Chemie přírodních látek Lukáš Huml
Léčiva • léčivé látky, jejich směsi – zodpovědné za účinek – přírodní či syntetické
• léčivé přípravky – hromadně vyráběné – individuálně připravované
• určená k příznivému ovlivňování zdraví lidí nebo zvířat 2
Přírodní látky • všechny organické sloučeniny v přírodě – uhlovodíky, dusíkaté látky, sacharidy, lipidy,...
• téměř vždy vytvářejí směsi (složité) • zřídka se vyskytují individuálně • nejčastěji metabolity buněk nejrůznějších organismů
3
Primární metabolismus • procesy primárního metabolismu demonstrují jednotnou podstatu téměř veškeré živé hmoty • produkty: – sacharidy – tuky – aminokyseliny a proteiny – nukleotidy a nukleové kyseliny
• umožňují základní projevy života – růst, rozmnožování,… 4
Sekundární metabolismus • ve 2. pol. 19. století si vědci uvědomili existenci dalšího odvětví metabolismu - sekundární • 1. definici sekundárních metabolitů formuloval rostlinný fyziolog Julius Sachs (1873): – produkty metabolismu, které nejsou použity při utváření nových buněk – důležitost těchto látek pro hospodaření rostlin je doposud neznámá
5
Sekundární metabolity • ani dnes není u většiny známa přesná funkce • zřejmé funkce např.: – barevné sloučeniny – lákají či varují jiný druh – toxické sloučeniny – ochrana před predátory
• specifické pro jednotlivé organismy či skupiny organismů • představují individualitu druhu – využití při identifikaci rostlinného materiálu
• mnohé mají zajímavé farmakologické vlastnosti – alkaloidy, terpeny, fenolické látky,….
• příklady těchto sloučenin obsažených jak v exotických rostlinách, tak i v bylinkách z našich zeměpisných podmínek 6
Alkaloidy • skupina látek charakteristická významnou farmakologickou aktivitou • obsahují jeden či více atomů N – zásadité • nízkomolekulární látky (100-1000 Da) • relativně stabilní při různém pH a teplotě • doposud bylo charakterizováno více než 27000 různých alkaloidů – cca 80% z rostlin – výskyt i u živočichů, hub a mikroorganismů 7
Pravé alkaloidy • biosynteticky přímo odvozené od aminokyselin, např.: – ornitin – lysin – tyrosine – tryptofan – histidine
• dusík je součástí heterocyklu 8
Kokain O
• tropanový alkaloid • získává se z listů Erythroxylum coca (rudodřev koka, kokainovník pravý) (0,5-1%) • Amazonie - podhůří And – Peru, Kolumbie, Bolivie • listy tradičně využívané jako stimulant potlačující hlad, žízeň či horskou nemoc • kokain byl využíván jako jedno z prvních lokálních anestetik • dnes v medicíně kompletně nahrazen syntetickými analogy bez psychotropních účinků – lidokain, prokain, mesokain,…
CH3 O
H3C N
O O
9
Morfin • Papaver somniferum (mák setý) HO • obsažen 10% v opiu – zaschlá šťáva O nezralých makovic HO • poprvé izolován již roku 1806 • využívá se především pro tlumení chronických bolestí • hlavní producenti pro farmakologický průmysl: Francie, Turecko, Indie a Rakousko • ČR největší producent máku pro výživu • kodein – méně analgetický, významné antitusivum
H N CH3
10
Chinin • získává se ze stromu Cinchona officinalis (chinovník lékařský) • původní v Jižní Americe • dnes se kultivuje i mimo – Afrika, Indie
• kůra obsahuje 3-15% chininu • léčba: malárie a horeček • využití v odvykacích programech pro kuřáky
H
H CH3O
N
HO H
N Quinine
11
Vinkristin a vinblastin • odvozené od tryptofanu • cytostatika inhibující mitózu • Catharanthus roseus (katarant růžový) – pochází z Madagaskaru
• vinkristin – je zastoupen v nadzemní části rostliny (0,0003%=3g/t) – akutní leukemie, rakovina dělohy, děložního čípku a prsu, Hodgkinova choroba
• vinblastin – je zastoupen o trochu více – rakovina varlat, Kaposiho sarkom, Hodgkinova choroba
12
Protoalkaloidy • • • •
biosynteticky odvozené od aminokyselin dusík není součástí heterocyklu aminy a amidy často meziprodukty metabolických drah vedoucích k syntéze pravých alkaloidů
13
Efedrin a pseudoefedrin • původní zdroj Ephedra sinica (efedra čínská) (0,5-2%) • dnes se získává biotechnologicky • nepřímá sympatomimetika (zvyšují koncentraci noradrenalinu) • stimulační přírodní analogy amfetaminů • pseudoefedrin je hojně využíván v kombinaci s jinými aktivními látkami pro léčbu nachlazení a chřipky
efedrin
pseudoefedrin
14
Kapsaicin • odvozený od fenylalaninu • zodpovědný za palčivou chuť chilli papriček • vazba na vaniloidní receptory
O HO NH O
– vnímání akutní bolesti
• vyskytuje se v několika druzích rodu Capsicum (C. annum, C. frutescens, atd…) • způsobuje dlouhotrvající znecitlivění a s tím spojenou ztrátu vnímání bolesti • využití např. v mastech proti bolesti
15
Purinové alkaloidy • biosynteticky odvozené od purinových bází • kofein, theobromin, theofyllin – Coffea sp., Camelia sinensis, Theobroma cacao, Cola sp., Ilex paraguariensis, Paullinia cupana
• kompetitivní inhibice enzymu fosfodiesterázy • výsledkem je zvýšená koncentrace cAMP (cyklického adenosinmonofosfátu) v krevním řečišti • stimulace centrální nervové soustavy, relaxace bronchiálního hladkého svalstva a močopudnost
16
Purinové alkaloidy • Kofein – nejsilnější stimulant CNS a slabé diuretikum – často kombinován s jinými terapeutiky (např. analgetika)
• Theobromin – méně stimulační účinek avšak silnější diuretikum – nyní se rutině nevyužívá
• Theophyllin – lehký stimulační účinek – efektivní diuretikum – relaxans hladkého svalstva – rozšiřování dýchacích cest
17
Terpeny • Isoprenové pravidlo - 1953 Leopold Ružička: – Každá skupina terpenů vzniká kondenzací hlava-pata různého počtu isoprenových jednotek… V každé skupině terpenů vede jediný prekursor k různým sloučeninám sledem cyklizací, funkcionalizací a přesmyků
• Dle počtu isoprenových jednotek rozeznáváme: – – – –
Monoterpeny C10 Seskviterpeny C15 Diterpeny C20 Triterpeny C30 •
Steroidy (C27, C24, C21, C19, C18)
– Karotenoidy C40 – Polyterpeny – různý stupeň polymerizace (kaučuk, gutaperča)
18
Artemisin • Artemisia annua (pelyněk roční) • seskviterpenový lakton • nadzemní část 0,01-0,08% • antimalarikum využívané proti kmenům krevniček jež jsou rezistentní k chininu a jeho derivátům • v dnešní době se využívají syntetické deriváty
O
O
O H O O Artemisin
19
Paklitaxel (taxol) • • • • • • • • • • • • •
diterpen – cytostatikum (vřeténkový jed) Taxus sp. (tis) toxicita tisu je známa stovky let – otravy koní tradičně využíván jako jed pro trávení lidí a jako abortivum objev protirakovinného působení extraktu z tisu – 1967 izolace paklitaxelu – 1969 objasnění struktury – 1971 objasnění principu účinku – 1979 zahájení klinického testování – 1983 prokázání účinku proti rakovině vaječníků – 1989 prokázání účinku proti rakovině prsu – 1991 schválený US FDA pro léčbu rakoviny vaječníků (1992) a prsu (1994) syntéza - 1994
20
Fenolické látky • charakteristické přítomností aromatického kruhu substituovaného minimálně jednou hydroxylovou skupinou • produkované rostlinami, houbami a mikroorganismy, nikoli však živočichy • např.: jednoduché fenoly, fenolické kyseliny, kumariny, lignany, flavonoidy, třísloviny
21
Dikumarol • kumarin • Meliotus officinalis (komonice lékařská) • dikumarol – antagonista vitaminu K • inhibitor srážení krve
– syntetický analog warfarin se v přírodě nevyskytuje a využívá se po operacích proti srážení krve (rodentocid) O
O O
O
O
O CH3
OH
OH
dicoumarol (from M. officinalis)
OH warfarin (synthetic)
O 22
Glykosidy • hojně rozšířeny v celé rostlinné říši • deriváty cukrů, u nichž je hydroxylová skupina nahrazena zbytkem necukerné molekuly, tzv. aglykonem • pravděpodobně detoxifikační význam pro rostliny • zvýšení rozpustnosti lipofilních a některých toxických látek ve vodě 23
Arbutin • fenolický glykosid • Arctostaphylos uva-ursi (medvědice lékařská) • 5-12% v listech • listy jsou součástí urologických čajů a působí působí desinfekčně na močové cesty 24
Digoxin a digitoxin O
• srdeční glykosidy z Digitalis spp. (náprstník) • aktivním principem je inhibice NaK ATPasy
O
Digitoxin CH3 CH3 HO
HO
O
CH3 HO
O
O O
CH3
O OH
HO
O
CH3
• enzym zodpovědný za udržování elektrochemického gradientu na plasmatické membráně
– při vhodném dávkování stimulace srdeční činnosti – vysoké dávky jsou toxické 25
Saponiny • velká skupina rostlinných glykosidů steroidní či triterpenické povahy • látky jejichž vodné roztoky třepáním silně pění • jsou povrchově aktivní • schopnost emulgovat tuky • většinou mají hemolytické vlastnosti • jsou toxické pro ryby a obojživelníky 26
saponiny z Hedera helix • břečťan popínavý obsahuje 5-8% saponinů (listy) H3C
CH3
CH3
OH
CH3
O
CH3 HO
H3C
Hederagenin OH
• využívá se jako expektorans 27
