Curriculum Vitae. : Marzuki Suryaatmadja

Curriculum Vitae Nama

: Marzuki Suryaatmadja

Pendidikan :  Dr Umum-FKUI 1969 Profesi

:  Spesialis

Patologi Klinik (SpPK) -FKUI 1975  Konsultan [SpPK(K)]- PDSPatKlin -1996

Pekerjaan : [1st Jan 1970 – 31 Des 2014: Departemen Patologi Klinik  Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia &  RSUPN Dr Cipto Mangunkusumo, Jakarta]. Sekarang: RS Mayapada Jakarta Selatan Jabatan

:  Kepala, Departemen Laboratorium, RS Mayapada JakSel

Anggota

 Guru Besar, Universitas Indonesia : IDI, PDS PatKLIn, HKKI, Perkeni, PAPVI/PPDLI, IKKI, IAS, APSAVD

Symposium Pediatric Laboratory Medicine Jakarta, 29 Juli 2017

Neonatal Jaundice Laboratory aspects

Prof Dr Marzuki Suryaatmadja SpPK(K) Dept. of Laboratory Mayapada Hospital Jakarta Selatan

Pokok Bahasan Ø Neonatal Jaundice: Definisi & Epidemiologi Ø Fisiologi-patofisiologi Metabolisme Bilirubin Ø Diagnosis Ø Diagnosis Banding Ø Ringkasan


Nilai Rujukan - Normal : Darah:

Bilirubin Total

< 1.0 (1.5 ) mg/dL,

Bilirubin Direct (conjugated) < 0.3 mg/dL Bilirubin Indirect (unconjugated) 0.3 – 0.7 (1.0) mg/dL Urin: Bilirubin neg , urobilinogen pos , urobilin pos

Tinja: Urobilinogen & stercobilin pos MS

Jaundice  Urin coklat

Nilai Rujukan - Jaundice (Ikterus) : Darah: Bilirubin total > 2.5 mg/dL. Metabolit lainnya bervariasi tergantung pada jenis jaundice. MS

Jaundice Neonatus Jaundice yang terlihat: - Dewasa – sklera, > 2 mg/dL - Neonatus – kulit, > 5 mg/dL. -Terjadi pada 60% bayi a term dan 80% bayi prematur; - Namun, Jaundice nyata juga terjadi pada 6% bayi a term MS NNF


1 2

METABOLISME BILIRUBIN Beberapa tahap, misal: 1. Produksi

3

2. Transportasi

4 5

3. Ambilan

6 7 8

4. Konjugasi 5. Ekskresi 6. Ekskresi 7. Siklus Enterohepatik 8. Ekskresi MS

2 3

4 8

5

7

6

Metabolisme Bilirubin & Penyebab Jaundice C D B 5 2

3

E

A

1

7

6 4

Penyebab jaundice:

A. Hemolisis B Kegagalan ambilan hati C. Gangguan kerja Transferase glukuronil D. Gangguan ekskresi bilirubin Metabolisme Bilirubin: E. Sumbatan Ekstra hepatik 1. Pemecahan Eri  Bu terikat ke albumin  diangkut ke hatiobstruction 2. Bu dikonjugasi oleh transferase glukuronil  glukuronida larut dlm air (Bc) 3. Bc diekskresikan ke dalam empedu 4. Bc diubah  pigmen tinja di usus. 5. Bc bocor ke plasma & diekskresikan oleh ginjal 6. Urobilinogen diserap kembali ke dalam sirkulasi enterohepatik MS 7. Urobilinogen diekskresikan oleh ginjal.

Jenis Jaundice A. Prahepatik

B. Hepatik (Parenkim)

C.Pascahepatik (Obstruktif)

MS

Jaundice Fisiologis Ciri-ciri: • Bayi sehat • < 12 mg/dL – hari ke-3; Pada Prematur hari ke-5 • Tiada Hemolisis atau Perdarahan • Tiada dasar penyakit metabolik

Bromiker R. Department of Neonatology, Shaare Zedek Medical Center

Ciri-ciri Jaundice Fisiologis Ø Pertama muncul antara usia 24-72 jam; Ø Intensitas maksimum pada hari ke- 4-5 pada neonates aterm dan hari ke-7 pada neonates prematur; Ø Tidak > 15 mg/dL Ø Klinis tidak terdeteksi lagi setelah 14 hari Ø Tidak perlu pengobatan tetapi bayi perlu diawasi ketat terhadap tanda-tanda perburukan. Dimodifikasi dari Bhandari A, Prasad MS. 2008

Hiperbilirubinemia Fisiologis Neonatus : § metabolisme bilirubin imatur, juga § beban bilirubin ↑ ok polisitemia fisiologis  hiperbilirubinemia pada hari-hari pertama. Metabolisme bilirubin dapat imatur pada berbagai langkah: a/ cacat - ambilan dari plasma kedalam sel hati b/ cacat - konjugasi c/ ↓ ekskresi d/ ↑ sirkulasi enterohepatik Dimodifikasi dari Bhandari A, Prasad MS. 2008

Perjalanan Jaundice Fisiologis

Jaundice Patologis Ciri-ciri Jaundice patologis: Ø Muncul dalam usia 24 jam; Ø ↑ Bilirubin >5 mg/dL / hari; Ø Bilirubin total serum > 15 mg/dL; Ø Jaundice tetap ada setelah 14 hari; Ø Tinja berwarna dempul (clay)/ putih dan urin mengotori baju jadi kuning; Ø Bilirubin direct > 2 mg/dL.

CAUSES of UNCONJUGATED (INDIRECT) HYPERBILIRUBINEMIA: 1. ↑ lysis of RBCs (i.e., ↑ hemoglobin release) • Isoimmunization (blood group incompatibility: Rh, ABO and minor blood groups) • RBC enzyme defects (e.g., G6PD deficiency, pyruvate kinase deficiency) • RBC structural abnormalities (hereditary spherocytosis, elliptocytosis) • Infection (sepsis, urinary tract infections) • Sequestered blood (e.g., cephalohematoma, bruising, intracranial hemorrhage) • Polycythemia • Shortened life span of fetal RBCs (80 vs. 120 d)

2004 The Regents of the University of California

CAUSES of UNCONJUGATED HYPERBILIRUBINEMIA: 2. ↓ hepatic uptake and conjugation of bilirubin • Immature glucuronyl transferase activity in all newborns: term infants have 1% of adult activity, preterm infants have 0.1%. • Gilbert Syndrome • Crigler Najjar Syndrome (Non-hemolytic Unconjugated Hyperbilirubinemia): inherited conjugation defect (very rare) • Pyloric stenosis (mechanism is unknown) • Hypothyroidism • Infants of Diabetic Mothers (polycythemia is also common) • Breastmilk Jaundice (pregnanediol inhibits glucuronyl transferase activity);

3. ↑Increased enterohepatic reabsorption

• Breast feeding jaundice (due to dehydration from inadequate milk supply) • Bowel obstruction • No enteric feedings

2004 The Regents of the University of California

Faktor-faktor Risiko Jaundice

Nomogram for designation of risk

in 2840 well newborns at ≥36 weeks' gestational age with birth weight of ≥2000 g or ≥ 35 weeks' gestational age and birth weight of ≥ 2500 g based on the hour-specific serum bilirubin values

Subcommittee on Hyperbilirubinemia, Pediatrics 2004;114:297-316

Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics


Bagaimana mendeteksi Jaundice? 1/ Pewarnaan kulit: berkembang dari kepala ke kaki. Periksa di bawah sinar cukup kulit dari dahi, dada, perut, paha, tungkai bawah, telapak tangan dan kaki. Dengan tekanan jari memucatkan warna kulit dan catat warna kulit dan jaringan subkutis. 2/ Bilirubinometer Transkutan 3/ Pengukuran Fotometrik A/ Bilirubin total B/ Bilirubin total dan direct

Skema penilaian beratnya Jaundice Kelas (Grade)

Beratnya Jaundice

0 Tiada 1 Hanya Muka & Leher

(4-6 mg/dL)

2 Dada & Punggung

(6-8 mg/dL)

3 Perut bawah pusat – lutut (8-12 mg/dL) 4 Lengan & tungkai bawah (12-14 mg/dL) 5 Tangan & Kaki

(>15 mg/dL)

Transcutaneous Bilirubinometer

Hasil TcB > 250 umol/L  periksa Bilirubin serum

Pengukuran Bilirubin dg cara Fotokolorimetris

Bilirubin + diazotized sulfanilic acid  senyawa azo konjugat dg cincin porfirin dari bilirubin  produk yang menyerap cahaya kuat pada 540 nm  Tanpa akselerator (caffeine / metanol)  Bilirubin direk = DBil Dengan akselerator

-”-



Bilirubin total = TBil TBil – DBil = Bilirubin indirek = IBil. McPherson MA, et al. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007

Sampai awal tahun 1980-an: DBil = Bc = conjugated Bil, IBil = Bu = unconjugated Bil, IBil = TBil – DBil. Dengan teknologi slide reagen kering (Kodak  Vitros), spektrofotometri diferensial – mengukur Bc dan Bu terpisah  TBil = Bu + Bc + DeltaBil.

DBil = Bc + DeltaBil + sedikit Bu (Lo, 1983 ; Doumas, 1991)  Bc lebih baik drpd DBil (Arvan, 1985; Doumas, 1987). Ketepatan pengukuran DBil tergantung pada: * Paparan lama thdp sinar  fotoisomerisasi  DBil ↑ zat pembasah / dapar pH tidak benar  ↑ Bu terukur sbg DBil. McPherson MA, et al. Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 21st ed, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007

Fraksi Bilirubin (dg HPLC) β δ Y

α

• • • •

α = unconjugated B; β = monoconjugated B; Y = diconjugated B; δ = delta B.

Ostrea EM, Ongtengco EA, Tolia VA, Apostol E. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1988; 7: 511-516.

Delta Bilirubin • Bilirubin Conjugated + albumin di sirkulasi  DeltaBil. • Lambat, penggantian asam glukuronat secara nonenzimatik oleh albumin. (Seperti hemoglobin glikat). • Dapat dideteksi hanya setelah hiperbilirubinemia conjugated yang lama; • Lambat dibersihkan dari sirkulasi; Waktu paruh albumin, 2-3 minggu.

Penggunaan Klinis Fraksi-fraksi Bilirubin Delta Bilirubin pada Pasien Pediatrik • Bayi Normal < 28 hari: DeltaBil < 2% TBil • Neonatus dg Jaundice fisiologis: DeltaBil 0. • Bayi lebih besar dg hiperbilirubinemi: median DeltaBil 35% dari TBil • Neonatus: DeltaBil > 50 % dari TBil = kolestasis intra + ekstra-hepatik, sirosis biliaris, hepatitis. • Bila ↑relatif DeltaBil, disertai oleh ↓ Bc (sbg % TBIL). Brett et al. Clin Chem 1984: 30; 1561 Ostrea et al. J Ped Gastr & Nutr 1988: 7; 5 -11

Bilirubin Foto • Bphoto (Bilirubin Foto): – Cahaya  induksi pembentukan photobilirubin I dan photobilirubin II – Larut dalam air; diekskresi dalam empedu dan urin; terbentuk in vivo dan in vitro – Mekanisme penting untuk membuang bilirubin pada neonatus

Bilirubin

Lumirubin

Bromiker R.

Fraksi-fraksi Bilirubin • Bilirubin bukan senyawa tunggal • Nama yang lebih tepat: Bilirubin dan turunannya

[TBIL] = [Bu] + [Bphoto] + [mBc] + [dBc] +[Bdelta] Bc Reaksi Indirect

Reaksi Direct

Bu > 80% TBil = Hiperbilirubinemia “Retensi” = Jaundice Prahepatik DBil > 50% TBil = Hiperbilirubinemia “Regurgitasi” = umumnya Jaundice Pascahepatik. Fenomena Sumbatan (Obstruksi)  DeltaBil ↑  tidak dapat diekskresi oleh ginjal 

hiperbilirubinemia persisten & tiada bilirubinuria. Neonatus: DeltaBil > 50% TBil = kolestasis intra- & ekstrahepatik, atresia biliaris dan hepatitis. Anak : DeltaBil ≈ 10% anemia hemolitik, sepsis, renjatan (shock) & jaundice non-hepatik. Dobre M, et al. Analele Unuversitatii “Dunarea De Jos” Galati Medicina Fascicula XVII, Anul IX, 2010: 37-40.

Ringkasan TBil – dg reaksi diazo  2 fraksi = DBil + IBil TBIl - dg HPLC  4 fraksi = α (Bu), β (BMG) + γ (BDG), + δ (DeltaBil); Bc DBil ≠ Bc; IBil ≠ Bu DeltaBil, Bc dan Bu  pemahaman lebih baik proses patofisiologik dan petanda/indikator lebih baik pada kasus penyakit hati (untuk diagnosis, pemantauan perjalanan penyakit, dan pemantauan pengobatan)pada neonatus, anak &dewasa, khususnya dg kolestasis berkepanjangan bila dibandingkan dengan paramater konvensional TBil, DBIl (dan IBil).


Diagnosis Banding Hiperbilirubinemia Neonatus Jenis Hiperbilirubinemia

Hemolisis +

Unconjugated

Umum: § Ketidaksesuaian gol darah (ABO, faktor Rh, Ag minor); § Infeksi

Umum: Jaundice ASI, Bayi dari Ibu dg DM, Perdarahan internal Jaundice fisiologis Polisitemia

Jarang: § Hb-pati: Thalassemia § Gangguan enzim Eritrosit: (G6PD, pyruvate kinase) § Kelainan membranEritrosit: (sferositosis, ovalositosis)

Jarang: Hipotiroid Trombositopenia imun Mutasi glucuronyl transferase (sindrom Crigler-Najjar, sindrom Gilbert) Stenosis pilori

Conjugated

Hemolisis –

Umum: Infeksi Cytomegalovirus, kolestasis hiperalimentasi, hepatitis neonatus, sepsis, infeksi TORCH,infeksi saluran kemih Jarang: Atresia biliaris, fibrosis kistik, infark hepatik, Inborn errors of metabolism (misal: galaktosemia, tirosinosis).

Moerschel SK, et al.A Practical Approach to Neonatal Jaundice. American Family Physician 2008;77:9v: 1255-1262.

Penyebab Jaundice Muncul dalam usia 24 jam pertama

Muncul pada usia 24 – 72 jam

Muncul pada usia 72 jam – 1 minggu

§ Penyakit Hemolitik Neonatus (HDN) (Rh,ABO) § Infeksi (ToRCH, Malaria, Bakterial) § Defisiensi G6PD

§ Fisiologis § Sepsis § Polisitemia § Perdarahan tersembunyi § Perdarahan intraventrikular § ↑ Sirkulasi Enterohepatik

§ Sepsis § Hematoma kepala § Hepatitis Neonatus § Atresia Biliar Ekstrahepatik § Jaundice ASI § Gangguan Metabolik

Penyebab Jaundice Muncul setelah 1 minggu A/ Jaundice direct (conjugated) diperpanjang:

B/ Jaundice indirect (unconjugated)diperpanjang:

§ Hepatitis Neonatus § Atresia Biliar Ekstrahepatik § Jaundice ASI § Metabolic disorders § Atresia Biliar Intrahepatik § Keracunan (Toksisitas) Asam amino

§ Sindrom Criggler –Najjar

§ Jaundice ASI § Hipotiroid § Stenosis pilorik § Hemolisis sedang berlangsung, malaria.

Causes in relation to time from birth Onset less than 24 hours • Always pathological

• Usually due to haemolysis: o Rhesus disease o ABO incompatibility • Exclude sepsis • Rarer causes may include: o other blood group incompatibilities (Kell, Duffy, anti – E) o red cell enzyme defects (glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (G6PD)) o red cell membrane defects (hereditary spherocytosis) Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Neonatal jaundice: prevention, assessment and management. 2009

Onset 24 hours to 10 days • Sepsis

• Haemolysis • Polycythemia • Breakdown of extravasated blood due to: o cephalhaematoma o central nervous system haemorrhage • ↑ enterohepatic circulation which may be due to: o gut obstruction • Physiological jaundice • Breastfeeding jaundice: o early breastfeeding jaundice. Develops within 2 to 4 days of birth and is most likely related to infrequent breastfeeding with a limited fluid intake, although ↑ reabsorption of bilirubin from the bowel may also be a factor. Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Neonatal jaundice: prevention, assessment and management. 2009

Onset greater than 10 days (& especially > 2 weeks) • Conjugated hyperbilirubinaemia due to:

o idiopathic neonatal hepatitis o infections (Hepatitis B, TORCH, sepsis) o congenital malformations (biliary atresia, choledochal cyst, bile duct stenosis) o metabolic disorders (galactosaemia, hereditary fructose intolerance, Alpha-1 antitrypsin deficiency, tyrosinaemia, glycogen storage disease type IV, hypothyroidism) • Sepsis • Hypothyroidism • Haemolysis • Breast milk jaundice: o late breast milk jaundice is much less common and develops 4 to 7 days after birth with a peak at 7 to 15 days of age Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Neonatal jaundice: prevention, assessment and management. 2009

Penilaian Laboratorium Hiperbilirubinemia Neonatus Indikasi

Penilaian

Jaundice dalam 24 jam pertama

Kadar TSB atau TcB

Jaundice >> thdp usia bayi

Kadar TSB atau TcB

Menerima fototerapi atau kadar TSB ↑ cepat

Golongan darah dan uji Coombs’ Hema lengkap + apusan darah tepi Kadar Bc Pertimbangkan hitung retikulosit; G6PD dan Kadar end-tide carbon monoxide (corrected) Ulangi pengukuran TSB dalam 4-24 jam

TSB and conjugated bilirubin levels Kadarresults TSB mencapai ambang Check of newborn thyroid and Hitung retikulosit; G6PD dan exchange transfusion atau Kadar end-tide carbon monoxide galactosemia screen Tidak CBC = respons complete thdp bloodfototerapi count; G6PD =(corrected) glucose-6-phosphate dehydrogenase; TcB = transcutaneous bilirubin; TSB = total serum bilirubin. Kadar Bc ↑ Urinalisis, Biakan urin; Adapted with permission from American Academy of Pediatrics on Pertimbangkan penilaianSubcommit-tee sepsis Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn Jaundice lama (>35 minggu) Kadar TSB dn Bc atau bayi sakit (sick infant) Periksa hasil tiroid neonatus dan Penyaring galaktosemia

Moerschel SK, et al.A Practical Approach to Neonatal Jaundice. American Family Physician 2008;77:9v: 1255-1262.

Nomogram Usia Neonatus thdp Bilirubin Total Serum. Grafik pedoman kadar TSB dan TcB pada Neonatus.

High Risk Zone

Repeat within 4-8 hrs

Repeat within 8-12 hrs

Repeat within 48 hrs Low Risk Zone

Follow up at age 3-5 days

Wells C, et al. Strategies for Neonatal hyperbilirubinemia. Lippincott Williams & Wilkins 2013.

Penyelidikan

§ Ulas Riwayat sakit § Lakukan pemeriksaan fisik menyeluruh pada bayi yang memerlukan fototerapi untuk mengobati jaundice § Penyelidikan terhadap penyebab jaundice jika tidak dapat dijelaskan dari riwayat sakit dan pemeriksaan fisik.

Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline:

1/ Awitan dini jaundice < 24 jam

Penyelidikan meliputi: • Golongan darah Ibu dan Bayi, serta DAT • Penyaring hemolitik bayi: o Hematologi lengkap (FBC) + sediaan apus utuk hitung retikulosit (membantu menilai hemolisis) o Bilirubin total serum o G6PD jika ada riwayat keluarga bayi atau etnik/geografis kesan kemungkinan defisiensi (Mediteranean, Timur Tengah, Afrika, Asia Tenggara) • Ulas risiko sepsis sebagai penyebab jaundice.

2/ Jaundice mendekati kadar untuk transfusi exchange Penyelidikanseperti 1/ dengan +: § Bilirubin direk (conjugated) § Uji fungsi hati (LFT) § G6PD dan penyaring Sindrom Gilbert

Queensland Maternity and Neonatal Clinical Guideline: Neonatal jaundice: prevention, assessment and management. 2009

Jaundice berkepanjangan /lama Bayi dg jaundice berkepanjangan (jaundice klinis menetap jelas > 2 minggu pada bayi a term dan > 3 minggu pada bayi prematur) memerlukan: • Ulasan klinis termasuk pemeriksaan /pertanyaan tentang warna tinja

• Bilirubin total serum + conjugated bilirubin: o conjugated hyperbilirubinaemia atau bayi jaundice dg tinja pucat + urin gelap memerlukan diskusi urgent dg Neonatologist • Uji fungsi tiroid (TFT) • FBC utk periksa anemia atau tanda2 hemolisis (dan penyaring hemolisis): o pertimbangkan hitung Heinz body utk penyebab oksidatif thdp hemolisis; • Ulas hasil penyaring neonatus, terutama tiroid dan penyaring galaktosemia; • Ulas tiap hasil patologis terdahulu yang relevan dg jaundice.


Conjugated hyperbilirubinaemia Memerlukan diskusi urgent dg Neonatologist, namun pertimbangkan penyelidikan awal: • Hematologi lengkap (FBC) • Bilirubin total serum + conjugated bilirubin • Uji fungsi hati (LFT: AST, ALT, GGT, ALP + albumin) • Penyaring koagulasi • Analisis gas darah • Golongan darah + DAT/Coombs test • liver ultrasound • Ferritin • Uji fungsi tiroid (TFT) • Fenotip Alpha-1-antitrypsin • Urin: o Serologi infeksi CMV kongenital o Biakan kuman + uji kepekaan o Zat pereduksi Queensland Maternity and neonatal jaundice: prevention, assessment and management. 2009

Penyelidikan tambahan utk dipertimbangkan: • Urin: o Asam-asam organik o Asam-asam amino • Serum : o Asam-asam amino

o lactate

• Plasma: o Amoniak o Piruvat


Jaundice klinis Ukur TBilirubin TB > 12 mg/dL Bayi usia <24 jam

Uji Coomb’s

Positif

Kenali antibodi Rh, ABO, dll.

TB > 12 mg/dL Bayi usia >24 jam

Ikuti kadar Bilirubn

Negatif

Direct Bilirubin

Direct Bilirubin

>2 mg/dL Pertimbangkan: § Hepatitis § Intrauterine, viral, or Toxoplasmatic infections § Sumbatan Biliaris § Sepsis § Galaktosemia § Kolestasis § Hemokromatosis

< 2 mg/dL Hematokrit Normal / Rendah High Polisitemia

Morfologi Eri Hitung Retikulosit

Morfologi Eri Hitung Retikulosit NORMAL

Perdarahan tertutup ↑ Sirkulasi Enterohepatik ASI, Hipotiroid, Sindrom Crigler-Najjar Bayi dari Ibu Diabetik Sindrom Gangguan Pernapasan (RDS), Asfiksia Infeksi, Obat-obatan (mis. Novobiocin, Galaktosemia

TIDAK NORMAL

Sferositosis Eliptosit dll Ketidak sesuaian ABO Defisiensi Enzim Eri Talasemia alfa Obat-obatan (mis. Penicillin)

Bhandari A, Prasad MS. 2008 / NNF


RINGKASAN Gangguan metabolisme Bilirubin pada Neonatus  Jaundice; Dapat dibedakan: Jaundice Fisiologis (tidak berbahaya) dan Patologis (Berbahaya) Perlu dapat di Diagnosis; Jaundice dapat dideteksi dg beberapa cara: Pemeriksaan fisik, dg Alat dan Uji Laboratorium; Diagnosis banding berdasarkan Bayi a term / prematur, Saat timbul Jaundice, Perubahan-puncak-lama Jaundice Tergantung metoda, Bilirubin dapat dibedakan menjadi 2-4 fraksi. Pemeriksaan dan pemahaman fraksi-fraksi tersebut penting dalam diagnosis & monitoring kelainan / penyakit dengan Jaundice. Penting pula pengetahuan ttg uji Laboratorium terkait DD.

Beratan Lake, Bedugul, Bali

Terima kasih Atas perhatian Anda. Semoga berguna.

Curriculum Vitae. : Marzuki Suryaatmadja

Recommend Documents