daftar isi 133 From Editorial From Editorial

cular disease in diabetes and how to treat it. It can be read in this article.

LDL cholesterol is bad cholesterol because LDL cholesterol is attached to artery walls and can lead to the development of arterial closure. High levels of LDL will potentially accumulate along the walls of coronary arteries. Accumulation in the blood vessels will cause constriction of blood flow blockage (arteriosclerosis). Related to that, the main article, titled LDL cholesterol in people with type 2 diabetes discusses how to reduce the burden of cardiovas-

In the rubric of “meet the expert”, we profile one of Indonesia’s endocrinologists who is also vice chairman of the PB PERSADIA (Union Diabetes Indonesia), dr. Roy Panusunan Sibarani, SpPD-KEMD. Several articles like “case reports”, “research” and “medical review” are also interesting to know and might broaden the knowledge of our respected readers. Lastly, please allow us, on behalf of the entire Medicinus’ Editorial Team to say “Merry Christmas and Happy New Year 2010”. Hopefully the coming year could be even more successful. Enjoy the articles!!!!!! Editorial

Chief Editor Dr. Raymond R. Tjandrawinata Executive Editor Dwi Nofiarny, Pharm., Msc. Editorial Staff dr. Della Manik Worowerdi Cintakaweni, dr. Lydia Fransisca Hermina Tiurmauli Tambunan, Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Novita Pangindo Manoppo, dr. Prihatini, Puji Rahayu, Apt., dr. Ratna Kumalasari, Tri Galih Arviyani, SKom. Peer Review Prof.Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof.Dr.Med. Puruhito,M.D.,F.I.C.S., F.C.T.S, Prof DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK Editorial Office Titan Center, Lantai 3, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: [email protected], Website: www.dexa-medica.com

daftar isi 133 From Editorial 134 Instruction for Authors Leading Article

135 LDL Cholestrol in Type 2 Diabetes. Treat or Trick? Original Article (Research)

139 Resistensi Insulin dan disfungsi sel Beta pada Subyek Obesitas dengan Dysglycemia

142 Faktor Risiko Kardiovaskular pada Subyek dengan Pre-Diabetes: kajian Indeks Massa Tubuh, Trigliserida, Kolesterol-HDL, CRP dan Adiponektin

146 Diagnostik Molekuler Human Papillomavirus (HPV) Penyebab Kanker Serviks Menggunakan Teknik Hybrid Capture II HPV DNA Test TM

149 Hiperglikemia pada Stroke Perdarahan: Prevalensi, Komorbiditas dan Perannya sebagai Faktor Prognosis Original Article (Case Report)

151 Penatalaksanaan Bilateral Midline Paralisis Pasca Tiroidektomi Total Medical Review

157 Peran Alpha-Lipoic Acid dalam Terapi Polineuropati Diabetika; Kajian Sistematis dari Berbagai Penelitian Terbaru

160 Pengobatan Herbal: Menuju Era Fitofarmaka Nasional yang Berdaya Saing Internasional Cholesterol Contribution Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redactionally without changing the content of the published articles, if necessary.

Vol. 22, No.4, Edition December 2009 - February 2010

163 Theories of Ageing Meet the Expert

171 dr. Roy Panusunan Sibarani, SpPD-KEMD 173 Calender Events 174 Literatur Services 175 Events

MEDICINUS

From Editorial

133

instructions for authors

MEDICINUS

MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Medicine and Pharmacy. 1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that have not been published elsewhere in print. Authenticity and accuracy of the information to be the responsibility of the author(s). 2. The paper should be type in MS Word program and sent to our editorial staff via e-mail: [email protected] 3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing. 4. The paper should be max. 8 pages. 5. All type of articles should be completed with abstract and keyword. Abstract should not exceed 200 words. 6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub title. 7. The author’s name should be completed with correct address. 8. Please avoid using abbreviations, acronyms. 9. Writing system using a reference number (Vancouver style) 10. If there are tables or images please be given a title and description. 11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to the peer reviewer. 12. The papers should be given with data of the authors / curriculum vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly.

134

Articles in Journals 1. Standard journal article Vega KJ,Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12 2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4 3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002; 325(7357):184 4. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2 5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82 6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6 8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8 9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii Books and Other monographs 12. Personal author(s) Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed.

Albany (NY):Delmar Publishers; 1996 13. Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people. New York:Churchill Livingstone; 1996 14. Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992 15. Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nded. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 16. Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam:Elsevier; 1996 17. Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5 18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860 Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Research: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research 19. Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995 20. Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5) 21. Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): MosbyYear Book; 1995 electronic material 22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/ june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/ 24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/ 25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www. ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html 26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematology [CDROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002


leading article

Roy Panusunan Sibarani

Pantai Indah Kapuk Hospital, Jakarta

MEDICINUS

Abstract. In type 2 diabetes mellitus (T2DM), patients are generally treated similarly despite much heterogeneity in the reducing risk of cardiovascular disease. There are study lipid treatment goals for patients with type 2 diabetes and guidelines for treatment of dyslipoproteinemia have been provided. But, some have advocated that assessment of other lipoprotein parameters might be more helpful and this put hesitancy in the principles and objectives of treatment. The dramatic success of LDL cholesterol lowering therapy and picked LDL as central role in atherogenesis, might suggest that low cholesterol levels would be all that is required to prevent the development of atherosclerotic disease.

According to the latest figures from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 285 million people worldwide have diabetes, and far more young people and those living in low- and middle-income countries are bearing the brunt of the epidemic. More than half of the current number is of working age, between 20 and 60 years. The IDF predicts that the total number of people with diabetes will exceed 435 million if the current rate of growth continues — more people than the current population of North America.1 Almost 30 years ago, the Framingham Heart Study established that individuals with diabetes have a two to three times higher risk of cardiovascular events than nondiabetic people.2 More recent studies have determined that diabetes is a coronary heart disease (CHD) risk equivalent based on findings that risk for coronary events in diabetic patients without previous CHD is equivalent to that of nondiabetic people with a history of CHD.3 In a recent analysis of pooled data from 11 trials of 62,036 patients with acute coronary syndromes conducted by the Thrombolysis in Myocardial Infarction Study Group, mortality at 30 days was significantly higher among diabetic than nondiabetic patients presenting with unstable angina/non-ST-segment elevation MI (2.1 vs. 1.1%; P<0.001) and with ST-segment elevation MI (8.5 vs. 5.4%; P<0.001).4 Because the prevalence of cardiovascular disease (CVD) and its associated morbidity is high. Importantly, the initial presentation of coronary artery disease in up to one-third of patients is sudden death. Thus, a detailed knowledge of the atherosclerotic process is necessary in order to design interventions to prevent atherosclerosis or reduce its rate of progression once the process has been initiated. Chylomicrons are primarily triglyceride-bearing lipoproteins produced after a meal during the process of lipid absorption. VLDLs are produced by the liver with a primary function of supplying free fatty acids to tissues and are normally the predominant carriers of circulating triglycerides. LDLs are by-products of VLDL metabolism and, in the normal state, are the primary carriers of plasma cholesterol. Chy-


lomicrons, VLDL, and LDL all carry apoB, among other apolipoproteins. HDLs carry apoAI and apoAII. Nascent HDL particles are produced by the liver and intestine and then mature and become enriched with other apolipoproteins and lipids by exchanges with chylomicrons and VLDL. The size and density of the lipoprotein categories vary, from the largest and least dense chylomicrons to the smallest and most dense HDL. Within each category, there is also a spectrum of particles that vary in size, density, and relative proportions of lipid and protein.5 Atherosclerosis is a form of chronic inflammation resulting from complex interactions between modified lipoproteins, monocyte-derived macrophages, components of innate and adaptive immunity, and the normal cellular elements of the arterial wall. The process can ultimately lead to the development of complex lesions or plaques that protrude into the arterial lumen, causing abnormal flow patterns and clinical symptoms such as angina or claudication. In addition, vulnerable areas within plaques can rupture or erode, leading to intravascular thrombosis resulting in the acute clinical complications of myocardial infarction and stroke.6 LDL cholesterol was the most powerful risk factor predicting cardiovascular risk,7 data from several studies suggest that elevated levels of LDL cholesterol may have even more adverse effects in individuals with insulin resistance and diabetes than in individuals without insulin resistance or diabetes.8 Among the many contributing factors, elevated cholesterol levels play a dominant role in both the initiation and progression of atherosclerosis, as well as in the clinical consequences such as myocardial infarction, stroke, peripheral vascular disease, and heart failure. Although a myriad of different genetic and environmental factors have been identified that modulate lesion formation in animal models, atherogenesis will not occur in these models in the absence of greatly elevated plasma cholesterol levels (>800 mg/dl) except by direct arterial injury. Hypercholesterolemia also appears to be obligatory for atherogenesis in humans, but in humans, where lesion formation usually occurs over many decades, the threshold level of plasma

135 51

MEDICINUS

136

total cholesterol that must be exceeded to produce clinically relevant disease appears to be much lower than that in animal models. Atherosclerotic clinical events are uncommon in humans with lifelong very low plasma cholesterol levels. In general, however, there appears to be a curvilinear relationship between increasing plasma cholesterol and increasing incidence of CVD.9 Experimental studies directly support the central role of LDL in atherogenesis. Current concepts suggest that higher plasma levels of LDL lead to increased transport into the intima, where LDL becomes bound to proteoglycans, greatly prolonging its residence time. This makes LDL susceptible to a variety of modifications, including oxidation, enzymatic modification, nonenzymatic glycation, aggregation, and immune complex formation. All of these lead to enhanced macrophage uptake, foam cell formation, and initiation of the cascade of events resulting in progression of the atherosclerotic lesion.10 The standard recommendations for LDL cholesterol lowering have focused on lowering saturated and trans fat to <7% of calories and dietary cholesterol to <200 mg/day, lowering excess body weight by at least 5–10%, and increasing soluble fiber consumption. In addition, increasing plant sterol and stanol intake modestly lowers LDL cholesterol. Weight reduction and weight maintenance are best achieved by a combination of caloric reduction and increased physical activity.11 Based on the curvilinear relationship between LDL cholesterol an CHD in the general population, from a public health standpoint it has been suggested that LDL cholesterol values <100 mg/dl are optimal. Lifestyle recommendations targeted at reduction of saturated and trans unsaturated fat and cholesterol intake, lowering of excess body weight, and increasing intake of soluble fiber should be emphasized as firstline therapy for those with LDL cholesterol values >100 mg/dl. It is clear that the absolute benefit that can be achieved by LDL cholesterol lowering is proportional to the underlying global risk for CVD in a given individual. Thus, guidelines for initiating both medical nutrition therapy as well as pharmacologic treatment aimed at LDL cholesterol lowering have been stratified by level of risk.12 Studies have confirmed that aggressive LDL reductions in patients with diabetes contribute to the achievement of LDL cholesterol goals. Significant reductions in other highly atherogenic lipids and lipoproteins, such as apolipoprotein B, non-HDL cholesterol, and triglyceriderich lipoproteins, are also possible with intensive statin therapy,13 but in treating people with diabetes, clinicians should carefully adhere to current treatment guidelines, which recommend reduction of LDL cholesterol to <100 mg/dl regardless of baseline lipid levels.14 Recent studies suggest that LDL lowering to <70 mg/dl may provide even greater cardiovascular benefits, and the latest guidelines recommend <70 mg/ dl as an optional LDL goal in very-high-risk patients, such as those with diabetes and existing CVD. Intensive lowering of LDL cholesterol may be necessary to achieve the 30-50% reductions in LDL cholesterol that guidelines recommend to bring most high-risk patients to goal and if baseline LDL cholesterol is high (e.g., ≥ 160 mg/dl), a reduction of > 50% may be needed.15 In the Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention study, intensive therapy with 80 mg atorvastatin was significantly (P <0.001) more effective in lowering LDL cholesterol (−52%) and apolipoprotein B (−40%) than atorvastatin 10 mg (41 and 31%, respectively).16 In the Use of Rosuvastatin Versus Atorvastatin in Type 2 Diabetes Mellitus study, 10-40 mg rosuvastatin significantly reduced lipid and lipoprotein fractions compared with 10-80 mg atorvastatin during 16 weeks, including LDL cholesterol (52 vs. 46%), non-HDL cholesterol (45 vs. 40%), and apolipoprotein (apo) B (45 vs. 40%) (all, P < 0.0001).17 Both rosuvastatin (10-40 mg) and atorvastatin (20-80 mg) significantly reduced LDL cholesterol (54 and 48%, respectively), non-HDL cholesterol (50 and 44%, respectively), and the apoB/apoA1 ratio (41 and 36%, respectively) (all, P <0.001 vs. placebo) in the 18-week Compare Rosuvastatin with Atorvastatin on ApoB/ApoA1 Ratio in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Dyslipidemia study.18 In studies of intensive statin therapy,

the aggressive lipid treatment effects were also associated with significantly larger proportions (>90%) of patients achieving LDL cholesterol goals.19

Conclusion In final, there is ‘no treat or trick’. Reducing the burden of cardiovascular disease in diabetes should begin with assessment and treatment of elevated LDL cholesterol. Statins are the preferred treatment, and intensive statin therapy may be necessary to meet the current goal of <100 mg/dl or the optional goal of <70 mg/dl recommended for highrisk patients and to address other components of diabetic dyslipidemia. Along with aggressive glucose and blood pressure control, intensive treatment of LDL cholesterol in patients with diabetes can substantially affect long-term health outcomes.

References

1. International Diabetes Federation, Press Release, IDF Congress Montreal, Canada 2009. Available from http://www.idf.org/latest-diabetes-figures 2. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham Study. Circulation 1979 ; 59:8-13 3. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyörälä K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339: 229-234,1998 4. Donahoe SM, Stewart GC, McCabe CH, Mohanavelu S, Murphy SA, Cannon CP, et al. Diabetes and mortality following acute coronary syndromes. JAMA 2007l; 298: 765-75 5. Carr MC, Brunzell JD. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk. J Clin Endocriol Metab 2004; 6:2601–7 6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354:1264–72 7. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23). BMJ 1998; 316:823–8 8. Lee ET, Howard BV, Wang W, Welty TK, Galloway JM, Best LG, et al. Prediction of coronary heart disease in a population with high prevalence of diabetes and albuminuria: the Strong Heart Study. Circulation 2006; 113:2897–905 9. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354:1264–72 10. Brown MS, Goldstein JL. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science 1986; 232:34–47 11. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (adult treatment panel III). JAMA 2001; 285:2486–97 12. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement fro the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008; 31(4):811-22 13. Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators: Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267-78 14. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus. Diabetes Care 2007; 30(1):62-172 15. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110:227 -39 16. The Diabetes Atorvastatin Lipid Intervention (DALI) Study Group. The effect of aggressive versus standard lipid lowering by atorvastatin on diabetic dyslipidemia: the DALI Study: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes and diabetic dyslipidemia. Diabetes Care 2001; 24(8):1335-41 17. Berne C, Siewert-Delle A, the URANUS Study Investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study. Cardiovasc Diabetol 2005; 4:7 18. Wolffenbuttel BHR, Franken AAM, Vincent HH, on behalf of the Dutch CORALL Study Group. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes: CORALL study. J Intern Med 2005; 257:531-9 19. Betteridge DJ, Gibson JM, on behalf of the ANDROMEDA Study Investigators. Effects of rosuvastatin on lipids, lipoproteins and apolipoproteins in the dyslipidaemia of diabetes. Diabet Med 2007; 24:541-9


research

original article

Herni Basir, A. Makbul Aman, Fabiola MS Adam, John MF Adam Divisi Endokrin dan Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin Makassar

Abstract. Background. Most insulin resistance was found in obese subjects, although not all obese subjects had disturbed glucose tolerance or diabetes mellitus. The purpose of this study was to evaluate insulin resistance in subjects with dysglycemia. Subject and Method. After fasting for 12 hours and inspections conducted (oral glucose tolerance test) OGTT fasting insulin. Results of OGTT divided into normal glucose tolerance (NGT), impaired glucose tolerance (IGT), and diabetes mellitus. Insulin resistance was measured by (homeostatic model assessment - insulin resistance) HOMA IR, whereas beta cell dysfunction measured by ( homeostatic model assessment - beta cell function) HOMA ß. Results. A total of 163 subjects were examined, consisting of NGT 30 (18.4%), IGT 65 (39.9%), and 68 people HPBG (41.7%). Significant differences were not found between HOMA IR levels among the three groups, each of 1.69±1.38, 2.11±1.32, 1.02±1.76 (p=0.165). Instead there were significant differences in HOMA ß levels between the three groups with the lowest levels in diabetes mellitus respectively 142.85±108.55, 116.61±90.50, 66.45±44.30 (p=0.000) Conclusion. The level of insulin resistance on the NGT, IGT and diabetes mellitus did not differ, whereas pancreatic beta cell function decreased in those with diabetes mellitus, especially dysglycemia. Keywords: TGN, TGT, HPBG, HOMA IR, HOMA ß Abstrak. Latar belakang. Sebagian besar subyek obesitas ditemukan resistensi insulin walaupun demikian tidak semua subyek obesitas menjadi toleransi glukosa terganggu ataupun diabetes melitus. Tujuan penelitian ini adalah untuk menilai resistensi insulin pada subyek dengan dysglycemia. Subyek dan cara penelitian. Setelah berpuasa selama 12 jam dilakukan TTGO dan pemeriksaan insulin puasa. Hasil TTGO dibagi atas toleransi glukosa normal (TGN), toleransi glukosa terganggu (TGT), dan diabetes melitus. Resistensi insulin diukur berdasarkan HOMA IR, sedangkan disfungsi sel beta berdasarkan HOMA β. Hasil penelitian. Sebanyak 163 subyek dapat diperiksa, terdiri atas 30 subyek TGN (18,4%), 65 subyek TGT (39,9%), dan 68 subyek HPBG (41,7%). Tidak ditemukan perbedaan bermakna kadar HOMA IR diantara ketiga kelompok, masing-masing 1.69±1.38; 2.11±1.32; 1.76±1.02 (p=0.165). Sebaliknya terdapat perbedaan bermakna kadar HOMA β antara ketiga kelompok dengan kadar terendah pada diabetes melitus yaitu masing-masing 142.85±108.55; 116.61±90.50; 66,45±44.30 (p=0.000) Kesimpulan. Tingkat resistensi insulin pada TGN, TGT dan diabetes melitus tidak berbeda, sebaliknya fungsi sel beta pankreas menurun pada mereka yang menderita diabetes melitus, terutama disglikemi. Kata kunci : TGN, TGT, HPBG, HOMA IR, HOMA β

Pendahuluan Penelitian epidemiologis membuktikan bahwa hanya sekitar 50% dari penderita diabetes melitus yang mempunyai gambaran klinis khas (over diabetes) dan datang berobat, sisanya dikenal dengan diabetes asymptomatic yang hanya dapat terdeteksi apabila dilakukan screening. Diagnosis pada mereka yang asymptomatic, hanya dapat ditegakkan dengan pemeriksaan glukosa plasma puasa atau tes toleransi glukosa


oral.1 Tes toleransi glukosa oral lebih banyak dapat menjaring penderita diabetes melitus oleh karena pada sebagian penderita diabetes melitus asymptomatic mempunyai kadar glukosa darah puasa normal atau glukosa puasa terganggu.2 Hasil tes toleransi glukosa oral di mana kadar glukosa puasa normal, tetapi kadar glukosa dua jam >200 mg/dL dikenal sebagai hiperglikemia pasca beban glukosa (HPBG) (HPBG = IPH = isolated post load hyperglycemia). Hasil penelitian Dia-

MEDICINUS

-

139

betes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) membuktikan bahwa mereka dengan HPBG mempunyai 4,5,6 risiko penyakit kardiovaskular yang hampir sama dengan penderita diabetes melitus asymptomatic.3 Terjadinya diabetes melitus tipe 2 disebabkan oleh memburuknya toleransi glukosa yang dimulai 7 dari toleransi glukosa normal (TGN) menjadi toleransi glukosa terganggu (TGT) kemudian menjadi diabetes melitus. Memburuknya toleransi glukosa disebabkan oleh dua hal yaitu adanya resistensi insulin di jaringan perifer terutama di otot dan hati dan disfungsi sel beta pankreas.4,5,6 Kedua faktor tersebut sudah ada jauh sebelum terjadinya hiperglikemia. Dalam perlangsungannya sampai terjadi hiperglikemia kedua faktor tersebut berperan secara independen.7 Menjadi pertanyaan adalah mana yang lebih penting sebagai penyebab terjadinya hiperglikemia apakah resistensi insulin atau disfungsi sel beta. Semua peneliti sepakat bahwa dysglycemia dimulai dari obesitas yang kemudian menjadi TGT dan berakhir dengan diabetes melitus. Hampir semua subyek obesitas ditemukan adanya resis-tensi insulin, walaupun demikian sebagian besar dari mereka dengan resistensi insulin tidak menjadi TGT ataupun diabetes melitus tipe 2.8 Hal ini terjadi oleh karena pada mereka ini, walaupun sudah terjadi resistensi insulin, fungsi sel β pankreas masih cukup baik untuk mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas normal.9 Belum banyak laporan mengenai resistensi insulin dan disfungsi sel β pankreas pada subyek TGT dan HPBG. Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana keadaan resistensi insulin dan disfungsi sel beta pankreas pada kedua subyek tersebut.

MEDICINUS

Memburuknya toleransi glukosa disebabkan oleh dua hal yaitu adanya resistensi insulin di jaringan perifer terutama di otot dan hati dan disfungsi sel beta pankreas. Kedua faktor tersebut sudah ada jauh sebelum terjadinya hiperglikemia. Dalam perlangsungannya sampai terjadi hiperglikemia kedua faktor tersebut berperan secara independen.

140

Subyek dan Cara Penelitian Subyek penelitian adalah peserta penelitian East Indonesia Epidemiology Study Group (EIDEG) yang dimulai pada tahun 2003. Untuk penelitian ini dipilih mereka yang mempunyai indeks masa tubuh >23 kg/m2.10 Dikeluarkan dari penelitian adalah mereka yang sudah mengetahui menderita diabetes melitus. Setelah berpuasa selama 12 jam sebelumnya, semua subyek yang telah memenuhi syarat penelitian menjalani pemeriksaan tes toleransi glukosa oral dengan beban 75 gram glukosa, pemeriksaan profil lipid meliputi kolesterol-LDL, kolesterol-HDL, trigliserida, dan pemeriksaan kadar insulin. Pemeriksaan glukosa plasma dengan cara enzimatis kolorimetris, menggunakan cara CHOD-PAP. Insulin puasa diperiksa di Laboratorum Biomedis Bagian Patologi Anatomi dengan cara radioimmuno assay. Kadar kolesterol-LDL diperiksa direk dengan tehnik inovatif ditergen dengan Cholestat LDL buatan Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. Kolesterol-HDL dengan metode enzimatis menggunakan Cholestest N HDL bua-

tan Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, sedang trigliserida dengan metode enzimatis kalorimetri menggunakan Dimension buatan Dade Behring Inc. Disebut sebagai TGT apabila kadar glukosa plasma dua jam pasca beban glukosa antara 140-199 mg/dL dan glukosa plasma puasa <126 mg/dL. Kriteria HPBG adalah mereka dengan kadar glukosa dua jam pasca beban glukosa >200 mg/dL sedangkan glukosa plasma puasa <126 mg/dL. Toleransi glukosa normal adalah keadaan yang ditandai dengan kadar GDP <100 mg/dL dan TTGO <140 mg/dL. Untuk resistensi insulin diukur dengan formula HOMA IR yaitu HOMA IR=insulin puasa (µU/mL) x glukosa plasma puasa (mmol/L)/22,5. Untuk fungsi sel beta diukur dengan rumus HOMA β=20 x insulin puasa (µU/mL)/glukosa plasma puasa (mmol/L) - 3,5. Berdasarkan cut off point dari penelitian Tabata S dkk11 (2009) di Jepang dinyatakan resis-tensi insulin jika nilai HOMA IR ≥2,00, sedang untuk kriteria HOMA β pada penelitian ini menggunakan kriteria Ciampeli M dkk12 (2005) dinyatakan nilai HOMA β rendah apabila <107. Analisis statistik disajikan dengan perangkat statistik. Hubungan antara variabel diukur dengan menggunakan one way Anova dan dilanjutkan dengan tes least significant difference (LSD). Untuk menganalisis perbedaan distribusi kejadian resistensi insulin dan disfungsi sel beta pada kelompok TGN, TGT dan HPBG digunakan uji x2.

Hasil Penelitian Pada penelitian ini dapat diteliti sebanyak 163 orang, terdiri dari 77 pria (47,2 %) dan 86 perempuan (52,8 %), 30 subyek TGN, 65 subyek TGT dan 68 subyek HPBG, dengan umur rata-rata 49 tahun. Karakter subyek yang diteliti dapat dilihat pada tabel 1. Tabel 1. Karakter subyek TGN, TGT, dan HPBG Variabel Umur (tahun) IMT (kg/m2) GDP (mg/dL) GD 2 jam (mg/dL) TDS (mmHg) TDD (mmHg) Kol tot (mg/dL) LDL (mg/dL) HDL (mg/dL) TG (mg/dL) Insulin (µU/mL)

TGN (30) Rata-rata±SD

TGT (65) Rata-rata±SD

HPBG (68) Rata-rata±SD

42,25±11,81 24,65±2,34 84,58±7,89 113,57±15,18 122,50±16,12 82,00±11,19 202,29±40,45 123,49±43,55 46,54±10,51 151,96±71,86 7,95±6,10

48,70±9,76 27,43±4,38 95,07±12,39 160,84±15,07 135,91±21,38 84,92±11,61 205,78±33,69 123,63±27,45 45,74±11,43 184,10±124,77 8,90±5,27

52,53±10,16 26,38±4,42 104,66±12,24 233,21±29,39 138,97±22,67 87,28±16,01 217,99±46,13 142,67±35,09 45,01±8,90 186,18±65,68 6,79±3,64

Keterangan: IMT= Indeks Massa Tubuh, GDP= Glukosa Darah Puasa, GD2JPP= Glukosa Darah 2 Jam Post Prandial, TDS= Tekanan Darah Sistolik, TDD= Tekanan Darah Diastolik, LDL= Low Density Lipoprotein, HDL= High Density Lipoprotein, TG= Trigliserida.

Tabel 2 memperlihatkan perbedaan kadar HOMA-IR dan HOMA-β pada ketiga kelompok. Kadar HOMA-IR pada ketiga kelompok tidak berbeda bermakna (p=0,165) sebaliknya kadar HOMA-β pada ketiga kelompok ditemukan perbedaaan yang bermakna (p=0,000). Perbedaan kadar HOMA-β yang bermakna terutama ditemukan antara kelompok HPBG dibandingkan dengan kelompok TGT dan TGN yaitu masing-masing p=0,000, dan p=0,000. Sedangkan kelompok TGN dan TGT tidak berbeda bermakna dengan p=0,134.


Variabel

TGN

TGT

HPBG

p

HOMA-IR HOMA-β

1,69±1,38 142,85±108,55aa

2,11±1,32 116,61±90,50ab

1,76±1,02 66,45±44,30cc

0,165 0,000

Keterangan: Superscript yang berbeda pada baris yang sama, hasil uji LSD menunjukkan perbedaan yang bermakna (p<0,05).

Tabel 3 menunjukkan proporsi kejadian resistensi insulin tidak berbeda bermakna (p=0,254) pada ketiga kelompok subyek penelitian. Proporsi kejadian resistensi insulin berturut-turut dari tinggi ke rendah adalah TGT-HPBG-TGN. Tabel 4 menunjukkan proporsi kejadian disfungsi sel beta berbeda bermakna (p=0,002) pada ketiga kelompok subyek penelitian. Proporsi kejadian disfungsi sel beta berturut-turut dari tinggi ke rendah adalah HPBG-TGT-TGN. Tabel 3. Proporsi kejadian resistensi insulin pada TGN, TGT, dan HPBG Variabel

Subyek penelitian

RI n (%)

Bukan RI n (%)

Total n (%)

TGN TGT HPBG

12 (40%) 34 (52,3%) 27 (39,7%)

18 (60%) 31 (47,7%) 41 (60,3%)

30 (100%) 65 (100%) 68 (100%)

Total

73 (44,7%)

90 (55,3%)

163 (100%)

p

0,254

Keterangan: n=jumlah sampel; p=probabilitas; RI=resistensi insulin

Tabel 4. Proporsi kejadian disfungsi sel beta pada TGN, TGT, dan HPBG Variabel

Subyek penelitian

DSB n (%)

Bukan DSB n (%)

Total n (%)

TGN TGT HPBG

12 (40%) 39 (60,0%) 57 (83,8%)

18 (60%) 26 (40,0%) 11 (16,2%)

30 (100%) 65 (100%) 68 (100%)

Total

108 (66,0%)

55 (34,0%)

163 (100%)

p

0,000

Keterangan: n=jumlah sampel; p=probabilitas; DSB=disfungsi sel beta

Pembahasan Menurut penelitian baik obesitas dengan toleransi glukosa normal, maupun subyek TGT dan HPBG ditemukan resistensi insulin. Keadaan resistensi insulin tertinggi terutama pada subyek dengan TGT, kemudian dapat menurun pada penderita diabetes melitus tipe 2 dengan manifestasi klinik yang klasik. Sama halnya dengan resistensi insulin, disfungsi sel β pankreas juga sudah terjadi pada subyek obesitas dengan toleransi glukosa normal dan akan menurun pada subyek TGT dan memburuk pada penderita diabetes melitus tipe 2.5,7,9 Seperti diketahui pada penderita diabetes melitus klinik, fungsi sel beta hanya sekitar 40-60% dari orang normal.13,14 Pada penelitian ini walaupun rerata resistensi insulin (HOMA IR) pada TGT lebih tinggi dibandingkan dengan kedua kelompok lainnya, tetapi secara statistik tidak ditemukan perbedaan yang bermakna. Hal ini mungkin oleh karena pada penelitian ini untuk obesitas dimasukkan juga mereka yang berat badan lebih (overweight) yaitu IMT >23 kg/m2. Penelitian Fukushima dkk15 di Jepang membuktikan bahwa perubahan toleransi glukosa menjadi diabetes melitus tipe 2, peran disfungsi sel β pankreas lebih penting dibandingkan resistensi insulin. Hashimoto dkk16 membuktikan bahwa pada subyek HPBG terjadi


gangguan sekresi insulin fase awal (insulinogenic indeks lebih rendah) dibandingkan TGN atau TGT, hal mana menunjukkan bahwa peran disfungsi sel β pankreas sangat penting untuk kejadian HPBG. Hal yang sama dibuktikan oleh Suzuki dkk17 yang melaporkan bahwa rasio insulin-glukosa 30 menit pasca pembebanan 75 gram glukosa pada HPBG lebih rendah secara bermakna dibandingkan subyek TGT dan TGN. Pada penelitian ini proporsi disfungsi sel beta pankreas menunjukkan perbedaan yang bermakna di antara ketiga kelompok subyek penelitian (p=0,000). Tampak bahwa dibandingkan dengan subyek obesitas TGN, subyek obes TGT mempunyai nilai HOMA β yang secara statistik lebih rendah dibandingkan subyek obesitas TGN. Walaupun demikian nilai HOMA β yang sangat rendah hanya ditemukan pada mereka yang obes HPBG. Keadaan ini sesuai dengan hasil penelitianpenelitian yang dilakukan di Jepang.15-17

Kesimpulan Dapat disimpulkan bahwa tidak ada perbedaan resistensi insulin pada subyek obesitas dengan toleransi glukosa normal, toleransi glukosa terganggu, maupun hiperglikemia pasca beban glukosa. Sebaliknya disfungsi sel β pankreas lebih buruk pada toleransi glukosa terganggu maupun hiperglikemia pasca beban glukosa. References 1. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of World Health Organization? International Diabetes Federation, 2006 2. The DECODE Study Group. Will new diagnostik criteria for diabetes mellitus change phenotype of patients with diabetes? Reanalysis of European Epidemilogical data. BMJ 1998; 317:371-5 3. The DECODE Study Group. Age and sex-specific prevalence of diabetes and impaired glucose regulation in 13 European Cohorts. Diabetes Care 2003; 26: 61-9 4. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Review 1997; 3:177– 269 5. Ferranini E. Insulin resistance vs insulin deficiency non-insulin dependent diabetes mellitus: problems and prospects. Endocr Rev 1998; 19:477–90 6. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, Ravussin E, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulindependent diabetes mellitus: prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993; 329:1988-92 7. Goldsland IF, Jeffs JA, Johnston DG. Loss of beta-cell function as fasting glucose increases in the non-diabetic range. Diabetalogia 2004; 47:115766 8. Utzscheier KM, Kahn SE. β-cell dysfunction in type 2 diabetes. In: Defronzo RA, Ferrannini E, Keen H, Zimmet P, eds. International Textbook of Diabetes Mellitus, 3th ed. England: John Wiley & Sons, 2004.p.375–88 9. Pratley RE, Weyer C. The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetalogia 2001; 44:929–45 10. The Asia Pacific Perspective: Redefining Obesity and its Treatment. WHO Collaborating Centre for the Epidemiology of Diabetes Mellitus and Health Promotion for Noncommunicable Disease. Melbourne 2000 11. Tabata S, Yoshimitsu S, Hamachi T, Abe H, Ohnaka K and Kono S.. Waist circumference and insulin resistance: a cross-sectional study of Japanese men. BMC Endocrine Disorders 2009; 9:1-7 12. Ciampelli M, Leoni F, Cucinelli F, Mancuso S, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Assessment of insulin sensitivity from measurements in the fasting state and during an oral glucose tolerance test in polycystic ovary syndrome and menopausal patients. J Clin Endocrinol & Metabol. 2005; 90:1398-406 13. Westermark P, Wilander E. The influence of amyloid deposits on the islet volume in maturity onset diabetes mellitus. Diabetologia 1978; 15:417–21 14. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC,. Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes 2003; 52:102-10 15. Fukushima M, Suzuki H, Seino Y. Insulin secretion capacity in the development from normal glucose tolerance to type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004; 66 (Suppl 1):S37–S43 16. Hashimoto K, Ikewaki K, Yagi H, Nagasawa H, Imamoto S, Shibata T, et al. Glucose Intolerance is common in Japanese patients with acute coronary syndrome who were not previously diagnosed with diabetes. Diabetes Care. 2005; 28(5):1182-6 17. Suzuki H, Fukushima M, Usami M, Ikeda M, Taniguchi A, Nakai Y, et al. Factors Responsible for Development From Normal Glucose Tolerance to Isolated Postchallenge Hyperglycemia. Diabetes Care. 1999; 22:1667-71

MEDICINUS

Tabel 2. Perbedaan kadar HOMA IR dan HOMA B pada ketiga kelompok

141

research

original article

Fabiola MS Adam, John MF Adam, Harsinen Sanusi

MEDICINUS

Sub-Bagian Endokrin dan Metabolik, Bagian Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar

142

Abstract. Background: Study of epidemiology shows prediabetes is associated with the increase of diabetes mellitus and also the risk of cardiovascular diseases. Traditional risk factors and non traditional risk factors of cardiovascular diseases such as inflammation marker c-reactive protein and hipoadiponektin have been proven as an important role of the incidence of diabetes mellitus. Indonesian medical literatures only have a few reports about risk factors of cardiovascular disease in prediabetes subjects. The aim of the study was to see the profile of cardiovascular disease risk factors, both traditional and non traditional on prediabetes subjects. Subjects and methods: Eligible subjects were adults aged 30-65 years. Subjects with a history of diabetes mellitus and cardiovascular diseases were excluded. Subjects were assigned for anamnesis, complete physical examination and blood tests after 12 hours of fasting. HDL-cholesterol, trigliserida, fasting blood glucose, hsCRP and adiponectin were measured. An oral glucose tolerance with 75 grams of glucose based on WHO standards, was also conducted. Prediabetes is diagnosed based on American Diabetes Association 2003 criterias both (impaired fasting glucose) IFT and (impaired glucose tolerance) IGT. This is an observasional study, cross sectional approach. Statistical analysis was performed using SPSS for windows 11.5. Results: 201 subjects meet the criteria of this study, consisting of 94 subjects of (normal glucose tolerance) NGT and 107 subjects of prediabetes. Subjects diagnosed as prediabetic consist of 40 IFT subjects, 44 IGT, and 23 both IFT and IGT. There were significant differences in cardiovascular risk factors between the NGT and the prediabetes of body mass index (25.80 vs. 26.90 ± 3:39 ± 3.97, p=0037), GT (164.40±118.67±85.43 vs194.50, p = 0039), hsCRP (3.70±2:56 vs 3:09 ± 4.90, p = 0003), and adiponectin (9:10 ± 4.60 vs. 7.90 ± 3.85, p = 0039) between prediabetes and the NGT, but the cabbage-HDL (43.40 ± 10:14 vs 43.90 ± 10.78, p=0737) found no significant differences. When compared between the NGT, IFT, and IGT only significant differences (p<0.05) on hsCRP and adiponectin were found . Conclusion: Body mass index, trigliseride, hsCRP, and adiponectin on prediabetic subjects are worse compared to normal subjects. Concentration of hsCRP and adiponectin were found significantly different in IGT group compared to normal. Cohort study is needed to evaluate the role of hsCRP and adiponectin on type 2 diabetes mellitus. Key words: Prediabetes, C-reactive protein, adiponectin Abstrak. Latar belakang: Penelitian epidemiologi membuktikan adanya hubungan antara prediabetes dengan meningkatnya risiko kejadian diabetes melitus dan penyakit kardiovaskular. Faktor risiko tradisional dan non-tradisional penyakit kardiovaskular seperti faktor inflamasi c-reactive protein dan hipoadiponektin terbukti berperan penting pada kejadian diabetes melitus. Kepustakaan Indonesia belum banyak melaporkan mengenai faktor risiko penyakit kardiovaskular baik risiko tradisional dan non tradisional pada subyek prediabetes. Subyek dan cara kerja: Subyek penelitian berusia 30-65 tahun. Subyek tidak memiliki riwayat diabetes melitus maupun penyakit kardiovaskular. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik lengkap, dan pemeriksaan darah setelah berpuasa 12 jam sebelumnya. Pemeriksaan darah mencakup kolesterol HDL, trigliserida, glukosa darah puasa, hsCRP dan adiponektin. Penelitian ini juga menggunakan tes toleransi glukosa oral dengan 75 gram glukosa sesuai dengan standar WHO. Penentuan kriteria untuk diagnosa prediabetes, baik GPT maupun TGT berdasarkan kriteria dari American Diabetes Association tahun 2003. Metode penelitian ini adalah studi observasional dengan pendekatan cross sectional. Analisa statistik dilakukan dengan menggunakan SPSS for Windows 11.5.


Hasil: Subyek yang memenuhi kriteria sebanyak 201, terdiri dari 94 orang TGN dan 107 orang prediabetes. Di antara subyek prediabetes terdapat 40 subyek dengan GPT, 44 TGT, dan 23 subyek kombinasi GPT dan TGT. Terdapat perbedaan bermakna faktor risiko kardiovaskuler antara TGN dan prediabetes yaitu indeks massa tubuh (25.80±3.39 vs 26.90± 3.97, p=0.037), TG (164.40±85.43 vs194.50±118.67, p = 0.039), hsCRP (3.70±2.56 vs 4.90 ± 3.09, p=0.003), dan adiponektin (9.10±4.60 vs 7.90±3.85, p= 0.039) antara prediabetes dan TGN, namun kol-HDL (43.40±10.14 vs 43.90±10.78, p=0.737) tidak didapatkan perbedaan bermakna. Bila dibandingkan antara TGN, GPT, dan TGT maka hanya ditemukan perbedaan bermakna (p<0.05) pada hsCRP dan adiponektin. Kesimpulan: Indeks massa tubuh, trigliserid, hsCRP dan adiponectin lebih buruk pada prediabetes dibandingkan mereka yang normal. Pada kelompok prediabetes, hanya TGT yang memperlihatkan perbedaan bermakna kadar hsCRP dan adiponektin dibandingkan dengan normal. Diperlukan penelitian kohort untuk mengevaluasi lebih lanjut mengenai peran hsCRP dan adiponektin terhadap kejadian diabetes melitus tipe 2.

Pendahuluan Prediabetes adalah suatu gangguan metabolisme glukosa dengan kadar glukosa melebihi nilai normal namun belum memenuhi kriteria diabetes melitus (DM). Faktor risiko tradisional penyakit kardiovaskular seperti hipertensi, dislipidemia dan obesitas sering menyertai penderita prediabetes. Keadaan demikian mengakibatkan prediabetes dianggap sebagai faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular selain sebagai faktor risiko DM.1-4 Prediabetes dibedakan menjadi kelompok dengan glukosa puasa terganggu (GPT), toleransi glukosa terganggu (TGT) dan gabungan keduanya. Keadaan ini menyerupai fenomena gunung es, prevalensi TGT dan GPT jauh lebih banyak dibandingkan kejadian DM tipe 2 namun keduanya sering tidak terdiagnosa dibandingkan DM tipe 2. Meta analisis dari 20 studi epidemiologi melaporkan hubungan antara GPT dan TGT dengan kejadian penyakit kardiovaskular.5 Resistensi insulin pada keadaan prediabetes menyebabkan peningkatan faktor-faktor pro inflamasi seperti hsCRP, TNF alfa, IL-6 serta terjadinya penurunan faktor anti inflamasi. Penelitian oleh Pradhan dkk menyimpulkan bahwa kadar hsCRP yang rendah dan kadar IL-6 yang tinggi merupakan faktor risiko bagi penyakit diabetes melitus di kemudian hari.6 Snijer dkk melaporkan kejadian prediabetes pada subyek dengan hipoadiponektin sedangkan menurut Lawrence dkk terdapat hubungan antara asam lemak bebas, plasminogen activator inhibitor-1, adiponektin dan hsCRP terhadap kejadian TGT.7,8 Berdasarkan penelusuran kepustakaan di Indonesia, peneliti belum pernah menemukan mengenai profil faktor risiko kardiovaskular pada subyek GPT dan TGT. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskular baik tradisional maupun non tradisional pada subyek prediabetes.

Metode Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian observasional dengan pendekatan cross-sectional. Tempat penelitian di pusat EIDEG (East Indonesia Diabetes Epidemiology Group) Rumah Sakit Akademis Jaury Jusuf Putera Makassar mulai bulan Januari 2007 - Februari 2008. Subyek dan Cara Penelitian Subyek penelitian adalah individu yang datang ke poliklinik Penyakit Dalam Rumah Sakit Akademis Jaury Jusuf Putera untuk melakukan pemeriksaan kesehatan rutin serta berpartisipasi dalam penelitian EIDEG. Kriteria inklusi penelitian ini adalah orang dewasa sehat berusia 30-65 tahun dan menandatangani surat persetujuan untuk mengikuti penelitian ini. Kriteria eksklusi adalah subyek yang telah menderita DM, mengkonsumsi obat hipoglikemik oral atau menggunakan insulin, riwayat menderita penyakit kardiovaskular atau pada gambaran

Vol. 21, No.4, Edisi November - Desember 2008

EKG terdapat depresi segmen ST ≥1 mm, terdapat gangguan fungsi ginjal (TKK ≤60 ml/L), gangguan fungsi hati (SGOT/SGPT >2 kali nilai normal), penyakit infeksi, dan subyek yang mengkonsumsi obat atau sedang mengikuti program penurunan berat badan, obat penurun lipid serta obat hipertensi. Pada penelitian ini dilakukan anamnesis riwayat penyakit dan obat-obatan yang diminum serta dikumpulkan data hasil pemeriksaan fisik berupa tekanan darah dan indeks massa tubuh berdasarkan rumus IMT = BB ( kg)/TB2 (m2). Subyek yang telah memenuhi kriteria inklusi kemudian dilakukan pengambilan darah plasma vena setelah berpuasa sebelumnya selama 12 jam. Contoh darah diambil untuk pemeriksaan darah rutin, ureum, kreatinin, SGOT, SGPT, TTGO dengan beban glukosa 75 gram, trigliserida, kolesterol-HDL, kolesterol-LDL, kolesterol-total, insulin puasa, adiponektin serta hsCRP. Semua pemeriksaan dilaksanakan di laboratorium Prodia, Makassar. Berdasarkan hasil GDP dan 2 jam setelah glukosa 75 gram maka disebut sebagai toleransi glukosa normal (TGN) bila kadar glukosa puasa <100 mg/dl dan 2 jam setelah beban glukosa 75 gram <140 mg/ dl. Glukosa puasa terganggu (GPT) bila glukosa puasa ≥100 mg/dl 125 mg/dl; toleransi glukosa terganggu (TGT) bila kadar glukosa darah 2 jam setelah beban glukosa 75 gram adalah ≥140 mg/dl - 199 mg/ dl. Dari hasil pemeriksaan kadar adiponektin kemudian dilakukan pembagian tertile. Kadar adiponektin pada tertile pertama disebut sebagai hipoadiponektinemia. Kadar hsCRP tinggi bila pada pemeriksaan serum ditemukan kadar >3 mg/L - <10 mg/L. Berdasarkan kriteria NCEP-ATP III tahun 2001, kadar kolesterol-HDL rendah bila <40 mg/dl, TG tinggi bila kadar >200 mg/dl. Analisa Statistik Analisa statistik pada penelitian ini menggunakan perangkat SPSS for windows versi 15.0. Untuk melihat perbedaan kadar faktor risiko kardiovaskular pada prediabetes digunakan uji statistik independent sample t-test. Untuk perbedaan kadar faktor risiko kardiovaskular pada TGN, GPT, dan TGT digunakan uji one way Anova dilanjutkan dengan LSD test. Hubungan antara faktor risiko kardiovaskular pada TGN, GPT, dan TGT digunakan uji korelasi Spearman. Variabel-variabel yang diperiksa dianalisis secara deskriptif dan nilai p dianggap bermakna bila p<0.05.

Hasil Penelitian Selama periode penelitian dari bulan Januari 2007–Februari 2008 diperoleh 201 sampel penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi penelitian. Dari 201 orang diperoleh 94 TGN, 107 prediabetes yang terdiri atas 40 subyek GPT, 44 subyek TGT dan 23 subyek GPT dan TGT. Karakteristik subyek penelitian dapat dilihat pada tabel 1.

MEDICINUS

Kata kunci: Prediabetes, C-reactive protein, adiponektin

143 57

Tabel 1. Deskripsi variabel penelitian Variabel Umur (tahun) IMT (kg/m2) TDS (mmHg) TDD (mmHg) Kol Total (mg/dl) Kol-LDL (mg/dl) Kol-HDL (mg/dl) TG (mg/dl) hsCRP (mg/L) Adiponektin (ng/mL)

Pada gambar 1, 2, dan 3 menunjukkan tidak terdapat korelasi antara IMT (r=0.1, p=0.119) , kolesterol-HDL (r=0.1, p=0.41), dan TG (r=0.0, p=0.400) pada subyek TGN, GPT, dan TGT (gambar 1, 2, dan 3).

TGN n= 94

Prediabetes n = 107

44.10 ± 10.93 25.80 ± 3.39 126.40 ± 19.40 80.50 ± 12.05 202.20 ± 44.81 125.80 ± 37.19 43.40 ± 10.14 164.40 ± 85.43 3.70 ± 2.56 9.10 ± 4.60

47,80 ± 8,81 26.90 ± 3.97 134.10 ± 20.89 83.90 ± 11.81 204.70 ± 35.50 129.70 ± 27.54 43.90 ± 10.78 194.50 ± 118.67 4.90 ± 3.09 7.90 ± 3.85

MEDICINUS

Keterangan: IMT=indeks massa tubuh; TDS=tekanan darah sistolik, TDD=tekanan darah diastolik, Kol=kolesterol, LDL=low density lipoprotein, HDL=high density lipoprotein, TG=trigliserida, hsCRP=high sensitivity C-reactive protein

144

Gambar 1. Perbedaan IMT pada TGN, GPT, dan TGT

Gambar 2. Perbedaan kadar Kolesterol-HDL pada TGN, GPT, dan TGT

Gambar 3. Perbedaan kadar TG pada TGN, GPT, dan TGT

Gambar 4. Perbedaan kadar hsCRP pada TGN, GPT, dan TGT

Hasil penelitian memperlihatkan bahwa umur, IMT, TDS, TDD, kolesterol total, kolesterol-LDL, TG dan hsCRP lebih tinggi sedangkan kolesterol-HDL dan adiponektin lebih rendah pada subyek prediabetes dibandingkan subyek normal. Dari berbagai faktor risiko kardiovaskular tradisional dan non-tradisional yang dibandingkan antara prediabetes dan TGN terlihat IMT (26.90±3.97 vs 25.80±3.39; p=0.037), TG (194.50±118.67 vs 164.40±85.43; p=0.039), dan hsCRP (4.90±3.09 vs 3.70±2.56; p=0.003) lebih tinggi pada prediabetes serta kadar adiponektin (7.90±3.85 vs 9.10±4.60; p=0.039) lebih rendah pada subyek prediabetes dibandingkan TGN, sedangkan kadar kolesterol-HDL (43.90±90 vs 43.40±10.14; p=0.737) tidak berbeda bermakna (tabel 2). Tabel 2. Faktor risiko kardiovaskular pada TGN dan prediabetes Variabel

TGN (n= 94) Mean±SD

Prediabetes (n = 107) Mean±SD

P

IMT (kg/m2) Kol-HDL (mg/dl) TG (mg/dl) hsCRP (mg/L) Adiponektin (ng/mL)

25.80 ± 3.39 43.40 ± 10.14 164.40 ± 85.43 3.70 ± 2.56 9.10 ± 4.60

26.90 ± 3.97 43.90 ± 10.78 194.50 ±118.67 4.90 ± 3.09 7.90 ± 3.85

0.037 0.737 0.039 0.003 0.039

Subyek prediabetes kemudian dikelompokkan menjadi GPT dan TGT, lalu dilakukan perbandingan kadar faktor risiko antara kelompok TGN, GPT, dan TGT. Kadar hsCRP berbeda bermakna antara TGN, GPT, dan TGT dengan rerata masing-masing adalah 3.70±2.57 vs 4.50±3.29 vs 5.20±3.1, p=0.021. Perbedaan terutama pada kadar hsCRP antara TGT dengan TGN. Kadar Adiponektin juga berbeda antara TGN (9.10±4.61), GPT (8.40±4.11), dan TGT (7.20±3.23) dengan p=0.050. Perbedaan bermakna terutama pada TGT dan TGN dengan kadar TGT lebih rendah dibandingkan TGN, sedangkan TGT dengan GPT tidak berbeda bermakna. Faktor risiko tradisional yaitu IMT, kolesterol-HDL dan TG tidak berbeda pada ketiga kelompok dengan p>0.05 (tabel 3). Tabel 3 . Kadar faktor risiko kardiovaskular pada TGN, GPT dan TGT Variabel

TGN (n=94)

GPT (n=40)

TGT (n=44)

p

IMT(kg/m2)

25.80±3.39aa

Kol-HDL(mg/dl)

43.40±0.15aa

26.40±3.42ab

26.90±3.96ab

0.214

43.50±8.86ab

42.90±10.50ab

0.965

164.40±5.43aa

180.60±97.70ab

183.10±126.02ab

0.502

hsCRP(mg/L)

3.70±2.57aa

4.50±3.29ab

5.20±3.1bc

0.021*

Adiponektin(ng/mL)

9.10±4.61aa

8.40±4.11ab

7.20±3.23bc

0.050

TG(mg/dl)

Keterangan: kelompok yang mempunyai superscript yang berbeda, hasil uji statistik LSD menunjukkan perbedaan bermakna (p<0.05)

Gambar 5. Perbedaan kadar adiponektin pada TGN, GPT, dan TGT

Diskusi Penelitian melaporkan bahwa faktor-faktor risiko kardiovaskular baik yang tradisional maupun non-tradisional sebenarnya telah dijumpai pada keadaan gangguan metabolisme karbohidrat ringan yaitu prediabetes dan akan memberat pada DM.9 Dasar dari prediabetes adalah resistensi insulin yang dapat terjadi di otot, hati, dan jaringan lemak. Beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya resistensi insulin pada prediabetes adalah genetik, obesitas, jenis kelamin, dan pola hidup.10 Hasil penelitian membuktikan bahwa rerata IMT pada kelompok prediabetes lebih tinggi dibandingkan pada kelompok TGN. Studi Telde oleh sarjana Novoa dkk11 yang meneliti faktor risiko kardiovaskular pada subyek prediabetes melaporkan hasil yang sama, di mana IMT subyek prediabetes lebih tinggi dibanding subyek normal. Obesitas menyebabkan penimbunan lemak viseral berlebih yang mengakibatkan ALB meningkat dan berperan terhadap kejadian resistensi insulin di hati serta otot sehingga ambilan glukosa menurun dan menyebabkan hiperglikemia.12 Sebagian ALB akan digunakan se-



non-tradisional lebih buruk pada prediabetes dibandingkan subyek normal glikemia, selain itu subyek TGT mempunyai faktor risiko nontradisional yang lebih buruk dalam hal ini hsCRP dan adiponektin dibandingkan GPT dan TGN. Keterbatasan penelitian ini adalah tidak dilakukan perbandingan antara kadar HOMA-IR yang menggambarkan keadaan resistensi insulin dan HOMA-β yang menggambarkan defek sekresi insulin oleh sel beta pankreas sehingga tidak terlihat peran resistensi insulin pada TGT dan GPT. Selain itu, penelitian ini bersifat cross-sectional dengan sampel yang terbatas. Diperlukan penelitian kohort dengan subyek yang lebih banyak di Indonesia untuk mengetahui peran hsCRP dan adiponektin terhadap kejadian prediabetes dan penyakit kardiovaskular. DAFTAR PUSTAKA 1. Wen CP, Cheng TYD, Tsai SP, Hsu HL, Wang SL. Increased mortality risks of prediabetes (impaired fasting glucose) in Taiwan. Diabetes care. 2005;28:2756-61 2. Fuller JH. Coronary–heart disease risk and impaired glucose tolerance. The Whitehall Study. Lancet. 1980;1:1373-6 3. Fontbonne A. Hypertriglycemia as a risk factor of coronary heart disease mortality in subject with impaired glucose tolerance or diabetes. Results from the 11-year follow-up of the Paris Propective Study. Diabetalogia 1989; 32:300-4 4. Drexel H, Aczel S, Marte T, Benzer W, Langer P, Moll W, et al. Is atherosclerosis in diabetes and impaired fasting glucose driven by elevated LDL cholesterol or by decreased HDL cholesterol? Diabetes Care. 2005;28:108-14 5. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12,4 years. Diabetes Care 1999; 22:233-40 6. Pradhan A, Manson J, Rifai N. C-Reactive protein, IL-6 and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001; 286:327-34 7. Snijder M, Heine RJ, Seidell JC, Bouter LM, Stehouwer CDA, Nijpels G, et al. Association of adiponectin levels with incident impaired glucose metabolism and type 2 diabetes in older men and women. Diabetes Care. 2006;29:2498-503 8. Lawrence GS. Interaksi asam lemak bebas, status antioksidan total, plasminogen activator inhibitor-1, adiponektin dan high sensitivity C reactive protein terhadap kejadian toleransi glukosa terganggu. Makassar: Fakultas Kedokteran, Hasanuddin; 2005 9. Vehkavaara S, Seppal-Lindroos AS, Westerbacka J, Groop PH and Yki-Järvinen H. In Vivo endothelial dysfunction characterizes patients with impaired fsating glucose. Diabetes Care. 1999;22:2055-60 10. Biden TJ, Chrisholm DJ. Insulin resistance vs insulin deficiency. In: Turtle J, Kaneko T, Osato S, eds. Diabetes in the new millennium. 1st ed. Sydney: The Endocrinology and Diabetes Research Foundation of the University of Sydney; 1999.p.161-169 11. Novoa FJ, Boronat M, Saavedra P, Diaz-Cremades JM, Varillas VF, Roche FL, et al. Differences in cardiovascular risk risk factors, insulin resistance, and insulin secretion in individuals with normal glucose tolerance and in subjects with impaired glucose regulations. Diab Care. 2005; 28:2388-93 12. Henry RR, Mudalier S. Obesity, mechanisms and clinical management. In: Eckel RH, ed. Textbook of Obesity. Philadelphia; 2003.p.229-272 13. Hanefeld M, Koehler C, Henkel E, Fuecker K, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Post– challenge hyperglycemia relates more strongly than fasting hyperglycemia with carotid intima–media thickness: the RIAD study. Diabet Med. 2000; 16:212-8 14. Festa A, D’Agostino R, Hanley AJG, Karter AJ, Saad MF and Haffner SM. Differences in insulin resistances in nondiabetic subjects with isolated impaired glucose tolerance or isolated impaired fasting glucose. Diabetes. 2004; 53(6): 1549-55 15. Lim SC, Tan BY, Tan CE. The relationship between insulin resistance and cardiovascular risk factors in overweight/obese non-diabetic Asian adults: The 1992 Singapore National Health Survey. International Journal of Obesity. 2002; 126:1511-6 16. Freeman DJ, Norrie J, Caslake MJ, Gaw A, Ford I, Lowe GD, et al. C-reactive protein is an independent predictor of risk for the development of diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Diabetes. 2002; 51:1596-600 17. Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, Hartwig F, Heintze U, Janke J, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52:942-7 18. Wannamethee SG, Lowe GDO, Rumley A, Cherry L, Whincup PH and Sattar N. Adipokines and risk of type 2 diabetes mellitus di older men. Diab Care. 2007; 30:1200-5 19. Weyer C, Borgadus C, Pratley R. Metabolic characteristics of individuals with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance. Diabetes 1999; 48:2197-203 20. Snehalatha C, Ramachandran A, Sivasankari S, Satyavani K, Vijay V. Insulin secretion and action show differences in impaired fasting glucose and in impaired glucose tolerance in Asian Indians. Diabetes Metabolic Res Rev. 2003; 19:329-32 21. Meyer C, Pimenta W, Woerle HJ, Haeften TV, Szoke E, Mitrakou A, et al. Different mechanism for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans. Diabetes Care. 2006; 29:1909-14 22. Davies MJ, Raymond NT, Day JL, Hales CN, Burden AC. Impaired glucose tolerance and fasting hyperglymecia have different characteristics. Diabetes Medicine. 2000; 17:433-40 23. Thorand B, Lowel H, Korb H, Meisinger C, Fröhlich M, Koenig W. C-reactive protein as a predictor for incident diabetes mellitus among middle-aged men. Arch Intern Med. 2003; 163:93-9

MEDICINUS

bagai sumber energi dan sebagian ke hati untuk pembentukan TG lalu menjadi bagian dari very low density lipoprotein (VLDL) yang kaya TG. Dalam sirkulasi, VLDL kaya TG akan dipertukarkan de-ngan kolesterol ester HDL sehingga membentuk kolesterol-HDL kaya TG yang mudah dikatabolisme oleh ginjal. Hasil penelitian ini membuktikan pada subyek prediabetes memiliki kadar TG lebih tinggi secara nyata bila dibandingkan dengan subyek normal (p<0.05), namun tidak demikian dengan kolesterol-HDL. Hal yang sama dilaporkan oleh Hanefeld dkk dan Festa dkk bahwa kadar TG meningkat signifikan pada prediabetes,13,14 sebaliknya Lim dkk melaporkan perbedaan bermakna pada IMT dan kolesterol-HDL namun tidak pada TG.15 Jaringan adiposa saat ini dikenal juga sebagai organ endokrin yang menghasilkan beberapa peptida yang bersifat proinflamasi maupun antiinflamasi. Proses inflamasi menyebabkan resistensi insulin yang selanjutnya mengakibatkan peningkatan kadar glukosa dan gangguan metabolisme lipid. Prediabetes merupakan keadaan hiperglikemia yang belum memenuhi kriteria DM, namun peningkatan faktor proinflamasi dan telah terjadi penurunan antiinflamasi. Penelitian ini menunjukkan terjadinya peningkatan kadar hsCRP dan penurunan adiponektin pada subyek prediabetes. Hasil yang sama dilaporkan oleh Festa dkk, yaitu kadar hsCRP meningkat pada prediabetes.14 Freeman dkk (West of Scotland Coronary Prevention Study) melakukan penelitian kohort pada subyek TGN dan melaporkan bahwa kadar hsCRP >4.18 mg/L memberikan risiko tiga kali lipat untuk mendapat DM dalam 5 tahun.16 Snijder dkk pada studi kohort dengan subyek glukosa normal juga melaporkan peran hipoadiponektinemia pada obesitas terhadap kejadian intoleransi glukosa dan DM.7 Penelitian lain oleh Engeli dkk juga melaporkan penurunan kadar adiponektin pada subyek obesitas non-diabetes dan adanya korelasi antara kadar adiponektin rendah dengan kadar hsCRP dan IL-6 yang tinggi.17 Wannamethee dkk pada studi prospective yang memantau subyek TGN melaporkan bahwa kadar adiponektin rendah dan IL-6 yang tinggi ternyata berperan terhadap kejadian diabetes di usia lanjut.18 Penelitian ini bersifat cross-sectional namun dapat menunjukkan bahwa kadar hsCRP yang tinggi dan kadar adiponektin yang rendah pada subyek prediabetes. Hal ini membuktikan bahwa kedua faktor tersebut berperan terhadap kejadian hiperglikemia dan DM di kemudian hari. Penelitian melaporkan bahwa subyek TGT lebih sering mengalami resistensi insulin dibandingkan GPT, hal ini berdasarkan pada kadar HOMA-IR yang lebih tinggi.14,19-22 Perbedaan resistensi insulin pada keduanya menyebabkan faktor risiko tradisional maupun non-tradisional yang ditemui juga berbeda. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa faktor risiko kardiovaskular yang diteliti umumnya lebih dominan pada keadaan yang lebih resistensi insulin yaitu pada subyek TGT daripada subyek GPT. Hal ini mungkin karena subyek GPT lebih dominan mengalami defek sel beta. Kepustakaan melaporkan yang terutama memicu inflamasi serta menyebabkan gangguan profil lipid adalah resistensi insulin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari semua faktor risiko kardiovaskular yang diteliti hanya lingkar pinggang yang berbeda bermakna antara subyek GPT dengan subyek normal. Hasil ini serupa dengan penelitian yang dilaporkan Festa dkk.14 Pada subyek TGT juga tidak didapatkan perbedaan bermakna pada faktor risiko kardiovaskular tradisional namun terdapat perbedaan bermakna pada kadar hsCRP dan adiponektin. Penelitian ini memberikan hasil yang sama dengan yang dilaporkan oleh Festa dkk.14 Hal ini menunjukkan bahwa faktor inflamasi lebih buruk pada TGT dibanding subyek GPT dan TGN. Hasil yang tidak bermakna secara statistik pada faktor risiko tradisional mungkin dapat dijelaskan oleh karena subyek normal yang diteliti, umumnya (77,76%) mempunyai IMT di atas normal bahkan sekitar 60% di antaranya mengalami obesitas, sehingga mempengaruhi faktor-faktor risiko tradisional. Penelitian melaporkan bahwa walaupun faktor tradisional berperan terhadap kejadian hiperglikemia namun kondisi inflamasi kronik lebih dapat memprediksi kejadian hiperglikemia dan penyakit kardiovaskular di masa mendatang.16, 23 Kesimpulan dari penelitian ini adalah faktor risiko tradisional dan

145

research

original article

Reyna Carmina Felicia*, DR. Ratu Safitri, M.S.**, DR. Eng. Sukma Nuswantara. M. Phil***

MEDICINUS

* Mahasiswa Jurusan Biologi, FMIPA Universitas Padjadjaran, Jatinangor ** Dosen Mikrobiologi Jurusan Biologi, FMIPA Universitas Padjadjaran, Jatinangor *** Koordinator Laboratorium Bioteknologi Sandia Biotech Diagnostic Centre

146

Abstract. The study of the diagnostics of molecular Human Papillomavirus (HPV) causing cervical cancer is done in order to detect if HPV causes cervical cancer accurately and quickly (compared to the Pap smear) by using a molecular diagnostic tool Hybrid Capture® II HPV DNA Test TM. The results showed that from nine specimens screened, there were seven positive outcome infected high-risk HPV types. This is because the ratio of Relative Light Units (RLU’s) on the positive specimens with an average of high-risk HPV Calibrator (HRC) has a value of more than 1. RLU’s ratio value of 1 or even more than 1 will show positive results. Positive results mean high risk samples detected high-risk HPV types 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, or even a combination of several types. Keywords: HPV, cervical cancer, hybrid capture, RLU’s Abstrak. Penelitian mengenai diagnostik molekuler Human Papillomavirus (HPV) penyebab kanker serviks ini dilakukan dengan tujuan untuk mendeteksi HPV penyebab kanker serviks secara tepat dan cepat (dibandingkan dengan Pap smear) dengan menggunakan perangkat diagnostik molekuler Hybrid Capture® II HPV DNA Test TM. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari sembilan spesimen yang diskrining, terdapat tujuh spesimen yang hasilnya positif terinfeksi HPV tipe high-risk. Hal ini dikarenakan perbandingan Relative Light Units (RLU’s) pada spesimen positif dengan rata-rata High Risk HPV Calibrator (HRC) memiliki nilai lebih dari 1. Nilai rasio RLU’s 1 atau bahkan lebih dari 1 akan menunjukkan hasil yang positif. Hasil yang positif berarti sampel yang terdeteksi high-risk HPV tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, atau bahkan kombinasi dari beberapa tipe tersebut. Kata kunci: HPV, kanker serviks, Hybrid Capture, RLU’s

Pendahuluan Human Papillomavirus (HPV) adalah virus DNA dari famili papovaviridae yang menginfeksi kulit dan membran mukosa manusia dan hewan.1 HPV merupakan penyebab utama kanker serviks dan cervical intraepithelial neoplasias (CIN).2 Terdapat lebih dari seratus virus yang dikenal sebagai HPV. Beberapa jenis kutil pada manusia, termasuk kutil kulit, kondilomagenital, dan papiloma laring diketahui terkait dengan infeksi HPV. Telah terbukti bahwa infeksi HPV berhubungan dengan penyakit pramalignan dan malignan pada daerah sekitar vagina (vulva), leher rahim (serviks), penis dan anus.3 Salah satu penyakit yang disebabkan oleh infeksi HPV adalah kanker leher rahim (ser-

viks).4 Kanker serviks merupakan jenis kanker nomor dua pada wanita yang paling sering dijumpai di seluruh dunia dan menjadi penyebab utama kematian akibat kanker di negara berkembang.3 HPV bersifat epiteliotropik (suka atau cocok dengan sel epitel) mula-mula menginfeksi bagian basal epitel pada inti sel di lapisan basal yang terinfeksi dapat ditemukan adanya DNA HPV episomal (DNA sirkuler ekstrakromosomal). Agar siklus hidup HPV dapat terus berlangsung setidaknya 50-100 salinan episomal harus tetap dipertahankan pada lapisan basal. Bahkan jumlah genom virus bisa mencapai 1000 salinan di dalam sel epitel pada lapisan atas. Pada lapisan ini terjadi ekspresi gen yang berperan dalam pembentukan kapsid HPV


Metodologi Penelitian ini dilakukan di laboratorium Sandia Biotech Diagnostic Centre (SBDC), Santosa Bandung International Hospital (SBIH) Analisis data pada penelitian ini dilakukan secara deskriptif. Tahapan-tahapan dalam diagnosis HPV penyebab kanker serviks secara molekuler antara lain: pengambilan sampel, persiapan reagen, dan prosedur Hybrid Capture® II HPV DNA Test TM , dan prosedur Hybrid Capture II HPV DNA Test TM. Prosedur Hybrid Capture II HPV DNA Test TM terdiri dari persiapan perangkat lunak, denatu-


rasi DNA HPV, persiapan kontrol dan kalibrator Hybrid Capture® II HPV DNA Test TM, pengenceran larutan probe, hibridisasi, penangkapan hibrid, pendeteksian hibrid DNA–RNA menggunakan amplifikasi sinyal (reagen pendeteksi 1), pencucian dengan Wash Buffer, pendeteksian amplifikasi sinyal menggunakan reagen pendeteksi 2.

Hasil Dari 9 spesimen yang diskrining, terdapat 7 spesimen yang hasilnya positif terinfeksi high-risk HPV. Tabel. 9 spesimen yang di skrining ID

Usia (tahun)

Diagnostik Klinis

Hasil Deteksi HPV

ID 08060065

49

Kanker serviks epidermoid III B

positif risiko tinggi

ID 08060066

45



ID 08060067

59

Kanker serviks epidermoid II B


ID 08060068

40

Kanker serviks epidermoid II B

negatif risiko tinggi

ID 08060069

45



ID 08060070

39

Kanker serviks uteri


ID 08060071

54

Kanker adenoskuamosa


ID 08060072

58

Kanker epidermoid serviks uteri


ID 08060073

43

Servisitis kronis

negatif risiko tinggi

Saat ini sudah dikenal sebuah teknologi deteksi kanker serviks dengan teknik Hybrid Capture II System (HC II). Pada intinya teknik ini menggunakan teknologi hibridisasi yang dapat mendeteksi semua tipe HPV risiko tinggi pada seseorang yang diduga memiliki virus HPV di dalam tubuhnya. Perangkat ini telah disahkan oleh FDA (Food and Drug Administration) sehingga dipercaya dapat mendeteksi adanya virus kanker serviks secara akurat.

Diskusi Kanker serviks merupakan salah satu penyebab utama kematian yang berhubungan dengan kanker pada kaum wanita khususnya di negara berkembang seperti Indonesia. Upaya pendeteksian awal dengan metode sitologi pap smear belum mampu menurunkan insiden dan kematian akibat kanker ini di negara-negara sedang berkembang.9 Selama dua dekade, kanker serviks masih menduduki urutan pertama di antara kanker pada wanita Indonesia dan diikuti oleh kanker payudara di urutan kedua.8 Metode yang digunakan untuk mendeteksi HPV dini dengan cepat ialah menggunakan Hybrid Capture II test (HC II). Tes ini sudah diakui dunia serta disahkan oleh Food and Drug Administration.7 Jika teknik pap smear memeriksa adanya perubahan pada sel (sitologi), teknik HC II memeriksa pada kondisi yang lebih awal yaitu terdapatnya kemungkinan seseorang mengidap virus HPV di dalam tubuhnya sebelum virus tersebut membuat perubahan pada leher rahim yang akhirnya dapat mengakibatkan terjadinya kanker leher rahim. Sensitivitas HC II adalah sebesar 98% sedangkan pada pap smear sekitar 51-

MEDICINUS

sehingga sering kali ditemukan HPV dalam bentuk utuh.2 Infeksi HPV risiko tinggi bisa berlanjut menjadi kanker invasif terutama jika infeksi bersifat laten dan sistem imunitas melemah.3 Hasil riset menunjukkan bahwa terdapat 75% orang yang aktif secara seksual yang berusia 15-49 tahun di dunia mengalami sedikitnya satu jenis infeksi HPV.6 Sekitar 85 tipe HPV telah teridentifikasi melalui DNA sequencing dan dibedakan atas HPV risiko tinggi (high-risk HPV) dan HPV risiko rendah (low-risk HPV). HPV risiko tinggi (high-risk HPV) ialah HPV yang dapat menyebabkan terjadinya perubahan sel menjadi prakanker hingga kanker pada leher rahim (serviks).2 Tipe ini membutuhkan waktu yang cukup lama untuk dibersihkan dari dalam tubuh, virus ini terus meningkatkan risiko perkembangan perubahan sel menjadi abnormal yang lama kelamaan apabila tidak diberi tindakan akan menyebabkan kanker serviks. Keberadaan HPV dalam jaringan tubuh belum tentu mengakibatkan kanker serviks. Wanita yang memiliki HPV risiko tinggi tidak berarti bahwa wanita tersebut telah mengalami kanker serviks, akan tetapi memiliki frekuensi yang relatif tinggi untuk terkena kanker serviks.3,4 HPV risiko tinggi terdiri atas tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, dan 70 selain tipe tersebut termasuk HPV risiko rendah.3 Sedangkan HPV risiko rendah (low-risk HPV) adalah HPV yang dapat menyebabkan kutil genital (kutil kelamin) dan perubahan sel serviks secara minor. Tubuh secara rutin dan alamiah membersihkan virus selama satu sampai dua tahun, atau bahkan dapat dorman dan kemudian dapat menjadi aktif kembali untuk beberapa tahun lagi. Perubahan yang dikarenakan tipe HPV risiko rendah (low-risk HPV) dapat terjadi kembali, tetapi tidak terkait dengan perkembangan kanker serviks. HPV risiko rendah terdiri atas tipe 6, 11, 42, 43 dan 44.3,6 Pada awalnya teknik pendeteksian kanker serviks dilakukan dengan cara mendeteksi ada atau tidaknya perubahan sel-sel serviks, metode ini dinamakan pap smear. Namun, pemeriksaan dengan metode pap smear tersebut kurang efektif dan tidak spesifik, karena terkadang terdapat kesalahan diagnosis berupa false negative (negatif palsu). Pasien yang sebenarnya sudah mengalami ke tingkat keganasan pada leher rahimnya, pada pemeriksaan pap smear yang kurang tepat, malah didiagnosis tidak mengalami kelainan tersebut, sehingga terjadi salah diagnosis. Pemeriksaan HPV-DNA diperlukan terutama bila terdapat kelainan pada hasil sitologi seperti pap smear, tetapi tidak dapat disimpulkan apakah kelainan tersebut merupakan kelainan prakanker atau bukan. Saat ini sudah dikenal sebuah teknologi deteksi kanker serviks dengan teknik Hybrid Capture II System (HC II). Pada intinya teknik ini menggunakan teknologi hibridisasi yang dapat mendeteksi semua tipe HPV risiko tinggi pada seseorang yang diduga memiliki virus HPV dalam tubuhnya. Perangkat ini telah disahkan oleh FDA (Food and Drug Administration) sehingga dipercaya dapat mendeteksi adanya virus kanker serviks secara akurat.

147

Gambar. Nilai rasio RLU’s pada spesimen yang dites dengan HC II ��

��

RLU’s berturut-turut antara lain: 0,31 dan 0,28 (kurang dari 1). Hasil riset menunjukkan bahwa terdapat 75% orang yang aktif secara seksual yang berusia 15-49 tahun di dunia mengalami sedikitnya satu jenis infeksi HPV. Rata-rata kanker serviks di Indonesia mulai ditemukan di usia 25 -34 tahun dan puncaknya pada usia 45-54 tahun.8 Semakin bertambahnya usia artinya semakin tinggi risiko seseorang wanita terkena HPV karena faktor lain seperti daya tahan tubuh, gaya hidup yang kurang baik dan intensitas aktivitas seksual yang tinggi. Kedua faktor tersebut merupakan faktor pendukung berkembangnya HPV dalam sel serviks dan merusak sel-sel serviks sehingga berkembang menjadi kanker serviks. Peluang terjadinya kanker serviks dimulai ketika seseorang terinfeksi HPV risiko tinggi. Infeksi ini bisa bersifat sementara atau menetap bergantung kondisi sistem imun penderita. Infeksi HPV yang bersifat menetap (laten) dapat berkembang menjadi displasia (kelainan) pada sel.10 Uji DNA HPV sangat berguna terutama jika hasil dari apusan sitologi (pap smear) tidak memuaskan dan tidak dapat diinterpretasikan.12 Uji ini memberikan tingkat sensitifitas dan perkiraan nilai negatif yang tinggi, akan tetapi bukan berarti bahwa uji DNA HPV pengganti uji rutin pap smear. Gabungan antara uji sitologi, kolposkopi dan bahkan histopatologi dengan uji DNA HPV menggunakan Hybrid capture II memberikan hasil yang maksimal dalam mendeteksi adanya kelainan pada serviks secara dini.

Kesimpulan 1. Kanker serviks adalah penyakit ginekologik pada daerah mulut rahim sebagai akibat dari adanya pertumbuhan jaringan yang tidak terkontrol dan merusak jaringan normal di sekitarnya, penyebabnya ialah Human Papilloma Virus (HPV) tipe risiko tinggi. 2. Dari 9 spesimen terdapat 7 spesimen positif terinfeksi HPV risiko tinggi dan 2 spesimen negatif terinfeksi HPV risiko tinggi. 3. Nilai rasio RLU’s sama dengan 1 atau bahkan lebih dari 1 akan menunjukkan hasil yang positif. Hasil positif risiko tinggi artinya dalam skrining tersebut terdeteksi salah satu HPV risiko tinggi tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, atau bahkan kemungkinan gabungan dari tipe-tipe di atas. 4. Ketujuh sampel positif HPV risiko tinggi berusia di atas 35 tahun. Semakin bertambahnya usia artinya semakin tinggi risiko seseorang wanita terkena HPV.

��

Daftar Pustaka

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

� ��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

�

��

MEDICINUS

148

76%. Spesifitas HC II 98% dan pap smear 97%. Sedangkan nilai prediksi negatif pada HC II adalah 99% sehingga kemungkinan besar terjadinya kesalahan diagnosis negatif palsu dari pemeriksaan ini sangat kecil. Sensitifitas berarti suatu uji dapat menjamin bahwa nilai positif yang diberikan ialah benar positif dengan peluang nilai negatif palsu yang sekecil mungkin, sedangkan spesifitas ialah suatu uji dapat menjamin bahwa nilai negatif yang diberikan ialah benar negatif dengan peluang nilai positif palsu yang sekecil mungkin.11 Infeksi HPV risiko tinggi terbukti berhubungan kuat dengan perkembangan lesi prakanker menjadi kanker serviks. Sebagian besar infeksi HPV bersifat transien, subklinik, dan sering dijumpai pada wanita yang melakukan hubungan seksual aktif.6 Pada infeksi HPV persisten risiko tinggi dan hasil pap smear abnormal terlihat perkembangan penyakit yang signifikan. Berbeda dengan infeksi HPV grup risiko rendah yang tidak signifikan mempengaruhi perkembangan penyakit sehingga tes-nya kurang bermanfaat bahkan dapat mengakibatkan dampak psikologik.9 Menurut Suwiyoga (2006), tes HPV dengan Hybrid Capture II melalui sediaan olesan serviks memiliki sensitivitas tinggi yaitu lebih dari 90% dengan spesifisitas rendah yaitu 10,0%, nilai positif palsu 5-20% dan nilai negatif palsu 1,1-7,5%. Perangkat HC II ini, merupakan perangkat yang menggunakan teknologi dari hibridisasi asam nukleat dengan amplifikasi sinyal yang menggunakan pendeteksian microplate chemiluminescent. Chemiluminescent merupakan substrat yang yang kemudian berikatan dengan alkalin fosfatase dan menghasilkan emisi cahaya yang akan terukur sebagai Relative Light Units (RLU’s). Relative Light Units (RLU’s) berupa cahaya yang berpendar (fluorescent). Semakin banyak jumlah virus yang ditemukan pada sampel pasien, maka akan semakin tinggi intensitas perpendaran cahaya yang dihasilkan (RLU’s). Relative Light Units (RLU’s) akan ditangkap oleh sensor optik dan diteruskan ke komputer untuk kemudian diinterpretasikan menjadi data digital. Dari data tersebut dapat diketahui adanya HPV risiko tinggi, HPV risiko rendah, ataupun keduanya.

Nilai Rasio RLU’s pada deteksi HPV negatif karena RLU’s di bawah1 Hasil yang menunjukkan positif HPV risiko tinggi ini dikarenakan � � perbandingan Relative Light Units (RLU’s) pada spesimen positif dengan rata-rata high risk HPV Calibrator (HRC) memiliki nilai lebih dari 1. Nilai rasio RLU’s sama dengan 1 atau bahkan lebih dari 1 akan menunjukkan hasil yang positif. Hasil yang positif risiko tinggi artinya bahwa dalam skrining tersebut terdeteksi adanya salah satu atau gabungan dari HPV risiko tinggi tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, atau bahkan kemungkinan gabungan dari tipe-tipe di atas. Spesimen positif dengan ID 08060065, 08060066, 08060067, 08060069, 08060070, 08060071, dan 08060072 nilai rasio RLU’s berturut-turut antara lain: 11,36; 2134,04; 4,08; 74,21; 52,38; 20,44; dan 3,94 (lebih dari 1). Sedangkan spesimen negatif dengan ID 08060068 dan 08060073 nilai rasio

1. Voyles BA. 2002. The Biology of viruses, 2nd edition. New York:McGraw Hill; 2002 2. Carvalho MOO, Almeida RW, Leite FMS, Fellows IB, Teixeira MH, Oliveira LHS, et al. Detection of human papillomavirus DNA by the hybrid capture assay. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2003; 7(2):121-5 3. Motoyama S, Ladines-Llave CA, Villanueva S, Maruo T. The role of human papilloma virus in the molecular biology of cervical carcinogenesis. Kobe J. Med. Sci. 2004; 50(1):9-19 4. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999; 189(1):12-9 5. Callaghan J, Karim S, Mortlock S, Wintert M, Woodward N. Hybrid capture as a means of detecting human papillomavirus DNA from liquid-based cytology specimens: a preliminary evaluation. Brit J Biomed Sci, 2001; 58:184-9 6. Suwiyoga IK. Tes human papillomavirus sebagai skrining alternatif kanker serviks. Cermin Dunia Kedokteran 2006; 151:29-32 7. Franco EL, Franco ED. Hybrid capture as a means of detecting human papillomavirus DNA from liquid-based cytology specimens: a preliminary evaluation. Brit J Biomed Sci, 2001;58:184-9 8. Chan YM, Ngan YS. Human papillomavirus testing in cervical cancer screening. JPOG 2004; 30(1):33-8 9. Chakrabarti O and S Khrisna. Molecular interactions of ‘high risk’ human papillomaviruses E6 and E7 oncoproteins: implications for tumour progression. J Biosci 2003; 28(3):337–48 10. Clavel C, Masure M, Putaud I, Thomas K, Bory JP, Gabriel R, et al. Hybrid capture II, a new sensitive test for human papillomavirus detection. Comparison with hybrid capture I and PCR results in cervical lesions. J Clinic Pathol 1998; 5:737-40 11. Nuswantara, S. Deteksi Human Papilloma Virus dalam Pencegahan Dini Kanker Leher Rahim. Bandung: Seminar Deteksi Dini dan Penangannan Terkini Kanker Leher Rahim.Santosa Bandung International Hospital, 2008


research

original article

Rizaldy Pinzon, Kriswanto Widyo, Laksmi Asanti, Sugianto

Abstract. Introduction: Elevated blood glucose is common in the early phases of a stroke. Previous studies commonly focus on the non hemorrhagic stroke. The studies of hyperglycaemia in acute hemorrhagic strokes are still limited. Method: The desk analysis was performed to secondary data from 78 hemorrhagic stroke patients. The data was analyzed descriptively. The data was presented in table and graphic form. The statistical package was used for analyzing the data. Result: The data was reviewed from 78 hemorrhagic stroke patients. The mean age was 57,8 years old. Hyperglycemia was present in 22 (28,2%) cases. The most common co-morbidities were hypertension and dyslipidemia. The mortality rate was 15,2%. No evidence showed that blood glucose level was significantly higher in fatal cases. Leucocyt count was significantly higher in fatal cases. Conclusion: Hyperglycemia state is a very common condition in acute strokes. The understanding of the clinical course will be very important. This study does not show the correlation of hyperglycemia with in hospital mortality. Key words: hyperglycemia, prognosis, stroke, comorbidities

149 149

Abstrak. Pendahuluan: Peningkatan glukosa darah terjadi dalam fase awal stroke. Penelitian sebelumnya, secara umum fokus pada stroke nonhemoragi. Studi tentang hiperglikemia pada stroke hemoragi akut masih terbatas. Metode: Analisis dilakukan untuk data sekunder dari 78 pasien stroke hemoragi. Analisis data secara deskriptif. Data yang disajikan dalam bentuk tabel dan grafik. Paket statistik digunakan untuk menganalisis data. Hasil: Data diperoleh dari 78 kasus stroke hemoragik. Usia rata-rata 57,8 tahun. Saat ini, penderita hiperglikemia terdapat 22 (28,2%) kasus. Komorbiditas yang paling umum adalah hipertensi dan dislipidemia. Tingkat kematian adalah 15,2%. Tidak ada bukti menunjukkan bahwa tingkat glukosa darah secara signifikan lebih tinggi dalam kasus yang fatal. Perhitungan leukosit secara signifikan lebih tinggi pada kasus yang fatal. Kesimpulan: Hiperglikemia merupakan kondisi yang sangat umum dalam stroke akut. Pemahaman dari klinis akan sangat penting. Studi ini tidak menunjukkan korelasi dari hiperglikemia dengan kematian di rumah sakit. Kata kunci: hiperglikemia, prognosis, stroke, komorbiditas

Pendahuluan Kondisi sakit akut (termasuk stroke) seringkali diikuti oleh munculnya hiperglikemia. Hiperglikemia pada pasien yang belum/tidak terdiagnosis diabetes, dan dijumpai pada saat sakit akut disebut dengan “stress hiperglikemia”. Kajian sistematis Capes, dkk1 menunjukkan bahwa hiperglikemia seringkali dijumpai pada fase akut stroke, dan berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan disabilitas. Kagansky, dkk2 mengkaji dampak hiperglikemia pada model coba. Hiperglikemia menunjang proses kerusakan saraf dengan cara asidosis intraselular, akumulasi glutamat, edema otak, gangguan sawar darah otak, dan memacu kecenderungan transformasi hemoragi. Penelitian klinis dan eksperimental tentang hiperglikemia dan stroke pada umumnya berfokus pada sroke nonhemoragi. Jumlah penelitian untuk stroke hemoragi masih sangat terbatas. Kajian sis-


MEDICINUS

SMF Saraf RS Bethesda Yogyakarta

tematis terdahulu tidak menunjukkan adanya hubungan antara hiperglikemia dan prognosis stroke hemoragi.1 Pertanyaan kritis yang muncul adalah “seberapa sering prevalensi hiperglikemia pada stroke hemoragi, dan apa dampaknya pada prognosis stroke?”

Metode Penelitian kohort retrsospektif pada sampel rekam medis pasien stroke. Pemilihan sampel dilakukan secara acak sistematis pada daftar sampel (sampling list) pasien stroke hemoragi bulan Oktober 2007-Maret 2008. Pasien pulang paksa dikeluarkan dari sampling list. Jumlah sampel adalah 78 pasien, yang terdiri dari 67 pasien hidup dan 11 pasien meninggal dunia. Hiperglikemia didefinisikan sesuai dengan kajian sistematis Capes dkk,1 yaitu peningkatan kadar gula darah acak di atas 140 mg/dL (108-

180 mg/dL) pada saat masuk RS. Pasien DM (dinyatakan menderita DM atau mendapat terapi DM) dikeluarkan dari analisis. Faktor prognosis yang dinilai adalah kematian dalam perawatan di RS. Data diolah dengan paket program statistik Winpepi dan ditampilkan dalam bentuk tabel dan grafik. Data ditampilkan dalam bentuk rerata ± SD dengan kebermaknaan statistik di bawah 0,05.

Hasil Penelitian

MEDICINUS

Data diperoleh dari 78 kasus stroke hemoragi, 67 pasien hidup dan 11 pasien meninggal dunia. Rata-rata usia pasien adalah 57,8±13,1 tahun (15-90). Proporsi pasien perempuan adalah 47,4%. Hiperglikemia dijumpai pada 22 kasus (28,2%).

150

Gambar 1. Proporsi hiperglikemia (n=78)

Komorbiditas yang paling umum dijumpai adalah hipertensi sebesar 75 kasus (96,2%) dan dislipidemia sebesar 22 kasus (28,2%). Rerata tekanan darah sistolik pada saat masuk rumah sakit adalah 172±37 mmHg, dengan rerata tekanan darah diastolik 105±21 mmHg. Kematian dalam perawatan di RS adalah 11 kasus (15,2%). Di antara 11 kasus yang meninggal, 6 orang datang di IGD dengan GCS <8, 4 orang diantaranya dengan perdarahan pons. Rerata kadar glukosa acak pada pasien yang meninggal lebih tinggi daripada pasien yang hidup (156±57 vs 130±59), namun perbedaannya tidak bermakna. Karakteristik faktor prognosis dapat dilihat pada tabel berikut: Tabel 1. Faktor prognosis kematian pada penderita stroke hemoragi Keterangan

Pasien meninggal (n=11)

Pasien hidup (n=67)

P

Tekanan darah sistolik

188±42

163±32

0,03

Tekanan darah diastolik

115±29

98±14

0,04

Kadar glukosa acak

156±57

130±59

0,176

18800±1240

7300±1530

<0,05

Angka leukosit

Tabel 2. Proporsi hiperglikemia dan luaran pasien Hidup Kadar GDS ≤140 Kadar GDS >140 Uji Fisher exact p=0,15

Meninggal

50

6

17

5

Diskusi Penelitian ini menunjukkan bahwa hiperglikemia dijumpai pada 28,2% kasus. Jumlah ini lebih sedikit daripada kajian sistematis sebelumnya

yang menunjukkan angka 50%. Hal ini terjadi karena perbedaan titik potong (cut off). Pada banyak penelitian sebelumnya, titik potong untuk definisi operasional hiperglikemia adalah 108 mg/dL. Penelitian Hamidon dan Raymond3 pada 163 pasien stroke memperlihatkan bahwa diabetes merupakan salah satu faktor prediktor mortalitas (OR: 4,88, 95% CI 1,25-19,1). Penelitian Dora, dkk4 pada 46 pasien stroke memperlihatkan bahwa hiperglikemia secara bermakna memperburuk status neurologis dan meningkatkan besar edema otak pasca stroke. Penelitian Basu, dkk5 menunjukkan bahwa kadar HbA1c yang tinggi secara bermakna berhubungan dengan angka kematian. Penelitian Weir, dkk6 pada 645 pasien stroke memperlihatkan bahwa risiko kematian dalam 3 bulan pertama meningkat 1,87 kali pada pasien dengan hiperglikemia. Penelitian Frontera, dkk7 pada 281 pasien perdarahan subaraknoidal menunjukkan bahwa hiperglikemia berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan perburukan status fungsional. Kajian Lindsberg dan Ronie8 menyatakan bahwa hiperglikemia pada fase akut stroke merupakan dampak dari respon stres. Respon stres akibat stroke akan meningkatkan pelepasan kortisol dan norepinefrin. Pelepasan kedua hormon tersebut akan diikuti dengan proses lipolisis dan defisiensi relatif insulin. Berbagai penelitian eksperimental menunjukkan bahwa kondisi hiperglikemia akan memacu kerusakan sel saraf akibat stroke. Pada kondisi stroke hemoragi, hiperglikemia memacu munculnya edema dan kematian jaringan sekitar hematoma.9 Perbedaan tekanan darah yang signifikan antara kasus yang meninggal dan hidup dapat disebabkan oleh proses herniation otak. Penelitian ini menunjukkan bahwa rerata nilai leukosit secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang meninggal dunia. Penelitian Kwan dan Hand10 pada 188 pasien stroke menunjukkan bahwa perburukan neurologis terjadi pada 36 (19%) pasien. Leukositosis merupakan salah satu faktor prediktor utama terjadinya perburukan klinis (12600 vs 9700, p=0,04). Penelitian Bhatia, dkk11 pada 116 pasien stroke memperlihatkan bahwa leukositosis merupakan salah satu faktor prediktor untuk terjadinya kematian 30 hari pasca stroke.

Kesimpulan Kondisi hiperglikemia dijumpai pada hampir sepertiga pasien stroke hemoragik. Penelitian ini menunjukkan bahwa hiperglikemia tidak terbukti sebagai faktor prognosis kematian stroke. Penelitian lanjutan dengan jumlah sampel yang lebih besar tentu saja diharapkan. Daftar Pustaka 1. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: a systematic overview. Stroke 2001; 32:2426-32 2. Kagansky N, Levy S, Knobler H. The role of hyperglycemia in acute stroke. Arch Neurol 2001; 58:1209-12 3. Hamidon BB, Raymond AA. The impact of diabetes mellitus on in-hospital stroke mortality . J Postgrad Med 2003; 49:307-10 4. Dora B, Mihci E, Ozdemir C. Prolonged hyperglycemia in the early subacute period after cerebral infarction: effects on short term prognosis. Acta Neurol Belg 2004; 104:64-7 5. Basu S, Sanyal D, Bhattacharya KB. Is post-stroke hyperglycemia a marker of stroke severity and prognosis: a pilot study. Neurology Asia 2007; 12:13–9 6 Weir CJ, Murray GD, Dyker AG, Lees KR. Is hyperglycaemia an independent predictor of poor outcome after acute stroke? Results of a long term follow up study. BMJ 1997; 314:1303 7 Frontera JA, Fernandez A, Claassen J, Schmidt M, Schumacher C, Wartenberg K, et al. Hyperglycemia after SAH: Predictors, associated complications, and impact on outcome. Stroke 2006; 37:199-203 8. Lindsberg PJ, Roine RO. Hyperglycemia in acute stroke. Stroke 2004; 35:3634 9. Song EC, Chu K, Jeong SW, Jung KH, Kim SH, Kim M, et al. Hyperglycemia exacerbates brain edema and perihematomal cell death after intracerebral hemorrhage. Stroke 2003; 34:2215–20 10. Kwan J, Hand P. Early neurological deterioration in acute stroke: clinical characteristics and impact on outcome. QJM 2006; 99(9):625-33 11. Bhatia RS, Garg RK, Gaur SP, Kar AM, Shukla R, Agarwal A, et al. Predictive value of routine hematological and biochemical parameters on 30-day fatality in acute stroke. Neurol India 2004; 52:220-3


case report

original article

Abdul Qadar Punagi

Abstract. Bilateral midline paralysis is immobility of the vocal cord due to paralysis of intrinsic muscles of the crycoarytenoid posterior. The most common is recurrent laryngeal nerve injury during thyroid surgery. In the beginning the symptoms are hoarseness, dyspneu and inspiratory stridor, and later it can cause severe acute obstruction of the larynx. Arytenoidopexy is one of the operative procedures that should be done to achieve an adequate airway by widening the rima glottis. We reported one case of bilateral vocal cord paralysis post total thyroidectomy where the chief complaint was dyspneu . Endoscopic evaluation found the vocal cord position in the midline and immobile, rima glottis about 1 mm. The tracheotomy was done first and continued with arytenoidopexy extra laryngeal. Post operative evaluation with flexible endoscope showed rima glottis about 4 mm. After decanulation there was no obstruction with good enough results at phonation. Key word: bilateral midline paralysis, extralaryngeal aritenoidopeksi

MEDICINUS

Bagian THT-KL Fakultas Kedokteran UNHAS, RS. Wahidin Sudirohusodo Makassar

151

Abstrak. Bilateral midline paralysis pita suara adalah kelumpuhan otot intrinsik laring yaitu muskulus krikoaritenoideus posterior pada kedua sisi. Penyebab terbanyak adalah trauma nervus rekurens pasca tiroidektomi total. Gejala klinis awalnya suara masih cukup bagus atau sedikit serak disertai stridor inspiratoir, sesak nafas dan pada stadium lanjut dapat menyebabkan sumbatan laring akut yang hebat. Aritenoidopeksi merupakan salah satu tindakan operatif untuk melebarkan rima glotis sehingga dapat menjamin jalan napas adekuat. Kami melaporkan satu kasus bilateral midline paralysis setelah operasi tiroifektomi total dengan keluhan sesak napas. Evaluasi dengan fiber endoskopi ditemukan posisi plika vokalis di median dan tidak bergerak, rima glottis berkisar 1 mm. Trakeostomi dilakukan sebagai prosedur awal yang dilanjutkan dengan aritenoidopeksi extralaryngeal. Evaluasi pascaoperasi dengan flexible endoscopic menunjukkan rima glottis berkisar 4 mm. Setelah dekanulasi tidak ditemukan adanya obstruksi jalan napas dan kualitas suara yang cukup baik. Kata kunci: bilateral midline paralysis, aritenoidopeksi extra laryngeal

Pendahuluan Bilateral midline paralisys adalah ketidakmampuan untuk abduksi otototot yang mengontrol pita suara, sehingga kedua pita suara tidak dapat membuka sebagaimana mestinya.1 Keadaan ini merupakan kegawatdaruratan jalan nafas yang dapat membahayakan nyawa penderita. Penyebab tersering adalah tiroidektomi dengan insiden 1 dalam 400 kasus. Bilateral midline paralisys dapat terjadi pada golongan umur dewasa muda dan usia lanjut dengan frekuensi terbanyak pada golongan usia dekade 4-5. Lebih sering dijumpai pada wanita dengan perbandingan 2:1. Kebanyakan kasus paralisis abduktor bilateral bersifat sementara. Komplikasi ini dapat terjadi pada kasus-kasus di mana posisi n. laringeus rekuren menjadi berisiko atau pada suatu kasus di mana salah satu pita suara telah mengalami kelumpuhan dan pita suara kontralateral yang masih normal berada di tempat yang berbahaya.


Bilateral midline paralisys dapat menyebabkan obstruksi jalan nafas atas bila pita suara gagal abduksi. Obstruksi jalan nafas atas akibat bilateral midline paralisys membutuhkan penanganan jalan nafas segera.2

Anatomi Laring3,5 a. b.

Kerangka laring terdiri dari kartilago: Yang tidak berpasangan: tiroid, krikoid, epiglotis. Yang berpasangan: aritenoid, kornikulata dan kuneiforme. Membran pada laring: 1. Membran ekstrinsik: Membrana tirohioid, membrana krikotiroid, membrana krikotrakeal. 2. Membran intrinsik: Membrana krikovokal, membrana quadrangularis. c. Otot-otot Laring: 1. Otot-otot ekstrinsik yang berasal dari luar laring melekat pada

kartilago tiroidea dan os hioideum dan disebut strap-muscles: m. sternohioideus m. sternotiroideus m. tireohioideus Otot-otot intrinsik. Otot-otot ini bekerja pada pita suara atau aditus laring. 2.1. Yang bekerja pada pita suara : Abduktor: m. krikoaritenoid posterior Adduktor: m. krikoaritenoid lateral m. aritenoid tranversus m. tireoaritenoid Tensor: m. krikoaritenoid m. vokalis 2.2. Yang bekerja pada aditus laring Membuka aditus laring: m. tireoepiglotikus Menutup aditus laring: m. krikoaritenoideus (m. postikus) m. ariepiglotik

4. Rima glotis adalah celah yang dibatasi oleh komisura anterior, kedua plika vokalis dan komisura posterior. e. Inervasi Laring 1. n. laringeus superior merupakan cabang dari n. X, ramus eksternus bersifat motoris untuk m. krikotiroideus. 2. n. laringeus inferior merupakan lanjutan dari n. rekuren n. X yang bersifat motoris untuk innervasi semua otot-otot intrinsik laring lainnya. f. Vaskularisasi Laring 1. a. laringeus superior berasal dari a. tiroidea superior cabang dari a. carotis eksterna. 2. a. laringeus inferior berasal dari a. tiroidea inferior yang dipercabangkan oleh trunkus tireoservikalis yang dipercabangkan oleh a. subclavia. 3. v. laringea superior bermuara di v. jugularis interna 4. v. laringea inferior bermuara di v. anonima sinistra

MEDICINUS

2.

152 Gambar 2. Innervasi laring5

Fisiologi Laring6

Gambar 1. Otot-otot Laring5

d. Cavitas pada Laring 1. Aditus laring Cavum laring dimulai dari aditus laring yang dibatasi di depan oleh tepi atas epiglottis, di lateral oleh plika ariepiglotika dengan tuberkulum kuneiforme dan di belakang oleh tuberkulum kornikulatum dan insisura interaritenoidea. 2. Vestibulum laring Mulai dari aditus laring sampai plika ventrikularis merupakan bagian atas dari kavum laring. 3. Glotis Mulai dari plika ventrikularis sampai tepi bebas plika vokalis.

Laring berfungsi: 1. Protektif: pada waktu menelan dan muntah aditus akan menutup. Bila ada korpus alienum akan terjadi refleks batuk. 2. Respirasi: secara pasif sebagai jalan nafas. Di sini kartilago krikoidea sangat penting sebagai kerangka untuk mempertahankan lumen terutama pada trauma. Secara aktif, me-ngatur rima glotidis dalam pernafasan, waktu inspirasi tenang rima terbuka sedikit, waktu ekspirasi tenang rima menyempit sedikit dan pada waktu inspirasi dalam rima akan membuka lebar. 3. Sirkulasi: dengan perubahan tekanan di dalam tracheobronchialis tree dan parenkim paru, terjadilah efek pemompaan darah dalam pembuluh-pembuluh darah di dinding alveoli. 4. Fiksasi: dengan menutup glotis pada akhir inspirasi terjadi fiksasi toraks. 5. Deglutatori: pada waktu menelan laring diangkat dan aditus laring menutup. 6. Tussif 7. Ekspektoran: kedua fungsi ini bersifat protektif dan merupakan pertahanan lini kedua. 8. Emosional 9. Fonasi

Etiologi7 Kelumpuhan n. laringeus rekuren bilateral dapat terjadi karena saraf terpotong, tertekan, proses infeksi, ataupun penyebab yang tidak jelas diketahui. Biasanya penyebab tersering adalah akibat cedera saraf rekuren pada operasi tiroidektomi. Ballenger melaporkan 40%


kelumpuhan abduktor bilateral akibat tindakan tiroidektomi, namun sekarang tidaklah demikian. Menurunnya kejadian kelumpuhan sesudah tiroidektomi disebabkan oleh karena secara rutin dilakukan diseksi dan isolasi saraf tersebut. Meskipun angka kejadian kelumpuhan pasca tiroidektomi menurun, pada kebanyakan kasus, paralisis terbatas pada nervus laringeus eksterna dan nervus rekuren laring bilateral masih tetap merupakan akibat samping operasi tiroid. Nervus laringeus rekuren kanan paling sering cedera karena letaknya lebih lateral setinggi arteri tiroidea inferior. Pada saat pengikatan arteri ini biasanya saraf cedera. Penyebab lain kelumpuhan n. laringeus rekuren laring bilateral menurut Jackson (1959) dan Holinger (1976) antara lain: 1. Faktor neurologi yaitu poliomyelitis, penyakit parkinson, sindroma Guillian Barre, meningitis. 2. Faktor penekanan nervus akibat proses tumor pada tiroid, esofagus pars servikal, laring, dan proses keganasan mediastinum atas. 3. Faktor trauma non bedah karena kecelakaan 4. Faktor infeksi di daerah kepala leher dan mediastinum. 5. Idiopatik yang insidensnya bervariasi dari 1–35% pada berbagai penelitian.

Patofisiologi8 N. laringeus rekuren bekerja baik pada gerakan abduksi dan adduksi plika vokalis. Nervus laringeus rekuren berasal dari nervus vagus, yang bersumber dari batang otak (nucleus ambiguous in the medulla) dan berjalan sepanjang carotic sheath (dengan vena jugularis dan arteri karotis interna). n. vagus kiri mempercabangkan nervus laringeus rekuren kiri menyilang di atas arkus aorta. n. laringeus rekuren kiri kemudian melingkar ke atas dari bawah ligamentum arteriosum dan berjalan ke kranial pada sulkus trakeoesofageal sampai nervus tersebut penetrasi ke laring untuk menginervasi laring. n. laringeus rekuren sebelum masuk ke dalam laring akan berjalan di bawah kornu inferior kartilago tiroid. Sebagian kecil nervus ini terletak di antara kartilago krikoid dan tiroid. n. vagus kanan memberikan cabang n. laringeus rekuren setinggi a. subklavia n. laringeus rekuren kanan melingkari a. subklavia dan berjalan ke atas sampai ke laring. Karena perjalanan n. laringeus rekuren


inilah sehingga berbagai proses penyakit dan prosedur operasi dapat menimbulkan risiko pada nervus ini sehingga menyebabkan paralisis plika vokalis.

Gejala Klinik3,7 Pada mulanya, pita suara terdapat pada posisi paramedian atau intermedian, menyebabkan gejala disfonia berat dengan saluran nafas yang adekuat. Aspirasi dapat merupakan masalah pada pasien yang berusia lanjut. Setelah beberapa lama, maka pita suara perpindah perlahanlahan ke arah garis tengah, dengan akibat perbaikan suara dan bertambahnya sesak napas. Sesak nafas dan stridor inspirasi makin memburuk pada kerja fisik. Sumbatan laring akut terjadi pada stadium lanjut, kalau terdapat infeksi saluran napas atas pada kelumpuhan laring. Secara umum terdapat lima posisi plika vokalis sesuai dengan derajat ostium laringeus : a. Median : kedua korda di garis tengah b. Paramedian : 3-5 mm c. Intermedian : 7 mm d. Sedikit abduksi : 14 mm e. Abduksi penuh : 18-19 mm

Gambar 3. Posisi plika vokalis3

MEDICINUS

Ballenger melaporkan 40% kelumpuhan abduktor bilateral akibat tindakan tiroidektomi, namun sekarang tidaklah demikian. Menurunnya kejadian kelumpuhan sesudah tiroidektomi disebabkan oleh karena secara rutin dilakukan diseksi dan isolasi saraf tersebut. Meskipun angka kejadian kelumpuhan pasca tiroidektomi menurun, pada kebanyakan kasus, paralisis terbatas pada nervus laringeus eksterna dan nervus rekuren laring bilateral masih tetap merupakan akibat samping operasi tiroid.

153

Diagnosis7-9 Pada pemeriksaan dapat terlihat kelumpuhan bilateral pita suara. Posisi pita suara bervariasi dengan lama berlangsungnya sejak permulaan kelumpuhan. Pada kasus dengan kelumpuhan lama, satu-satunya saluran nafas hanya berupa celah lonjong di antara kedua pita suara membranosa, yang melebar pada inspirasi. Hal ini merupakan efek Bernaulli dari aliran udara masuk pada pita suara yang pasif. Diperlukan laringoskopi langsung untuk melihat adanya pergerakan sendi krikoaritenoid untuk menentukan prognosisnya. Diagnosis bilateral midline paralysis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan laringoskopi langsung atau tidak langsung dengan menilai posisi dan gerakan pita suara. Salah satu pemeriksaan yang juga tak kalah pentingnya adalah laringeal EMG.7 Riwayat penyakit yang lengkap perlu ditanyakan, riwayat penyakit itu meliputi : 1. Keluhan utama yang berhubungan dengan jalan nafas, suara dan proses menelan. 2. Saat timbulnya gejala (akut, subakut, kronik) 3. Perubahan suara dan airway sebelumnya. 4. Tindakan-tindakan yang berhubungan seperti intubasi, operasi dan tindakan medis. 5. Lain yang berefek pada pergerakan pita suara.9

MEDICINUS

154

Prosedur diagnostik : 1. Laringoskopi dengan fibrescope: a. Prosedur ini merupakan prosedur pemeriksaan klinis yang paling penting. b. Stroboskopi videolaringoskopi dapat memberikan informasi lanjut tentang plika vokalis dan abnormalitasnya apabila ada gambaran pola mukosa yang asimetrik. c. Gejala yang dibuat-buat atau gejala psikogenik lain dapat diidentifikasi dengan menyuruh pasien bersiul, karena pada manuver ini otot-otot abduktor bekerja tanpa disadari. 2. Laringoskopi direk a. Pemeriksaan glotis posterior atau palpasi kartilago aritenoid adalah langkah-langkah untuk memperjelas sifat imobilitas plika vokalis. b. Ankilosis sendi krikoaritenoid atau jaringan parut interaritenoid dapat membatasi gerakan aritenoid yang ditentukan dengan laringoskopi direk di bawah anestesi umum. c. Subglotis, trakea dan bronkus utama juga dapat diperiksa untuk menyingkirkan adanya stenosis subglotik, infitrasi neoplasma dan lesi lain sepanjang jalan nafas.9 3. Laryngeal electromyography (LMEG) LMEG adalah suatu evaluasi elektrofisiologik dari otot-otot laring. Tes ini dilakukan dengan menggunakan suatu jarum perkutaneus elektromiogram (EMG) di bawah lokal atau tanpa anestesi. LMEG mengevaluasi m. tireoaritenoid, yang merupakan refleksi fungsi n. laringeus rekuren dan m. krikoaritenoid, yang merupakan gambaran fungsi n. laringeus superior. Hasil pemeriksaan LMEG dapat merupakan diagnostik dan prognostik dan juga dapat digunakan sebagai pemeriksaan yang menuntun terapi. Dalam mengevaluasi pasien dengan paralisis abduksi bilateral, LEMG dapat memberikan informasi tentang: 1. Membedakan antara fiksasi dan paralisis. 2. Membedakan antara neuropraksia dan transeksi akson. 3. Memastikan adanya kelainan neuromuskular atau neuropati perifer.

juga tidak terlalu mengganggu fungsi bicara. Indikasi pengobatan dari gejala tersebut sangat individual, tergantung pada lamanya gejala, umur pasien, derajat keluhan, status sosial pasien dan keinginan pasien.1,6 Pada kebanyakan kasus bilateral midline paralisis membutuhkan trakeostomi sebagai suatu prosedur gawat darurat atau pada saat di mana pada kasus ini terjadi infeksi saluran nafas atas. Pada kasus-kasus yang sudah berlangsung lama, pilihan antara trakeostomi permanen atau dengan prosedur operasi untuk lateralisasi pita suara. Yang pertama menghilangkan stridor, mempertahankan suara yang baik tetapi mempunyai kekurangan yaitu adanya lubang trakeostomi di leher. Pilihan yang terakhir, menghilangkan obstruksi jalan nafas tetapi mengorbankan suara, akan tetapi tak ada lagi stoma trakeostomi di leher.4 Narcy dan koleganya merekomendasikan lateralisasi dini antara 6–9 bulan setelah diagnosis. Triglia dkk juga melaporkan efikasi aritenoidopeksi untuk pasien anak-anak. Dengan tindakan aritenoidektomi dan aritenoidopeksi, mereka dapat mendekanulasi 68% pasien trakeostomi. Menurut kepustakaan, ada beberapa macam teknik operasi yang dikemukakan para ahli, antara lain: a. Aritenoidopeksi: mobilisasi tulang rawan aritenoid dan memfiksasinya ke tepi dorsal lamina tiroid. Pertama kali dikemukakan oleh King (1940). b. Aritenoidektomi: tulang aritenoid diangkat dan plika vokalis difiksasi ke tepi dorsal lamina tiroid. Pertamakali dikemukakan oleh Woodman (1941). c. Aritenoidektomi dan kordektomi atau kordopeksi dengan cara laringofisur/tirotomi yang dikembangkan oleh Sher(1953). d. Aritenoidektomi secara bedah mikro laring: dikembangkan oleh Thornell (1948). Kleinsasser (1968) dengan menggunakan mikroskop. Teknik intralaring kemudian berkembang sesuai dengan meningkatnya perangkat kedokteran antara lain digunakannya laser CO2 oleh Ossof. Teknik ini mempunyai kelebihan, yaitu lebih teliti dan tepat, hemostasis lebih baik, edema intraoperatif dan pasca operatif kurang dan hanya sedikit mempengaruhi fungsi fonasi.

Waktu pemeriksaan LMEG penting sekali dalam menentukan prognosis/kemungkinan sembuh spontan. LMEG lebih dapat diperkirakan bila dilakukan 6 minggu sampai 6 bulan setelah onset gejala.8 Setelah diagnosis ditegakkan perlu diketahui faktor penyebab sesuai pemeriksaan anamnesis, fisik, neurologik, radiologik dan fungsi menelan.

Prosedur lateralisasi plika vokalis ini dapat dilakukan dengan 3 pendekatan, yaitu ekstralaring, endolaring dan translaring.7 Prosedur lainnya adalah reinervasi yang dikembangkan oleh Tucker yaitu dengan membentuk pedikel nervus dan otot yang terdiri dari cabang ansa hipoglossi yang menginervasi m. omohyoid dan sedikit otot. Pedikel ini diinsersikan pada m. krikoaritenoideus posterior. Dilaporkan 76% pasien mengalami perbaikan suara.

Penatalaksanaan4,7,10,11

Laporan Kasus

Tujuan terapi yang ideal adalah disamping membebaskan jalan nafas,

Seorang wanita, Ny. R. 38 tahun dikonsulkan dari bagian interna pada tanggal 5 Pebruari 2007 dengan stridor inspiratoir. Riwayat operasi total tiroidektomi 2 tahun yang lalu. Keluhan ini dirasakan setelah operasi dan bertambah berat setelah beraktivitas.

Seorang wanita, Ny. R. 38 tahun dikonsulkan dari bagian interna pada tanggal 5 Pebruari 2007 dengan stridor inspiratoir. Riwayat operasi total tiroidektomi 2 tahun yang lalu. Keluhan ini dirasakan setelah operasi dan bertambah berat setelah beraktivitas. Pada pemeriksaan fisik kesan keadaan umum pasien lemah, kompos mentis dan gizi kurang. Nampak cekungan di fossa suprasternal, supraklavikula, interkosta dan epigastrium. Pada pemeriksaan otoskopi dan rhinoskopi anterior tidak ditemukan adanya kelainan pada telinga dan hidung. Pada faringoskopi tonsil ukuran T1/T1 tenang, permukaan licin dan tidak ada pembesaran kelenjar jugularis profunda superior. Pada pemeriksaan laringoskopi indirek terlihat mukosa epiglotis merah muda dan tidak udem, kedua plika vokalis nampak tidak bergerak dengan celah ±1 mm pada posisi median. Pemeriksaan radiologi Thorax PA menunjukkan tak ada kelainan. Laboratorium darah rutin dan kimia darah dalam batas-batas normal. Diagnosa: Bilateral midline paralysis + dispnea grade III Tindakan: Dilakukan trakeostomi pada tanggal 5 Pebruari 2007 (emergensi) Pada tanggal 12 Pebruari 2007 dilakukan Laringoskopi Direk dengan hasil evaluasi:


: mukosa normal, tidak udem : tidak nampak adanya massa tumor, mukosa nampak tidak udem. c. Plika vokalis : posisi midline, tidak bergerak dengan celah ± 1 mm pada saat inspirasi dan massa tumor tidak ada. d. Aritenoid : keduanya nampak tidak bergerak, mukosa warna merah muda, tidak udem. a. Epiglotis b. Vallekula

Obat-obat antibiotik, mukolitik dan steroid diberikan peroral.

Tanggal 19 Pebruari 2007 dilakukan Aritenoidopeksi pada plika vokalis dekstra. Prosedur operasi adalah sebagai berikut: 1. Pasien baring terlentang dalam anestesi umum, ETT terpasang pada stoma trakeostomi. 2. Desinfeksi lapangan operasi dengan povidone iodine dengan alkohol 70%, lalu tutup, dengan doek steril. 3. Buat landmark insisi horisontal di depan m. sternokleidomastoideus setinggi kartilago tiroid. 4. Infiltrasi lidokain 2% + adrenalin 1:100.000 pada landmark.

8. Aritenoid digerakkan dengan membelah kapsul sendi krikoaritenoid dan memisahkan pertautan m. krikoaritenoid posterior dan m. interaritenoid. 9. Aritenoid dipegang dengan pengait halus dan dengan mengguna kan jarum halus dilakukan penjahitan di sekitar pertautan korpus aritenoid dan prosessus vokalis tanpa menembus mukosa, lalu diikatkan pada tepi posterior ala tiroid. Sebelum pengikatan lakukan evaluasi glotis dengan laringoskopi direk, setelah terlihat rima glotis cukup adekuat untuk bernafas (±4 mm) maka jahitan tersebut diikat. (Seperti terlihat pada gambar A, B dan C di bawah ini).

A

MEDICINUS

155

5. Insisi daerah landmark lalu perdalam secara vertikal di antara m. sternokleidomastoideus dan otot pengikatnya. 6. Belah m. omohioid venter superior untuk mencapai tepi posterior ala tiroid, yang kemudian ditarik ke depan dengan pengait.

B

7. M. konstriktor faringeus inferior dipisahkan dari ala tiroid, sehingga tampak mukosa sedikit menggelembung dari dinding anterior fossa piriformis. Di bawah mukosa ini adalah lamina kartilago krikoid, yang diikuti ke medial di dataran submukosa ke kartilago aritenoid.

C

10. Tutup luka operasi lapis demi lapis, pasang drain, nasogastric tube, operasi selesai. (Seperti terlihat pada gambar A dan B di bawah ini)


Diskusi

A

MEDICINUS

B

156 112

Pada Hari ke-7 post operasi Keluhan disfoni membaik, luka insisi kering dan dilakukan evaluasi laringoskopi direk dengan fibrescope. Diputuskan untuk melakukan dekanulasi dan penutupan stoma trakea secara bertahap, pasien tidak mengeluh sesak. Hasil evaluasi laringoskopi direk dengan fibrescope, sebagai berikut: a. Epiglotis: mukosa normal. b. Aritenoid kiri: tidak hiperemis, tidak udem, tidak bergerak. c. Aritenoid kanan: hiperemis, tidak udem, tidak bergerak d. Plika vokalis asimetris, rima glotis ± 4 mm, pergerakan minimal pada saat fonasi .

Gambar 4. Rima glotik >4mm pasca operasi

Gambar 5. Tampak luar Pasca operasi

Hari ke-10 pasca operasi: Pasien tidak sesak dengan kualitas suara yang cukup baik. Pasien diperbolehkan untuk rawat jalan. Kontrol 1 bulan setelah operasi: Pasien tidak sesak dan kualitas suara yang cukup baik.

Dari hasil anamnesis dan pemeriksaan fisik dapat ditegakkan diagnosa bilateral midline paralysis dengan sesak derajat III menurut Jackson. Sebagai tindakan emergensi untuk penanganan obstruksi jalan nafas tersebut, dilakukan trakeostomi pada hari itu juga. Keluhan sesak yang dialami oleh pasien sejak setelah dilakukan operasi total tiroidektomi 2 tahun yang lalu mengarahkan kita kemungkinan adanya cedera nervus laringeus rekuren pada saat operasi atau terjadi penekanan pasca operasi total tiroidektomi. Sesak nafas yang mulai dirasakan setelah operasi dan makin lama bertambah berat disebabkan oleh karena pada awalnya posisi pita suara yang berada pada posisi paramedian berubah ke posisi median. Pasca operasi tiroidektomi dapat timbul jaringan parut yang menekan n. laringeus rekuren. Penekanan n. laringeus rekurens lama kelamaan menimbulkan atropi, fibrosis dan degenerasi hialin serat otot-otot intrinsik. Pada awalnya gejala sesak napas baru timbul pada saat pasien beraktivitas sedangkan suara tidak serak, karena otot krikotiroid berfungsi meningkatkan tensor pita suara dan berfungsi pula sebagai otot adduksi yang dipersarafi oleh n. laringeus superior. Demikian pula otot interaritenoid (otot adduktor) menerima persarafan dari n. laringeus superior yang beranastomosis dengan cabang posterior saraf rekurens. Kedua otot ini berfungsi pada saat fonasi. Sebelum aritenoid difiksasi dilakukan evaluasi rima glotis dengan laringoskopi direk untuk menilai apakah rima glotis sudah cukup adekuat. Operasi aritenoidopeksi ekstra laringeal dapat memperbaiki fungsi pernafasan walaupun dapat memperburuk fungsi bicara/fonasi karena pembukaan rima glotis yang terlalu lebar. Ballenger menyatakan bahwa hasil pembedahan ini biasanya memuaskan, tetapi kadang-kadang akibat proses penyembuhan akan terjadi sedikit penyempitan glotis, oleh karena itu dianjurkan untuk membuat celah rima glotis sedikit lebih luas pada saat pembedahan. Bila saluran pernafasan tetap kurang adekuat setelah pembedahan pertama, dilakukan lagi pembedahan serupa pada sisi kontralateralnya. Akan tetapi apabila korpus aritenoid menghambat pelebaran glotis di posterior, maka prosedur yang paling baik adalah aritenoidektomi.

Kesimpulan Penanganan bilateral midline paralysis sebagai komplikasi pasca operasi total tiroidektomi dengan prosedur Aritenoidopeksi memberikan hasil yang cukup memuaskan dalam hal perbaikan fungsi pernafasan dan fonasi. Daftar Pustaka 1. Kelumpuhan pita suara. Available at http://www.medicastore.com/med/detail pyk. Accessed on Februari 2007 2. Eisele DW. Airway emergencies. In: Emergencies of the Head and Neck. Mosby: Missouri, 2000.p.150-1 3. Dingra PL. Anatomy and physiology of larynx. In: Disease of Ear, Nose and Throat, 2nd edition. BI Churchill Livingstone: New Delhi, 2002.p.275-80 4. Dingra PL. Laryngeal paralysis. In: Disease of Ear, Nose and Throat, 2nd edition. BI Churchill Livingstone: New Delhi, 2002.p.294-8 5. Putz,R and Pabst,R. Sobotta. Atlas Anatomi Manusia, Jilid 1 Edisi 21, EGC, Jakarta, 2000.p.124-34 6. Kumpulan kuliah Pharyngologi dan Laryngologi, Bagian Ilmu Penyalit THT Fakultas Kedokteran UNHAS, Makassar.p.1-10 7. Ballenger JJ. Penyakit neurologik laring. Dalam: Penyakit Telinga, Hidung, Tenggorok, Kepala dan Leher, Jilid 2, Edisi 13. Binarupa Aksara: Jakatra, 1997.p.579-615 8. Rosen,CA. Vocal old Paralysis, Unilateral. Available at http://www.emedicine. com/ ent/topic347.htm. Accessed on February 2007 9. Ernster JA. Vocal fold paralysis, bilateral. Available at http://www.emedicine. com/ent/ topic348.htm. Accessed on February 2007 10. Bailey,BJ. Hoarseness and vocal cord paralysis. In: Head and Neck Surgery Otolaryngology, Volume 1, 2nd edition. Lippincott-Raven: Philadelphia,1998.p. 741-50 11. Cummings,CW. Diagnostic imaging of the larynx. In: Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Volume 3, 4th edition. Elsevier Mosby: USA, 2005.p.2032-3


medical review

Rizaldy Pinzon

Abstract. Neuropathy is a very common complication in patients with diabetes. The pathogenic mechanism suggests there is a role for potent antioxidants in treating the neuropathy. Several therapeutic approaches have been developed including antioxidants such as alpha lipoic acid (ALA) to diminish increased oxidative stress. Alpha lipoic acid is a very potent antioxidant. These drugs have been designed to favourably influence the underlying pathophysiology of the disorder. Previous clinical trials showed a benefit of ALA supplementation for improving the symptoms of polyneuropathy in diabetic patients. Key words: neuropathy, alpha lipoic acid, diabetes, trial Abstrak. Neuropati merupakan komplikasi yang sangat umum pada pasien dengan diabetes. Mekanisme patogenik menunjukkan ada peran antioksidan potensial untuk mengobati neuropati. Beberapa pendekatan terapeutik telah dikembangkan termasuk antioksidan seperti alpha lipoic acid (ALA) untuk mengurangi stres oksidatif yang meningkat. Alpha lipoic acid adalah antioksidan yang sangat kuat. Obat ini dirancang untuk mempengaruhi dengan baik patofisiologi gangguan ini. Sebelumnya uji klinis telah menunjukkan manfaat dari suplemen ALA untuk memperbaiki gejala dari polineuropati pada pasien diabetes. Kata kunci: neuropati, alpha lipoic, diabetes, trial

Pendahuluan Polineuropati dan ulkus kaki diabetik merupakan salah satu bentuk komplikasi diabetes yang utama.1 Bentuk neuropati akibat komplikasi DM adalah heterogen, namun polineuropati sensorimotor merupakan salah satu bentuk yang paling umum dijumpai.2 Kerusakan sistem saraf tepi disebabkan oleh kondisi hiperglikemia kronik dan diperantarai oleh gangguan metabolisme dan gangguan peredaran darah ke sistem saraf tepi.3 Polineuropati terjadi pada hampir 30% pasien yang dirawat akibat diabetes dan hampir 20% pada pasien diabetes rawat jalan.4 Berbagai penelitian menunjukkan bahwa mekanisme terjadinya polineuropati pada pasien diabetes sangatlah kompleks. Polineuropati terjadi sebagai akibat dari peningkatan stres oksidatif dan radikal bebas dari produk akhir glikosilasi, akumulasi poiliol, dan penurunan kadar nitric oxide (berdampak pada disfungsi endotel).5 Polineuropati juga diakibatkan oleh penurunan aktivitas pompa natrium dan peningkatan kadar homosistein.6,7 Pada pasien diabetes dijumpai pula penurunan kemampuan mekanisme regenerasi dan ditandai oleh penurunan faktor pertumbuhan saraf.8 Dasar patofisiologi terjadinya polineuropati diabetika menunjukkan adanya peran yang besar dari stres oksidatif. Pertanyaan kritis yang muncul adalah “apakah zat antioksidan memiliki peran


dalam memperbaiki gejala polineuropati diabetika?”. Alpha lipoic acid (ALA) yang juga dikenal dengan nama thioctic acid merupakan zat antioksidan. Beberapa penelitian laboratorium menunjukkan adanaya manfaat alpha lipoid acid dalam menurunkan stress oksidatif dan meningkatkan fungsi endotel vaskuler.9,10 Pertanyaan klinis yang diajukan adalah “apakah pemberian alpha lipoic acid memberikan manfaat klinis dalam memperbaiki gejala polineuroapti diabetika?”.

Metode Kajian sistematis diawali dengan melakukan pelacakan pustaka terhadap berbagai uji klinik yang menilai manfaat pemberian alpha lipoic acid untuk polineuropati diabetika. Pelacakan pustaka dilakukan di Pubmed database (www.pubmed.com), dengan queries (hanya untuk terapi), dan pembatasan (limit) artikel yang terbit dalam bahasa inggris dan dapat diakses secara penuh. Kata kunci yang digunakan adalah: alpha lipoic acid-treatment-diabetes-polineuroathy diabetic. Kajian lebih mendalam dilakukan pada artikel yang dapat diakses secara penuh (full text) dan ditulis dalam bahasa inggris. Penilaian kualitas penelitian dilakukan dengan skor Jadad11 yang mengevaluasi sahih/tidaknya metode penelitan yang digunakan. Skor jadad terdiri dari 5 buah pertanyaan dengan masing-masing skor 1 un-

MEDICINUS

SMF Saraf RS Bethesda Yogyakarta

157

tuk jawaban ya. Nilai skor di atas 3 menunjukkan bahwa artikel memiliki kualitas disain penelitian yang cukup baik. Pertanyaan dalam skor Jadad adalah sebagai berikut: (1) apakah dilakukan randomisasi? (2) apakah metode randomisasi dijelaskan? (3) apakah penilaian outcome dilakukan secara buta ganda (double blind)?, (4) apakah metode pembutaan (blinding) dijelaskan? (5) apakah dijelaskan tentang drop out dari protokol terapi?. Pembahasan tentang hasil penelitian dilakukan secara kualitatif.

Hasil dan Pembahasan Hasil Pelacakan Pustaka Pelacakan pustaka dilakukan di Pubmed database untuk artikel yang dapat diakses secara penuh dan berbahasa inggris. Pembatasan dilakukan pada artikel penelitian dengan metode uji klinik randomisasi. Hasil pelacakan pustaka adalah sebagai berikut: Tabel 1. Hasil pelacakan pustaka

MEDICINUS

Nama uji klinik

158

Randomisasi

Blind

Kontrol

Skor Jadad

ALADIN I12

Ya

Ya

Plasebo

4

ALADIN II13

Ya

Ya

Plasebo

4

ALADIN III

Ya

Ya

Plasebo

4

ORPIL15

Ya

Ya

Plasebo

3

SYDNEY16

Ya

Ya

Plasebo

4

Ya

Ya

Plasebo

5

Ya

Ya

Plasebo

3

SYDNEY II

14

17

DEKAN18

Bukti klinik manfaat alpha lipoic acid (ALA)

Tabel 2. Ringkasan uji klinik ALA untuk terapi polineuropati diabetika Nama Uji Klinik

Subyek

Rute dan Durasi

Hasil

ALADIN I

DM tipe 2, 328 pasien

Intravena, 5 minggu

Perbaikan gejala klinis baal, kesemutan, dan nyeri

ALADIN II

DM tipe 1 dan 2, 65 pasien

Intravena 5 hari, oral 2 tahun

Perbaikan gambaran ENMG

ALADIN III


Intravena 3 minggu, oral 6 bulan

Perbaikan gejala klinis neuropati

ORPIL


Oral 3 minggu

Fungsi endoneural membaik

SYDNEY


Intravena

Perbaikan gejala sensoris

SYDNEY II

DM tipe 1 dan 2, 181 pasien

Oral, 5 minggu

Perbaikan gejala baal, nyeri, dan kesemutan


Oral

DEKAN

Perbaikan neuropati otonom

Studi besar tentang alpha lipoic acid adalah ALADIN (Alpha Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy). Penelitian ALADIN terbagi dalam 3 tahap yang menilai berbagai rute pemberian, dosis, dan efek neurologis ALA. Penelitian ALADIN pertama melibatkan 328 pasien DM tipe 2 dengan pemberian 600 mg dan 1200 mg ALA secara intravena setiap hari selama 3 minggu dibanding plasebo. Hasil penelitian menunjukkan ALA lebih bermanfaat secara bermakna dalam memperbaiki gejala neuropati dibanding plasebo. Dosis 600

mg memberikan manfaat yang optimal dengan efek samping yang minimal.12 Penelitian ALADIN II memeriksa parameter hantaran saraf dengan neurofisiologi dan skor disabilitas akibat neuropati. Penelitian dilakukan selama 2 tahun terhadap 65 pasien DM tipe 1 dan 2. Pasien dikelompokkan ke dalam 3 kelompok, yaitu mendapat ALA 600 mg 2 kali sehari, ALA 600 mg sekali sehari dan plasebo sekali sehari, atau plasebo 2 kali sehari. Setelah mendapat terapi intravena selama 5 hari, pemberian ALA dilanjutkan secara oral. Hasil penelitian menunjukkan adanya perbaikan dalam beberapa parameter neurofisiologi.13 Penelitian ALADIN III dilakukan pada 509 panderita polineuropati diabetika yang mendapat salah satu dari pilihan terapi berikut: (1) ALA iv 600 mg setiap hari selama 3 minggu, dan diikuti dengan pemberian ALA 600 mg secara oral 3 kali sehari selama 6 bulan, (2) ALA iv 600 mg setiap hari selama 3 minggu diikuti oleh plasebo 3 kali sehari selama 6 bulan, atau (3) plasebo ganda. Hasil penelitian menunjukkan adanya perbaikan fungsi saraf pada kelompok yang mendapat terapi ALA.14 Penelitian lain, adalah uji klinik randomisasi buta ganda dengan plasebo yang disebut SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuropathy). Penelitian melibatkan 120 pasien DM tipe 2 dengan gejala polineuropati. Kelompok pertama mendapat ALA 600 mg iv (n=60), dan kelompok kedua mendapat plasebo (n=60), untuk 5 hari/minggu selama 14 kali terapi. Hasil penelitian menunjukkan bahwa rasa nyeri, baal, dan kesemutan membaik pada kelompok yang medapat ALA. Ada pula perbaikan yang teramati dalam hal fungsi hantar saraf.16 Bagaimana dengan sediaan ALA secara oral? Penelitian uji klinik randomisasi buta ganda dengan kontrol plasebo secara multi senter dilakukan pada SYDNEY (Symptomatic Diabetic Neuroapthy) tahap 2. Penelitian melibatkan 181 pasien DM yang dirandomisasi untuk mendapat terapi sebagai berikut: (1) ALA 600 mg, (2) ALA 1200 mg, (3) ALA 1800 mg, atau plasebo. Penelitian dilakukan selama 5 minggu. Hasil penelitian menunjukkan adanya perbaikan dalam total gejala nyeri, kesemutan, dan baal saat tidur yang signifikan pada kelompok yang mendapat ALA. Analisis manfaat dan risiko menunjukkan bahwa dosis optimal ALA adalah 600 mg/hari. Efek samping yang muncul adalah nausea, muntah, dan vertigo, namun tidak bermakna secara signifikan dibanding plasebo.17 Penelitian lain mengkonfirmasi pula bahwa ALA bermanfaat pada pasien diabetes dengan neuropati otonom kardiak dengan dosis oral 800 mg perhari selama 4 bulan.18 Penelitian skala kecil lain juga menunjukkan adanya perbaikan dalam hal mononeuroapti kranial dengan dosis 600 mg iv selama 10 hari, yang diikuti dengan 600 mg/ hari selama 60 hari.19 Berbagai uji klinik diatas secara konsisten menunjukkan manfaat ALA dalam terapi neuropati diabetika. Kajian Singh dan Jialal (2008) mendukung pemberian suplemen ALA pada penderita diabetes.20

Mekanisme Kerja ALA Patofisiologi neuropati diabetika adalah meliputi: (1) peningkatan stres oksidatif dan radikal bebas sebagai hasil akhir glikosilasi, (2) akumulasi polyol, (3) penurunan nitric oxide dan gangguan fungsi endotel, (4) gangguan aktivitas pompa Na+/K+ ATP-ase, dan (5) hiperhomosisteinemia. Semua kondisi tersebut di atas akan merusak sel saraf, menghambat proses regenerasi, dan merusak pembuluh darah mikro.21-23 Suplementasi ALA memiliki kemampuan sebagai antioksidan yang sangat poten. Kemampuan antioksidan ALA ditperantarai oleh kemampuannya dalam hal berikut: (1) menghambat aktivitas ROS (reactive oxygen species), (2) regenerasi antioksidan yang lain, dan (3) aktivitas pengikatan metal. Pemberian ALA juga dapat meningkatkan produksi nitric oxide yang pening dalam fungsi endotel pembuluh darah. Pemberian ALA dapat pula meningkatkan aliran darah dan perfusi kapiler. ALA berfungsi pula meningkatkan sensitivitas insulin. Selain itu ALA meningkatkan ambilan glukosa dengan mengaktivasi


Kesimpulan Polineuropati merupakan salah satu bentuk komplikasi diabetes yang utama. ALA secara patogenik memiliki manfaat sebagai antioksidan, memperbaiki fungsi endotel, dan meningkatkan sensitivitas insulin. Penggunaan ALA sebagai suplemen untuk penderita DM didukung oleh bukti ilmiah yang baik. Hasil penelitian secara konsisten memperlihatkan adanya perbaikan klinis setelah suplementasi ALA pada pasien dengan polineuropati DM.

Daftar Pustaka

1. Dyck PJ, Melton LJ, O’Brien PC, Service FJ. Approaches to improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Diabetes 1997;46(Suppl 2):S5-S8 2. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M, et al. Prevalence of lower-extremity disease in the US adult population ≥ 40 years of age with and without diabetes. 1999-2000 National Health and Nutrition Examination Survey. Diabetes Care 2004; 27:1591-7 3. Cameron NE, Cotter MA. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetes 1997; 46 (Suppl 2):S31-S37 4. Ziegler D, Sohr CG, Nourooz-Zadeh J. Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy. Diabetes Care 2004; 27:2178-83 5. Hounsom L, Corder R, Patel J, Tomlinson DR. Oxidative stress participates in the breakdown of neuronal phenotype in experimental diabetic neuropathy. Diabetologia 2001; 44:424-8 6. Stevens MJ, Dananberg J, Feldman EL, Lattimer SA, Kamijo M, Thomas TP, et al. The linked roles of nitric oxide, aldose reductase, and, (Na+,K+)-ATPase in the slowing of nerve conduction in the streptozotocin diabetic rat. J Clin Invest 1994; 94: 853-9 7. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, Kuhne W, Konig W, Luley C, et al. Relation between homocysteinaemia and diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2001; 18:185-92 8. Pittenger G, Vinik A. Nerve growth factor and diabetic neuropathy. Exp Diabesity Res 2003; 4:271-85 9. Borcea V, Nourooz-Zadeh J, Wolff SP, Klevesath M, Hofmann M, Urich H, et al. Alpha-Lipoic acid decreases oxidative stress even in diabetic patients with poor glycemic control and albuminuria. Free Radic Biol Med 1999; 26:1495– 500 10. Morcos M, Borcea V, Isermann B, Gehrke S, Ehret T, Henkels M, et al. Effect of


alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabetes mellitus: an exploratory study. Diabetes Res Clin Pract 2001; 52:175–83 11. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Controlled Clinical Trials 1996; 17(1):1-12 12. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schutte K, et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study). Diabetologia 1995;38:1425-33 13. Reljanovic M, Reichel G, Rett K, Lobisch M, Schuette K, Moller W, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with the antioxidant thioctic acid (alphalipoic acid): a two year multicenter randomized double-blind placebo controlled trial (ALADIN II). Alpha Lipoic Acid In Diabetic Neuropathy. Free Radic Res 1999;31:171-9 14. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, Lobisch M, Schutte K, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care 1999; 22:1296-301 15. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR, Reljanovic M, Lobisch M, Schutte K, et al. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy. Diabet Med 1999;16:1040-3 16. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N, Litchy WJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003; 26:770-6 17. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, Low PA, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006; 29:2365–70 18. Zeigler D, Schatz H, Conrad F, Gries F, Ulrich H, Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients.A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome. Diabetes Care 1997; 20:369-73 19. Tankova T, Cherninkova S, Koev D. Treatment for diabetic mononeuropathy with alpha-lipoic acid. Int J Clin Pract 2005; 59:645-50 20. Singh U, Jialal I. Alpha lipoic acid supplementation and diabetes. Nutr Rev 2008; 66(11):646-57 21. Head KA. Peripheral neuropathy: Pathogenic mechanisms and alternative therapies. Altern Med Rev 2006; 11(4):294-329 22. Jain SK, Lim G. Lipoic acid decreases lipid peroxidation and protein glycosylation and increases (Na(+) + K(+))- and Ca(++)-ATPase activities in high glucosetreated human erythrocytes. Free Radic Biol Med 2000;29:1122-8 23. Androne L, Gavan NA, Veresiu IA, Orasan R. In vivo effect of lipoic acid on lipid peroxidation in patients with diabetic neuropathy. In Vivo 2000;14:327-30 24. Stevens MJ, Obrosova I, Cao X, Van Huysen C, and Greene DA. Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction, blood flow, energy metabolism, and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy. Diabetes 2000;49:1006-15 25. Cefalu WT and Hu FB. Role of chromium in human health and in diabetes. Diabetes Care 2004; 2004; 27(11):2741-51 26. Zempleni J, Trusty TA, Mock DM. Lipoic acid reduces the activities of biotindependent carboxylases in rat liver. J Nutr. 1997; 127:1776–81

MEDICINUS

transporter glukosa (GLUT4).22-24 Di dalam sediaannya ALA dikombinasi dengan Chromium picolinate dan Biotin. Chromium picolinate akan meningkatkan sekresi insulin, dan meningkatkan reseptor insulin. Chromium picolinate meningkatkan pula sensitivitas insulin. Biotin memiliki efek untuk sekresi insulin.25 Suplemetasi Biotin pada pemakaian ALA diperlukan karena pemberian ALA akan menurunkan kadar Biotin.26

159

original article

Laurentius Aswin Pramono

MEDICINUS

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta Pemenang Pertama Lomba Karya Tulis 40 Tahun Dexa Medica

160 66

Abstract. Indonesia is a tropical country with a very large biodiversity. It is the world’s second largest after Brazil.1 With 30,000 species of plants including 80% crops of the world and 90% of plants in Asia, Indonesia is the 1st in the field of research materials for herbal medicines. According to Dalimartha,2 author of several books on medicinal plants of Indonesia, the country is rich in medicinal plants. Almost all the regions and islands have medicinal plants which have proven efficacy hereditary. Herbal medicines have a very big opportunity in the formal treatment, and are also able to play a role in improving the nation’s economy. Placing humans as subjects of research (clinical research) needs to be taken seriously if one wants to put herbal medicine in the formal treatment of Indonesian medicines. Declaration of a national fitofarmaka decade could be a trigger to all parties (researchers, companies, academics, clinicians) to be more concerned about pursuing fitofarmaka clinical research. The result is that the era of national fitofarmaka is able to be competitive at an international level.

Abstrak. Indonesia merupakan negara tropis dengan keanekaragaman hayati yang sangat besar. Keanekaragaman hayati yang dimiliki Indonesia terbesar kedua di dunia setelah Brazil.1 Dengan 30.000 spesies tanaman yang merupakan 80% tanaman dunia dan 90% tanaman di Asia,1 Indonesia merupakan ladang bahan baku bagi penelitian obat-obat herbal. Menurut Dalimartha,2 penulis beberapa buku tumbuhan obat di Indonesia, Indonesia kaya dengan tumbuhan berkhasiat obat. Hampir semua daerah dan pulau memiliki tanaman obat yang telah dibuktikan kemanjurannya secara turun-temurun. Obat herbal memiliki peluang yang sangat besar dalam pengobatan formal, selain itu obat herbal juga mampu berperan dalam meningkatkan perekonomian bangsa. Menempatkan manusia sebagai subjek penelitian (melakukan penelitian klinis) perlu diperhatikan secara serius bila ingin mendudukkan obat herbal Indonesia dalam pengobatan formal. Pencanangan dekade fitofarmaka nasional mampu menjadi pemicu semua pihak (peneliti, perusahaan, akademisi, klinisi) untuk lebih serius dalam menekuni menekuni penelitian klinis fitofarmaka. Hasilnya adalah era fitofarmaka nasional yang mampu berdaya saing di tingkat internasional.

Pendahuluan Indonesia merupakan negara tropis dengan keanekaragaman hayati yang sangat besar. Keanekaragaman hayati yang dimiliki Indonesia adalah yang terbesar kedua di dunia setelah Brazil.1 Sekitar 30.000 spesies tanaman yang merupakan 80% tanaman dunia dan 90% tanaman di Asia,1 maka Indonesia merupakan ladang bahan baku bagi penelitian obat-obat herbal. Menurut Dalimartha, 2 penulis beberapa buku tumbuhan obat di Indonesia, Indonesia kaya dengan tumbuhan berkhasiat obat. Hampir semua daerah dan pulau memiliki tanaman obat yang telah dibuktikan kemanjurannya secara turun-temurun. Setelah beberapa dekade menggantungkan pengobatan pada obat-obat modern, saat ini orang mulai melirik pengobatan tradisional. Jargon “back to nature” atau kembali ke alam mulai dikumandangkan sejumlah perkumpulan profesi, baik dari kalangan farmasis maupun dokter.2 Beberapa organisasi profesi didirikan berkaitan dengan maraknya penggunaan obat tradisional, antara lain Sentra Pengembangan dan Penerapan Pengobatan Tradisional

(SP3T) dan Perhimpunan Dokter Indonesia Pengembang Kesehatan Tradisional Timur (PDPKT). Di Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan semakin mendorong upaya penelitian dan pengkajian terhadap obat tradisional.3 Pengembangan dan penelitian obat tradisional (terutama herbal) tampaknya sejalan dengan kebutuhan pasar nasional yang mulai memberi perhatian besar pada obat tradisional. Berdasarkan data Survei Sosial Ekonomi Nasional (SUSENAS), penggunaan obat tradisional (termasuk herbal) meningkat dari tahun ke tahun, tercatat dari 19,9% dari tahun 1980 menjadi 23,3% tahun 1986 dan meningkat menjadi 31,7% tahun 2001.3 Data tahun 2004 menggambarkan penggunaan obat tradisional meningkat lagi menjadi 32,8%.3 Permintaan tersebut sewajarnya diikuti dengan ketersediaan. Di sinilah peran penelitian dan pengkajian, baik mengenai khasiat, efek samping, legalitas, maupun pemasaran obat herbal. Dengan kekayaan bahan baku dan permintaan pasar yang besar, pengobatan tradisional tidak saja bermanfaat bagi pelayanan


Obat Herbal dan Pengobatan Formal Obat herbal memegang peran yang sangat vital dalam pengembangan obat tradisional di Indonesia. Sebagian besar obat tradisional berasal dari tanaman. Hanya sejumlah kecil yang berasal dari hewan atau mineral tertentu. Sebanyak 7000 spesies tanaman di Indonesia digunakan masyarakat sebagai obat. Dalam industri obat herbal biasa (belum terstandar, umumnya dalam industri jamu), Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) Republik Indonesia mencatat 283 spesies tanaman dipakai sebagai bahan baku.1 Potensi yang dimiliki obat herbal tidak saja dipandang dari segi medis atau kesehatan, melainkan juga segi ekonomi. Sayangnya, jalan meningkatkan peran herbal dalam pengobatan formal masih terhalang beberapa kendala. Sebagian besar penelitian hanya berputar pada percobaan in vitro dan in vivo pada hewan. Pengembangan yang sudah dimulai sejak tiga dekade yang lampau seolah mengalami stagnasi. Hal tersebut merupakan fokus masalah yang harus diselesaikan bersama-sama antara pemerintah, akademisi, perusahaan farmasi, dan pemegang dana. Perlu diyakini bahwa obat-obat herbal Indonesia layak mendapatkan tempat dalam pengobatan formal. Sikap skeptik terhadap pe-

Dalam rangka mewujudkan obat herbal Indonesia yang berdaya saing internasional, kita perlu memasukkan obat herbal yang kita miliki dalam ranah pengobatan formal. Strategi ini dapat terlaksana bila kita melakukan serangkaian uji klinis pada manusia, hal mana yang meningkatkan obat herbal menjadi fitofarmaka. Sejatinya, penelitian klinis menuju era fitofarmaka nasional adalah jalan bagi obat herbal masuk dalam pengobatan formal. Vol. 22, No.4, Edition December 2009 - February 2010

ngobatan tradisional terlebih dahulu harus dihilangkan. Cara terbaik adalah dengan terus menggalakkan penelitian klinis di berbagai pusat pengembangan, perusahaan, dan universitas. Beberapa tanaman asli Indonesia yang sudah menjadi kandidat kuat fitofarmaka tidak sebanding dengan jumlah tanaman yang berpotensi untuk itu. Demikian, pemasarannya juga masih belum optimal. Masalahnya hanya terletak pada kesediaan masing-masing instansi yang terkait untuk lebih perhatian terhadap peluang ini. Sembilan obat herbal Indonesia yang akan segera masuk dalam ranah pengobatan formal (fitofarmaka) adalah cabe jawa (Piper retrofractum Vahl), temulawak (Curcuma xanthorrhiza Roxb), kunyit (Curcuma domestica Val), jati belanda (Guazuma ulmifolia Lamk), sambiloto (Andrographis paniculata Ness), jahe (Zingiber officinale Rosc), mengkudu (Morinda citrifolia L), salam (Eugenia polyantha Wight), dan jambu biji (Psidium guajava L).1 Saat ini, memang beberapa nama tanaman di atas sudah populer baik dalam pengobatan herbal maupun herbal terstandar. Namun, bukan sampai di situ saja harapan kita. Kelak bila kesembilannya berhasil menembus fitofarmaka layaknya sejumlah besar obat herbal Amerika dan Jepang yang kemudian menyebar ke seluruh dunia, nama Indonesia akan terangkat sebagai produsen fitofarmaka yang berkualitas. Penelitian dan pengembangan obat tradisional menuntut adanya koordinasi yang baik dari seluruh lembaga terkait. Dengan demikian, jaringan antar disiplin ilmu harus diperkuat. Setiap komponen memiliki perannya masing-masing. Pihak pemerintah bertindak selaku pengatur dalam kerja sama ini, perusahaan farmasi menyediakan sarana, fasilitas, dan pembiayaan yang sepatutnya. Sementara kalangan klinisi, akademisi, dan epidemiolog klinik berperan sebagai konsultan ahli dalam penelitian. Pengkajian boleh dilaksanakan di berbagai tempat, baik sentral penelitian perusahaan maupun universitas. Sebagai contoh, hal itu sudah berhasil diwujudkan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia dengan membentuk Clinical Study Unit Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI yang diresmikan Menteri Pendidikan Nasional tahun lalu.

Manusia sebagai Subyek Penelitian Saat ini yang terjadi di Indonesia, ribuan tanaman terbukti berkhasiat sebagai obat tradisional hanya pada studi in vitro dan hewan coba. Hal itu tampak dalam beberapa buku yang dipublikasikan sehubungan dengan fenomena ini. Dalimartha2 sendiri banyak menekankan publikasinya terutama pada kata “turun temurun” dan “toksikologi”. Memang benar, uji klinis yang baik perlu didahului studi praklinis. Kita perlu pula mengetahui efek toksik obat tersebut pada hewan coba. Namun, sampai tahun 2009 ini, belum banyak penelitian skala besar dan yang menerapkan kaidah evidence based medicine tentang uji tanaman obat pada manusia. Oleh karena itu, hal tersebut patut disesalkan. Tidak saja perusahaan farmasi yang masih kurang mendukung, para dokter dan farmasis juga masih minim minatnya terhadap penelitian obat herbal. Serangkaian peraturan pemerintah yang masih simpang siur memperkeruh situasi ini. Penelitian yang mencuat di berbagai publikasi hanya uji klinis terhadap obat-obat modern berikut semua kombinasinya. Sekali lagi, hal itu sangat disayangkan karena tahap-tahap praklinis, standarisasi sederhana, dan pembuatan sediaan standar sebenarnya sudah dilakukan. Uji klinis pada obat tradisional membutuhkan beberapa prinsip etika yang harus dipenuhi. Informed consent harus diberlakukan dengan sejelas-jelasnya dan prinsip sukarela wajib diterapkan. Selain itu, standarisasi sediaan juga perlu dalam rangka penentuan dosis pengulangan pada percobaan lain. Hal tersebut bermanfaat untuk kesinambungan proses penelitian. Berikut adalah empat fase yang harus dijalankan dalam melakukan uji klinis.4 Fase I : pengujian keamanan dan tolerabilitas pada individu sehat Fase IIA : pasien tanpa pembanding (kontrol) Fase IIB : pasien dengan pembanding (kontrol)

MEDICINUS

kesehatan nasional. Bisnis obat tradisional juga dapat mengangkat nama Indonesia sebagai produsen obat tradisional terkemuka di dunia. Hal itu akan diikuti dengan peningkatan ekspor dan pendapatan negara. Penelitian, pengembangan, dan pemasaran yang tepat akan membawa obat herbal Indonesia pada pasar global. Obat-obatan Indonesia akan bersaing dengan produk tradisional dari negara lain di tingkat internasional. Dalam rangka mewujudkan obat herbal Indonesia yang berdaya saing internasional, kita perlu memasukkan obat herbal yang kita miliki dalam ranah pengobatan formal. Strategi ini dapat terlaksana bila kita melakukan serangkaian uji klinis pada manusia, hal apa yang dapat meningkatkan obat herbal menjadi fitofarmaka. Sejatinya, penelitian klinis menuju era fitofarmaka nasional adalah jalan bagi obat herbal masuk dalam pengobatan formal.

161

Fase III : uji klinis dengan kaidah randomisasi dan acak tersamar ganda Fase IV : pasca-pemasaran

MEDICINUS

162

Era fitofarmaka nasional mengandung visi dan misi di mana Indonesia sebagai negara yang kaya sumber daya tumbuhan juga turut menyumbangkan peran bagi kesehatan umat manusia di seluruh dunia melalui produksi obat tradisional.

Menempatkan manusia sebagai subjek penelitian merupakan prinsip utama uji klinis. Di sini kita dapat melihat efek obat herbal tersebut pada manusia. Berbagai proses efek dan metabolisme yang sebelumnya kita temukan pada hewan tidak sama dengan manusia. Hal yang disayangkan, uji klinis memiliki beberapa kendala dari segi pembiayaan, proses penelitian yang panjang, standarisasi bahan obat yang kadang masih tidak sama pada setiap pusat penelitian, dan masih sulitnya penentuan dosis. Minat klinisi dan farmasis yang juga rendah, disebabkan karena imbalan waktu yang diberikan tidak seimbang dengan pendapatan yang dicapai. Dari pihak calon produsen (perusahaan farmasi), kita dapat melihat adanya kekhawatiran produknya kalah dari obat modern yang sudah mantap beredar di masyakarat. Akhirnya, “main aman” terus terjadi. Kalau begini terus, Indonesia akan tetap menjadi pengguna teknologi dan inovasi tanpa menjadi inovator atau pencipta pasar. Sudah waktunya strategi penelitian klinis dijalankan agar kita tidak tertinggal dari negara luar dalam memproduksi berbagai obat formal yang berasal dari herbal.

Era Fitofarmaka Nasional Berdaya Saing Internasional Surat peraturan BPOM RI5 menegaskan bahwa semua obat herbal, herbal terstandar, maupun fitofarmaka yang beredar memiliki kepentingan bagi peningkatan kesehatan masyarakat. Untuk itu, dibutuhkan berbagai penelitian dan pengembangan untuk semakin meningkatkan kualitas obat-obat tradisional ini. Jadi, era fitofarmaka nasional bukan berarti setiap obat herbal boleh secara sembarangan digunakan oleh manusia tanpa landasan ilmiah dan etika. Landasan evidence based medicine, etika, dan prinsip pemasaran yang jujur harus diberlakukan dan mendapat pengawasan yang sepatutnya. Era fitofarmaka nasional mengandung visi dan misi di mana Indonesia sebagai negara yang kaya sumber daya tumbuhan juga turut menyumbangkan peran bagi kesehatan umat manusia di seluruh dunia melalui produksi obat tradisional. Kita boleh berkaca pada Jepang yang tumbuhan herbalnya, Cladosiphon okamuranus, sejenis alga laut, telah teruji klinis dan dipublikasikan dalam ra-

tusan jurnal kedokteran. Pemasarannya dan pengawasannya juga sangat bagus. Atau pada Amerika yang sudah melakukan serangkaian uji klinis pada tumbuhan Echinacea untuk memperkuat daya tahan tubuh. Produknya kini sudah beredar di seluruh dunia dengan berbagai merek dagang. Menurut Dewoto,1 lima tahun terakhir merupakan masa di mana penelitian menuju fitofarmaka Indonesia sangat meningkat. Sangat disesalkan bila hal itu hanya euforia atau semata-mata hanya demi keuntungan materi. Penelitian klinis terhadap kandidat fitofarmaka harus memiliki dasar pembangunan dan kesehatan umat manusia berdasarkan kaidah ilmiah dan etika yang benar. Keuntungan materi akan mengikuti, dan bukan tujuan utama. Pembangunan pusat penelitian obat herbal skala raksasa merupakan langkah lain yang patut dipikirkan. Pembangunan tersebut layaknya investasi negara bagi kesehatan dan kemajuan ekonomi di masa mendatang. Selain itu, era fitofarmaka nasional menjadi industri, penelitian, dan pengembangan yang mampu menyedot tenaga kerja. Hal itu akan menguntungan perekonomian nasional secara umum. Tak berlebihan bila kampanye di bidang penelitian, pengkajian, dan pengembangan fitofarmaka perlu dilaksanakan oleh pemerintah (dalam hal ini Departemen Kesehatan RI) melibatkan berbagai organisasi profesi, akademisi, klinisi, dan perusahaan farmasi. Implementasinya bisa dengan pencanangan dekade fitofarmaka nasional. Tentu saja hal itu akan menyedot semakin banyak peneliti dan perusahaan farmasi yang mau terlibat. Tak hanya retorika, anggaran negara juga harus ditingkatkan untuk membangun sektor ini. Akhirnya, dengan serius memberi perhatian pada pengembangan fitofarmaka nasional, bukan mustahil produk-produk kita nantinya berdaya saing di kancah dunia.

Kesimpulan Indonesia dengan segala kelebihan alamnya menjadi ladang yang potensial bagi bahan baku obat herbal. Ribuan tanaman telah teruji pada tahap praklinis dan sebagian telah terstandarisasi. Namun, uji klinis pada manusia belum banyak dilakukan terhadap obat-obat tersebut. Sementara itu, jumlah kandidat fitofarmaka nasional tidak sebanding dengan potensi yang dimiliki. Obat herbal memiliki peluang yang sangat besar dalam pengobatan formal, pun juga mampu berperan dalam meningkatkan perekonomian bangsa. Menempatkan manusia sebagai subjek penelitian (melakukan penelitian klinis) perlu diperhatikan secara serius bila ingin mendudukkan obat herbal Indonesia dalam pengobatan formal. Pencanangan dekade fitofarmaka nasional mampu menjadi pemicu semua pihak (peneliti, perusahaan, akademisi, klinisi) untuk lebih serius dalam menekuni penelitian klinis fitofarmaka. Hasilnya adalah era fitofarmaka nasional yang mampu berdaya saing di tingkat internasional. Daftar pustaka 1. Dewoto HR. Pengembangan obat tradisional Indonesia menjadi fitofarmaka: untuk pemanfaatan pada pelayanan kesehatan. Pengukuhan Guru Besar FKUI, 14 Juli 2007 2. Dalimartha S. Atlas Tumbuhan Obat Indonesia. Jilid 1. Jakarta: Trubus Agriwidya; 1999 3. Dirjen Bina Pelayanan Medik Departemen Kesehatan RI. Keputusan Menteri Kesehatan RI tentang Standar Pelayanan Medik Herbal. Jakarta: Depkes RI; 2008 4. Ginsberg D. The investigator’s guide to clinical research. 3rd Edition. Boston: Thomson Centerwatch; 2002 5. Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Peraturan BPOM tentang Kriteria dan Tatalaksana Pendaftaran Obat Tradisional, Obat Herbal Terstandar, dan Fitofarmaka. Jakarta: BPOM RI; 2005


medical review

Ginus Partadiredja

Department of Physiology, Faculty of Medicine, Gadjah Mada University Yogyakarta

Keywords: oxidative stress, telomere, evolution, neuroendocrine Abstrak. Ada sejumlah banyak hipothesis proses penuaan yang berkembang selama beberapa dekade terakhir. Di antara hipotesis-hipotesis itu adalah hipothesis evolusi, hipothesis regulasi gen, hipothesis telomere, hipothesis stres oksidatif, hipothesis neuroendokrin, dan hipothesis neuroendokrin-imun. Argumentasi hipothesis evolusi adalah bahwa proses penuaan merupakan produk non-adaptif dari pelemahan progresif seleksi alam yang terjadi seiring dengan bertambahnya umur. Hipothesis regulasi gene menyatakan bahwa gen-gen berperan penting di dalam siklus hidup organisme. Menurut hipothesis telomere, proses penuaan terjadi karena pemendekan telomere selama proses pembelahan sel. Hipothesis stres oksidatif menyatakan bahwa akumulasi berbagai spesies reaktif, termasuk radikal-radikal bebas, menyebabkan kerusakan-kerusakan pada sel-sel, yang pada akhirnya menyebabkan penuaan. Banyak teori penuaan yang tergolong kelompok hipothesis neuroendokrin maupun neuroendokrin-imun berbagai gagasan bahwa aksis hipothalamus-hipophysis-kelenjar adrenal terlibat di dalam proses penuaan. Kata kunci: stress oksidatif, telomere, evolusi, neuroendokrin

Introduction The term “ageing” is usually understood in its wide meaning. However, it seems so far that no single formal definition has been universally agreed, although attempts have been made to make an exact definition of ageing.2,3 One definition describes ageing as “the progressive accumulation of changes with time associated with or responsible for the ever increasing susceptibility to disease and death which accompany age”.4 These changes can be due to development, genetic abnormality, the environment, or disease.5 Ageing is also delineated as a decreasing ability to respond to stress concomitant with the increasing homeostatic imbalance and incidence of disorders.6 In 1990, Medvedev reported that at that time there were more than 300 hypotheses of ageing, and the number was still increasing.7 However, no single hypothesis has been able to satisfactorily explain the whole phenomena of ageing.2,5-9 It is believed that the processes of 1


ageing involve incredibly complex and multifactorial mechanisms.6,7 Hence a single, unifying hypothesis, becomes less plausible,5,6,8 and may not even be realistic since the processes of ageing can take different forms and variations.7 For example, ageing changes, such as collagen cross-linking, may appear strikingly similar across species in mammals. However, the lifespan differences between these species varied by approximately 30 fold. Therefore, although ageing phenomenon may look similar, the ageing changes appear at very different rates.8 In addition, different tissue in a given individual undergoes different rates and characteristics of ageing. Thus, the ageing process of neurons may appear differently from that of blood cells, epithelial cells of intestine, skin, eye, liver, thymus, artery, or connective tissue.7 It seems that the hypotheses of ageing fall into two major categories, namely those that involve some pre-programmed changes and those that suggest that ageing comes about due to increases in the

MEDICINUS

Abstract. A substantial number of hypotheses on ageing have been growing during the past decades. Amongst those hypotheses are “evolutionary” hypotheses, gene regulation hypothesis, the telomere hypothesis, oxidative stress hypothesis, neuro-endocrine hypotheses, and neuro endocrine-immuno hypotheses. “Evolutionary” hypotheses argue that ageing is a non-adaptive product of the progressive weakening of the natural selection with age. The gene regulation hypothesis states that genes play a predominant role in the life cycle of an organism. The telomere hypothesis predicts that ageing occurs as a result of the shortening of telomeres during cellular division. The oxidative stress hypothesis contends that the accumulation of reactive species, including free radicals, brings about cellular damages, which in turn causes ageing. Many of the theories of ageing included in both the neuroendocrine and the neuroendocrine-immuno hypotheses share the idea that hypothalamic – pituitary – adrenal axis is implicated in the ageing processes.

163

MEDICINUS

164

The energy resources available for organisms have to be divided into three important activities, namely basic metabolism, maintenance of the body (soma), and reproduction. The basic metabolism includes biochemical synthesis, respiration, cells turnover, movement, digestion, and excretion. The maintenance of the body includes DNA repair, anti-oxidant defence, protein removal and repair, immune response, proof reading mechanisms for macromolecule synthesis, detoxification of harmful agents, wound healing, homeostasis, epigenetic stability of differentiated cells, apoptosis, fat deposition, grooming of fur or feathers. All of this maintenance consumes a considerable energy.8 number of “errors” introduced in cellular structures with increasing “wear and tear” or cell division.1,6,10-13 Hypotheses that advocated preprogrammed changes as an explanation of ageing argue that ageing is ruled intrinsically by biological clocks, which depend on genes. These genes successively turn various metabolic pathways on and off during the lifespan of organisms.6,14 “Error” (or stochastic) related hypotheses contend that various extrinsic events lead to progressive and random damage on cells (e.g. molecular cross-linking, oxidative damage, lipofuscin accumulations).1,5,6,12,14 Knight (2000) has argued that ageing may be better explained by adopting several of the current hypotheses from both categories.2 This essay aims at outlining several prominent hypotheses of ageing, namely “evolutionary” hypotheses, gene regulation hypothesis, the telomere hypothesis, oxidative stress hypothesis, neuroendocrine hypotheses, and neuroendocrine-immuno hypotheses.

“Evolutionary” Hypotheses There are three main “evolutionary” hypotheses of ageing, namely “mutation-accumulation hypothesis”, “disposable soma hypothesis”, and “antagonistic pleiotrophy hypothesis”.6,15 Evolutionary hypotheses postulate that ageing is a non-adaptive product of the

progressive weakening of the natural selection with age.6,15-17 In a natural environment, aged animals are rarely observed due to the high mortality rate at younger ages. The mortality is mainly caused by extrinsic threats such as diseases, predation, starvation, or other environmental stresses such as cold.15,18 It is assumed that as a result of this high rate of extrinsic mortality, the force of natural selection declines with age.15 This is in spite of the detrimental effects of ageing,19 which evolutionary force should select against.6 In addition, most reproduction occurs early in young adult life. Young adults are the largest producers of offspring, and thus they are the greatest sources of gene propagation in the population. It is at these young ages that the maximum intensity of selection occurs. Genes that manifest later in life are less important to be selected against, since many organisms die due to extrinsic mortality before reaching old age.17 The weakening of natural selection with age then allows the accumulation of mutations with late-manifesting detrimental effects, and hence, ageing process appears. This is the idea proposed by the mutation-accumulation hypothesis.15 However, studies in Drosophilia showed little evidence is in favour of this hypothesis.19 Studies on transgenic and knockout mice demonstrated that mutations do accumulate with age.20 However, whether or not this accumulation causes deleterious effects on the mice, as suggested by the mutation hypothesis, remains to be determined.20 Evolutionary force aims at maximizing reproductive success of species. A longevity trait is selected by this force only if beneficial for this objective. This idea leads to the disposable soma hypothesis of ageing. This states that the soma (body) of a given organism is maintained as long as it still fit for reproduction.6 The underlying tenet of this hypothesis is that there is a trade-off in the distribution of energy resources available for organisms.8 The energy resources available for organisms have to be divided into three important activities, namely basic metabolism, maintenance of the body (soma), and reproduction. The basic metabolism includes biochemical synthesis, respiration, cells turnover, movement, digestion, and excretion. The maintenance of the body includes DNA repair, anti-oxidant defence, protein removal and repair, immune response, proof reading mechanisms for macromolecule synthesis, detoxification of harmful agents, wound healing, homeostasis, epigenetic stability of differentiated cells, apoptosis, fat deposition, grooming of fur or feathers. All of this maintenance consumes a considerable energy.8 While the energy for the basic metabolism cannot be compromised for the life of organisms, a trade-off occurs between the maintenance of soma and reproduction.6,8,16 The increased investment of energy on reproduction will result in a decreased investment on the maintenance of soma, and thus decrease the lifespan of organisms. On the other hand, the extension of lifespan often sacrifices the fecundity of organisms.8,16 This has been demonstrated in Drosophilia flies and Caenorhabditis elegans worms. The destruction of germ line cells of these animals can extend their lifespan.6,15 The concept of evolutionary trade-off also applies to another evolutionary hypothesis, namely the antagonistic pleiotropy hypothesis. Some traits may be beneficial early in the life of organism, but they become detrimental later in life.6,16 The pleiotropy hypothesis argues that evolutionary force selects the genes with beneficial effects early in life, albeit small effects, and in spite of their deleterious effects later in life resulting in ageing and death.15 An example is androgens, which are important for the function of the prostate gland. Later in life, these same hormones may induce prostate cancer.6 This hypothesis also acquires support from studies in Drosophilia.19 Furthermore, evolutionary hypotheses predict that genes promoting senescence are unlikely to be selected, since such genes are disadvantageous for the animals. Ageing is not programmed, but occurs as a result of the lack of investments of energy resource on the maintenance of the soma. As predicted by the disposable soma hypothesis, longevity


Gene Regulation Hypothesis The gene regulation hypothesis of ageing suggests that senescence occurs under genetic controls.1,6,14,21 It has been thought that genes send specific signals that regulate growth, maturation, decline, and death during the life of organisms.1 However, in view of the evolutionary hypothesis as described above, it is unlikely that evolutionary force selects genes that promote senescence.3,15 Rather, the force selects genes that promote longevity.6 Some studies have reported that mutations of several genes, such as daf-2,22 age-1,23 eat-2,24 FIRKO,25 mth,26 and p66shc27 cause the extension of lifespan in different organisms (flies, worms, and mice). Lifespan-extending effects also occurred as a result of the over-expression of some genes, such as Sir2,28 old-1,29 and hsp-70F30. In contrast, mutations of several other genes, such as XPD31 and p5332 seem to accelerate ageing in mice. One might question whether the extension of lifespan following gene manipulation corresponds to the retardation or delay of ageing.33 Some studies on the mutations of genes such as pit-1,34 indy,35 daf-2,36 and age-1,37 have indeed demonstrated the slowing of ageing biomarkers (e.g. collagen cross-linking, decreased fecundity, tissue deterioration) beside the extension of lifespan of the animals examined. The manipulations of several genes, such as daf-2,38 mth,26 p66shc,27 or sod1,39 enhanced the anti-oxidant defence system. It has been considered that the effects on these anti-oxidant defence mechanisms may contribute to the lifespan extension.33 The above-mentioned genes are involved in diverse biochemical pathways and physiological functions, such as insulin metabolism, kinase activities, heat shock protein production, anti-oxidant defence, or protein deacetylase. It is unlikely that these genes function to cause senescence and eventually lead to the death of organisms.3 Rather, they may play a role in maintenance and repair mechanisms, and hence, warrant the “essential lifespan” of organisms. “Essential lifespan” is defined as “the time required for successful reproduction and continuation of generations”.3 Senescence starts with the malfunction of maintenance and repair mechanisms.3

The Telomere/Cellular Senescence Hypothesis The “telomere hypothesis of ageing” pays attention on the role of telomere in cellular ageing process. Telomeres consist of noncoding genomic DNA located at the termini of linear eukaryotic chromosomes.13,18,40 They are thought to play a role in maintaining the stability of chromosomal end structures; suppressing abnormal fusions or rearrangements that appear in the damaged parts of chromosomes; and allowing the complete duplication of the terminal bases of the 5’-end.13,18,21 During cellular division, this end of telomeres is lost in every round of DNA replication, and hence shortens the length of the telomeres.11,13,41 The lost sequence is normally replaced by new sequence by an enzyme termed telomerase.13 In the absence of telomerase activity, the length of a telomere is shortened in each round of DNA replication until reaching a critical point.13,18 It is hypothesised that at this critical point, the telomere sends a signal to the cells machinery in order to arrest the cell in a G0- or G1-like state, termed as mortality stage 1 (M1) and the cell stop dividing, and senescence starts.13,40 The “cellular senescence hypothesis” describes cell senescence as the process that limits the number of cell proliferations in culture.6 This limit (“Hayflick’s limit”) appears following a number of cellular proliferations. It hinders subsequent divisions, and finally allows the arrest of the cells at the M1 stage. The telomere hypothesis argues that the shortening of telomeres is responsible in the


cellular divisions limitation.42 Oxidative stress may also contribute to the shortening of telomeres. It has been reported that mild oxidative stress accelerated the shortening of telomeres, whereas low oxidative stress allowed the maintenance of the length of telomeres.43 The senescence occurring in the cells that undergo active divisions is termed replicative senescence.6 While the telomere hypothesis may be more suitable to elucidate the ageing of actively mitotic cells, it might also be relevant to post-mitotic cells, such as neurons.13 It has been suggested that telomeres may play a role in maintaining genomic stability and influencing gene expression. These functions might apply equally to non-dividing cells,13 although this notion awaits further investigation. Telomere shortening, and thus replicative senescence, seems not to affect the ageing of mice, whereas it may influence the normal ageing process of humans.6 Telomere shortening might not contribute to the ageing of mice, due to the excessively long telomeres in mice.21 Furthermore, it has been contended that another type of cellular senescence, termed stress-induced senescence (SIS) may play a more pivotal role in the ageing process, especially in mice. SIS appears as a response to various stresses, such as DNA damage or alterations in heterochromatin structure.6 It has been suggested that the senescence in mice is due to SIS, which is caused by oxidative damage.6

Oxidative Stress Hypothesis The “oxidative stress hypothesis of ageing” is also known as the “free radical hypothesis of ageing”. The original free radical hypothesis of ageing suggests that the process of ageing is largely determined by the accumulating destruction of cells with age by free radicals, such as O2.- (superoxide anion) or OH.- (hydroxyl radical).44,45 Free radicals are defined as “molecules that have an unpaired electron in the outer orbit”.46 Together with H2O2 (oxygen derived non-radical molecule which also causes deleterious effects on cells), O2.- and OH.- belong to a group termed “reactive oxygen species” (ROS). Later in the development of the free radical hypothesis, it was found that the progressive and irreversible cellular destruction can also be brought about by other reactive species, such as reactive nitrogen species (RNS) and reactive aldehydic species.46-51 Hence, these findings lend credence to the name oxidative

The “oxidative stress hypothesis of ageing” is also known as the “free radical hypothesis of ageing”. The original free radical hypothesis of ageing suggests that the process of ageing is largely determined by the accumulating destruction of cells with age by free radicals, such as O2.- (superoxide anion) or OH.- (hydroxyl radical).44,45

MEDICINUS

is influenced by genes regulating the maintenance of soma, such as antioxidant defence, and not by genes promoting ageing. In support to this hypothesis are some studies showing the inverse correlation between mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production and lifespan in animals.15

165

MEDICINUS

166

stress hypothesis of ageing as an alternative of free radical hypothesis of ageing.49,50 Thus far, the oxidative stress hypothesis of ageing seems to be the most popular hypothesis of ageing,6,43,52 albeit not proven up to date.53 ROS production occurs in various organelles in the cells through multiple enzymatic reactions, such as fatty acid metabolism in the peroxisomes, cytochrome P450 reactions, cyclooxigenases activities, NADPH oxidation, or mitochondrial electron transport.45,53,54 However, approximately 90% of ROS are generated in mitochondria.53 It is well known that the inner membrane of mitochondria of cells produces ATP (adenosine triphosphate) through molecular processes involving nutrients and oxygen. Complexes I and II of the inner membrane of mitochondria take electrons from nutrients. These electrons are relayed down the respiratory chains to complex IV, where they react with oxygen and hydrogen to make up water. This electron flow induces ATP-synthase to compose ATP from ADP (adenosine diphosphate) and phosphate, using energy from protons (H+). However, leakage of electrons occurs during the transport of electrons.52,53,55 These electrons interact with the nearby oxygen to form O2.- , which then yield H2O2 by dismutation.56 It is believed that ROS are manufactured mostly in complexes I and III (57). The accumulation of ROS subsequently destroy proteins, lipids, and DNA components of cells.9,54,58 Among all other components of the cells, mitochondrial components responsible for producing ATP are believed to be the most susceptible to free radicals attack.45,52 The damage of few mitochondria in cells, which results in the mutations of mitochondrial DNA (mtDNA), may not necessarily cause cellular dysfunction. This is because each mitochondrion has many genomic copies of itself, and each cell has many mitochondria. However, the damage accumulates with time, and eventually disrupts cellular functions.45 The damage on mitochondria results in the exponential increase of the production of ROS and the decrease of the efficiency of ATP production. More impairment of the mitochondria occurs as a result of this increase of ROS production. This eventually leads to vicious cycle of the destruction of cells.45,52,59 This notion is termed the “vicious cycle accumulation hypothesis of ageing”.45 A recent work in Barja’s laboratory, however, demonstrated that although there was an increase of ROS production in mitochondria, it was unlikely that the production increased exponentially. Yet, the production of ROS may still contribute to the increase of oxidative stress.59 Another hypothesis related to the role of mitochondria in ageing is the “survival of the slowest hypothesis”.60 This hypothesis suggests that mutant mtDNA accumulates in cells due to their slower degradation compared to normal or less damaged mtDNA.61 The “mitochondrial-lysosomal axis hypothesis of ageing” furthermore proposes that the slow degradation of defective mitochondria is due to the increasing inability of lysosomes to remove them. In aged post-mitotic cells, many mitochondria are enlarged and structurally disorganized. These mitochondria cannot be efficiently auto-phagocytosed by lysosomes. Gradually the number of non-autophagocytosed, enlarged, and dysfunctional mitochondria increase, predominantly occupy the cellular space, and inhibit the replication of normal mitochondria. Macromolecules of defective mitochondria

inside lysosomes undergo further oxidative alteration and turn into lipofuscin, an undegradable molecule. Later, significant accumulation of lipofuscin in the cell inhibits the auto-phagocytotic ability of the cells even further. All these processes lead to the death of the cells.62,63 The reactive species are normally removed from the cells by antioxidant defence mechanisms, which include enzymatic and non-enzymatic pathways.2,64 Oxidative stress occurs as a result of the imbalance between prooxidant and anti-oxidant defence system in favour of the pro-oxidant conditions.9,54,65 The oxidative stress hypothesis of ageing seems to obtain support mainly from studies on flies and worms.6,56,58 It has been shown that the accumulation of oxidative damage brought about the ageing process,56 which finally limits the lifespan of these animals.58 The lifespan of birds also seems to be inversely correlated 6 with the production rate of H2O2.66 Studies on the correlation between oxidative stress and ageing in mammals, in contrast, show less compelling evidence.56,58

The neuroendocrine system coordinates physiological responses of various soma systems towards environmental stimuli. It also maintains all other systems in the body in the most optimal condition for reproduction and survival. The “neuroendocrine hypotheses of ageing” propose that ageing occurs as a result of the failure or the decline of these functions.6

Neuroendocrine Hypotheses

The neuroendocrine system performs various essential functions, including communication, integration, and control of various other systems in the body, in order to maintain homeostasis.67-69 The neuroendocrine system coordinates physiological responses of various soma systems towards environmental stimuli. It also maintains all other systems in the body in the most optimal condition for reproduction and survival.6 The “neuroendocrine hypotheses of ageing” propose that ageing occurs as a result of the failure or the decline of these functions.6 Declines of various neurotransmitter systems in the hypothalamus, including dopaminergic, monoamine oxidase, noradrenergic, serotonergic, amino acid, and cholinergic systems have been observed in studies on both humans and animals.70,71 Similarly, deterioration of various hormones produced by the hypothalamic-pituitary axis, including growth hormone (GH), GH-releasing hormone, adrenocorticotropic hormone (ACTH), thyroid stimulating hormone (TSH), and oxytocin, have been reported in many studies.70-72 Such decline has also been found in other hormones produced by other endocrine glands, such as thyroid hormones, calcitonin, DHEA (dehydroepiandrosterone), aldosterone, estrogens, and testosterone.72 All of these findings have led to the proposal of various neuroendocrine hypotheses of ageing, including “the ageing clock hypothesis”,“the hypothalamic disregulation hypothesis”,“the hypothalamic elevation hypothesis”,“the neuroendocrine deficiency hypothesis”,“the neurotransmitter hypothesis”,“the hypopituitary hypothesis”,“the hypothyroid hypothesis”,“the neuroendocrine over stimulation hypothesis”,“the pituitary hypothesis”, and “the stress hypothesis”.70 Many of these hypotheses share an emphasis on the role of hypothalamic-pituitary axis on senescence.2 Recent studies on insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF-1) signalling pathway sheds light on the role of GH, one of the hormones produced by the anterior pituitary gland, on ageing processes. One of the functions of GH is stimulating liver to secrete IGF-1, which plays a role in the development of cartilage.73 It has been suggested that the downstream pathways of IGF-1 include the suppressions of anti-oxidant defence systems (superoxide dis-


mutase and catalase enzymes), heat shock proteins, and fat deposition; and the increase of growth and mortality.74 Studies on mice with homozygous mutations in the pit-1 and prop-1 genes demonstrated a considerably longer lifespan of these mice compared to wild-type mice.34,75,76 The mutations of these genes caused low levels of GH, IGF-1, and TSH.18,74,76,77 Although GH and IGF-1 may seem to modulate ageing, the exact relationship between GH/ IGF-1 and ageing remains unclear.21,77 Studies on rodents and humans have shown that ageing is associated with the decline of GH and IGF-1 levels,72,77-79 and yet GH- and IGF-1-deficient mice have shown delayed ageing.21,77 In humans, chronic and excessive secretion of GH may bring about the shortening of lifespan due to cardiovascular diseases, diabetes, or tumours.80 Conversely, GH deficiency may also cause the shortening of lifespan due to premature atherosclerosis, insulin resistance, or other disorders.74 Such paradoxical effects also apply to IGF-1.77

Neuroendocrine-immuno Hypothesis The “neuroendocrine-immuno hypothesis of ageing” suggests that senescence occurs due to the deterioration of both the neuroendocrine and the immunes.6 The immune system interacts with the neuroendocrine system via several agents, namely neuropeptides, cytokines, and hormones produced by the pituitary gland.6 In humans, the decline of the immune system with age, termed as “immuno-senescence”, is characterized by the increased susceptibility to autoimmune diseases and age-related disorders, such as atherosclerosis, cancer, or Alzheimer’s disease.6,81,82 Immuno-senescence is primarily associated with the progressive involution of the thymus with age, the decline of T lymphocytes proliferation, and the low counts of naïve T cells.2,82,83 B lymphocytes are also affected by ageing, although not as markedly as T cells.2,83 Other alterations of the immune system include the reduction of interleukin-2 (IL-2) production, T cell response to IL-2, response to mitogen induction, antibody response to antigens; and the increase of autoantibody production and various pro-inflammatory agents, such as IL-6, NF-kB, IL-b, TNFa, cyclooxygenase-2, and inducible NO synthase.2,84,85 The atrophy of the thymus and the decline of T cell production might be related to the alterations of the glucocorticoid (cortisol) and DHEA levels.83 Ageing is characterized by the increased activity of HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal) axis due to the accumulation of various psychological stressors and stress hormones.


The increased activity of HPA axis in turn increases the cortisol and decreases the DHEA production from the adrenal cortex. The alterations in the levels of these two hormones cause the involution of the thymus and suppress the production of T-cells. In addition, they also directly affect the levels of the peripheral T-cells. The increase of cortisol level causes more neuronal damage in the hypothalamus. It also reduces the hypothalamic sensitivity towards the cortisol feedback mechanism. This further leads to the increased activity of HPA axis, which in turn causes more production of cortisol and less production of DHEA hormones.83 This vicious cycle of HPA axis – cortisol/ DHEA might be over-simplistic to explain the ageing process.83 However, it might offer another piece for a more comprehensive explanation on ageing.

Conclusions Several important hypotheses of ageing have been described, including “evolutionary” hypotheses, gene regulation hypothesis, the telomere hypothesis, oxidative stress hypothesis, neuroendocrine hypotheses, and neuroendocrine-immuno hypotheses. Among these theories, it seems that up to present the oxidative stress hypothesis of ageing garners support the most amongst all other hypotheses of ageing. Notably, this is not to say that the remaining of more than 300 hypotheses of ageing is not as significant as these hypotheses, since our understanding on the phenomenon of ageing is still developing.

Acknowledgment The original version of this manuscript was prepared under Australian Development Scholarships. The author would like to thank to Prof. Kuldip S Bedi of Faculty of Health Sciences and Medicine, Bond University, Gold Coast, Queensland, Australia, for his comments on the original version of this manuscript. References 1. Knight JA. The process and theories of aging. Ann Clin Lab Sci. 1995;25(1):112 2. Knight JA. The biochemistry of aging. Adv Clin Chem. 2000;35:1-62 3. Rattan SI. Aging, anti-aging, and hormesis. Mech Ageing Dev. 2004;125(4):2859 4. Harman D. The aging process. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981;78(11):7124-8 5. Harman D. Aging: phenomena and theories. Ann N Y Acad Sci. 1998;854:1-7 6. Weinert BT, Timiras PS. Invited review: Theories of aging. J Appl Physiol. 2003;95(4):1706-16 7. Medvedev ZA. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biol Rev Camb Philos Soc. 1990;65(3):375-98 8. Holliday R. Aging is no longer an unsolved problem in biology. Ann N Y Acad Sci. 2006;1067:1-9 9. Frisard M, Ravussin E. Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrome and the aging process. Endocrine. 2006;29(1):27-32 10. Candore G, Colonna-Romano G, Balistreri CR, Di Carlo D, Grimaldi MP, Listi F, et al. Biology of longevity: role of the innate immune system. Rejuvenation Res. 2006;9(1):143-8 11. Kolomiytsev AK. Life duration: a new systemic hypothesis. Med Hypotheses. 2002;58(6):540-3 12. Morley AA. The somatic mutation theory of ageing. Mutat Res. 1995;338(16):19-23 13. Rao KS. Telomere (telomerase) hypothesis of aging and immortalization. Indian J Biochem Biophys. 1996;33(2):88-92 14. Grossman S, Lange J. Theories of aging as basis for assessment. Medsurg Nursing. 2006;15(2):77-83 15. Kirkwood TB, Austad SN. Why do we age? Nature. 2000;408(6809):233-8 16. McColl G, Jenkins NL, Walker DW, Lithgow GJ. Testing evolutionary theories of aging. Ann N Y Acad Sci. 2000;908:319-20 17. Finch CE. The biology of aging in model organisms. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2003;17 Suppl 2:S39-S41 18. Katic M, Kahn CR. The role of insulin and IGF-1 signaling in longevity. Cell Mol Life Sci. 2005;62(3):320-43 19. Partridge L. Evolutionary theories of ageing applied to long-lived organisms. Exp Gerontol. 2001;36(4-6):641-50 20. Ono T, Uehara Y, Saito Y, Ikehata H. Mutation theory of aging, assessed in transgenic mice and knockout mice. Mech Ageing Dev. 2002;123(12):154352 21. Hamet P, Tremblay J. Genes of aging. Metabolism. 2003;52(10 Suppl 2):5-9 22. Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993;366(6454):461-4

MEDICINUS

The “neuroendocrine-immuno hypothesis of ageing” suggests that senescence occurs due to the deterioration of both the neuroendocrine and the immunes.6 The immune system interacts with the neuroendocrine system via several agents, namely neuropeptides, cytokines, and hormones produced by the pituitary gland.6

167

MEDICINUS

168

23. Morris JZ, Tissenbaum HA, Ruvkun G. A phosphatidylinositol-3-OH kinase family member regulating longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. Nature. 1996;382(6591):536-9 24. Lakowski B, Hekimi S. The genetics of caloric restriction in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(22):13091-6 25. Bluher M, Kahn BB, Kahn CR. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue. Science. 2003;299(5606):572-4 26. Lin YJ, Seroude L, Benzer S. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah. Science. 1998;282(5390):943-6 27. Migliaccio E, Giorgio M, Mele S, Pelicci G, Reboldi P, Pandolfi PP, et al. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals. Nature. 1999;402(6759):309-13 28. Tissenbaum HA, Guarente L. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Nature. 2001;410(6825):227-30 29. Murakami S, Johnson TE. The OLD-1 positive regulator of longevity and stress resistance is under DAF-16 regulation in Caenorhabditis elegans. Curr Biol. 2001;11(19):1517-23 30. Yokoyama K, Fukumoto K, Murakami T, Harada S, Hosono R, Wadhwa R, et al. Extended longevity of Caenorhabditis elegans by knocking in extra copies of hsp70F, a homolog of mot-2 (mortalin)/mthsp70/Grp75. FEBS Lett. 2002;516(1-3):53-7 31. de Boer J, Andressoo JO, de Wit J, Huijmans J, Beems RB, van Steeg H, et al. Premature aging in mice deficient in DNA repair and transcription. Science. 2002;296(5571):1276-9 32. Tyner SD, Venkatachalam S, Choi J, Jones S, Ghebranious N, Igelmann H, et al. p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes. Nature. 2002;415(6867):45-53 33. Warner HR. Longevity genes: from primitive organisms to humans. Mech Ageing Dev. 2005;126(2):235-42 34. Flurkey K, Papaconstantinou J, Miller RA, Harrison DE. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(12):6736-41 35. Marden JH, Rogina B, Montooth KL, Helfand SL. Conditional tradeoffs between aging and organismal performance of Indy long-lived mutant flies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(6):3369-73 36. Garigan D, Hsu AL, Fraser AG, Kamath RS, Ahringer J, Kenyon C. Genetic analysis of tissue aging in Caenorhabditis elegans: a role for heat-shock factor and bacterial proliferation. Genetics. 2002;161(3):1101-2 37. Herndon LA, Schmeissner PJ, Dudaronek JM, Brown PA, Listner KM, Sakano Y, et al. Stochastic and genetic factors influence tissue-specific decline in ageing C. elegans. Nature. 2002;419(6909):808-14 38. Murphy CT, McCarroll SA, Bargmann CI, Fraser A, Kamath RS, Ahringer J, et al. Genes that act downstream of DAF-16 to influence the lifespan of Caenorhabditis elegans. Nature. 2003;424(6946):277-83 39. Parkes TL, Elia AJ, Dickinson D, Hilliker AJ, Phillips JP, Boulianne GL. Extension of Drosophila lifespan by overexpression of human SOD1 in motorneurons. Nat Genet. 1998; 19(2):171-4 40. Holt SE, Shay JW, Wright WE. Refining the telomere-telomerase hypothesis of aging and cancer. Nat Biotechnol. 1996; 14(7):836-9 41. Kirkwood TB. Understanding the odd science of aging. Cell. 2005; 120(4):43747 42. Mikhelson VM. Replicative mosaicism might explain the seeming contradictions in the telomere theory of aging. Mech Ageing Dev. 2001; 122(13):13615 43. Passos JF, von Zglinicki T, Saretzki G. Mitochondrial dysfunction and cell senescence: cause or consequence? Rejuvenation Res. 2006; 9(1):64-8 44. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol. 1956;11:298-300 45. Biesalski HK. Free radical theory of aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2002; 5(1):5-10 46. Fang YZ, Yang S, Wu G. Free radicals, antioxidants, and nutrition. Nutrition. 2002;18:872-9 47. McCann SM, Mastronardi C, de Laurentiis A, Rettori V. The nitric oxide theory of aging revisited. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1057:64-84 48. McCann SM, Licinio J, Wong ML, Yu WH, Karanth S, Rettorri V. The nitric oxide hypothesis of aging. Exp Gerontol. 1998; 33(7-8):813-26 49. Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science. 1996;273:59-63 50. Yu BP. Aging and oxidative stress: modulation by dietary restriction. Free Radic Biol Med. 1996;21(5):651-68 51. Drew B, Leeuwenburgh C. Aging and the role of reactive nitrogen species. Ann N Y Acad Sci. 2002;959:66-81 52. Weindruch R. Caloric restriction and aging. Sci Am. 1996; 274(1):46-52 53. Balaban RS, Nemoto S, Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell.

2005;120(4):483-95 54. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature. 2000; 408(6809):239-47 55. Lenaz G, Bovina C, D’Aurelio M, Fato R, Formiggini G, Genova ML, et al. Role of mitochondria in oxidative stress and aging. Ann N Y Acad Sci. 2002;959:199213 56. Fridovich I. Mitochondria: are they the seat of senescence? Aging Cell. 2004;3(1):13-6 57. Barja G. Mitochondrial free radical production and aging in mammals and birds. Ann N Y Acad Sci. 1998;854:224-38 58. Golden TR, Hinerfeld DA, Melov S. Oxidative stress and aging: beyond correlation. Aging Cell. 2002;1(2):117-23 59. Sanz A, Caro P, Gomez J, Barja G. Testing the vicious cycle theory of mitochondrial ROS production: effects of H(2)O (2) and cumene hydroperoxide treatment on heart mitochondria. J Bioenerg Biomembr. 2006;38(2):121-7 60. de Grey AD. A proposed refinement of the mitochondrial free radical theory of aging. Bioessays. 1997;19(2):161-6 61. Kowald A. The mitochondrial theory of aging. Biol Signals Recept. 2001;10(34):162-75 62. Terman A. Catabolic insufficiency and aging. Ann N Y Acad Sci. 2006;1067:2736 63. Brunk UT, Terman A. The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging: accumulation of damaged mitochondria as a result of imperfect autophagocytosis. Eur J Biochem. 2002;269(8):1996-2002 64. Chaudiere J, Ferrari-Iliou R. Intracellular antioxidants: from chemical to biochemical mechanisms. Food Chem Toxicol. 1999;37(9-10):949-62 65. Fukagawa NK. Aging: is oxidative stress a marker or is it causal? Proc Soc Exp Biol Med. 1999;222(3):293-8 66. Skulachev VP. Mitochondria, reactive oxygen species and longevity: some lessons from the Barja group. Aging Cell. 2004;3(1):17-9 67. Rhodes R, Pflanzer R. Human Physiology. 3rd ed. Fort Worth: Saunders College Publishing; 1996 68. Saladin KS. Anatomy and Phyisiology. The Unity of Form and Function. 2 ed. Boston: The McGraw-Hill Companies; 2001 69. Thibodeau GA, Patton KT. Anatomy and Physiology. 4th ed. St Louis: Mosby Inc; 1996 70. Everitt AV. The neuroendocrine system and aging. Gerontology. 1980;26(2):108-19 71. Rehman HU, Masson EA. Neuroendocrinology of ageing. Age Ageing. 2001;30(4):279-87 72. Hertoghe T. The “multiple hormone deficiency” theory of aging: is human senescence caused mainly by multiple hormone deficiencies? Ann N Y Acad Sci. 2005;1057:448-65 73. Shier D, Butler J, Lewis R. Hole’s Human Anatomy and Physiology. 9th ed. Boston: The McGraw Hill Companies Inc; 2002 74. Longo VD, Finch CE. Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians? Science. 2003; 299(5611):1342-6 75. Flurkey K, Papaconstantinou J, Harrison DE. The Snell dwarf mutation Pit1(dw) can increase life span in mice. Mech Ageing Dev. 2002; 123(2-3):121-30 76. Brown-Borg HM, Borg KE, Meliska CJ, Bartke A. Dwarf mice and the ageing process. Nature. 1996; 384(6604):33 77. Tatar M, Bartke A, Antebi A. The endocrine regulation of aging by insulin-like signals. Science. 2003; 299(5611):1346-51 78. van der Lely AJ. Growth hormone and ageing. Growth Horm IGF Res. 1999; 9 Suppl A:117-9 79. Bjorntorp P, Rosmond R. Perturbations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and the metabolic syndrome in ageing. Growth Horm IGF Res. 1999; 9 Suppl A:121-3 80. Bartke A, Brown-Borg HM, Bode AM, Carlson J, Hunter WS, Bronson RT. Does growth hormone prevent or accelerate aging? Exp Gerontol. 1998; 33(78):675-87 81. Walford RL. Immunologic theory of aging: current status. Fed Proc. 1974; 33(9):2020-7 82. Effros RB. Roy Walford and the immunologic theory of aging. Immunity Ageing. 2005; 2(1):7 83. Bauer ME. Stress, glucocorticoids and ageing of the immune system. Stress. 2005; 8(1):69-83 84. Chung HY, Kim HJ, Kim JW, Yu BP. The inflammation hypothesis of aging: molecular modulation by calorie restriction. Ann N Y Acad Sci. 2001; 928:32735 85. Chung HY, Kim HJ, Kim KW, Choi JS, Yu BP. Molecular inflammation hypothesis of aging based on the anti-aging mechanism of calorie restriction. Microsc Res Tech. 2002;59(4):264-72


meet the expert

D

ijumpai di ruang auditorium Rumah Sakit Pantai Indah Kapuk (RSPIK) di Jakarta Barat, dr. Roy Panusunan Sibarani, SpPDKEMD yang biasa disapa dengan dr. Roy dengan ramah menyambut kami. Sehingga membuat suasana perbincangan dengan dr. Roy menjadi sangat menyenangkan dan penuh kekeluargaan. Saat itu juga tengah berlangsung acara ulang tahun dari salah satu peserta senam diabetes yang juga merupakan pasien dari dr. Roy. Tampak sekali terlihat begitu dekatnya hubungan antara dr. Roy dengan semua pasien-pasiennya. Dr. Roy yang kini menjabat sebagai Wakil Ketua PB PERSADIA (Persatuan Diabetes Indonesia) untuk periode 2008-2011 dan juga menjabat sebagai Kepala Klinik Diabetes RSPIK bercerita awalnya ketertarikan beliau dalam bidang Ilmu Penyakit Dalam dikarenakan beliau sudah punya kesan khusus tersendiri mengenai ilmu penyakit dalam karena bisa mengeksplorasi begitu banyak hal yang masih belum diketahui. Bidang ini merupakan bidang ilmu kedokteran yang mempelajari secara keseluruhan. Beliau sendiri adalah tipe orang yang senang sekali belajar. Kemudian dr. Roy mengingat kembali masa-masa beliau pernah bekerja sebagai dokter umum di Timor Timor. Dari sana, beliau mempunyai pengalaman yang sangat menarik sekali. Di Timor Timor, beliau praktek selama 2 tahun, tinggal di daerah pegunungan. Di mana perjalanan ke kota Dili bisa sekitar 1 hari. dr. Roy


dr. Roy Panusunan Sibarani, SpPD-KEMD

yang juga dari kecil mempunyai bakat menggambar mendapat juara pertama pada lomba perancang mode yang diadakan oleh FEMINA. Sebagai hadiahnya, beliau mendapatkan beasiswa sekolah mode di Paris selama 3 bulan. Pengalaman ini merupakan pengalaman yang menarik dan menyenangkan. Setelah selesai menyelesaikan sekolah modenya beliau balik ke Jakarta. Sesampainya di Jakarta beliau sempat membuka Fashion Studio. Di tempat ini beliau merancang baju untuk seragam kantor, baju-baju untuk di jual di mall-mall dan hasilnya di-

gunakan untuk meneruskan ke spesialis Penyakit Dalam. Karena sudah sibuk dengan kegiatan beliau di dunia medis dan semakin sulit untuk membagi waktu, akhirnya beliau memutuskan untuk tidak meneruskan usahanya di bidang fashion. Kecintaannya di bidang kedokteran membuatnya memutuskan untuk lebih fokus dibidang tersebut. Sebelum dr. Roy menetap menjadi dokter tetap spesialis penyakit dalam di RSPIK, beliau pernah berpraktek di rumah sakit di daerah Jawa Tengah tepatnya di daerah Ambarawa. Tempat ini merupakan hasil pencarian beliau sendiri. Pada saat itu, di rumah sakit tersebut belum ada dokter spesialis penyakit dalam. Kemudian beliau segera menghadap Direktur rumah sakit tersebut untuk mengajukan diri sebagai dokter ahli penyakit dalam. Akhirnya keinginan beliaupun terwujud apalagi dr. Roy memang berkeinginan untuk bekerja di daerah pegunungan karena udaranya yang dingin, segar dan aksesnya mudah sampai ke Jakarta. Beliau bekerja disana kurang lebih 5 tahun mulai tahun 1995-2000. Pilihannya untuk berpraktek disana karena melihat salah satu profil tokoh dokter yang sangat beliau kagumi. Walaupun dokter tersebut berada di daerah (jauh dari pusat kota), dokter tersebut bisa mengangkat daerah tersebut baik itu dari segi ilmiahnya maupun prakteknya. Hal inilah yang membuat inspirasi buat dr. Roy kala itu. Disini dr. Roy melakukan edukasi mengenai Diabetes. Edukasi yang diberikan sangat sederhana yang mudah

MEDICINUS

“Fokus pada Preventive is the Best Medicine”

171

mengantarkan beliau ke Jakarta dengan menggunakan 2 bus. Ketika ayahnya meninggal, beliau akhirnya memutuskan untuk mulai praktek di Rumah Sakit Pantai Indah Kapuk di daerah Jakarta Barat. Di tempat ini dr. Roy membuka edukasi diabetes yang dimulai sekitar tahun 2001 karena pengalaman beliau yang berhasil mengembangkan edukasi diabetes di Ambarawa. Karena edukasi ini sudah semakin berkembang, kemudian Prof. Sidhartawan Soegondo, SpPD-KEMD (Ketua PERKENI dan PERSADIA), menawarkan kepada dokter-dokter ahli penyakit dalam yang bergaul dengan “diabetes” menjadi konsultan di mana ada 10 dokter spesialis penyakit dalam (salah satunya dr. Roy).

MEDICINUS

dimengerti oleh orang awam tentunya. Di tempat ini juga dr. Roy belajar tentang rasa kekeluargaan. Beliau menganggap pasien-pasien di sini layaknya seperti keluarga sendiri. Walaupun pada hal-hal tertentu seperti memberi pengobatan, beliau harus bersikap tegas. Ketika beliau memutuskan untuk pindah ke Ambarawa, keluarganya tidak sepenuhnya mendukung. Karena keluarganya masih beranggapan bahwa uang 90% dicari di Jakarta. Tapi dengan pendirian dr. Roy, bahwa uang bukanlah segalanya. “Apabila berbicara sebagai dokter kita tidak berbicara mengenai uang. Yang harus dilakukan adalah tugas kita sebagai dokter apa yang mesti dilakukan terlebih dahulu. Baru setelah itu pikirkanlah diri

172

Penampilan dr. Roy Panusunan Sibarani, SpPD-KEMD yang selalu terlihat trendi

sendiri”, ujarnya. Itulah konsep pemikiran dr. Roy pada saat itu. Ada hal yang tidak bisa beliau lupakan dan selalu beliau kenang, yaitu ketika dr. Roy harus segera pulang karena Ayahnya sakit keras. Semua pasiennya sangat kehilangan sekali. Bahkan 4 hari menjelang kepulangannya ke Jakarta, pasiennya datang ke tempat prakteknya hanya datang bertemu beliau dan kemudian menangis. Suasananya seperti kehilangan sesorang yang sudah sangat dekat sekali. Sampai-sampai, mereka

Tentu saja beliau mengambil kesempatan tersebut dengan konsekuensi harus meninggalkan praktek, pergi ke luar negeri selama 3-4 bulan lamanya menyelesaikan sekolah konsultannya. Dan beliau merupakan salah satu di luar institusi yang menjadi konsultan. Setelah itu beliau mengambil doktoral (S-3) untuk endokrin di Universitas Indonesia. Saat ini beliau sedang menyelesaikan tesis mengenai “Genetik pada Penyakit Tiroid”. “Fokus saya saat ini adalah preventive is the best medicine”, ujar dr. Roy yang

masih punya obsesi untuk membuat suatu terobosan edukasi di suatu media yang bisa bermanfaat untuk masyarakat umum. Apabila penderita diabetes sudah terkena neuropati, retinopati dan komplikasi lainnya. So, many times you can’t do anything. Dr. Roy selaku Wakil Ketua PERSADIA mengatakan bahwa beliau sedang berusaha melakukan program preventif bagi yang belum diabetes sehingga 10 tahun lagi diharapkan pertumbuhan angka penderita diabetes bisa ditekan. Bentuk pencegahan yang paling utama adalah memberi pengetahuan yang benar mengenai diabetes buat orang yang belum terkena diabetes. Jika orang tersebut mempunyai risiko tinggi diabetes, sadarkanlah dengan melihat beberapa faktor antara lain umur, gemuk, tekanan darah, kolesterol, keluarga. Dari faktor tersebut bagi mereka yang mengetahui bisa langsung dilakukan intervensi untuk pencegahan. Lebih baik belajar dari kasus-kasus yang sudah ada baik itu untuk dokternya maupun untuk pasiennya. Hidup penuh disiplin dalam menjaga pola makan dan tetap berolahraga. Dijelaskan oleh dr. Roy bahwa komplikasi diabetes yang tertinggi nomor satu sampai saat ini masih makrovaskuler. Yang paling mengganggu adalah apabila komplikasinya berjalan bersamaan, tergantung dari saat kapan penderita diabetes mulai pengobatan. Hal tersebut sudah dibuktikan dari penelitian-penelitian besar. Kalau pengobatannya terlambat pasti mendapatkan komplikasi yang lebih banyak. Komplikasi-komplikasi yang lain seperti retinopati, neuropati juga masih tinggi. Hanya saja di Indonesia belum memiliki angka yang pasti untuk angka komplikasi diabetes yang sering terjadi. Dokter yang sudah 14 tahun berkecimpung di dunia diabetes ini merasa bahwa karakter pasien-pasien diabetes itu sebenarnya rata-rata sama. Si pasien merasa dokter harus mengetahui apa yang mereka rasakan terlebih dahulu sebelum dokter memberi pengobatan kepada mereka. Yang penting ada empati, dokter harus bisa merasakan apa yang mereka rasakan. Yang kedua kita mesti bisa mengarahkan pengobatan yang baik ke pasien. Jadi edukasi itu memang sangat penting sekali. Di akhir perbincangan dr. Roy berpesan untuk para dokter muda, yaitu nikmatilah hidup sebagai seorang dokter, jangan terbebani dan jadilah dokter yang baik. Paling tidak lakukanlah yang benar. Walaupun yang benar itu belum tentu disukai. Teruslah belajar.GLH


1. The 21th Annual Scientific Meeting of Indonesian Digestive Surgeon Association Theme: Recent Advances in Management of Colorectal Cancer Date: 21-30 January 2010 Place: Padang Secretariat: Surgery Department of Medical Faculty Andalas University / M. Djamil Hospital in Padang, Perintis Kemerdekaan Street Padang 25000 Phone/Fax: +62 751-30706 E-mail: [email protected] Website: http://www.bedahfkunand.com Contact Person: Riendra (+62 8126643338); Afni (+62 8126786577) 2. 4th National Congress of Indonesia Palliative Society Date: 29-31 January 2010 Place: Grand Clarion Hotel & Convention, Makassar Secretariat: Anesthesiologú Department, Fakultas Kedokteran UNHAS / RS Wahidin Sudirohusodo Jl. Perintis Kemerdekaan Km. 11, Tamalanrea, Makassar, Sulsel 90245 Phone: +62 411-582583 Fax: +62 411-590290 E-mail/YM: [email protected] Website: Abdillah Khomeini 3. Pertemuan Ilmiah Tahunan ke-IV (PIT-IV) Ilmu Kesehatan Anak Topic: The Role of Pediatricans to Achieve MDG’s 2015 Date: 20-24 February 2010 Place: JW Marriott Hotel, Medan Secretariat: Ikatan Dokter Anak Indonesia Cabang Sumatera Indonesia Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, RSUP H Adam Malik Medan Jl. Bunga Lau No. 17, Medan 20136, Indonesia Contact Person: Rini Handayani – Nofri Phone: 061 8365663 / 061 8369343 Fax: 061 8361721 / 061 8369343 E-mail: [email protected] Pendaftaran: Contact Person: Julia Rahmadani Phone: 081375705570 / 061-76650855 Fax: 061-4565952 E-mail: [email protected] 4. Pertemuan Ilmiah Tahunan ke-3 HUGI (Himpunan Uroginekologi dan Rekonstruksi Indonesia) Theme: Meningkatkan Pemahaman Aspek Uroginekologi Karena Wanita Ingin Dimengerti Date: 2-4 March 2010 Place: Inna Grand Bali Beach, Sanur - Bali Secretariat:


Panitia PIT III HUGI Denpasar Jl. Diponegoro No. 1, Denpasar 80114, Bali Indonesia Phone: +62 361-223868 / 237210 Fax: +62 361-240891 Contact Person: Dra. Ketut Ariasih (08123806252) Website: http://www.pit3urogin-bali2010. com

5. 2st Asian Facial Plastic Surgery Society (AFPSS) and the 6th Jakarta International Functional Endoscopic Sinus Surgery (JIFESS) Date: 4-7 Maret 2010 Place: Four Seasons Hotel, Jakarta Secretariat: ENT Department Faculty of Medicine University of Indonesia Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital Medical Staff Building Gedung A 7th Floor Jl. Diponegoro 71 Jakarta 10430 Indonesia Phone: +62 21-3910701 / 3912144 Fax: +62 21-3912144 / 3914154 6. 6th World Congress of Perinatal Medicine in Developing Countries Topic: Improving Perinatal Care 11th Indo- nesia Society of Fetomaternal Date: 6-10 March 2010 Place: the Ritz-Carlton Hotel, Jakarta Secretariat: Fetomaternal Jakarta – Indonesia Jl. Kimia No. 5 Jakarta Pusat, Indonesia Phone: +62 21-3915041 Fax: +62 21-3928721 E-mail: [email protected] / [email protected] Contact Person: dr. Ali Sungkar 3rd Indonesian Perinatal Intensive Care Unit (PICU) and neonatal Intensive Care Unit (NICU) Update Date: 15-18 April 2010 Place: Jakarta Secretariat: Jl. Kebon Sirih Timur 4 Jakarta Pusat – 10340 Indonesia Phone: +62 21-3149318 / 3149319 / 2305835 Fax: +62 21-3153392 HP: +62 21-32244117-118 E-mail: [email protected] / [email protected] 8. 6th International Unions againts Sexually Transmitted Infections Asia Pacific Confe- rence Date: 4-6 Mei 2010 Place: Discovery Kartika Plaza Hotel, Bali Secretariat: Departemen Ilmu Kesehatan Kulit & Kelamin FKUI/RSCM Ged. H-3, Lantai 3, RS Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro 71, Jakarta 10430, Indonesia 7.

Phone: +62 21-3160104 Fax: +62 21-3153937 HP: +62 816811405 E-mail: [email protected] Contact Person: Farida Sukandar Sutan Assin

9.

11th Annual Scientific PERDOSKI Date: 7-8 Mei 2010 Place: Discovery Kartika Plaza Hotel, Bali Secretariat: Bag/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin FK UNUD/RS Sanglah Jl. Diponegoro-Denpasar 80225, Bali Phone: +62 361-257517 Fax: 62 361-239993 HP: +62-8873835248 E-mail: [email protected] Website: http://www.iusti-pit2010bali.com Contact Person: Putu Widiartana

10. KONAS IX IDSAI Medan 2010 Theme: Improvement of Quality, Quantity and Competency of Anesthesiologists as a Critical Care Physician to Face the Globalisation Date: 8-10 Juli 2010 Place: Hotel JW Marriott, Medan Secretariat: Departemen Anestesiologi & Terapi Intemsif Public Wing Ged. A Lt. 6 Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia / RSUPN Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro No. 71 Jakarta Pusat 10320 Phone: +62 21-3923443 Fax: +62 21-3923443 E-mail: [email protected] 11. 12th National Congress and 35th Annual Scientific Meeting of Indonesian Ophthalmologist Association Date: 23-26 Juli 2010 Place: Semarang Secretariat: Bagian Ilmu Kesehatan Mata FK UNDIP/ RSUP Dr. Kariadi Jl. Dr. Sutomo No.16 Semarang, JATENG Phone/Fax: 024-8442216 E-mail: [email protected] 12. 6th Congress of the Asia Pacific Society on Thrombosis and Haemostasis (APSTH) Theme: Thrombosis in Asia Pacific: Are There Any Specific Characteristic Compare to Western Population Date: 13-16 Oktober 2010 Place: New Grand Hyatt Secretariat: Division of Hematology-Oncology Department of Interna Medicine Faculty of Medicine University of Indonesia Dr Ciptomangunkusumo Hospital Phone: +62-21-4532202 / 3162 491 Fax: +62-21-4535833 / 30041027 E-mail: [email protected] Website: http://www.apsth2010bali.com

MEDICINUS

calender events

173

Literature service

Pembaca yang budiman, Jurnal MEDICINUS melayani permintaan literatur services hanya dengan melalui Tim Promosi Dexa Medica Group. Di bawah ini akan diberikan daftar isi beberapa jurnal terbaru yang dapat anda pilih. Bila anda menginginkannya, mohon halaman ini difotokopi, artikel yang dimaksud diberi tanda dan dikirimkan ke atau melalui Tim Promosi.

o Treatment of very early rheumatoid arthritis

o

MEDICINUS

174

lipoprotein-cholesterol

reduces risk and extent of percutaneous

ing antirheumatic drugs, or biologic agents.

coronary intervention-related myocardial in-

A cost-effectiveness analysis. Annals of In-

farction and improves long-term outcome in

ternal Medicine 2009; 151:612-21

patients undergoing elective percutaneous

Cardiovascular benefit of magnitude of low-

coronary intervention. European Heart Jour-

density lipoprotein cholesterol reduction: A

nal 2009; 30:1894-1902

o Postnatal

HIV-1 transmission after cessa-

tion 2009; 120:1491-7

tion of infant extended antiretroviral proph-

Concentration of low-density lipoprotein

ylaxis and effect of maternal highly active

cholesterol and total cholesterol among chil-

antiretroviral therapy. the Journal of Infec-

dren and adolescents in the United States.

tious Diseases 2009; 200:1490-7

Circulation 2009; 119:1108-15

o

high-density

with symptomatic therapy, disease - modify-

comparison of subgroups by age. Circula-

o

o High

o Phosphodiesterase type 5 inhibitors for pul-

Modelling mitigation strategies for pandem-

monary arterial hypertension. the New Eng-

ic (H1N1) 2009. CMAJ 2009; 181(10):673-80

land Journal of Medicine 2009; 361:1864-71

o Diagnosis

of asthma in adults. CMAJ 2009;

181(10):E210-E220

o Insomnia

with objective short sleep dura-

o Myelodysplastic

syndromes. the New Eng-

land Journal of Medicine 2009; 361:1872-85

o

Prenatal

corticosteroid

prophylaxis

for

tion is associated with type 2 diabetes. Dia-

women delivering at late preterm gestation.

betes Care 2009; 32(11):1980-85

Pediatrics 2009; 124:e835-e843

o Combined effects of routine blood pressure

o

Using BMI to determine cardiovascular risk

lowering and intensive glucose control on

in childhood: How do the BMI cutoffs fare?

macrovascular and microvascular outcomes

Pediatrics 2009; 124:e905-e912

in patients with type 2 diabetes. New re-

o

Statin treatment and stroke outcome in the

sults from the ADVANCE trial. Diabetes Care

stroke prevention by aggresive reduction in

2009; 32(11):2068-74. Diabetes Care 2009;

cholesterol levels (SPARC) trial. Stroke 2009;

32(11):2068-74

40:3526-31


Events

Puncak HUT 40 Dexa Medica Terus Berbakti

Suasana semarak HUT sangat terasa di Titan Theater, sebab acara ini disiarkan langsung ke Dexa Medica Site Palembang dengan fasilitas video streaming, dan di-relay di lantai 2 Titan Center di kawasan Bintaro. Pelataran, lobby dan ruangan Titan Theater

dihias demikian rupa sehingga suasana HUT 40 Tahun tampak megah. Acara Puncak Rangkaian acara di Titan Theater terbagi menjadi 3 sesi: Seminar, Perayaan HUT ke 40, dan “Dari Kita untuk Kita”. Founder Dexa Medica yang hadir yaitu: Pak Rudy Soetikno, Ibu Hetty Soetikno, dan Ibu Lydia Septiani. Jajaran direksi, dan seluruh rekan-rekan Dexa Medica di Kantor Pusat hadir di Titan Theatre dan di Lantai 2 Titan Theater. Dibuka dengan menyanyikan Mars Dexa Medica, kemudian sambutan Ketua Panitia, Tarcisius T. Randy. Dilaporkan oleh Pak Tar, bahwa telah dilakukan 19 kegiatan selama bulan Januari–Oktober 2009, antara lain: Program beasiswa “Dari Kita untuk Kita” untuk anak karyawan. Pengobatan gratis dharma

Foto pada saat upacara puncak ulang tahun ke-40 tahun Dexa Medica

dexa, sebanyak 5.320 pasien, termasuk korban gempa di Pangalengan, Jawa Barat. Tim dharma dexa juga mengadakan untuk pengobatan korban gempa di Minang. Upacara Bendera 17 Agustus 2009, dilaksanakan di

Site Palembang dan Titan Center. Lomba olah raga, karya tulis ilmiah mahasiswa farmasi dan kedokteran, lomba foto, disain seragam, cipta lagu, 5R dan lainlain. Corporate Communications Dexa

Medica

MEDICINUS

M

elanjutkan keberhasilan, menuju masa depan menjadi judul New Company Profile yang dibuat dalam rangka HUT ke-40 Dexa Medica menginspirasi keluarga besar Dexa Medica untuk terus mengibarkan panji-panji perusahaan menggapai visi, misi yang telah ditetapkan. Acara puncak peringatan HUT Dexa Medica ke-40 tahun diselenggarakan di Site Palembang, pada Sabtu, 3 Oktober 2009, di Hotel Horison Palembang. Sementara di kantor pusat Titan Center, dilaksanakan pada Senin, 5 Oktober 2009.

175

Penghargaan kepada Tokoh Anestesiologi Indonesia

D

alam rangka memperingati Ulang Tahun ke- 40, Dexa Medica bekerjasama dengan Ikatan Dokter Spesialis Anestesi Indonesia (IDSAI) menyelenggarakan Symposium: Current Opinion in Anesthesia & Critical Care, di Titan Theater, Sabtu, 10 Oktober 2009. Acara ini dihadiri sekitar 215 dokter spesialis anestesi dari berbagai wilayah di Indonesia.

tema Current Opinion in Anesthesia. Pada sesi ke-dua, Current Opinion and Critical Care, sebagai pembicara Prof. Dr. dr. Amir S Madjid, SpAn- KIC, Prof. dr. Achsanuddin Hanafi, SpAn- KIC, Dr. Yohannes W.H. George, SpAn-KIC dan Ir. Ferry Soetikno, M.Sc, MBA. Dipenghujung acara, Dexa Medica

dan IDSAI memberikan penghargaan kepada tokoh dan pelopor pengembang ilmu anestesiologi dan intensive care atas jasa dan pengabdiannya. Mereka yang menerima penghargaan adalah Prof. Dr. Mochammad Kelan, Prof. Dr. Muhardi Muhiman, SpAn, DR. dr. Himendra Wargahadibrata, SpAn- KIC, Prof. Dr. A. Husni

Acara dibuka dengan suguhan Tari Gending Sriwijaya yang menggambarkan persahabatan dan kebahagiaan. Disusul sambutan dari Dr. Bambang Tutuko, SpAn- KIC, Ketua Pengurus Pusat IDSAI. Acara ini dibagi ke dalam dua sesi. Prof. U. Kaswiyan, SpAn- KIC, Dr. Susilo Chandra SpAn. KIC, Prof. Dr. A. Husni Chandra, SpAn- KIC, PhD dan Prof. DR. dr. Nancy Margarita Rehatta, SpAn-KIC-KNA, tampil sebagai pembicara dalam sesi pertama yang mengangkat

Managing Director Dexa Medica, Ferry Soetikno (paling kiri) foto bersama dengan Tokoh Anestesi Indonesia


Chandra, SpAn- KIC, PhD, DR. dr. Iqbal Mustafa, SpAn- KIC, PhD dan Prof. Dr. Karijadi Wirjoatmodjo, SpAn-KIC. Penghargaan diserahkan oleh Managing Director Dexa Medica, Ferry Soetikno didampingi Ketua Umum IDSAI, Dr. Bambang Tutuko, SpAn-KIC. Penghargaan atas pengabdian dalam pengembangan ilmu anestesi dan intensive care di Indonesia, dilandasi atas dedikasi dan pengabdian dalam pengembangan ilmu pengetahuan. Dedikasi dan pengabdian yang terus-menerus, hanya dimiliki oleh pribadi-pribadi yang mempunyai semangat membangun negeri ini. Anestesiologi sebagai bagian dari ilmu kedokteran, mempunyai peran penting dalam sejarah perkembangan ilmu kedokteran di Indonesia. Melalui tokoh-tokoh pertama Anestesiologi Indonesia, maka ilmu anestesiologi terus berkembang di Indonesia. Corporate Communications Dexa Medica

Dharma Dexa dan OBGdexa Gelar Pengobatan di Berbagai Tempat adanya pengobatan ini,” ujarnya selepas mendapatkan pelayanan dari poli mata.

Foto rangkaian kegiatan Dharma Dexa dan OGBdexa di berbagai tempat

MEDICINUS

M

176

inggu pagi, 8 November 2009, Lapangan Utama Padang Cermin, Kabupaten Pesawaran, Lampung Selatan, dipadati oleh ratusan masyarakat. Mereka datang untuk mengunjungi Pengobatan Gratis yang diadakan oleh Dharma Dexa yang bekerjasama dengan OBGdexa dan Jalasenastri PG. KORMAR.

seperti poli jantung, kandungan, umum, mata, THT, penyakit dalam, bedah anastesi dan gigi. ”Kita membuka delapan poli. Untuk penyakit yang dianggap serius, atau tidak mungkin di operasi di lokasi maka akan di rujuk ke apotik besar baik yang di bandar lampung maupun di jakarta,” ujar Nita.

”Acara ini merupakan salah satu bagian dari peringatan HUT Marinir yang ke- 64,” ujar Ketua Jalasenatri PG KORMAR, Ny Nita Alfan Baharudin.

Selain itu, pengobatan gratis kali ini juga dilengkapi dengan tenda khusus operasi. ”Salah satu tenda besar sengaja didirikan sebagai ruang bedah dengan peralatan lengkap seperti di rumah sakit pada umumnya,” tambah Nita

Sebanyak 688 pasien mendapatkan pelayanan kesehatan dari beberapa poli pengobatan yang tersedia,

Siti Maryam (55 th), merasa senang dengan adanya pengobatan ini. ”Saya merasa terbantu dengan

Senada dengan Siti, Murdor ( 48 tahun), pasien penderita sakit telinga merasakan betul manfaat dari pengobatan gratis ini. Diakuinya, selama ini ia belum pernah memeriksakan telinganya ke dokter. ”Sekarang telinga saya sudah diobati dan semoga cepat sembuh,” ujar Mardor. Selain pengobatan, dilakukan penyerahan plakat dari Jalasenastri PG. KORMAR kepada Dharma Dexa, penyerahan obat dari Dharma Dexa kepada Jalasenastri PG. KORMAR, dan acara penyerahan bantuan ketua umum Jalasenastri PG. KORMAR kepada Balai Kesehatan Piabung Lampung. Pengobatan Massal di Bengkulu Sebelumnya, bertepatan dengan

Hari Kesatuan Gerak Bhayangkari ke-57 yang jatuh pada 20 Oktober 2009, Dharma Dexa bersama Tim Cabang Anugrah Argon Medica Bengkulu serta OGBdexa melakukan kegiatan pengobatan masal di Bengkulu. Kegiatan yang dilakukan di aula kantor kepolisian kota Bengkulu itu melibatkan personil Polda dan Polres Bengkulu, Dharma Wanita Pemkot Bengkulu, Dinas Kesehatan Kota Bengkulu, dan Bhayangkari Polri sebagai petugas relawan. Dengan didukung oleh 8 Dokter dari Dokkes Polri dan Dinkes, serta 6 Apoteker dan asisten apoteker dari Dinkes dan OGBdexa, sebanyak 400 pasien berhasil dilayani dan mendapatkan obat yang berkualitas. Para relawan dengan antusias melayani pasien-pasien dengan baik, yang mayoritas adalah lansia. Pada kesempatan itu, hadir pula Kapolda Drs. M. Ruslan Riza, M.M dan Walikota Bengkulu, H. Ahmad Kanedi, Kapolres Drs. Agung Setya SH. MSc, Dandim, Danlaut, Kadinkes, beserta IbuIbu dan jajaran dari Polda, Polres dan pemerintahan kota Bengkulu.

Corporate Communications Dexa Medica

Dexa Medica Beri Penghargaan Kepada Tokoh PAPDI

P

ada Kongres Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (KOPAPDI) 2009, Dexa Medica memberikan penghargaan kepada tokoh-tokoh PAPDI yang berjasa yaitu para mantan Ketua Umum dan Ketua Umum PAPDI, di Kempinski Hotel, Jakarta, 12 November 2009. Penghargaan ini sebagai bentuk penghormatan dan penghargaan kepada para tokoh PAPDI yang telah mengabdikan diri dalam mengembangkan organisasi PAPDI. Pemberian penghargaan ini, masih menjadi rangkaian perayaan HUT yang ke-40 Dexa Medica Terus Berbakti. Penyerahan penghargaan diberikan oleh Managing Director Dexa Medica, Ferry Soetikno didampingi Sekjen PB PAPDI, dr.

Bambang Setiohadi, Sp.PD-KEM. Tokoh PAPDI yang memperoleh penghargaan dari Dexa Medica adalah Prof. Dr. Utojo Sukaton, Sp.PD. KEMD (alm); Dr. H. Achmad Dachlan, SpPD. KPSI; Prof. Dr. H. M. Sjaifoellah Noer, SpPDKGEH; Prof. Dr. H. Slamet Suyono, SpPD.KEMD; Prof. Dr. dr. Samsuridjal Djauzi, SpPD-KAI; Prof. Dr. H. Abdul Aziz Rani, SpPD-KGEH; DR. Dr. Aru W. Sudoyo Sp.PD.KHOM. Sebelumnya, di tempat yang sama diselenggarakan simposium ilmiah. Pada kesempatan tersebut, Ferry Soetikno menyampaikan makalah berjudul The Role of Pharmaceutical Manufacturer in Indonesia Healthcare, dihadapan peserta yang memenuhi

ruangan Ballroom C, Hotel Kempinski. Pembawa materi lain pada sesi tersebut yaitu Prof. DR. dr. Teguh Santoso, SpPD, KKV, FACC, FASCC dengan makalah bertajuk Managing Director Dexa Medica, Ferry Soetikno (paling kiri) C h a n g i n g foto bersama dengan para Tokoh PAPDI concept in makalah The First Fix Combination dyslipidemia management, from reducing choles- DPP4-Inh improve Medication Comterol level to preventing major adverse pliance: Vildagliptin-The Novel OAD event, dan DR. dr. Pradana Soe- with Robust Glycemic Control. Corpowondo SpPD.KEMD memaparkan rate Communications Dexa Medica


daftar isi 133 From Editorial From Editorial

Recommend Documents