is het zo dat de meeste studies uitgevoerd in het kader van preventie van preeclampsie gedaan werden bij vrouwen die een gekende risicofactor hadden op het ontwikkelen van pre-eclampsie. Nulliparae hebben echter bij voorbaat al een risico op preeclampsie dat 3 tot 6 keer groter is dan dat bij multiparae, maar het aantal studies in deze subgroep ligt een stuk lager en de resultaten zijn niet altijd even consistent met deze in de groep vrouwen die wel een hoog risico hebben op het ontwikkelen van pre-eclampsie. (78) In een gerandomiseerde studie door Subtil et al. in 2003 werd gekeken bij 3294 nulliparae naar het effect van aspirine in de preventie van pre-eclampsie. Ondanks een relatief hoge dosis (100mg) kon er geen significant effect aangetoond worden (RR 1,08; 95% BI 0,641,83). (78) Sibai et al. toonden in een vergelijkbare studie bij 3135 gezonde, normotensieve (bloeddruk <135/85 mmHg) nulliparae echter wel een klein, maar significant effect aan in de incidentie van pre-eclampsie door behandeling met dezelfde dosis aspirine (RR 0,7; 95% BI 0,6-1,0) (P = 0,05). (79) Subtil et al. geven als verklaring voor dit minimale effect dat pre-eclampsie een multifactoriële aandoening is en dat de eerder beschreven pathofysiologische mechanismen van pre-eclampsie zeker een rol spelen, maar dat er ook nog veel onduidelijkheden zijn in de exacte oorzaak van pre-eclampsie en wellicht nog andere (onontdekte) mechanismen een rol spelen. Hierdoor kan het zo zijn dat aspirine niet bij iedereen een gewenst resultaat heeft. (78) Ook Duley et al. zien verschillen in effectiviteit bij vrouwen die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van pre-eclampsie en IUGR versus vrouwen met een matig risico op deze

39

aandoeningen. Bij vrouwen met een hoog risico is de NNT 19, terwijl in de groep vrouwen met een matig risico de NNT 119 is. (20) Men kan zich afvragen of het dan evenwel niet zinvol kan zijn om aan elke zwangere vrouw vroeg in het eerste trimester een lage dosis aspirine voor te schrijven ter preventie van preeclampsie, IUGR of een van de andere eerder beschreven pathologieën. Om daar iets over te zeggen moet er niet enkel gekeken worden naar het potentiële nut van aspirine, maar ook naar eventuele bijwerkingen van aspirine. Dit geldt zowel voor bijwerkingen voor moeder als foetus daar aspirine de placentabarrière passeert. Een van de bijwerkingen van aspirine is dat het het risico op bloedingen verhoogt. Het aantal studies hieromtrent is beperkt, maar zowel een meta-analyse van Askie et al. (RR 0,93; 95% 0,80-1,09) als deze van Duley et al. voor de Cochrane Database kunnen geen significant effect aantonen. Duley et al. maakten daarnaast nog een onderscheid tussen intraventriculaire bloeding en overige bloedingen, maar in beide groepen kon geen significant effect aangetoond worden (RR 0,88; 95% BI 0,93-1,22 respectievelijk RR 1,13; 95% BI 0,83-1,52). Dit suggereert dat er geen verhoogd risico is op bloedingen bij de foetus. (2, 12, 20) Daarnaast moet er ook nagegaan worden of er mogelijk ander teratogene effecten van aspirine zijn. Kozer et al. konden in een meta-analyse geen significante stijging aantonen in het aantal congenitale misvormingen wanneer de moeder aspirine heeft genomen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (OR 1,33; 95% BI 0,94-1,89). Wanneer er echter gekeken wordt naar specifieke pathologieën, wordt er een significant verhoogd risico waargenomen voor het voorkomen van gastroschisis, een zeldzaam maar ernstig defect van de abdominale wand waardoor abdominale organen zich buiten het foetale lichaam bevinden (OR 2,37; 95% BI 1,44-3,88). Vroege inname van aspirine zou dus geassocieerd zijn met een twee tot drie keer hoger risico op gastroschisis. (2, 80) Deze resultaten moeten echter wel met enige voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, daar de studies bijzonder heterogeen zijn en het risico op bias dus vergroot is. Dit kan komen door verschillende methodes die gebruikt zijn in de verschillende case-control studies. (80) Een meer recente case-control studie door Nørgård et al. in 2004 in navolging van de metaanalyse van Kozer et al. kon echter geen verhoogd risico op gastroschisis aantonen (OR 0,9; 95% BI 0,3-2,8). Er werd in de controlegroep gebruikt gemaakt van kinderen die allen een ander congenitaal defect hadden en er werd vervolgens gevraagd naar het aspirine gebruik in het verleden. Dit werd gedaan in de hoop het risico op bias te verkleinen, omdat moeders met 40

een kind met een congenitaal effect zich sneller zullen herinneren dat ze aspirine genomen hebben tijdens de zwangerschap. (81) Premature sluiting van de ductus arteriosus is een zeldzame gebeurtenis en leidt tot pulmonaire hypertensie bij de foetus. In dierstudies is gebleken dat COX inhibitoren kunnen zorgen voor een premature sluiting van de ductus arteriosus. Bij mensen is dit aangetoond door enkele studies.(82) In een studie van Alano et al. werd gekeken naar een verband tussen de blootstelling van aspirine tijdens de zwangerschap en het voorkomen van persistente pulmonale hypertensie. Er werd een significant verband aangetoond voor de aanwezigheid van pulmonale hypertensie bij baby’s en de blootstelling van aspirine tijdens de zwangerschap (OR 8,09; 95% BI 3,2720,10). Het was echter niet duidelijk om welke dosissen het exact ging en studies in dit kader kijken naar een lage dosis aspirine ontbreken. Specifieke studies zullen nodig zijn om te onderzoeken of aspirine in een lage dosis ook kans kan geven op premature sluiting van de ductus en pulmonale hypertensie bij de baby. (83) Er zijn slechts twee studies die de baby’s hebben opgevolgd over een langere periode om te kijken of het gebruik van aspirine tijdens de zwangerschap mogelijks effecten heeft op de verdere ontwikkeling van het kind. In een meta-analyse van Duley et al. voor de Cochrane Database werden deze studies opgenomen en gekeken naar aspecten als gedragsproblemen, problemen in ontwikkeling van motoriek, gehoor of zicht en misvormingen. Er kon op geen enkel vlak een significant effect worden aangetoond, behalve een kleine significante stijging in een van de studies voor problemen met de motoriek (RR 0,49; 95% BI 0,26-0,91). Dit moet wel met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, omdat deze studie niet blind en niet placebo gecontroleerd was. (20) Subtil et al. laten daarentegen wel een verhoogd risico zien op het gebied van bloedingsrisico bij de moeder. De stijging is enkel significant voor mineure bloedingen (epistaxis, vaginale bloedingen en ecchymosen) (RR 1,25; 95% BI 1,03-1,54), maar niet voor majeure bloedingen (postpartum bloeding, abruptio placentae) (RR 1,30; 95% BI 0,93-1,82). Desondanks is het totaal aantal ongewenste effecten voor de moeder significant gestegen (RR 1,23; 95% BI 1,06-1,43). (78)

41

Zowel de meta-analyse van Askie et al. als deze van Duley et al. ondersteunen dat er geen significante stijging is in het aantal abruptio placentae en postpartumbloedingen en daarmee lijkt het aantal majeure bloedingsrisico’s beperkt. (12, 20) Er mag echter niet vergeten worden dat er op cardiovasculair gebied reeds veel onderzoek is gedaan naar de werking en bijwerkingen van aspirine en dat gastro-intestinale bloedingen zelfs bij lage dosis aspirine een mogelijke bijwerking zijn. (78) Het gebruik van aspirine tijdens de zwangerschap lijkt redelijk veilig, maar er blijft nood aan grote gerandomiseerde studies en meta-analyses. Wanneer blijkt dat een geneesmiddel als aspirine, dat zoveel gebruikt wordt, toch nadelige effecten zou hebben tijdens de zwangerschap heeft dit grote gevolgen, ook al betreft het zeldzame pathologieën. Het gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium van het BCFI ontraadt daarom nog altijd het algemeen gebruik van aspirine tijdens de zwangerschap. (84) Zoals bij alle geneesmiddelen moeten de voordelen die behaald worden groter zijn dan het risico op bijwerkingen. Analyse van alle data kan daarom het gebruik van aspirine in vrouwen met een duidelijk verhoogd risico op pre-eclampsie en/of IUGR rechtvaardigen, omdat het potentiële nut van aspirine de kleine risico’s die er zijn overstijgt. In de groep vrouwen die een laag risico hebben op het ontwikkelen van pre-eclampsie is het niet zo duidelijk of de voordelen de nadelen overstijgen. Het effect van aspirine in deze groep vrouwen is lager dan het effect bij vrouwen met een hoger risico en daarom is het op dit moment nog niet aanbevolen om iedereen zomaar preventief een lage dosis aspirine toe te dienen. (20, 78) Dit komt ook overeen met de huidige richtlijnen van zowel de ACOG als de RCOG. De ACOG adviseert het gebruik van een lage dosis aspirine te starten op het einde van het eerste trimester bij vrouwen die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van pre-eclampsie.(9) De RCOG maakt daarnaast nog een onderscheid tussen vrouwen met een matig en een hoog risico op pre-eclampsie, wegens het eerder vermelde verschil in NNT tussen deze twee groepen. Dit leidt praktisch tot de volgende richtlijnen: Een dagelijkse dosis van 75mg aspirine vanaf een zwangerschapsduur van 12 weken voor vrouwen met een hoog risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie betreffende een van de volgende risicofactoren: -

Hypertensieve aandoening in eerdere zwangerschap

-

Chronische nierziekte

-

Auto-immuunziekte als lupus erythematosus en anti-fosfolipidensyndroom

-

Diabetes type 1 of 2 42

-

Chronische hypertensie

Een dagelijkse dosis van 75mg aspirine vanaf een zwangerschapsduur van 12 weken voor vrouwen met meer dan één matige risicofactor op het ontwikkelen van pre-eclampsie: -

Primiparae

-

Leeftijd >40 jaar

-

Een interval van meer dan 10 jaar met vorige zwangerschap

-

BMI >35 bij de eerste consultatie

-

Een familiale voorgeschiedenis van pre-eclampsie

-

Een meerlingzwangerschap(73)

In de richtlijnen van de ACOG en de RCOG wordt uitgegaan van een dosis die tussen de 6080 mg per dag ligt. De meta-analyse van Duley et al. toont dat het effect van aspirine groter is bij een hogere dosis aspirine (>75mg per dag) dan bij een lagere dosis (RR 0,64; 95% BI 0,51-0,80 versus RR 0,88; 95% BI 0,81-0,95). Voordat men echter besluit om een hogere dosis te geven, dient zorgvuldig nagegaan te worden of hierbij het risico op bijwerkingen toeneemt, daar de meeste studies in dit kader gedaan zijn met een lage dosis aspirine. Daarnaast betreft het hier een meta-analyse en direct vergelijkende studies tussen verschillende dosissen ontbreken vooralsnog. (13, 20, 73) Ook in een meta-analyse van Roberge et al. werden verschillende dosissen met elkaar vergeleken (≤80mg per dag versus ≥100 mg per dag). De resultaten komen overeen met de meta-analyse van Duley et al. echter met als bijkomende analyse het ontbreken van significantie tussen de beide groepen. Dit doet de vraag rijzen of de potentiële voordelen van een hogere dosis wel opwegen tegen de potentiële nadelen. Direct vergelijkende studies zullen nodig zijn om dit uit te wijzen. (19) We hebben reeds vermeld dat alles erop wijst dat eerder starten tijdens de zwangerschap zorgt voor een grotere reductie van pre-eclampsie en IUGR. Er is echter bijzonder weinig informatie beschikbaar hoe lang de therapie gegeven moet worden. Kijkend naar de pathofysiologische mechanismen van aspirine zou men verwachten dat het doorzetten van de therapie tot het einde van de zwangerschap niet nodig zal zijn, maar specifieke studies hieromtrent ontbreken. (11)

43

5.2 Falende implantatie – In vitro fertilisatie Ondanks dat er gedacht wordt dat aspirine hypothetisch een effect kan hebben op de succesrate in IVF, vallen de resultaten toch tegen. De meest recente meta-analyses kunnen geen significante verbetering aantonen en het aantal studies dat wel een significant effect aantonen is zeer beperkt. In twee van de meta-analyses kan wel een kleine significante verbetering worden aangetoond in het aantal klinische zwangerschappen. (43, 44) Echter geen enkele studie of meta-analyse kan een significante verbetering aantonen in het aantal levend geboren baby’s, wat uiteindelijk wel de belangrijkste uitkomst is. (39, 44) De beschikbare data hieromtrent is echter zeer beperkt en er is nood aan goed georganiseerde RCT’s met vrouwen ingedeeld in specifieke subgroepen (op oorzaak van infertiliteit, leeftijd ed.) om te kijken of er mogelijks toch een effect is van aspirine. Ondanks dat klinische studies bij zwangere vrouwen lang niet altijd evident zijn, zijn koppels die in een traject van geassisteerde reproductie zitten wellicht sneller geneigd om mee te doen aan een studie in de hoop dat er toch een mogelijkheid gevonden wordt om zwanger te worden. Daarom is opzetten van grote duidelijke gerandomiseerde studies geen onmogelijke opgave. Op dit moment zijn er echter geen argumenten om aspirine routinematig voor te schrijven aan vrouwen die in een IVF traject zitten. (39)

5.3 Recidiverende miskramen De standaard behandeling voor vrouwen met APS en complicaties gedurende de zwangerschap is op dit moment een combinatie van een lage dosis aspirine en heparine (evidentie B) zoals te lezen staat in de richtlijnen van de ACOG. (62) Dit komt overeen met de conclusies van de meest recente meta-analyses die een duidelijke voorkeur tonen van aspirine in combinatie met heparine ten opzichte van aspirine in monotherapie. Er dient wel vermeld te worden dat het aantal studies uitgevoerd in dit kader beperkt zijn en er dus nood is aan goed opgezette gerandomiseerde studies. (57) Daarnaast ontbreekt het ook aan studies die de combinatietherapie van aspirine en heparine vergelijken met heparine in monotherapie. In de meta-analyse van Empson et al. kan wel een significant effect gevonden worden voor UFH en aspirine, maar niet voor LMWH en aspirine. Deze resultaten zijn echter niet verkregen door direct vergelijkende studies. Fouda et al. tonen aan dat er een gelijk effect is voor zowel UFH als LMWH. Deze studie was echter niet placebo gecontroleerd en er deden 44

maar een beperkt aantal deelnemers mee. Er is dus nood aan een grotere placebo gecontroleerde studie die UFH en LMWH test in combinatie met aspirine. Dit wordt nog versterkt door de voordelen van LMWH ten opzichte van UFH die het aantrekkelijker maken om LMWH te verkiezen boven UFH indien ze tot eenzelfde effectiviteit leiden. (57, 67) De positieve resultaten voor het gebruik van aspirine ter preventie van recidiverende miskramen bij vrouwen met APS deden de hypothese ontstaan dat aspirine mogelijks ook een effect heeft bij vrouwen met idiopathische recidiverende miskramen. En sommige artsen extrapoleren het effect bij vrouwen met APS naar alle vrouwen die recidiverende miskramen hebben. (51) Het aantal studies in deze subgroep is echter zeer beperkt en er is slechts één studie die spreekt van een hoger aantal levend geboren baby’s na toediening van aspirine of heparine. Bovendien is deze studie van Dolitzky et al. niet placebo gecontroleerd. (55) Ondanks dat er wel een hogere PI werd geconstateerd bij vrouwen met recidiverende miskramen en aspirine de bloedflow naar de uterus wel verbetert, kan er in andere studies en meta-analyses geen significant effect aangetoond worden in het aantal levend geboren baby’s. (51, 54, 58) Op dit moment is het gebruik van aspirine (in combinatie met heparine) dus niet geïndiceerd bij vrouwen met idiopathische recidiverende miskramen. Doordat de beschikbare data zo beperkt is, is er een nood aan grote gerandomiseerde studies om na te gaan of er eventueel toch een rol voor aspirine weggelegd is (voor specifieke subgroepen) in de toekomst.(51) Ook in de subgroep van vrouwen met een erfelijke trombofilie ontbreekt op dit moment voldoende data om een systematische rol voor aspirine te kunnen wettigen. De data die beschikbaar is kan geen significant effect aantonen. Er is nood aan grotere gerandomiseerde studies die voldoende power hebben om een mogelijk effect te kunnen aantonen. Naast meer deelnemers moeten er ook duidelijk afspraken gemaakt worden over de in- en exclusiecriteria. Deze verschillen vaak tussen verschillende studies en zijn dus potentieel een risico voor bias. (64) De resultaten van de studie van de Vries et al. laten zien dat er wel een significante daling van 8,7% is in de incidentie van early oneset pre-eclampsie bij deze groep vrouwen indien ze behandeld werden met een combinatie van LMWH en aspirine ten opzicht van aspirine in monotherapie. Ondanks dat er geen placebogroep was en de rekrutering van deelnemers traag

45

was, zijn de resultaten wel bemoedigend en een goede indicatie voor verder onderzoek met grotere placebo gecontroleerde studies in deze subgroep. (72)

5.4 Conclusies Al deze resultaten in overweging nemende, kan er geconcludeerd worden dat aspirine op dit moment voorgeschreven kan worden in specifieke situaties. Dit is in geval van preventie van pre-eclampsie en IUGR bij vrouwen met gekende risicofactoren die at risk zijn voor het ontwikkelen van een van deze aandoeningen en in de preventie van recidiverende miskramen bij vrouwen die gekend zijn met het antifosfolipiden syndroom in een combinatietherapie met heparine (UFH of LMWH). Vooralsnog is er geen bewezen evidentie om vrouwen aspirine toe te dienen tijdens een proces van geassisteerde reproductie door falende implantatie van het embryo of bij idiopathische recidiverende miskramen (na het uitsluiten van gekende mogelijke oorzaken) en recidiverende miskramen bij vrouwen met een erfelijke trombofilie. Grote goed opgezette gerandomiseerde studies zullen nodig zijn om na te gaan of er in de toekomst wel een indicatie zou zijn voor aspirine in een van deze groepen patiënten. Ondanks dat de meeste data suggereren dat er weinig belangrijke nadelige effecten zijn voor aspirine en het dus een relatief veilig geneesmiddel lijkt tijdens de zwangerschap, moet men toch voorzichtig blijven bij het profylactisch toedienen van een lage dosis aspirine. Zolang de resultaten van studies niet eenduidig zijn over mogelijke bijwerkingen, moet er steeds individueel gekeken worden naar de indicaties voor het opstarten van aspirine therapie tijdens de zwangerschap en de potentiële voordelen afwegen tegen de mogelijke schadelijke effecten. In de toekomst zal naast het onderzoeken van mogelijke indicaties en bijwerkingen ook gezocht moeten worden naar 1º, de optimale dosis voor een maximaal effect met minimaal aantal bijwerkingen, naar 2º, wat nu het ideale moment is om te starten met de therapie en 3º, tot hoe lang deze verder gezet moeten worden.

46

6 Referenties 1. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thrombosis research. 2003;110(5-‐6):255-‐8. 2. James AH, Brancazio LR, Price T. Aspirin and reproductive outcomes. Obstetrical & gynecological survey. 2008;63(1):49-‐57. 3. R.A. L. Hemostase uit: CURSUS ALGEMENE FARMACOLOGIE. 2012. p. 16-‐22. 4. Brosens J. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;187(5):1416-‐23. 5. VanWijk MJ, Kublickiene K, Boer K, VanBavel E. Vascular function in preeclampsia. Cardiovascular research. 2000;47(1):38-‐48. 6. Pijnenborg R, Vercruysse L, Brosens I. Deep placentation. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2011;25(3):273-‐85. 7. Brosens I, Derwig I, Brosens J, Fusi L, Benagiano G, Pijnenborg R. The enigmatic uterine junctional zone: the missing link between reproductive disorders and major obstetrical disorders? Human reproduction. 2010;25(3):569-‐74. 8. Brosens I, Pijnenborg R, Vercruysse L, Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;204(3):193-‐201. 9. American College of O, Gynecologists, Task Force on Hypertension in P. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2013;122(5):1122-‐31. 10. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-‐eclampsia. Lancet. 2005;365(9461):785-‐99. 11. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-‐analysis. Obstetrics and gynecology. 2010;116(2 Pt 1):402-‐14. 12. Askie LM, Duley L, Henderson-‐Smart DJ, Stewart LA, Group PC. Antiplatelet agents for prevention of pre-‐eclampsia: a meta-‐analysis of individual patient data. Lancet. 2007;369(9575):1791-‐8. 13. Hypertension in Pregnancy. American College of Obstetricians and Gynaecologists, 2013. 14. Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-‐eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. Bmj. 2005;330(7491):565. 15. Karumanchi SA, Levine RJ. How does smoking reduce the risk of preeclampsia? Hypertension. 2010;55(5):1100-‐1. 16. Bulletins-‐-‐Obstetrics ACoP. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. Obstetrics and gynecology. 2002;99(1):159-‐67. 17. Could oedema and proteinuria in pregnancy be used to screen for high risk? The WHO International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy. Paediatric and perinatal epidemiology. 1988;2(1):25-‐42. 18. Romero R, Kusanovic JP, Chaiworapongsa T, Hassan SS. Placental bed disorders in preterm labor, preterm PROM, spontaneous abortion and abruptio placentae. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2011;25(3):313-‐27. 19. Roberge S, Nicolaides KH, Demers S, Villa P, Bujold E. Prevention of perinatal death and adverse perinatal outcome using low-‐dose aspirin: a meta-‐analysis. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2013;41(5):491-‐9. 20. Duley L, Henderson-‐Smart DJ, Meher S, King JF. Antiplatelet agents for preventing pre-‐eclampsia and its complications. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(2):CD004659. 21. CLASP: a randomised trial of low-‐dose aspirin for the prevention and treatment of pre-‐eclampsia among 9364 pregnant women. CLASP (Collaborative Low-‐dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet. 1994;343(8898):619-‐29. 22. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, et al. Low-‐dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-‐Fetal Medicine Units. The New England journal of medicine. 1998;338(11):701-‐5. 23. Yu CK, Papageorghiou AT, Parra M, Palma Dias R, Nicolaides KH, Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening G. Randomized controlled trial using low-‐dose aspirin in the prevention of pre-‐eclampsia in women with abnormal uterine artery Doppler at 23 weeks' gestation. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2003;22(3):233-‐9.

47

24. Ebrashy A, Ibrahim M, Marzook A, Yousef D. Usefulness of aspirin therapy in high-‐risk pregnant women with abnormal uterine artery Doppler ultrasound at 14-‐16 weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croatian medical journal. 2005;46(5):826-‐31. 25. Vainio M, Kujansuu E, Iso-‐Mustajarvi M, Maenpaa J. Low dose acetylsalicylic acid in prevention of pregnancy-‐induced hypertension and intrauterine growth retardation in women with bilateral uterine artery notches. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2002;109(2):161-‐7. 26. Roberge S, Villa P, Nicolaides K, Giguere Y, Vainio M, Bakthi A, et al. Early administration of low-‐dose aspirin for the prevention of preterm and term preeclampsia: a systematic review and meta-‐analysis. Fetal diagnosis and therapy. 2012;31(3):141-‐6. 27. Loughna P. Intrauterine growth restriction: Investigation and management. Current Obstetrics & Gynaecology. 2006;16(5):261-‐6. 28. Cosmi E, Fanelli T, Visentin S, Trevisanuto D, Zanardo V. Consequences in infants that were intrauterine growth restricted. Journal of pregnancy. 2011;2011:364381. 29. Grivell R, Dodd J, Robinson J. The prevention and treatment of intrauterine growth restriction. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2009;23(6):795-‐807. 30. Figueras F, Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. American journal of obstetrics and gynecology. 2011;204(4):288-‐300. 31. Cetin I, Mando C, Calabrese S. Maternal predictors of intrauterine growth restriction. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2013;16(3):310-‐9. 32. Schroder HJ. Models of fetal growth restriction. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2003;110 Suppl 1:S29-‐39. 33. Koot YE, Teklenburg G, Salker MS, Brosens JJ, Macklon NS. Molecular aspects of implantation failure. Biochimica et biophysica acta. 2012;1822(12):1943-‐50. 34. Practice Committee of the American Society for Reproductive M. Effectiveness and treatment for unexplained infertility. Fertility and sterility. 2006;86(5 Suppl 1):S111-‐4. 35. El-‐Mazny A, Abou-‐Salem N, Elshenoufy H. Doppler study of uterine hemodynamics in women with unexplained infertility. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2013;171(1):84-‐7. 36. Haapsamo M, Martikainen H, Tinkanen H, Heinonen S, Nuojua-‐Huttunen S, Rasanen J. Low-‐dose aspirin therapy and hypertensive pregnancy complications in unselected IVF and ICSI patients: a randomized, placebo-‐controlled, double-‐blind study. Human reproduction. 2010;25(12):2972-‐7. 37. Puerto B, Creus M, Carmona F, Civico S, Vanrell JA, Balasch J. Ultrasonography as a predictor of embryo implantation after in vitro fertilization: a controlled study. Fertility and sterility. 2003;79(4):1015-‐22. 38. Isaksson R, Tiitinen A, Reinikainen LM, Cacciatore B. Comparison of uterine and spiral artery blood flow in women with unexplained and tubal infertility. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2003;21(2):174-‐80. 39. Siristatidis CS, Dodd SR, Drakeley AJ. Aspirin for in vitro fertilisation. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(8):CD004832. 40. Rubinstein M, Marazzi A, Polak de Fried E. Low-‐dose aspirin treatment improves ovarian responsiveness, uterine and ovarian blood flow velocity, implantation, and pregnancy rates in patients undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, double-‐blind placebo-‐controlled assay. Fertility and sterility. 1999;71(5):825-‐9. 41. Lambers MJ, Hoozemans DA, Schats R, Homburg R, Lambalk CB, Hompes PG. Low-‐dose aspirin in non-‐ tubal IVF patients with previous failed conception: a prospective randomized double-‐blind placebo-‐controlled trial. Fertility and sterility. 2009;92(3):923-‐9. 42. Dirckx K, Cabri P, Merien A, Galajdova L, Gerris J, Dhont M, et al. Does low-‐dose aspirin improve pregnancy rate in IVF/ICSI? A randomized double-‐blind placebo controlled trial. Human reproduction. 2009;24(4):856-‐60. 43. Ruopp MD, Collins TC, Whitcomb BW, Schisterman EF. Evidence of absence or absence of evidence? A reanalysis of the effects of low-‐dose aspirin in in vitro fertilization. Fertility and sterility. 2008;90(1):71-‐6. 44. Dentali F, Ageno W, Rezoagli E, Rancan E, Squizzato A, Middeldorp S, et al. Low-‐dose aspirin for in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection: a systematic review and a meta-‐analysis of the literature. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2012;10(10):2075-‐85. 45. Groeneveld E, Broeze KA, Lambers MJ, Haapsamo M, Dirckx K, Schoot BC, et al. Is aspirin effective in women undergoing in vitro fertilization (IVF)? Results from an individual patient data meta-‐analysis (IPD MA). Human reproduction update. 2011;17(4):501-‐9. 46. Buckingham KL, Chamley LW. A critical assessment of the role of antiphospholipid antibodies in infertility. Journal of reproductive immunology. 2009;80(1-‐2):132-‐45.

48

47. Stern C, Chamley L, Norris H, Hale L, Baker HW. A randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodies. Fertility and sterility. 2003;80(2):376-‐83. 48. Ying Y, Zhong YP, Zhou CQ, Xu YW, Wang Q, Li J, et al. A retrospective study on IVF outcome in patients with anticardiolipin antibody: effects of methylprednisolone plus low-‐dose aspirin adjuvant treatment. Journal of reproductive immunology. 2012;94(2):196-‐201. 49. Larsen EC, Christiansen OB, Kolte AM, Macklon N. New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC medicine. 2013;11:154. 50. Rai R, Regan L. Recurrent miscarriage. Lancet. 2006;368(9535):601-‐11. 51. Kaandorp S, Di Nisio M, Goddijn M, Middeldorp S. Aspirin or anticoagulants for treating recurrent miscarriage in women without antiphospholipid syndrome. The Cochrane database of systematic reviews. 2009(1):CD004734. 52. Ferreira AM, Pires CR, Moron AF, Araujo Junior E, Traina E, Mattar R. Doppler assessment of uterine blood flow in recurrent pregnancy loss. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2007;98(2):115-‐9. 53. Flood K, Peace A, Kent E, Tedesco T, Dicker P, Geary M, et al. Platelet reactivity and pregnancy loss. American journal of obstetrics and gynecology. 2010;203(3):281 e1-‐5. 54. Lazzarin N, Vaquero E, Exacoustos C, Bertonotti E, Romanini ME, Arduini D. Low-‐dose aspirin and omega-‐3 fatty acids improve uterine artery blood flow velocity in women with recurrent miscarriage due to impaired uterine perfusion. Fertility and sterility. 2009;92(1):296-‐300. 55. Dolitzky M, Inbal A, Segal Y, Weiss A, Brenner B, Carp H. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages. Fertility and sterility. 2006;86(2):362-‐6. 56. Tulppala M, Marttunen M, Soderstrom-‐Anttila V, Foudila T, Ailus K, Palosuo T, et al. Low-‐dose aspirin in prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscarriage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Human reproduction. 1997;12(7):1567-‐72. 57. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. The Cochrane database of systematic reviews. 2005(2):CD002859. 58. Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K, et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. The New England journal of medicine. 2010;362(17):1586-‐96. 59. Clark P, Walker ID, Langhorne P, Crichton L, Thomson A, Greaves M, et al. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-‐molecular-‐weight heparin and low-‐dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010;115(21):4162-‐7. 60. Rai R, Backos M, Baxter N, Chilcott I, Regan L. Recurrent miscarriage-‐-‐an aspirin a day? Human reproduction. 2000;15(10):2220-‐3. 61. Ruiz-‐Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010;376(9751):1498-‐509. 62. Committee on Practice Bulletins-‐Obstetrics ACoO, Gynecologists. Practice Bulletin No. 132: Antiphospholipid syndrome. Obstetrics and gynecology. 2012;120(6):1514-‐21. 63. Danza A, Ruiz-‐Irastorza G, Khamashta M. Antiphospohlipid syndrome in obstetrics. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2012;26(1):65-‐76. 64. McNamee K, Dawood F, Farquharson RG. Thrombophilia and early pregnancy loss. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2012;26(1):91-‐102. 65. Rai RS, Clifford K, Cohen H, Regan L. High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Human reproduction. 1995;10(12):3301-‐4. 66. Pattison NS, Chamley LW, Birdsall M, Zanderigo AM, Liddell HS, McDougall J. Does aspirin have a role in improving pregnancy outcome for women with the antiphospholipid syndrome? A randomized controlled trial. American journal of obstetrics and gynecology. 2000;183(4):1008-‐12. 67. Fouda UM, Sayed AM, Abdou AM, Ramadan DI, Fouda IM, Zaki MM. Enoxaparin versus unfractionated heparin in the management of recurrent abortion secondary to antiphospholipid syndrome. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2011;112(3):211-‐5. 68. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-‐analysis. Lancet. 2003;361(9361):901-‐8. 69. McNamee K, Dawood F, Farquharson R. Recurrent miscarriage and thrombophilia: an update. Current opinion in obstetrics & gynecology. 2012;24(4):229-‐34.

49

70. Bennett SA, Bagot CN, Arya R. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link. British journal of haematology. 2012;157(5):529-‐42. 71. Visser J, Ulander VM, Helmerhorst FM, Lampinen K, Morin-‐Papunen L, Bloemenkamp KW, et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thrombosis and haemostasis. 2011;105(2):295-‐301. 72. de Vries JI, van Pampus MG, Hague WM, Bezemer PD, Joosten JH, Investigators F. Low-‐molecular-‐ weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-‐onset pre-‐eclampsia in women with inheritable thrombophilia: the FRUIT-‐RCT. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2012;10(1):64-‐72. 73. Hypertension in Pregnancy: The Management of Hypertensive Disorders During Pregnancy. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. London2010. 74. Kuc S, Wortelboer EJ, van Rijn BB, Franx A, Visser GH, Schielen PC. Evaluation of 7 serum biomarkers and uterine artery Doppler ultrasound for first-‐trimester prediction of preeclampsia: a systematic review. Obstetrical & gynecological survey. 2011;66(4):225-‐39. 75. Nicolaides KH, Bindra R, Turan OM, Chefetz I, Sammar M, Meiri H, et al. A novel approach to first-‐ trimester screening for early pre-‐eclampsia combining serum PP-‐13 and Doppler ultrasound. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2006;27(1):13-‐7. 76. Akolekar R, Syngelaki A, Poon L, Wright D, Nicolaides KH. Competing risks model in early screening for preeclampsia by biophysical and biochemical markers. Fetal diagnosis and therapy. 2013;33(1):8-‐15. 77. Carty DM, Delles C, Dominiczak AF. Novel biomarkers for predicting preeclampsia. Trends in cardiovascular medicine. 2008;18(5):186-‐94. 78. Subtil D, Goeusse P, Puech F, Lequien P, Biausque S, Breart G, et al. Aspirin (100 mg) used for prevention of pre-‐eclampsia in nulliparous women: the Essai Regional Aspirine Mere-‐Enfant study (Part 1). BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2003;110(5):475-‐84. 79. Sibai BM, Caritis SN, Thom E, Klebanoff M, McNellis D, Rocco L, et al. Prevention of preeclampsia with low-‐dose aspirin in healthy, nulliparous pregnant women. The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-‐Fetal Medicine Units. The New England journal of medicine. 1993;329(17):1213-‐8. 80. Kozer E. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: A meta-‐analysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;187(6):1623-‐30. 81. Norgard B, Puho E, Czeizel AE, Skriver MV, Sorensen HT. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-‐based case-‐control study. American journal of obstetrics and gynecology. 2005;192(3):922-‐3. 82. Yurdakok M. Fetal and neonatal effects of anticoagulants used in pregnancy: a review. The Turkish journal of pediatrics. 2012;54(3):207-‐15. 83. Alano MA, Ngougmna E, Ostrea EM, Jr., Konduri GG. Analysis of nonsteroidal antiinflammatory drugs in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics. 2001;107(3):519-‐23. 84. BCFI. Acetylsalicylzuur 2014. Available from: http://www.bcfi.be/GGR/Index.cfm?ggrWelk=/nIndex/GGR/Stof/IN_A.cfm.

50

De rol van Aspirine tijdens en rondom de zwangerschap: bewezen en (nog) niet bewezen nut

Recommend Documents