ANTIEPILEPTIKA
Co to je epilepsie?? • chronické klinické syndromy různé etiologie s typickým záchvatovitým průběhem, • se vznikem patologických elektrických výbojů v mozku, poruchami vědomí různé hloubky a rozličnými změnami motorickými, senzorickými, vegetativními a psychickými.
• Jak se onemocnění dříve jmenovalo? Starý lidový název „padoucnice“ podle nápadného pádu s křečemi
Projevy epilepsie • Kvalitativní porucha vědomí ztráta vědomí, absence»petit mal« • Abnormální motorická aktivita - generalizované nebo lokalizované křeče tonické nebo tonicko-klonické–»grand mal«nebo myoklonie nebo atonie • Vegetativní příznaky - změna reakce zornic a vazomotoriky, závrať, nevolnost, zvracení • Somatosenzorické příznaky - parestezie, audiovizuální halucinace, • Psychické příznaky – nejrůznější psychické prožitky u dětí často provázené pláčem či smíchem
Epidemiologie – výskyt: • nejčastěji se vyskytující porucha funkce CNS 0,5–1 % populace • u 75 % pacientů se první záchvaty objeví do 18 let věku
Dělení epilepsií PARCIÁLNÍ ZÁCHVATY: • Prosté (jednoduché) - vědomí je zachováno (např. krátkodobé křeče končetiny) • Komplexní - vědomí je alterováno - mezi ně patří psychomotorické záchvaty, typické jsou tzv. automatismy jako mlaskání, šrábání se, rozepínání knoflíků
• Sekundárně generalizované
Dělení epilepsií GENERALIZOVANÉ ZÁCHVATY Grand mal (GM) = tonicko (GM) = tonicko-klonický z klonický záchvat • nejdramatičtější typ záchvatu provázený náhlým bezvědomím a pádem na zem • následuje tonická křeč, tj. náhlá prudká kontrakce velkého počtu svalových skupin, pak klonické křeče, po skončení křečí se mu zase začíná vracet vědomí, zpočátku je desorientovaný, na záchvat má úplnou amnézii Petit Petit mal (PM) = nejčastěji jako absence • náhlá porucha vědomí trvající několik sekund, obvykle bez křečí a bez pádu na zem. Dítě se zarazí, zadívá do prázdna, zastaví v řeči. Po nabyt i. Po nabytí vědomí pokračuje v činnosti, na záchvat je úplná amnézie. Záchvatů může být i 100/den.
Status epilepticus • extrémně dlouhý záchvat (déle než 5 min trvající tonickoklonické křeče) nebo v rychlém sledu opakovaně na sebe navazující záchvaty, mezi záchvaty nedojde k nedojde k nabytí vědomí • život ohrožující komplikace s mortalitou cca 10% • vyžaduje razantní terapii: – injekčně antiepileptika + centr AE + centrální myorelaxancia např. diazepam
Cíle léčby pacientů s epilepsií? 1. potlačení záchvatů – (trvalé nebo dlouhodobé)
2. sekundární prevence - prevence relapsu (rekurence) 3. eliminace rizika výskytu NÚ 4. pokračování psychomotorického vývoje u dětí
Možnosti léčby pacientů s epilepsií? 1. Chirurgická léčba nebo elektrostimulace na nervus nervus – jen u některých případů (méně než 10 %) 2. Farmakoterapie - neodstraní příčinu epilepsie, pouze potlačí záchvaty. • Prevence epileptických záchvatů - chronicky perorální aplikace • Akutní zásah u status epilepticus – aplikace i.v. nebo rektálně • Snaha o diferencovanou terapii jednotlivých epileptických záchvatů • Monoterapie nebo kombinace max. 2 antiepileptik
Základní obecné postupy léčby • Zahájení léčby až po stanovení jisté diagnózy formy epilepsie (klinicky a EEG) • Léčbu zahájit lékem volby v co nejnižších dávkách a postupně zvyšovat dokud nedojde ke kontrole záchvatů nebo projevům NÚ. • Kontrola plazmatických koncentrací • Při neúspěchu změna terapie
Dělení antiepileptik Z historického hlediska mohou být antiepileptika řazena do tří generací: • I. generace (klasická) – –barbituráty (fenobarbital 1912), fenytoin 1938), etosuximid (1960) • II. generace (standardní) ) – 70. léta 20.století – – karbamazepin, valproát, benzodiazepiny (diazepam, klonazepam, klobazam ) • III. generace (nová) – od r. 1982 – –gabapentin, vigabatrin, tiagabin, lamotrigin, topiramát, felbamát, oxkarbamazepin, levetiracetam, eslicarbazepin, zonisamid a další
Mechanismus účinku Přispívají ke stabilizaci membrán neuronů blokádou napěťově vázaných Na+ a Ca2+ kanálů • karbamazepin , fenytoin, lamotrigin, valproát - prodlužují stav inaktivace Na+ kanálu a ↓ pravděpodobnost opakovaných akčních potencionálů • Ethosuximid, gabapentin - blokují nízkoprahové vápníkové kanály (T-typ) zejména v oblasti thalamu. Tento efekt je zodpovědný za inhibici vzniku rytmických kortikalních výbojů s rozvojem absencí Posílují GABAergní inhibici • GABA se váže se na Cl kanály a zvyšuje influx Cl. Cl intracelulárně hyperpolarizace membrán a tím potlačení epileptických výbojů. • GABA-ergněí působení: • - přímo - ovlivněním GABA A-receptoru (např. barbituráty, benzodiazepiny) • - vlivem nepřímým zasahujícím do syntézy (např. valproát) • - biodegradace (vigabatrin, valproát) • - uvolňování (např. vigabatrin, benzodiazepiny) • - zpětné vychytávání (např. tiagabin) Potlačení účinku excitačních aminokyselin aminokyselin - glutamátu • AMPA (α-amino amino-3-hydroxy -5-methylisoxazol -4-propionat) ) a NMDA (Nmethyl-Daspartát). • - inhibice AMPA (fenobarbital, topiramát) se projeví ↓ vzniku a šíření vysokofrekvenčních výbojů, • - vliv blokády NMDA se zkoumá. Lamotrigin inhibuje uvolnění glutamátu
NÚ antiepileptik Velmi podobné u všech antiepileptik: – útlum, ospalost, vestibulocerebellární příznaky včetně nystagmu a ataxie, v těžších případech diplopie a psychické změny
• při podezření na subintoxikaci vyšetřit hladiny – event. ↓ dávky – při normálních hladinách – nesnášenlivost = lék vysadit
Toxické účinky dlouhodobé léčby Velmi polymorfní: • Enzymové induktory: fenytoin, karbamazepin a barbituráty osteopenie • valproát - ↑ krvácivost • fenytoin a karbamazepin – neuropatie • fenytoin – hyperplazie gingiv, vzácně irreverzibilní atrofie mozečku
Závažné NÚ - smrtelné • Frekvence těchto příhod nízká (1: 50 000), ale velmi závažná až let letální • aplastická anémie, agranulocytóza, akutní selhání jater, StevensůvJohnsonův syndrom, alergická dermatitida a pankreatitida • rutinní laboratorní vyšetřování nemá přínos ( prediktivní potence) • před započetím terapie podrobný biochemický a hematologický screening - odhalení pacientů s vyšším rizikem • Důsledné poučení pacienta a jeho okolí o prvních symptomech
Lék 1.volby dle typu epilepsie • Ložiskové/parciální záchvaty – Karbamazepin, Valproát, (fenytoin, Lamotrigin) • Sekundárně generalizované záchvaty: – Karbamazepin, Valproát, Fenytoin, Lamotrigin • Generalizované záchvaty, Absence: – Valproát • Myoklonické nebo atonické – Valproát, Lamotrigin • „Status epilepticus“ – Diazepam, klonazepam, Fenytoin, Valproát
Lék 2.volby dle typu epilepsie • Ložiskové/parciální záchvaty – Vigabatrin, fenytoin, Lamotrigin • Sekundárně generalizované záchvaty: – Vigabatrin, fenytoin, Lamotrigin • Generalizované záchvaty, Absence: – Etosuximid, Lamotrigin, Topiramát • Myoklonické nebo atonické – Etosuximid, Clobazam, Topiramát
Obecné zásady zahájení léčby antiepileptiky • Zahájení antiepileptické léčby se řídí klinickým stavem (tzn. jestli má pacient záchvaty) – léčíme pacienta a nikoli EEG. • Obecným kritériem je výskyt 2 nevyprovokovaných záchvatů s odstupem více než 24 hodin. • Nutno přihlédnout k danému epileptickému syndromu – existují tzv. benigní epileptické syndromy, kde jsme v zahajování léčby zdrženlivější. • V případě vysokého rizika rekurence záchvatů v některých případech nasazujeme léčbu již po 1. záchvatu.
Obecné zásady ukončení léčby antiepileptiky • Ukončení léčby antiepileptiky je zvažováno po minimálně 2 letech bezzáchvatového období • Nutno přihlédnout k danému epileptickému syndromu (u juvenilní myoklonické epilepsie více než 80% riziko relapsu) • Vysoké riziko relapsu v případě progresivního neurologického onemocnění, pozitivního EEG nálezu • Léčbu vysazovat velmi pomalu (rychlost vysazování se u jednotlivých preparátů liší)
Léčba epileptického záchvatu a epileptického statu • 90% nekomplikovaných záchvatů trvá méně než 2 minuty, zřídka do 5 minut, tzn. jako status epilepticus je nutné léčit každý záchvat trvající 5, nejvýše 10 minut • mortalita status epilepticus je 10-20% • léčba zaměřena na 3 oblasti: – zajištění vitálních funkcí – léčba vyvolávajícího faktoru – zastavení konvulzivní aktivity
Léčba epileptického záchvatu a epileptického statu • venózní přístup, volné dýchací cesty, odběr glykémie, iontů, urey, kreatininu, jater. testů, krev. obrazu, hladiny antiepileptik, toxikologie • Diazepam 10 mg i.v. nebo per rectum v 5-minutových intervalech do 20-30mg
není-li efekt • phenytoin 20mg/kg pomalu i.v. nebo valproát 25 mg/kg i.v. není-li efekt • intubace, i.v. anestézie: thiopental bolus 5-7 mg/kg + 5-7 mg/kg/hod., alternativou je propofol nebo midazolam.
Léčba epileptického záchvatu a epileptického statu • Nutná monitorace EEG!! • V EEG musí být vzorec suppression-burst s úseky suprese trvajícími desítky sekund až minuty • Koninuální infuse anestetika 12 hodin, poté postupně snižovat a ukončit – dle EEG. • Do nasogastrální sondy podávat antiepileptika (kterými byl pacient léčen).
Časté otázky • Může epilepsie vymizet? Může vymizet obvykle u dětí. U dospělých lze po vymizení záchvatů po dohodě s lékařem snižovat léčbu, může se docílit dlouhodobého vymizení záchvatů, někdy dokonce i vysazení léčby. Závisí též na příčině a typu. • Doporučíte s diagnozou epilepsie řídit motorové vozidlo? Pro řízení motorových vozidel platí zvláštní podmínky. Musí se jednat o pacienta spolupracujícího, disciplinovaného, dodržujícího režim. Pak lze povolit s odstupem (nejčastěji 2 let po posledním záchvatu) řidičský průkaz, ovšem pouze pro osobní vozidlo či motocykl, nikoliv např. pro autobus či kamion. • Doporučíte s diagnozou epilepsie sportovat? Není žádný důvod omezovat sportovní a fyzické aktivity. Varoval bych pouze před sporty, které mohou být rizikové jako horolezectví, potápění apod. • Je nebezpečné pro plod s diagnozou epilepsie otěhotnět? Vhodné je plánované těhotenství po předchozí konsultaci lékaře. Řada antiepileptik má nežádoucí účinky na plod. V podstatě všechna antiepileptika jsou riziková, některá více a některá méně.
Jaký režim musí léčený epileptik dodržovat? • Absolutně abstinovat (nepít alkohol). U stabilizovaných epileptiků lze výjimečně povolit např. jedno malé pivo. • Dodržovat pravidelný režim • Brát pravidelně léky – ve stejnou hodinu, nevysazovat • Nesmíte pracovat ve výškách, ve směnném provozu či u rotačních strojů. • Nesmíte řídit motorové vozidlo (pro povolení řízení osobního motorového vozidla existují zvláštní nařízení, základem je disciplinovaná a spolupracující osobnost, u léčeného epileptika minimálně 2 roky bez záchvatu). • Vhodné je vyvarovat se i některých dráždivých látek jako např. rozmarýn, fenykl, šalvěj. • Nutné je též hlásit možné těhotenství, případně před plánovaným těhotenstvím lékaře upozornit
Jak léčit epilepsii v těhotenství? • v těhotenství - vždy monoterapie s nejnižšími možnými ještě účinnými dávkami terapeutické monitorování hladin AE u matek s malým počtem záchvatů (1 do roka) nebo slabými z (1 do roka) nebo slabými záchvaty • v I. trimestru zkusit zcela vysadit - stabilizování ženy již před otěhotněním s omezením AE • Prevence malformací: zvýšená dávka kys. listové 4-10 mg/den + mal 10 mg/den + malé dávky vit. B 12, B 6 a B 2 Relativně bezpečná léčiva v monoterapii: • ETHOSUXIMID, GABAPENTIN • LAMOTRIGIN – ale dle posledních dat nelze vyloučit ↑ rizika rozštěpových vad obličeje při užívání v I.trimestru (prevalence 8,9/1000 tj. signifikantně vyšší než očekávaná 0,37/1000 dle Severoamerického registru AE)
