„Az élettudományi-klinikai felsőoktatás gyakorlatorientált és hallgatóbarát korszerűsítése a vidéki képzőhelyek nemzetközi versenyképességének erősítésére” TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
CITOKINEK ÉS INTERFERONOK BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSA 13. előadás PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM ÁLTALÁNOS ORVOSTUDOMÁNYI KAR GYÓGYSZERÉSZI BIOTECHNOLÓGIA TANSZÉK
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
CITOKINEK, INTERFERONOK
A citokinek (interleukinek, interferonok) a sejtek közötti kommunikációt végző molekulák egyik fajtája. Az immunválasz szabályozásában és az információközvetítésben van fontos szerepe a citokineknek. A citokinek peptid alapú szabályozó molekulák.
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
MŰKÖDÉSÜK
A citokinek specifikus sejtmembránon keresztül fejtik ki hatásukat Működésük lehet: – Autokrin, a citokint termelő sejtre visszaható. – Parakrin, a termelő sejt közvetlen közelében lévő sejtre ható. – Endokrin, a szervezet egy távoli pontján ható.
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
AUTOKRIN – EGY SEJT
Receptor
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
AUTOKRIN – SEJTCSOPORT
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
PARAKRIN
Receptor
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
ENDOKRIN
Véráram Receptor
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
BIOTECHNOLÓGIAI ELŐÁLLÍTÁSUK
Peptid/protein klónozás (rekombináns humán citokin in vitro előállítása) Expressziós rendszer kiválasztása a megfelelő pl. glikozilációhoz Működésük optimalizálásához a klónozáson túl különféle módosító eljárások alkalmazása (mutációk, kémiai módosítók, fúzionálás, stb.)
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
CITOKINEK ÉS INTERFERONOK I. Citokin
Fő biológiai funkció
Indikáció
Státusz
Piaci név, Klinikai bevizsgálás száma
IL1Ra
IL-1 receptorhoz kötődik jelátvitel indukálása nélkül, természetes IL1 antagonista
Rheumatoid arthritis, neonatalis multisystem gyulladásos betegség
Engedélyezett
Kineret (Anakinra)
IL2
T-sejt generálás, homeosztázis, osztódás, NK sejt stimulálás
Metasztatikus melanoma, vese karcinóma
Engedélyezett
Proleukin (Aldesleukin)
IL7
Pre-B cells és pre-T-sejtek fejlődése
HIV-indukálta CD4 limfopénia, HIVkapcsolt PML, T-sejt limfopénia őssejt transzplantációt követően
Fázis I/II
NCT00062049, NCT01190111, NCT01190111, NCT00684008, 2010-019773-15, 2012-000725-41
IL10
Makrofágok által termelt proinflammatorikus citokinek termelésének gátlása
Psoriasis, hegg csökkentés, Wegener’s granulomatosis
Fázis I/II
NCT00001761, NCT00001761, NCT00001761, 2004-001455-11
IL11
Haematopoiesis stimulálása, IL-3 és IL-4-gyel szinergizál
Súlyos thrombocytopenia megelőzése myelosuppressive chemotherapia után
Engedélyezett
Neumega (Oprelvekin)
IL12
NK sejt aktiválás, Th1 CD4+ sejtekké történő polarizáció
Petefészek karcinóma, metasztatikus melanóma, kután T sejt és NonHodgkin limfóma, más karcinómák, HIV indukálta CD4 limfopénia
Fázis I/II
NCT00016289, NCT00026143 NCT00052377, NCT00000857
IL15
IL2-höz hasonló, T és NK sejteket stimulál
Metasztatikus melanóma, vese sejt karcinóma és más rákos megbetegedések
Fázis I, I/II
NCT00001761, NCT01021059, NCT01572493, NCT01369888
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
CITOKINEK ÉS INTERFERONOK II. Citokin
Fő biológiai funkció
Indikáció
Státusz
Piaci név, Klinikai bevizsgálás száma
IL21
B, T és NK-sejtek indukálása
Metasztatikus melanoma, metastatikus veserák, petefészek karcinóma, szolid tumorok
Fázis I, II
II NCT00336986, NCT00095108, NCT00523380, NCT01629758, 2006-005350-79
IFNa
Leukocita interferon, anti-proliferatív és anti-virális citotoxicitási aktivitás, emelkedett MHC I antigén expresszió
Hairy sejt leukaemia, Kaposi's szarkóma, hepatitis B/C, follikuláris limfóma, malignus melanoma
Engedélyezett
Infergen, Intron-A, Roferon A
IFNb
Fibroblaszt interferon, hasonló aktivitással, mint az IFNa
Visszatérő szklerózis multiplex esetén
Engedélyezett
Avonex, Betaseron, Extavia, Rebif
IFNg
T-sejt növekedést és differenciálódást szabályozza, támogatja a Th1 CD4+ irányú elköteleződést
Malignus oszteoporózis, krónikus granulomatous betegség
Engedélyezett
Actinmmune, Imukin
Engedélyezett
Granocyte (Lenograstim), Neupogen (Filgrastim)
GCSF
Neutrofil fejlődést és differenciálódást Kemoterápia által indukált neutropénia stimulál
GMCSF
Makrofágok és granulocita prekurzorok növekedése és fejlődése
Kemoterápia és csontvelő átültetés által kiváltott neutropénia
Engedélyezett
Leucomax (Molgramostim), Leukine (Sargramostim)
TNFa
Gyulladást vált ki, gátolja a tumor kialakulást
Lágyszöveti szarkóma a végtagokon, ahová izolált végtag perfúzióval juttatják el
Engedélyezett
Beromun (Tasonermin)
TRAP
T és B-sejt aktiválás, támogatja az ellenanyag izotípus váltást
X-függő hiper IgM szindróma, metasztatikus melanóma és veserák
Fázis I/II
NCT00001145, NCT00053391, NCT00020540, 2010-023103-94
TRAIL
Tumor sejtek és aktivált T-sejtek apoptózisa
Metasztatikus vastagbél karcinóma, non-Hodgkin limfóma
Fázis I
NCT00873756, NCT00400764
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
KLÓNOZÁS ÖSSZEFOGLALÓ LÉPESEI:
Plazmid DNS
A plazmid DNS szekvencia Felnyitása endonukleázzal
Beillesztett rekombináns citokin, interferon DNS
A DNS szekvencia beillesztése, ligálása
A plazmid a baktériumban felszaporodik Baktérium transzformálás
Baktérium kolóniák
Számos DNS kópia
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
CITOKINEK, KEMOKINEK MÓDOSÍTÁSI STRATÉGIÁJA
Citokinek és hatásuk optimalizálása: – Stabilitás növelése – Specificitás növelése – Féléletidő/aktivitási időtartam meghosszabbítása – Specifikus célba juttatás
Módosítási eljárások: – PEGilálás (pozicionális izomerek megjelenése) – Citokin-toxin fúzió – Citokin-Fc régió fúziója – Ellenanyag-citokin immunkomplex – Immuncitokinek – Citokin-IgG – Citokin-scFv; citokin-diabody – Citokin mutagenesis – Citokin-albumin fúzió
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
MÓDOSÍTOTT CITOKINEK I. Módosítás/ Citokin
Indikáció
Státusz
Piaci név, Klinikai bevizsgálás száma
Krónikus hepatitisz B/C
Engedélyezett
Pegasys (peginterferon alfa-2a)
Krónikus hepatitisz C
Engedélyezett
Pegintron, Sylatron (peginterferon alfa-2b)
GCSF
Kemoterápia indukálta neutropénia
Engedélyezett
Neulasta (pegfilgrastim)
IL29 (IFN-λ1)
Krónikus hepatitisz C
Fázis I
NCT00565539
Fő biológiai funkció
PEG-ilálás IFNa-2a IFNa-2b
Meghosszabbított féléletidő
Fúzió albumin IFN-α2b
Meghosszabbított féléletidő
Krónikus hepatitisz C
Fázis III
Albinterferon Alfa-2b
IL2-DT
Toxinhoz fúzionált, célzott citotoxicitás
T-sejtes limfóma
Engedélyzett
Ontak (denileukin diftitox)
Fázis I, III
Cintredekin besudotox— NCT00880061, NCT00076986
IL13-PE
Glioblasztóma, Malignus glioma
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
MÓDOSÍTOTT CITOKINEK II. Módosítás/ Citokin
Indikáció
Státusz
Piaci név, Klinikai bevizsgálás száma
Cél: tenascin C A1 domain-je
Emlőrák, szolid tumorok
Fázis II
NCT01134250
L19-12
Cél: fibronectin EDB splice variánsa
Metasztatikus melanoma, vese, hasnyálmirigy karcinóma és szolid tumorok
Fázis I, II
hu14.18IL2
Targets GD2 disialoganglioside
Metastatic melanoma, neuroblastoma
Fázis II
KS-IL2
Targets EpCAM
Various cancers
Fázis I
Fő biológiai funkció
Ellenanyaghoz fúzionálás (Immuncitokinek) F16-IL2
Targets DNA/ histones in Lung cancer, non-Hodgkin necroses lymphoma Cél: DNS/ histonok Epithelial and mesenchymal NHS-IL12 nekrózisban solid tumours Targets fibronectin EDB splice Metasztatikus melanoma, BC1-IL12 vese karcinóma variant Solid tumours, colorectal Targets fibronectin EDB splice cancer, melanoma of the L19-TNFα variant lower limb Targets fibronectin EDA splice F8-IL10 Rheumatoid arthritis variant
NHS-IL2LT
Fázis I Fázis I
NCT01058538, NCT01198522, NCT01253096, NCT01055522 NCT00590824, NCT00082758, NCT00109863 Tucotuzumab celmoleukin NCT00132522 Selectikine - NCT00879866, NCT01032681 NCT01417546
Fázis I
NCT00625768
Fázis I II
NCT01253837, NCT01213732
Fázis I
2008-008729-31 (PH-F8IL10-02/08)
TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001
MÓDOSÍTOTT CITOKINEK III. Módosítás/ Citokin
Fő biológiai funkció
Indikáció
Státusz
Piaci név, Klinikai bevizsgálás száma
Szabad-cisztein mutációja, hogy csökkenjen az aggregáció
Metasztatikus melanoma és vese karcinóma
Engedélyezett
Proleukin (aldesleukin)
Fázis II
Aerovant (pitrakinra) NCT00801853, NCT00535431, NCT00676884
Mutagenezis
IL-2
IL-4
A receptor-szignalizációs alegység gátlása
Asthma és atopikus ekcéma
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET
JELEN MUNKA AZ EURÓPAI UNIÓ TÁMOGATÁSÁVAL, AZ EURÓPAI SZOCIÁLIS ALAP TÁRSFINANSZÍROZÁSÁVAL VALÓSUL MEG, „AZ ÉLETTUDOMÁNYI-KLINIKAI FELSŐOKTATÁS GYAKORLATORIENTÁLT ÉS HALLGATÓBARÁT KORSZERŰSÍTÉSE A VIDÉKI KÉPZŐHELYEK NEMZETKÖZI VERSENYKÉPESSÉGÉNEK ERŐSÍTÉSÉRE” CÍMŰ, TÁMOP-4.1.1.C-13/1/KONV-2014-0001 AZONOSÍTÓSZÁMÚ PROJEKT KERETÉBEN.
