Cervicalis glandularis elváltozások DAKO Symposium 2013. dec. 6.
Vereczkey Ildikó
Incidencia
In situ Lokalizált Nyirokcsomó Távoli 1976-1987 1988-2000
Ok:
Laphámcarcinoma
Adenocarcinoma
– Relatív:
• Szűrés hatékonyabb a laphám, mint a mirigyes elváltozásoknál –
Gyakrabban van magasan; cytológiai kritériumok rosszabbul definiáltak; (ugyanezért nagyobb az invazív/:in situ ráció is)
• Jobb diagnosztika: nem tipizálható daganatok nagy része adenocarcinoma
– Valóban növekszik: nem tudjuk miért
Cancer 2004
Etiológia • Pluripotens subcolumnaris rezervsejtekből • Ugyanaz, mint laphámcarcinománál: gyakran AIS mellett CIN is van – Sok partner; korai sexualis aktivitás • HPV: fiatalabbaknál (<40 év): 88% idősebbeknél (>60 év): 39% Típus: 18 – 52% > 80% 16 – 35% 45 – 7,7% többi (31, 59): ritka • HPV-negatív: világos sejtes, serosus, mesonephricus, minimal deviation • P53: ~HPV-negatívoknál (serosus carcinoma)
Sokszor előforduló problémákkal, gyakorlati nehézségekkel és differenciáldiagnosztikával foglalkozunk • Gyakorlati problémák: – Invázió megítélése – Stadium (mérés) – Biopsziás minta
• Gyakori entitások • Differenciáldiagnosztika: – – – – –
CGIN ↔ benignus CGIN ↔ invazív Invazív ↔ benignus Típusok Másodlagos tumorok (endometrium carcinoma)
LSIL ÉP
CIN I
LCGIN??
Kialakulás
HSIL
CIN II
CIN III (in situ cc.) microinvázió
HCGIN=AIS
Invázió
Intraepithelialis folyamatok Nomenclatura • Endocervical glandular dysplasia •
• • •
(Bousfield) Endocervical columnar cell intraepithelial neoplasia Atypical endocervical hyperplasia Cervical glandular atypia Cervical glandular intraepithelial neoplasia: 1986; Gloor, Hurlimann
• Adenocarcinoma in situ (AIS): 1953; Friedell, Mckay
Cervicalis glandularis intraepithelialis neoplasia (CGIN) •Lokalizáció: átmeneti zóna, de magasra felkúszhat az endocervicalis csatornában •„Skip” –lesio (multifocalitás) ritka <15%, de gyakoribb, mint laphámnál •Szél: > 10 mm (Goldstein és Mani) •3 lépcsős grade→ 2 lépcsős grade (reprodukálhatóbb)
• Low grade CGIN • Magában ritkán diagnosztizáljuk • Jelentősége: nem teljesen ismert • Precursor? (ha p16 +: igen; ha -: nem) • DD: benignus elváltozások
• High grade CGIN= adenocarcinoma in situ (AIS) • DD: Benignus elváltozások • DD: invázió
Hisztológia: HCGIN=AIS HE 4x Stratificatio és zavart polaritás Intracytoplasmaticus nyák csökken
D-PAS 4x
HE 4x
p16 4x
Hirtelen átmenet a normál és kóros között
KI-67 4x
LCGIN: ugyanezek, csak kevésbé súlyosak
Kicsi az interobserver egyezés; kevésbé reprodukálható HE 4x HE 4x HE 20x HE 20x p16 4x
CGIN – Silverberg score (0-3) •
•
•
•
Stratificatio – Nincs = 0 – Enyhe = 1 – Közepes = 2 – Kitölti a lument = 3 Nuclearis atypia – Nincs = 0 – Normál méretű, vagy enyhén nagyobb (<1,5 ×-örös) magok; minimális anisocytosis, hyperchromasia, polaritászavar; nincs nucleolus = 1 – Nagyobb magok (1,5 × -3 × -oros); közepes fokú anisocytosis, hyperchromasia, polaritászavar; elvétve kis nucleolusok = 2 – Nagy magok (>3 × -oros); kifejezett anisocytosis, hyperchromasia, polaritászavar; gyakori, prominens nucleolusok = 3 Mitosis és apoptosis [A két legaktívabb mirigyben nézve, egy mirigyre az átlagot számolva) – Nincs = 0 – < 0.5 per mirigy = 1 – 0.6–3.0 per mirigy = 2 – >3.0 per mirigy = 3
Total score – 0–3 = benignus – 4–5 = Low grade CGIN – 6–9 = High grade CGIN (AIS )
Cervicalis glandularis intraepithelialis neoplasia (CGIN)
Típusok
• • • • • • • •
Endocervicalis Intestinalis: mindig dysplasia Endometriális Csillószőrös Serosus Világos sejtes Villoglandularis Adenosquamosus (SMILE?)
Biológiai viselkedésük ugyanaz; jelentőségük: felismerni és benignustól elkülöníteni
AIS: intestinalis típus CK7 CEA HE 4x 4x
HE 10x CK20 p16 4x 4x
Microinvázió • Ne használjuk, mert – Nincs külön stádium = Ia1 – Ellentétben microinvazív laphámcarcinomával; nem egyértelmű, hogy minimális az áttétképzés lehetősége – Nincs konszenzus a megengedett invázió mélységéről – Rossz prognózisúaknál (serosus, világos sejtes) pláne ne használjuk
Invázió megítélése • Megítélése néha nagyon problémás: 10-20 %-ban nem lehet egyértelműen megmondani • Legegyszerűbb: atípusos sejtek egyértelmű infiltrációja: • Egyes sejtes invázió • HCGIN mellett kis invázió, gyakran squamoid • Incomplett mirigyek HE 4x
egyes sejtes invázió
HE 10x
Incomplett mirigy HE 4x
HE 4x
p16 4x
Invázió megítélése – Legnehezebb: mirigymintázat alapján: • • • •
Complex: cribriform, solid, szabálytalan Stromareakció: oedema, desmoplasia, gyulladás Normál mirigyek szintje (cervix belső 1/3-a; ~1 cm) alatt Vastag falú ér mellett
Vastag falú ér mellett Complex mirigymintázat Stromareakció; desmoplasia
HE HE4x4x
Basalmembran? Laminin??? HE 4x
HE 4x
laminin 4x
laminin 4x
Basalmembran? Laminin???
HE 4x
Laminin 20x
Laminin 4x
Invázió mérése (stadium meghatározás) kis tumornál • Egy góc, • Sok, kicsi góc, de egyértelmű egyértelmű kiindulás: kiindulás: mélységet külön mérjük és mirigy szélétől legmélyebbel számolunk; horizontálist összeadjuk, de köztes részek kimaradnak
Invázió mérése (stadium meghatározás) kis tumornál • Confluáló, nem • Szeletek: 2-3 mm-es egyértelmű a kiindulás: szeletekkel számolva mélység: felszíntől; összeadjuk horizontális: egybe mérjük, beleértve a köztes ép mirigyeket és CGIN-t is (vs. túlértékeljük, de nincs jobb)
Invázió mérése (stadium meghatározás) nagy tumornál
• Basalmembrántól • Exulcerált esetben a környéki ép nyálkahártya basalmembránjától • mm-ben • Villoglandularis:
WEB-atlasz
Invázió mértéke A tumor legnagyobb vastagsága / mért területen a teljes cervix vastagsága
Cervix vastagsága
Tumor vastagság
•
•
•
• • • •
Invazív adenocarcinoma Típusok
Endocervicalis – NOS – Villoglandularis – Mucinosus Mucinosus – Intestinalis – Pecsétgyűrűsejtes – Minimal deviation adenocarcinoma Endometrialis – Minimal deviation adenocarcinoma? (sokan csak endocervicalisnál használják) Világos sejtes Serosus Mesonephricus Egyéb – –
•
Adenoid cysticus Adenoid basal
Adenosquamosus carcinoma – Jól differenciált – Rosszul differenciált • •
Mucoepidermoid Glassy cell
Típusos endocervicalis adenocarcinoma • 80 % • Nem feltétlenül mucinosus, sőt! • Hisztológia: HE 4x
HE 10x HE 20x PAS 4x
Eosinophil plasma Apoptoticus alakok
Közepes méretű mirigyek Emelkedett mitoticus aktivitás (változatos)
Endocervicalis adenocarcinoma immunfenotípus VIM 4x
CEA 4x
ER 10x
PR 10x p16 4x
Grade • Architecturális és nuclearis grade együttese:
• Architecturalis grade: – Grade 1—jól differenciált: solid terület: <5% – Grade 2—közepesen differenciált: solid terület: 5-50% – Grade 3—rosszul differenciált: solid terület > 50 %
• Ha architecturalis grade-nél a nuclearis grade rosszabb, akkor a hisztológiai grade is rosszabb
Ritka a jól differenciált cervicalis adenocarcinoma Általában közepesen differenciált
Villoglandularis carcinoma • Fiatalok • Ritka (de pontosan nem ismert az incidenciája) • Sejt: mint típusos endocervicalis carcinoma (serosus és világos sejtes sejttípus nem lehet) • Nuclearis grade: CSAK GRADE I • Immunfenotípus: mint típusos endocervicalis carcinoma: VIM-; ER/PR-; CEA+; p16+; p53• DD: típusos endocervicalis carcinoma (lehet papillaris része) • Extrém jó prognózisú
Mucinosus endocervicalis carcinoma • Mucinosus sejtek dominálnak az esetleges más sejttípusok felett • Immunfenotípus: mint endocervicalis adenocarcinoma • DD: metastasis (pancreas) HE 4x
HE 20x
PAS 10x
Típusos és mucinosus endocervicalis adenocarcinoma HE 4x
D-PAS 4x p16 4x
• • • •
Minimal deviation adenocarcinoma (adenoma malignum)
•
1% Fiatal Megnagyobbodott cervix Variáns: – Mucinosus~adenoma malignum – Endometrioid?: ritka Nyák: gastricus (pyloricus) típus: neutralis↔cervicalis mirigy: savas és neutralis nyák (Alcián kék-PAS) ER és PR negatív Mély infiltráció Minimális cytológiai atípia, de mindig van! Nem HPV-asszociált (precursor: lobularis
• • •
Peutz-Jeghers syndroma Biopszia nehéz Agresszív
•
• • •
endocervicalis glandularis hyperplasia?)
WEB-atlasz
Endometrioid carcinoma • • • • • • • •
Ritka: 7-10 % Nincs nyák ≠ típusos endocervicalis carcinoma Tubularis, néha papillaris Csillószőr lehet Laphámdifferenciáció lehet (benignus!) Endometriosis talaján? DD: endometrium carcinoma
Világos sejtes carcinoma • • • • •
DES-expositio/ DES nélkül DES-expositioval: fiatal, jobb prognózis DES független: idős; prognózis rossz Nem HPV-asszociált DD: Arias-Stella
Serosus carcinoma • Rendkívül ritka • Kizárni más kiindulást
(endometrium, petefészek:
csak klinikailag, a lokalizáció alapján lehet)
• • • • • • • •
Nem HPV-asszociált, de p16+!! Prognózis rossz Papillaris, mirigyes, solid NG=HG Sok mitózis: >10/10NNL Psammomatest lehet Nyirokérinvasio gyakori P53+; CEA-
Mesonephrogen adenocarcinoma • Cervix lateralis részén, de infiltrálhat a nyakcsatornáig • Általában van benignus rész is • Tubularis/endometrioid/retiform • Orsósejtes komponens lehet
Adenosquamosus carcinoma • Malignus laphám és mirigysejtek (külön vagy keveredve)
• 7%- a malignus cervix folyamatoknak • Pluripotens subcolumnaris rezervsejtekből indul ki • Bifázisos differenciációval • Monoclonalis: ugyanaz a HPV • Prognózis: ugyanaz, mint laphámcarcinomáé
• In situ adenosquamosus carcinoma =? Stratified Mucin-producing Intraepithelial Lesion (SMILE)
Glassy cell carcinoma • Rosszul differenciált adenosquamosus carcinoma • < 1 %-a a cervix tumoroknak • Név: tejüvegszerű cytoplasmával (ground glass-type) (innen a név) (bőséges intermedier filamentum és endoplasmaticus reticulum) • Extrém rossz prognózis
Cervicalis adenocarcinoma immunprofil p16
CEA p53 ER/PR VIM p63
Típusos
+
+
-
-
-
-
Villoglandularis
+
+
-
-
-
-
Mucinosus
+
+
-
-
-
-
Minimal deviation
-
+/-
-
-
-
-
Endometrioid
+/foc.+
+/-
-
-/+
-/+
-/(+)
Világos sejtes
-
-/+
-
-
-
-
+!!
-/+
+
-
-
-
Mesonephricus
-
-
-
-
-
-
Adenosquamosus
+
+
-
-
-
+
Serosus
Differenciáldiagnosztika: benignus elváltozások • Reaktív • Metaplasia • Hyperplasia
Differenciáldiagnosztika: reaktív elváltozások • • • •
Papillaris endocervicitis Gyulladásos atípia Sugár kezelés okozta atípia Nyák extravasatio okozta másodlagos elváltozások • Gyakori • Nagy, pleiomorph magok • Prominens nucleolus • Többmagvú sejtek • Nincs stratificatio • Nincs/kevés mitózis • Nincs apoptoticus alak • Gyulladás • Immunfenotípus=ép mirigy
~Histopathology 2002
Differenciáldiagnosztika: metaplasiák • • • • • • • •
Tubaris/tubo-endometrioid/endometrioid Endometriosis Endosalpingiosis Endocervicosis Laphámmetaplasia (érett, éretlen) Atípusos oxyphil metaplasia Arias-Stella reakció Ectopiás prostata
~Histopathology 2002
Differenciáldiagnosztika:
endocervicalis glandularis hyperplasiák • Tunnel cluster: „A (nem cysticus)” és „B (cysticus)” típus: mély lehet • Microglandularis hyperplasia • Mély mirigyek és cysták • Lobularis endocervicalis glandularis hyperplasia • Diffúz laminaris endocervicalis glandularis hyperplasia • Glandularis hyperplasia • Mesonephricus maradvány/hyperplasia Histopathology 2002
Differenciáldiagnosztika: általában… Benignus minta
Kivétel
• • • • • •
• • • • • •
Nincs mély „invázió” Felületes Lobulált Jól körülírt Nincs stromareakció Nincs/enyhe magatípia
Mély mirigy Endocervicosis/endometriosis Néhány carcinoma Néhány carcinoma Rupturált mirigy Minimal deviation adenocarcinoma
Histopathology 2002
Differenciáldiagnosztika: általában… Carcinomára jellemző
Kivétel
• Mély invázió
Korai rák Mély mirigyek Sok benignus sem Pseudoinfiltráció: „A” tunnel cluster, microglandularis hyperplasia • Arias-Stella, reaktív atípia, metaplasia • Microglandularis hyperplasia
• • • Nem lobularis • • Szabálytalan/infiltratív szél •
• Cytológiai atípia • „Típusos” sejt (pl. pecsétgyűrű)
Histopathology 2002
Differenciáldiagnosztika • • • • •
Malignus (LCGIN/HCGIN, invazív ) ↔ benignus In situ ↔ és invazív Különböző típusok Laphámcarcinoma Másodlagos tumorok (pl.: endometrium)
Laphám? Mirigyhám?
• SIL↔AIS • Rosszul differenciált tumor p63 CEA, CK7, p16 nem differenciál
Cervicalis?↔Endometrialis? kiindulású • A szöveti típus nem feltétlen egyezik a kiindulással – Mindkét lokalizációban lehet – Cervicalis és endometrioid típusú carcinoma – Csak felvetni lehet a szövettan alapján • A másik anatómiai struktúra infiltrációja is lehet Biopszia: Abrasio/Incisionalis • Abrasio: mindkét frakcióban lehet tumor/és a
tumormentesség nem zárja ki az infiltrációt
Cervicalis? Endometrialis? • • • •
Klinikum: colposcopia, hysteroscopia Képalkotó Fő tömeg Megelőző állapot: AIS; endometrium hyperplasia • IH: Endometrium Cervix típusos – – – –
VIM ER CEA p16
endometrioid carcinoma
endocervicalis carcinoma
VIM
+
-
ER
+
Általában -
PR
+
-
p16
Focalis +*
+
CEA
-/foc +
+
*Serosus endometrium carcinoma, benignus laphám pozitív p16-tal
Endometrium carcinoma cervicalis infiltrációja? Atípusos reaktív papillaris endocervicalis proliferáció?
• Reaktív: abrasio után
• Nuclearis stratificatio • Enyhe-közepes atípia • Kis papillák • Hobnail-jellegű sejtek
Immunhisztokémia a differenciáldiagnosztikában • P63: laphám pozitív; mirigyhám negatív • Ki-67 – >30%: malignitás (CGIN) (benignus is!) – <10%: benignus • P16:~ high risk HPV; serosus endometrium/endocervicalis carcinoma is pozitív • CEA: CGIN és carcinoma diffúzan +, de minimal deviation adenocarcinoma nem diffúz és néha lehet luminalis pozitivitás benignusban is (microglandularis hyperplasia); laphám is pozitív • ER/PR: normál/benignus és endometrium eredetű+; míg atípusos cervicalis – • Vimentin: endometrialis eredetű focalisan pozitív; cervicalis negatív
Prognózis • Stadium a fő prognosztikai faktor – Invázió típus: • Pushingoid • Pushingoid, de van kis infiltráció/érinvázió • Infiltratív
• Rosszabb, mint laphámcarcinoma? – Általában előrehaladottabb stádiumban kerülnek felismerésre: szűrés kevésbé jó – Önmagában nem rosszabb a prognózisa (DE: egyes szöveti altípusok rontják)
• Differenciációnak nagyobb szerepe van a prognózisban, mint laphámcarcinománál
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
