Biologická léčba
Co je to biologická léčba? • Biologická léčba je definována jako podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob.
Co jsou „biologická léčiva“? • Biotechnologicky vyráběné přípravky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni • Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob • Vysoce účinné látky biologické povahy, které jsou shodné či velmi podobné s látkami produkovanými v samotném organismu
Biologická léčba • Využívá biologických produktů – (odlišení od farmakologické léčby – synteticky). • Mezi lékové přípravky k biologické léčbě patří – toxiny, antitoxiny, léčebná séra a produkty živých či usmrcených mikroorganismů. • Příkladem jsou očkovací látky nebo některé přípravky z lidské krve. • Příjemce je může vnímat jako cizorodé bílkoviny – mohou fungovat jako antigeny a tak provokovat v léčeném organismu tvorbu protilátek. • V tom je i problém biologické léčby – může dojít ke vzniku alergických reakcí anebo poklesu účinnosti biologické léčby.
Představitelé biologické léčby • Monoklonální protilátky proti cytokinům (např. anti-TNFa) • Nativní biologické přípravky a izoláty (např. hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory) • Rekombinantní peptidy a proteiny (např. rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů) • Syntetické oligonukleotidy (např. antisence oligodeoxynukleotid alicaforsen pro léčbu ulcerózní kolitidy)
• Genová terapie
Rozdělení biologické léčby A) dle cílové molekuly, na kterou je zaměřena, se BL dělí na inhibitory: • cytokinu TNF-a: – adalimumab – etanercept – infliximab – golimumab • interleukinu 12/23: – ustekinumab • receptoru interleukinu 6: – tocilizumab • B buňky: – rituximab • T buňky: – abatacept
6
B) dle typu účinné látky se BL dělí na: • monoklonální protilátky: – plně humánní (adalimumab, ustekinumab, golimumab)) – humanizovaná tj. 5-10% myšího proteinu (tocilizumab) – chimerická tj. 25% myšího proteinu (infliximab) • fuzní protein receptoru a Fc fragmentu IgG – etanercept
Vlastnosti biologické léčby • méně nežádoucích účinků než současné systémové léky a na rozdíl od nich nevykazují známky lékových interakcí ani rizik kumulativního toxického působení při dlouhodobém podávání, i když pro definitivní hodnocení je klinická zkušenost zatím omezená • relativně nákladná terapie ALE na druhé straně oproti standardní léčbě BT nevyžaduje nákladná kontrolní laboratorní a lékařská vyšetření v průběhu léčby, snižuje pracovní neschopnost i četnost hospitalizace, riziko vzniku invalidity a také zmenšují nepřímé náklady spojené s léčbou (dojíždění, uvolňování se ze zaměstnání aj.) 7
Monoklonální protilátky
Monoklonální protilátky – struktura imunoglobulinu F(ab)2
VH Fab
C H1
1 2
3
VL
–S–S– –S–S–
CL
C H3
Papain
C = konstantní doména (vazba komplementu, vazba na Fc receptor imunokompetentních buněk …) 1-3 – hypervariabilní oddíl (antigenní specifita)
C H2 Pepsin
V = variabilní doména (antigenní variabilita)
Fc
VL-VH = Fv (vazba antigenu) = izotypy těžkých řetězců (IgM, IgD, IgA, IgG, IgE)
Terminologie monoklonálních protilátek • Protilátky připravené na myších, tzv. myší protilátky – vysoká tvorba HAMA; zakončení generického názvu: „-mab“. • Chimerické protilátky – 60–70 % lidské bílkoviny (tzv. konstantní oblast) + 30–40 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-ximab“. • Humanizované protilátky – 5–10 % myší protilátky; zakončení generického názvu: „-zumab“ • Humánní zakončení generického názvu: „-mumab“
Monoklonální protilátky – typy
Myší MAb
Chimerické MAb
100% myší
34% myší
•Hypersensitivita
• Hypersensitivita • Nízké hladiny
• Vysoké hladiny neutralizujících protilátek (nepoužívají se)
neutralizujících protilátek
(rituximab infliximab)
Humanizované MAb 5-10% myší • Hypersensitivita • Nízké hladiny neutralizujících protilátek
(trastuzumab certolizumab)
Humánní MAb 100% lidské
• Hypersensitivita • Nízké hladiny neutralizujících protilátek (panitumumab adalimumab)
Mechanizmy účinku monoklonálních protilátek Cytotoxicita závislá na komplement fixační reakci
1. – – –
Vazba protilátky na nádorovou buňku C5-C9 komplementu atakuje membránu Penetrace do buňky a její usmrcení
Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita
2. – –
Exprese Fc receptoru některými populacemi leukocytů Následná fagocytóza nádorových buněk
Cytotoxické působení antiidiotypových protilátek
3. – – –
Idiotyp = specifické vazebné místo pro určitou protilátku Antiidiotypová protilátka působí proti specifickému vazebnému místu Napodobuje původní protilátku = má shodný epitop
– –
Kombinace chemoterapie a MAb (Ca prsu) Protinádorové vakcíny (terapeutické vakcíny – proti HPV – Cervarix)
Cíle monoklonálních protilátek • cílovou strukturou je specifický antigen, často antigen prezentovaný na povrchu krvinek či hematopoetických kmenových buněk – různé typy tzv. CD antigenů (cluster of definition neboli cluster of differenciation),
• protilátky mohou být namířeny prakticky proti jakémukoliv antigenu: – – – – – – –
epidermální růstový faktor, EGFR (cetuximab, trastuzumab) tumor nekrotizující faktor, TNF-alfa (infliximab, adalimumab) vaskulární endoteliální růstový faktor, VEGF (bevacizumab) interleukin IL-2 (daklizumab) alfa4-beta1-integrin (natalizumab) komplement C5 (ekulizumab) IgE (omalizumab)
Formy monoklonálních protilátek • Nekonjugované protilátky – Viz předchozí mechanizmy účinku – Přímé protinádorové působení • Indukce apoptózy • Interference s receptorem a ligandem • Ovlivnění účinnosti klasických cytostatik
• Konjugované protilátky – Chemické nebo genetické konjugáty • • • •
Toxiny (pseudomonadový, difterický, ricin) Cytokiny Radionuklidy Cytostatika
Formy monoklonálních protilátek
Monoklonální protilátky • Nežádoucí účinky – Akutní cytokinová reakce – (teplota, třesavka, nevolnost) způsobená uvolněním IL-6 a TNF. Vyskytuje se v 50 – 90% aplikací – Tvorba protilátek – Toxické projevy na protilátku navázaného toxinu – Deplece fyziologických buněk exprimujících stejný antigen
Monoklonální protilátky v onkologii generický název
obchodní přípravek
cílová struktura
použití
trastuzumab
Herceptin
HER-2-neu
Ca prsu
cetuximab
Erbitux
EGFr
NSCLC, ORL
bevacizumab
Avastin
VEGF
různé nádory
rituximab
Mabthera
CD-20
NHL, B-CLL
ibritumomab
Zevalin
(90Yt) CD-20
NHL
tositumomab
Bexxar (131I)
(131I) CD-20
NHL
epratuzumab
CD-22 human.
NHL
apolizumab
HLA-DR
NHL
alemtuzumab
MabCampath
CD-52
B-CLL
gemtuzumab
Mylotarg
CD-33
AML
oregovomab
Ovarex
CA-125
Ca ovaria
edrecolomab panitumomab
Panorex
CO-17-1A EGFr
Ca kolorekta Ca ledvin (RCC)
Přehled biologických léků v revmatologii, léčbě nespecifických střevních zánětů a dermatologii
Efalizumab
adalimumab
etanercept
adalimumab
ustekinumab
Blokátor aktivace T lymfocytů
Anti-TNF blokátor
Anti-TNF blokátor
Anti-TNF blokátor
Anti-IL blokátor
Popis
Humaniz. monokl. Ab proti CD 11a (T lymfocytů)
Fúzní protein Fc fragmentu IgG1 a TNF receptoru
Chimerická monokl. Ab proti TNFα
Lidská monokl. Ab proti TNFα
Lidská monokl. Ab proti IL-12/23
Mechanismus
Inhibice aktivace T lymfocytů, migrace a adheze ke keratinocytům
Vazba solub. TNFα, blok jeho interakce s povrchovými receptory
Vazba solub. a vázaného TNFα a blok jeho interakce s povrchovými receptory
Vazba solub. a vázaného TNFα, blok interakce s povrchovými receptory
Vazba p40 podjednotky IL-12 a IL-23, blok interakce s povrchovými receptory
Podání
1.týden 0,7 mg/kg , pak 1 mg/kg, max. 200 mg/d, s.c., 1x týdně
25 mg (50 mg max.) s.c., 2x týdně
5 mg/kg , i.v., v 0., 2. a 6. týdnu; udržovací infúze 5 mg/kg po 8 t.
Úvod 80 mg s.c., po týdnu 40 mg, á 2 týdny 40 mg
45 mg s.c., v týdnu 0, 4 a pak každý 12 >100 kg–90 mg
Poločas
5-10 dnů
3-5 dnů
8-9 dnů
12-14 dnů
3 týdny
INN Typ
EMA schválené biologické přípravky adalimumab
etanercept
infliximab
certolizumab
golimumab
abatacept
rituximab
tocilizumab
Plně humánní monoklonální protilátka
Plně humánní fúzní protein
Chimerická monoklonální protilátka
Humanizovaný pegylovaný Fab fragment
Plně humánní monoklonální protilátka
Plně humánní fúzní protein
Chimerická monoklonální protilátka
Humanizovan á monoklonální protilátka
TNF-α
TNF-α
TNF-α
TNF-α
TNF-α
T-buňka
B-buňka
IL-6R
3–7.5 mg/kg
200 mg Q2W 10 mg/kg
2QW
8mg/kg
Struktura léku
Typ molekuly
Cíl
Dávkování
Způsob aplikace
40 mg
EOW
50 mg/mL 1QW nebo 25 mg/mL 2QW
Autoaplikace pacientem
Autoaplikace pacientem
(PFS a pero)
(PFS a pero)
1000 mg IV
Q8W
nebo
50 mg
každých 8 týdnů
400 mg Q4W
měsíčně
měsíčně
Další infuze jsou opakované dle potřeby
měsíčně
Autoaplikace pacientem (Pero) a IV po schválení (30 minutová infuze)
30 minutová infuze
195–255 minutová
60 minutová infuze
120 minutová infuze
EOW
Autoaplikace pacientem
19
infuze
Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (l)
INN
VÝROBNÍ NÁZEV
adalimumab
HUMIRA
infliximab
REMICADE
golimumab
SIMPONI
etanercept
ENBREL
kertolizumab-pegol
CIMZIA
Adalimumab – mechanismus účinku • rekombinantní lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků • specificky se váže na TNFα a neutralizuje biologickou funkci TNF blokováním jeho interakce s p55 a p75 TNF receptorů na povrchu buněk. • rovněž moduluje biologickou odpověď, která je indukována nebo regulována TNF, včetně změn hladin adhezních molekul zodpovědných za migraci leukocytů (ELAM1, VACM-1 a ICAM-1 při IC50 0,1-0,2 nM).
Adalimumab – indikace • aktivní revmatoidní artritida • ve věku 13 až 17 let u polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy. • aktivní a progresivní psoriatická artritida • závažná aktivní ankylozující spondylitida • závažná aktivní Crohnova choroba • psoriázá bez odezvy na jiné druhy léčby
Infliximab – mechanizmus účinku • chimérická lidská-myší monoklonální protilátka • váže se s vysokou afinitou na rozpustné a transmembránové formy TNFα, ale ne na lymfotoxin α (TNFβ). Infliximab inhibuje funkční aktivitu TNFα v širokém spektru in vitro biologických metodik. • Infliximab zabraňoval vývoji polyartritidy u transgenických myší, u kterých se vyvinula polyartritida jako výsledek vrozené exprese lidského TNFα, a když byl podáván po vzniku nemoci, umožnil léčbu erodovaných kloubů. In vivo tvoří infliximab velmi rychle stabilní komplexy s lidským TNFα, a současně s tím ztrácí TNFα svou bioaktivitu.
Infliximab – indikace • revmatoidní artritida. • Crohnova choroba, pokud jde o závažnou formu onemocnění či dochází-li k tvorbě píštělí • ulcerózní kolitida • ankylozující spondylitida • psoriatická artritida • psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby
Golimumab – mechanizmus účinku • lidská IgG1κ monoklonální protilátka produkovaná linií myších hybridomových buněk technologií rekombinance DNA • vytváří vysoce afinitní, stabilní komplexy se solubilními i transmembránovými bioaktivními formami lidského TNF-α, čímž brání vazbě TNF-α na jeho receptory. – vazba lidského TNF golimumabem, neutralizuje TNF-α indukovanou expresi adhezních molekul- E-selektinu, adhezních molekul cévních buněk VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule ) a mezibuněčných adhezních molekul ICAM-1 (intercellular adhesion molecule ) na buněčném povrchu lidských endoteliálních buněk. • In vitro golimumab také potlačoval TNF-indukovanou sekreci interleukinu (IL)-6, IL-8 a faktoru stimulujícího kolonie granulocytůmakrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) lidskými endoteliálními buňkami.
Golimumab – indikace • aktivní revmatoidní artritida • aktivní a progresivní psoriatická artritida • závažná aktivní ankylozující spondylitida bez odezvy na jiné druhy léčby
Etanercept – mechanismus účinku • Většina patologických procesů v kloubu s revmatoidní artritidou a ankylozující spondylitidou anebo v kůži u ložiskové psoriázy je ovlivňována prozánětlivými molekulami, které jsou součástí procesů řízených TNF. • Etanercept je kompetitivní inhibitor vazby TNF na povrchové buněčné receptory, vytvoření biologicky neaktivního TNF zabrání buněčné odpovědi. • Etanercept může ovlivňovat i buněčnou odpovědˇ řízenou dalšími molekulami, indukovanými prostřednictvím TNF (např. cytokiny, adhezivní molekuly nebo proteinázy).
Etanercept – mechanismus účinku • vazba a neutralizace pouze solubilního TNF- ; váže i TNF- (lymfotoxin) Etanercept (solubilní TNFreceptor)
Solubilní TNF-
TNF- vázaný receptorem
TNF- (lymfotoxin)
Etanercept – indikace • revmatoidní artritida • polyartikulární juvenilní idiopatická artritida od 4 do 17 let • psoriatická artritida • ankylozující spondylitida • plaková psoriáza bez odezvy na jiné druhy léčby • Potenciální indikace – alzheimerova choroba
Kertolizumab-pegol – indikace • Crohnova nemoc • revmatoidní artritida
Kertolizumab-pegol – mechanismus účinku • PEGylovaný TNF inhibitor – blokuje účinek TNF, a substance vytvářené buňkami imunitního systému jenž působící zánět. – PEGylace prodlužuje účinek takže lze podávat každé 4 týdny.
Biologická léčba v revmatologii a dalších indikacích (Il)
INN
VÝROBNÍ NÁZEV
tocilizumab
ROACTEMRA
anakinra
KINERET
ustekinumab
STELARA
efalizumab*
RAPTIVA
*Pro nedostatek účinku pozastavena registrace v EU
Tocilizumab – mechanismus účinku • Váže se specificky jak na rozpustnou, tak i membranózní část receptorů IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). • Tocilizumab inhibuje přenos signálu zprostředkovaného sIL-6R a mIL-6R. • IL-6 je pleiotropní pro-zánětlivý cytokin produkovaný různými typy buněk včetně T a Bbuněk, monocytů a fibroblastů. IL-6 se účastní rozličných fyziologických procesů, jako je aktivace T-buněk, indukce sekrece imunoglobulinů, indukce syntézy jaterních proteinů akutní fáze a stimulace hemopoézy. IL-6 se podílí na patogenezi onemocnění včetně zánětlivých onemocnění, osteoporózy a neoplazmat.
Tocilizumab – indikace • v kombinaci s metotrexátem je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří na předchozí terapii jedním nebo více tradičními DMARD nebo antagonisty TNF neodpovídali dostatečně, nebo ji netolerovali.
Anakinra – mechanismus účinku • neutralizuje biologickou aktivitu interleukinu-1α (IL-1α) a interleukinu-1β (IL-1β) kompetitivní inhibicí jejich vazby na receptor typu I pro interleukin-1 (IL-1RI). • Interleukin-1 (IL-1) je klíčovým prozánětlivým cytokinem, který zprostředkovává řadu buněčných odpovědí včetně reakcí významných při zánětlivých procesech synoviální tkáně.
Anakinra – indikace • indikována k léčbě známek a symptomů revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexatem u pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat.
Ustekinumab – mechanismus účinku I • zcela lidská IgG1κ monoklonální protilátka – váže se s vysokou afinitou a specificitou na protein p40, podjednotku lidských cytokinů IL-12 a IL-23.
• inhibuje aktivitu lidských IL-12 a IL-23 – brání těmto cytokinům v navázání na jejich receptorový protein IL-12R 1, exprimovaný na povrchu imunitních buněk. – nemůže se vázat na IL-12 a IL-23, které jsou již navázány na IL-12R 1 povrchové receptory buněk.
• Je proto nepravděpodobné, že by ustekinumab přispíval ke komplementem nebo protilátkami zprostředkované cytotoxicitě buněk s tímto receptorem.
Ustekinumab – mechanismus účinku II • IL-12 a IL-23 jsou heterodimerické cytokiny, které jsou secernovány aktivovanými buňkami prezentujícími antigen, jako jsou makrofágy a dendritické buňky. IL-12 a IL-23 se účastní imunologických funkcí tím, že se podílejí na aktivaci natural killer (NK) buněk a diferenciaci a aktivaci CD4+ T buněk. – abnormální regulace IL-12 a IL-23 jsou spojeny s chorobami zprostředkovanými změnou imunity jako je psoriáza. – Ustekinumab zabraňuje IL-12 a IL-23, aby se podílely na aktivaci imunitních buněk, jako je intracelulární signalizace a sekrece cytokinů. Proto se předpokládá, že ustekinumab tímto mechanismem přerušuje signalizaci a cytokinové kaskády, které jsou významnou součástí patologie psoriázy.
Ustekinumab – mechanismus účinku Plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IL-12/23 p40 subjednotce, váže se na p40 protein, který je společný pro IL-12 a IL23 a brání vazbě s jejich receptorem interleukin-12Rb
Ustekinumab – indikace • středně těžké až těžké plakové psoriázy u dospělých, u kterých selhaly jiné systémové léčby, včetně podávání cyklosporinu, methotrexátu
Biologická léčba ostatních onemocnění
INN
VÝROBNÍ NÁZEV
palivizumab
SYNAGIS
basiliximab
SIMULECT
omalizumab
XOLAIR
natalizumab
TYSABRI
abciximab
REOPRO
Palivizumab – mechanismus účinku • Humanizovaná IgG1K monoklonální protilátka cílená na epitop v místě A antigenu fúzového proteinu respiračního syncytiálního viru (RSV). • Skládá z lidských (95%) a z myších (5%) sekvencí protilátek. Má silný neutralizační a fúzi-inhibiční účinek proti A i B subtypu RSV.
Palivizumab – indikace J06BB • k prevenci závažného onemocnění dolních cest dýchacích, které vyžaduje hospitalizaci a je způsobené respiračním syncytiálním virem (RSV) u dětí s vysokým rizikem onemocnění RSV
Basiliximab – mechanismus účinku • myší/lidská chimerická monoklonální protilátka (IgG1k), proti alfa řetězci receptoru pro interleukin-2 (antigen CD25), (vyskytuje se na povrchu T-lymfocytů jako odpověď na antigenní podnět.) • specificky se váže s vysokou afinitou na antigen CD25 u aktivovaných T-lymfocytů s expresí vysoce afinních receptorů pro interleukin-2 (IL-2R). – je zabráněno navázání interleukinu-2, (kritický signál pro proliferaci T-buněk u celulární imunitní odpovědi v rámci odmítnutí allograftu). – úplná a trvalá blokáda receptorů interleukinu-2 je zachována tak dlouho, dokud jsou sérové hladiny basiliximabu vyšší než 0,2 ug/ml (obykle do 4–6 týdnů po podání).
Basiliximab – indikace • profylaxi akutní rejekce orgánu u allogenních transplantací ledvin de novo dospělých i pediatrických pacientů (1-17 let) • užívá se společně s cyklosporinem
Natalizumab – mechanismus účinku • selektivní inhibitor adhezní molekuly – váže se na α4-podjednotku humánních integrinů, která má vysokou expresi na povrchu všech leukocytů s výjimkou neutrofilů. • specificky se váže na α4β1 integrin blokující interakci s jeho analogickým receptorem, vaskulární buněčnou adhezní molekulou - 1 (VCAM-1), a ligandy osteopontinu a alternativně spojenou doménou fibronektinu, spojovacího segmentu - 1 (CS-1). • blokuje interakci α4β7 integrinu s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou - 1 (MadCAM-1).
Natalizumab – indikace N • rekombinantní humanizovaná protilátka proti α4-integrinu, produkovaná linií myších buněk na základě technologie rekombinantní DNA. • Indikace: v monoterapii jako léčba upravující onemocnění u pacientů s vysoce aktivní relabující-remitující roztroušenou sklerózou
Omalizumab – mechanismus účinku • váže se na IgE, blokuje vazbu IgE k FCE RI* (receptorům s vysokou afinitou k IgE), redukuje se volný IgE, využitelný ke spuštění alergické kaskády. • u atopických pacientů působil nápadný pokles FCE RI receptorů na bazofilech. • uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90% po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. *E = epsilon
Omalizumab – indikace R • humanizovaná monoklonální protilátka, odvozená z rekombinantní DNA se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Protilátka je typu IgG1 kappa, složená ze skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE • Indikace: pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE
Abciximab – mechanismus účinku • Fab fragment chimerické monoklonální protilátky 7E3 proti glykoproteinovému IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) receptoru na povrchu lidských destiček. – inhibuje agregaci destiček zabráněním navázání fibrinogenu, von Willebrandova faktoru a ostatních adhezivních molekul na GPIIb/IIIa receptory aktivovaných destiček. – rovněž se váže na vitronectinový (αvbeta3) receptor, umístěný na povrchu destiček a endotelových buněk. Vitronektinový receptor zprostředkovává pro-koagulační vlastnosti destiček a proliferativní vlastnosti buněk endotelu a hladké svaloviny v cévní stěně.
• Díky této dvojí specifitě blokuje efektivněji spuštění kaskády vzniku trombinu, která následuje po aktivaci destiček, než přípravky, které jsou zaměřené pouze na GP IIb/IIIa.
Abciximab – indikace B • blokuje glykoproteinový receptor IIb/IIIa na povrchu lidských destiček Indikace • perkutánní koronární intervence – Prevence ischemických kardiálních komplikací u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenční zákrok ( balónková angioplastika, aterectomie, umístění stentu).
• nestabilní anginy pectoris – Krátkodobé (1 měsíc) snížení rizika infarktu myokardu u pacientů se syndromem nestabilní anginy pectoris , u kterých chybí odpověď na konvenční terapii a kteří jsou kandidáty na perkutánní koronární intervenční zákrok.
Biologická léčba – souhrn (l) INN
TM
Indikace
adalimumab
Humira
Revmatoidní artritida Psoritická artritida Ankylozující spondylitida
alemtuzumab
Mabcampath
Chronická lymfocytární leukémie
basiliximab
Simulect
Profylaxe orgánové rejekce
bevacizumab
Avastin
Karcinom kolorekta
cetuximab
Erbitux
Karcinom kolorekta Spinocelulární karcinom hlavy a krku
daklizumab
Zenapax
Profylaxe orgánové rejekce
efalizumab
Raptiva
Psoriáza
ekulizumab
Soliris
Paroxyzmální noční hemoglobinurie
Biologická léčba – souhrn (ll) INN
TM
Indikace
infliximab
Remicade
Revmatoidní artritida Crohnova nemoc, Ulcerózní kolitida Ankylozující spondylitida Psoriatická artritida, Psoriáza
kertolizumab-pegol
Certolizumab Pegol
Crohnova nemoc
natalizumab
Tysabri
Roztroušená skleróza
omalizumab
Xolair
Asthma bronchiale
ranibizumab
Lucentis
Neovaskulární makulární degenerace
rituximab
Mabthera
Non-Hodgkinské lymfomy Revmatoidní artritida
trastuzumab
Herceptin
Karcinom prsu
Traditional DMARD Selection Agent
Time to Benefit
Potential for Toxicity
Methotrexate
1–2 mo
Moderate
Myelosuppression, LFTs, pulmonary infiltrates, teratogenicity
Hydroxychloroquine
1–6 mo
Low
Macular damage
Leflunomide
4–12 wk
Low
Diarrhea, alopecia, LFTs, rash, headache, risk of immunosuppression, infection, teratogenicity
Sulfasalazine
1–3 mo
Low
Myelosuppression, rash
Cyclosporine
4–8 wk
High
Renal insufficiency, anemia, hypertension, immunosuppression
Gold, parenteral
3–6 mo
Moderate
Myelosuppression, proteinuria
Azathioprine
2–3 mo
Moderate
Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative disorders
Minocycline
1–3 mo
Low
Hyperpigmentation, dizziness, vaginal yeast infections
ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328–346.
Toxicities to Monitor
Traditional DMARD Selection Agent
Time to Benefit
Potential for Toxicity
Methotrexate
1–2 mo
Moderate
Myelosuppression, LFTs, pulmonary infiltrates, teratogenicity
Hydroxychloroquine
1–6 mo
Low
Macular damage
Leflunomide
4–12 wk
Low
Diarrhea, alopecia, LFTs, rash, headache, risk of immunosuppression, infection, teratogenicity
Sulfasalazine
1–3 mo
Low
Myelosuppression, rash
Cyclosporine
4–8 wk
High
Renal insufficiency, anemia, hypertension, immunosuppression
Gold, parenteral
3–6 mo
Moderate
Myelosuppression, proteinuria
Azathioprine
2–3 mo
Moderate
Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative disorders
Minocycline
1–3 mo
Low
Hyperpigmentation, dizziness, vaginal yeast infections
ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328–346.
Toxicities to Monitor
Specific DMARDs Leflunomide – – – –
Efficacy considered to be almost equivalent to methotrexate Used in patients with intolerance to methotrexate Time to benefit onset: 1 to 3 months Oral administration
Hydroxychloroquine (HCQ) – Demonstrated efficacy in early, mild, and/or seronegative RA – Time to benefit onset: 1 to 6 months – Oral administration
Sulfasalazine – – – –
Demonstrated efficacy in early, mild, and/or seronegative RA May retard radiographic progression Time to benefit onset: 1 to 3 months Oral administration
ACR Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2002;46:328–346
Methotrexate (MTX): The Anchor Drug of RA Treatment
– – – – – – – –
Used in more than 80% of RA patients Long-term clinical experience Favorable rate of therapy continuation Efficacy proven in moderate to severe RA Time to onset: 1 to 2 months Route of administration: oral, subcutaneous, intramuscular Contraindicated in patients with renal insufficiency, liver diseases, or pregnant women Side effects: • Dose related: nausea, stomatitis, bone marrow suppression • Others: fatigue, flu-like symptoms, headache, pneumonitis, hepatic fibrosis
– Toxicities that require monitoring: • • • •
Myelosuppression Liver fibrosis Cirrhosis Pulmonary infiltrates or fibrosis
Swierkot J. et al. Pharmacological Reports. 2006;58:473–492.
Methotrexate: Suboptimal Responses – Toxicity • Ensure folic acid or folinic acid use is appropriate
– Poor efficacy • Increase dose (25 mg/week) • Switch from oral to SC/IM administration – Oral bioavailability variable (20–95%; mean 80%) – SC and IM bioavailability similar
• Combination therapy (MTX + another DMARD)
Herman RA, et al. J Pharm Sci. 1989;78:165–171; Brooks PJ, et al. Arthritis Rheum 1990;33:91; Tugwell, et al. Ann Intern Med 1987;358–366.
Is Combination DMARDs More Effective Than Monotherapy? – 3 types of combination therapies have been studied: • 2 or more traditional DMARDs • 2 or more traditional DMARDs plus glucocorticoids (low/high dose) • Traditional DMARDs (usually MTX) with biologic agents
– DMARD combination strategies • Parallel • Step-up • Step-down
Efficacy of Triple Therapy in RA at 2 Years 90
p = 0.05 p = 0.002
MTX + HCQ
80 78
% Response
70 60 50 40
p = 0.005
60 MTX + SSZ
55
49
40
30
29
20 10 0
MTX + HCQ + SSZ
26
18
16
ACR20
ACR50
MTX, methotrexate; HCQ, hydroxychloroquine; SSZ, sulfasalazine.
O’Dell JR, et al. Arthritis Rheum. 2002;46:1164–1170.
ACR70
