cinacalceti hydrochloridum

15 • 3 • 2005

cinacalceti hydrochloridum Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Koordinaãní stfiedisko transplantací a 1. a 3. LF UK, Praha

Souhrn Kalcimimetikum 2. generace, cinacalcet HCl představuje zcela nový terapeutický přístup k léčbě stavů spojených s dlouhodobě vysokou aktivitou příštítných tělísek (sekundární a primární hyperparatyreóza). Preparát se podává perorálně, obvykle jedenkrát denně v dávkách 30 i více mg a jeho hlavní indikací je akcentovaná hyperparatyreóza provázející selhání ledvin. Působí na receptory pro kalcium (CaR) lokalizované na povrchu příštítných tělísek a zvyšuje jejich citlivost na extracelulární koncentraci kalcia. Tím působí pokles sekrece PTH již při nižších hladinách kalcia, než by k potlačení sekrece PTH byly potřebné (posun tzv. set-point doleva). Na rozdíl od ostatních terapeutických přístupů dosud používaných v terapii hyperparatyreózy (aktivní metabolity vitaminu D či jeho analoga) nezvyšuje kalcémii ani fosfatémii, naopak tyto parametry spíše snižuje. Tím představuje jediný způsob, jak dosáhnout souběžně cílových sérových koncentrací PTH i fosforu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin podle klinických doporučení K/DOQI pro léčbu poruchy minerálového a kostního metabolismu. Pokles koncentrace kalcia v séru je obvykle mírný a je řešitelný úpravou průvodní terapie (malé dávky aktivního vitaminu D a/nebo suplementace kalciem). Nežádoucí účinky jsou ojedinělé a nezávažné a rozhodně převažuje terapeutický profit

Lékové profily

Dusilová Sulková S. Cinacalceti hydrochloridum. Remedia 2005;15:235–245.

Klíčová slova: cinacalcet – receptory pro kalcium – příštítná tělíska – hyperparatyreóza – onemocnění ledvin.

Summary Dusilová Sulková S. Cinacalceti hydrochloridum. Remedia 2005;15:235–245. A second generation calcimimetic cinacalcet HCl is a brand new agent for the treatment of conditions associated with prolonged elevated activity of parathyroid glands (secondary and primary hyperparathyroidism). The drug is administered orally once daily at a dose of 30 mg or more and is indicated primarily in patients with accentuated hypeparathyroidism associated with kidney failure. By acting on calcium receptors (CaR) located on the surface of parathyroid glands cinacalcet HCl enhances their susceptibility to extracellular calcium concentration. Consequently, PTH secretion is inhibited by lower levels of calcium than usually needed (leftward shift of the calcium set-point). In contrast to the other therapeuticals currently used for the treatment of hyperparathyroidism (vitamin D active metabolites or analogs) cinacalcet HCl reduces rather than promotes either calcaemia or phosphataemia. This is the only strategy to control serum levels of both PTH and phosphorus in patients with chronic kidney disease in accordance with the K/DOQI clinical practice guidelines for the treatment of disturbances in mineral and bone metabolism. Decrease in the serum level of calcium is usually mild and can be managed by adjusting the therapy (low doses of active vitamin D and/or calcium supplementation). Undesirable side effects are infrequent and mild while the therapeutical benefit is compelling. Key words: cinacalcet – calcium receptors – parathyroid glands – hyperparathyroidism – kidney disease.

Farmakologická skupina Cinacalcet HCl je kalcimimetikum neboli látka, která zvy‰uje citlivost CaR (calcium senzing receptoru) na povrchu hlavních bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek vÛãi extracelulární koncentraci kalcia. Stimulace CaR sniÏuje sekreci parathormonu. Kalcimimetika tedy patfií mezi antiparatyreoidální prostfiedky, tj. mezi léky sniÏující hladinu parathormonu v krvi. Hyperparatyreóza nastává buì primárnû (adenom produkující nekontrolovanû PTH, tzv. primární hyperparatyreóza, v˘jimeãnû karcinom pfií‰títn˘ch tûlísek), nebo sekundárnû, v dÛsledku stimulace pfií‰títn˘ch tûlísek urãit˘mi podnûty (dlouhodobá hypokalcémie, hyperfosfatémie, nedostatek aktivního vitaminu D). Typicky nastává sekundární hyperparatyreóza pfii sníÏení funkce ledvin a jejich selhání (viz dále). Antiparatyreoidální látky pÛsobí obecnû dvûma základními mechanismy: pfiím˘m ovlivnûním receptoru pro vitamin D (VDR) ãi ovlivnûním receptoru pro kalcium (calcium-senzing receptor – CaR) (obr. 1). Terapeuticky lze ovlivnit VDR syntetick˘m aktivním vitaminem D3 (kalcitriol) ãi jeho analogy (napfi. parikalcitol, viz dále). Na rozdíl od VDR moÏnost terapeutické-

ho ovlivnûní CaR dosud v praxi chybûla. Právû tímto mechanismem úãinku se cinacalcet HCl stává unikátním pfiípravkem v léãbû stavÛ spojen˘ch s chronickou nadprodukcí a nadmûrnou sekrecí parathormonu (primární a zejména sekundární hyperparatyreóza, léãba hyperkalcémie pfii karcinomu pfií‰títn˘ch tûlísek a dal‰í stavy).

Chemické a fyzikální vlastnosti Cinacalcet HCl je chemicky N- (1-(R) – (-) – (1-naphtyl)ethyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-aminopropan hydrochlorid. Cinacalcet HCl je bílá aÏ bezbarvá slouãenina rozpustná v methanolu nebo v 95% alkoholu a velmi málo rozpustná ve vodû, tj. je vysoce lipofilní. Je analogem v˘chozího kalcimimetika 1. generace (preparátu NPS R 568) neboli pfiedstavuje 2. generaci kalcimimetik, patfií mezi fenylalkylaminy (obr. 2). Sumární vzorec: C22H22F3N . HCl (cinacalcet HCl) C22H22F3N (cinacalcet) Molekulová hmotnost: 393,9 (cinacalcet HCl) 357,4 g/mol (cinacalcet)

Mechanismus úãinku Hlavním mechanismem pÛsobení kalcimimetik je zv˘‰ení citlivosti receptorÛ pro kalcium (CaR, calcium senzing receptor) na povrchu bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek na extracelulární koncentraci kalcia (obr. 1). Extracelulární koncentrace kalcia je hlavním faktorem, kter˘ reguluje sekreci parathormonu. Tato regulace je pfiímá a zpûtnovazebná. Pokud se koncentrace kalcia v séru sníÏí, sekrece parathormonu stoupá. Naopak pfii vzestupu kalcémie se za fyziologick˘ch okolností sekrece PTH sniÏuje. Pfii selhání ledvin je v‰ak k potlaãení sekrece parathormonu zapotfiebí vy‰‰í koncentrace kalcia, tzv. set-point, tj. koncentrace kalcia potfiebná k potlaãení sekrece parathormonu o 50 % se posunuje na kfiivce vztahu mezi kalciem a PTH doprava. Z toho vypl˘vá, Ïe pfii hyperparatyreóze provázející selhání ledvin nezajistí normokalcémie a ãasto ani hyperkalcémie pokles sekrece parathormonu. Pfiíãiny jsou komplexní (viz dále). Kalcimimetika tento naru‰en˘ vztah mezi kalciem a PTH upravují, zvy‰ují citlivost CaR na koncentraci kalcia, posunují „set-point“ doleva (graf 1), a to v závislosti na podané dávce.

cinacalceti hydrochloridum

235

Lékové profily

15 • 3 • 2005

Léčivé přípravky aktuálně dostupné v ČR

Lze rozli‰it dva typy kalcimimetik (I. a II. typ) [34, 14]. Kalcimimetika I. typu PÛsobí pfiímo na receptor, na kter˘ se navazují. Místem pÛsobení je extracelulární ãást molekuly. Fyziologick˘m a nejv˘znamnûj‰ím kalcimimetikem I. typu je extracelulární kalcium. Patfií sem dal‰í anorganické kationty (napfiíklad magnezium) a téÏ nûkteré kationty organické. Kalcimimetika II. typu Jedná se o alosterické modulátory receptoru a patfií sem nûkteré L-aminokyseliny a fenylalkylaminy. Reagují nikoliv s extracelulární ãástí, ale s tou ãástí molekuly receptoru, která protíná bunûãn˘ povrch. NepÛsobí pfiímo aktivaci receptoru, ale zvy‰ují citlivost receptoru na kalcium. Kalcimimetika II. typu vyuÏívaná k terapeutickému v˘zkumu a nyní i v klinické praxi patfií mezi fenylalkylaminy. Reagují s intramembranózním segmentem CaR a zvy‰ují pfienos (transdukci) signálu vyvolaného extracelulárním kalciem (1. posel). Tím dochází ke konformaãním zmûnám ve tvaru a funkci receptoru [18, 37]. Koneãn˘m efektem aktivace ãi modulace CaR je sníÏení sekrece jiÏ vytvofieného parathormonu, a to v ãasovém odstupu nûkolika málo hodin po podání (graf 2). Jak bude dále vysvûtleno, akutní regulace koncentrace parathormonu je fiízena CaR, zatímco VDR ovlivÀuje dlouhodob˘ prÛbûh. Biologická odpovûì fiízená obûma receptory je v‰ak vzájemnû propojena. Receptor pro kalcium (calcium-senzing receptor, CaR) Místem úãinku kalcimimetik je CaR. Tento receptor popsal a téÏ klonoval poprvé Brown v roce 1993 [7]. Vyskytuje se zejména na povrchu hlavních bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek, ale byl nalezen i v mnoha dal‰ích orgánech (‰títná Ïláza, prekurzory osteoblastÛ, tubulární ledvinné buÀky a dal‰í).

236


Má zcela zásadní v˘znam pro kalciovou homeostázu organismu [7, 27, 13, 9, 37]. Receptor je glykoprotein s dlouh˘m fietûzcem aminokyselin (1 078 aminokyselin celkem), kter˘ má 3 ãásti [9, 20]. Nejdel‰í je extracelulární ãást (pfiibliÏnû 600 aminokyselin). Prostfiední ãást, která nûkolikrát protíná bunûãn˘ povrch (tzv. intramembranózní ãást), obsahuje pfiibliÏnû 250 aminokyselin. Intracelulární ãást smûfiující do cytoplazmy má rovnûÏ pfiibliÏnû 250 aminokyselin (obr. 1). Fyziologicky je CaR aktivován pfii zv˘‰ení extracelulární koncentrace kalcia. Podstatnû men‰ím aktivátorem jsou i kon-

centrace magnezia a dal‰ích dvou- a trojmocn˘ch kationtÛ. Po aktivaci receptoru se spou‰tí kaskáda biologick˘ch intracelulárních reakcí, jejichÏ v˘sledkem v buÀkách pfií‰títn˘ch tûlísek je potlaãení sekrece parathormonu z bunûk do cirkulace. Hladina PTH v krvi se sniÏuje, upravují se neÏádoucí dÛsledky hyperparatyreózy. Právû tato biologická funkce v pfií‰títn˘ch tûlískách je vyuÏívána terapeuticky pfii podávání kalcimimetik. Dal‰í biologické funkce CaR v jin˘ch tkáních v organismu jsou ménû prozkoumány [13, 25 ]. Jsou pravdûpodobnû i celkovû ménû v˘znamné a kalcimimetika Ca2+

calcium-senzing receptor

jádro cinacalcet receptor vitaminu D parathormon

Obr. 1 Buňka příštítných tělísek a místo působení cinacalcetu Koncentrace parathormonu (PTH) v séru se zvyšuje v důsledku zvýšené sekrece i syntézy PTH; proliferace zvyšuje „masu“ příštítných tělísek. Při nedostatku vitaminu D a/nebo při hypokalcémii stoupá PTH všemi třemi mechanismy. Cinacalcet HCl zvyšuje senzibilitu calcium-senzing receptoru na kalcium, jehož vysoké hladiny zpětnovazebně snižují sekreci PTH; podle [37] – Rodriquez, et al., 2005

15 • 3 • 2005

plazii pfií‰títn˘ch tûlísek pfii chronickém selhání ledvin. Hyperparatyreóza pfii selhání ledvin je proto nûkdy naz˘vána „disorder of growth“ (onemocnûní rÛstu) (obr. 3). Kalcimimetika ve vztahu k patogenetickým mechanismům sekundární hyperparatyreózy při selhání C22H22F3N . HCI m. h. 393,9 ledvin Pro pochopení principu léãby Obr. 2 Chemický strukturní vzorec cinacalcetu HCl kalcimimetiky je vhodné zopakovat základní mechanismy rozvoje sekundární hyperparatyreózy pfii nu D je tedy jedním ze základních faktorÛ selhání ledvin (obr. 4) a zpÛsoby ovlivnûní vedoucích ke zv˘‰ené tvorbû parathoraktivity pfií‰títn˘ch tûlísek spolu s jejich monu [42]. hlavními vzájemn˘mi vztahy [24, 44, 42, Genová odpovûì na aktivní vitamin D 46, 47]. je znaãnû sloÏit˘ proces, kter˘ trvá nûkoâinnost pfií‰títn˘ch tûlísek je fiízena lik hodin [15]. dvûma hlavními cestami: Parathormon se po syntéze v buÀce – prostfiednictvím jaderného receptoru pro shromaÏìuje v intracelulárních granulích, vitamin D (VDR), odkud je podle potfieby akutnû uvolÀován – prostfiednictvím CaR. (secernován) do krve. Podnûtem pro sekreFyziologické a téÏ farmakologické cesci je napfiíklad hypokalcémie, tento podty ovlivnûní aktivity pfií‰títn˘ch tûlísek jsou nût pÛsobí prostfiednictvím aktivace CaR tedy pfiinejmen‰ím dvû a jsou vzájemnû a odpovûì nastává bûhem minut. v˘raznû odli‰né, i kdyÏ v nûkter˘ch úseBiologické úãinky stimulace ãi inhibice cích jejich pomûrnû sloÏitého pÛsobení obou receptorÛ jsou tedy vzájemnû prodochází k interakcím. pojeny a v˘sledná koncentrace PTH v krvi Receptory pro VDR regulují tvorbu je dána nejen mnoÏstvím vytvofieného paraparathormonu, receptory CaR jeho sekrethormonu, ale i velikostí sekrece z bunûk ci z intracelulárního poolu. Ovlivûní VDR do obûhu. je jiÏ v klinické praxi vyuÏíváno (metaboExtracelulární koncentrace kalcia má lity a analoga vitaminu D). Ovlivnûní CaR kromû fiízení sekrece PTH prostfiednictvím dosud nebylo moÏné. CaR ‰ir‰í biologické a patofyziologické souTvorba parathormonu nastává pfii tranvislosti. K nim patfií mimo jiné i vliv na staskripci genu pro PTH. Signál pro genovou bilitu vytvofiené pre-pro-mRNA-PTH neboli transkripci vychází z jaderného receptoru genového transkriptu pro PTH. Nízká konpro aktivní vitamin D a tento receptor je centrace kalcia zvy‰uje stabilitu této mRNA. tedy zodpovûdn˘ za fyziologickou reguZ toho vypl˘vá, Ïe nízká hladina kalcia nejen laci tvorby parathormonu. Po navázání zvy‰uje sekreci PTH prostfiednictvím pÛsoaktivního vitaminu D, ke kalcitriolu (vytvobení na CaR, ale zvy‰uje i tvorbu PTH profieného v ledvinách ãi podaného ve formû dlouÏením Ïivotnosti genového transkripfarmakologického pfiípravku) se genová tu pro PTH. Naopak, pfii korekci kalcémie transkripce sniÏuje a tvorba parathormose Ïivotnost transkriptu sniÏuje, a klesá tím nu klesá. Naopak pfii nedostatku kalcitrioprodukce PTH a téÏ jeho sekrece. Analolu se genová transkripce zvy‰uje a vzniká gicky jako hypokalcémie pÛsobí i hypervíce pre-pro PTH mRNA, tj. genového fosfatémie, tj. zvy‰uje tvorbu parathormotranskriptu. Nedostatek aktivního vitami-

Lékové profily

zde v souãastnosti nemají Ïádné pfiímé terapeutické vyuÏití. K biologick˘m funkcím, které jsou známy, av‰ak nejsou cílenû terapeuticky ovlivÀovány, patfií napfiíklad sekrece kalcitoninu v parafolikulárních buÀkách ‰títné Ïlázy v odpovûdi na stimulaci CaR. K ãásteãnû prozkouman˘m patfií vliv CaR v ledvinách, které se podílejí na regulaci kalciurie. V ledvinn˘ch tubulech se za fyziologick˘ch okolností v homeostáze kalcia uplatÀuje parathormon (zv˘‰ení resorpce kalcia z ledvinn˘ch tubulÛ zpût do krve, tj. zv˘‰ení kalcémie) i pravdûpodobnû pÛsobení kalcia na CaR (stimulace CaR v ledvinách zvy‰uje kalciurii, tj. pÛsobí protichÛdnû neÏ parathormon a sniÏuje kalcémii). Za normálních okolností jsou pravdûpodobnû obû sloÏky v rovnováze a odpady kalcia do moãe (neboli kalciurie) odpovídají potfiebám organismu. Pfii sníÏení funkce ledvin se tato rovnováha naru‰í [34]. Terapeutick˘ potenciál kalcimimetik v poruchách renálního vyluãování kalcia není znám a není v souãasné dobû ani pfiímo zvaÏován. Sleduje se v‰ak, zda podávání kalcimimetik pacientÛm s poklesem funkce ledvin, av‰ak dosud nedialyzovan˘m, nezvy‰uje kalciurii [10]. Znalosti struktury a funkce receptoru pro kalcium a jeho klonování umoÏnily nejen v˘voj terapeutick˘ch modulátorÛ aktivity, ale pfiinesly i moÏnost zkoumání mutací genu v lidské patofyziologii [34]. S receptorem CaR, resp. s jeho mutací jsou spojeny nûkteré patologické stavy. Pfiíkladem je tzv. familiární hyperkalcemická hypokalciurie. Je provázena zv˘‰enou koncentrací PTH v séru, hyperkalcémií a hypokalciurií [13, 14, 37]. Na rozdíl od primární hyperparatyreózy v‰ak porucha nespoãívá v primárnû vysoké sekreci PTH, ale ve sníÏené citlivosti CaR na extracelulární koncentraci kalcia a tudíÏ v neschopnosti potlaãit sekreci PTH pfii hyperkalcémii fyziologickou cestou. Heterozygotní forma této mutace genu pro CaR je benigní, stav je pouze dÛvodem k observaci, paratyreoidektomie není indikována. Homozygotní forma se v‰ak projevuje tûÏkou hyperparatyreózou vzniklou záhy po narození. Hlavním orgánem, ve kterém je CaR exprimován, jsou jednoznaãnû pfií‰títná tûlíska a tento receptor má nejen rozhodující roli v regulaci sekrece parathormonu, ale v˘znamnû zasahuje i do dal‰ích mechanismÛ, kter˘mi je koncentrace parathormonu regulována. K tûmto mechanismÛm patfií souãinnost s receptorem pro vitamin D pfii tvorbû parathormonu a role v regulaci proliferace bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek (obr. 1). ÚroveÀ stimulace CaR má prokazateln˘ vliv na proliferaci a diferenciaci bunûk a na jejich apoptózu. Porucha poãtu ãi funkce CaR se proto v˘znamnû podílí na hyper-

Tab. 1 RENÁLNÍ OSTEOPATIE: DOPORUâENÉ POSTUPY 2003 (NKF-K/DOQI BONE METABOLISM GUIDELINES, 2003) parametr

doporuãené rozmezí

iPTH

150–300 pg/ml 16,5–33,0 pmol/l

Ca-P souãin

< 55 mg 2/dl 2 < 4,44 mmol 2/l 2

fosfor

3,5–5,5 mg/dl 1,1–1,78 mmol/l

„korigované“ kalcium

8,4–9,5 mg/l 2,1–2,37 mmol/l


237

15 • 3 • 2005

polyklonální:

objem pfií‰títného tûlíska

Lékové profily

VDR

jeden nodul

CaR nodulární hyperplazie normální

sekreãní buÀky

poãátek nodularity

difuzní hyperplazie

monoklonální VDR CaR kontinuální poÏadavky na funkci vitamin D +

fosfor

kalcium

Obr. 3 Hyperplazie příštítných tělísek při selhání ledvin. Difuzní hyperplazie se postupně mění v nodulární. Počet receptorů VDR a CaR výrazně klesá; podle [37] – Rodriguez, 2005

nu prodlouÏením Ïivotnosti genového transkriptu [36, 39]. Genov˘ transkript je intracelulárnû v buÀkách pfií‰títn˘ch tûlísek rozkládán systémem endonukleáz. Endonukleázy, které ‰tûpí genov˘ transkript, jsou v‰ak pfii selhání ledvin obecnû sníÏeny. Uvádí se, Ïe jde o pÛsobení blíÏe neurãené „uremické toxicity“. Lze tedy oãekávat, Ïe podnûty, které by sekreci PTH brzdily, budou ve svém efektu pfii selhání ledvin slab‰í neÏ za podmínek normální funkce ledvin, tj. Ïe vlastní stav selhání ledvin jiÏ sám o sobû produkci PTH zvy‰uje. Lze shrnout, Ïe mnoÏství vytvofieného parathormonu se zvy‰uje pfii nedostatku vitaminu D, hypokalcémii, hyperfosfatémii a pfii „urémii“, resp. selhání ledvin [42]. Nedostatek vitaminu D, hypokalcémie a hyperfosfatémie jsou konstantními prÛvodními jevy pfii selhání ledvin [29, 16, 24, 42]. Tyto tfii odchylky fosfokalciové homeostázy jsou hlavními faktory v patogenezi rozvoje sekundární hyperparatyreózy pfii

selhání ledvin a jejich korekce je základním poÏadavkem v terapii a prevenci kostního postiÏení. V˘voj terapeutick˘ch moÏností a postupÛ pfiinesl do klinické praxe úãinné postupy, av‰ak dosud zcela chybûla jakákoliv moÏnost stimulovat receptor CaR jinak neÏ zv˘‰ením kalcémie. Vysoké koncentrace kalcia v‰ak samy o sobû jsou rizikov˘m faktorem kardiovaskulárního postiÏení a extraoseálních kalcifikací, a navíc terapie aktivním vitaminem D koncentraci kalcia dále zvy‰uje. Podáváme-li vitamin D (resp. jeho aktivní formu – syntetick˘ metabolit kalcitriol), nevyhneme se totiÏ riziku soubûÏného zv˘‰ení kalcémie a i fosfatémie. Hyperkalcémie a hyperfosfatémie jsou limitujícími faktory léãby aktivním vitaminem D (kalcitriol), i kdyÏ tato léãba úãinnû sniÏuje právû tvorbu parathormonu, tj. pro sekreci PTH ze sekreãních granulí je k dispozici celkovû men‰í mnoÏství.

Graf 1 Sekrece PTH ve vztahu ke koncentraci Ca - „set-point“; podle [4] – Block, 2003

238


Hyperkalcemizující a hyperfosfatemizující úãinek kalcitriolu je podstatnû niÏ‰í u tzv. analog vitaminu D (napfi. paricalcitol) a tyto léky postupnû získaly velmi ‰iroké uplatnûní v terapii hyperparatyreózy spojené se selháním ledvin (aÏ 60 % pacientÛ v dialyzaãním programu je léãeno nûkterou z forem metabolitÛ ãi analog vitaminu D) [49]. Zásah do tvorby parathormonu prostfiednictvím cesty jaderného VDR v‰ak pfiedstavuje jen jednu ãást komplexního mechanismu ãinnosti pfií‰títn˘ch tûlísek, receptor CaR je pfii tomto zpÛsobu léãby neovlivnûn. Ke komplexnímu mechanismu zv˘‰ené tvorby a sekrece parathormonu v dÛsledku chybûní kalcitriolu a poruchy homeostázy kalcia a fosforu je‰tû patfií dal‰í patofyziologická a patobiologická zmûna, a sice hyperplazie pfií‰títn˘ch tûlísek, ke které vede jejich dlouhodobá stimulace. Znamená to, Ïe se zvy‰uje i objem Ïlázy produkující parathormon (obr. 3). Zprvu je hyperplazie difuzní. Pozdûji, pfii dal‰ím pokraãování stimulace aktivity tûlísek, se mûní na nodulární. Tato forma hyperplazie jen velmi obtíÏnû reaguje na konzervativní terapii, a to proto, Ïe poãet receptorÛ pro vitamin D i poãet receptorÛ CaR se v˘raznû sniÏuje (aÏ o 60 %) [15]. Pro úãinné ovlivnûní hyperparatyreózy pfii selhání ledvin je tedy tfieba docílit nejen sníÏení sekrece, ale i produkce parathormonu a zabránit nadmûrné proliferaci bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek, tj. rozvoji hyperplazie, zejména její nodulární formy.

Farmakodynamické vlastnosti Preparát moduluje citlivost CaR pro extracelulární kalcium [33]. To znamená, Ïe v˘sledná stimulace receptoru je vy‰‰í, neÏ by odpovídalo dané aktuální koncentraci kalcia v krvi. Po podání cinacalcetu nastává pokles koncentrace parathormonu v krvi bûhem nûkolika málo hodin. Dal‰í úãinky navazují – patfií k nim zejména pokles koncentrace kalcia v krvi a dále pokles koncentrace fosforu. Dal‰ím efektem je zv˘‰ení koncentrace kalcitoninu v dÛsledku úãinku na buÀky ‰títné Ïlázy produkující tento hormon, patfiící mezi regulátory koncentrace kalcia v krvi [33]. Celkovû tedy lze farmakodynamické vlastnosti shrnout následovnû: – krátce po podání se sniÏuje koncentrace PTH v krvi, – následnû se sniÏuje koncentrace kalcia v séru, – zvy‰uje se téÏ hladina kalcitoninu. Jak jiÏ uvedeno v˘‰e, pokles koncentrace parathormonu v krvi nastává krátce po podání, a to v dÛsledku sníÏení uvolnûní jiÏ vytvofieného parathormonu z bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek do cirkulace. StupeÀ poklesu koncentrace PTH v krvi je pro-

15 • 3 • 2005

kost

příštítná tělíska PTH

PTH

S-Ca2+, S-PO43 –

kalcitriol (1,25(OH)2D3)

Lékové profily

porcionální podané dávce preparátu. K poklesu sekrece PTH dochází bez ohledu na tíÏi hyperfunkce, tj. bez vztahu k iniciální koncentraci PTH v krvi [5]. Pokles koncentrace PTH v krvi nastává jiÏ po podání první dávky. ProtoÏe maximální koncentrace léku v krvi je dosaÏeno za 2–6 hodin po podání, je i koncentrace PTH v krvi nejniÏ‰í v návaznosti na podání léku. PfiibliÏnû v odstupu 12 hodin se opût zvy‰uje, av‰ak vût‰inou zÛstává v dal‰ím období sníÏena pod v˘chozí koncentraci. Mechanismus poklesu kalcémie pfii terapii cinacalcetem není zcela jasn˘, pfiedpokládá se, Ïe se jedná o dÛsledek sníÏeného uvolÀování kalcia ze skeletu v dÛsledku sníÏen˘ch koncentrací PTH. Nelze vylouãit ani pfiím˘ vliv cinacalcetu na kostní buÀky, neboÈ receptor CaR byl nalezen v prekurzorech osteoblastÛ [51]. Je moÏná i souvislost s indukcí produkce kalcitoninu. Pfii terapii kalcimimetiky je zaznamenáván vzestup koncentrace sérového kalcitoninu (produkovaného ve ‰títné Ïláze), a to proporcionálnû k podané dávce [33]. Stimulace CaR v parafolikulárních buÀkách ‰títné Ïlázy vede ke zv˘‰ení produkce a následnû i krevních hladin tohoto kalcitropního hormonu. Kalcitonin sniÏuje kalcémii mechanismem zabudování kalcia do skeletu. Proto není vylouãeno, Ïe vzestup kalcitoninu po podání kalcimimetik se podílí na pozorovaném poklesu kalcémie pfii podání cinacalcetu, pfiinejmen‰ím na zvífiecím modelu [17]. PfiibliÏnû po 7 dnech léãby je pozorován stabilní pokles koncentrací PTH v krvi v odstupu 24 hodin od podání poslední dávky. To umoÏÀuje, aby byl cinacalcet podáván chronicky a vyuÏíván k dlouhodobé terapii hyperparatyreózy. Dosud nejvíce zku‰eností (více neÏ 1 000 léãen˘ch osob) se získalo v léãbû pokroãilé sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin, tj. u pacientÛ v dialyzaãním programu (hemodial˘za i peritoneální dial˘za). Jsou popsány i zku‰enosti s léãbou akcentované sekundární hyperparatyreózy v situacích bez selhání ledvin, a to po transplantaci ledviny i v predialyzaãním období. Po transplantaci ledviny se nûkdy setkáváme s „odbouranou“ vysokou aktivitou pfiedtransplantaãnû rozvinuté, av‰ak klinicky ménû manifestní hyperparatyreózy. V tûchto stavech cinacalcet aktivitu pfií‰títn˘ch tûlísek pfiíznivû ovlivní. Je popsán jeho pfiízniv˘ efekt i pfii primární hyperparatyreóze a i pfii karcinomech pfií‰títn˘ch tûlísek u pacientÛ, kde nebylo moÏné chirurgické fie‰ení. Cinacalcet tak pfiedstavuje vysoce úãinn˘ pfiístup k terapii pokroãil˘ch hyperparatyreóz nejrÛznûj‰í etiologie, a to i tûch, kde dosud byla jedinou volbou paratyreoidektomie.

kalcitriol (1,25(OH)2D3)

ledviny

GIT (tenké stfievo)

Obr. 4 Vzájemné vztahy čtyř základních orgánů, které se podílejí na regulaci kostního a minerálního metabolismu

ukázáno, Ïe receptor má v˘raznou roli v regulaci bunûãné proliferace a diferenciace. Pfiinejmen‰ím v experimentu bylo ukázáno, Ïe cinacalcet zabraÀuje rozvoji hyperplazie pfií‰títn˘ch tûlísek [13, 14, 52]. Oãekává se, Ïe se tento efekt potvrdí i v klinickém pozorování, k tomu jsou v‰ak potfieba dlouhodobá sledování.

I kdyÏ receptory CaR jsou pfiítomny ve více tkáních a orgánech (ledviny, kost, a dal‰í), terapeutické vyuÏití zamûfiené na tyto orgány ãi tkánû není známo. Cinacalcet pravdûpodobnû nepÛsobí na receptory na ledvinách, resp. tento mechanismus nemá pfii selhání ledvin uplatnûní [33, 13]. Pro posuzování farmakodynamick˘ch vlastností a pfii interpretaci zmûn koncentrací PTH a kalcémie, tj. pfii posuzování efektu cinacalcetu, je tfieba vzít úvahu ãas, kdy je proveden odbûr krve na stanovení parathormonu a dal‰ích parametrÛ fosfokalciového metabolismu. Zatímco maximum sníÏení hladin PTH je popisováno po 2–4 hodinách po podání, odbûr se obvykle provádí pfied hemodial˘zou, tj. aÏ 20–24 hodin po pfiedchozí dávce, kdy jiÏ maximum úãinku pfiedchozího podání vymizelo a pfietrvává jen „zbytková“ hladina léku v krvi. Proto skuteãná prÛmûrná koncentrace PTH v ãase je pfii léãbû cinacalcetem vÏdy niÏ‰í neÏ aktuálnû mûfiená [20]. Biologick˘ úãinek cinacalcetu je ‰ir‰í neÏ samotné sníÏení sekrece PTH. Bylo

Farmakokinetické vlastnosti Cinacalcet HCl je po perorálním podání rychle absorbován v zaÏívacím traktu. Nalaãno se vstfiebá pfiibliÏnû 25 % podané látky. Absorbované mnoÏství se v˘raznû zvy‰uje, je-li preparát podán s jídlem ãi bezprostfiednû po jídle, zv˘‰ení absorpce pfiedstavuje aÏ 50–80 %. Cinacalcet je z 97 % vázán na bílkoviny. Vazba není ovlivnûna pfiípadn˘m jaterním ãi ledvinov˘m onemocnûním. Metabolizuje se pfies jaterní enzymatick˘ cytochromov˘ systém P-450. Vyluãuje se ve formû inaktivních metabolitÛ zejména ledvinami. Poloãas léku má dvû fáze, první trvá pfiibliÏnû 6 hodin, druhá fáze (tzv. terminální poloãas) trvá aÏ 30–40 ho-

Tab. 2 SOUâASNÉ TERAPEUTICKÉ P¤ÍSTUPY NEDOVOLUJÍ KONTROLU V·ECH PARAMETRÒ PORUCHY FOSFOKALCIOVÉHO METABOLISMU, ZVY·UJE SE RIZIKO VZESTUPU CA, P A SOUâINU CA-P terapeutick˘ cíl

látka/lék

fosfor

kalcium

Ca-P souãin

iPTH

iPTH

vitamin D

↑

↑

↑

↓ →

fosfor v séru

kalciové vazaãe

↓

↑

→

fosfor v séru

nekalciové vazaãe

↓

→

↓

→

iPTH

cinacalcet

→

→

→

↓


239

15 • 3 • 2005

Lékové profily

Klinické zku‰enosti

Graf 2 Časový průběh změn PTH: srovnání vitaminu D a kalcimimetik

din, proto je moÏné podání v jedné denní dávce. Distribuãní objem je 1000 l, to znamená, Ïe lék velmi dobfie proniká do v‰ech tkání, tj. do hlubok˘ch kompartmentÛ organismu (je vysoce lipofilní). Farmakokinetika cinacalcetu HCl se nemûní pfii sníÏené funkci ledvin ani pfii jejich selhání, postiÏení ledvin tedy nevyÏaduje Ïádnou modifikaci dávky. Pfii závaÏném

hepatálním onemocnûní se zvy‰uje AUC (area under curve, tj. plocha pod kfiivkou charakterizující prÛbûh koncentrace léku v krvi v ãase), av‰ak vzhledem k tomu, Ïe doporuãené dávkování zaãíná od mal˘ch dávek a zvy‰uje se individuálnû dle odpovûdi, fiídíme se u pacientÛ s onemocnûním ledvin laboratorními a klinick˘mi ukazateli stavu fosfokalciového metabolismu stejnû jako u ostatních léãen˘ch osob.

Graf 3 Cinacalcet ve srovnání s kontrolní léčbou placebem (změny PTH, P, Ca a součinu Ca x P) grafy znázorňují výsledky léčby, jsou uvedeny koncentrace sledovaných parametrů (PTH, Ca, P a Ca-P součin) v průběhu podávání kalcimimetika v porovnání s kontrolní skupinou (léčenou placebem); podle [31] – Moe, 2005

240


První klinické zku‰enosti s kalcimimetiky byly prezentovány v roce 1998 [2], a sice s kalcimimetikem 1. generace, preparátem R568. I pfies prÛkazn˘ úãinek na sníÏení sekrece PTH byl v‰ak dal‰í v˘voj kalcimimetik 1. generace ukonãen, protoÏe se ukázalo, Ïe biologická dostupnost je nízká a farmakokinetické vlastnosti velmi variabilní. Dal‰ím dÛvodem byla v˘razná interference s hepatálním cytochromov˘m systémem P-450, a tudíÏ moÏnost ãetn˘ch lékov˘ch interakcí. Dal‰í pfiípravek odvozen˘ od v˘chozího je kalcimimetikum 2. generace, pÛvodnû zkoumané pod oznaãením AMG 073. Ukázalo se, Ïe farmakokinetika tohoto preparátu je stabilní a preklinické i klinické zkou‰ky pfiivedly tento preparát úspû‰nû do klinické praxe. Biologická dostupnost je podstatnû vy‰‰í a stabilní a predikovatelná je i farmakodynamika. Pfiípravek AMG 073 je cinacalcet HCl [18, 20, 21]. Klinické zku‰enosti byly zprvu získány v krátkodob˘ch studiích, pozdûji ovûfieny v nûkolika déletrvajících sledováních zahrnujících stovky pacientÛ. Postupnû byl lék uveden do klinické praxe a dnes je jiÏ rutinnû pouÏíván v fiadû zemí. Je vyuÏíván zejména v léãbû sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin u dialyzovan˘ch pacientÛ. V prvních krátkodob˘ch klinick˘ch studiích byly podávány dávky 25–100 mg/ dennû [20]. Koncentrace PTH v krvi poklesla, maximum poklesu bylo zaznamenáno za 2–4 hodiny po podání a stupeÀ poklesu byl závisl˘ na podané dávce, tj. pfii podání vy‰‰í dávky se proporcionálnû zvy‰oval úãinek. Úãinek vyjádfien˘ jako procentuální pokles koncentrace parathormonu v‰ak nebyl závisl˘ na v˘chozí koncentraci PTH, tzn. preparát pÛsobil shodnû u rÛzn˘ch stadií zv˘‰ené ãinnosti pfií‰títn˘ch tûlísek. Shrnuto, cinacalcet pÛsobí sníÏení parathormonu bez ohledu na stupeÀ hyperparatyreózy, a tento pokles je tím vy‰‰í, ãím vy‰‰í dávka cinacalcetu je podána. Po podání cinacalcetu se mûnila i koncentrace kalcia v krvi, a to s ãasov˘m odstupem za primárním úãinkem, tj. za sníÏením koncentrace parathormonu v krvi. PfiibliÏnû za 8–12 hodin po podání vy‰‰ích dávek (75–100 mg) cinacalcetu se sníÏila kalcémie. Pokles byl pfiibliÏnû o 0,25 mmol/l a byl asymptomatick˘. Dal‰í studie byla jiÏ placebem kontrolovaná a sledovala 30 hemodialyzovan˘ch pacientÛ léãen˘ch dosud standardní terapií pouÏívanou ke kontrole poruchy fosfokalciového metabolismu u dialyzovan˘ch pacientÛ, tj. vazaãi fosfátÛ a aktivním vitaminem D. Koncentrace PTH se sníÏila o 25–40 % jiÏ bûhem prvních 8 dní podávání 25–50 mg kalcimimetika jedenkrát

15 • 3 • 2005

dûlení podle tíÏe hyperparatyreózy do tfií skupin (koncentrace mezi 300 a 500 pg/ml, mezi 500–800 pg/ml a nad 800 pg/ml) a rovnûÏ dle v˘chozí hodnoty fosfokalciového souãinu do dvou skupin (koncentrace Ca v séru násobena koncentrací fosforu v séru), hranici pfiedstavovala hodnota tohoto souãinu 5,65 mmol 2/l 2). V prvních 12 (resp. 16) t˘dnech studie byla hledána optimální dávka cinacalcetu („dose-titration“ fáze), v následujícím období (14 t˘dnÛ, resp. 10 t˘dnÛ) byl sledován dlouhodob˘ efekt nastavené léãby. V‰ichni pacienti pokraãovali bûhem klinické zkou‰ky s cinacalcetem ve své pÛvodní terapii (metabolity vitaminu D, vazaãe fosforu v zaÏívacím traktu) v nezmûnûné dávce, resp. s uzpÛsobením dle aktuálních hodnot laboratofie. Pfii zahájení sledování uÏívaly vitamin D v nûkteré z jeho aktivních forem celkem dvû tfietiny pacientÛ obou vûtví (cinacalcet vs placebo) a vazaãe fosfátÛ byly pfiedepisovány více neÏ 90 % pacientÛ. Pfii v˘razné hypokalcémii bylo moÏné zv˘‰it dávky aktivního vitaminu D. Naopak pfii nadmûrné supresi PTH ãi pfii hyperfosfatémii (P v séru vy‰‰í neÏ 2,1 mmol/l pfied hemodial˘zou ãi zv˘‰ení fosfokalciového produktu nad 5,65) protokol pfiipou‰tûl jejich vysazení. Iniciální dávka cinacalcetu byla 30 mg/ den v jedné dávce per os. V pfiípadû potfieby byla postupnû zvy‰ována, a to v intervalech 3–4 t˘dny dle protokolu. Koncentrace PTH, pfii kter˘ch se dávka zvy‰ovala, byly vy‰‰í neÏ 200 pg/ml. Pro zv˘‰ení dávky léku v‰ak bylo souãasnû nutné zajistit, aby koncentrace kalcia v krvi byla alespoÀ 1,95 mmol/l. To znamená, Ïe pfii hypokalcémii nemohla b˘t dávka cinacalcetu zvy‰ována. Nejvy‰‰í povolená dávka cinacalcetu byla 180 mg/den. Pfii poklesu PTH pod 100 pg/ml a/nebo pfii opakované hypokalcémii byl lék vysazen. Velká vût‰ina pacientÛ dosáhla cílového efektu (pokles PTH pod 200 pg/ml) pfii dávce 30–60 mg/den (medián dávky byl 30 mg/den). Proto se dávka 30 aÏ 60 mg cinacalcetu HCl dennû povaÏuje za standardní dávku v léãbû hyperparatyreózy provázející selhání ledvin [5, 31] (graf 3). Pro posuzování úspû‰nosti korekce poruchy fosfokalciového metabolismu pouÏíváme v souãasné dobû kritéria podle doporuãení K/DOQI (tab. 1). Je známo, Ïe dosavadní terapeutické postupy nedovolují dosaÏení cílov˘ch hodnot u velké ãásti pacientÛ (viz dále). Graf 4 uvádí srovnání skupiny léãen˘ch pacientÛ a pacientÛ uÏívajících placebo z hlediska dosaÏení doporuãen˘ch cílov˘ch hladin koncentrací PTH, kalcia, fosforu, fosfokalciového souãinu a dále soubûÏné dosaÏení doporuãen˘ch koncentrací PTH a fosfokalciového souãinu. Je zfiejm˘

velk˘ rozdíl mezi obûma skupinami: zatímco pfii bûÏné terapii (bez cinacalcetu) dosahuje cílové hodnoty souãinu Ca-P a soubûÏnû cílové koncentrace PTH pouze 6 % léãen˘ch osob, ve skupinû léãené cinacalcetem je to 41 %, tj. v˘raznû více. Cinacalcet tedy pfiedstavuje moÏnost, jak cílové hodnoty dle K/DOQI dosáhnout. Toto zji‰tûní patfií k nejv˘znamnûj‰ím a charakterizuje hlavní terapeutick˘ potenciál cinacalcetu ve srovnání s dosud uÏívan˘mi postupy (viz dále, tab. 2). Cinacalcet HCl je registrován pro léãbu primární hyperparatyreózy a pro léãbu sekundární hyperparatyreózy pacientÛ se selháním ledvin léãen˘ch hemodial˘zou ãi peritoneální dial˘zou. Byl v‰ak klinicky zkou‰en i v jin˘ch situacích. K nim patfií: – sekundární hyperparatyreóza pfii sníÏení renálních funkcí (pacienti s po‰kozenou funkcí ledvin dosud nevyÏadující dial˘zu), – léãba hyperparatyreózy po transplantaci ledvin, – úprava hyperkalcémie pfii karcinomu pfií‰títn˘ch tûlísek. Ve studii sledující efekt cinacalcetu na hyperparatyreózu pacientÛ se sníÏenou funkcí ledvin byl cinacalcet porovnáván s placebem. Graf 5 znázorÀuje procentuální zmûny koncentrace PTH ve srovnání s v˘chozí koncentrací (243 pg/ml ve skupinû léãené cicacalcetem, n = 27; 237 pg/ ml ve skupinû léãené placebem; n = 27) v prÛbûhu 18 t˘dnÛ sledování [10]. Je patrné, Ïe zatímco pfii podávání placeba se koncentrace PTH prakticky nemûnila (nárÛst o 6 %), pfii léãbû cinacalcetem se sníÏila v˘znamnû jiÏ po jednom t˘dnu a toto sníÏení pfietrvávalo po celou dobu léãby, dosahovalo prÛmûrnû 32 %. Pfiitom více neÏ polovina léãen˘ch osob dosáhla primárního cíle, tj. sníÏení koncentrace PTH o 30 a více procent. Na rozdíl od pacientÛ v dialyzaãním programu, kde je reziduální funkce ledvin jiÏ nulová ãi zanedbatelná, je nutno u pacientÛ se zachovalou zbytkovou reziduální funkcí sledovat, zda kalcimimetikum nezv˘‰í kalciurii. Nadmûrné vyluãování kalcia do moãi mÛÏe hypoteticky vést k indukci nefrolitiázy. Kalciurie se pfii podávání kalcimimetika skuteãnû zv˘‰ila, toto zv˘‰ení v‰ak nepfiesáhlo „kritickou“ hodnotu. Cinacalcet ovlivnil i koncentraci fosforu. Ta se zv˘‰ila, pravdûpodobnû v dÛsledku sníÏení fosfaturie (hyperparatyreóza pÛsobí fosfaturicky, sníÏení parathormonu tento úãinek ru‰í). Zde je základní rozdíl v pÛsobení cinacalcetu na fosfatémii mezi dialyzovan˘mi a dosud nedialyzovan˘mi pacienty. Zatímco u dialyzovan˘ch cinacalcet hladinu fosforu sniÏuje, v predialyzaãním období pfii léãbû cinacalcetem ke sníÏení fosfatémie nedochází, ale naopak fosfatémie stoupá. Tento jev je spí‰e negativní, av‰ak pravdûpodobnû korigovateln˘


Lékové profily

dennû. V placebem kontrolované skupinû zmûna PTH nenastala, stejnû tak bez ovlivnûní hladin PTH byly dávky kalcimimetika 10 mg. Takto nízké dávky (10 mg/dennû) tedy nejsou v terapii vyuÏívány, nejniÏ‰í podávaná dávka v terapii je 30 mg dennû. Podávání kalcimimetika vedlo k poklesu koncentrací kalcia o 5–10 % a poklesu fosforu dokonce o 20–25 % po 8 dnech, coÏ bylo neoãekávan˘m, av‰ak pfiízniv˘m nálezem. Klinické studie fáze II byly provedeny ve dvou 18t˘denních prospektivních a dvojitû zaslepen˘ch sledováních. V˘chozí koncentrace PTH byly vy‰‰í neÏ 300 pg/ml (horní fyziologická mez u zdrav˘ch osob je do 65 pg/ml, u hemodialyzovan˘ch pacientÛ je v‰ak souãasné doporuãení udrÏovat hodnoty v rozmezí je 150–300 pg/ml). Pro zafiazení do studie nebylo rozhodující, zda pacient byl ãi nebyl soubûÏnû léãen vitaminem D. Iniciální dávky cinacalcetu byly niÏ‰í (10 mg v jedné studii a 25 mg ve druhé studii) a byly postupnû zvy‰ovány dle odpovûdi na léãbu [28, 35]. V jedné z tûchto studií se bûhem 6 t˘dnÛ v˘chozí koncentrace PTH sníÏila prÛmûrnû o 26 % a celkem 40 % pacientÛ dosáhlo sníÏení PTH o více neÏ 30 %, ve srovnání s pouze 8 % pacientÛ v kontrolní skupinû (léãené placebem, resp. konvenãní stávající terapií + placebem). Souãasnû bylo ve skupinû léãené kalcimimetikem zaznamenáno sníÏení koncentrace fosforu v séru o 10 % a fosfokalciového souãinu o 17 % [28]. Ve druhé studii, kde byly podávány o nûco vy‰‰í dávky cinacalcetu, se laboratorní zmûny jevily je‰tû v˘raznûji: pokles PTH o více neÏ 30 % nastal u více neÏ poloviny pacientÛ a prÛmûrn˘ pokles koncentrace PTH v krvi ve srovnání s v˘chozí hodnotou byl 33 %. SoubûÏnû byl zaznamenán jen mírn˘ pokles koncentrace kalcia: kalcémie se sníÏila prÛmûrnû o 0,125 mmol/l (v˘chozí hodnota 2,40 mmol/l, hodnota po léãbû 2,275 mmol/l). Klinické zku‰enosti roz‰ífiily dal‰í klinické zkou‰ky fáze III. Bûhem tfií rozsáhl˘ch prospektivních placebem kontrolovan˘ch studií byly hodnoceny podrobnû parametry dlouhodobé efektivity a bezpeãnosti [28, 35, 5]. Data z tûchto studií zahrnujících celkem 1 136 osob ze 182 center Severní Ameriky, Evropy a Austrálie byla zcela nedávno sumárnû analyzována i z pohledu dosaÏitelnosti doporuãen˘ch cílov˘ch koncentrací kalcia, fosforu a PTH dle K/DOQI [31]. Protokol uveden˘ch tfií studií byl velmi podobn˘. Po randomizaci bylo celkem 665 osob léãeno cinacalcetem, 471 osob bylo kontrolováno placebem. V˘chozí koncentrace PTH byla dle protokolu u v‰ech osob vstupujících do studie vy‰‰í neÏ 300 pg/ml. Randomizace byla provedena tak, aby respektovala roz-

241

Lékové profily

15 • 3 • 2005

Graf 4 Procento pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot PTH i součinu Ca-P (PTH ≤ 300 pg/ml, Ca-P součin < 55 mg2/dl2 – srovnání cinacalcetu a placeba); podle [31] – Moe, 2005

(vazaãe fosforu). Cinacalcet v léãbû hyperparatyreózy pacientÛ s chronick˘m onemocnûním ledvin stadia III a IV (tj. „predial˘za“) dosud není registrován a jsou zapotfiebí dal‰í studie. Zcela novû byly popsány první zku‰enosti s cinacalcetem v léãbû potransplantaãní hyperkalcémie [38]. Tato hyperkalcémie má pÛvod v akcentované hyperparatyreóze, která se po transplantaci „odbrzdí“ (úprava uremického prostfiedí, tj. pravdûpodobnû zru‰ení tzv. rezistence skeletu na parathormon a souãasnû jiÏ natolik vystupÀovaná sekrece parathormonu, kterou endogenní produkce aktivního vitaminu D nedokáÏe korigovat). V pilotní studii trvající 10 t˘dnÛ byl cinacalcet podáván 11 pacientÛm v dávce 15–60 mg s velmi dobr˘m efektem (pokles PTH i pokles kalcémie). V této indikaci má cinacalcet v˘hledovû velké uplatnûní, neboÈ analoga vitaminu D i jiné dosud uÏívané pfiípravky jsou zde neúãinné ãi dokonce kontraindikované (vitamin D pro hyperkalcémii). Dosud pfiipadala v úvahu jen chirurgická paratyreoidektomie, nyní se jeví moÏné efektivní konzervativní fie‰ení.

Zafiazení do souãasné palety léãiv Souãasné farmakologické postupy v terapii sekundární hyperparatyreózy pfii selhání ledvin zahrnují tfii kategorie postupÛ (viz téÏ tab. 2): korekce fosfatémie: – kalciové vazaãe fosforu v zaÏívacím traktu (kalcium karbonát; kalcium acetát) – nekalciové vazaãe fosforu v zaÏívacím

242


traktu (sevelamer hydrochlorid; lanthanum carbonicum) [22, 23], suplementace kalcia dle aktuálních hodnot: – rozpustné tablety kalcia, podávání aktivního vitaminu D: – suplemetace chybûjícího kalcitriolu – malé dávky kalcitriolu ãi jeho prekurzoru dennû ãi obden per os – suprese pfií‰títn˘ch tûlísek aktivním vitaminem D (kalcitriol parenterálnû) ãi jeho analogy (parikalcitol). Uvedené tfii terapeutické pfiístupy se vzájemnû kombinují. Vliv na pfií‰títná tûlíska v˘‰e uveden˘ch postupÛ je pfiím˘ ãi nepfiím˘. Úprava kalcémie a fosfatémie patfií k nepfiím˘m cestám, pfiím˘ vliv na pfií‰títná tûlíska má podávání metabolitÛ ãi analog vitaminu D, a to mechanismem pÛsobení na receptor pro vitamin D. S léãbou sekundární hyperparatyreózy metabolity a analogy vitaminu D jsou rozsáhlé zku‰enosti [41, 43, 49]. Hlavním neÏádoucím úãinkem je hyperkalcémie a hyperfosfatémie. Tyto látky totiÏ zvy‰ují soubûÏnû vstfiebávání vápníku v zaÏívacím traktu a do urãité míry zvy‰ují i gastrointestinální resorpci fosforu. Analoga vitaminu D mají tento hyperkalcemizující a hyperfosfatemizující úãinek niÏ‰í [45]. Jak jiÏ uvedeno v tab. 1, pfii aplikaci tfií v˘‰e uveden˘ch postupÛ se fiídíme v praxi podle doporuãení K/DOQI (National Kidney Foundation 2003), pochopitelnû s pfiihlédnutím ke klinickému obrazu a laboratorním nálezÛm v ãasovém v˘voji daného pacienta. Zpfiísnûní poÏadavkÛ na pfií-

pustnou koncentraci fosforu se opírá o prokázanou souvislost mezi hyperfosfatémií a kardiovaskulárními komplikacemi, dále i o zv˘‰ené riziko mortality pfii stoupající koncentraci fosforu u dialyzovan˘ch pacientÛ [3, 1]. Koncentraci fosforu ovlivÀujeme souãasnû i dietou s omezením fosforu (omezení konzumace zejména mléãn˘ch v˘robkÛ, s˘rÛ a ryb) a kvalitnû provedenou dial˘zou (pozor na skrytou malfunkci cévního pfiístupu s rizikem poddialyzovanosti a vysoké koncentrace fosforu v séru). Ve svém souhrnu jsou v˘‰e uvedené postupy úãinné, zejména je-li terapie zahájena vãas, tj. pfied rozvojem nodulární hyperplazie. Mají v‰ak rizika omezující jejich terapeutick˘ potenciál a zvy‰ující jejich rizikovost. Jak uvedeno, tûmito riziky jsou hyperkalcémie a/nebo hyperfosfatémie. Proto stávající terapeutické postupy neumoÏÀují, aby cílov˘ch koncentrací parametrÛ fosfokalciového metabolismu pacientÛ se selháním ledvin bylo dosaÏeno u vût‰iny pacientÛ. Riziko hyperkalcémie ãi hyperfosfatémie nemÛÏe z v˘‰e uveden˘ch preparátÛ nastat pouze u nekalciov˘ch vazaãÛ fosforu [23]. Z tûchto pfiípravkÛ je v rutinním klinickém pouÏívání dosud pouze sevelamer hydrochlorid. Zdá se, Ïe kromû sníÏení koncentrace fosforu by mohl mít i protektivní vliv na kardiovaskulární aparát, v tomto smyslu jsou v‰ak zapotfiebí dal‰í studie [11]. V‰echny ostatní (tj. kalciové vazaãe, metabolity vitaminu D i jeho analoga) v sobû nesou riziko hyperkalcémie. Vitamin D (metabolity i analoga) v sobû nesou navíc i riziko hyperfosfatémie. Tato rizika jsou v‰ak podstatnû men‰í pfii uÏívání analog vitaminu D neÏ pfii uÏívání metabolitÛ [8]. ProtoÏe cinacalcet HCl sniÏuje kalcémii, nabízí se otázka, zda tento preparát není vhodné doplÀovat kalciov˘mi vazaãi fosforu [48]. Pokud bychom povaÏovali za potfiebné skuteãnû kalcium do organismu doplnit, lze tento postup doporuãit, av‰ak je tfieba se vyvarovat nevyváÏenû pozitivní kalciové bilance, která akcentuje extraoseální a zejména cévní kalcifikace [4]. Jak uvedeno, v souãasnosti nejsou Ïádné léky schopné ovlivnit pfiímo sekreci PTH bez ovlivnûní sérové kalcémie. Nekalciové vazaãe fosforu upravují fosfatémii bez rizika hyperkalcémie, ale nepÛsobí samy o sobû sníÏení PTH. Kalcimimetika jsou v tomto smyslu jedin˘m terapeutick˘m postupem, kdy soubûÏnû nastává pokles PTH i pokles fosfatémie a kalcémie, resp. hodnot fosfokalciového souãinu. Tab. 2 názornû ukazuje srovnání vlivu jednotliv˘ch pfiípravkÛ pouÏívan˘ch v terapii poruchy kostního a minerálového metabolismu pfii

15 • 3 • 2005

Indikace Nemoci a stavy, kde je potfieba terapeuticky sníÏit nadmûrnou koncentraci parathormonu, resp. její dÛsledky (primární a sekundární hyperparatyreóza). Registrovanou indikací je sekundární hyperparatyreóza pfii selhání ledvin a karcinom pfií‰títn˘ch tûlísek. Pfii sekundární hyperparatyreóze je cílem léãby ovlivnit aktivitu pfií‰títn˘ch tûlísek, potlaãit onemocnûní. Cinacalcet HCl se podává jedenkrát dennû. Doporuãuje se zaãínat s niÏ‰ími dávkami a postupnû je titrovat. Iniciální doporuãená dávka je 30 mg jedenkrát dennû. Dle odpovûdi se zvy‰uje, maximální denní dávka je 180 mg, ve velké vût‰inû pfiípadÛ staãí dávky niÏ‰í. Léãba mÛÏe b˘t dlouhodobá, v závislosti na klinickém a laboratorním nálezu. Lék lze s velkou v˘hodou uÏít u akcentovan˘ch pfiípadÛ hyperparatyreózy nereagujících na stávající terapii („refrakterní hyperPTH“), resp. pfii kontraindikaci konvenãní terapie metabolity ãi analogy vitaminu D z dÛvodu hyperkalcémie a/nebo hyperfosfatémie. Pro pokroãilé pfiípady je kombinace konvenãní terapie a cinacalcetu v˘hodná. Lék lze v‰ak pouÏít i jako preparát první volby. V terapii karcinomu pfií‰títn˘ch tûlísek je cílem upravit hyperkalcémii. Lék se podává i vícekrát dennû, jednotlivé dávky jsou prakticky shodné s léãbou sekundární hyperparatyreózy [13]. K dal‰ím situacím, kdy se lék mÛÏe pfiíznivû uplatnit, av‰ak zatím zÛstává indikace ve fázi klinick˘ch zkou‰ek, je hyperparatyreóza pfii chronickém onemocnûní ledvin stadia III a IV (CKD klasifikace dle K/DOQI), hyperparatyreó-

Lékové profily

selhání ledvin, je patrn˘ unikátní efekt kalcimimetik. Je v‰ak vhodné doplnit, Ïe samotná kalcimimetika nepokryjí fyziologickou cestu ovlivnûní produkce PTH prostfiednictvím receptoru pro vitamin D. Experti v dané problematice povaÏují dokonce za optimální postup soubûÏné zaji‰tûní efektu na oba receptory, tj. kombinaci kalcimimetik a analog vitaminu D, pochopitelnû u pacientÛ s akcentovanou sekundární hyperparatyreózou [13]. I kdyÏ kalcimimetika zcela v˘raznû obohacují arzenál prostfiedkÛ ke zvládnutí hyperparatyreózy pacientÛ se selháním ledvin, stále platí, Ïe nejúãinnûj‰ím zpÛsobem je vãasná prevence, tj. dÛraz na korekci poruchy fosfokalciového metabolismu jiÏ v iniciální fázi poklesu funkce ledvin. Souãasnû je tfieba si uvûdomit, Ïe i kdyÏ potfieba paratyreoidektomie jako zpÛsobu fie‰ení jinak nezvládnutelné hyperparatyreózy pravdûpodobnû po zavedení kalcimimetik dále poklesne, nelze zatím úplnû vylouãit, Ïe v nûkter˘ch situacích ji bude nutno indikovat [26].

Graf 5 Průměrná změna PTH (v %) během 18 týdnů léčby (cinacalcet vs placebo). Pacienti s chronickým onemocněním ledvin (GF 0,25–0,87 ml/s), dosud nedialyzovaní; podle [10] – Charytan, 2005

za s hyperkalcémií po transplantaci ledviny a primární hyperparatyreóza. Pfii primární hyperparatyreóze je uvádûno podávání dvakrát dennû [40], event. i vícekrát, dle hladin kalcémie. Ovlivnûní hyperkalcémie je zde hlavním terapeutick˘m cílem.

Jiné závaÏné klinické neÏádoucí úãinky nebyly popsány.

Kontraindikace Stavy, kdy je dal‰í sníÏení koncentrace PTH a/nebo kalcémie neÏádoucí (hypoparatyreóza; hypokalcémie; adynamické formy kostní nemoci pfii selhání ledvin).

NeÏádoucí úãinky Cinacalcet HCl je obvykle dobfie tolerován, a to v dávkách aÏ do 180 i více mg/dennû. V klinick˘ch studiích se v‰ak vyskytly nûkteré neÏádoucí úãinky. Byly vÏdy hodnoceny jako mírné ãi stfiednû závaÏné a trvaly pfiechodnou dobu [5, 31, 28]. Mohou se vyskytnout: – hypokalcémie – nauzea, zvracení, dyspepsie – myalgie. Pfii vysvûtlení mechanismu hypokalcémie se zvaÏuje moÏnost, Ïe snáze nastane u pacientÛ s deficitem vitaminu D, resp. Ïe pfii souãasné terapii vitaminem D by její v˘skyt mohl b˘t niÏ‰í, ale tento pfiedpoklad je tfieba provûfiit v klinick˘ch studiích. Zatím se zdá, Ïe celkovû frekvence hypokalcémií není odli‰ná v závislosti na podávání vitaminu D. Je zapotfiebí vylouãit hypokalcémii pfied zahájením léãby cinacalcetem. Hypokalcémie je obvykle asymptomatická, tj. jde o laboratorní nález. MÛÏe v‰ak b˘t i symptomatická (parestezie, kfieãe, v˘jimeãnû i poruchy srdeãního rytmu). Myalgie mÛÏe b˘t prÛvodním klinick˘m projevem hypokalcémie. Nauzea a zvracení se vyskytují u 1–10 % léãen˘ch pacientÛ, pfiíznaky jsou obvykle pfiechodné, v˘jimeãnû v‰ak vedly k vysazení léku.

Lékové interakce Lék je metabolizován komplexem jaterních enzymÛ CYP-450. âásteãnû je metabolizován enzymem CYP 3A4. Tento enzym je silnû inhibován ketoconazolem. Pfii soubûÏném podávání se hladina cinacalcetu pfiibliÏnû zdvojnásobuje. Induktorem tohoto enzymu je napfiíklad rifampicin a soubûÏné podávání by naopak mohlo hladiny sníÏit. Proto pfii soubûÏném podávání lékÛ ovlivÀujících tento enzym je tfieba zv˘‰ená opatrnost. Dále je cinacalcet ãásteãnû metabolizován enzymem CYP 1A2. Tento enzym je zv˘‰enû indukován u kufiákÛ a bylo zji‰tûno, Ïe clearance (eliminace) cinacalcetu je u kufiákÛ o nûco vy‰‰í neÏ u nekufiákÛ. Inhibitorem tohoto enzymu je napfiíklad ciprofloxacin, ale souãasné podávání s cinacalcetem nebylo studováno. Stejnû jako u lékÛ ovlivÀujících CYP 3A4 je i zde na místû zv˘‰ená pozornost. Uvedené enzymy (CYP 3A4 a CYP 1A2) v‰ak cinacalcet neovlivÀuje, není ani jejich induktorem, ani inhibitorem. Cinacalcet je pfiím˘ siln˘ inhibitor enzymu CYP 2D6 a léky, které jsou tímto enzymem degradovány, mohou vyÏadovat úpravu dávkování (napfiíklad metoprolol). Farmakokinetika ani farmakodynamika warfarinu není cinacalcetem ovlivnûna. Farmakokinetika cinacalcetu není ovlivnûna pfii souãasném podávání kalcio-


243

15 • 3 • 2005

v˘ch vazaãÛ fosfátÛ v zaÏívacím traktu, ani pfii soubûÏném podávání sevelameru HCl (nekalciov˘ vazaã fosfátÛ v zaÏívacím traktu).

Lékové profily

Pfiedávkování Dávky aÏ do 300 mg dennû jsou u hemodialyzovan˘ch pacientÛ obvykle dobfie tolerovány. Pfii pfiedávkování preparátu u dialyzovan˘ch pacientÛ mÛÏe nastat zejména hypokalcémie. Na místû je vysazení preparátu a monitorování sérov˘ch hladin kalcia (zejména ioniozované frakce, která je odvislá mimo jiné od stavu acidobazické rovnováhy, acidóza zvy‰uje ionizovan˘ podíl), pfii tûÏ‰ích stavech monitorování vitálních funkcí, registrace EKG. V pfiípadû, Ïe vysazení preparátu samo o sobû nestaãí, upravujeme kalcémii aktivnû, a to v mírnûj‰ích pfiípadech suplementací per os, v tûÏk˘ch symptomatick˘ch pfiípadech parenterálnû v pomalé pfiísnû nitroÏilní infuzi, pfiípadnû pouÏitím vy‰‰í koncetrace kalcia v dialyzaãním roztoku [50]. Preparát je vysoce vázán na bílkoviny a tato vazba je zachována pfii poruchách funkce jater i ledvin. Hemodialyzaãní léãba ani jiné mimotûlní eliminaãní metody neovlivní plazmatické koncentrace léku a nezmûní jeho biologick˘ poloãas, proto v terapii pfiedávkování nejsou indikovány.

Dávkování Iniciální doporuãená dávka v léãbû sekundární hyperparatyreózy provázející selhání ledvin je 30 mg per os jedenkrát dennû. Tato dávka se upravuje dle odpovûdi na léãbu, tj. podle klinického stavu a laboratorních hodnot, zejména koncentrací PTH. Intervaly, ve kter˘ch se dávka upravuje, jsou podle souãasn˘ch zku‰eností získan˘ch z klinick˘ch studií pfiibliÏnû 3–4 t˘dny. Zv˘‰ení je o 30 mg dennû. Takto lze postupnû dávku zv˘‰it aÏ do maximální doporuãené dávky 180 mg/den. K dosaÏení cílového efektu v‰ak u vût‰iny pacientÛ klinické studie staãí dávka do 60 mg/den, nicménû i vy‰‰í dávky jsou bezpeãné a jsou na místû v pfiípadech, kdy pokles koncentrace PTH do cílového rozmezí pfii niÏ‰ích dávkách nenastal [5]. Pfii léãbû hyperkalcémie pfii primární hyperparatyreóze je podle dosavadních zku‰eností lék podáván ve vût‰ích dávkách, a to dvakrát dennû, v˘jimeãnû i vícekrát dennû (aÏ ãtyfiikrát dennû). Iniciální dávka je 2 x 30 mg dennû, lze ji zv˘‰it na 60 mg, event. na 90 mg podávan˘ch dvakrát i vícekrát dennû [40]. Léãba hyperparatyreózy je dlouhodobá, dávky jsou prÛbûÏnû upravovány dle koncentrací PTH a dal‰ích laboratorních parametrÛ (zejména kalcémie). Pfii nadmûr-

né ãi pfiíli‰ rychlé supresi PTH se dávka vysazuje ãi sniÏuje a pokraãuje se v laboratorních kontrolách s pfiípadn˘m opûtn˘m nasazením léku ãi zv˘‰ením dávky dle odpovûdi. Cinacalcet HCl lze podávat s dal‰ími preparáty pouÏívan˘mi v léãbû hyperparatyreózy, a to zejména s vazaãi fosforu na kalciové bázi a s aktivním vitaminem D [14, 31]. Hypokalcémie se koriguje, resp. se tomuto stavu pfiedchází suplementací kalcia ãi podáváním kalciov˘ch preparátÛ vázajících fosfor v zaÏívacím traktu (pfii souãasné potfiebû korekce hyperfosfatémie), je vhodné podat i aktivní vitamin D k vysycení receptoru pro vitamin D v gastrointestinálním traktu i v pfií‰títn˘ch tûlískách. Léãba hyperparatyreózy mÛÏe b˘t dlouhodobá, je ji v‰ak vÏdy tfieba individuálnû titrovat podle aktuálních laboratorních a klinick˘ch nálezÛ.

Balení Cinacalcet je v tabletách , které jsou svûtle zelené. Z jedné strany je název firmy, z druhé údaj o mg úãinné látky, které tableta obsahuje (30, 60, resp. 90 mg úãinné látky, tj. 33, 66 a 99 mg cinacalcetu HCl). Balení viz tab. 3. Lék nevyÏaduje Ïádné zvlá‰tní podmínky pro skladování.

Tab. 3 LÉâIVÉ P¤ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ CINACALCET HCL AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âR název pfiípravku

léková forma

velikost balení

v˘robce

zemû v˘robce

registraãní ãíslo

exspirace

Mimpara 30 mg

por tbl flm

28 x 30 mg

Amgen

Nizozemí

EU/1/04/292/002

2 roky

Mimpara 60 mg

28 x 60 mg

EU/1/04/292/006

Mimpara 90 mg

28 x 90 mg

EU/1/04/292/010

Literatura Amann K, Gross ML, London G, et al. Hyperphosphataemia – a silent killer of patients with renal failure. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2085–2087.

[7] Brown EM, Gamba G, Richardi D, et al. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+ sensing receptor from bovine parathyroid. Nature 1993; 366: 575–580.

[2] Antonsen JE, Sherrard DJ, Andress DL. A calcimimetic agent acutely suppresses parathyroid hormone levels in patients with chronic renal failure. Rapid communication. Kidney Int 1998; 53:223–227.

[8] Brown AJ. Vitamin D analogues. Am J Kidney Dis 1998; 32 (suppl. 2): S25–S39.

[15] Dusso A, Brown AJ. Mechanism of vitamin D action and its regulation. Am J Kidney Dis 1998; 32 (Suppl.2): S13–S24.

[9] Canaff L, Hendy GN. Human calcium-sensing receptor gene. J Biol Chem 2002; 277: 30337–30350. (www.jbc.org)

[16] Elder G. Patophysiology and recent advances in the management of renal osteodystrophy. JBMR 2002; 17: 2094–2115.

[10] Charytan Ch, Coburn JW, Chonchol M, et al. Cinacalcet hydrochloride is an effective treatment for secondary hyperparathyroidism in patients with CKD not receiving dialysis. Am J Kidney Dis 2005; v tisku.

[17] Fox J, Lowe SH, Conklin RL, et al. Calcimimetic compound NPS R 568 stimulates calcitonin secretion but selectively targets parathyroid gland Ca2+ receptor in rats. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 480–486.

[11] Chertow GM, Burke SK, Raggi P, et al. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 2002; 62: 245–252.

[18] Goodman WG, Frazao JM, Goodkin DA, et al. A calcimimetic agent lowers plasma parathyroid hormone levels in patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 58; 2000: 436–445.

[12] Collins JT, Skarulis MC, Bilezikian JP, et al. Treatment of hypercalcemia secondary to parathyroid carcinoma with a novel calcimimetic agent. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1083–1088.

[19] Goodman WG, Hladik GA, Turner SA, et al. The calcimimetic agent AMG 073 lowers plasma parathyroid hormone levels in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1017–1024.

1]

[3] Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: 607–617. [4] Block GA. The impact of calcimimetics on mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in end-stage renal disease. Kidney Int 2003; 64: 131–136. [5] Block GA, Martin KJ, de Francisco ALM, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350: 1520–1529. [6] Block G, Port FK. Calcium phosphate metabolism and cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. Semin Dial 2003; 16: 140–147.

244


[13] Drueke TB. Modulation and action of the calcium-sensing receptor. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (Suppl.5): 20–26.

[14] Drueke TB. Calcimimetics versus vitamin D. What are their relative roles? Blood Purif 2004; 22: 38–43.

[20] Goodman WG. Calcium-sensing receptors. Semin Nephrol 2004; 24: 17–24.

15 • 3 • 2005 [21] Goodman WG. Calcimimetic agents for the treatment of secondary hyperparathyreoidism. Semin Nephrol 2004; 24: 460–463. [22] D’Haese P, Spasovski GB, Aikolw A, et al. A multicenter study on the effect of lanthanum carbonate (Fosrenol ®) on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int 2003; 63 (Suppl.85): S73–S78. [23] Henderson J, Altmann P. Sevelamer. Nephron Clin Pract 2003; 94: c53–c58.

[25] House MG, Kohlmeier I, Chattopadhyay N, et al. Expression of an extracellular calcium-sensing receptor in human and mouse bone marrow cells. J Bone Miner Res 1997; 12: 1959–1970. [26] Jofre R,Gomez JML, Menarguez J, et al. Parathyreoidectomy: whom and when. Kidney Int 2003; 63 (Suppl. 85): S97–S100. [27] Kos Ch, Karaplis AC, Peng JB, et al. The calcium sensing receptor is reguired for normal calcium homeostasis independent of parathyroid hormone. J Clin Invest 2003; 111: 1021–1028. [28] Lindberg JS, Moe SM, Goodman WG, et al. The calcimimetic AMG 073 reduces parathyroid hormone and calcium x phosphorus in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2003; 63: 248–254. [29] Locatelli F, Cannata-Andia JB, Drueke TB, et al. Management of disturbances of calcium and phosphorus metabolism in chronic renal insufficiency, with emphasis on the control of hyperphosphataemia. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 723–731. [30] Martin D, Miller G, Colloton M, et al. Cinacalcet HCl decreases parathyroid hyperplasia in a rodent model of chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 462A. [31] Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, et al. Achieving NKF-K/DOQI™ bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl. Kidney Int 2005; 67: 760–761.

[33] Nemeth EF, Newton WH, Miller M, et al. Pharmacodynamics of the typ II calcimimetic compound cinacalcet HCl: J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 627–635.

roxycholecalciferol in uremic patients. J Clin Invest 1984; 84: 2136–2143. [42] Slatopolsky E, Brown A, Dusso A. Pathogenesis of secondary hyperparathyreoidism. Kidney Int 1999; 56 (suppl.73): S14–S19. [43] Slatopolsky E, Brown AJ. Vitamin D analogs for the treatment of secondary hyperparathyroidism. Blood Purif 2002; 20: 109–112.

[34] Ott SM. Calcimimetics – new drugs with the potential to control hyperparathyreoidism. Editorial. J Clin Endocrin Metab 1998; 83: 1080–1082.

[44] Slatopolsky E. The role of calcium, phosphorus and vitamin D metabolism in the development of secondary hyperparathyreoidism. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (suppl.3): 3–8.

[35] Quarles LD, Sherrard DJ, Adler S, et al. The calcimimetic AMG 073 as a potential treatment for sescondary hyperparathyroidism of end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 575–583.

[45] Sprague SM, Llach F, Amdahl M, et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyreoidism. Kidney Int 2003; 63: 1483–1490.

[36] Ritter CS, Martin DR, Lu Y, et al. Reversal of secondary hyperparathyroidism by phosphate restriction restores parathyroid celcium-sensing receptor expression and function. J Bone Miner Res 2002; 17: 2206–2213.

[47] Sulková S, Fofitová M, Válek M. Renální kostní choroba. Vnitfiní Lék 2003; 49: 403–408.

[37] Rodriguez M, Nemeth E, Martin D. The calciumsensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F253–F264. [38] Serra A, Schwarz AA, Wick FH, et al. Successful treatment of hypercalcemia with cinacalcet in renal transplant recipients with persistent hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1315–1319. [39] Silver J. Molecular mechanisms of secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 (Suppl.5): S2–S7. [40] Shoback D, Bilezikian JP, Turner SA, et al. The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrin Metab 2003; 88: 5644–5649. [41] Slatopolsky E, Weerts C, Thielan J, et al. Marked suppression of secondary hyperparathyroidism by intravenous administration of 1,25 dihyd-

[46] Sulková S. Hemodial˘za. Praha, Maxdorf, 2000.

Lékové profily

[24] Hruska KA, Teitelbaum SL. Renal osteodystrophy. N Engl J Med 1995; 333: 155–174.

[32] National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl.3): S1–S202.

[48] Szczech LA. The impact of calcimimetic agents on the use of different classes of phosphate binders: Results of recent clinical trials. Kidney Int 2004; 66 (Suppl.90): S46–S48. [49] Teng M, Wolf M, Ofsthun MN, et al. Activated injectable Vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115–1125. [50] Touam M, Menoyo V, Attaf D, et al. High dialysate calcium may improve the efficacy of calcimimetic treatment in hemodialysis patients with severe hyperparathyroidism. Letter to editor. Kidney Int 2005; 67: 2065–2068. [51] Yamaguchi T, Chattopadhyay N, Kifor O, et al. Expression of extracellular calcium-senzing receptor in human osteoblastic MG-63 cell line. Am J Physiol 2001; 280: 382–393. [52] Wada M, Furuya Y, Sakiyama JI, et al. The calcimimetic compound NPS R-568 suppresses parathyroid cell proliferation in rats with renal insufficiency: control of parathyroid cell growth via a calcium receptor. J Clin Invest 1997; 100: 2977–2983.


245

cinacalceti hydrochloridum

Recommend Documents