Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013-2014
De evolutie van het parvovirus bij kat en hond
door
Barbara JANSEN
Promotoren: Prof. Dr. H. Nauwynck PhD student S. Theuns
Literatuurstudie in het kader van de Masterproef
© 2014 Barbara Jansen
VOORWOORD In dit voorwoord wil ik graag iedereen bedanken die mij heeft geholpen bij het schrijven van deze literatuurstudie. Allereerst gaat mijn dank uit naar mijn promotor professor Nauwynck voor zijn begeleiding. Ook mijn ouders wil ik graag bedanken voor hun steun, zowel bij het schrijven van deze literatuurstudie als bij de rest van de studie. Hierbij gaat mijn dank vooral uit naar mijn vader voor het nalezen van alle stukken en het aandragen van suggesties.
INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING & TREFWOORDEN. ............................................................................. 1 INLEIDING......................................................................................................................... 2 LITERATUURSTUDIE ....................................................................................................... 3 1. Het Parvovirus ............................................................................................................... 3 1.1. Taxonomie .............................................................................................................. 3 1.2. Structuur.................................................................................................................. 3 1.3. Pathogenese ........................................................................................................... 5 1.4. Symptomen ............................................................................................................. 6 1.5. Verspreiding ............................................................................................................ 7 1.6. Profylaxe ................................................................................................................. 7 2. Evolutie van het felien panleukopenievirus .................................................................... 8 3. Ontstaan en evolutie van het canien parvovirus ............................................................. 8 3.1. Algemeen ................................................................................................................ 8 3.1.1. Ontstaan CPV-2 ................................................................................................ 8 3.1.2. Vervanging CPV-2 door CPV-2a/b .................................................................... 9 3.1.3. Ontstaan CPV-2c .............................................................................................. 9 3.2. Genetische veranderingen en hun impact op de virale structuur en host range ......10 3.2.1. CPV-2 ..............................................................................................................10 3.2.2. CPV-2a/b .........................................................................................................11 3.2.3. CPV-2c ............................................................................................................12 3.3. Evolutionaire dynamiek ..........................................................................................13 3.4. Invloed van de evolutie op de ziekte .......................................................................13 3.5. Distributie en verspreidingsmechanismen ..............................................................14 3.6. Infecties met CPV bij katten....................................................................................15 3.7. Paleovirologie .........................................................................................................15 4. De effectiviteit van de huidige vaccinatieschema’s. .......................................................16 BESPREKING ..................................................................................................................17 REFERENTIELIJST ..........................................................................................................19
SAMENVATTING & TREFWOORDEN. De parvovirussen van kat en hond behoren tot de familie Parvoviridae (Tijssen et al., 2011) en veroorzaken hemorragische enteritis, leukopenie, zenuwsymptomen en myocarditis. Het felien e
panleukopenievirus (FPV) is sinds het begin van de 20 eeuw bekend en heeft zich genetisch traag ontwikkeld met weinig verandering in biologische eigenschappen. Canien parvovirus type 2 is voor het eerst beschreven in 1978. CPV vertoont een hogere nucleotide substitutiesnelheid dan FPV (Hoelzer et al., 2008) en heeft een meer uitgesproken ontwikkeling doorgemaakt. Dit heeft aanleiding gegeven tot de subtypes CPV-2a, CPV-2b en CPV-2c. CPV-2 is ontstaan uit FPV waarschijnlijk via een FPV-achtig virus van een andere carnivore gastheer (Truyen en Parrish, 2013). Het precieze mechanisme is onbekend. FPV en CPV-2 hebben een paar verschillen in hun (aminozuur)residuen, die zich aan het kapsied oppervlak bevinden. Het kapsied van CPV-2 kan hierdoor aan de caniene transferrine receptor (TfR) binden. Deze binding vormt de eerste stap in het infectieproces van de cel (Palermo et al., 2003). Dit verklaart de mogelijkheid van CPV-2 om honden te infecteren. De latere subtypes 2a, 2b en 2c zijn beter aan de caniene gastheer geadapteerd (Hoelzer en Parrish, 2010) en hebben opnieuw de feliene host range verkregen (Truyen, 2006). De verschillende subtypes vertonen grote verschillen in frequentie van voorkomen naar gelang de geografische locatie en fluctueren in de tijd. Gedomesticeerde katten en honden worden routinematig gevaccineerd met levend gemodificeerd virus. Veel vaccins zijn nog gebaseerd op de originele CPV-2 stam en op de FPV stammen, die in de jaren 60 van de vorige eeuw werden geïsoleerd. Dit is een mogelijke verklaring voor falen van vaccinaties, daar in vitro met serum neutralisatietesten een verminderde bescherming tegenover heterologe virussen werd aangetoond. Een verminderde effectiviteit van vaccins in vivo is echter nog niet aangetoond. Het monitoren van CPV bij kat en hond op de distributie van de subtypes en op het ontstaan van nieuwe subtypes lijkt aangewezen. Evenals verder onderzoek naar de effectiviteit van vaccins in vivo.
Trefwoorden: CPV-2; FPV; Genetische variatie; Host range; Profylaxe;
1
INLEIDING Leden van het genus Parvovirus zijn belangrijke pathogenen voor onze gedomesticeerde katten en honden. Parvovirussen veroorzaken bij deze dieren onder andere de volgende ziektebeelden: hemorragische enteritis bij dieren ouder dan 5 weken, foetale sterfte na systemische infectie van foetussen, zenuwsymptomen bij neonatale katten en myocarditis bij neonatale honden (Truyen en Parrish, 2013). De ziekte bij katten was al aan het begin van de vorige eeuw bekend, onder de benaming kattenziekte en er wordt nu ongeveer 40 jaar routinematig tegen gevaccineerd. Deze literatuurstudie beschrijft de evolutie van het felien panleukopenievirus (FPV) en het ontstaan van canien parvovirus type 2 (CPV-2). De studie beschrijft de invloed van die evolutie op de virale structuur, de infectiemechanismen, de pathogenese en host range. Als laatste wordt ingegaan op de effectiviteit van huidige vaccinatieschema’s. Aangezien er gevallen van falende vaccinaties beschreven worden, vraagt men zich af of de oude stammen gebruikt voor vaccins, nog wel genoeg bescherming bieden tegen de verder geëvolueerde varianten van de parvovirussen.
2
LITERATUURSTUDIE
1. Het Parvovirus 1.1. Taxonomie De virussen die kattenziekte en parvovirose veroorzaken bij de gedomesticeerde kat en hond zijn genoemd naar hun gastheer en heten felien panleukopenievirus b (FPV-b) en canien parvovirus type 2 (CPV-2). Zoals in figuur 1 wordt weergegeven, behoren zij samen met het nerts enteritis virus (MEV) en wasbeer parvovirus (RPV) tot het felien panleukopenievirus (Tijssen et al., 2011). CPV-2 wordt ook aangeduid als CPV (CPV). De naam CPV-2 werd gegeven, omdat het “canine minute virus” (behorende tot het genus Bocavirus) vroeger aangeduid werd als canien parvovirus type 1 (CPV-1). De virussen CPV-1 en CPV-2 zijn antigenisch verschillend (Decaro en Buonavoglia, 2012). Waar hierna CPV genoemd wordt, is sprake van CPV-2 of één van zijn evolutionaire varianten, anders wordt uitdrukkelijk CPV-1 genoemd.
Familie:
Parvoviridae
Subfamilie (gastheren): Parvovirinae (Vertebraten) Densovirinae (Invertebraten)
Genus:
Parvovirus
Species:
felien panleukopenievirus
Subspecies:
Erythrovirus
Dependovirus
felien panleukopenievirus b (FPV-b) canien parvovirus 2 (CPV-2) nerts enteritis virus (MEV) wasbeer parvovirus (RPV)
Amdovirus
Bocavirus
“canine minute virus” (vroeger CPV-1 genoemd)
Fig. 1: Taxonomie van het felien panleukopenievirus en canien parvovirus (naar Tijssen et al., 2011)
1.2. Structuur De leden van de familie Parvoviridae zijn zeer klein en hebben diameters die variëren van 21,5 tot 25,5 (CPV) nanometer. Met X-straal kristallografie werd bepaald dat ze een icosahedrale structuur hebben. Een icosahedron is een regelmatig veelvlak met 20 vlakken en 31 rotatiesymmetrie assen e
e
e
van de 2 , 3 en 5 orde. Sommige virusstammen hebben een glad oppervlak, andere (waaronder CPV en FPV, (Halder et al., 2012) hebben puntige uitstulpingen aan hun oppervlak. Een virion bestaat uit een enkelstrengige, lineaire DNA molecule met daaromheen een kapsied opgebouwd uit virion proteïnen (VP’s). Een lipiden-envelop is afwezig (Tijssen et al., 2011; Decaro en Buonavoglia, 2012).
3
Kern Het genoom bestaat uit ongeveer 5000 nucleotidebasen, die twee grote open leesramen (open reading frames: ORF’s) bevatten en een aantal kleinere overlappende genen. Het leesraam aan het 5’ uiteinde wordt reproductie open leesraam (rep ORF) genoemd en staat in voor de vorming van de niet structurele proteïnen NS1 en NS2. Deze proteïnen zijn noodzakelijk voor de DNA replicatie en transcriptie (Tijssen et al., 2011). NS2 speelt bij FPV ook een rol bij het nucleair transport en het in elkaar zetten van die nieuwgevormde viruspartikels (Truyen en Parrish, 2013). Bij CPV is de functie van NS2 nog niet bekend (Parrish, 2010). Het 3’ leesraam heet kapsied open leesraam (cap ORF) en codeert voor de virion proteïnen (VP’s) die het kapsied vormen. VP1 en VP2 worden gevormd door alternatieve splitsing van dezelfde mRNA molecule, terwijl VP3 gevormd wordt door posttranslationele splitsing van het VP2 eiwit door gastheer proteasen (Decaro en Buonavoglia, 2012; Halder et al., 2012).
Kapsied In het kapsied van de leden van de Parvoviridae komen verschillende eiwitten voor. Deze worden aangeduid als VP1 tot en met VP4, waarbij een hoger nummer gepaard gaat met een kleiner proteïne (Tijssen et al., 2011). Welke van deze proteïnen bij FPV en CPV voorkomen en in welke verdeling is een discussiepunt. Volgens Truyen en Parrish (2013) wordt het kapsied gevormd door VP1 en VP2 in de verhouding 1:10. In een artikel van Decaro en Buonavoglia (2012) worden VP1, VP2 en VP3 genoemd, waarbij VP2 het meest voorkomt (90%). Volgens Halder et al. (2012) komt de kleinste proteïne echter het meest voor. VP1, VP2 en/of VP3 vormen 60 sub units, die vervolgens het kapsied vormen. De sub units bestaan uit acht-strengige beta-vat domeinen. Beta-vaten bestaan uit beta-bladen waarvan begin en eind met elkaar verbonden zijn waardoor een gesloten structuur ontstaat. De strengen worden verbonden door bogen, die puntige uitstulpingen veroorzaken aan de drievoudige assen van het icosahedron (Decaro en Buonavoglia, 2012). De sequenties van deze proteïnen overlappen: de sequenties van VP2 en VP3 zitten volledig in die van VP1 vervat, waarbij die van VP3 op zijn beurt weer een onderdeel is van de VP2 sequentie. De belangrijkste functie van VP1 is zijn fosfolipase A2 (PLA2) activiteit welke noodzakelijk is voor het ontsnappen uit het endosoom en transport naar de kern (Zádori et al., 2001). VP2 zorgt bij sommige leden van de familie Parvoviridae voor transport vanuit de kern naar perifeer. Het gezamenlijk deel van de sequenties staat in voor de receptorbinding en bepaalt de host range en het weefseltropisme. Andere functies zijn het assembleren van het kapsied en het inpakken van het genoom. Ook dient deze gezamenlijke sequentie als aangrijpingspunt voor de humorale immuniteit van de gastheer (Halder et al., 2012). Andere auteurs (Decaro en Buonavoglia, 2012; Truyen en Parrish, 2013) schrijven deze functies eerder toe aan VP2 alleen, dan aan het gemeenschappelijk deel van de proteïnen. Herkenbare uiterlijke kenmerken van het kapsied van parvovirussen zijn een 1,5 nm grote kloofvormige indeuking aan de vijfvoudige assen en een kuilvormige indeuking aan de tweevoudige assen (Decaro en Buonavoglia, 2012).
4
1.3. Pathogenese Virusreplicatie vindt plaats in de celkern (Tijssen et al., 2011). Daarvoor moet het virus de cel binnendringen, dit infectie mechanisme wordt gevisualiseerd in figuur 2.
Fig. 2 Een schematische weergave van de vermeerderingscyclus van het parvovirus (uit Halder et al., 2012) (A) Primaire herkenning receptor. (B) Receptor gestuurde endocytose in de kuiltjes omgeven door clathrine. (C–E) endosomale verzuring en het verplaatsen langs endocytische weg. (F) Kapsied van coating ontdoen en genoom vrijmaken en gevolgd door verplaatsing in de kern. (G) Genoom replicatie. (H) Genoom transcriptie. (I) Proteïne expressie. (J) Kapsied samenstellen gevolgd door proteïne expressie en verplaatsen in de kern. (K) ssDNA genoom inpakken in lege kapsieden. (L) De nieuw gevormde viruspartikels treden uit de cel na het verlaten van de kern, klaar voor een nieuwe infectieronde. De stappen, die verschillen tussen de onderdelen (d.w.z. aanvallen op het proteasoom, Golgi apparaat en verplaatsing in het endoplasmatisch reticulum), zijn niet gelabeld. De stappen, die niet goed begrepen worden (d.w.z. verplaatsing binnen en uit de kern), worden niet getoond.
Om een cel te infecteren moet het virus eerst hechten aan het celmembraan. Dit gebeurt bij veel virussen door binding aan één of meerdere receptoren die op het celmembraan van hun gastheer
5
voorkomen (Goodman et al., 2010). FPV en CPV binden zowel aan siaalzuur als de transferrine receptor (TfR) (Halder et al., 2012). De binding aan siaalzuur komt bij veel virussen voor en speelt een rol in de hemagglutinatie. CPV en FPV herkennen specifiek het siaalzuur N-glycolylneuraminezuur (Neu5Gc), maar binding hieraan lijkt geen effect te hebben op het celinfectie proces (Löfling et al., 2013). Maar binding aan de TfR is wel belangrijk (Palermo et al., 2003, 2006) en geeft aanleiding tot clathrine gestuurde endocytose gevolgd door endosomale verzuring (Halder et al., 2012). Ontsnapping uit het endosoom gebeurt met behulp van de fosfolipase A2 activiteit van VP1 (Zádori et al., 2001). Het daarop volgend transport naar de celkern is nog niet volledig bekend, maar betrokkenheid van dyneïne, actine en microtubuli wordt verondersteld. In de celkern vindt DNA replicatie plaats, gevolgd door transcriptie en translatie met vorming van lege kapsieden, waarin vervolgens het gerepliceerde DNA wordt ingepakt (Halder et al., 2012). Dit proces vindt voornamelijk plaats in cellen die zich in de S-fase van hun cyclus bevinden (Tijssen et al., 2011), omdat het virus gastheer polymerase nodig heeft (Truyen en Parrish, 2013). Het mechanisme waarmee de nieuwgevormde viruspartikels vervolgens de celkern en cel verlaten is nog onbekend (Halder et al., 2012). Het feit, dat gastheer polymerase nodig is bij de replicatie, verklaart deels waarom deze virussen een tropisme hebben voor snel delende cellen. Een ander deel wordt verklaard door de hogere expressie van de TfR op snel delende cellen (Truyen, 2006). Zo repliceren FPV en CPV na oronasale infectie en viremie eerst in de lymfoïde weefsels en vervolgens in de progenitorcellen van het intestinaal epitheel, die zich in de crypten van de darmmucosa bevinden. Ook in foetaal weefsel kunnen de virussen repliceren. FPV repliceert in het cerebellum van neonatale katten en CPV in het myocard van neonatale honden. Dit weefseltropisme geeft aanleiding tot de bekende ziektebeelden panleukopenie en hemorragische enteritis, foetale sterfte, ataxie bij kittens en myocarditis bij pups (Decaro en Buonavoglia, 2012). De virussen kunnen echter na viremie in alle weefsels worden teruggevonden (Pollock, 1982), ook in de hersenen (Elia et al., 2007). Na replicatie in de crypten worden de nieuwe viruspartikels vooral in de feces uitgescheiden. Een mogelijke verklaring voor het feit dat de binding van parvovirussen aan Neu5Gc in de evolutie behouden is, kan gevonden worden in het overleven van het virus. Binding van het kapsied aan Neu5Gc verbetert mogelijk de overleving van het virus in de intestinale tractus en in de omgeving. Neu5Gc komt namelijk zowel in het dieet van kat en hond voor als op de cellen die aan het darmlumen grenzen (vooral bij katten). Ook vindt de binding van kapsied aan Neu5Gc bij FPV en de nieuwere varianten van CPV plaats bij een pH < 6,5 wat overeenkomt met een pH 5,5-6,6 in de intestinale tractus van kat en hond (Löfling et al., 2013).
1.4. Symptomen De meest voorkomende klinische vorm veroorzaakt door parvovirus infectie wordt gekenmerkt door leukopenie en hemorragische enteritis bij dieren ouder dan 5 weken (Truyen en Parrish, 2013). De symptomen hiervan ontstaan na een incubatieperiode 3-7 dagen. Er zijn zowel atypische symptomen beschreven, zoals anorexie, depressie en vaak koorts, als meer typische zoals braken en slijmerige en/of bloederige diarree. Dehydratatie komt ook vaak voor. De panleukopenie wordt gekenmerkt door witte bloedcel concentraties die onder de 2000-3000 cellen per µl zakken. Soms kan het echter zijn dat de witte bloedcel concentratie binnen de normale waarden ligt. Dit wordt veroorzaakt door een bacteriële co-infectie die neutrofilie veroorzaakt. Deze neutrofilie maskeert dan de lymfopenie
6
veroorzaakt door de virusinfectie. De ziekte kan bij jonge dieren een zeer agressief verloop vertonen met een mortaliteit tot 70%. Bij volwassen dieren komt een agressief verloop minder vaak voor en verlopen de infecties vaak subklinisch of mild (mortaliteit < 1%) (Decaro en Buonavoglia, 2012).
1.5. Verspreiding In de meeste populaties van gedomesticeerde katten en honden is de situatie endemisch daar immuniteit opgebouwd is door vaccinaties en/of eerder doorgemaakte infecties. Het aantal nieuwe gevallen per tijdseenheid is min of meer constant. In een seronegatieve populatie kan het virus zich echter snel verspreiden en voor een epidemie zorgen. Een duidelijk voorbeeld hiervan is de pandemie die uitbrak bij honden na het ontstaan van CPV-2. Zieke dieren scheiden veel viruspartikels uit en het virus blijft lang infectieus in de omgeving. Dieren worden dus niet alleen door onderling contact besmet, maar ook via inerte vectoren zoals eet en drinkbakken, kattenbak, kleren van de eigenaar, enzovoorts. Jonge dieren zijn het meest gevoelig voor infectie, vertonen meer symptomen en dragen dus ook het meest bij aan de virusuitscheiding. Bij katten ligt de infectiedruk in de periode mei-oktober dan ook het hoogst, aangezien dan de meeste kittens aanwezig zijn.
1.6. Profylaxe Het voorkomen van parvo-infecties bij honden en katten steunt voornamelijk op het routinematig vaccineren. Dit wordt vooral gedaan met levend gemodificeerd virus. Vaccinatie met geïnactiveerd virus geeft echter ook goede resultaten(Truyen et al., 2009). In commerciële vaccins voor honden worden zowel CPV-2 als CPV-2b stammen gebruikt. Deze vaccins zijn zeer effectief, ze beschermen zowel tegen de ziekte als tegen infectie. Ze zijn ook zeer veilig, postvaccinale reacties treden zelden op (Decaro en Buonavoglia, 2012). De vaccinatie van katten tegen panleukopenie wordt nu al ongeveer 40 jaar routinematig toegepast en veel van de vaccins die in de jaren 60 werden ontwikkeld zijn tegenwoordig nog in gebruik (Truyen en Parrish, 2013). De volgende richtlijnen worden voor vaccinatie aangehouden: - primaire vaccinatie: 2 of 3 entingen op 9 en 12 weken ouderdom of 8, 12 en 16 weken ouderdom (German Standing Veterinary Vaccination Committee) (Truyen en Parrish, 2013). e
Of een 1 enting op 6 weken, gevolgd door herhalingen om de 3 tot 4 weken, tot de leeftijd van 16-20 weken (Scherk et al., 2013) - jaarlijkse herhalingsenting vanaf de leeftijd van 1 jaar (Truyen en Parrish, 2013). Of de eerste herhaling 1 jaar na de primaire vaccinatie, gevolgd door een herhaling elke 3 jaar (Scherk et al., 2013). Daarnaast worden zeer jonge dieren tegen infectie beschermd door maternale immuniteit. De meeste vrouwelijke honden en katten hebben antistoffen tegen het parvovirus in hun bloed ofwel door infectie met wildtype virus op een bepaald punt in hun leven ofwel door vaccinatie. Deze antistoffen worden via het colostrum doorgegeven aan de nakomelingen en zorgen zo de eerste levensweken voor bescherming tegen infectie. De concentratie van deze maternale antistoffen neemt gestaag af, waardoor de meeste jonge dieren ergens tussen de 7 en 12 weken gevoelig worden voor infecties (Truyen en Parrish, 2013).
7
Alle parvovirussen zijn zeer stabiel in de omgeving. Ze zijn immuun voor pH- en temperatuurveranderingen, zepen, trypsine en de meeste desinfectantia. Ze zijn wel gevoelig voor formaline, beta propriolactone, hydroxylamide, oxiderende stoffen en ultraviolette straling (Tijssen et al., 2011; Decaro en Buonavoglia, 2012). Daarom is het aan te raden de omgeving waarin dieren met parvovirose zijn verbleven grondig te reinigen en ontsmetten. Het is daarbij belangrijk dat het ontsmettingsproduct een van de stoffen bevat waar het virus gevoelig voor is.
2. Evolutie van het felien panleukopenievirus De ziekte feliene panleukopenie is al lang bekend bij katten en is voor het eerst beschreven in de literatuur in de jaren 20 en 30 van de 20e eeuw (Truyen en Parrish, 2013). In 1928 beschreven Verge en Christoforoni het etiologisch agens: het felien panleukopenievirus (Decaro et al., 2008). Parvovirussen komen waarschijnlijk al zeer lang voor bij katachtigen, evolutionaire reconstructie van de TfR bij verschillende carnivoren wijst op een co-evolutie van parvovirus kapsied en TfR die al miljoenen jaren aan de gang is (Kaelber et al., 2012). Fylogenetische en moleculaire klok analyse hebben uitgewezen, dat de gemeenschappelijke voorouder van de tegenwoordig circulerende FPV stammen ongeveer honderd jaar geleden ontstaan moet zijn. Voor een in 2006 geïsoleerde stam bedroeg
de
tijd
tot
de
meest
recente
gemeenschappelijke
voorouder
98
jaar
(95%
betrouwbaarheidsinterval 53-168 jaar) (Hoelzer et al., 2008). Gedurende die periode hebben de biologische eigenschappen van FPV geen belangrijke veranderingen ondergaan. Zo zijn het ziektebeeld en de host range nagenoeg onveranderd gebleven. Ook qua antigenische eigenschappen is FPV vrij stabiel gebleven. Dit duidt op een evolutionaire stagnatie van FPV en genetisch onderzoek -5
lijkt dit te ondersteunen. De substitutiesnelheid van de VP genen is vrij laag, 8,2 x 10 substituties per -5
-4
positie per jaar (met een 95% betrouwbaarheidsinterval tussen 3,6 x 10 en 1,3 x 10 substituties per positie per jaar) (Hoelzer et al., 2008) en de drijvende kracht lijkt alleen genetische drift te zijn, zonder aanwijzingen voor positieve selectiedruk (Decaro et al., 2008). Bij genetisch onderzoek naar 39 geïsoleerde stammen uit katten met panleukopenie uit Italië en het Verenigd Koninkrijk zijn wel enkele mutaties gevonden. Er zijn 88 variabele nucleotidenposities in het VP2 gen gevonden en 12 aminozuurwijzigingen. De meeste van deze aminozuurwijzigingen kwamen maar in één stam voor, hoewel
sommige
wijzigingen,
zoals
I101T,
in
meerdere
stammen
voorkwamen.
Deze
aminozuursubstituties komen weinig overeen met de substituties die CPV van FPV scheiden en lijken weinig consequenties te hebben voor de eigenschappen van FPV (Decaro et al., 2008).
3. Ontstaan en evolutie van het canien parvovirus 3.1. Algemeen 3.1.1. Ontstaan CPV-2 Caniene parvovirose kwam op als ziekte bij de hond na 1970. Wereldwijd waren er uitbraken van erge, vaak fatale episodes van hemorragische enteritis en subacute myocarditis in kennels en asielen. CPV werd als eerst geïsoleerd in 1978 (Appel et al., 1979). De veroorzakende virusstam werd CPV-2 genoemd om deze te differentiëren van de eerder bekende CPV-1, nu “canine minute virus” genoemd.
8
Wanneer CPV-2 precies is ontstaan, is niet goed bekend. Retrospectieve serologische studies hebben aangetoond dat het eerste positieve serum was verzameld in 1976 (Koptopoulos et al., 1986). Later werd uit onderzoek naar de snelheid van de moleculaire evolutie van CPV duidelijk dat het virus minstens 10 jaar eerder ontstaan moet zijn (Shackelton et al., 2005; Hetzl et al., 2005). Fylogenetisch onderzoek wijst dan weer op een ontstaan rond 1974 (Hoelzer et al., 2008). Ook bestaan er verschillende hypothesen voor het ontstaansmechanisme van CPV-2. Er wordt een directe mutatie vanuit FPV geopperd, een mutatie vanuit het FPV vaccinvirus en een adaptatie naar de hond als gastheer via niet-gedomesticeerde carnivoren zoals nertsen en vossen (Truyen, 1999) Volgens de auteur lijkt de laatste optie het meest waarschijnlijke scenario aangezien deze dieren vaak in grote aantallen en dicht op elkaar gehouden worden (Truyen, 2006).
3.1.2. Vervanging CPV-2 door CPV-2a/b Door uitgebreide vaccinatie werd immuniteit in de hondenpopulatie opgebouwd en liep het aantal ziektegevallen terug. Men vermoedt echter dat deze immuniteit ook zorgde voor een verhoogde selectiedruk op het virus waardoor al vrij snel nieuwe varianten ontstonden (Decaro en Buonavoglia, 2012). CPV-2 werd hierbij compleet vervangen door een nieuw virustype CPV-2a, dat onderscheiden kon worden door gebruik van monoclonale antistoffen. Samen met nog een nieuwe variant met een enkelvoudige mutatie, CPV-2b, verspreide CPV-2a zich snel wereldwijd (Parrish et al., 1985, 1988).
3.1.3. Ontstaan CPV-2c Sinds CPV-2a/b zijn er een aantal mutaties beschreven, waarvan sommige geassocieerd werden met antigenische veranderingen. Helaas is de naamgeving van deze varianten niet erg consistent zodat er verschillende CPV-2c virussen zijn beschreven (Ikeda et al., 2002; Martella et al., 2004). In 2000 werd een nieuw serotype van CPV ontdekt in Italië. Uit fecale monsters van 2 zieke honden werden 2 virus stammen geïsoleerd die eerst als CPV-2b gekarakteriseerd werden. Uit sequentie analyse van een groot deel van het VP2 gen bleek echter dat de 2 stammen 2 aminozuur variaties bevatten ten opzichte van klassieke CPV-2b’s (Buonavoglia et al., 2001).
9
3.2. Genetische veranderingen en hun impact op de virale structuur en host range 3.2.1. CPV-2 Tabel I. Veelvoorkomende specifieke mutaties in het genoom van CPV, welke ontstaan zijn tijdens de evolutie van het virus Jaartal van eerste onderkenning (in sommige gevallen een schatting) 1978
Naam van het mutante virus (indien aanwezig)
Mutaties
CPV-2 Mutaties in CPV ten opzichte van FPV geassocieerd met gastheer wijziging van katten naar honden.
80 Arg naar Lys 93 Lys naar Asn 103 Val naar Ala 323 Asp naar Asn 564 Asn naar Ser 568 Ala naar Gly 87 Met naar Leu 101 Ile naar Thr 300 Ala naar Gly 305 Asp naar Tyr 426 Asn naar Asp 297 Ser naar Ala 426 Asp naar Glu 440 Thr naar Ala
1979
CPV-2a
1984 1990 2001 2005
CPV-2b CPV-2c -
Bij de evolutie van FPV naar CPV-2 zijn 16 nucleotiden gewijzigd, waarvan 11 gelegen in een regio coderend voor kapsied proteïnen (Hoelzer et al., 2008) Deze nucleotiden mutaties hebben geleid tot belangrijke wijzigingen in aminozuren van het VP2 (zie tabel I). Binding aan het celoppervlak is een belangrijke eerste stap in het infectieproces van parvovirussen. De receptor waar FPV en CPV gebruik van maken is siaalzuur met de transferrine receptor (TfR) als coreceptor (Halder et al., 2012) De TfR komt in hoge frequenties voor op het celmembraan van snel delende cellen, dat is mede een verklaring voor het weefseltropisme van de parvovirussen (Truyen, 2006). FPV kan zich enkel binden aan de TfR van katten en aanverwante dieren, maar niet aan de TfR van de hond. De gemuteerde aminozuren van de residuen 93 en 323 bevinden zich aan het oppervlak van het kapsied en maken binding van CPV-2 aan de caniene TfR mogelijk (Hueffer et al., 2003). De functie van het residu 80 is vooralsnog onduidelijk, van residuen 564 en 568 is aangetoond dat deze gedeeltelijk bepalend zijn voor de in vivo host range van FPV (Truyen et al., 1994). CPV kan zich repliceren in feliene in vitro cellen, maar niet in katten in vivo, (Truyen, 2006) enkele uitzonderingen daargelaten (Url et al., 2003).
10
3.2.2. CPV-2a/b Bij de evolutie van CPV-2 naar CPV-2a zijn 7 nucleotiden gewijzigd, waarvan 5 gelegen in een regio coderend voor kapsiedproteïnen (Hoelzer et al., 2008). De resulterende aminozuursubstituties staan in tabel I. Deze mutaties zijn een gevolg van adaptatie van het virus aan de caniene TfR, (Truyen, 2006) want deze nieuwe varianten op CPV-2 vertonen een verbeterde binding aan de caniene TfR ten opzichte van het origineel (Hueffer en Parrish, 2003). Ook hebben deze varianten het vermogen om katten in vivo te infecteren, teruggekregen en deze infecties kunnen ook symptomen veroorzaken (Truyen et al., 1996; Mochizuki et al., 1996).
Fig. 3: Stamboom van feliene en caniene parvovirussen uit een enkele FPV voorouder
De resultaten van een mutatie onderzoek, uitgaande van een enkele FPV voorouder (FPV4.us.64), worden weergegeven in figuur 3. Het studie materiaal bevat 27 bijna complete genomen; de stamboom geeft een verdeling in drie claden: FPV, CPV-2 en CPV-2a (Hoelzer et al., 2008). Alle bekende uit CPV-2 en CPV-2a ontwikkelde virussen zijn monofyletisch, dat duidt erop dat één enkele overdrachtsgebeurtenis over de species heen alle bekende CPV varianten heeft veroorzaakt (Hoelzer et al., 2008; Shackelton et al., 2005).
11
3.2.3. CPV-2c Het CPV-2c heeft twee aminozuursubstituties ten opzichte van CPV-2b: S297A en D426E. S297A komt voor bij de meeste types 2a en 2b die tegenwoordig circuleren (Truyen, 2006), maar D426E was nog niet eerder gezien. Deze aminozuurvervanging is het gevolg van een enkelvoudige nucleotide mutatie ter hoogte van de derde codon en bevindt zich in epitoop A op de drievoudige punt van het kapsied (Decaro en Buonavoglia, 2012). Een paar jaar later, t.o.v. de publicatie van figuur 3, levert onderzoek van de verdere CPV mutaties een CPV stamboom op met genomen van CPV-2b en CPV-2c naast die van CPV-2a. De afzonderlijke CPV virusvarianten zijn verdeeld in twee claden, waarbij de ene clade de CPV-2 virussen, en de andere, duidelijk onderscheiden clade, alle andere CPV-achtige virussen bevat, die ontstaan zijn uit een enkele CPV-2a voorouder (Fig. 4) (Hoelzer en Parrish, 2010).
Fig. 4: CPV stamboom, gebaseerd op het gen van kapsied proteïne VP2 (uit Hoelzer en Parrish, 2010) (* betekent dat dit een knooppunt is van de afstammingstak, die meer dan 75% van de varianten genereert)
12
3.3. Evolutionaire dynamiek Een fylogenetisch onderzoek uit 2008 heeft voor het eerst een significant verschil aangetoond tussen de substitutiesnelheid van FPV en CPV. Andere studies wezen hier al eerder op, (Horiuchi et al., 1998) maar hier was het verschil niet significant. FPV kent 0,4 substituties per genoom per jaar, waar dit bij CPV varianten 1,2 substituties per genoom per jaar bedraagt. Dit duidt op een verandering in de evolutionaire dynamica geassocieerd met de opkomst van een nieuw virus (Hoelzer et al., 2008). Twee hypothesen zijn geopperd voor de oorzaak van dit verschil: 1. Meer fouten bij de DNA replicatie in hondencellen dan in kattencellen. Dit lijkt minder waarschijnlijk daar de enzymen waar het replicatiemechanisme op steunt gelijk zijn bij hond en kat. 2. Een verhoogde positieve selectiedruk na overgang naar de nieuwe gastheer. Deze positieve selectiedruk is een gevolg van adaptatie aan de gastheer en immuun evasie. Deze laatste hypothese wordt ondersteund door het feit dat er bij CPV meer tekenen van positieve selectiedruk zijn gevonden dan bij FPV. Het is aangetoond dat de volgende VP2 residuen onderworpen zijn aan positieve selectiedruk bij alle CPV varianten: 101, 300, 324 en 426. 101 en 300 bevinden zich aan de oppervlakte van het kapsied en gaan een wisselwerking aan met de TfR. Deze residuen zijn medeverantwoordelijk voor het herwonnen infectievermogen van CPV-2a bij katten. Residu 324 is verbonden aan 323 en mutaties in 426 geven veranderingen in de antigenische structuur van het virus (Hoelzer et al., 2008).
3.4. Invloed van de evolutie op de ziekte De eerste gevallen van een nieuwe ziekte bij honden zijn in 1978 bijna gelijktijdig gerapporteerd in verschillende delen van de wereld. Bij deze eerste gevallen werd gesproken over muceuze en soms bloederige diarree (Carmicheal, 2005). “Myocarditis met een schijnbaar virale oorzaak” werd voor het eerst in 1979 beschreven (Jezyk et al., 1979). Algemeen wordt gesproken over een pandemie in de periode van 1978-1980. De gevallen van enteritis reageerden vrij goed op intraveneuze vloeistoftherapie. Behalve bij pups jonger dan 3-4 maanden, leek de mortaliteit over het algemeen relatief laag. Er zijn echter weinig epidemiologische data uit deze periode beschikbaar, waardoor precieze cijfers voor de morbiditeit en mortaliteit van CPV-2 niet te bepalen zijn. Specifiek pathogeen vrije of “Specific pathogen free” (SPF) pups vertoonden weinig of geen symptomen na experimentele inoculatie met CPV-2. Na een daling van het aantal CPV-2 gevallen in de periode 1980-1981, werden in verschillende landen meldingen gedaan van een ernstiger variant van de ziekte bij zowel gevaccineerde als ongevaccineerde honden. Dierenartsen in verschillende landen werden in de periode 1981-1982 voor het eerst geconfronteerd met pups waarvan de algemene toestand snel verslechterde en die uitgebreide hemorragische enteritis vertoonden. Ook shock gevolgd door sterfte werd gezien, soms zelfs zonder voorafgaande gastroïntestinale symptomen. Een virus geïsoleerd vanuit een dergelijke uitbraak in 1981, veroorzaakte ernstige symptomen bij SPF pups na oronasale inoculatie. Dit virus werd later getypeerd als CPV-2a (Carmicheal, 2005). De pathogeniciteit van type 2b in vergelijking met de andere varianten is tot nu toe niet specifiek onderzocht, maar in een artikel uit 2005 wordt
13
gesteld dat zowel type 2a als 2b ernstigere symptomen dan CPV-2 lijken te veroorzaken (Decaro et al., 2005). Type 2c lijkt volgens niet gepubliceerde data van Buonavoglia dan weer een milder ziekteverloop en een lagere mortaliteit dan de types 2a en 2b te hebben. Dit beeld wordt ondersteund door een studie uit 2005 waarbij 6 pups zijn gevolgd, die op natuurlijke wijze geïnfecteerd waren met CPV-2c. Ernstige symptomen zoals braken, bloederige diarree en shock zijn niet gezien. Slechts 2 van de 6 pups hebben koorts en partiële anorexie ontwikkeld. Alle pups zijn na enkele dagen hersteld (Decaro et al., 2005). Als algemene trend kan men dus stellen dat CPV-2a en 2b aanleiding tot ernstige symptomen geven, terwijl CPV-2 en CPV-2c eerder een mild ziekteverloop veroorzaken. De oorzaak en precieze omvang van dit verschil in pathogeniciteit is echter onduidelijk.
3.5. Distributie en verspreidingsmechanismen Daar waar CPV-2a de originele CPV-2 stam al snel wereldwijd heeft vervangen, is CPV-2a zelf niet verdrongen door de nieuwere varianten. In veel landen circuleren de subtypes CPV-2a, CPV-2b en CPV-2c simultaan in de hondenpopulatie. De onderlinge verhouding van deze subtypes varieert zowel in de tijd als naar geografische locatie. Een langzame stijging van het voorkomen van type 2b in de jaren 1990, met als gevolg frequenties van voorkomen gelijk aan of hoger dan type 2a, lijkt een algemene trend te zijn, omdat dit in verschillende werelddelen beschreven is. Zo werd in Brazilië tussen 1995 en 2001 type 2b het meest frequent gevonden, terwijl in de jaren daarvoor type 2a domineerde. In Italië zijn stalen uit de jaren 1990 vooral als type 2a getypeerd, terwijl vanaf 2000 de verhouding 2a/2b ongeveer 1 is. Ook in Noord Amerika is type 2b al vele jaren het dominerende type (Hoelzer en Parrish, 2010). Het is niet duidelijk of de stijging van type 2b overal heeft plaats gevonden, omdat volgens verschillende studies uit de jaren 2000 type 2a is teruggevonden als dominerend type in verschillende landen (zoals Griekenland, Hongarije, Taiwan, China, India en Australië). In Brazilië en Italië is voor de jaren 2000 echter ook een lage frequentie van type 2b vastgesteld. In Brazilië is in 2011 opnieuw alleen type 2a gevonden, terwijl in Italië type 2b van 2000 tot 2005 werd verdrongen door type 2c. Dit duidt op een sterke fluctuatie van de prevalentie in de tijd. In sommige landen is type 2c sinds zijn detectie in 2000 sterk in frequentie toegenomen (zoals Italië, Duitsland, Spanje, Verenigde Staten), terwijl dit type in andere landen slechts sporadisch of niet gezien wordt (zoals het Verenigd Koninkrijk, Zwitserland, veel Aziatische landen en Australië) (Decaro en Buonavoglia, 2012). De wereldwijde distributie van subtypes wordt veroorzaakt door verschillende manieren van verspreiding van nieuwe subtypes: 1. De migratie van nieuwe genetische varianten van de ene geografische locatie naar de andere. Dit gebeurt voornamelijk door transport van viruspartikels via vectoren, maar ook wel door transport van geïnfecteerde dieren. En dat gebeurt meer tussen buurlanden en landen met sterke economische connecties (Hoelzer et al., 2008). 2. Het simultaan ontstaan van bepaalde varianten op verschillende geografische locaties (populatie subdivisie). Van dit mechanisme werden tekenen teruggevonden in het genoom van bepaalde virussen (Hoelzer et al., 2008).
14
3.6. Infecties met CPV bij katten Het oorspronkelijke CPV-2 kon zich wel in feliene cellijnen vermenigvuldigen, maar niet bij katten in vivo (Ikeda et al., 2002). Vanaf de jaren 1980 zijn echter wel verschillende malen caniene parvovirussen uit katten (Mochizuki et al., 1993) en wilde katachtigen geïsoleerd (Ikeda et al., 1999; Steinel et al., 2000; Allison et al., 2012). Een studie van Truyen et al. (1996a) toont aan, dat CPV-2 zich niet vermenigvuldigt bij experimentele infectie van katten, maar dat CPV-2a en 2b wel mogelijkheid hebben te repliceren in katten. Deze twee types lijken een lagere pathogeniciteit te hebben dan FPV in gedomesticeerde katten. Dit wordt gesuggereerd doordat de virussen verschillende keren zijn teruggevonden bij klinisch gezonde katten (Miyazawa et al., 1999; Ikeda et al., 2000; Clegg et al., 2012). Ook worden bij experimentele infectie van SPF katten met CPV-2a en 2b enkel lichte of geen symptomen waargenomen (Truyen et al., 1996a; Chalmers et al., 1999; Nakamura et al., 2001). Dit laatste is minder veelzeggend omdat FPV bij infectie van SPF katten ook weinig symptomen geeft (Ikeda et al., 2002). Bij onderzoek naar de virussen voorkomend bij katten die tekenen van kattenziekte vertonen werd slechts een laag percentage gevonden: 2 van 18 stalen (Battilani et al., 2006) en 5 procent van de stalen (Truyen et al., 1996b). Zowel in Azië als in Europa is bij onderzoek van klinisch gezonde, niet gevaccineerde katten echter een groot percentage CPV-2a en 2b teruggevonden. Deze gegevens wijzen erop, dat CPV-2a en 2b, bij spreiding in niet gevaccineerde kattenpopulaties, een voordeel hebben ten opzichte van FPV. Ook rijst de vraag of deze CPV types kunnen persisteren in katten en of katten zo een reservoir voor deze virussen vormen (Ikeda et al., 2000; Clegg et al., 2012). Bij katten en katachtigen zijn ook enkele mutante virussen aangetroffen die op recombinatie tussen FPV en CPV lijken te wijzen. Zo werd een FPV virus geïsoleerd dat zich goed vermenigvuldigt in caniene cellijnen, terwijl de virusreplicatie van FPV normaal beperkt is tot feliene cellijnen. Bij nader onderzoek bleek dit FPV virus de mutatie Asp 323 Asn, specifiek voor CPV, te bezitten. In hetzelfde artikel werden ook virussen, gerelateerd aan CPV-2a en 2b, beschreven met een Gly300Asp (CPV2c) mutatie. Deze mutatie zorgt voor een betere adaptatie van het virus aan de feliene gastheer (Ikeda et al., 2000). In 2001 is vervolgens een vergelijkende studie bij SPF katten uitgevoerd, waaruit blijkt, dat de pathogeniciteit van CPV-2c bij SPF katten ligt tussen de pathogeniciteit van CPV-2a en die van FPV (Nakamura et al., 2001). Meer recent is er een intermediaire parvovirus variant tussen CPV en FPV teruggevonden in een kitten met een co-infectie van CPV-2a en FPV (Battilani et al., 2013).
3.7. Paleovirologie Een evolutionaire reconstructie van de TfR van hondachtigen indiceert dat CPV geen nieuw virus is, maar een opnieuw opgekomen virus. Natuurlijke selectie heeft in de loop van de tijd een aantal mutaties in de TfR doen ontstaan. Door deze mutaties tegen de achtergrond van de feliene TfR te houden kon getoond worden dat deze mutaties de interacties met parvovirussen waarschijnlijk gewijzigd hebben. Zo ontstaat het beeld van een “evolutionaire wapenwedloop” tussen het virus en zijn gastheer; de tekenen van die wapenwedloop zijn terug te vinden in beide genomen. Daar FPV voor de jaren 70 niet in staat was honden, wolven en coyotes te infecteren, was het een verbazingwekkende constatering dat deze gastheren veel mutaties vertoonden in de regio van het gen coderend voor het apicaal domein van de receptor waar het virus mee interageert. Een van deze
15
mutaties, een nieuwe glycosylatie plaats op residu 384 zorgde ervoor dat de TfR niet meer gebonden kon worden door het Parvovirus. Deze K384N variant ontstond waarschijnlijk ongeveer 6 miljoen jaar geleden en zou belangrijk genoeg kunnen zijn geweest om infectie met parvovirussen bij hondachtigen te blokkeren. Een mutatie van een FPV-achtig virus in de jaren 70 kon vervolgens de glycosylatie plaats van de caniene TfR overwinnen met als gevolg de hernieuwde mogelijkheid tot infectie van deze gastheren na 6 miljoen jaar (Kaelber et al., 2012).
4. De effectiviteit van de huidige vaccinatieschema’s. In de laatste jaren zijn redelijk wat gevallen gerapporteerd van mogelijk falen van vaccinatie (vermoedelijk lagere effectiviteit van het vaccin dan verwacht zou mogen worden). Bijvoorbeeld bij Noorse boskatten in Duitsland (Truyen en Parrish, 2013). Een recente studie van vaccinatie van 62 kittens toonde aan dat bij gebruik van een 8, 12, 16 weken schema voor primaire vaccinatie 37% van de katten geen seroconversie vertoonden, zelfs niet na de derde vaccinatie. Er werd geconcludeerd dat de grootte en oorzaak van dit probleem verder onderzocht dienen te worden (Jakel et al., 2012). Hierdoor zijn zorgen ontstaan over de effectiviteit van vaccins die gebaseerd zijn op CPV-2 of oude FPV stammen tegenover de nieuwe antigenische varianten. Een studie met zeven honden (5 gevaccineerd en 2 controle) toont aan dat vaccinatie met type 2b wel beschermt tegen infectie met type 2c (Wilson et al., 2013). Een eerdere studie toonde aan dat bepaalde vaccins gebaseerd op type 2 ook bescherming bieden tegen de nieuwe varianten 2a en 2b (Yule et al., 1997). Ook een zorg is of katten gevaccineerd met FPV wel voldoende beschermd zijn tegenover infectie met CPV-2 varianten. Van enkele vaccins gebaseerd op FPV is bewezen dat deze vaccins katten bescherming bieden tegen infectie met CPV-2b (Chalmers et al., 1999). De nieuwe virusvarianten vertonen antigenische verschillen, die aangetoond kunnen worden met monoclonale antistoffen. De nieuwe varianten verschillen ook in hun reactie op serum neutralisatietesten, bij gebruik van sera die aangemaakt zijn tegen deze verschillende antigenische varianten (Truyen, 1997; Pratelli et al., 2001). Deze verschillen zouden de gevoeligheid van jonge dieren voor infectie kunnen beïnvloeden op het moment dat de maternale antistoffen titer zakt onder de minimale protectieve titer. De minimale titer zou kunnen verschillen afhankelijk van het type virus waarmee het dier geïnoculeerd wordt. Er is echter een hoge mate van kruisbescherming tussen de virustypes en een compleet verdwijnen van deze kruisreactiviteit (immuniteit) lijkt onwaarschijnlijk. Maar het is mogelijk dat de periodes, waarin de dieren gevoelig zijn voor wildtype virussen enerzijds en vaccinatie anderzijds, uiteen lopen. De implicaties hiervan worden nog onvoldoende begrepen (Truyen, 2006; Truyen en Parrish, 2013). De belangrijkste oorzaak voor falende primaire vaccinaties is volgens een aantal auteurs (Truyen, 2006; Truyen en Parrish 2013) interferentie met maternale antistoffen. Deze schermen de antigenen uit het vaccin af voor het eigen immuunsysteem van de kitten of puppy waardoor er geen eigen immuniteit wordt opgebouwd. Het is dus zaak pas te vaccineren op het moment dat de maternale antistoffen grotendeels uit de bloedbaan zijn verdwenen. Dit roept echter weer problemen op, omdat het vaccinatietijdstip afhangt van de initiële titer van de maternale antistoffen vlak na de geboorte. Die initiële titer is niet bij elke hond of kat gelijk, zoals weergegeven in figuur 5. Men heeft verschillende oplossingen geopperd voor het ontwijken van de interferentie met de maternale immuniteit, waaronder
16
vaccinatie met zeer hoge titers (Burtonboy et al., 1991) en intranasale vaccinatie (Martella et al., 2005). De Vaccination Guidelines Group van de Word Small Animal Veterinary Association raadt aan de laatste inenting van het primaire vaccinatie schema te verplaatsen naar 14 tot 16 weken om pups met langdurig werkende maternale antistoffen ook te beschermen. Vrij recent heeft een auteur gesteld dat vaccinaties later in het eerste levensjaar een verminderd risico op infectie zou kunnen opleveren. “Deze resultaten suggereren dat een vaccinatie later in het eerste jaar dan de tot nu toe voorgeschreven 16 weken zinvol zou zijn om het aantal katten dat geïnfecteerd wordt met wild type virus terug te brengen. De eerste jaarlijkse boostervaccinatie 6 maanden na de primaire vaccinatie geven, in plaats van na een jaar, zoals algemeen aangeraden wordt, zou kunnen helpen het risico op ziekte door FPV infectie bij kittens te verlagen.” (Truyen en Parrish, 2013).
maternale antistoffen 1 2 3 drempel leeftijd Fig. 5: Schematische weergave van afname van maternale antistoffen in het bloed van 3 verschillende dieren. De relatie tussen de initiële antistoftiter (het hoogst bij dier 1, het laagst bij dier 3) en de duur van bescherming wordt weergegeven. De drempel geeft de laagste concentratie antistoffen weer waarmee de dieren nog beschermd zijn.
BESPREKING De naamgeving van de parvovirussen kan een bron van verwarring zijn. Zo lijken de namen CPV-1 en CPV-2 een evolutionair verband aan te duiden tussen deze virussen, terwijl uit de literatuur blijkt dat CPV-2 zich uit FPV of een gelijkaardig virus ontwikkeld heeft. Om deze verwarring bij de lezer te voorkomen, is in het eerste hoofdstuk kort uitgelegd dat CPV-1 een historische benaming is voor het Canien minute virus. Een virus dat met nieuwe taxonomische inzichten nu onder het genus Bocavirus is ingedeeld en neonatale sterfte bij pups veroorzaakt (Carmichael, 2005). CPV-1 wordt verder niet besproken, omdat deze literatuurstudie beperkt is tot de leden van het species felien panleukopenievirus. Een ander naamgevingspunt is de afkorting FPV. In de meeste Engelstalige bronnen
wordt
“feline
panleukopeniavirus”
(vertaald
in
deze
literatuurstudie
als
felien
panleukopenievirus) afgekort als FPV. Sommige bronnen geven echter de afkorting FPLV voor “feline panleukopeniavirus” en FPV voor “feline parvovirus” (Ikeda et al, 2000; Ikeda et al., 2002). Vervolgens is er het dubbel gebruik van de benaming CPV-2c. Deze wordt zowel gebruikt voor een subtype voorkomend bij de hond, als voor een mutatie gevonden in katachtigen. Daar de mutatie bij de kat, Gly300Asp, bij zowel CPV-2a als 2b werd gevonden wordt deze nu aangeduid met CPV-2c(a) en CPV-2c(b) (Ikeda et al., 2000). Het subtype CPV-2c gevonden bij de hond is nu de enige officiële CPV-2c (Battilani et al., 2006). Het species felien panleukopenievirus bevat verschillende virussen met verschillende carnivore gastheren. Een overkoepelende naam als de “carnivore parvovirus subgroep” (Carmichael, 2005) zou voor dit species in de toekomst misschien minder verwarrend zijn.
17
Hoewel CPV uit FPV is ontstaan en er nog steeds vrij nauw mee verwant is, heeft CPV een zeer actieve ontwikkeling doorgemaakt sinds zijn ontstaan, terwijl FPV in de zelfde periode weinig veranderd is. Het is dus zaak vooral CPV goed te blijven monitoren. Het voorkomen van vaccinatiefalen bij hond en kat lijkt tot nu toe vooral te wijten aan interferentie met maternale antistoffen. Het is echter niet ondenkbaar, dat door de snelle ontwikkeling van CPV, in de toekomst subtypes zullen ontstaan waartegen de huidige vaccins onvoldoende bescherming bieden. Onderzoek van de effectiviteit van vaccins tegenover eventuele toekomstige nieuwe subtypes is aan te raden, evenals het terugdringen van interferentie met maternale antistoffen. Momenteel wordt dit laatste vooral gedaan door de spreiding van de primaire vaccinatie over een grotere periode. Hierdoor worden zowel dieren met een lage als met een hoge initiële maternale antistofconcentratie beschermd. Door het meten van de antistofconcentratie op jonge leeftijd kan men bepalen op welke leeftijd de dieren gevaccineerd moeten worden om interferentie te vermijden. Dit zou een efficiënter gebruik van vaccins betekenen. Voor het routinematig toepassen van een dergelijke meting van antistoffen zou echter een goedkope, eenvoudige en snelle test beschikbaar moeten zijn. De ontwikkeling van een dergelijke test vraagt verder onderzoek. De prevalentie van de verschillende subtypes van CPV fluctueert sterk in de tijd en verschilt per regio. De prevalentie van subtypes is dus geen vaststaand gegeven en gegevens over bepaalde regio’s kunnen niet zomaar naar andere regio’s geëxtrapoleerd worden. De monitoring van CPV kan dan ook het beste wijdverspreid gebeuren. Bij de eventuele ontwikkeling van nieuwe vaccins dient men rekening te houden met deze inzichten. Vaccins zouden bescherming moeten bieden tegen alle voorkomende subtypes, daar oude varianten opnieuw in frequentie kunnen toenemen. Een mogelijkheid om dit te realiseren is het koppelen van het vaccinatiebeleid aan de distributiegegevens. De ontwikkeling van een cocktail-vaccin, uitgaande van verschillende virussubtypes, is misschien minder omslachtig dan het aanpassen van het vaccinatiebeleid. Bij de monitoring van CPV is het raadzaam om zeker ook de varianten bij katten goed in kaart te brengen. Het wisselen van gastheer lijkt een verhoogde snelheid van ontstaan van nieuwe virustypes in de hand te werken (Ikeda et al., 2002). Gezien de recente snelle evolutie van CPV naar CPV-2a/b/c is nader onderzoek naar de betrouwbaarheid van de tegenwoordige diagnostische testen op zijn plaats.
18
REFERENTIELIJST Allison A.B., Harbison C.E., Pagan I., Stucker K.M., Kaelber J.T., Brown J.D., Ruder M.G., Keel M.K., Dubovi E.J., Holmes E.C., Parrish C.R. (2012). Role of multiple hosts in the cross-species transmission and emergence of a pandemic parvovirus. J. Virol. 86, 865-872 Appel M.J.G., Scott F.W., Carmichael L.E. (1979). Isolation and immunization studies of a canine parvo-like virus from dogs with hemorrhagic enteritis. Vet. Rec. 105, 156-159. Battilani M., Balboni A., Giunti M., Prosperi S. (2013). Co-infection with feline and canine parvovirus in a cat. Veterinaria Italiana. 49, 127-129. Battilani M., Bassani M., Forti D. and Morganti L. (2006). Analysis of the evolution of feline parvovirus (FPV). Veterinary Research Communications. 30, 223-226 Buonavoglia C., Martella V., Pratelli A., Tempesta M., Cavalli A., Buonavoglia D., Bozzo G., Elia G., Decaro N., Carmichael L. (2001). Evidence for evolution of canine parvovirus type 2 in Italy. J Gen Virol. 82, 3021-3025. Burtonboy G., Charlier P., Hertoghs J., Lobmann M., Weieman A.,Woods S. (1991). Performance of high titre attenuated canine parvovirus vaccine in pups with maternally derived antibody. Vet. Rec. 128, 377-381. Carmichael L.E. (2005). An annotated historical account of canine parvovirus. J. Vet. Med. B Infect. Dis. Vet. Public. Health 52 (7-8), 303-311. Chalmers W.S.K., Truyen U., Greenwood N.M., Baxendale W. (1999). Efficacy of feline panleukopenia vaccine to prevent infection with an isolate of CPV2b obtained from a cat. Vet. Microbiol. 69, 41-45. Clegg S.R., Coyne K.P., Dawson S., Spibey N., Gaskell R.M., Radford A.D. (2012). Canine parvovirus in asymptomatic feline carriers. Veterinary Microbiology. 157, 78-85 Decaro N., Buonavoglia C. (2012). Canine parvovirus — A review of epidemiological and diagnostic aspects, with emphasis on type 2c. Veterinary Microbiology 155 1-12 Decaro N., Desario C., Campolo M., Elia G., Martella V., Ricci D., Lorusso E., Buonavoglia C. (2005). Clinical and virological findings in pups naturally infected by canine parvovirus type 2Glu-426 mutant. J. Vet. Diagn. Invest. 17, 133-138. Decaro N., Desario C., Miccolupo A., Campolo M., Parisi A., Martella V., Amorisco F., Luscente M.S., Lavazza A., Buonavoglia C. (2008). Genetic analysis of feline panleukopenia viruses from cats with gastroenteritis. Journal of General Virology 89, 2290-2298 Elia G., Cavalli A., Desario C., Lorusso E., Lucente M.S., Decaro N., Martella V., Buonavoglia C. (2007). Detection of infectious canine parvovirus type 2 by mRNA real-time RT-PCR. J. Virol. Methods 146, 202-208. Goodman L.B, Lyi S.M, Johnson N.C., Cifuente J.O., Hafenstein S.L., Parrish C.R. (2010). Binding Site on the Transferrin Receptor for the Parvovirus Capsid and of Altered Affinity on Cell Uptake and Infection. J Virol. 84, 4969-4978. Halder S., Nam HJ., Govindasamy L., Vogel M., Dinsart C., Salomé N., McKenna R., AgbandjeMcKenna M. (2012). Production, purification, crystallization and structure determination of H-1 parvovirus. Acta Crystallogr. Sect. F Struct. Biol. Cryst. Commun. 68, 1571-1576. Hetzl J., Tomsich P.R., Etschmann B., Parrish C.R., Stadler P.F., Truyen U. (2005). CPV origin and molecular evolution: CPV shows a characteristic consecutive substitution pattern, in preparation. Talk: International Parvovirus Symposium, Leipzig, Germany; 07-15-2005 - 07-16-2005; in: "Abstracts of the International Parvovirus Symposium",
19
Hoelzer K., Parrish C.R. (2010). The emergence of parvoviruses of carnivores. Vet. Res. 41(6), 39. Hoelzer K., Shackelton L.A., Parrish C.R., Holmes E.C. (2008). Phylogenetic analysis reveals the emergence, evolution and dispersal of carnivore parvoviruses, J. Gen. Virol. 89, 2280-2289. Horiuchi M., Yamaguchi Y., Gojobori T., Mochizuki M., Nagasawa H., Toyoda Y., Ishiguro N., Shinagawa M. (1998). Differences in the evolutionary pattern of feline panleukopenia virus and canine parvovirus. Virology 249, 440-452. Hueffer K., Parker J.S., Weichert W.S., Geisel R.E., Sgro J.Y., Parrish C.R. (2003). The natural host range shift and subsequent evolution of canine parvovirus resulted from virus-specific binding to the canine transferrin receptor. J. Virol. 77, 1718-1726. Hueffer K., Parrish C.R. (2003). Parvovirus host range, cell tropism and evolution. Curr. Opin. Microbiol. 6, 392-398. Ikeda Y., Miyazawa T., Nakamura K., Naito R., Inoshima Y., Tung K.C. (1999). Serosurvey for selected virus infections of wild carnivores in Taiwan and Vietnam. J Wildl Dis. 35, 578-581 Ikeda Y., Mochizuki M., Naito R., Nakamura K., Miyazawa T., Mikami T., Takahashi E. (2000). Predominance of canine parvovirus (CPV) in unvaccinated cat populations and emergence of new antigenic types of CPV in cats. Virology, 278, 13–19 Ikeda Y., Nakamura K., Miyazawa T., Tohya Y., Takahashi E., Mochizuki M. (2002). Feline host range of canine parvovirus: recent emergence of new antigenic types in cats. Emerg. Infect. Dis. 6, 341-346. Jakel V., Cussler K., Hanschmann K.M., Truyen U., König M., Kamphuis E., Duchow K. (2012). Vaccination against Feline Panleukopenia: implications from a field study in kittens. BMC Vet. Res. 8(62), doi:10.1186/1746-6148-8-62. Jezyk, P. F., Haskins M. E., Jones C. L. (1979). Myocarditis of probable viral origin in pups of weaning age. J. Am. Vet. Med. Assoc.174, 1204–1207. Kaelber J.T., Demogines A., Harbison C.E., Allison A.B., Goodman L.B., Sawyer S.L., Parrish C.R. (2012). Evolutionary reconstructions of the transferrin receptor of Caniforms supports canine parvovirus being a re-emerged and not a novel pathogen in dogs. PLoS Pathogens, 8(5), doi:10.1371/journal.ppat.1002666 Koptopoulos G., Papadopoulos O., Papnastastasopoulou M., Cornwell H.J.C. (1986). Presence of antibodiey cross-reacting with canine parvovirus in the sera of dogs from Greece. Vet. Rec. 118, 332333. Löfling J., Lyi S.M., Parrish C.R., Varki A. (2013). Canine and feline parvoviruses preferentially recognize the non-human cell surface sialic acidN-glycolylneuraminic acid. Virology 440, 89-96 Martella V., Cavalli A., Decaro N., Elia G., Desario C., Campolo M., Bozzo G., Tarsitano E., Buonavoglia C. (2005). Immunogenicity of an intranasally administered modified live canine parvovirus type 2b vaccine in pups with maternally derived antibodies. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12, 1243-1245. Martella V., Cavalli A., Pratelli A., Bozzo G., Camero M., Buonavoglia D., Narcisi D., Tempesta M., Buonavoglia C. (2004). A canine parvovirus mutant is spreading in Italy. J. Clin. Microbiol. 42, 13331336. Miyazawa T., Ikeda Y., Nakamura K., Naito R., Mochizuki M., Tohya Y. (1999). Isolation of feline parvovirus from peripheral blood mononuclear cells of cats in northern Vietnam. Microbiol Immunol. 43, 609-12. Mochizuki M., Harasawa R., Nakatani H. (1993). Antigenic and genomic variabilities among recently prevalent parvoviruses of canine and feline origin in Japan. Vet Microbiol. 38, 1-10 Mochizuki M., Horiuchi M., Hiragi H., San Gabriel M.C., Yasuda N., Uno T. (1996). Isolation of canine parvovirus from a cat manifesting clinical signs of feline panleukopenia. J. Clin. Microbiol. 34, 21012105.
20
Nakamura K., Sakamoto M., Ikeda Y., Sato E., Kawakami K., Miyazawa T. (2001). Pathogenic potential of canine parovirus types 2a and 2c in domestic cats. Clin Diagn Lab Immunol. 8, 663-668 Palermo L.M., Hafenstein S.L., Parrish C.R. (2006). Purified feline and canine transferrin receptors reveal complex interactions with the capsids of canine and feline parvoviruses that correspond to their host ranges. J. Virol. 80, 8482-8492. Palermo L.M., Hueffer K., Parrish C.R. (2003). Residues in the apical domain of the feline and canine transferrin receptors control host-specific binding and cell infection of canine and feline parvoviruses. J. Virol. 77, 8915-8923. Parrish C.R. (2010). Structures and functions of parvovirus capsids and the process of cell infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 343, 149-176. Parrish C.R., O’Connell P.H., Evermann J.F., Carmichael L.E., (1985). Natural variation of canine parvovirus. Science 230, 1046-1048. Parrish C.R., Have P., Foreyt W.J., Evermann J.F., Senda M., Carmichael L.E., (1988). The global spread and replacement of canine parvovirus. J. Gen. Virol. 69, 1111-1116. Pollock R.V. (1982). Experimental canine parvovirus infection in dogs. Cornell. Vet. 72, 103-119. Pratelli A., Cavalli A., Martella V., Tempesta M., Decaro N., Carmichael L.E., Buonavoglia C. (2001). Canine parvovirus (CPV) vaccination: comparison of neutralizing antibody responses in pups after inoculation with CPV2 or CPV2b modified live virus vaccine. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 8, 612-615. Scherk M.A., Ford R.B., Gaskel R.M., Hartmann K., Hurley K.F., Lappin M.R., Levy J.K., Little S.E.,Nordone S.K.,Sparkes A.H.(2013). 2013 AAFP Feline Vaccination Advisory Panel Report. Journal of Feline Medicine and Surgery(2013) 15, 785-808 Shackelton L.A., Parrish C.R., Truyen U., Holmes E.C. (2005). High rate of viral evolution associated with the emergence of carnivore parvovirus. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 11, 379-384. Steinel A., Munson L., Van Vuuren L., Truyen U. (2000). Genetic characterization of feline parvovirus sequence from various carnivores. Journal of General Virology. 81, 345–350 Tijssen P., Agbandje-McKenna M., Almendral J.M., Bergoin M., Flegel, .W., Hedman K., Kleinschmidt J., Li Y., Pintel D.J., Tattersall P. (2011). Family Parvoviridae. In: King A.M.Q., Adams M.J., Carstens, E.B., Lefkowitz E.J. (Eds.), Virus Taxonomy. Classification and Nomenclature of Viruses. Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Elsevier, San Diego, pp. 405-425. Truyen U. (1997). Canine Parvoviren in Deutschland: Ein Update. In: Proceedings of the 22. Congress of the Deutsche Veterinär-medizinische Gesellschaft. (in German), pp. 204-208. Truyen U. (1999). Emergence and recent evolution of canine parvovirus. Vet. Microbiol. 69, 47-50. Truyen U. (2006). Evolution of canine parvovirus — A need for new vaccines? Veterinary Microbiology. 117, 9-13 Truyen U., Addie D., Belák S., Boucraut-Baralon C., Egberink H., Frymus T., Gruffydd-Jones T., Hartmann K., Hosie M.J., Lloret A., Lutz H., Marsilio F., Pennisi M.G., Radford A.D., Thiry E., Horzinek M.C. (2009). Feline panleukopenia. ABCD guidelines on prevention and management. J Feline Med Surg. 11(7), 538-46 Truyen U., Evermann J.F., Vieler E., Parrish C.R. (1996a). Evolution of canine parvovirus involved loss and gain of feline host range. Virology. 215, 186-189 Truyen U., Evermann J.F., Vieler E., Parrish C.R. (1996b). Evolution of the feline-subgroup parvovirus and the control of canine host range in vivo. Journal of Virology. 63, 4702-4710 Truyen U., Parrish C.R. (2013). Feline panleukopenia virus: Its interesting evolution and current problemsin immunoprophylaxis against a serious pathogen. Veterinary Microbiology 165, 29-32
21
Truyen U., Platzer G., Parrish C.R., Hanichen T., Hermanns W., Kaaden O.R. (1994). Detection of canine parvovirus DNA in paraffin-embedded tissues by polymerase chain reaction. Zentralbl. Veterinarmed. B 41, 148-152. Url A., Truyen U., Rebel-Bauder A., Weissenböck H., Schmidt P. (2003). Evidence of parvovirus replication in cerebral neurons of cats. J. Clin. Microbiol. 41, 3801-3805. Wilson S., Stirling C., Borowski S., Thomas A., King V., Salt J. (2013). Vaccination of dogs with Duramune DAPPi+LC protects against pathogenic canine parvovirus type 2c challenge. Veterinary Record 172(25), 662-666. Yule T.D., Roth M.B., Dreier K., Johnson A.F., Palmer-Densmore, M., Simmons K., Fanton R. (1997). Canine parvovirus vaccine elicits protection from the inflammatory and clinical consequences of the disease. Vaccine 15, 720-729. Zádori Z., Szelei J., Lacoste M.C., Li Y., Gariépy S., Raymond P., Allaire M., Nabi I.R., Tijssen P. (2001). A viral phospholipase A2 is required for parvovirus infectivity. Dev. Cell. 1, 291-302.
22
