BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Oláh György Doktori Iskola KÖRNYEZETBARÁT MEGOLDÁSOK

BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Oláh György Doktori Iskola

FOSZFINSAV-ÉSZTEREK ÉS AMIDOK SZINTÉZISE; KÖRNYEZETBARÁT MEGOLDÁSOK

DOKTORI ÉRTEKEZÉS

Készítette:

KISS NÓRA ZSUZSA

Témavezető: Konzulens:

Dr. Keglevich György Dr. Greiner István

SZERVES KÉMIA ÉS TECHNOLÓGIA TANSZÉK Budapest 2014

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Őszinte hálával tartozom témavezetőmnek, Dr. Keglevich Györgynek, amiért csoportjába invitált, és az első pillanattól csapattagként tekintett rám. Köszönöm áldozatos munkáját, szakmai és emberi támogatását, vezetői példamutatását. Mély tisztelet illeti konzulensem, Dr. Greiner István Igazgató urat, aki rendkívüli elfoglaltsága ellenére is mindig talált konzultációinkra időt. Köszönöm Szüleimnek, hogy olyan nevelést kaptam, ami ide vezetett, támogatták saját álmaimat, és az élet minden gondját magukra vállalva lehetővé tették, hogy több mint 20 évig tanuljak. Köszönet csodálatos Nagyszüleimnek, akik igazi példaképet állítottak elém, helyettem izgultak és mindenben támogattak. Testvéreimnek, amiért büszkék rám és amiért én is büszke lehetek rájuk; távolabbi családomnak, hogy a távolból is mellettem vannak. Hálás

vagyok

Társszerzőimnek,

akik

szakmai

tapasztalatukkal

többletértéket

adtak

munkámhoz. Külön köszönöm Dr. Mucsi Zoltánnak és Dr. Körtvélyesi Tamásnak, hogy kvantumkémiai számításokkal egészítették ki munkámat. Köszönöm az analitikai mérések elvégzését Dr. Simon Andrásnak, Kiss Erzsébetnek és Dr. Drahos Lászlónak. Szeretném megköszönni minden kollégámnak az együtt töltött örömteli időt, Dr. Grün Alajos emberi jóságát, Dr. Bálint Erika útmutatását, Jablonkai Erzsébet rendkívüli együttműködését, Kovács Rita, Kovács Tamara, Bagi Péter, Németh János és Dr. Mátravölgyi Béla barátságát. Köszönöm Dr. Pálovics Emese, Frank Zsuzsanna, Guti Anita, korábban Török Ildikó mindennapi segítségét. Köszönöm hallgatóimnak: Rádai Zitának, Kaszás Annának, Böttger Évának, Fehérvári Andrásnak és Örkényi Róbertnek az együtt végzett munkát, valamint azt, hogy elkezdtek oktatóvá formálni. Bízom benne, hogy közös munkánk során megszerették a kutatást, kívánok Nekik sikereket! Hálával tartozom Kecskés Miklósnak, Tajti Ádámnak, Czirok János Balázsnak és Igricz Tamásnak a munkám során, illetve dolgozatom megírásában nyújtott segítségért, támogatásért. Köszönöm azoknak, akik hallgató koromban a doktori iskola felé tereltek, többek között Dr. Hoórvölgyi Zoltánnak, Dr. Kemény Sándornak, Dr. Huszthy Péternek, Dr. Tóth Tündének, Dr. Balogh Györgynek és Dr. Wootsch Attilának. Külön köszönet illeti Dr. Gyóllai Viktort inspiráló beszélgetéseinkért, támogatásáért. Végül, de nem utolsó sorban köszönöm a Richter Gedeon Talentum Alapítvány doktoráns éveim során nyújtott anyagi és erkölcsi támogatását, valamint oktatás és tehetséggondozás iránti elkötelezettségét.

Tartalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

1.

TARTALOMJEGYZÉK Bevezetés .......................................................................................................................................1

2.

Irodalmi áttekintés..........................................................................................................................3 2.1.

Foszforheterociklusok szintézise ............................................................................................3

2.1.1.

Öttagú P-heterociklusok ..................................................................................................3

2.1.2.

Hattagú P-heterociklusok ................................................................................................4

2.1.3.

Egyéb P-heterociklusok ..................................................................................................8

2.2.

Foszfinátok előállítási lehetőségei ..........................................................................................8

2.2.1.

Direkt észteresítés............................................................................................................8

2.2.2.

Foszfinátok foszfinsav-kloridból történő előállítása .....................................................10

2.2.3.

Foszfinsavak alkilező észteresítése ...............................................................................11

2.2.4.

Foszfinsavak észteresítése aktiváló ágensek jelenlétében .............................................14

2.2.5.

Foszfinsavak észteresítése ortokarbonil vegyületekkel .................................................15

2.2.6.

Észteresítés ortoszilikátokkal ........................................................................................16

2.2.7.

Észteresítés trialkil-foszfitokkal ....................................................................................17

2.2.8.

Foszfinátok előállítása Michaelis–Arbuzov-reakcióval ................................................17

2.2.9.

Trialkil-foszfitok Grignard-reakciót követő hidrolízise ................................................18

2.2.10. H-foszfinátok vagy hipofoszfinátok P–C kapcsolási reakciói.......................................18 2.2.11. Gyűrűs foszfinsavak előállítása foszfónium-só intermedieren keresztül ......................21 2.2.12. Foszfinsav-származékok alkoholízise ...........................................................................21 2.2.13. Feszült gyűrűt tartalmazó P-heterociklusok fragmentációs foszforilezése ...................23 2.2.14. Foszfinátok előállítása egyéb módszerekkel .................................................................23 2.3.

2.3.1.

Foszfinsav-kloridok reakciója aminokkal .....................................................................26

2.3.2.

Foszfinsav-amidok előállítása más módszerekkel.........................................................27

2.4. 3.

Foszfinsav-amidok előállítási lehetőségei.............................................................................26

A mikrohullámú technikáról röviden ....................................................................................29

Saját munka ..................................................................................................................................30 3.1.

Általános megfontolások.......................................................................................................30

3.2.

Foszfinsavak direkt észteresítése alkoholokkal ....................................................................31

3.2.1.

H-fenilfoszfinsav (1) észteresítése alkoholokkal186,187 ..................................................31

3.2.2.

Difenilfoszfinsav (3) észteresítése alkoholokkal186 .......................................................32

3.2.3.

1-Hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-3-foszfolén-oxidok (5, 6) észteresítése

alkoholokkal74,188-190 .....................................................................................................................33 3.2.4.

1-Hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-foszfolán-oxidok (9, 10) észteresítése

alkoholokkal74,188,189 .....................................................................................................................35 3.2.5.

1,2,3,4,5,6-Hexahidrofoszfinin-oxid (13) észteresítése alkoholokkal74,188....................37

3.2.6.

Foszfinsavak direkt észteresítésben való reakcióképessége ..........................................37

Tartalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.7.

Az egyensúly lehetőségének vizsgálata foszfinsavak direkt észteresítése során189 ...... 38

3.2.8.

Foszfinsavak alkoholokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere189,192 ... 39

3.3.

Az észteresítés mechanizmusának kísérleti vizsgálata202...................................................... 42

3.4.

Foszfinsavak tioészteresítése ................................................................................................ 45

3.4.1.

Tiolokkal megvalósított észteresítési reakciók.............................................................. 45

3.4.2.

Foszfinsavak tiolokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere192,202 .......... 45

3.5.

Foszfinsavak direkt amidálása203,204 ...................................................................................... 47

3.5.1.

1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid amidálása ............................................................. 47

3.5.2.

3-Metil-foszfolán-oxidok amidálása ............................................................................. 47

3.5.3.

Foszfinsavak direkt amidálásának energetikai háttere192 .............................................. 48

3.6.

Direkt észteresítések, tioészteresítések és amidálások összehasonlítása189,192,202,203 ............. 51

3.7.

A direkt észteresítés kiterjesztése foszfonsav-származékokra187 .......................................... 53

3.7.1. 3.8.

H-Fenilfoszfinsav és fenilfoszfonsav direkt észteresítésének összehasonlítása ............ 54

Az előállított észterek hasznosítása gyűrűbővítési reakciókban216 ....................................... 55

3.8.1.

1-Alkoxi-3-metil-foszfolén-oxidok (7) diklórciklopropanálása .................................... 55

3.8.2.

A diklórkarbén-adduktok (49) termikus gyűrűnyitása .................................................. 59

3.9.

Foszfinsav-amidok előállítása savklorid intermedierekből217 ............................................... 61

3.10. Az előállított amidok hasznosítása foszforilezési reakcióban220 ........................................... 64 4.

Kísérletek részletes leírása ........................................................................................................... 68 4.1.

Alkalmazott készülékek, analitikai és szerkezetvizsgálati leírások ...................................... 68

4.2.

A kiindulási foszfinsavak forrása, illetve előállítása ............................................................ 69

4.2.1.

1-Hidroxi-3-metil-foszfolán-1-oxidok (9 és 10) előállítása .......................................... 69

4.3.

Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt észteresítésére ..................................... 70

4.4.

Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt tioészteresítésére ................................. 72

4.5.

Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt amidálására ......................................... 72

4.6.

Általános előirat H-fenilfoszfinátok oxidációjára ................................................................. 73

4.7.

Általános előirat foszfonsav-monoészterek direkt észteresítésére ........................................ 73

4.8.

Általános előirat 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (7) diklórciklopropanálására ....... 73

4.9.

Általános előirat 1-alkoxi-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxidok (50) előállítására ......................... 74

4.10. Általános előirat foszfinsav-amidok savkloridból történő előállítására ................................ 75 4.11. Általános előirat „biszfoszfolén-amidok” előálltására ......................................................... 75 4.12. Általános előirat vegyesen szubsztituált >P(O)NR(O)P< típusú vegyületek előállítására ... 76 4.13. Számításos kémiai módszerek .............................................................................................. 77 5.

Összefoglalás ............................................................................................................................... 78

6.

Tézisek ......................................................................................................................................... 82

7.

Közlemények ............................................................................................................................... 84

8.

Irodalomjegyzék .......................................................................................................................... 87

Nevezéktan

Kiss Nóra Zsuzsa

NEVEZÉKTAN A legfontosabb P-heterociklusok elnevezése:

A legfontosabb 3- és 5-vegyértékű P-savak, illetve P-észterek elnevezése:

1.Bevezetés

Kiss Nóra Zsuzsa

1. BEVEZETÉS Napjainkban a vegyipar területén is egyre fontosabbá válik környezetünk és egészségünk védelme. A zöldkémia alapelvei1 szerint már a szintézisek tervezésénél olyan reakciókat célszerű választani, melyekben az alkalmazott és a keletkező anyagok a környezetre nem ártalmasak; a segédanyagok használatát minimalizálni, a felesleges származékképzést kerülni kell; vagyis a lehető legkevesebb lépésszámú reakcióutat célszerű választani. Ezen kívül törekedni kell a kiindulási anyagok maximális felhasználására (nagyobb atomhatékonyságra), valamint az energiafelhasználás csökkentésére és a fenntarthatóságra is. Ezen alapelvek szem előtt tartásával, kutatómunkám egyrészt a mikrohullámú technikával (microwave: MW) megvalósítható reakciók kutatásához kapcsolódik, hiszen a módszer számos tekintetben jelentősen hozzájárul a megfogalmazott elvek megvalósításához. Alkalmazásával többek között elkerülhető az oldószerek használata, csökkenthető az energiafelhasználás, illetve a kémiai átalakítások hatékonyabbá tehetők. Számos előnyének köszönhetően, a mikrohullámú technika alkalmazása az elmúlt két évtizedben rohamos fejlődésen ment keresztül. Kutatómunkámat a Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem Szerves Kémia és Technológia Tanszék Foszfor- és Zöldkémiai Kutatócsoportjában Dr. Keglevich György irányításával végeztem. Doktori munkám során foszfinsavak funkcionalizálási lehetőségeit vizsgáltam, mellyel több célunk volt. Egyrészt egy környezetbarát alternatívát terveztünk kidolgozni foszfinsav-észterek (foszfinátok) előállítására, másrészt új vegyületek szintézisével bővíteni kívántuk az elérhető foszfinsav-származékok körét. A megcélzott vegyületek ugyanis amellett, hogy értékes intermedierek új foszfor-heterociklusok szintézisében, potenciális biológiai aktivitással rendelkeznek, valamint – deoxigénezés után – katalizátor-ligandként is hasznosíthatók. Munkám másik célja a mikrohullám szerves kémiai átalakításokban mutatkozó előnyeinek értelmezése, nevezetesen, hogy mi módon segíti ez a fajta hőközlés a reakciók lejátszódását. Nem ritka ugyanis, hogy a MW besugárzásnak valamiféle „mágikus” hatást tulajdonítanak, illetve napjainkban heves vita folyik a MW hatásának értelmezése körül.2 Dolgozatom öt fő részre tagolódik. Az „Irodalmi áttekintés”című fejezetben a kísérleti munkámhoz kapcsolódó P-heterociklusokhoz, majd az előállítani kívánt foszfinátokhoz és foszfinsav-amidokhoz kapcsolódó legfontosabb ismereteket foglalom össze. A „Saját munka” részben a foszfinsavak MW körülmények között végzett direkt funkcionalizálása során elért eredményeket mutatom be. A kísérleti tapasztalatokat kvantumkémiai számítások eredményeivel összevetve értelmezem, melyből következtetéseket vonok le a MW alkalmazhatóságával, illetve korlátaival

kapcsolatban.

A

fejezetet

az

előállított

foszfinsav-származékok

további

átalakításokban való hasznosítási lehetőségeinek bemutatásával zárom. A „Kísérletek részletes 1

1.Bevezetés

Kiss Nóra Zsuzsa

leírása” című fejezet az általam elvégzett reakciók általános előiratait és az előállított vegyületek nevét, valamint jellemzésük megtalálási helyére való hivatkozást tartalmazza. A saját közleményekre való hivatkozást zöld színnel jelöltem. Dolgozatom rövid „Összefoglalással” zárul. A „Függelék” az értekezés alapját képező tizenegy tudományos közleményt, valamint a közleményekben

nem

szereplő

négy

vegyület

spektroszkópiai

adatait

Dolgozatomhoz a könnyebb áttekinthetőség érdekében a 103 előállított vegyület

tartalmazza. 31

P,

13

C és 1H

NMR, valamint nagyfelbontású tömegspektrometriás (HRMS) adatait „Elektronikus melléklet” formájában CD-n külön is mellékelem.

2

2.Irodalmi áttekintés

Kiss Nóra Zsuzsa

2. IRODALMI ÁTTEKINTÉS 2.1. Foszforheterociklusok szintézise 2.1.1. Öttagú P-heterociklusok Az öttagú, P-atomot tartalmazó gyűrűk kialakításának egyik legalkalmasabb módja a McCormack nevéhez fűződő aril- vagy alkilfoszfonossav-dihalogenidek (X2PY) 1,3-diénekre történő 1,4-cikloaddíciójával kapott foszfónium-sók hidrolízise.3,4

Hasserodt a McCormack cikloaddíció vizsgálata során megállapította, hogy a reagensektől függően a reakció néhány órától egészen hetekig tarthat.5,6 A szintézis elágazó láncú foszfonossav-dikloridokkal, valamint a terminális szénatomjukon két helyettesítőt tartalmazó diénekkel nem, vagy csak nagyon lassan játszódik le. A kapott foszfónium-sók hidrolízisével alkil- vagy aril-foszfolén-oxidok nyerhetők.7-10 Foszfonossav-dihalogenidek helyett megfelelőbb kiindulási P-reagensek lehetnek az olcsóbb és könnyebben hozzáférhető foszfor-trihalogenidek (PX3). A belőlük nyert cikloaddukt hidrolízisével gyűrűs foszfinsavakhoz, alkoholízisével pedig közvetlenül foszfinátokhoz juthatunk.5,8,9 A foszfóniumsó hidrolízisével előállított foszfinsavakból savklorid képezhető, melyek Grignard-reagenssel vagy különféle nukleofilekkel való reakciójával foszfolén-oxidok széles választéka

válik

hozzáférhetővé.10-12

A

kapott

telítetlen

foszfolén-oxidok

katalitikus

hidrogénezéssel telített foszfolán-származékokká redukálhatók.13-15

Egy új eljárás szerint olefin metatézissel az alábbi cikloaddíció néhány óra alatt megvalósítható

drága

átmenetifém-komplex

(jellemzően

Ru-

vagy

Mo-komplex)

jelenlétében.16-18 Hosszabb szénláncú olefinből kiindulva a gyűrű tagszáma növelhető.

3


Kiss Nóra Zsuzsa

Telített öttagú P-heterociklusok nem csak a megfelelő telítetlen származék katalitikus hidrogénezésével nyerhetők.13,14 Foszfolán-oxidokhoz juthatunk például 1,4-dihalogenidek Arbuzov-reakcióját követő hidrides redukcióval is.19

Bisz-Grignard-reagens és foszforsav-észter-dihalogenid gyűrűzárási reakciójával 1-etoxi2,5-dimetilfoszfolán-1-oxidot állítottak elő.20

Számos gyűrűzárási eljárás ismert foszfol-származékok szintézisére is,21,22 azonban ezen vegyületek nem kapcsolódnak doktori munkámhoz, így előállítási lehetőségeiket nem tárgyalom. 2.1.2. Hattagú P-heterociklusok A hattagú P-heterociklusok előállítása gyűrűbővítéssel Mathey módszere szerint a foszfolgyűrű acilfoszfónium-són keresztül bővíthető. A foszfolokat trietil-amin jelenlétében szubsztituált benzoil-kloridokkal reagáltatva először acilfoszfónium só képződik, amelyet hidrolizálva a keletkező hidroxi-foszforán intermedier átrendeződésén keresztül hattagú, 2-hidroxi-1,2-dihidrofoszfinin-oxidok állíthatók elő.23,24

Quin

kutatócsoportja

3-metil-foszfolének

ozonolízisével

kapott

bisz-(2-oxoalkil)-

származékokat, melyeket intramolekuláris aldol-kondenzációval zártak gyűrűbe. Az így képződött

3-oxo-tetrahidrofoszfininek

nátrium-borohidriddel

történő

dehidratálással nyerték a megfelelő 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokat.19,25 4

redukcióját

követő


Kiss Nóra Zsuzsa

A 3-oxo-tetrahidrofoszfinin intermedierhez az 1,4-dihidro-1,4-oxafoszfinin-4-oxidból is eljuthatunk. Savas hidrolízis hatására először bisz(2-oxoalkil) intermedier keletkezett, amely aldol-kondenzációja az oxo-származékot eredményezte.26

Öttagú gyűrűk foszfabiciklo[3.1.0]hexán-származékokká történő gyűrűbővítésére többféle eljárás is született. Campbell foszfolén-oxidok, Mathey pedig foszfolén-szulfid-származékok diazo-alkánokkal megvalósított ciklopropanálását írta le.27,28 Egy ditio-foszfinát gyűrűbővítését például etil-diazoacetáttal hajtották végre.

Kutatócsoportunkban 3-foszfolén-oxidokat fázistanszfer katalitikus (PTC) körülmények között kloroformból generált diklórkarbénnel reagáltatva 3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidszármazékok előállítását dolgozták ki. A megfelelő foszfabiciklohexán-származékok a foszforatom helyettesítőjétől függően egy vagy két diasztereomer elegyeként képződtek.29-33

Fenil- és alkil-helyettesítő esetén csak az A diasztereomer, míg alkoxi szubsztituens esetén a két diasztereomer (A és B) összemérhető arányú elegye keletkezett.25,33 Megjegyzendő, hogy 2-foszfolén-oxidok esetén a 2-es helyzetben lévő elektronszegény kettőskötés nem reagál az elektrofil karbénegységgel.

5


Kiss Nóra Zsuzsa

A diklór-ciklopropanálással kapott 3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok a ciklopropángyűrű termikus felnyitása során 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká alakíthatók. Mivel a gyűrűfelnyílás egy kationos intermedieren keresztül játszódik le, a kiindulási diasztereomeraránytól függetlenül, a termolízis két regioizomer (A:B) ~3:1 arányú elegyét eredményezi.32,34,35

A diklórkarbén addukt diklórciklopropán-gyűrűjét elektrofil reagenssel (pl. ezüst-nitráttal) prótikus oldószerben is fel lehet nyitni, amikor is szolvolitikus reakcióban 1,2,5,6tetrahidrofoszfinin-oxidok keletkeznek, melyek dehidratálással 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká alakíthatók.36,37

Katalitikus hidrogénezéssel di-, illetve tetrahidrofoszfininekből, vagy erélyes körülmények között közvetlenül a diklórkarbén adduktból kiindulva 1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxidok is előállíthatók.38,39

6


Kiss Nóra Zsuzsa

Hattagú P-heterociklusok előállítása gyűrűzárással Az öttagű gyűrűkhöz hasonlóan természetesen hattagú gyűrűk is kialakíthatók analóg gyűrűzárási reakciókkal. Hexahidrofoszfinin-oxidokat először 1,5-dibrómpentánból kiindulva állítottak elő. Az első lépés egy tributil-foszfittal megvalósított Arbuzov-reakció. A képződő intermediert Grignardreagenssé alakítva gyűrűzárás során butoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxidhoz jutottak.40

A bemutatott hattagú P-heterociklus szintézise intramolekuláris alkilezéssel is végrahajtható lítium-hexametil-diszilazán (LHMDS) alkalmazásával.41

Hattagú gyűrű kialakítása is történhet bisz-Grignard-reagensek és foszfor-halogenidek gyűrűzárásával.42 Megfelelő lánchosszúságú diének Ru-katalizált metatézise tetrahidrofoszfinin-oxidokhoz vezet.16-18

A metatézist Montchamp második generációs Grubbs-katalizátorok alkalmazásával kifejezetten foszfinát-funkciót tartalmazó diének esetén vizsgálta.43,44 A terminális olefinek termolízise során lejátszódó intramolekuláris gyűrűzárás a telített származékot teszi hozzáférhetővé.8

7


Kiss Nóra Zsuzsa

2.1.3. Egyéb P-heterociklusok Berger és Montchamp nemrégiben összefoglalta a foszfinát-egységet tartalmazó egyéb heterociklusok (többek között foszfindolok, oxafoszfolok és oxo-, illetve aza-foszforinok) szintézislehetőségeit.45 Például egy α,ω-biszfoszfonát foszfa-Dieckmann kondenzációja butil-lítium jelenlétében egy foszfindol-származékot

eredményezett,46

ehhez

hasonló

vegyületeket

P–C

kapcsolási

reakciókban is előállítottak.47

2.2. Foszfinátok előállítási lehetőségei 2.2.1. Direkt észteresítés Míg a karbonsav-észterek legalapvetőbb előállítási módja a megfelelő karbonsavból kiinduló, alkoholokkal megvalósított (és savkatalizált) direkt észteresítés, a foszfinsavak észterei – vagyis a foszfinátok – hagyományos körülmények között nem állíthatóak elő ily módon. A foszfinsavak direkt észteresítési kísérletére csak néhány speciális példa található az irodalomban. Nifant’ev vízmentes hipofoszforossav direkt észteresítéséről számolt be, mely során a savat három ekvivalens alkohollal benzolban vagy toluolban forralta különféle katalizátorok jelenlétében.48

A keletkező víz kidesztillálásával 80%-os konverziót ért el, azonban a termék bomlása miatt az észtert nem sikerült izolálni. Gallagher Nifant’ev módszerével, katalizátor alkalmazása nélkül izopropil-hipofoszfinátot állított elő, mely stabilabbnak bizonyult rövidebb szénláncú analógjainál. Bár az észtert izolálni ez esetben sem sikerült, a nyersterméket in situ tovább tudták alakítani.49

8


Kiss Nóra Zsuzsa

Cherbuliez elmélete szerint P-savak esetén a direkt észteresítés a sav trikoordinált tautomer formáján keresztül játszódhat le, ennek megfelelően csak azon savak észteresíthetők ily módon, melyek legalább egy P–H kötést tartalmaznak.50 Ortofoszforsavat etanolban forralva 22 nap után mindössze 2,5% monoetil-észter képződött, míg a fenil-H-foszfinsav észteresítése során 42 óra után 12% etil-észtert kaptak.

Egy 1963-as szabadalmi bejelentésben dialkil-foszfinsavak közvetlen észteresítését írták le különféle katalizátorok jelenlétében, extrém körülmények között. A jó konverzió elérése érdekében 190-250 °C-on is több napos reakcióidőre volt szükség.51

Egy másik, 1953-ban szabadalmaztatott eljárásban – állítólag – két foszfinátot állítottak elő telítetlen (allil-, illetve krotil-) alkoholok felhasználásával. A savat p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében 24 órán át forralták benzolban vagy toluolban, miközben a képződő vizet kidesztillálták. A szabadalmi leírásban azonban nem található bizonyíték a termékek képződésére.52

Szemben a foszfinsavval, a difenilfoszfinsav ditio-analogonja közvetlenül is észteresíthető alkoholokkal. A reakció teljessé tételéhez itt is meglehetősen hosszú (akár 36 órás) reakcióidőre volt szükség.53 Megjegyzendő, hogy az irodalmi leírásban monotio-észter helyett – valószínűleg hibásan – ditio-észter szerepel.

9


Kiss Nóra Zsuzsa

2.2.2. Foszfinátok foszfinsav-kloridból történő előállítása A foszfinátok klasszikus előállítási módja során a megfelelő foszfinsav-halogenidet (általában kloridot) savmegkötő jelenlétében alkohollal reagáltatják.9,54-56 A savklorid természetesen in situ is előállítható az adott foszfinsavból tionil-klorid alkalmazásával.

Néhány esetben előfordult, hogy a savhalogenid és alkohol reakciójához nem használtak bázist,57 azonban a legtöbb esetben valamilyen tercier-amin,58 alkoholát59 vagy fenolát60 savkötő jelenlétében, jellemzően apoláris oldószerben állítanak elő ily módon foszfinsav-észtereket. A savhalogenidek reakcióképesek, tehát alkoholokkal való reakciójuk gyors és hatékony, ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy alkalmazásuk drága, valamint a reakció során hidrogénhalogenid szabadul fel, emiatt bázis hozzáadása is szükséges. A reakció atomhatékonysága sem kedvező, széleskörű alkalmazhatóságának köszönhetően mégis a legelterjedtebb módszer foszfinátok előállítására. Ennek megfelelően számos foszfinsav-észtert állítottak elő ily módon, beleértve néhány érdekesebb esetet is, úgymint foszfinsav-kloridok királis szekunder alkoholokkal való reakciója, mely optikailag tiszta P-királis foszfinátokat szolgáltatott.61,62 Találunk példát sztérikusan gátolt, nagy térkitöltésű fenol-származékok nukleofil ágensként való alkalmazására is.63,64 Speciális esetben más P-halogenid is szolgálhat kiindulási vegyületként, ez esetben az atomhatékonyság – az alkilhalogenid képződése miatt – még kedvezőtlenebb.60

A Fiedel–Crafts-reakció egy módosításával aromás szénhidrogénekből foszfor-trikloriddal alumínium-triklorid jelenlétében gyenge termeléssel állítottak elő etil-diarilfoszfinátokat.65

A reakció során képződő foszfinossav-kloridból etanol hozzáadására a megfelelő három vegyértékű észter keletkezett, ami a reakció körülményei között foszfináttá oxidálódott.

10


Kiss Nóra Zsuzsa

Számos példa található halogeno-foszfolén-oxidok megfelelő alkoxi-foszfolén-oxiddá történő átalakítására. A reakciókat trietil-amin vagy nátrium-metilát jelenlétében különböző oldószerekben végezték, mely során változó (27-85%-os) termeléssel jutottak a kívánt alkoxifoszfinátokhoz. A szintézisek részleteit az 1. táblázat foglalja össze.5,66-69

1. Táblázat: Halogeno-foszfolén-oxidok észteresítése alkoholokkal Foszfinsav-

Reagensek

halogenid P-heterocikus

Termék

Termelés [%]ref

X

Nukleofil

Bázis

R

Oldószer

Cl

MeOH

NEt3

Me

Et2O

6466

PhH

8568

Cl

neo

neo

PentOH

NEt3

Pent

Cl

EtOH

NEt3

Et

CH2Cl2

475

Br

ROH

NEt3

CnH2n+1 (n=1–8)

Et2O

29–7069

–

MeOH

NEt3

Me

Et2O

6266

–

MeOH

NaOMe

Me

PhMe

80–8167

–

ROH

NEt3

CnH2n+1 (n=1–12)

CH2Cl2

27–725

R=H, Me

R1, R2=H, Me

2.2.3. Foszfinsavak alkilező észteresítése Csakúgy, mint a C-analóg karbonsav-észterek esetén, a foszfinsav-észtereknek is egy fontos előállítási módja a megfelelő sav O-alkilezése.9,54,55 Az első lépésben – néhány korai példától eltekintve, ahol ezüst-sót képeztek55 – a savat a megfelelő (nátrium- vagy kálium-) sóvá alakítják, majd alkil-halogeniddel reagáltatják. A módszer egyszerűsége ellenére csak néhány irodalmi példa található, úgy mint egy butil-észter,70 illetve néhány dialkilamino-alkil-észter71 előállítása.

11


Kiss Nóra Zsuzsa

Környezetbarát megvalósítást tesz lehetővé a koronaéterek fázistranszfer katalizátorként (PTC) való alkalmazása, mely módszerrel foszfinsavak közvetlenül a megfelelő foszfináttá alakíthatók. A P-hidroxi-dibenzooxafoszforin-származék kálium-sójának alkil-halogenidekkel történő szilárd-folyadék fázisú reakciója során változó termeléssel jutottak a megfelelő alkoxidibenzooxafoszforinokhoz.72

Kutatócsoportunkban gyűrűs foszfinsavak szilárd-folyadék kétfázisú alkilező észteresítését vizsgálták mikrohullámú, oldószermentes PTC körülmények között alkil-halogenidekkel, kálium-karbonát bázis jelenlétében.73,74

Azt

tapasztalták,

hogy

az

1-hidroxi-3-foszfolén-oxidok

fokozott

reakciókészségű

alkilezőszerekkel (pl. EtI, BnBr) fázistranszfer katalizátor nélkül is jó termeléssel szolgáltatta a megfelelő foszfinátot, oldószer- és katalizátormentes megvalósítást lehetővé téve. A normál reakciókészségű alkilezőszerek (pl. PrBr, BuBr) esetén az óniumsó alkalmazása segítette elő a hatékonyabb alkilezést. A

kidolgozott

módszert

eredményesen

alkalmazták

más

gyűrűs

foszfinsavak,

(1-hidroxifoszfolán-oxidok vagy 1-hidroxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxid) átalakítása során is. Hőre érzékeny P-heterociklusok O-alkilezését termikus körülmények között, acetonban forralva valósították meg kálium-karbonát jelenlétében.75

12


Kiss Nóra Zsuzsa

A fokozott reakciókészségű fenil-H-foszfinsav alkilező észteresítése trietil-amin jelenlétében homogén fázisban is kivitelezhető.76

Foszfinsavak telítetlen vegyületekre, például terminális acetilén-származékokra történő addíciója is foszfinátokat eredményez, azonban ez esetben ruténium-komplex katalizátor alkalmazása szükséges.77

Jó alkilező szerek lehetnek a diazometán és származékai is.78-84 Azonban az eljárás hátránya, hogy nem méretnövelhető.

Kabachnik és munkatársai oxidációra és hőre érzékeny alkil-diH-foszfinátok szintézisét dolgozták ki hipofoszforossavból és diazoalkánokból kiindulva.85

13


Kiss Nóra Zsuzsa

2.2.4. Foszfinsavak észteresítése aktiváló ágensek jelenlétében A foszfinsav P-atomján történő nukleofil szubsztitúció hagyományos körülmények között nem játszódik le. Egy lehetőség ezen probléma kiküszöbölésére, ha a savat először egy jobb távozó csoporttal rendelkező, tehát reakcióképesebb intermedierré alakítják. Ilyen eljárás a peptidkémiában használatos karbodiimiddel történő aktiválás. Karanewsky diciklohexilkarbodiimid (DCC) és 10% N,N-dimetilaminopiridin (DMAP) jelenlétében észteresített foszfinsavakat tetrahidrofuránban (THF), kis feleslegben használt alkoholokkal.86

Ugyanezen módszer speciális alkalmazása során foszfinsavakból hidroxiacil-prolin észtereinek előállításával ACE- (angiotenzin-konvertáló enzim)-gátlókhoz jutottak,87 egy peptidszintézis részlépéseként pedig polifunkcionalizált foszfinátokat állítottak elő ily módon.88 A foszfinsav-karbonsav vegyes anhidridek (R1R2P(O)O-C(O)OR3) – melyek egy foszfinsav Na-sójából (R1R2P(O)ONa) egy klórhangyasavészter (ClC(O)OR3) reakciójával könnyedén előállíthatóak – CO2 eliminációval a megfelelő foszfinátot szolgáltatják.89

A ciklikus propil-foszfonsavanhidrid (T3P®) reagens számos észteresítési, amidálási, dehidratálási,

átrendeződési

és

kondenzációs

reakcióban

bizonyult

hatékonynak.90

Kutatócsoportunk 1,1 ekvivalens T3P® jelenlétében már szobahőmérsékleten is sikerrel valósította meg gyűrűs foszfinsavak észteresítését.91

A T3P® reagens szerepe egy reaktív anhidrid típusú intermedier képzése a foszfinsavval, mely képes szobahőmérsékleten reakcióba lépni nukleofilekkel. 14


Kiss Nóra Zsuzsa

A reakció során keletkezett melléktermék [HOP(O)(Pr)OP(O)(Pr)OP(O)(Pr)OH] egyszerű vizes extrakcióval eltávolítható.91 2.2.5. Foszfinsavak észteresítése ortokarbonil vegyületekkel Az ortokarbonil vegyületek észteresítési reakciókban történő alkalmazása gyakorlati szempontból

kevéssé

jelentős,

leginkább

hipofoszforossav

alkil-észterek

(H2P(O)OR)

előállítására találunk példát. Mivel az alkil-hipofoszfinátok általában instabilak, a módszer jelentősége főként az észterek in situ P–C kapcsolási reakciókban való hasznosításában rejlik. Ezen észterek előállítása ipari méretben az elemi foszfor lúgos hidrolízisével történik,92 de néhány alternatív, főleg laboratóriumi megoldás is született. Fitch számolt be elsőként a hipofoszforossav ortokarbonil-funkciót tartalmazó vegyületekkel [RnC(OR’)4-n] történő észteresítéséről. E szerint a hipofoszforossav ortoészerekkel (n=0), ortokarboxilátokkal (pl. ortoformiátokkal/ortoacetátokkal) (n=1), ketálokkal és acetálokkal (n=2) egyaránt észteresíthető.93

Habár az ortoészterekkel való észteresítés rövid idő alatt lejátszódik, a képződő termékek szimultán bomlása csak szerény termelést eredményez. Schwabacher vízmentes hipofoszforossavból trimetil-ortoformiáttal metil-észtert állított elő. Ez a speciális eljárás a reakció során képződő melléktermékek miatt kevésbé jelentős módja a metil-észterek szintézisének.94 Egy japán kutatócsoport ionos oldószerekben ortoészterekkel végezve az észteresítést alacsonyabb hőmérsékleten, rövidebb reakcióidővel jobb termelésről számolt be, mint trialkilortoformiát alkalmazása esetén. Az ionos oldószer akár négy cikluson át is felhasználható volt, a közölt adatokból azonban nem látszik egyértelműen az ionos folyadék előnye más oldószerekkel, vagy akár az oldószermentes megvalósítással szemben.95

15


Kiss Nóra Zsuzsa

Megjegyzendő azonban, hogy az észteresítést hipofoszforossav helyett diszubsztituált foszfinsavak átalakítása során tanulmányozták, így új és értékes alkil-foszfinátokat állítottak elő.

Hewitt H-fenilfoszfinsavból etil-klórformiáttal, piridin jelenlétében etil-észtert állított elő.96

Kamyar kiterjesztette és optimalizálta a reakciót, valamint allil- és benzil-klórformiátot diklórmetánban reagáltatva új fenil-H-foszfinátokat tett hozzáférhetővé a korábbinál jobb (70-90%) termeléssel.97 2.2.6. Észteresítés ortoszilikátokkal Montchamp kutatócsoportja behatóan tanulmányozta a H-foszfinátok előállítási lehetőségeit. Az általuk kidolgozott módszer szerint alkil- vagy aril-H-foszfinsavak, vagy ezek sói eredményesen észteresíthetők különféle ortoszilikátokkal vagy alkoxiszilánokkal.98,99

A módszer kiterjesztéseként tri-, illetve dialkoxi-szilánok észteresítési készségét is vizsgálták, melyek azonban nem bizonyultak megfelelően hatékonynak. Aminoalkoxi-szilánok, vagy a belőlük képzett (pl. HCl) sók segítségével stabil hipofoszfinátok előállítását is kidolgozták.99 Az alkalmazott aminopropil-trialkoxiszilánok bázisként és alkilcsoport forrásként egyaránt funkcionálnak. A módszer előnye, hogy nem igényel vízmentes hipofoszforossavat, ráadásul a szilikát melléktermék egy egyszerű vizes extrakcióval eltávolítható.

16


Kiss Nóra Zsuzsa

2.2.7. Észteresítés trialkil-foszfitokkal Foszfinsavakat trialkil-foszfitokkal reagáltatva is észterekhez juthatunk. A módszer alkalmazási területe azonban meglehetősen szűk, csak néhány példát említ az irodalom, ráadásul nem is atomhatékony.100

Egy görög kutatócsoport foszfinát pszeudopeptid prekurzorok szintézise során a megfelelő savat trimetil-foszfittal reagáltatta, így 90 °C-on 10 óra után kiváló termeléssel kapták a megfelelő metil-észtereket.101

2.2.8. Foszfinátok előállítása Michaelis–Arbuzov-reakcióval A Michaelis által felfedezett,102 majd Arbuzov által továbbfejlesztett103 P–C kötés kialakítására alkalmas úgynevezett Michaelis–Arbuzov-reakció igen fontos eljárás különféle P-észterek előállítására, mely során a három vegyértékű P-atom öt vegyértékűvé alakul. A részletesen vizsgált reakció széleskörűen alkalmazott módja különféle P-észterek, köztük foszfinátok kialakításának. Aril- vagy alkil-foszfonossav diészterek és alkil-halogenidek Michaelis–Arbuzov-reakciója változatos lehetőséget kínál foszfinátok szintézisére, és egyaránt lehetővé teszi szimmetrikus és aszimmetrikus dialkil-foszfinátok, illetve alkil-aril-foszfinátok előállítását.9,104

17


Kiss Nóra Zsuzsa

A reakció primer alkil-halogenidekkel a leggyorsabb, míg a tercier alkil-halogenidek jellemzően nem is reagálnak. Csökkent reakciókészségű aril-halogenidek Ni-sók jelenlétében és magasabb hőmérsékleten vihetők Arbuzov-reakcióba.105,106 Vinil-halogenidek réz(I)-bromid jelenlétében,107

míg

alkin-halogenidek

katalizátor

nélkül108

reagálnak

foszfonossav-

diészterekkel. Intramolekuláris Arbuzov-reakció során gyűrűs foszfinátokhoz juthatunk. Erre példa az ω-haloalkil-foszfonitok foszfolán-oxiddá történő gyűrűzáródása.109

A difoszfonitok alkil-halogeniddel való reakciója során difoszfinátok képződnek.56,110

2.2.9. Trialkil-foszfitok Grignard-reakciót követő hidrolízise Petneházy és munkatársai egy korábbi módszer111 módosításaként trietil-foszfitot reagáltattak egy ekvivalens Grignard-reagenssel, majd az így képződött intermedier savas hidrolízisével etil-alkil-, illetve etil-aril-H-foszfinátokhoz jutottak.112

Később Volle optimalizálta, méretnövelte és új vegyületek szintézisére terjesztette ki az eljárást.113 2.2.10. H-foszfinátok vagy hipofoszfinátok P–C kapcsolási reakciói A fent említett módszerekkel előállított (egy vagy két) P–H-funkciót tartalmazó észterek [H-foszfinátok (B), illetve diH-foszfinátok (A)] kapcsolási reakciókban különféle szubsztituált alkil-, illetve aril-foszfinátokká (B vagy C) alakíthatók a következő sematikus ábra szerint:

18


Kiss Nóra Zsuzsa

A Hirao-reakció az első P–C kötés kialakítására alkalmas kapcsolási reakció, melyet arilhalogenidek, vagy más aril-származékok >P(O)H reagensekkel történő P–C kapcsolása során alkalmaznak.114 A legtöbb példa dialkil-foszfitok valamely átmeneti fém (Pd, Cu, Ni) katalizátor-komplex jelenlétében történő kapcsolási reakciójára található.115 A szintézis egy variációja, amikor alkil-H-foszfinátokat aril-halogenidekkel kapcsolva vegyesen szubsztituált alkil-aril-foszfinátokhoz jutunk.116

Zhao ugyanezen P–C kapcsolt termékekhez jutott CuI/prolin katalizátor rendszert alkalmazva,117 de egyes Ni-sók is eredményesen használhatók analóg reakciókban.118 Kutatócsoportunkban egy környezetbarát megvalósítás született aril-bromidok és >P(O)Hfunkciót tartalmazó reagensek MW körülmények között megvalósított, P-ligandum és oldószermentes reakciójára, Pd(OAc)2 katalizátor jelenlétében.119

Montchamp és munkatársai fémorganikus reagensek jelenlétében állított elő különféle dialkil-foszfinátokat.41

19


Kiss Nóra Zsuzsa

A H-foszfinátokból kiinduló reakció sztereoszelektíven is megvalósítható. A szintézis első lépésében a megfelelő foszfinsav-kloridot képezték, mely azután könnyen lépett reakcióba Grinard-reagensekkel.120

Dialkil-foszfinátok szintézise történhet Pd-katalizált hidrofoszfinilezéssel is.121

Hipofoszfit sók vagy észterek olefinre történő addíciója (például trietil-boránnal) is alkil-Hfoszfinátokhoz vezet.122

Számos példa található a fent említett módszerek kombinációjára is. Sztérikusan gátolt aszimmetrikus diaril-foszfinátokat állítottak elő például hipofoszforossavból kiindulva két lépésben: először ortoacetáttal észtert képeztek, majd ezt két Pd-katalizált keresztkapcsolási lépésben aril-halogenidekkel a megfelelő diaril-származékká alakították.123 Egy másik esetben one-pot eljárást dolgoztak ki, amikor is a hipofoszforossavat aminoalkoxi-szilánnal észteresítették, majd a reakcióelegyet közvetlenül P–C kapcsolási reakcióba vitték allilhalogenidekkel, így fenil-H-foszfinátokhoz jutottak.124 20


Kiss Nóra Zsuzsa

2.2.11. Gyűrűs foszfinsavak előállítása foszfónium-só intermedieren keresztül 1,3-Diének foszfor-trihalogenidekkel alkotott McCormack cikloadduktjának alkoholízisével közvetlenül gyűrűs foszfinátok kaphatók.8

Az előállított cikloadduktok alkoholízisével 2-, illetve 3-foszfolén-oxid-származékokat szintetizáltak.5,6 Később Keglevich és munkatársai módosították, majd kiterjesztették ezt a módszert további alkoxi-foszfolén-oxidok szintézisére, ami a korábbinál jobb termeléssel (57-68%) tett hozzáférhetővé új származékokat is.31,32 A cikloaddíció PX3 helyett más reagensekkel (ROPX2, (RO)2PX

vagy ArOPX2) is

elvégezhető.125-127 Orosz kutatók a foszforossav-észter-dihalogenidek reakcióját tanulmányozták különböző diénekkel (pl.: 1,3-butadiénnel), mely során a képződő alkoxi-halofoszfóniumdihalogenid rögtön a megfelelő foszfolén-oxiddá alakult át.127

2.2.12. Foszfinsav-származékok alkoholízise Foszfinátok alkoholízisével más alkoxicsoporttal rendelkező foszfinátokhoz juthatunk.128 A már meglévő foszfinsav-észtereket egy magasabb forráspontú alkoholban forralva hosszú, 10-12 órás reakcióidővel sem érhető el teljes konverzió.94,98,99,129 Csoportunkban gyűrűs foszfinátok alkoholízisét vizsgálták MW körülmények között.130

21


Kiss Nóra Zsuzsa

Azt tapasztalták, hogy az alkoholízis még MW technika alkalmazásával, magas hőmérsékleten és hosszú reakcióidővel sem tehető teljessé. Etil-észterből kiindulva pentanollal legfeljebb 27%-os, míg 2-etil-hexanollal (izooktanol) 86%-os konverziót sikerült elérni. Gyűrűs enol-foszfinátok alkoholokkal való reakciója gyűrűfelnyíláson keresztül oxoalkilfoszfinátokhoz vezetett.131,132

Foszfinsav-amidok savas körülmények között végzett alkoholízisének terméke ugyancsak a megfelelő foszfinát.133 Egy nagy térkitöltésű (adamantil-) szubsztituenst tartalmazó P-királis foszfinátot állítottak elő ezzel a módszerrel.

Racém foszfinsav-amidok savkatalizált alkoholízisével királis alkil-metil-fenilfoszfinátokat szintetizáltak. A diasztereomerek elválasztását követő alkoholízis változó termeléssel szolgáltatta a kívánt észtereket.134

Foszfinsav-anhidridek alkoholízise foszfinátokat és foszfinsavakat eredményezett.135,136

22


Kiss Nóra Zsuzsa

2.2.13. Feszült gyűrűt tartalmazó P-heterociklusok fragmentációs foszforilezése Feszült P-heterociklusok UV-fény által indukált fragmentációja alacsony koordinációsszámú reaktív intermedierek (pl. foszfinidének [Y–P=O]) képződéséhez vezet, melyek nukleofilekkel foszforilezési reakciókba lépnek. A foszfinidén-származékok alacsony hőmérsékleten azonnal reagálnak alkoholokkal és kiváló termeléssel szolgáltatják a kívánt H-foszfinátokat. Ily módon akár a sztérikusan gátolt tBuOH is eredményesen foszforilezhető.137 Prekurzorként általában áthidalt P-heterociklusokat alkalmaznak,138-142 tipikus példa egy 7-foszfanorbornén-származék. Kutatócsoportunkban megfigyelték, hogy egyszerű 5- vagy 6-tagú P-heterociklusok

(pl.

foszfolén-oxidok)

is

szolgálhatnak

a

fragmentáció

kiindulási

vegyületeiként.143-145 A reaktív intermedier termikusan is indukálható feszült foszfin-oxidokból, például foszfanorbornén- vagy foszfirán-oxid származékokból.146,147

2.2.14. Foszfinátok előállítása egyéb módszerekkel Foszfa-Cope átrendeződés Kawashima 3-aril-3-foszfa-1,5-hexadién származékokat hexanolban forralva kvantitatív termeléssel állított elő hexil-foszfinátokat. A reakció intermediere a Cope-átrendeződéssel képződő reaktív metilénfoszfin-oxid volt.148

23


Kiss Nóra Zsuzsa

Metallálás-indukált P-vándorlás Dhawan diaril-etil-foszfátok lítium-diizopropilamiddal (LDA) való kezelése során etil-bisz(2-hidroxiaril)-foszfinátok képződését tapasztalta, ami kétszeres intramolekuláris P-atom vándorláson keresztül vezethető le.149

Beékelődés Olasz kutatók aril-metilfoszfinátokat szintetizáltak one-pot eljárással anizolból, valamint 4-metilanizolból kiindulva RPCl2/AlCl3 1:1 arányú elegyével, amikor is a P-funkció az anizol metoxi-csoportjának O és C-atomja közé ékelődött be.150

Atherton–Todd reakció Másodrendű foszfin-oxidok az Atherton−Todd reakció körülményei között alkoholokkal reagáltatva kiváló termeléssel szolgáltattak foszfinátokat.151

Királis >P(O)H speciesekből kiindulva nukleofilekkel (alkoholokkal vagy aminokkal) sztereoszelektív kapcsolás valósítható meg, mellyel számos optikailag aktív P-sav származék nyerhető.151 24


Kiss Nóra Zsuzsa

Az említett módszerrel P-heterociklusok is funkcionalizálhatók.152

P–C kötés hasítása A difenilfoszfinsav és a hexafluoraceton imino-származékának reakciója egy adduktot [(l-acetamido-1-trifluormetil-2,2,2-trifluoretil)difenilfoszfin] hozott létre, ami metanollal a megfelelő acetamid eliminációjával metil-difenilfoszfinátot eredményezett.153

Addíciót követő oxidáció A difenil- vagy diciklohexilfoszfin hexafluoroacetonnal történő reakcióját követő oxidáció során hexafluoro-izopropilfoszfinát keletkezett.154

Addíciót követő átrendeződés Foszfin-oxidok karbonil-vegyületekre történő direkt addíciója, majd az azt követő termikus átrendeződés ugyancsak foszfinátokat szolgáltatott.155

25


Kiss Nóra Zsuzsa

2.3. Foszfinsav-amidok előállítási lehetőségei 2.3.1. Foszfinsav-kloridok reakciója aminokkal A foszfinsavak – csak úgy mint alkoholokkal – aminokkal sem reagálnak közvetlenül. A foszfinsav-amidok előállítására többféle megvalósítás született, ezek rendszerint analógjai a megfelelő foszfinát előállításának, alkohol helyett amint alkalmazva nukleofilként. Ezen módszerek közül is legáltalánosabb a megfelelő primer- vagy szekunder-amin foszforilezése savkloriddal, mely során a képződő sósav egy második ekvivalens aminnal megköthető.9,54-56,60,156

Különféle 1-amino-3-foszfolén-1-oxidokat állítottak elő hasonló módon, jellemzően szekunder-aminok felhasználásával.12,157

Speciális esetekben savklorid helyett a sav bromidja is szolgálhat foszforilezőszerként, mely kevésbé reakcióképes sav, illetve amin esetén lehet jelentős.158 Foszfinátok

savkloridon

keresztül

továbbalakíthatók

savamidokká.

A

3-etoxi-

foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidból kiindulva két lépésben állítottak elő dialkilaminoszármazékokat, mely módszer lényegesen jobb termelést eredményezett mint az 1-aminofoszfolén-oxid diklórkarbén addíciója.33

Természetesen más foszfinátok (pl. az 1-alkoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-oxid) amiddá alakítása is megvalósítható a megfelelő savkloridon keresztül.159 26


Kiss Nóra Zsuzsa

2.3.2. Foszfinsav-amidok előállítása más módszerekkel Foszfinsav-amidok Atherton–Todd-reakcióval is előállíthatók (ld. 2.2.14). A reakció során foszfin-oxidokból kiindulva TEA jelenlétében, nukleofilként amint adagolva P–N kötés alakul ki.151,152 Alkil- vagy arilfoszfinossav-amidok,160 illetve gyűrűs származékok (pl. foszfolok) alkalmas oxidálószer jelenlétében a megfelelő ötértékű savamiddá oxidálódnak.161

A háromértékű P-vegyületekből képzett borán-komplexek ugyancsak oxidációs reakcióba vihetők.162

Az 1-hidroxi-3-foszfolén-oxidok és a trisz(N,N-dialkilamino)foszfinok transzaminálási reakciója során jó termeléssel juthatunk 1-amino-foszfolén-oxidokhoz.157

Az első lépésben képződő sót először anhidriddé alakítják, ami transzaminálási reakcióba vihető. Megjegyzendő, hogy a reakciót nem sikerült nyílt láncú foszfinsavakra kiterjeszteni.

Francia kutatók keténiminek szintézisét tűzték ki célul, amikor is diaminofoszfónium diazailidek difenilacetil-kloriddal való reakciója során melléktermékként difenilfoszfinsav-amidokhoz jutottak.163

27


Kiss Nóra Zsuzsa

Az áthidalt P-heterociklusok – például az alábbi 2-foszfabiciklo[2.2.2]oktén-oxid – 254 nm hullámhosszú UV fénnyel besugározva reaktív metilénfoszfin-oxidokká fragmentálódtak, melyek az elegyben jelen lévő aminokkal foszforilezési reakcióba lépve foszfinsav-amidokat szolgáltattak. Primer-aminok jó termeléssel foszforilezhetők ily módon, de a módszer (szerényebb termeléssel) szekunder-aminok foszforilezésére is alkalmas lehet.164

A difenil-klórfoszfin és fenil-azid Staudinger reakciója során képződő intermediert elhidrolizálva difenilfoszfinsav-anilid kapható.165

Felcht speciális módszert dolgozott ki egy pirazol-származék előállítására. A foszfinoilfenil-diazometán és metil-propiolát cikloaddíciójával nyert köztitermék 1,5-szigmatróp átrendeződését követő aminolízise foszfinsav-amidot eredményezett.166

28


Kiss Nóra Zsuzsa

2.4. A mikrohullámú technikáról röviden A MW sütők első szerves kémiai alkalmazása 1986-ra tehető.167 A 2000-es évek elején megjelent, kifejezetten laboratóriumi célra készült, biztonságos, könnyen és jól szabályozható MW reaktorok megjelenése óta a kutatás mértéke fellendült, a könnyen kezelhető, hatékony eszköz valósággal megreformálta a laboratóriumi munkavégzést.168,169 Az irodalomban bőven találunk példát homogén- és heterogén fázisú, oldószerben megvalósított MW reakciókra, de a technika egyaránt alkalmas oldószermentes és szilárd fázisú reakciók megvalósítására is. Megjegyzendő, hogy a szerves kémia szinte teljes palettáját átöleli az elmúlt évtizedben végzett intenzív kutatás a MW reakciók terén, így a téma irodalma is nagyon tág és szerteágazó.170-172 Napjainkban intenzív kutatás folyik olyan reakciók iránt, melyeket a MW valami módon elősegíti.173 Kutatócsoportunkban is beszámoltak olyan reakciókról, ahol a MW szerepe a reakciósebesség174,175 vagy a szelektivitás176,177 növelésében nyilvánult meg, vagy általa kiváltható volt különféle katalizátorok alkalmazása.178,179 A legérdekesebb talán olyan reakciók felismerése lehet, melyek hagyományos hőközlésre nem, csak MW besugárzás hatására játszódnak le.174 Ami a szintetikus alkalmazásokat illeti, a gyógyszeripar új molekulák iránti növekvő igényére is megoldást jelenthet a MW technika, hiszen a reakcióidő csökkentésével a kipróbálható reakciók száma nő.180 A MW technika széleskörű alkalmazása ellenére a mai napig nincs igazán elfogadott magyarázat arra, hogyan segíti a MW a szerves kémiai reakciók lejátszódását, sőt, élénk vita folyik a MW hatásának értelmezése körül.2 Egyesek „specifikus” MW effektusoknak,181 mások a pontatlan

hőmérsékletmérésnek,

vagy

egyéb

termikus

effektusoknak

tulajdonítják

a

hagyományos melegítéssel szemben tapasztalt különbségeket.182,183 A MW besugárzás előnyei mellett a technika korlátairól sem szabad megfeledkeznünk, melyek közül a méretnövelhetőség talán a legnagyobb megoldandó kérdés. Erre a folyamatos üzemű MW technikák kidolgozása lehet a legkézenfekvőbb megoldás.184,185

29

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3. SAJÁT MUNKA 3.1. Általános megfontolások Kutatómunkám során, az irodalomban előforduló költségigényes és kevéssé környezetbarát előállítási módok helyett foszfinsavak direkt észteresítését és amidálását tanulmányoztuk feleslegben alkalmazott alkoholokkal, illetve aminokkal MW körülmények között. A reakciókat katalizátor és egyéb reagens használata nélkül kívántuk végrehajtani, vagyis egy új, gazdaságos és környezetbarát szintézismódszer kidolgozását tűztük ki célul foszfinsav-származékok, elsősorban foszfinátok előállítására. Az optimális reakciókörülmények feltárásán túl a MW acilezési reakciókban betöltött szerepének vizsgálatát is terveztük. A dolgozatban a választott modellvegyületek átalakításait külön-külön tárgyalom. A legtöbb esetben csak a kísérletek során optimálisnak talált reakciókörülményeket mutatom be. A táblázatokban közölt adatok általában három független kísérlet átlagai, melyek szórása ±2,5%. Kísérleteink során a modellvegyületként választott foszfinsavakat, valamint a 15 ekvivalens feleslegben alkalmazott alkoholt vagy amint zárt rendszerben sugároztuk be egy 300 W maximális teljesítményű CEM Discover MW reaktorban, melynek nyomáskorlátja 20 bar. Az alkohol felesleget vákuumban távolítottuk el. Egyes mikrohullámmal segített reakciókhoz termikus összehasonlító kísérleteket () is végeztünk hagyományos melegítéssel olajfürdőben a MW reakciókkal megegyező körülmények között, azonos hőmérsékleten és nyomáson, megegyező geometriájú nyomásálló kémcsőben, azonos keverési sebességgel és reakcióidővel. A reakciók lejátszódásának mértékét a nyerstermékekből felvett

31

P NMR spektrumok relatív

csúcsintenzitásai alapján határoztuk meg, majd a foszfinátot az esetlegesen reagálatlanul maradt savtól egy egyszerű, szilikagél-rétegen való átszűréssel tisztítottuk meg. Megjegyzendő, hogy mind a reagálatlan sav, mind az alkhohol felesleg a feldolgozás során regenerálható és visszaforgatható. Az előállított foszfinátok tisztaságát gázkromatográfiás (GC) vizsgálatokkal ellenőriztük, jellemzésüket

31

P,

13

C

és

1

H

NMR

spektroszkópiás,

tömegspektrometriai (HRMS) vizsgálatok alapján végeztük.

30

valamint

nagyfelbontású

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2. Foszfinsavak direkt észteresítése alkoholokkal 3.2.1. H-fenilfoszfinsav (1) észteresítése alkoholokkal186,187 Elsőként egy aciklusos modell, a H-fenilfoszfinsav (1) direkt észteresítését vizsgáltuk egyszerű alkoholokkal. Azt tapasztaltuk, hogy a direkt észteresítések a legtöbb esetben 160 °C-on teljesen lejátszódtak. Etanollal végezve a reakciót az észteresítés egy óra alatt végbement,

amikor

is

az

etil-fenil-H-foszfinátot

(2a)

80%-os

termeléssel

kaptuk

(2. táblázat/1. kísérlet). A sztérikusan gátolt izopropil-alkohollal 180 °C-on két óra alatt sem vált teljessé az észteresítés (2. táblázat/3. kísérlet). Magasabb forráspontú alkoholok alkalmazása a reakcióhőmérséklet emelését tette lehetővé, így a direkt észteresítés 180-190 °C-on már 30 perc alatt végbement (2.táblázat/5., 7-10. kísérletek).I

2. Táblázat: Fenil-H-foszfinsav (1) direkt észteresítése MW körülmények között Kísérlet

R

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Et Pr i Pr n Bu n Bu i Bu n Pent i Pent n Oct i Oct

a

n

T [°C] 160 160 180 160 180 160 190 190

t [perc] 60 60 120 60 30 60 30 30

Konverzióa [%] 100 100 58 100 100 100 100 100

Termelés [%] 80 73 48 85 90 75 89 87

180 180

30 30

100 100

84 75

Termék 2a 2b 2c 2d 2d 2e 2f 2g 2h 2i

Relatív 31P NMR intenzitások alapján.

Megjegyzendő, hogy a H-fenilfoszfinsav-észterek (2) levegőre érzékenyek. A termékek mintáiban már néhány napos állás után kimutatható volt az oxigén atom P–H kötésbe történő beékelődéséből származó fenilfoszfonsav-monoészter (ld. 3.7. fejezet). Így a feldolgozást inert atmoszféra alatt kellett végezni és a termékek csak a levegő kizárásával tárolhatók.

Házi opponensem, Petneházy Professzor úr javaslata értelmében a fenil-H-foszfinsav direkt észteresítése során egy, a tautomer trivalens formán keresztül lejátszódó mechanizmus is elképzelhető, melynek létjogosultságát kvantumkémiai számításokkal kívánjuk megvizsgálni. I

31

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.2. Difenilfoszfinsav (3) észteresítése alkoholokkal186 Következő modellvegyületünk a szintén aciklusos, de sztérikusan gátolt, kevésbé reakcióképes difenilfoszfinsav (3) volt, melynek butanollal történő direkt észteresítése MW körülmények között 200 °C-on 3 óra után sem vezetett teljes konverzióhoz. A butildifenilfoszfinátot (4a) szerény, 20%-os termeléssel kaptuk (3. táblázat/1. kísérlet). Az ugyanilyen körülmények között bombacsőben végzett termikus kísérletben nem sikerült kimutatni a várt 4a észtert. Ez a tapasztalat önmagában is jól példázza a MW potenciálját. Hosszabb szénláncú alkoholokkal 235 °C-on, 6 órás besugárzás már közepes (34-61%) konverziót eredményezett.

3. Táblázat: Difenilfoszfinsav (3) direkt észteresítése MW körülmények között Kísérlet 1 2 3 4 5 a b

R n

Bu Pent i Pent n Oct i Oct

n

T [°C] 200 235 235 235 235

t [óra] 3 6 6 6 6

Konverzióa [%] 28b 36 34 61 46

Termelés [%] 20 30 22 42 35

Termék 4a 4b 4c 4d 4e

Relatív 31P NMR intenzitások alapján. Összehasonlító termikus kísérletben 4a észtert nem sikerült kimutatni.

Látható, hogy szemben a fenil-H-foszfinsav (1) direkt észteresítésével, ahol rövid (30-60 perces) reakcióidő is elegendő volt ahhoz, hogy teljes átalakítást érjünk el, a difenilfoszfinsav (3) direkt észteresítése még erélyes körülmények között is csak közepes termeléssel szolgáltatta a megfelelő foszfinátokat (4a-e), ami a második fenilcsoport okozta sztérikus gátlással magyarázható.

32

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.3. 1-Hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-3-foszfolén-oxidok (5, 6) észteresítése alkoholokkal74,188-190 Ezután a számunkra érdekesebb gyűrűs foszfinsavak, elsőként a McCormack cikloaddícióval előállítható 1-hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-3-foszfolén-oxidok (5, 6) direkt észteresíthetőségét tanulmányoztuk.

4. Táblázat: 3-Metil-3-foszfolén-oxidok (5, 6) direkt észteresítése MW körülmények között

a

Kísérlet

R1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

H H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me

R2 n

Bu Bu n Pent 3-Pent i Pent n Oct i Oct n Dodecil n Pr n Bu i Bu n Pent i Pent n Oct i Oct n Dodecil n

T [°C] 180 200 220 200 235 220 220 230 180 220 200 235 235 230 220 230

Konverzióa [%] MW () 35 (0) 62 (11) 100 35 100 100 100 (28) 100 27 65 (13) 34 90 80 100 100 (29) 100

t [óra] 2 2 2,5 4 3 2 2 2 4 3 2 3 4 2 2,5 2

Termelés [%] 30 58 94 28 74 71 76 95 20 60 30 67 57 95 82 95

Termék 7b 7b 7d 7e 7f 7g 7h 7i 8a 8b 8c 8d 8f 8g 8h 8i


A 3-metil-foszfolén-oxid (5) és feleslegben vett butanol elegyét zárt rendszerben 2 órán át 180, illetve 200 °C-on besugározva a kívánt 1-butoxi-3-metil-3-foszfolén-oxidhoz (7b) 30%-, illetve 58%-os termeléssel jutottunk. Termikus összehasonlító reakcióink során 0%, illetve 11% konverziót tapasztaltunk (4. táblázat/1. és 2. kísérletek). Mivel a MW készülékben a felső nyomáskorlát 20 bar, a továbbiakban reakciópartnernek kevésbé illékony alkoholokat 33

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

választottunk. Hosszabb szénláncú alkoholok alkalmazása a reakcióhőmérséklet további emelését tette lehetővé. Pentanollal végezve a direkt észteresítést, 220 °C-on már 2,5 óra után teljessé vált az átalakítás, így a 7d pentil-foszfinátot 94%-os termeléssel kaptuk (4. táblázat/3. kísérlet). Az elágazó láncú i-pentanollal (3-metil-1-butanollal) a fokozott sztérikus gátlás miatt erélyesebb körülményekre volt szükség (4. táblázat/5. kísérlet). Szekunder alkohol, úgy mint a 3-pentanol esetén hosszabb reakcióidő is csak gyenge konverzióhoz vezetett (4. táblázat/4. kísérlet). Oktanollal és 2-etil-hexanollal már 2 órás besugárzás alatt teljesen lejátszódott az észteresítés (4. táblázat/6 és 7. kísérletek), míg termikus melegítéssel legfeljebb 28%-os konverziót értünk el (4. táblázat/7. kísérlet). Az észteresítést megkíséreltük különféle katalizátorok jelenlétében is (pl. p-toluolszulfonsav, ionos oldószerek: [bmim][BF4], [bmim][PF6], stb.), azonban ezek nem segítették a reakciót. Egyes esetekben a kettőskötés átrendeződését tapasztaltuk.

Az 5 → 5’ kettőskötés vándorlás termikusan is előidézhető, mely esetünkben csak kismértékű (≤5%) volt, ezért külön nem vizsgáltuk. Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-oxid (6) direkt észteresítése során a monometilszármazékhoz (5) hasonló tendenciákat figyeltünk meg. A reakciót 15 ekvivalens butanollal végezve

220

°C-on

60%-os

termeléssel

sikerült

előállítani

a

kívánt

8b

észtert

(4. táblázat/10. kísérlet). Az észteresítés kevésbé illékony alkoholokkal ezekben az esetekben is eredményesebb volt (4. táblázat/12-16. kísérletek). Elágazó láncú alkoholok a fokozott sztérikus gátlás miatt kedvezőtlenebbek, mint az egyenes láncú analógjaik (4. táblázat/11. vs 10., 15. vs 14. kísérletek). Az összehasonlító termikus kísérletek a MW megvalósításhoz képest ebben az esetben is szignifikánsan gyengébb konverzióhoz vezettek (4. táblázat/10 és 15. kísérletek). Látható továbbá, hogy a két metilcsoportot tartalmazó származék (6) észteresítése az 5-ös foszfinsav átalakításánál valamelyest erélyesebb körülményeket igényel. Érdekességképpen megkíséreltük a foszfolén-oxidok (5 és 6) fenol-származékokkal (fenol, p-klór-fenol és p-krezol) történő direkt észteresítését is, azonban úgy találtuk, hogy ezek nem alkalmas reakciópartnerek.190 Ezekben a kísérletekben a kívánt termékek mennyisége csupán 3% körül volt, így az ariloxi-származékok hatékonyabb előállítása egyelőre sikertelen maradt.

34

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.4. 1-Hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-foszfolán-oxidok (9, 10) észteresítése alkoholokkal74,188,189 Következő modellvegyületeink az 1-hidroxi-3-metil-, illetve -3,4-dimetil-foszfolán-oxidok (9 és 10) voltak, melyeket közvetlenül a megfelelő foszfolén-oxidokból állítottunk elő katalitikus hidrogénezéssel.74 Korábban csak az észterek redukcióját írták le ily módon,5,191 de azt találtuk, hogy erélyesebb körülmények között közvetlenül a savak is redukálhatók, így egy lépésben juthatunk a telítetlen 1-hidroxi-foszfolén-oxidokból (5 és 6) telített 1-hidroxi-foszfolánoxidokhoz (9 és 10) (1. ábra). A dimetil-származék (10) a két metilcsoport különböző relatív helyzete alapján 2:1 arányú izomerelegyként képződött.

1. Ábra: 1-Hidroxi-foszfolán-oxidok (9, 10) előállításának lehetőségei

A telítetlen analógokhoz (5 és 6) képest a foszfolán-oxidok (9 és 10) direkt észteresítése során erélyesebb körülményeket alkalmazva is csak szerényebb termeléssel kaptuk a megfelelő foszfinátokat (11, illetve 12). Az 5. táblázatban szereplő eredményekből látható, hogy – csakúgy mint a foszfolén-oxidok esetén – a monometil-származék (9) reakcióképesebb volt a két metilcsoportot tartalmazó analógnál (10) (5. táblázat/1. vs. 6. kísérlet, 2. vs. 7. kísérlet, stb.). Tisztítást követően 45-86% termeléssel jutottunk 11 és 12 gyűrűs foszfinátokhoz.

35

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

5. Táblázat: 3-Metil- és -3,4-dimetil-foszfolán-oxidok (9, 10) direkt észteresítése MW körülmények között t [óra]

Termelés [%]

Izomereloszlása [%] nyerstermékben

Izomereloszlása [%] Termék tisztítás után

Bu

230

3

54

~ 50 – 50

52 – 48

11a

Pent

235

3

79

~ 50 – 50

70 – 30

11b

Pent

235

4

59

~ 50 – 50

75 – 25

11c

Oct

230

4

74

~ 50 – 50

50 – 50

11d

Kísérlet

R

1

H

2

H

n

3

H

i

H

n

H

i

Oct

220

3

86

~ 50 – 50

60 – 40

11e

Me

n

Bu

210

3

45

60 – 20 – 20

63 – 19 – 18

12a

Pent

235

5

60

70 – 15 – 15

80 – 10 – 10

12b

Pent

235

6

56

64 – 19 – 17

71 – 29

12c

Oct

230

4

70

60 – 20 – 20

65 – 19 –16

12d

Oct

220

4

50

66 – 19 – 15

69 – 31

12e

4 5 6 7 8 9 10 a

T [°C]

1

2

R n

Me

n

Me

i

Me

n

Me

i

Relatív P NMR intenzitások alapján. 31

Az 1-alkoxi-3-metil-foszfolán-oxidokat (11a-e) két diasztereomer közel 1:1 arányú elegyeként kaptuk. Az 1-hidroxi-3,4-dimetil-foszfolán-oxid (10) 2:1 arányú izomerelegyéből kiindulva, a megfelelő foszfinátok (12a-e) három izomer [két optikailag inaktív forma (2. ábra/12-A és 12-B) és egy racemát (2. ábra/12-C)] ~3:1:1 arányú elegyeként képződtek, mely izomerarányok az oszlopkromatográfiás tisztítás során kismértékben változtak.

2. Ábra: 1-Alkoxi-3,4-dimetil-foszfolán-oxidok (12) diasztereomerei

36

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.5. 1,2,3,4,5,6-Hexahidrofoszfinin-oxid (13) észteresítése alkoholokkal74,188 A direkt észteresítést egy hattagú modellvegyületre, a gyűrűbővítéssel előállított 1-hidroxi1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxidra (13) is kiterjesztettük. Azt tapasztaltuk, hogy 13 foszfinsav reakciókészsége összemérhető az 1-hidroxi-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (10) észteresítési reakcióban mutatott reakciókészségével. A jó konverzió elérése érdekében magas hőmérsékletre (~235 °C) és hosszú reakcióidőkre (3-6 óra) volt szükség, így a megfelelő foszfinátokat (14a-c) 45-62%-os termeléssel sikerült előállítani, két izomer közel 7:3 arányú elegyeként.

6. Táblázat: 1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (13) MW direkt észteresítése Kísérlet 1 2 3 a

T t Termelés Izomereloszlása Termék [°C] [óra] [%] [%] n Bu 230 3 45 ~ 69 – 31 14a n Oct 235 4 62 ~ 66 – 34 14b i Oct 235 6 54 ~ 69 – 31 14c R


3.2.6. Foszfinsavak direkt észteresítésben való reakcióképessége A vizsgált modellvegyületek direkt észteresítési reakcióban megfigyelt reakcióképessége alapján általánosan elmondható, hogy az aciklusos fenil-H-foszfinsav (1) lényegesen könnyebben reagál alkoholokkal, mint a gyűrűs származékok (5, 6, 9, 10, 13). Összehasonlítva a telítetlen (5, 6) és a telített (9, 10) gyűrűs foszfinsavak észteresíthetőségét, a tapasztalatok szerint az „alkén jellegű” foszfolén-oxidok (5 és 6) valamelyest reakcióképesebbek, mint az inkább „alkán jellegű” foszfolán-oxidok (9 és 10), ami azzal magyarázható, hogy az előbbi esetben a –P=O-csoport P-atomja elektrofilebb. Továbbá megállapítható, hogy a két metilcsoportot tartalmazó vegyületek (6, 10) nehezebben reagálnak alkoholokkal, mint az egy metilcsoportot tartalmazó analógok (5, 9). A reaktivitási sort a sztérikusan leginkább gátolt difenilfoszfinsav (3) zárja (3. ábra).

3. Ábra: A vizsgált modellvegyületek direkt észteresítési reakcióban megfigyelt reakciókészségi sorrendje

37

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.7. Az egyensúly lehetőségének vizsgálata foszfinsavak direkt észteresítése során189 Mivel a karbonsavak direkt észteresítése egyensúlyi folyamat, felvetődik a kérdés, hogy vajon a foszfinsavak észteresítése a karbonsavak átalakításához hasonlóan megfordítható-e. Ennek tisztázása érdekében modellreakcióként az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5), illetve az 1-hidroxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-oxid (6) észteresítését vizsgáltuk oktanollal (fp: 195 °C) és dodekanollal (fp: 260 °C) különböző körülmények között, MW reaktorban. Ezekben az esetekben a magas forráspont miatt nyitott rendszerben is megvalósítható az észteresítés, így a képződő víz szabadon eltávozhat. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció során nem mutatkozott szignifikáns különbség attól függően, hogy víz jelenlétében vagy távollétében történik az észteresítés (7. táblázat/1. vs 2. és 7. vs 8. kísérletek). Továbbá a kiindulási reakcióelegyhez adott öt ekvivalens víz sem befolyásolta érdemben a reakció végeredményét (7. táblázat/5., 6. és 9. kísérletek). Külön kísérletben igazoltuk, hogy az adott vízmennyiséget az alkohol oldotta. Kíváncsiak voltunk, hogy az előállított 7f, illetve 8h foszfinátok hidrolízise bekövetkezik-e vizes közegben MW körülmények között, ezért ezen foszfinátokat 14-szeres feleslegben vett víz jelenlétében 185 °C-on 2 órán át sugároztuk be zárt rendszerben. A foszfinátok (7f, 8h) az alkalmazott erélyes körülmények között sem hidrolizáltak el, a megfelelő észtereket 95-96%-ban visszanyertük.

Közismert,

hogy

a

foszfinátok

(és

a

foszfonátok)

milyen

nehezen

Termelés [%]

Termék

hidrolizálhatóak.54,55 7. Táblázat: A direkt észteresítések megfordíthatóságának vizsgálata Kísérlet

1 2 3 4 5 6 7 8 9 a

Foszfinsav

R

T [°C]

t [óra]

Hozzáadott H2O

Rendszer

Konv.a [%]

Oct Oct Oct Oct Oct Oct Dodecil Dodecil Dodecil

185 185 185 220 185 220 230 230 230

2 2 4 2 2 2 2 2 2

– – – – 5 ekv. 5 ekv. – – 5 ekv.

Nyitott Zárt Zárt Zárt Zárt Zárt Zárt Nyitott Zárt

43 44 77 100 50 95 100 100 95

65 71

95

7f 7f 7f 7f 7f 7f 8h 8h 8h


Megjegyzendő, hogy az észteresítés kisebb alkoholfelesleg (5 ekv.) jelenlétében is lejátszódik, de ez esetben a termék (vagy a kiindulási sav) kismértékű bomlása rontja a termelést. Azt mondhatjuk tehát, hogy a vizsgált körülmények között a direkt észteresítés makroszkopikusan nem megfordítható. 38

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.2.8. Foszfinsavak alkoholokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere189,192 Ahhoz, hogy megértsük miért nem észteresíthetők a foszfinsavak közvetlenül alkoholokkal hagyományos körülmények között, a karbonsavak és foszfinsavak direkt észteresítésének termodinamikai és kinetikai hátterét kvantumkémiai számításokkal derítettük fel. A számításokat Dr. Körtvélyesi Tamás és Dr. Mucsi Zoltán végezte. Összehasonlításként az ecetsav, illetve a benzoesav reakcióját is vizsgáltuk egyszerű alkoholokkal, úgy mint metanollal, butanollal és dodekanollal. Foszfinsavak közül a számunkra legérdekesebb gyűrűs foszfolén-oxidok reakcióját választottuk. A kvantumkémiai számítások B3LYP/6-31++G(d,p)193 módszerrel történtek (paraméterek: 210 °C, gáz fázis, atmoszférikus nyomás) Gaussian03 programcsomag használatával.194

8. Táblázat: Karbonsavak és foszfinsavak direkt észteresítésének termodinamikai és kinetikai jellemzői Termodinamikai paraméterek [kJ/mol] 0 G H0

Kinetikai paraméterek [kJ/mol] # G H#

Sorszám

Y

R

1 2 3 4

Me Me Me Ph

Me Bu Dodecil Me

0,8 2,1 2,3 1,0

5,0 3,9 4,0 4,9

158,4 139,2

75,0 49,2

Me Bu Dodecil

14,1 12,8 15,6

4,0 3,3 3,2

202,3 184,0

114,6 101,7

5 6 7

A termodinamikai paramétereket összehasonlítva láthatjuk, hogy míg a karbonsavak direkt észteresítése kismértékben kedvezményezett (H0 = -3,9 – -5,0 kJ/mol, 8. táblázat/1-4. sor) és egyensúlyra vezet, a gyűrűs foszfolén-oxidok esetén a reakciók gyengén endotermek (8. táblázat/5-7. sorok). Tehát a foszfinsavak direkt észteresítésének nincs hajtóereje, valamint a számítások alapján egyensúlyra vezethetnek.

39

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A gázfázisú [B3LYP/6-31++G(d,p)] számítások alapján kiderült, hogy a karbonsavak (15), illetve foszfinsavak (16) direkt észteresítése során egyaránt egy magas energiájú négycentrumos gyűrűs átmeneti állapot található (4. ábra), amely a szóban forgó reakció esetén egy újszerű megfigyelés.

4. Ábra: A direkt észteresítések átmeneti állapotai karbonsavak (15), illetve foszfinsavak (16) esetén

Hasonló átmeneti állapotokat valószínűsítettek dialkil-foszfitok átészteresítése, valamint bizonyos foszfinát és foszfát észterek hidrolízise során.195-198 A

továbbiakban

ezen

sebességmeghatározó

lépéshez

tartozó

átmeneti

állapotok

energiaszintjét vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) észteresítéséhez tartozó aktiválási entalpiák (H# = 101,7–114,6 kJ/mol) jelentősen magasabbak a karbonsavak esetén számított értékeknél (H# = 49,2–75,0 kJ/mol) (8. táblázat). Megállapíthatjuk tehát, hogy a foszfinsavak direkt észteresítése során kinetikai kontroll érvényesül (5. ábra). A magas aktiválási entalpiáknak köszönhetően – szemben a karbonsavakkal – a foszfinsavak hagyományos melegítésre nem lépnek reakcióba alkoholokkal, a MW besugárzás viszont ezt lehetővé teszi.

5. Ábra: A direkt észteresítések entalpiaprofilja

40

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Megjegyzendő, hogy a fenti számítások gázfázisban történtek, egy protonált foszfinsav és egy alkohol molekula reakcióját modellezve, figyelmen kívül hagyva az alkalmazott alkohol felesleget, ami a reakció során tulajdonképpen oldószerként is szolgál. Azonban ezen egyszerűsítéssel élve is értékes eredményeket kaptunk, melyek hozzájárultak kísérleti tapasztalataink magyarázatához. Mivel a reakció mechanizmusának vizsgálata is céljaink közt szerepelt, figyelembe kívántuk venni az oldószer-molekulák és reagensek között létrejövő intramolekuláris kölcsönhatásokat is. Ezt az úgynevezett explicit-implicit oldószermodell alkalmazása teszi lehetővé,199,200 amikor is csak a reagáló molekulák közvetlen környezetét vizsgálják explicit modellként, a reakcióelegyet pedig egy átlagos relatív permittivitással (ε) implicit modellként veszik figyelembe. A vizsgált 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) butanollal történő észteresítésének feltérképezéséhez ezért az explicit-implicit oldószermodellt alkalmaztuk B3LYP/6-31G(d,p) szinten,193 Gaussian09201 programcsomaggal. A kiindulási molekulakomplexben a reagáló foszfinsav és alkohol molekulán felül egy proton donorként szolgáló foszfinsav- és néhány oldószer-molekulát is figyelembe vettünk. A második foszfinsav molekula a reagáló sav P=O-funkciójával H-kötést létesít, vagyis savkatalizátorként játszik szerepet. A reagáló BuOH molekulát egy másik BuOH kíséri, melyek azután fontos H-kötéseket alakítanak ki. A közeget a butanol relatív permittivitásával ( = 17.33) közelítettük. A számítások által valószínűsített mechanizmus szerint a foszfinsav protonálódását követően a BuOH O-atomja nukleofil támadást indít az elektrofil P=O-funkcióra, így egy nagy energiájú átmeneti állapoton (18) keresztül a 19 intermedier képződik. Protonvándorlásokat követően a katalizátorként szolgáló foszfinsav protonálja a kilépő OH-csoportot, ezzel elősegítve a víz eliminációját, így 21 átmeneti állapoton át 22 intermedierhez és végül 7b foszfináthoz jutunk. A reakció sebességmeghatározó lépése a BuOH nukleofil támadása.

41

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A pontosabb számítások eredményei alapján magasabb aktiválási entalpia értékek adódtak (H# = 134,6 kJ/mol szemben a korábbi 101,7 kJ/mol-lal). Vagyis az egyszerűsített gázfázisú számítások – amikor csak két molekula reagált egymással – valamelyest alábecsülték az aktiválási entalpia értékét, ami azzal magyarázható, hogy a H-kötések jelenlétében az alkoholnak csökken a nukleofilitása. Ráadásul az egyszerűsített gázfázisú modell során elhanyagoltuk a sav protonálódásának (esetünkben autoprotonálás) entalpiaigényét, ami további eltérést okozhat. Függetlenül az alkalmazott számítási modelltől elmondható, hogy a meglehetősen magas aktiválási entalpia szab gátat a foszfinsavak direkt észteresítésének hagyományos körülmények között. Az oldószer-molekulák számításba vételével azonban a valósághoz közelebbi képet kapunk a vizsgált reakció energiaviszonyairól.

3.3. Az észteresítés mechanizmusának kísérleti vizsgálata202 A foszfinsavak alkoholokkal való reakciója alapvetően kétféle mechanizmus szerint képzelhető el. Az első megközelítés szerint az alkohol acilezése (foszforilezése) következik be, a másik lehetőség szerint a foszfinsav alkilezése megy végbe. A 6. ábrán a klasszikus acilezési mechanizmust az „A”, az általunk talált négytagú átmeneti állapoton át (ld. 3.2.8. fejezet) vezető reakcióutat pedig a „B”, míg az alkilező észteresítést a „C” séma mutatja be. A korábban ismertetett kvantumkémiai számításokon kívül kísérleteket is végeztünk a mechanizmus igazolására.

42

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

6. Ábra: Foszfinsavak direkt észteresítése során elképzelhető mechanizmusok

A C út variációjaként (6. ábra) elképzelhető, hogy a protonált alkoholból először olefin képződik, majd a protonált olefin szolgál alkilező ágensként. Ennek ellent mond az, hogy metanollal, illetve benzil-alkohollal is észterekhez jutottunk.

A megfelelő metil-foszfinátot (7j) a metanol illékonysága következtében (ami legfeljebb 155 °C-os reakcióhőmérsékletet tett lehetővé) csak szerény termeléssel (32%) sikerült előállítani. A 7j benzil-foszfinátot 51%-os termeléssel kaptuk. Ezen reakciókat nem optimalizáltuk, az észterek képződése ugyanakkor elvi jelentőségű, hiszen kizárják az olefin-képződésen keresztül vezető mechanizmust. 43

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Az a megfigyelésünk is bizonyítékul szolgálhat, miszerint normál láncú alkoholokkal minden esetben az acilezésnek megfelelő egyenes szénláncú foszfinátot kaptunk (pl. 7b és 8b). Az olefin-képződésen keresztüli alkilező észteresítéssel levezethető elágazó láncú terméket (pl. 23 vagy 24) ugyanis nem tudtunk kimutatni.

Megjegyzendő, hogy a terc-butanollal végzett reakció esetén fél óra után a nyomás jelentősen megemelkedett, ami a terc-butanolból vízkilépéssel képződő izobutilén (2-metilprop-1-én) jelenlétére utal. Terc-butil-foszfinát azonban nem képződött, tehát ez esetben sem az alkilező sem az acilezési mechanizmussal nem ment végbe a direkt észteresítés, mivel az átalakítás a tercbutil csoport nagy térkitöltése miatt sztérikusan gátolt. Vizsgáltuk, hogy a direkt észteresítést alkohol helyett butántiollal végezve vajon az acilezésnek megfelelő tioészter (25a/26a), vagy az alkilezési mechanizmussal levezethető észter (7b vagy 8b) képződik-e.

Kísérleteink során (ld. a következő fejezetben) a tiofoszfinátokhoz (25/26) jutottunk. A kénatom beépülése a termékbe egyértelműen az acilezési mechanizmust valószínűsíti.

44

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.4. Foszfinsavak tioészteresítése 3.4.1. Tiolokkal megvalósított észteresítési reakciók Ahogy arra már a 3.3. fejezetben utaltam, a foszfinsavak MW körülmények között történő direkt észteresítésének mintájára egyes foszfinsavak tiolokkal való reakcióját is vizsgáltuk. Az 1-hidroxi-3-metil- vagy -3,4-dimetil-3-foszfolén-oxidok (5 és 6) és a feleslegben vett tioalkoholok (butántiol vagy pentántiol) elegyét 200-220 °C-on, zárt rendszerben sugároztuk be. Láthattuk, hogy az alkoholokkal megvalósított direkt észteresítések hasonló körülmények között 2-4 óra után kiváló termeléssel szolgáltatták a kívánt foszfinátokat. A tioészteresítések során minden esetben azt tapasztaltuk, hogy 4-8 órás besugárzással is csak mintegy 51%-os konverziót értünk el, ami a reakcióidő további növelésével sem emelkedett jelentősen. Az illékony komponensek vákuumban történő eltávolítása után a nyerstermékeket szilikagél rétegen szűrtük, így a várt monotiofoszfinátokat (25 és 26) 36-40%-os termeléssel kaptuk. A termikus összehasonlító kísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az átalakítás bombacsőben nem játszódott le.

Megjegyzendő, hogy az előállított monotioészterek a hagyományos, savkloridon át vezető eljárással két lépésben jobb termeléssel állíthatók elő, az általunk kidolgozott közvetlen tioészteresítés során viszont elhagyható a savkloridok alkalmazása, valamint a reagálatlan sav és tioalkohol egyaránt regenerálható és visszaforgatható. A direkt tioészteresítés leginkább elméleti jelentőségű. Annak, hogy a tiolokkal való direkt észteresítés a várt tiofoszfinátokat eredményezte, a mechanizmus szempontjából van jelentősége (ld. 3.3. fejezet), másrészt a MW alkalmazhatóságának és korlátainak feltérképezéséhez is értékes információt szolgáltat. 3.4.2. Foszfinsavak tiolokkal végzett direkt észteresítésének energetikai háttere192,202 A tioészteresítések során az elsődleges kérdés az volt számunkra, vajon mi lehet annak az oka, hogy a tiolok még MW besugárzás hatására is csak vonakodva reagálnak foszfinsavakkal. Ezért a tioészteresítések energiaviszonyait is kvantumkémiai számításokkal vizsgáltuk. A gázfázisú számításokkal valószínűsített átmeneti állapot a direkt észteresítéssel analóg, azzal a különbséggel, hogy a P–S kötés mintegy 28%-kal hosszabb a megfelelő P–O kötéshez képest. 45

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A számításokból kiderült továbbá, hogy az alkoholokkal végzett direkt észteresítéssel szemben a tiolok reakciója esetén az aktiválási entalpia 43 kJ/mol-lal magasabb. Fontos különbség továbbá, hogy a tioészteresítés meglehetősen endoterm, ami nem kedvez a reakciónak (7. ábra).

7. Ábra: Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid direkt észteresítésének, illetve tioészteresítésének összehasonlítása

Ebben az esetben a számítások pontosításához az implicit modellt alkalmaztuk. A B3LYP/6-31G(d,p) szinten végzett számítások szerint az aktiválási entalpia igen magasnak, H# = 230,5 kJ/mol-nak adódott. Ez az érték lehet közelebb a valósághoz. A feltételezett mechanizmus szerint az első lépésben a hidroxi-foszfolén-oxid (5) egy másik kiindulási molekula általi protonálódása történik meg. Érdekes, hogy bár a P=O-funkción protonált forma (27-A) 104,4 kJ/mol-lal stabilabb az OH-egységen protonált 27-B speciesnél, mégis ez utóbbi játszik szerepet a továbbiakban, ugyanis a butántiol 27-B-re képes nukleofil támadást indítani. Így egy magas aktiválási gátat (230,5 kJ/mol) képező átmeneti állapoton (28) keresztül a protonált tioészterhez (29) jutunk, melynek deprotonálódása a 25a monotioésztert eredményezi.

46

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.5. Foszfinsavak direkt amidálása203,204 Felismerve a MW-ban rejlő potenciális lehetőségeket, a direkt észteresítés mintájára egyes gyűrűs foszfinsavak direkt amidálását is tanulmányozni kívántuk MW besugárzás hatására. 3.5.1. 1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid amidálása Elsőként az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) reakcióját vizsgáltuk feleslegben alkalmazott, kevéssé illékony (132-185 °C forráspontú) primer aminokkal, úgy mint n-hexilaminnal, c-hexil-aminnal, illetve benzil-aminnal 220 °C-on, 2 órás reakcióidővel, zárt rendszerben. Eredményeink alapján elmondható, hogy a direkt amidálás még MW körülmények között is gyenge hatékonysággal játszódott le, csupán 30-36%-os konverziót értünk el, melyet sem hosszabb reakcióidővel, sem katalizátorok (pl. BF3·OEt2, Me3Al, p-toluol-szulfonsav, ionos oldószerek: [bmim][BF4], [bmim][PF6]) hozzáadásával nem sikerült növelni.

9. Táblázat: 3-Metil-3-foszfolén-oxid (5) direkt amidálása MW körülmények között Kísérlet 1 2 3 a

R n

Hex Hex Bn

c

Konverzióa [%] 34 30 36

Termelés [%] 26 25 29

Termék 31c 31d 31e


3.5.2. 3-Metil-foszfolán-oxidok amidálása Ezután az 1-hidroxi-3-metil- és -3,4-dimetil-foszfolán-1-oxidok (9 és 10) direkt amidálását kíséreltük meg benzil-aminnal. A telített származékok amidálása során a fentebb említett paramétereket (220 °C, 2 óra) alkalmazva 30-31%-os konverziót sikerült elérni, így 24, illetve 22%-os termeléssel kaptuk a várt (32/33) savamidokat két, illetve három diasztereomer elegyeként.

47

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Megállapítható tehát, hogy a foszfinsavak direkt amidálása – a tioészteresítéseknél tapasztaltakhoz hasonlóan – még MW besugárzás segítségével sem tehető teljessé. Ugyanakkor az, hogy mégis sikeresen alkalmaztuk a MW technikát foszfinsavak direkt amidálási reakcióiban, elvi jelentőségű. Megjegyzendő, hogy termikus összehasonlító kísérletek esetén egyáltalán nem sikerült kimutatnunk a várt savamidokat (32, illetve 33). 3.5.3. Foszfinsavak direkt amidálásának energetikai háttere192 Hogy választ kapjunk arra a kérdésre, miért nem játszódik le teljesen a foszfinsavak MW által elősegített direkt amidálása, a reakció kinetikai és termodinamikai hátterét az észteresítésekhez hasonlóan ez esetben is számításokkal vizsgáltuk. Az 1-hidroxi-3-metil-3foszfolén-1-oxid (5) primer aminokkal megvalósított reakcióján felül, összehasonlításként a benzoesav n-hexil-aminnal történő amidálásának energetikáját is felderítettük.

10. Táblázat: Direkt amidálások termodinamikai és kinetikai háttere Sorszám

Termodinamikai paraméterek [kJ/mol]

Kinetikai paraméterek [kJ/mol]

G0

H0

G#

H#

–7,5

–8,2

143,4

52,1

44,7

32,6

166,4

79,4

1

2

48

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A 10. táblázatból látható, hogy míg a benzoesav amidálása kismértékű energianyereséggel jár, a foszfinsavak aminokkal való reakciója az endotermitás következtében energetikailag nem kedvező. A kinetikai paraméterekről elmondható, hogy a foszfolén-oxid esetén a ΔH# érték csak kevéssel magasabb a karbonsavak aktiválási paramétereinél, tehát ez esetben nem a magas aktiválási entalpia szab gátat a reakció lejátszódásának. A benzoesav, illetve az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (5) n-hexil-aminnal való reakciójának entalpiaprofilja a 8. ábrán látható.

8. Ábra: A benzoesav és az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid direkt amidálásának entalpiaprofilja

A gázfázisú, de csak a két reagáló molekulát figyelembe vevő számítások szerint a karbonsavak és foszfinsavak amidálási reakcióiban egyaránt egy négy centrumos gyűrűs átmeneti állapot jön létre, mely az amin protonált savra történő támadásából származik (9.ábra).

9. Ábra: Átmeneti állapotok karbonsavak (34), illetve foszfinsavak (35) direkt amidálása során

Az oldószermolekulák számításba vételével finomítva a kapott energia értékeket, az eddigiekhez hasonló tendencia érvényesül, vagyis a pontosabb számítás jelentősen magasabb 49

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

kinetikai parameter értékeket eredményez (114,1 kJ/mol vs 79,4 kJ/mol). Az utóbbi állhat közelebb a valósághoz. Az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) hexil-aminnal történő amidálásának számított mechanizmusa szerint a reakció első lépése a foszfinsav (5) és az amin között fellépő protonálási egyensúly, ahol a 36 neutrális és a 37 ikerionos forma egyaránt jelen van.

A reakció során egy protonált hexil-amin molekula (HexNH3+) savkatalizátorként, míg egy másik HexNH2 molekula bázisként viselkedik.

Az amin reagens nukleofil támadása során a katalizátor szerepét betöltő protonált amin protonja szimultán áttevődik a P=O funkcióra, így a 40-es intermedierhez jutunk. Ezután protonvándorlások sorozata – melyben távolabbi amin molekulák is részt vesznek – 41 majd 42 köztitermékeket eredményezi. Végül víz eliminációt követően 1-hexilamino-3-foszfolén-oxidot (31a) kapunk.

50

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A számítások eredményeiről elmondható, hogy az eddig vizsgált észteresítési és tioészteresítési reakciókhoz képest az amidálások esetén a mérsékelt ΔH# értékek nem gátolják az amidálások lejátszódását. A reakciók endoterm jellege alapján viszont nem várható, hogy a foszfinsavak és aminok reakcióba lépjenek egymással. Kísérleti munkánk során a direkt amidálási reakcióban MW körülmények között is csak szerény, 33% körüli konverziót sikerült elérni, ami annak tulajdonítható, hogy az endotermitás gátolja a teljes lejátszódást.

3.6. Direkt észteresítések, tioészteresítések és amidálások összehasonlítása189,192,202,203 Munkám során három alapvető acilezési reakciót tanulmányoztunk: foszfinsavak direkt észteresítését, tioészteresítését, illetve amidálását. Azt tapasztaltuk, hogy míg hagyományos körülmények között egyik reakció sem játszódik le, az alkalmazott MW besugárzás változó mértékben ugyan, de mindhárom reakciót elősegíti. Az alkalmazott körülmények a legtöbb esetben kvantitatív észteresítést tettek lehetővé. Ezzel szemben a tioészteresítések és amidálások esetén csak ~36-51%-os konverziót sikerült elérni. Kísérleti tapasztalatainkat minden esetben kvantumkémiai számítások eredményeivel vetettük össze annak érdekében, hogy értelmezzük a tapasztalt különbségek okát. Eredményeinkből kiderült, hogy mindhárom reakció egy meglehetősen magas aktiválási energiájú átmeneti állapoton keresztül játszódik le. Oldószer-molekulák feltételezésekor az értékek magasabbak. Míg az észteresítés közel termoneutrális, a tioészteresítés, valamint az amidálás meglehetősen endoterm. A 10. ábrán látható entalpiaprofilok alapján elmondható, hogy az észteresítések során kinetikai, amidálásakor pedig termodinamikai kontroll érvényesül.

10. Ábra: Entalpiaprofilok összehasonlítása

51

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Kísérleti tapasztalatainkat összevetve a kvantumkémiai számítások eredményeivel, azt a következtetést vonhatjuk le, miszerint a MW besugárzás képes leküzdeni a magas aktiválási entelpiagátat, elősegítve ezzel olyan reakciók végbemenetelét, melyek hagyományos körülmények között nem, vagy csak vonakodva játszódnak le. Termodinamikailag kedvezőtlen reakciók esetén ugyanakkor nem várhatunk teljes átalakulást. Az azonos körülmények között végzett kísérleti, valamint a számításos tapasztalatokat a 11. táblázat foglalja össze.

11. Táblázat: A vizsgált reakciók összehasonlítása Reakció

Észteresítés

H0 [kJ/mol] Termodinamikai jelleg

H# [kJ/mol] Kinetikai jelleg

0,8

134,6 magas aktiválási entalpia

200 °C/2 óra

230,5 nagyon magas aktiválási entalpia

200 °C/2 óra

114,1 magas aktiválási entalpia

220 °C/2 óra

~ termoneutrális 47,9

Tioészteresítés

endoterm 35,2

Amidálás

endoterm

Kísérleti körülmények Konverzió [%]

58%

18%

26%

Láthattuk, hogy mindhárom vizsgált reakció meglehetősen magas aktiválási entalpiagáton (114 - 231 kJ/mol) keresztül játszódik le, ami magyarázatod ad arra, miért nem reagálnak a foszfinsavak nukleofilekkel hagyományos, termikus körülmények között. MW besugárzás hatására részben, vagy teljesen mégis lejátszódnak a direkt észteresítési, illetve amidálási reakciók. Ez a tapasztalat a MW hatására létrejövő lokális túlmelegedésekkel magyarázható, ami az elegyben statisztikusan eloszolva, a főtömegénél jelentősen magasabb hőmérsékletű „gócok” kialakulását eredményezi.168,173 Összefoglalva tehát azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a MW hatásos lehet magas aktiválási energiák leküzdésében, így a meglehetősen magas aktiválási entalpiával rendelkező direkt észteresítés akár teljessé is tehető. Ugyanakkor az endotermitás gátolja a reakció teljes lejátszódását, így endoterm reakciók esetén (például foszfinsavak tioészteresítése vagy amidálása) még MW besugárzás segítségével is csak részleges átalakulást várhatunk.

52

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

3.7. A direkt észteresítés kiterjesztése foszfonsav-származékokra187 Mivel a 3.2.1. fejezetben kapott H-fenilfoszfinátok (2) már levegőn való állás hatására is kismértékben oxidálódtak, a 2 foszfinátokat oxidációt követően alkalmas modellvegyületnek találtuk a foszfinsavakra kidolgozott direkt észteresítések foszfonsav-származékokra történő kiterjesztésére. Az első lépésben a választott fenil-H-foszfinátokat (2d, 2f-i) a megfelelő foszfonsavmonoészterekké kívántuk oxidálni. Az általunk tesztelt oxidálószerek (levegő, levegő/Co(OAc)2, H2O2, stb.) közül a m-klór-perbenzoesav bizonyult a leghatékonyabbnak. Az oxidációkat 1,5-szeres oxidálószer felesleg alkalmazásával, diklórmetánban szobahőmérsékleten hajtottuk végre, mely során O-atom ékelődött be a P–H kötésbe. A megfelelő fenilfoszfonsavmonoésztereket (45d, 45f-i) kvantitatíven kaptuk.

Ily módon egy új hatékony eljárást dolgoztunk ki foszfonsav-monoészterek előállítására, melyeket legtöbbször a megfelelő foszfonsav-dikloridokból állítanak elő alkohollal és vízzel megvalósított két konszekutív lépésben,205 vagy egy foszfonsav diészter szelektív monohidrolízisével.206 Mivel a kapott (45d, 45f-i) termékek ismert vegyületek,207-210 azonosításukat 31

P NMR és HRMS adatok alapján végeztük. Az előállított fenilfoszfonsav-monoésztereket (45d, 45f-i) ezután MW körülmények között

direkt észteresítési reakcióban hasznosítottuk. Reakciópartnernek a már meglévő észter funkcióval azonos szénatomszámú alkoholokat választottunk. A foszfonsav (45) és a 15 ekvivalens alkohol elegyét 6 órán át 220-235 °C-on sugároztuk be zárt rendszerben, így 31-72%-os konverzióval kaptuk a várt foszfonsav-diésztereket (46d, 46f-i). Az alkoholfelesleget vákuumban eltávolítottuk, majd regeneráltuk.

53

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

12. Táblázat: Fenilfoszfonsav-monoészter (45) észteresítése MW körülmények között Kísérlet 1 2 3 4 5b 6

R n

Bu Pent n Pent i Pent n Oct i Oct n

T [°C] 220 220 235 235 235 235

Konverzióa Termelés Termék [%] [%] 31 25 46d 46f 40 35 46f 57 51 46g 50 43 46h 72 62 46i 51 45

Relatív 31P NMR intenzitások alapján. Összehasonlító termikus kísérletben 220 °C-on 3 órás besugárzás 1% alatti, míg a hasonló MW megvalósítás 25%-os konverziót eredményezett. a

b

Összehasonlító termikus kísérletben 220 °C-on 3 órás melegítés után a 46h terméket csak nyomokban tudtuk kimutatni, míg a MW változat során 25%-os konverziót értünk el (12. táblázat/”b” lábjegyzet), ami megerősíti, hogy hagyományos körülmények között a foszfonsavak sem észteresíthetők közvetlenül alkoholokkal. A direkt észteresítésre nem található korábbi példa, tehát az általunk kidolgozott eljárás – melyet a MW besugárzás tesz lehetővé – egy új lehetőség foszfonsav-észterek szintézisére. Ráadásul az új módszer számos lehetőséget kínál a direkt észteresítés további kiterjesztésére. Az előállított dialkil-fenilfoszfonátokat (46d, 46f-i) említik az irodalomban,211-215 de csak 46d, 46f és 46h-t jellemezték részlegesen, ezért minden előállított foszfonátot

31

P,

13

C és 1H

NMR spektroszkópiával, valamint HRMS mérésekkel azonosítottunk. 3.7.1. H-Fenilfoszfinsav és fenilfoszfonsav direkt észteresítésének összehasonlítása A foszfonsav-diészterek (46) foszfonsav-monoészterekből (45) történő előállítása során azt tapasztaltuk, hogy a második észteresítési lépés jelentősen erélyesebb körülményeket igényel, mint a H-fenilfoszfinsav (1) foszfináttá alakítása. A különbség okára a pontos magyarázatot még keressük.

54

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A feltételezett mechanizmus – számítások alapján – a H-fenilfoszfinsav (1), valamint a butilH-fenilfoszfinát (2d) esetében egyaránt az 1-hidroxi-3-metil-3-foszfolén-oxid (5) direkt észteresítésénél javasolt mechanizmussal analóg (ld. 3.2. fejezet).

11. Ábra: A sebességmeghatározó lépéshez tartozó átmeneti állapot

Az első lépésben egy második sav molekula (11. ábra/kék) protonálja a reagáló sav (1, 45d) (11.

ábra/piros)

P=O

funkcióját,

vagyis

savkatalizátorként

játszik

szerepet.

A

sebességmeghatározó lépés ez esetben is az alkohol (11. ábra/lila) nukleofil támadása, mely során egy nagy energiájú négy centrumos átmeneti állapot (47, illetve 48) jön létre. A megfelelő észterekhez (2d vagy 46d) protonvándorlást követő vízkilépés után jutunk.

3.8. Az előállított észterek hasznosítása gyűrűbővítési reakciókban216 3.8.1. 1-Alkoxi-3-metil-foszfolén-oxidok (7) diklórciklopropanálása A foszfinsavak direkt észteresítése során azt tapasztaltuk, hogy az észteresítési reakciók hosszú szénláncú, emiatt lipofilabb alkoholokkal a leghatékonyabbak. Ily módon jónéhány új alkoxi-3-foszfolén-oxidot (7) tettünk hozzáférhetővé. Értelemszerűen fölvetődött ezen új gyűrűs foszfinátok más P-heterociklusok előállításában való hasznosítása, különös tekintettel azok gyűrűbővítésére. Kutatócsoportunkban korábban csak kis (legfeljebb három) szénatomszámú oldalláncot tartalmazó alkoxi-foszfolén-oxidok gyűrűbővítését vizsgálták.31,67 Úgy gondoltuk, hogy az elektronküldő alkoxicsoport – mivel növeli a szén-szén kettőskötés elektronsűrűségét – 55

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

várhatóan növelni fogja a foszfolén-oxid reakciókészségét az elektrofil karbén addíciója során. Az így kapott új 3-alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidokat (49) ezután termikus gyűrűnyitási reakcióban terveztük a megfelelő 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká (50) alakítani. A rendelkezésre álló 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-oxidok (7e-i) diklórkarbénezési reakcióját fázistranszfer katalitikus (PTC) körülmények között hajtottuk végre, mely során kloroformból 50%-os NaOH oldattal in situ generált diklórkarbénnel reagáltattuk. Kutatócsoportunk korábbi eredményei szerint az alkoxi-foszfolén-oxidok diklórkarbén addíciója csak két egymást követő lépésben tehető teljessé (ld. 13. táblázat).

13. Táblázat: A 3-Alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok korábbi előállítása

Kísérlet

1 2 3 4 5

R

Me Me Et n Pr i Pr

ClTEBA [%]

6,4 1.) 9,2 2.) 5,4

CHCl3 [ekv.]

24,4

39

Karbénezések száma

NaOH/H2O [ekv.]/(m/m%)

1

18,2/(45)

A

1.) 25,8/(45) 2.) 25,8/(50)

2

Izomereloszlás [%]

75 42 42 42

Termelés [%]ref.

B

25 58 58 58

2767 5931 7131 5931 6631

Hasonló körülményeket alkalmazva azonban 7e-i esetén azt tapasztaltuk, hogy már egyszeri karbénnel történő reakció ~90-94%-os konverziót eredményezett az addíció során. Nagyobb mennyiségű (35-42 ekvivalens) diklórkarbént alkalmazva a diklórciklopropanálás már egy lépésben is teljesen végbement, így egy új hatékony eljárást tudtunk kidolgozni a hosszú alkilláncot tartalmazó alkoxi-foszfolén-oxidok diklórkarbén-addíciójára. A foszfolén-oxidok (7) reakcióképességének növekedése egyrészt az oldallánc szénatomszámának növelésének köszönhető, másrészt annak, hogy ezen észterek hidrolízissel szemben ellenállóbbak. A reakció lejátszódása után a kivált NaCl-ot kiszűrtük, a szerves fázist bepároltuk, majd az így kapott nyerstermékből oszlopkromatográfiás tisztítást követően 60-84%-os termeléssel sikerült izolálnunk a 49e-i foszfabiciklohexán-oxidokat két diasztereomer (A és B) – közel megegyező arányú – elegyeként (14. táblázat). 56

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

14. Táblázat: 3-Alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok előállítása NaOH Kísérlet

ClTEBA

R [ekv.]

1

3-Pent

b

Izomereloszlása [%] B–A

Tiszta izomer

6

61

~52 – 48

49e

A, B

49f

B

2

Pent

42

5

62

~ 52 – 48

3

n

42

5

60

~ 57 – 43

4

i

Oct

Termék

35

i

5 a

[%]

Termelés [%]

b

49g

Oct

42

5

76

~ 49/5 – 42/4

Dodecil

35

6

84

~ 48 – 52

b

49h 49i

Relatív P NMR intenzitások alapján, flash kromatográfiás tisztítást követően. A 49h diklórkarbén-addukt A és B izomerei 2-2 diasztereomer elegye. 31

A 49h 2-etilhexiloxi-származék az oldalláncban található további sztereocentrum miatt négy izomer elegyeként képződött (14. táblázat/4. kísérlet). Ismételt kromatográfiás tisztítással 49e termékből sikerült mindkét diasztereomert, valamint 49f esetében a B izomert tiszta formában kinyerni. Az izomerek azonosítása egy korábbi analógia alapján történt. Kutatócsoportunkban a 3-etoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (δP: 86,9 ppm)

rendelkező

diasztereomerét

sikerült

nagyobb kristályos

31

P

NMR

formában

eltolódással kinyerni

és

röntgendiffrakciós vizsgálatokkal megállapítani, hogy a kinyert izomerben a P=O-csoport O-atomja a ciklopropángyűrűvel azonos oldalon helyezkedik el.33 Ezt alapul véve a nagyobb δP eltolódású diasztereomer lehet a B izomer. A két izomer (A és B) relatív energiájára is kíváncsiak voltunk, ezért néhány választott 3-alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid entalpia, energia és entrópia értékeit is meghatároztuk.

57

3.Saját munka 15. Táblázat:

Kiss Nóra Zsuzsa 3-szubsztituált-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidok

A

és

B

diasztereomereinek entalpia, energia és entrópiakülönbsége (“B – A”) B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján

Y O-3-Pent (49e) OiPent (49f) OnPent OBu OPr OEt Ph

HB – HA GB – GA SB – SA [kJ/mol] [kJ/mol] [J/(mol∙K)] –9,04 –2,91 –315 –3,13 –3,11 –3,15 3,20

–7,34 –1,52 –0,93 –2,49 –1,76 –1,04 2,00

–5,70 –4,69 –7,46 –2,15 –4,54 –7,06 4,03

A számított entalpiaértékeket bemutató 15. táblázat alapján a két diasztereomer közül „B” a stabilabb. Az EtO-, PrO-, BuO-, nPentO- és iPentO- szubsztituált foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3oxidok esetén a két diasztereomer közti energiakülönbség 2,91–3,15 kJ/mol, míg a 3-pentiloxi szubsztituens esetén a különbség 9,04 kJ/mol-ra nő, ami az A diasztereomer 3-pentil- és diklórciklopropán funkciói között létrejövő fokozott sztérikus gátlásnak tulajdonítható. Amint azt az irodalmi rész 2.1.2. fejezetében már említettem, fenil helyettesítő esetén csak az A izomer képződik a karbén addíciója során, ami sztérikus okok mellett elektronikus hatásokkal is magyarázható, ugyanis a kettőskötés elektronsűrűsége – a foszforilcsoport oxigénatomjának parciális negatív töltése, valamint a π-elektronok között fellépő elektrosztatikus taszítás következtében – az oxigénatommal átellenes oldalra koncentrálódik, ahonnan így az elektrofil diklórkarbén támadása könnyebben bekövetkezhet.30 Ezzel összhangban, a számítások szerint ebben az esetben az A diasztereomer a stabilabb. Az energiák meghatározása során az optimalizált térszerkezeteket is megkaptuk, ezek közül 49e két diasztereomerének szerkezetét a 12. ábrán mutatom be.

58

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

A

B

12. Ábra: A 3-pentiloxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid A és B diasztereomereinek B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján optimalizált térszerkezete

Összességében elmondható, hogy az általunk előállított 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-oxidok diklórciklopropanálására egy hatékony, egylépéses módszert dolgoztunk ki. Az előállított öt diklórkarbén addukt (49e-i) mindegyike új vegyület, ezért teljes jellemzésüket is elvégeztük, valamint térszerkezetüket és relatív energiáikat kvantumkémiai számításokkal meghatároztuk. Két esetben (49e és 49f) a diasztereomereket oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztottuk és azokat külön-külön is azonosítottuk. 3.8.2. A diklórkarbén-adduktok (49) termikus gyűrűnyitása A foszfolén-oxidok diklórkarbén-addícióját követően a 3.2.3. fejezetben kapott 3-alkoxi6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidokat (49e-i) – korábbi példák alapján32 – toluolban forralva termikus gyűrűnyitási reakcióban kívántuk a megfelelő 1-alkoxi-1,2-dihidrofoszfininoxidokká (50e-i) alakítani. Megjegyzendő, hogy a 49 kiindulási vegyület izomerarányától függetlenül, az 50-es dihidrofoszfinin-oxidok a két kettőskötés-izomer (A és B) ~3:1 arányú elegyeként képződtek (16. táblázat), ami a gyűrűfelnyílás kationos intermedieren keresztül való lejátszódásával magyarázható.34

59

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

16. Táblázat: A 3- és 5-metil-1-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-oxidok előállítása

a

Kísérlet

R

1 2 3 4 5

3-Pent i Pent n Oct i Oct Dodecil

Termelés [%] 62 80 89 73 91

Izomereloszlása [%] ~ 75 – 25 ~ 76 – 24 ~ 76 – 24 ~ 76 – 24 ~ 76 – 24

Termék 50e 50f 50g 50h 50i


Az előállított öt 3-, illetve 5-metil-3-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-oxidok (50e-f) új vegyületek. A kapott 1,2-dihidrofoszfinin-oxidok A és B regioizomerjeinek relatív energiáit szintén összehasonlítottuk, mely szerint minden esetben az A izomer mintegy 3,05–3,23 kJ/mol-lal stabilabb, mint a B izomer (17. táblázat).

17. Táblázat:

A

3-

és

5-metil-1-alkoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-oxidok

A

és

B

diasztereomereinek entalpia, energia és entrópiakülönbsége (“B – A”) B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján

Y

HB – HA [kJ/mol]

GB – GA [kJ/mol]

SB – SA [J/(mol∙K)]

O-3-Pent (50e) OiPent (50f) OnPent OBu OPr OEt Ph

3,23 3,05 3,22 3,09 3,11 3,14 3,22

3,83 4,23 6,55 4,69 4,62 4,35 4,04

–1,99 –3,95 –11,19 –5,36 –5,04 –4,05 –2,77

60

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Az 50e dihidrofoszfinin-oxid A és B izomereinek optimalizált térszerkezetét az 13. ábrán mutatom be.

A

B

13. Ábra: A 3-pentiloxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid A és B regioizomereinek B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján optimalizált térszerkezete

Elmondható, hogy az előállított 6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-oxidokat (49) termikus gyűrűnyitási reakcióban a megfelelő hattagú telítetlen P-heterociklusokká alakítottuk, majd az így kapott öt új 1,2-dihidrofoszfinin-oxidot (50) jellemeztük, valamint az izomerek térszerkezetét és relatív energiáit elméleti számítások segítségével meghatároztuk. A kapott új foszforheterociklusok kutatócsoportunk korábbi munkái25,141,144,145 alapján különféle átalakításokban (pl. Diels–Alder-reakció, fragmentációs foszforilezési reakció) hasznosíthatók.

3.9. Foszfinsav-amidok előállítása savklorid intermedierekből217 A 3.5. fejezetben leírtak alapján elmondható, hogy a foszfinsavak direkt amidálása még MW besugárzással sem tehető hatékonnyá, a kiindulási foszfinsavakat (5, 9, 10) csupán 30-35% körüli konverzióval sikerült a megfelelő amidokká (31–33) alakítani. Mivel azonban az 1-aminofoszfolén-oxidok is értékes intermedierek, előállításukhoz a hagyományos, savkloridon keresztül vezető eljárást választottuk. Az első lépésben az 1-hidroxi-3-metil- és 3,4-dimetil-foszfolén-oxidot (5,6) irodalmi módszer alapján33 tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő 1-klór-származékokká alakítottuk (51/52). A kapott savklorid (51/52) egy ekvivalens trietil-amint tartalmazó toluolos oldatához ezután egy ekvivalens primer amint (n-butil-, i-butil-, n-hexil-, c-hexil-, benzil-, illetve 2-feniletil-amint vagy anilint) adtunk. A reakció során azt tapasztaltuk, hogy a várt 1-aminofoszfolén-oxid (31 vagy 53) csak 35-46%-ban keletkezett, mellette főtermékként (54-65%-ban)

61

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

ún. „biszfoszfolén-amid” (54 vagy 55) is képződött (14. ábra/A). Az alkilbisz(3-metil-2,5dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54/55) képződése a primer aminok kétszeres foszforilezésével magyarázható. Ezen vegyületek kevéssé ismertek, az irodalomban csak néhány hasonló származékot említettek, jellemzés nélkül.218 Vizsgáltuk a reagensek adagolási sorrendjének és a mólarányok változtatásának a reakció kimenetelére gyakorolt hatását. A savklorid toluolos oldatát a primer amin és trietil-amin 1:1 arányú toluolos oldatához csepegtetve szinte kizárólagosan a 31/53 aminofoszfolén-oxid képződött (14. ábra/B). Ily módon 11 savamidot állítottunk elő 58-88%-os termeléssel, melyek közül 9 új. Amennyiben fél ekvivalens primer amint adagoltunk a foszfinsav-klorid (51/52) toluolos oldatához egy ekvivalens trietil-amin jelenlétében, szelektíven a kétszeresen foszforilezett „imid” típusú termékhez (54/55) jutottunk (14. ábra/C), melyet oszlopkromatográfiás tisztítást követően 72-95%-os termeléssel kaptunk. Megállapítható tehát, hogy a foszforilezési reakció az adagolási sorrend és mólarányok megválasztásával finomhangolható.

14. Ábra: 51/52 Butil-aminnal megvalósított reakciójának különféle kimenetelei

62

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Az előállított termékek (54a-g, 55a, 55e) jellemzése ebben az esetben is 31P, 13C és 1H NMR, valamint HRMS mérésekkel történt. A két 3,4-dimetil-foszfolén gyűrűt tartalmazó származékok (55a, 55e) esetében azt figyeltük meg, hogy míg a 31P NMR spektrumon egy éles csúcs látható, a 13

C NMR spektrumokon a C3 és C3–CH3 szénatomok szokatlan multiplettként jelentek meg, ahol

a középső csúcs intenzitása jelentősen kisebb a két szélső csúcs intenzitásánál (15. ábra/A). Ennek magyarázata, hogy a két, heteroatomot tartalmazó gyűrű P1, C2, C3 és C3–CH3 atomjai páronként kémiailag ekvivalensek, de mágnesesen nem. A multiplicitás egy magasabb rendű AA’X típusú spinrendszerrel írható le, ahol “A” a P-atomnak, X pedig a C-atomnak felel meg.219 Lengyel együttműködő partnereink segítségével 31P-lecsatolt 13C NMR spektrumok is készültek, melyen

a multiplettek szinguletté egyszerűsödtek (15. ábra/A). A gyűrűnként csak egy

metilcsoportot tartalmazó 54a-g származékok

13

C NMR spektrumain a multiplicitások

hasonlóak, de a P-kiralitás miatt a jelek megkettőződtek (ez a csúcskettőződés a vegyületek 31

P jelén is megfigyelhető). A

31

P lecsatolt

13

C NMR spektrumok itt is egyszerűsödtek

(15. ábra/B). A P-kiralitás következtében az 54-es termékek a racém (RR/SS) és mezo (RS/SR) diasztereomerek 1:1 arányú elegyeként képződtek, mely a

31

P lecsatolt

13

C NMR C2 és C3

jeleinek arányán, valamint a 31P NMR spektrumon is megfigyelhető.

13

C NMR

13

C {31P}

15. Ábra: 54, 55 vegyületek 13C NMR spektrum részletei

Kíváncsiak voltunk, hogy az aminok kétszeres foszforilezése két konszekutív lépésben is lejátszódik-e, így az előállított 1-amino-foszfolén-oxidokat (31) egy ekvivalens savkloriddal (51) reagáltattuk. Várakozásainknak megfelelően a reakció 4 órás toluolban történő forralás alatt végbement, így 58-83%-os termeléssel kaptuk a kívánt 54 imidet. 63

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Megjegyzendő, hogy egy lépésben végezve a foszforilezést, jobb termelést sikerült elérni, ami a két lépés kétszeri feldolgozása miatt adódó nagyobb preparatív veszteséggel magyarázható. Szimmetrikus vegyületek előállításakor tehát célszerűbb egy lépésben, két ekvivalens savklorid alkalmazásával végezni a reakciót. Ugyanakkor a konszekutív reakciómegvalósítás lehetőséget kínál vegyes származékok szintézisére (ld. 3.10. fejezet).

3.10. Az előállított amidok hasznosítása foszforilezési reakcióban220 Mivel a kapott „biszfoszfinoil-aminok” a P-heterociklusok egy új, érdekes és eddig nem vizsgált családját képezik, a szimmetrikus vegyületek (54/55) előállítása után célul tűztük ki vegyesen szubsztituált >P(O)NR(O)P< típusú „foszfimidek” szintézisét is, mely a primer aminok két konszekutív lépésben történő foszforilezésével megvalósítható. Az előállított 1-alkilamino-foszfolénoxidokat (31/53) ezúttal különféle P-kloridokkal (difenilfoszfinoil-kloriddal vagy dietil-, illetve difenil-foszforil-kloriddal) reagáltattuk trietil-amin savmegkötő jelenlétében, toluolban forralva.

Ily módon az N-foszfinoilezett (Y = Ph) származékokat (56a,e,h és 57a,e,h) 62–86%-os termeléssel sikerült előállítani. Az N-foszforilezések során a dietil-foszforil-klorid (Y = OEt) kevésbé volt reaktív, valamint hidrolízisre is érzékenyebb volt a megfelelő fenil-származékhoz (Y = OPh) képest. Az 58a és 58e származékokat ezért csak szerény, 30% körüli termeléssel sikerült szintetizálni, míg az 59 és 60 vegyületeket 68-80%-os preparatív termeléssel kaptuk. A foszforilezőszerek reakciókészségének vizsgálatára az 50a amid foszforilezésekor a difenilfoszfinoil-klorid és dietil-foszforil-klorid 1:1 arányú toluolos elegyét az 1-butilamino-3metil-3-foszfolén-oxid (50a) toluolos, trietil-amint tartalmazó oldatához adtuk. Azt tapasztaltuk,

64

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

hogy túlnyomó részt (96%-ban) 56a keletkezett, míg az etoxi-származék (58a) csak 4%-ban volt jelen a reakcióelegyben.

Vagyis a vizsgált foszforilezési reakcióban a difenilfoszfinoil-klorid – a sztérikus gátlás ellenére – lényegesen gyorsabban reagál az 1-butilamino-foszfolén-oxiddal (50a) mint a dietil-foszforilklorid. Következő kísérletünkben gyűrűs foszfinsav-klorid (51) és difenilfoszfinoil-klorid 1:1 arányú toluolos oldatához trietil-amin jelenlétében butil-amint csepegtettünk. Ebben a kísérletünkben a foszfolén-származék (51) bizonyult reakcióképesebbnek, mivel a belőle képződött biszszármazék (54a) 92%-ban volt jelen a nyerstermékben. A difenilfoszfinoil-kloridból keletkező bisz-terméket (61) egyáltalán nem sikerült kimutatni a reakcióelegyben, míg a vegyes származék csupán 8%-ban képződött.

A legreakcióképesebb tehát az 1-klór-3-metil-foszfolén-oxid (51), ezt követi a nagy térigényű fenilcsoportokat tartalmazó difenilfoszfinoil-klorid. A reaktivitási sort a valamelyest csökkent reakciókészségű, valamint hidrolízisre is érzékenyebb dietil-foszforil-klorid zárja (16. ábra).

16. Ábra: Foszforilezési reakcióban megfigyelt reaktivitási sorrend

65

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Az előállított 10 új “imid-analóg” termék jellemzése

31

P,

13

C és 1H NMR-rel, valamint

HRMS spektrumok alapján történt. A vegyesen szubsztituált >P(O)NR(O)P< származékok

31

P NMR spektrumában a két

kémiailag különböző környezetben lévő P-atom jelei jól elkülönülve 1-1 dublettként jelennek meg, hiszen két kötés távolságra egymás jeleit kölcsönösen felhasítják. Megjegyzendő azonban, hogy a monometil-foszfolén gyűrűt tartalmazó 56 és 59 származékok 13C NMR spektrumában a fenil-gyűrűk C2’ atomhoz tartozó dublettjei diasztereotópia következtében kiszélesedtek vagy megkettőződtek. Ugyanez a jelenség az 59 vegyület C1’ jelén is megfigyelhető. A bisz(foszfinoil)aminok (56 és 57), illetve a foszfinoil-foszforilaminok (58–60) 2J(P,P) csatolási állandói rendre 5,5–7,3 Hz, illetve 15,9–17,9 Hz tartományba esnek. Három választott modellvegyület (56e, 57h és 58a) térszerkezetét kvantumkémiai számításokkal határoztuk meg. A talált szerkezetek a 17. ábrán láthatók.

17. Ábra: 56e, 57h és 58a vegyületek B3LYP/6-31G(d,p) számítások alapján optimalizált szerkezete

A vizsgált modellek térszerkezetéről elmondható, hogy a két P=O funkció ellentétes irányba mutat. A központi N-atom közel planáris, a nitrogént körülvevő három kötésszög összege közel 360. Az O1 és P6 atomok távolsága valamelyest nagyobb a Van der Walls sugaruknál, így csak egy gyenge kölcsönhatás állhat fenn közöttük.

18. Ábra: Intramolekuláris P–O kölcsönhatás

A 56e és 57h származékok P1O1, valamint az egyik aromás orto H-atomja között erős hidrogénkötés fedezhető fel (18. ábra), ami 58a származékban nem található meg.

66

3.Saját munka

Kiss Nóra Zsuzsa

Elmondható tehát, hogy primer aminok foszforilezési lehetőségeit vizsgáltuk, mely során 9 szimmetrikus ún. „biszfoszfolén-amidot” (54 és 55), valamint 10 bisz(foszfinoil)-amint (56 és 57), illetve foszfinoil-foszforil-amint (58-60) állítottunk elő. A 19 „imid”-típusú vegyület mindegyike új, valamint egy kevéssé ismert vegyületcsaládot képez. Az előállított származékok NMR-jelenségeinek tanulmányozásán túl egyes esetekben a térszerkezetet kvantumkémiai számításokkal határoztuk meg. Mivel elsőként foglalkoztunk a szóban forgó vegyületcsalád szintézisével – mely során értékes intermedierekhez jutottunk – a jövőben tervezzük a kapott származékok további átalakítási lehetőségeinek (pl. gyűrűbővítés) vizsgálatát kutatócsoportunk korábbi eredményei alapján.25,67

67

4. Kísérletek részletes leírása

Kiss Nóra Zsuzsa

4. KÍSÉRLETEK RÉSZLETES LEÍRÁSA 4.1. Alkalmazott készülékek, analitikai és szerkezetvizsgálati leírások A mikrohullámú (MW) besugárzással végzett reakciókat egy 300 W maximális teljesítményű CEM Discover típusú, nyomásfeltéttel ellátott MW reaktorban hajtottuk végre. Az egyes reakciók lejátszódását a nyerstermékek

31

P NMR vizsgálatával követtük.

A reakcióelegyek tisztítására oszlop-, vagy flash-kromatográfiát (CombiFlash Rf), alkalmaztunk. Az oszlopkromatográfiás elválasztások szilikagél adszorbensen történtek. Az előállított észterek tisztaságát gázkromatográfiás (GC) vizsgálatokkal ellenőriztük. A méréseket HP 5890 típusú 2-es szériájú, FID detektorral felszerelt készülék segítségével végeztük el. A gázkromatográf egy 15 m × 0,18 mm-es Restek, Rtx-5 típusú 0,20 µm filmvastagságú kolonnát tartalmaz. Az alkalmazott program szerint a kolonna hőmérséklete 1 percig 40 °C, majd a hőmérséklet 300 °C-ig 25 °C/perc fűtési sebességgel emelkedik, majd ezt a hőmérsékletet 10 percen keresztül állandó értéken tartja. Az injektor hőmérséklete 290 °C, a FID detektor 300 °C-os. A vivőgáz N2. A pontostömeg (HRMS) mérések ZAB-2SEQ típusú készüléken, illetve Q-TOF Premier tömegspektrométeren pozitív elektrospray módban készültek. Az előállított vegyületek szerkezetét

31

P,

13

C és 1H NMR spektroszkópiával igazoltuk, az

oldószer minden esetben CDCl3 volt. A 31P NMR felvételek Bruker Avance-300 típusú készüléken 121,5 MHz-en készültek, a kémiai eltolódásokat 85%-os foszforsavhoz viszonyították. A 13C és 1H NMR spektrumok Bruker Avance-300 típusú spektrométerrel 75,5, illetve 300 MHz-en készültek, referenciaanyagként TMS szolgált. Az 54, 55 vegyületek 31P, 13C és 1H NMR spektrumai Bruker Avance-700 típusú spektrométerrel rendre 283,4, 176 és 700 MHz-en készültek, míg a 13C NMR spektrumok felvétele Bruker Avance-500 típusú készülékkel történtek 125,8 MHz-en. A közleményekben szereplő IR spektrumok felvétele Bruker Tensor 37 típusú FTIR spektrofotométeren történtek KBr pasztillákon, illetve NaCl ablakon filmként. Az elméleti kémiai számítások B3LYP/6-31++G(d,p) és B3LYP/6-31G(d,p) módszerekkel történtek.193,194,201 Az egyes kísérletek részletes leírását követően a vegyületek analitikai jellemzőit (31P, 13C és 1

H NMR, valamint HRMS adatait) egy, az értekezéshez csatolt CD-n adom meg.

A közleményekben megtalálható származékokat a megfelelő publikációra történő hivatkozással jelölöm. A dolgozatban szereplő vegyületszámot szögletes zárójelben követi a közleményben található számozás.

68


Kiss Nóra Zsuzsa

4.2. A kiindulási foszfinsavak forrása, illetve előállítása A fenil-H-foszfinsavat (1) és a difenilfoszfinsavat (3) vásároltuk (Aldrich Chemical Co.). A gyűrűs foszfinsavak előállítása az irodalomban ismert módon történt. 18. Táblázat: Az általunk előállított gyűrűs foszfinsavak 31P NMR adatai Foszfinsav

31

P δ mért [ppm]

Irodalom

75,3 (bs)

6,8

69,9 (bs)

6,8

80,2 (bs)

74

72,9 (bs), [70%],

74

79,5 (bs), [30%]

51,8

74

bs: broad signal (széles jel)

4.2.1. 1-Hidroxi-3-metil-foszfolán-1-oxidok (9 és 10) előállítása 7,6 mmol 1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (5: 1,0 g), illetve 1-hidroxi-3,4-dimetil-3foszfolén-1-oxidot (6: 1,1 g) 60 ml absz. etanolban oldottunk, majd ehhez 0,50 g 10% Pd/C katalizátort adtunk. Az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 20 bar nyomás alatt 7 órán át hidrogéneztük intenzív kevertetés mellett. A katalizátor kiszűrése után az alkoholt vákuumban bepárolva kaptuk a megfelelő foszfolán-oxidot (9: 0,9 g (90%), 10: 1,0 g (92%)) halványsárga olajként. 1-Hidroxi-3-metilfoszfolán-1-oxid (9) [2–9]74 1-Hidroxi-3,4-dimetilfoszfolán-1-oxid (10) [2–10]74

69


Kiss Nóra Zsuzsa

4.3. Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt észteresítésére 0,76 mmol Foszfinsavat (1: 0,11 g, 3: 0,17 g, 5: 0,10 g, 6: 0,11 g, 9: 0,10 g, 10: 0,11 g, 13: 0,11 g) és 11,4 mmol (15 ekvivalens) alkoholt (0,5 ml metanolt, 0,7 ml etanolt, 0,9 ml n-propanolt, 0,9 ml i-propanolt, 1,0 ml n-butanolt, 1,0 ml i-butanolt, 1,2 ml n-pentanolt, 1,2 ml i-pentanolt, 1,8 ml n-oktanolt, 1,8 ml 2-etil-hexanolt, 2,5 ml dodekanolt vagy 1,1 ml benzilalkoholt) mértünk be a reakcióedénybe, majd az így kapott elegyet egy nyomáskontrollált feltéttel ellátott CEM MW reaktorban 100-300W-tal sugároztuk be. Így az alkoholok tenziójától függően 1-15 bar körüli nyomás alakult ki. A beállított hőmérsékletek és a reakcióidők a 2-6. táblázatokban láthatóak. Az alkohol feleslegét vákuumban eltávolítottuk, majd az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (rövid szilikagél rétegen szűrtük). A H-fenilfoszfinátok (2) feldolgozását inert atmoszféra alatt végeztük. Az összehasonlító termikus kísérleteket olajfürdővel melegítve bombacsőben végeztük. A feldolgozás a MW reakciókkal azonos módon történt. A 2, 4, 7, 8, 11, 12 és 14 foszfinátokat >98%-os tisztaságú olajként kaptuk. Etil-H-fenilfoszfinát96 (2a) [7e]186 n-Propil-H-fenilfoszfinát (2b) [7c]186 i-Propil-H-fenilfoszfinát221 (2c) [7d]186 n-Butil-H-fenilfoszfinát96 (2d) [7a]186 i-Butil-H-fenilfoszfinát (2e) [7b]186 n-Pentil-H-fenilfoszfinát (2f) [2b]187 i-Pentil-H-fenilfoszfinát (2g) [2c]187 n-Oktil-H-fenilfoszfinát (2h) [2d]187 2-Etilhexil-H-fenilfoszfinát (2i) [2e]187 n-Butil-difenilfoszfinát222 (4a) [9]186 n-Pentil-difenilfoszfinát223 (4b) [ld. Függelék] i-Pentil-difenilfoszfinát224 (4c) [ld. Függelék] n-Oktil-difenilfoszfinát (4d) [ld. Függelék] 2-Etilhexil-difenilfoszfinát (4e) [ld. Függelék] 1-n-Butoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7b) [4]186 1-n-Pentoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7d) [3a]188 1-(3-Pentoxi)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid91 (7e) 70


Kiss Nóra Zsuzsa

1-(3-Metilbutoxi)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7f) [3b]188 1-n-Oktiloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7g) [4b]189 1-(2-Etilhexiloxi)-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7h) [3c]188 1-n-Dodeciloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7i) [4a]189 1-Metoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid225 (7j) 1-Benziloxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (7k) [22]202 1-n-Propoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8a) [2c]186 1-n-Butoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid32 (8b) [2a]186 1-i-Butoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8c) [2b]186 1-n-Pentiloxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8d) [4a]188 1-(3-Metilbutoxi)-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8f) [4b]188 1-n-Oktiloxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8g) [3b]189 1-i-Oktiloxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8h) [4c]188 1-n-Dodeciloxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (8i) [3a]189 1-n-Butoxi-3-metil-foszfolán-1-oxid (11a) [23]74 1-n-Pentoxi-3-metil-foszfolán-1-oxid (11b) [7a]188 1-(3-Metilbutoxi)-3-metil-foszfolán-1-oxid (11c) [7b]188 1-n-Oktiloxi-3-metil-foszfolán-1-oxid (11d) [8]189 1-(2-Etilhexiloxi)-3-metil-foszfolán-1-oxid (11e) [7c]188 1-n-Butoxi-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (12a) [24]74 1-n-Pentoxi-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (12b) [8a]188 1-(3-Metilbutoxi)-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (12c) [8b]188 1-n-Oktiloxi-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (12d) [7]189 1-(2-Etilhexiloxi)-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (12e) [8c]188 1-n-Butoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (14a) [25]74 1-n-Oktiloxi-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (14b) [10d]188 1-(2-Etilhexiloxi)-1,2,3,4,5,6-hexahidrofoszfinin-1-oxid (14c) [10c]188

71


Kiss Nóra Zsuzsa

4.4. Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt tioészteresítésére 0,76 mmol 1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (5: 0,10 g, 6: 0,11 g) és 11,4 mmol (15 ekvivalens) tioalkoholt (1,2 ml butántiolt vagy 1,4 ml pentántiolt) mértünk be a reakcióedénybe, majd az így kapott elegyet egy nyomáskontrollált feltéttel ellátott CEM MW reaktorban 200-300W-tal sugároztuk be 200–220 °C-on 4-8 órás reakcióidővel, nitrogén alatt. Ezután a tioalkohol feleslegét vákuumban eltávolítottuk, majd az így kapott nyersterméket 3% metanol tartalmú diklórmetán eluenssel oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A feldolgozást N2 alatt végeztük. Az

összehasonlító

termikus

kísérleteket

olajfürdővel

melegítettük

bombacsőben.

A feldolgozás a MW reakciókkal azonos módon történt. A 25, 26 tiofoszfinátokat >95%-os tisztaságú olajként kaptuk: 1-n-Tiobutoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (25a) [14a]202 1-n-Tiopentoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (25b) [14b]202 1-n-Tiopentoxi-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (26b) [15]202

4.5. Általános előirat foszfinsavak mikrohullámú direkt amidálására 0,76 mmol Foszfinsavat (5: 0,10 g, 9: 0,10 g, 10: 0,11 g) és 11,4 mmol (15 ekvivalens) primer-amint (1,5 ml n-hexil-amint, 1,3 ml c-hexil-amint vagy 1,2 ml benzil-amint) mértünk be a reakcióedénybe, majd az így kapott elegyet egy nyomáskontrollált feltéttel ellátott CEM MW reaktorban 100-300W-tal sugároztuk be 220 °C-on 2 órán át. Ezután az amin feleslegét vákuumban eltávolítottuk, majd az így kapott nyersterméket 3% metanol tartalmú diklórmetán eluenssel oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A feldolgozást N2 alatt végeztük. Az

összehasonlító

termikus

kísérleteket

olajfürdővel

melegítettük

A feldolgozás a MW reakciókkal azonos módon történt. A 31-33 foszfinsav-amidokat >98%-os tisztaságú olajként kaptuk: 1-n-Hexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31c) [2a]226 1-c-Hexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31d) [2b]226 1-Benzilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31e) [2c]226 1-Benzilamino-3-metil-foszfolán-1-oxid (32) [6]226 1-Benzilamino-3,4-dimetil-foszfolán-1-oxid (33) [7]226

72

bombacsőben.


Kiss Nóra Zsuzsa

4.6. Általános előirat H-fenilfoszfinátok oxidációjára 2,7 mmol Alkil-fenil-H-foszfinátot (2d: 0,53g, 2f: 0,57 g, 2g: 0,57 g, 2h: 0,69 g vagy 2i: 0,69 g) 20 ml diklórmetánban oldottunk, és 0,55 g (3,2 mmol) meta-klór-perbenzoesavat adtunk hozzá. Az így kapott oldatot 26 °C-on 24 órán át kevertettük, majd 3x5 ml vízzel extraháltuk. A vizes fázist diklórmetánnal mostuk, majd az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük, az oldószert bepároltuk. Az így kapott fehér szilárd nyersterméket etil-acetát eluenssel 3 cm szilikagélen szűrtük át, majd újra bepároltuk. A 45 monosav-monoésztereket fehér kristályos anyagként kvantitatív termeléssel és

94–96%-os

tisztasággal kaptuk. Fenilfoszfonsav-monobutil-észter207 (45d) [3a]187 Fenilfoszfonsav-mono-n-pentil-észter208 (45f) [3b]187 Fenilfoszfonsav-mono-i-pentil-észter208 (45g) [3c]187 Fenilfoszfonsav-mono-n-oktil-észter209 (45h) [3d]187 Fenilfoszfonsav-mono-2-etilhexil-észter210 (45i) [3e]187

4.7. Általános előirat foszfonsav-monoészterek direkt észteresítésére 0,7 mmol Fenilfoszfonsav-monoésztert (45d: 0,15 g, 45f: 0,16 g, 45g 0,16 g, 45h: 0,19 g vagy 45i: 0,19 g) és 10,5 mmolt (15 ekvivalens) a megfelelő alkoholból (n-butanol: 1,0 ml, n-pentanol: 1,1 ml, 3-metil-butanol: 1,1 ml, n-oktanol: 1,7 ml vagy 2-etil-hexanol: 1,7 ml) mértünk össze. A reakcióelegyet MW reaktorban zárt rendszerben 200-300W teljesítménnyel 220-235 °C-on 6 órás besugárzással reagáltattuk (12. táblázat). Ezután az alkohol feleslegét vákuumban

eltávolítottuk,

majd

az

így

kapott

nyersterméket

etil-acetát

eluenssel

oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Így a kívánt 46 foszfonátokat ~98%-os tisztasággal tudtuk előállítani. Fenilfoszfonsav-di-n-butil-észter211 (46d) [4a]187 Fenilfoszfonsav-di-n-pentil-észter212 (46f) [4b]187 Fenilfoszfonsav-di-i-pentil-észter213 (46g) [4c]187 Fenilfoszfonsav-di-n-oktil-észter214 (46h) [4d]187 Fenilfoszfonsav-di-2-etilhexil-észter215 (46i) [4e]187

4.8. Általános előirat 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidok (7) diklórciklopropanálására 3,0 mmol 1-Alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (49e és 49f: 0,61 g, 49g és 49h: 0,73 g, 49i: 0,90 g) 12 ml száraz kloroformos oldatához 0,041 g (0,18 mol) trietilbenzilammónium73


Kiss Nóra Zsuzsa

kloridot (ClTEBA) adtunk. Az intenzíven kevert oldathoz ezután 8,4 g (0,11 mmol) nátriumhidroxid 8,5 ml vízben készült oldatát csepegtettük. Az oldat magától felforrt. Az intenzív kevertetést addig folytattuk, amíg a reakcióelegy magától lehűlt. Ekkor a kivált NaCl-ot szűrtük, a szerves fázist Na2SO4-on szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott sötét

olajat

3%

metanol

tartalmú

diklórmetán

eluenssel

szilikagél

állófázison

oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. A várt foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxidokat (49) 98-99%-os tisztaságban kaptuk. Két esetben (49e, 49f) ismételt kromatográfiával az izomereket is sikerült elválasztani. 3-Pentoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49e) [17a]216 3-Pentoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49Ae) [17Aa]216 3-Pentoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49Be) [17Ba]216 3-Metilbutoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49f) [17b]216 3-Metilbutoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49Bf) [17Bb]216 n-Oktiloxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49g) [17c]216 2-Etilhexiloxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49h) [17d]216 n-Dodeciloxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49i) [17e]216

4.9. Általános előirat 1-alkoxi-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxidok (50) előállítására 1,3 mmol 1-alkoxi-6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-3-oxid (49e és 49f: 0,37 g, 49g és 49h: 0,42 g, 49i: 0,50 g) 15 ml toluolos oldatához 0,20 ml (1,4 mmol) trietil-amint adtunk, majd az oldatot 8 órán át refluxáltattuk. A reakcióelegyhez lehűlés után 3 ml vizet adtunk, majd leszűrtük. A szerves fázist Na2SO4-on szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A kapott

olajat

3%

metanol

tartalmú

diklórmetán

eluenssel

szilikagél

állófázison

oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottuk. Ily módon a megfelelő 1,2-dihidrofoszfinin-1oxidokat 98-99% tisztaságú olajként kaptuk. 3- és 5-Metil-1-pentoxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (50e) [18a]216 3- és 5-Metil-(3-metilbutoxi)-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (50f) [18b]216 3- és 5-Metil-1-oktiloxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (50g) [18c]216 3- és 5-Metil-(2-etilhexiloxi)-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (50h) [18d]216 3- és 5-Metil-1-dodeciloxi-4-klór-1,2-dihidrofoszfinin-1-oxid (50i) [18e]216

74


Kiss Nóra Zsuzsa

4.10. Általános előirat foszfinsav-amidok savkloridból történő előállítására 11,4 mmol 1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (5: 1,5g, 6: 1,7 g) 5 ml száraz diklórmetánban oldottunk és hozzáadtunk 1 ml (13,8 mmol) tionil-kloridot, majd az elegyet 24 órán át kevertettük 26 °C-on. Ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott 1-klór-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot [51: 1,7 g, 52: 1,9g (~100%)] 3 ml száraz toluolban oldottunk, majd az így kapott oldatot cseppenként adagoltuk 11,4 mmol primer-amin (n-butilamin: 1,14 ml, i-butil-amin: 1,14 ml, n-hexil-amin: 1,5 ml, c-hexil-amin: 1,4 ml, 2-feniletilamin: 1,44 ml, benzil-amin: 1,3 ml, anilin: 1,0 ml) és 1,6 ml (11,4 mmol) trietil-amin 3 ml toluolos oldatához, 60 °C-on. A reakcióelegyet 2 órán át forraltuk, majd az amin-hidroklorid só kiszűrése után a szűrletet bepároltuk, és az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: 3% metanol tartalmú diklórmetán) tisztítottuk, így 31, illetve 53 1-amino-foszfolénoxidokhoz jutottunk. 1-n-Butilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31a) [5a]217 1-i-Butilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31b) [5b]217 1-n-Hexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31c) [5c]217 1-c-Hexilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31d) [5d]217 1-n-Propilamino-3-metil-3-foszfolén-1-oxid (31h) [3a]220 1-n-Propilamino-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (53h) [4a]220 1-n-Butilamino-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (53a) [4b]220 1-Benzilamino-3,4-dimetil-3-foszfolén-1-oxid (53e) [4c]220

4.11. Általános előirat „biszfoszfolén-amidok” előálltására 3,8 mmol 1-Hidroxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (5: 0,5g, 6: 0,55 g) 3 ml száraz diklórmetánban oldottunk és hozzáadtunk 0,35 ml (4,7 mmol) tionil-kloridot, majd az elegyet 24 órán át kevertettük 26 °C-on. Ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott 1-klór-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot [51: 0,57 g, 52: 0,62g (~100%)] 5 ml száraz toluolban oldottunk, majd 0,53 ml (3,79 mmol) trietil-amint és 1,9 mmol primer-amint (n-butilamin: 0,19 ml, i-butil-amin: 0,19 ml, n-hexilamin: 0,25 ml, c-hexilamin: 0,22 ml, 2-feniletilamin: 0,24 ml, benzil-amin: 0,20 ml, anilin: 0,17 ml) adtunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át forraltuk. Az amin-hidroklorid só kiszűrése után a szűrletet bepároltuk, majd az így kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: 3% metanol tartalmú diklórmetán) tisztítottuk. Az alábbi – legtöbb esetben sűrű – olaj halmazállapotú termékekhez jutottunk:

75


Kiss Nóra Zsuzsa

n-Butilbisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54a) [6a]217 i-Butilbisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54b) [6b]217 n-Hexilbisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54c) [6c]217 c-Hexilbisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54d) [6d]217 Benzilbisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (54e) [6e]217 Bisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)feniletilamin-P,P’-dioxid (54f) [6f]217 Bisz(3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)fenilamin-P,P’-dioxid (54g) [6g]217 n-Butilbisz(3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (55a) [7a]217 Benzilbisz(3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-il)amin-P,P’-dioxid (55e) [7e]217

4.12. Általános előirat vegyesen szubsztituált >P(O)NR(O)P< típusú vegyületek előállítására A foszfinoil- és foszfonoil-alkilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxidokat (56-60) az alábbi módszer szerint állítottuk elő. 1,6 mmol 1-Amino-3-metil-3-foszfolén-1-oxidot (31h: 0,28 g, 31a: 0,30 g, 31e: 0,35 g, 53h: 0,30 g, 53a: 0,32 g, 53e 0,38 g) 3 ml száraz toluolban oldottunk, majd az oldathoz 1,8 mmol (0,25 ml) trietil-amint, valamint 1,8 mmol reagenst (difenilfoszfinoil-klorid: 0,34 ml, dietilfoszforil-klorid: 0,26 ml, difenil-foszfinil-klorid: 0,37 ml) adtunk. A reakcióelegyet 3,5-5 órán át forraltuk, majd az amin-hidroklorid sót kiszűrtük, a szűrletet bepároltuk. A nyerstermékek oszlopkromatográfiás tisztítása után (szilikagél, eluens: 3% metanolt tartalmazó diklórmetán), a végtermékeket halványsárga –a legtöbb esetben sűrű – olaj formájában kaptuk. Difenilfoszfinoil-1-n-propilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (56h) [9a]220 Difenilfoszfinoil-1-n-butilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (56a) [9b]220 Difenilfoszfinoil-1-benzilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (56e) [9c]220 Difenilfoszfinoil-1-n-propilamino-3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (57h) [10a]220 Difenilfoszfinoil-1-n-butilamino-3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (57a) [10b]220 Difenilfoszfinoil-1-benzilamino-3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (57e) [10c]220 Dietilfoszforil-1-n-butilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (58a) [11b]220 Dietilfoszforil-1-benzilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (58e) [11c]220 Difenilfoszforil-1-n-butilamino-3-metil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (59a) [12b]220 Difenilfoszforil-1-n-butilamino-3,4-dimetil-2,5-dihidro-1H-foszfol-1-oxid (60a) [13b]220 76


Kiss Nóra Zsuzsa

4.13. Számításos kémiai módszerek Az elméleti számításokat a Gaussian (G09) programmal201 a szegedi egyetem szerverén, DFT módszerrel [B3LYP/6-31G(d,p)] végeztük. A geometriaoptimálások során a hiperfelszín minimumpontjait RFO, az átmeneti állapotot QST3 módszerrel kerestük. Az optimálást követően minden esetben frekvenciaszámolással ellenőriztük, hogy a talált stacionárius pont minimum vagy átmeneti állapot. A számítások során a reakcióközeget több esetben implicit-explicit oldószermodellel199,200 vettük figyelembe. Implicit oldószermodellként PCM (Polarizable Continuum Model) módszert alkalmaztunk, relatív permittivitásként az adott oldószerre vonatkozó irodalmi értéket vettünk alapul.

77

5.Összefoglalás

Kiss Nóra Zsuzsa

5. ÖSSZEFOGLALÁS Doktori munkám elsődleges célja foszfinsavak funkcionalizálási lehetőségeinek vizsgálata volt a „zöldkémiai” elvek szem előtt tartásával. Azt találtuk, hogy míg a foszfinsavak hagyományos körülmények között nem lépnek reakcióba alkoholokkal, mikrohullámú (MW) besugárzás hatására közvetlenül észteresíthetők. Így egy új környezetbarát eljárást dolgoztunk ki foszfinátok előállítására, mely a vizsgált modelltől függően akár kvantitatív is lehet. Egyes esetekben termikus összehasonlító kísérleteket is végeztünk, melyek bizonyították, hogy a direkt észteresítést valóban a MW besugárzás teszi lehetővé.

A fenilfoszfinsavak (1 és 3) és az általunk előállított gyűrűs foszfinsavak (5, 6, 9, 10 és 13) direkt észteresítésével közel ötven foszfinátot állítottunk elő. Munkám másik célja az volt, hogy megvizsgáljam, hogy a mikrohullám milyen szerves kémiai átalakításokban használható, vagyis a MW alkalmazhatóságának feltételeit szerettük volna feltárni. Továbbá szerettük volna magyarázni a MW hatását. A direkt észteresítések energetikai viszonyait kvantumkémiai számításokkal derítettük fel, melyből kiderült, hogy a meglehetősen magas aktiválási entalpia szab gátat a reakció lejátszódásának. Azonban a MW besugárzás következtében kialakuló lokális túlmelegedések át tudják segíteni a reakciót ezen a gáton. A

foszfinsavak

direkt

észteresítésére

kidolgozott

eljárást

ezután

foszfinsavak

tioészteresítésére és direkt amidálására is kiterjesztettük. Azonban a direkt észteresítésekkel szemben a tioészteresítések és amidálások MW körülmények között is csak kb. 33-50%-os konverzióval játszódtak le, melyre a két utóbbi reakció endotermitása adhat magyarázatot, ami még MW besugárzás esetén is gátolja a reakciók teljes lejátszódását.

78

5.Összefoglalás

Kiss Nóra Zsuzsa

A szóban forgó reakciók mechanizmusát is feltérképeztük kvantumkémiai számításokkal, melyek alapján AAC2 mechanizmust valószínűsíthetünk. Az acilezések során egy relatíve nagy energiájú négycentrumos gyűrűs átmeneti állapot lép fel, mely új megfigyelés. A H-fenilfoszfinsav (1) direkt észteresítésével kapott H-fenilfoszfinátok (2) oxidációján keresztül fenilfoszfonsav-monoészterekhez (45) jutottunk, melyek ideális modellként szolgáltak a kidolgozott direkt észteresítési eljárás foszfonsavakra történő kiterjeszthetőségének vizsgálata során.

Az általunk előállított 1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat (7) gyűrűbővítési reakcióban hasznosítottuk, mely során egy új, hatékony és egy lépéses diklórciklopropanálási eljárást dolgoztunk ki. Két esetben (49e és 49f) a diasztereomereket oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztottuk és azokat külön-külön is azonosítottuk.

79

5.Összefoglalás

Kiss Nóra Zsuzsa

Az új 6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexán-oxidokat (49) termikus gyűrűnyitási reakcióban a megfelelő hattagú telítetlen 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká (50) alakítottuk.

A 49 és 50 vegyületek izomereinek térszerkezetét és relatív energiáikat kvantumkémiai számításokkal határoztuk meg. A foszfinsav-amidok előállítását a hagyományos, savkloridon keresztül vezető eljárással is megvalósítottuk, mely során a várt 1-amino-foszfolén-oxid (31, illetve 53) képződése mellett ún. „biszfoszfolén-amid” (54 vagy 55) képződését figyeltük meg. A foszforilezési reakciót a mólarányok és az adagolási sorrend megválasztásával sikerült finomhangolni, így akár az egyszeresen, akár a kétszeresen foszforilezett amin szelektíven is előállítható. A reakciót két konszekutív lépésben megvalósítva lehetőség adódott két különböző >P(O)-csoportot tartalmazó >P(O)NR(O)P< típusú vegyületetek (56-60) szintézisére is.

80

5.Összefoglalás

Kiss Nóra Zsuzsa

A primer aminok foszforilezési lehetőségeinek vizsgálata során előállított „imid”-típusú „biszfoszfolén-amidok” (54 és 55), bisz(foszfinoil)-aminok (56 és 57), illetve foszfinoilfoszforil-aminok (58-60) egy új vegyületcsaládot képeznek.

A foszfinsavak direkt funkcionalizálhatóságának vizsgálata során elért eredményeink jelentősen hozzájárulnak a MW technika lehetőségeinek és korlátainak megismeréséhez. A reakciók során több mint 100 vegyületet állítottunk elő és jellemeztünk, melyek nagy része új vegyület, és így a rendelkezésre álló foszfinsav-származékok körét szélesítik.

81

6. Tézisek

Kiss Nóra Zsuzsa

6. TÉZISEK 1.

Találtunk egy modellreakciót, a foszfinsavak direkt észteresítését, ami termikus körülmények között gyakorlatilag nem, mikrohullámú (MW) besugárzás hatására azonban lejátszódik. Ez alapján új eljárást dolgoztunk ki gyűrűs és aciklusos foszfinsavak direkt észteresítésére. Megállapítottuk, hogy a módszer leginkább hosszú szénláncú (magas forráspontú), sztérikusan kevéssé gátolt alkoholokkal történő észteresítésre alkalmas. Igazoltuk a MW különleges hatását, ugyanis az általunk vizsgált direkt észteresítések termikus körülmények között valóban nem, vagy legfeljebb csak kis mértékben játszódtak le. [1,2,7]

2.

A reakció elméleti számításokkal meghatározott energetikája szerint a magas aktiválási entalpia szab gátat a foszfinsavak direkt észteresítésének. Magyarázatunk szerint a MW besugárzás következtében kialakuló lokális túlmelegedések tudják átsegíteni a reakciót az aktiválási gáton. [3,8]

3.

Az elméleti számítások kinetikai vizsgálatai egyben a mechanizmust is feltérképezték. A számítások megerősítették, hogy a foszfinsavak direkt észteresítése AAC2 mechanizmus szerint játszódik le, továbbá, hogy egy relatíve nagy energiájú négycentrumos gyűrűs átmeneti állapot lép fel a sebességmeghatározó lépésben. Új megfigyelés, hogy hasonló átmeneti állapot léphet fel a karbonsavak észteresítésénél is. [8]

4.

A foszfinsavak direkt észteresítésére kidolgozott eljárást foszfinsavak tioészteresítésére és direkt amidálására is kiterjesztettük, azonban a direkt észteresítésekkel szemben a tioészteresítések és amidálások MW körülmények között is csak kb. 33-50%-os konverzióval mentek végbe. Megállapítottuk, hogy az említett reakciók endotermitása gátolja a teljes lejátszódást. [4,5]

5.

A

direkt

észteresítéssel

monoészterekhez észteresítéssel

jutottunk,

alakítottunk

kapott

oxidációjával

H-fenilfoszfinátok

amelyeket

szintén

MW

foszfonsav-diészterekké,

körülmények

ezzel

elsőként

fenilfoszfonsavközötti

direkt

valósítva

meg

foszfonsavak direkt észteresítését. [9] 6.

Az

általunk

előállított

lipofil

1-alkoxi-3-metil-3-foszfolén-1-oxidokat

kétlépéses

gyűrűbővítési reakcióban 1,2-dihidrofoszfinin-oxidokká alakítottuk. A módszer első lépéseként egy hatékony és egylépéses diklórciklopropanálási eljárást dolgoztunk ki. [10] 82

6. Tézisek 7.

Kiss Nóra Zsuzsa

A foszfinsav-amidok hatékony előállítása érdekében a megfelelő savkloridból történő előállítást választottuk, mely során azt találtuk, hogy a várt 1-amino-3-metil-3-foszfolén-oxid mellett ún. „biszfoszfolén-amid” – tehát egy imid – is képződött. A mólarány és adagolási sorrend megfelelő megválasztásával szelektív módszert dolgoztunk ki primer-aminok egyszeres, illetve kétszeres foszforilezésére. A kétszeresen foszforilezett imid-típusú vegyületek egy új vegyületcsaládot képeznek. [6,11]

83

7. Közlemények

Kiss Nóra Zsuzsa

7. KÖZLEMÉNYEK Az értekezés alapját képező teljes tudományos közlemények: [1]186

Kiss, N. Z.; Ludányi, K.; Drahos, L.; Keglevich, G.: Novel Synthesis of

Phosphinates by the Microwave Assisted Esterification of Phosphinic Acids; Synthetic Commun 2009, 39, 2392-2404. [IF: 0,961; KNZs: 100%; I: 3] [2]74

Keglevich G., Bálint E., Kiss N. Z., Jablonkai E., Hegedűs L., Grün A., Greiner I.:

Microwave-Assisted Esterification of Phosphinic Acids; Curr Org Chem 2011, 15, 1802-1810. [IF: 3,064; KNZs: 34%] [3]189

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T.: Insights into a surprising

reaction: The microwave-assisted direct esterification of phosphinic acids; Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2011-2018. [IF: 3,568; KNZs: 100%, I: 2] [4]226

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Körtvélyesi, T.: Microwave-Assisted Functionalization

of Phosphinic Acids; Amidations versus Esterifications; Heteroatom Chem. 2013, 24, 91-99. [IF: 1,257; KNZs: 100%] [5]202

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Drahos, L.; Körtvélyesi, T.: Direct esterification of

phosphinic acids under microwave conditions; extension to the synthesis of thiophosphinates and new mechanistic insights; Tetrahedron Lett. 2013, 54, 466-469. [IF: 2,391; KNZs: 100%, I: 1] [6]217

Kiss, N. Z.; Simon, A.; Drahos, L.; Huben, K.; Jankowski, S.; Keglevich, G.:

Synthesis of 1-Amino-2,5-dihydro-1H-phosphole 1-Oxides and their N-Phosphinoyl Derivatives, Bis(2,5-dihydro-1H-phoshol-1-yl)amine P,P'-Dioxides;

Synthesis, 2013, 45, 199-204.

[IF: 2,443; KNZs: 100%] [7]188

Kiss, N. Z.; Böttger, É. V.; Drahos, L.; Keglevich, G.: Microwave-assisted direct

esterification of cyclic phosphinic acids; Heteroatom Chem, 2013, 24, 283-288. [IF: 1,257; KNZs: 70%, I: 1] [8]192

Mucsi, Z.; Kiss, N. Z.;

Keglevich, G.: A quantum chemical study on the

mechanism and energetics of the direct esterification, thioesterification and amidation of 1hydroxy-3-methyl-3-phospholene 1-oxide; RSC Adv., 2014, 4, 11948-11954. [IF: 3,708 (2013); KNZs: 100%] [9]187

Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Böttger, É., Drahos, L.; Keglevich, G.: A Three-Step

Conversion of Phenyl-1H-phosphinic Acid to Dialkyl

Phenylphosphonates Including Two

Microwave-Assisted Direct Esterification Steps Curr. Org. Synth. 2014, nyomdában. DOI: 10.2174/1570179410666131212231130 [IF: 2,439 (2013); KNZs: 70%]

7. Közlemények [10]216

Kiss Nóra Zsuzsa

Kiss, N. Z.; Örkényi, R.; Mucsi, Z.; Keglevich, G.: The Synthesis of

3-Phosphabicyclo[3.1.0]hexane 3-Oxides and 1,2-Dihydrophosphinine 1-Oxides with Lipophilic P-Alkoxy Substituents by Ring Enlargement; Heteroatom Chem, 2014, 25, 265-273. [IF: 1,257 (2013); KNZs: 70%] [11]220

Kiss, N. Z.; Rádai, Z.; Mucsi, Z.; Keglevich, G.: The Synthesis of

Bis(phosphinoyl)amines and Phosphinoyl–Phosphorylamines by the N-Phosphinoylation and NPhosphorylation of 1-Alkylamino-2,5-dihydro-1H-phosphole 1-Oxides; Heteroatom Chem, 2014, nyomdában. [IF: 1,257 (2013); KNZs: 70%] Az értekezés tárgyában készült rövid közlések: [12]190

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Bálint E.; Jablonkai E.; Grün A.; Milen M.; Frigyes

D.; Greiner I.: Microwave-Assiested Esterification of Phosphinic Acids by Alcohols, Phenols, and Alkyl Halogenides; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2011, 186, 802-803. [IF: 0,716; KNZs: 34%] [13]204

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Körtvélyesi, T.; Mucsi Z.: Direct esterification and

amidation of phosphinic acids under microwave conditions; Phosphorus, Sulfur, Silicon 2013, 188, 29-32. [IF: 0,827; KNZs: 100%] [14]

Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Rádai, Z.; Böttger, É. V.; Keglevich, G.: The Synthesis and

Potential Use of Cyclic Phosphinic Acid Derivatives; Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2014, közlésre beküldve, [IF: …; KNZs: 70%] [15]

Kiss, N. Z.: The synthesis of phosphinates in an environmentally friendly manner;

Period. Polytech. 2011, 55, 39. [IF: 0,269; KNZs: 100%] [16]

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Bálint, E.; Kovács, R.; Jablonkai, E.; Fazekas, E.;

Tóth, J.; Kaszás, A.; Blastik, Zs.; Grün, A.: Synthesis of Organophosphorus Compounds under Microwave Conditions. In: 5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering. Budapest, 2011.09.14-2011.09.18. New York: Springer, pp. 13501353.

Az értekezés tárgyában készült összefoglaló közlések: [17]

Keglevich, G.; Grün A.; Bálint E.; Kiss, N. Z.; Kovács, R.; Greiner, I.; Molnár I.;

Blastik, Zs.; Tóth, V. R.; Fehérvári, A.; Csontos, I.: Green Chemical Tools in Organophosphorus Chemistry – Organophosphorus Tools in Green Chemistry; Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2011, 186, 613-620. [IF: 0,716; KNZs: 20%, I: 1]

85

7. Közlemények [18]

Kiss Nóra Zsuzsa

Keglevich, G.; Grün, A.; Bálint, E.; Kiss, N. Z.; Jablonkai, E.: Microwave-

Assisted Organophosphorus Syntheses; Curr. Org. Chem. 2013, 17, 545-554. [IF: 2,537; KNZs: 50%] [19]

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Jablonkai, E.; Bálint, E.: The Synthesis of

Phosphinates – Traditional Versus Green Chemical Approaches; Green Proc. Synth. 2014, 3, 103–110. [IF: – KNZs: 50%] [20]

Keglevich, G.; Grün, A.; Bagi, P.; Bálint, E.; Kiss, N. Z.; Kovács, R. Jablonkai,

E.; Kovács, T.; Fogassy, E.; Greiner, I.: Period. Polytech. 2014, nyomdában [IF: 0,13 (2013); KNZs: 20%] [21]

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.: Synthesis of phosphinic acid derivatives;

Traditional versus up-to-date accomplishments, Encyclopedia of Physical Organic Chemistry, Vol. 5.; Ed. Wang, Z.; Wiley & Son, … 2014, meghívás alapján készített könyvfejezet, beküldve. [KNZs: 100%] [22]

Kiss, N. Z.; Keglevich, G.: An overview of the synthesis of phosphinates and

phosphinic amides; Curr. Org. Chem. 2014, nyomdában. [IF: 2,537 (2013); KNZs: 100%] [23]

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Jablonkai, E.; Bálint E.: The Potential of Microwave in

Organophosphorus Syntheses;

Phosphorus, Sulfur, Silicon, 2014, közlésre beküldve.

[IF: 0,827 (2013); KNZs: 50%]

Az értekezés témájához közvetlenül nem kapcsolódó cikkek: [24]

Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Menyhárd G. K.; Fehérvári A.; Csontos I.: A Study on

the Kabachnik-Fields Reaction of Benzaldehyde, Cyclohexylamine and Dialkyl Phosphites; Heteroatom Chem 2012, 23, 171-178. [IF: 1,577; KNZs: 70%, I: 5] [25]

Kiss, N. Z.; Kaszás A.; Drahos, L.; Mucsi, Z.; Keglevich, G.: A neighbouring

group effect leading to enhanced nucleophilic substitution of amines at the hindered α-carbon atom of an α-hydroxyphosphonate; Tetrahedron Lett. 2012, 53, 207–209. [IF: 2,397; KNZs: 70%, I: 2]

86

8. Irodalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

8. IRODALOMJEGYZÉK (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35)

Anastas, P. T.; Warner, J. C. O. In Green Chemistry: Theory and Practice; University Press: Oxford, 1998. Kappe, C. O.; Pieber, B.; Dallinger, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 1088. McCormack, W. B., US Pat. 2,663,736 és 2,663,737, 1953. Quin, L. D. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 2. Hasserodt, U.; Hunger, K.; Korte, F. Tetrahedron 1963, 19, 1563. Hunger, K.; Hasserodt, U.; Korte, F. Tetrahedron 1964, 20, 1593. Emsley, J.; Hall, D. The Chemistry of Phosphorus; Harper and Row: London, 1976. Quin, L. D. The heterocyclic chemistry of phosphorus: system based on the phosphorus– carbon bond; Wiley: New York, 1981. Barton, D.; Ollis, W. D. Comprehensive organic chemistry, Phosphorus Compounds; Pergamon: Oxford, 1979; Vol. 2. Quin, L. D.; Gratz, J. P.; Barket, T. P. J. Org. Chem. 1968, 33, 1034. Arbuzov, B. A.; Vizel, A. O.; Szamitov, J. J.; Ivanovszkaja, K. M. Dokl. Akad. Nauk. SSSR 1964, 159, 582. Quin, L. D.; Szewczyk, J. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1984, 21, 161. Marsi, K. L.; Burns, F. B.; Clark, R. T. J. Org. Chem. 1972, 37, 238. Fitzgerald, A.; Smith, G. D.; Caughlan, C. N.; Marsi, K. L.; Burns, F. B. J. Org. Chem. 1976, 41, 1155. Hintermann, L.; Schmitz, M.; Maltsev, O. V.; Naumov, P. Synthesis 2013, 45, 308. Bujard, M.; Gouverneur, V.; Mioskowski, C. J. Org. Chem. 1999, 64, 2119. Briot, A.; Bujard, M.; Gouverneur, V.; Nolan, S. P.; Mioskowski, C. Org. Lett. 2000, 2, 1517. McReynolds, M. D.; Dougherty, J. M.; Hanson, P. R. Chem. Rev. 2004, 104, 2239. Quin, L. D.; Kisalus, J. C. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1985, 22, 35. Polniaszek, R. P.; Foster, A. L. J. Org. Chem. 1991, 56, 3137. Dzhemilev, U. M.; Ibragimov, A. G.; Gilyazev, R. R.; Khafizova, L. O. Tetrahedron 2004, 60, 1281. Mathey, F. Chem. Rev. 1988, 88, 429. Mathey, F. Tetrahedron 1972, 28, 4171. Mathey, F. Tetrahedron 1973, 29, 707. Keglevich, G. Synthesis 1993, 1993, 931. Märkl, G.; Matthes, D. Tetrahedron Lett. 1974, 15, 4385. Holand, S.; Ricard, L.; Mathey, F. J. Org. Chem. 1991, 56, 4031. Campbell, I. G. M.; Cookson, R. C.; Hocking, M. B.; Hughes, A. N. J. Chem. Soc. 1965, 2184. Keglevich, G.; Petneházy, I.; Miklós, P.; Almásy, A.; Tóth, G.; Tőke, L.; Quin, L. s. D. J. Org. Chem. 1987, 52, 3983. Keglevich, G.; Janke, F.; Fülöp, V.; Kálmán, A.; Tóth, G.; Toke, L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1990, 54, 73. Keglevich, G.; Brlik, J.; Janke, F.; Tőke, L. Heteroatom Chem. 1990, 1, 419. Keglevich, G.; Tőke, L.; Kovács, A.; Tóth, G.; Újszászy, K. Heteroatom Chem. 1993, 4, 61. Keglevich, G.; Kovács, A.; Tőke, L.; Újszászy, K.; Argay, G.; Czugler, M.; Kálmán, A. Heteroatom Chem. 1993, 4, 329. Keglevich, G.; Androsits, B.; Tőke, L. J. Org. Chem. 1988, 53, 4106. Keglevich, G.; Keserű, G. M.; Forintos, H.; Szőllősy, A.; Ludányi, K.; Tőke, L. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1801.

8. Irodalomjegyzék (36) (37) (38) (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) (60) (61) (62) (63) (64) (65) (66) (67) (68) (69) (70) (71) (72)

Kiss Nóra Zsuzsa

Keglevich, G.; Janke, F.; Petneházy, I.; Szőllősy, Á.; Miklós, P.; Tóth, G.; Tőke, L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1988, 36, 61. Keglevich, G.; Petneházy, I.; Tóth, G.; Tőke, L. Studies in Organic Chemistry, Chemistry of heterocyclic compounds; Elsevier: Amsterdam, 1988. Keglevich, G.; Tibor, N.; Tungler, A.; Hegedűs, L.; Tőke, L.; Szőllősy, Á.; Ludányi, K. J. Chem. Res. (S) 1997, 290. Keglevich, G.; Tungler, A.; Újszászy, K.; Novák, T.; Tőke, L. Molecules 1997, 2, 43. Lambert, J. B.; Oliver Jr, W. L. Tetrahedron 1971, 27, 4245. Abrunhosa-Thomas, I.; Sellers, C. E.; Montchamp, J.-L. J. Org. Chem. 2007, 72, 2851. Kosolapoff, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 6658. Bravo-Altamirano, K.; Abrunhosa-Thomas, I.; Montchamp, J.-L. J. Org. Chem. 2008, 73, 2292. Coudray, L.; Bravo-Altamirano, K.; Montchamp, J.-L. Org. Lett. 2008, 10, 1123. Berger, O.; Montchamp, J.-L. Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 732. Gavara, L.; Gelat, F.; Montchamp, J.-L. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 817. Berger, O.; Petit, C.; Deal, E. L.; Montchamp, J.-L. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1361. Nifant’ev, E. E.; Levitan, L. P. Zh. Obshch. Khim. 1965, 35, 758. Gallagher, M. J.; Ranasinghe, M. G.; Jenkins, I. D. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1996, 115, 255. Cherbuliez, E.; Weber, G.; Rabinowitz, J. Helv. Chim. Acta 1963, 46, 2464. Mais, A.; McBride, J. J., US3092650 A, 1963. Denham, H.; Stiles, A. R., US2659714 A, 1953. Hopkins, T. R.; Vogel, P. W. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4447. Quin, L. D. A Guide to Organophosphorus Chemistry; Wiley: New York, 2000. Kosolapoff, G. M.; Maier, L. Organic phosphorus compounds; Wiley: New York, 1973; Vol. 6. Minami, T.; Okauchi, T. In Comprehensive Organic Functional Group Transformations II; Katritzky, A. R., Taylor, R. J. K., Eds.; Elsevier: Oxford, 2005, p 853. Gibson, C. S.; Johnson, J. D. A. J. Chem. Soc. 1928, 92. Michaelis, A.; LaCoste, W. Ber. Deut. Chem. Ges. 1885, 18, 2109. Kosolapoff, G. M.; Watson, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4101. Sasse, K. Methods in Organic Chemistry; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1963; Vol. 12, Part 1. Fernández, I.; Khiar, N.; Roca, A.; Benabra, A.; Alcudia, A.; Espartero, J.; Alcudia, F. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2029. Benabra, A.; Alcudia, A.; Khiar, N.; Fernández, I.; Alcudia, F. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 3353. Marosi, G.; Toldy, A.; Parlagh, G.; Nagy, Z.; Ludányi, K.; Anna, P.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2002, 13, 126. Begeç, S.; Alataş, S.; Kılıç, A. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2011, 186, 1531. Kosolapoff, G. M.; Huber, W. F. J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 2020. Vizel, A. O.; Shchukina, L. I.; Zyablikova, T. A.; Krupnov, V. K. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1989, 59, 121. Keglevich, G.; Petneházy, I.; Miklós, P.; Almásy, A.; Tóth, G.; Tőke, L.; Quin, L. D. J. Org. Chem. 1987, 52, 3983. Quin, L.-D.; Wu, X.-P.; Sadanani, N. D.; Lukeŝ, I.; Ionkin, A. S.; Day, R. O. J. Org. Chem. 1994, 59, 120. Vizel, A. O.; Zvereva, M. A.; Ivanovskaya, K. M.; Studentsova, I. A.; Dunaev, V. G.; Berim, M. G. Dokl. Akad. Nauk. USSR 1965, 160, 826. Kosolapoff, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4292. Andrianov, K. A.; Kuznetsova, I. K. Otd. Khim. 1961, 56, 501. Golubski, Z. E. Synthesis 1980, 1980, 632. 88

8. Irodalomjegyzék (73) (74) (75) (76) (77) (78) (79) (80) (81) (82) (83) (84) (85) (86) (87) (88) (89) (90) (91) (92) (93) (94) (95) (96) (97) (98) (99) (100) (101) (102) (103) (104) (105) (106) (107) (108) (109) (110) (111) (112) (113) (114)

Kiss Nóra Zsuzsa

Bálint, E.; Jablonkai, E.; Bálint, M.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2010, 21, 211. Keglevich, G.; Bálint, E.; Kiss, N. Z.; Jablonkai, E.; Hegedűs, L.; Grün, A.; Greiner, I. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 1802. Jablonkai, E.; Bálint, E.; Balogh, G. T.; Drahos, L.; Keglevich, G. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2012, 187, 357. Keglevich, G.; Jablonkai, E.; Balázs, L. B. RSC Adv. 2014, nyomdában. Hua, R.; Tanaka, M. Chem. Lett. 1998, 27, 431. Tokutake, N.; Hiratake, J.; Katoh, M.; Irie, T.; Kato, H.; Oda, J. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1935. Lloyd, J.; Schmidt, J. B.; Hunt, J. T.; Barrish, J. C.; Little, D. K.; Tymiak, A. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1323. Martin, M. T.; Angeles, T. S.; Sugasawara, R.; Aman, N. I.; Napper, A. D.; Darsley, M. J.; Sanchez, R. I.; Booth, P.; Titmas, R. C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6508. Baillie, A. C.; Cornell, C. L.; Wright, B. J.; Wright, K. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5133. Emmick, T. L.; Letsinger, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 3459. Blicke, F. F.; Raines, S. J. Org. Chem. 1964, 29, 204. Quin, L. D.; Dysart, M. R. J. Org. Chem. 1962, 27, 1012. Kabachnik, M. I.; Shipov, A. E.; Mastryukova, T. A. Bull. Acad. Sci., USSR 1960, 1, 138. Karanewsky, D. S.; Badia, M. C. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1751. Karanewsky, D. S.; Badia, M. C.; Cushman, D. W.; DeForrest, J. M.; Dejneka, T.; Loots, M. J.; Perri, M. G.; Petrillo, E. W.; Powell, J. R. J. Med. Chem. 1988, 31, 204. Chen, S.; Coward, J. K. J. Org. Chem. 1998, 63, 502. Aresta, M.; Dibenedetto, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 685. Basavaprabhu; Vishwanatha, T. M.; Panguluri, N. R.; Sureshbabu, V. V. Synthesis 2013, 45, 1569. Jablonkai, E.; Milen, M.; Drahos, L.; Keglevich, G. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 5873. Montchamp, J.-L. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 77. Fitch, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 61. Schwabacher, A. W.; Stefanescu, A. D. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 425. Yoshino, T.; Imori, S.; Togo, H. Tetrahedron 2006, 62, 1309. Hewitt, D. G. Aust. J. Chem. 1979, 32, 463. Kamyar, A.; Yu, H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 781. Dumond, Y. R.; Baker, R. L.; Montchamp, J.-L. Org. Lett. 2000, 2, 3341. Deprèle, S.; Montchamp, J.-L. J. Organomet. Chem. 2002, 643–644, 154. Berezovskaya, I. V.; Eliseeva, L. A.; Kuznetsov, E. V.; Mukhametzyanova, E. Ser. Khim. 1968, 1369. Vassiliou, S.; Tzouma, E. J. Org. Chem. 2013, 78, 10069. Michaelis, A.; Kaehne, R. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1898, 31, 1048. Arbuzov, A. E. J. Russ. Phys. Chem. Soc. 1906, 38, 687. Bhattacharya, A. K.; Thyagarajan, G. Chem. Rev. 1981, 81, 415. Tavs, P. Chem. Ber. 1970, 103, 2428. Keglevich, G.; Grün, A.; Bölcskei, A.; Drahos, L.; Kraszni, M.; Balogh, G. T. Heteroatom Chem. 2012, 23, 574. Axelrad, G.; Laosooksathit, S.; Engel, R. J. Org. Chem. 1981, 46, 5200. Kyba, E. P.; Rines, S. P.; Owens, P. W.; Chou, S.-S. P. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1875. Helferich, B.; Aufderhaar, E. Liebigs Ann. Chem. 1962, 658, 100. Baldwin, R. A.; Wilson, C. O.; Wagner, R. I. J. Org. Chem. 1967, 32, 2172. Sander, M. Chem. Ber. 1960, 93, 1220. Petneházy, I.; Jászay, Z. M.; Szabó, A.; Everaert, K. Synthetic Commun. 2003, 33, 1665. Volle, J.-N.; Filippini, D.; Midrier, C.; Sobecki, M.; Drag, M.; Virieux, D.; Pirat, J.-L. Synthesis 2011, 2011, 2490. Hirao, T.; Masunaga, T.; Ohshiro, Y.; Agawa, T. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3595. 89

8. Irodalomjegyzék (115) (116) (117) (118) (119) (120) (121) (122) (123) (124) (125) (126) (127) (128) (129) (130) (131) (132) (133) (134) (135) (136) (137) (138) (139) (140) (141) (142) (143) (144) (145) (146) (147) (148) (149) (150) (151) (152) (153) (154) (155)

Kiss Nóra Zsuzsa

Jablonkai, E.; Keglevich, G. Curr. Org. Synth. 2014, 11, 429. Deal, E. L.; Petit, C.; Montchamp, J.-L. Org. Lett. 2011, 13, 3270. Huang, C.; Tang, X.; Fu, H.; Jiang, Y.; Zhao, Y. J. Org. Chem. 2006, 71, 5020. Zhang, X.; Liu, H.; Hu, X.; Tang, G.; Zhu, J.; Zhao, Y. Org. Lett. 2011, 13, 3478. Jablonkai, E.; Keglevich, G. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4185. Zhou, Y.; Wang, G.; Saga, Y.; Shen, R.; Goto, M.; Zhao, Y.; Han, L.-B. J. Org. Chem. 2010, 75, 7924. Petit, C.; Fécourt, F.; Montchamp, J.-L. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1883. Deprèle, S.; Montchamp, J.-L. J. Org. Chem. 2001, 66, 6745. Schuman, M.; Lopez, X.; Karplus, M.; Gouverneur, V. Tetrahedron 2001, 57, 10299. Bravo-Altamirano, K.; Huang, Z.; Montchamp, J.-L. Tetrahedron 2005, 61, 6315. Bliznyuk, N. K.; Kvasha, Z. N.; Kolomiets, A. F. Zh. Obshch. Khim. 1967, 37, 1811. Razumova, N. A.; Evtikhov, L. Z.; Zubtsova, L. I.; Petrov, A. A. Zh. Obshch. Khim. 1968, 38, 2342. Arbuzov, B. A.; Shapshinskaya, L. A. Bull. Acad. Sci., USSR, Div. Chem. Sci 1962, 57. Christol, H.; Marty, C. Compt. Rend. Ser. C 1966, 262, 1722. Gallagher, M. J.; Honegger, H. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 54. Bálint, E. Doktori disszertáció, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, 2013. Arbuzov, B. A.; Vizel, A. O.; Ivanovskaya, K. M.; Studentsova, I. A.; Garaev, R. S. Dokl. Akad. Nauk SSSR 1968, 182, 101. Nurtdinov, S. K.; Tsivunin, V. S.; Khairullin, R. S.; Kashtanova, V. G.; Kamai, G. Zh. Obshch. Khim. 1970, 40, 36. Brown, J. M.; Laing, J. C. P. J. Organomet. Chem. 1997, 529, 435. Koizumi, T.; Amitani, H.; Yoshii, E. Synthesis 1979, 1979, 110. Crofts, P. C. Phosphinic Acids and Derivatives; Wiley & Sons, Inc, 1973; Vol. 6. Moedritzer, K. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4381. Kovács, J. Doktori disszertáció, Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, 2005. Tomioka, H.; Hirano, Y.; lzawa, Y. Tetrahedron Lett. 1974, 15, 4477. Tomioka, H.; Miura, S.; Izawa, Y. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3353. Holand, S.; Mathey, F. J. Org. Chem. 1981, 46, 4386. Keglevich, G.; Kovács, R.; Drahos, L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2011, 186, 2172. Quin, L. D.; Szewczyk, J. Multiple Bonds and Low Coordination in Phosphorus Chemistry Thieme Verlag: Stuttgart, 1990. Keglevich, G.; Ludányi, K.; Quin, L. D. Heteroatom Chem. 1997, 8, 135. Keglevich, G.; Trecska, M.; Nagy, Z.; Tőke, L. Heteroatom Chem. 2001, 12, 6. Szelke, H.; Kovács, J.; Keglevich, G. Synth. Commun. 2005, 35, 2927. Quast, H.; Heuschmann, M. Chem. Ber. 1982, 115, 901. Stille, J. K.; Eichelberger, J. L.; Higgins, J.; Freeburger, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4761. Kawashima, T.; Miki, Y.; Tomita, T.; Inamoto, N. Chem. Lett. 1986, 15, 501. Dhawan, B.; Redmore, D. J. Org. Chem. 1986, 51, 179. Baccolini, G.; Boga, C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6121. Wang, G.; Shen, R.; Xu, Q.; Goto, M.; Zhao, Y.; Han, L.-B. J. Org. Chem. 2010, 75, 3890. Ivonin, S. P.; Pushechnikov, A. O.; Tolmachev, A. A. Heteroatom Chem. 2000, 11, 107. Aksinenko, A. Y.; Pushin, A. N.; Sokolov, V. B. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1993, 84, 249. Stockel, R. F. Chem. Commun. 1968, 1594. Pudovik, A. N.; Guryanova, J. V.; Zimin, M. G.; Durneva, A. V. Zh. Obshch. Khim. 1969, 39, 1018. 90

8. Irodalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

(156) Maier, L.; Diel, P. J. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1996, 115, 273. (157) Szewczyk, J.; Lloyd, J. R.; Quin, L. D. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1984, 21, 155. (158) Arbuzov, B. A.; Vizel, A. O.; Zvelreva, M. A.; Studentsova, I. A.; Zaraev, R. S. Russ. Chem. Bull. 1966, 15, 1786. (159) Keglevich, G.; Kovács, A.; Újszászy, K.; Tungler, A.; Tóth, G.; Tőke, L. Phosphorus, Sulfur, Silicon 1992, 70, 219. (160) Fernández, I.; Ortiz, F. L.; Velázquez, A. M.; Granda, S. G. J. Org. Chem. 2002, 67, 3852. (161) Hydrio, J.; Gouygou, M.; Dallemer, F.; Balavoine, G. G. A.; Daran, J.-C. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2002, 675. (162) Uziel, J.; Darcel, C.; Moulin, D.; Bauduin, C.; Jugé, S. Tetrahedron: Asymm. 2001, 12, 1441. (163) Cristau, H.-J.; Jouanin, I.; Taillefer, M. J. Organomet. Chem. 1999, 584, 68. (164) Keglevich, G.; Szelke, H.; Nagy, Z.; Dobó, A.; Novák, T.; Tőke, L. J. Chem. Res. 1999, 580. (165) Hoffmann, H.; Grünewald, R.; Horner, L. Chem. Ber. 1960, 93, 861. (166) Felcht, U.; Regitz, M. Justus Liebigs Ann. Chem. 1977, 1309. (167) Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 279. (168) Hayes, B. L. Chemistry at the Speed of Light; CEM Publishing: North Carolina, 2002. (169) de la Hoz, A.; Loupy, A. Microwaves in Organic Synthesis Wiley-VCH: Weinheim, 2002. (170) Kappe, C. O.; Stadler, A. In Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry; WileyVCH Verlag GmbH & Co. KGaA: 2006, p 107. (171) Leadbeater, N. E. Microwave Heating as a Tool for Sustainable Chemistry; CRC Press: Boca Raton, 2011. (172) Leadbeater, N. E.; McGowan, C. B. Laboratory Experiments Using Microwave Heating; CRC Press: Boca Raton, 2013. (173) Kranjc, K.; Kočevar, M. Curr. Org. Chem. 2010, 14, 1050. (174) Keglevich, G.; Dudás, E.; Sipos, M.; Lengyel, D.; Ludányi, K. Synthesis 2006, 1365. (175) Keglevich, G.; Dudás, E. Synth. Commun. 2007, 37, 3191. (176) Keglevich, G.; Bálint, E.; Karsai, É.; Grün, A.; Bálint, M.; Greiner, I. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5039. (177) Keglevich, G.; Bálint, E.; Karsai, É.; Varga, J.; Grün, A.; Bálint, M.; Greiner, I. Lett. Org. Chem. 2009, 6, 535. (178) Keglevich, G.; Novák, T.; Vida, L.; Greiner, I. Green Chem. 2006, 8, 1073. (179) Keglevich, G.; Majrik, K.; Vida, L.; Greiner, I. Lett. Org. Chem. 2008, 5, 224. (180) Wathey, B.; Tierney, J.; Lidström, P.; Westman, J. Drug Discov. Today 2002, 7, 373. (181) Perreux, L.; Loupy, A. Tetrahedron 2001, 57, 9199. (182) Obermayer, D.; Gutmann, B.; Kappe, C. O. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8321. (183) Kappe, C. O. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4977. (184) Damm, M.; Glasnov, T. N.; Kappe, C. O. Org. Process Res. Dev. 2009, 14, 215. (185) Moseley, J. D.; Woodman, E. K. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 967. (186) Kiss, N. Z.; Ludányi, K.; Drahos, L.; Keglevich, G. Synth. Commun. 2009, 39, 2392. (187) Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Böttger, É.; Drahos, L.; Keglevich, G. Curr. Org. Synth. 2014, nyomdában. (188) Kiss, N. Z.; Böttger, É.; Drahos, L.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2013, 24, 283. (189) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2011. (190) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Bálint, E.; Jablonkai, E.; Grün, A.; Milen, M.; Frigyes, D.; Greiner, I. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2011, 186, 802. (191) Razumova, N. A.; Petrov, A. A. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1963, 33, 771 91

8. Irodalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

(192) Mucsi, Z.; Kiss, N. Z.; Keglevich, G. RSC Adv. 2014, 4, 11948. (193) Miehlich, B.; Savin, A.; Stoll, H.; Preuss, H. Chem. Phys. Lett. 1989, 157, 200. (194) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Montgomery, J. A.; Vreven, T.; Kudin, K. N.; Burant, J. C.; Millam, J. M.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Barone, V.; Mennucci, B.; Cossi, M.; Scalmani, G.; Rega, N.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Klene, M.; Li, X.; Knox, J. E.; Hratchian, H. P.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Ayala, P. Y.; Morokuma, K.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Zakrzewski, V. G.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Strain, M. C.; Farkas, O.; Malick, D. K.; Rabuck, A. D.; Raghavachari, K.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cui, Q.; Baboul, A. G.; Clifford, S.; Cioslowski, J.; Stefanov, B. B.; Liu, G.; Liashenko, A.; Piskorz, P.; Komaromi, I.; Martin, R. L.; Fox, D. J.; Keith, T.; Laham, A.; Peng, C. Y.; Nanayakkara, A.; Challacombe, M.; Gill, P. M. W.; Johnson, B.; Chen, W.; Wong, M. W.; Gonzalez, C.; Pople, J. A.; Gaussian, Inc.: Wallingford CT, 2004. (195) Troev, K. D. Chemistry and Application of H-Phosphonates, Ch. 3.4.; Elsevier: Amsterdam, 2006. (196) Guthrie, P. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 3991. (197) Vassileva, V.; Lihina, G. Izv. Tomsk. Politech. Inst. 1976, 258, 83. (198) Vogt, W.; Balasubramanian, S. Macromol. Chem. 1973, 163, 111. (199) Mucsi, Z.; Szabó, A.; Hermecz, I.; Kucsman, Á.; Csizmadia, I. G. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7615. (200) Mucsi, Z.; Porcs-Makkay, M.; Simig, G.; Csizmadia, I. G.; Volk, B. J. Org. Chem. 2012, 7282. (201) Frisch, M. J.; Trucks, G. W.; Schlegel, H. B.; Scuseria, G. E.; Robb, M. A.; Cheeseman, J. R.; Scalmani, G.; Barone, V.; Mennucci, B.; Petersson, G. A.; Nakatsuji, H.; Caricato, M.; Li, X.; Hratchian, H. P.; Izmaylov, A. F.; Bloino, J.; Zheng, G.; Sonnenberg, J. L.; Hada, M.; Ehara, M.; Toyota, K.; Fukuda, R.; Hasegawa, J.; Ishida, M.; Nakajima, T.; Honda, Y.; Kitao, O.; Nakai, H.; Vreven, T.; Montgomery Jr., J. A.; Peralta, J. E.; Ogliaro, F.; Bearpark, M. J.; Heyd, J.; Brothers, E. N.; Kudin, K. N.; Staroverov, V. N.; Kobayashi, R.; Normand, J.; Raghavachari, K.; Rendell, A. P.; Burant, J. C.; Iyengar, S. S.; Tomasi, J.; Cossi, M.; Rega, N.; Millam, N. J.; Klene, M.; Knox, J. E.; Cross, J. B.; Bakken, V.; Adamo, C.; Jaramillo, J.; Gomperts, R.; Stratmann, R. E.; Yazyev, O.; Austin, A. J.; Cammi, R.; Pomelli, C.; Ochterski, J. W.; Martin, R. L.; Morokuma, K.; Zakrzewski, V. G.; Voth, G. A.; Salvador, P.; Dannenberg, J. J.; Dapprich, S.; Daniels, A. D.; Farkas, Ö.; Foresman, J. B.; Ortiz, J. V.; Cioslowski, J.; Fox, D. J.; Gaussian, Inc.: Wallingford, CT, USA, 2009. (202) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Drahos, L.; Körtvélyesi, T. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 466. (203) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Körtvélyesi, T. Heteroatom Chemistry 2013, 24, 91. (204) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Körtvélyesi, T.; Mucsi, Z. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2012, 188, 29. (205) Michaelis, A. Liebigs Ann. Chem. 1876, 181, 265. (206) Christol, H.; Levy, M.; Marty, C. J. Organomet. Chem. 1967, 459. (207) Crenshaw, M. D. Phosphorus, Sulfur, Silicon 2004, 179, 1509. (208) Zaitsev, A. A.; Nazarova, I. I.; Petukhova, I. V.; Filimonov, V. T.; Yakovlev, G. N. Radiokhim. 1974, 16, 176. (209) Ohto, K.; Inoue, K.; Goto, M.; Nakashio, F.; Nagasaki, T.; Shinkai, S.; Kago, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1993, 66, 2528. (210) Ferraro, J. R.; Peppard, D. F. J. Phys. Chem. 1963, 67, 2639. (211) Ranjeet, A. D.; Santosh, B. M. Org. Lett. 2013, 15, 2218.

92

8. Irodalomjegyzék

Kiss Nóra Zsuzsa

(212) Kharrasova, F. M.; Zykova, T. V.; Salakhutdinov, R. A.; Rakhimova, G. I. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1973, 43, 2621. (213) Molodykh, Z. V.; Aleksandrova, I. A.; Reznik, V. S.; Gazizov, T. K. Fiz. Akt. Vesh. 1992, 24, 69. (214) Craggs, A.; Delduca, P. G.; Keil, L.; Moody, G. J.; Thomas, J. D. R. J. Inorg. Nucl. Chem. 1978, 40, 1943. (215) Petrov, K. A.; Nifant'ev, E. E.; Lysenko, T. N.; Sinogeikina, L. P. Zh. Prikl. Khim. 1964, 37, 429. (216) Kiss, N. Z.; Örkényi, R.; Mucsi, Z.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2014, 25, 265. (217) Kiss, N. Z.; Simon, A.; Drahos, L.; Huben, K.; Jankowski, S.; Keglevich, G. Synthesis 2013, 45, 199. (218) Kenn, M.; Jansen, W.; Schmitz-DuMont, O. Anorg. Allg. Chem. 1979, 452, 176. (219) Quin, L. D.; Mesch, K. A.; Bodalski, R.; Pietrusiewicz, K. M. Org. Magn. Res. 1982, 20, 83. (220) Kiss, N. Z.; Rádai, Z.; Mucsi, Z.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2014, nyomdában. (221) Lei, H.; Stoakes, M. S.; Schwabacher, A. W.; Herath, K. P. B.; Lee, J. J. Org. Chem. 1994, 59, 4206. (222) Xu, Y.; Li, Z.; Xia, J.; Guo, H.; Huang, J. Synthesis 1983, 377. (223) Beznosko, B. K.; Usanova, V. M.; Zhuravleva, L. V.; Baulin, V. E.; Yarkevich, A. N. Pharmaceut. Chem. J. 1997, 31, 638. (224) Williams, D. B. G.; Netshiozwi, T. E. Tetrahedron 2009, 65, 9973. (225) Arbuzov, A. B.; Visel, A. O.; Sukina, L. J.; Giniatullin, R. C. Dokl. Akad. Nauk. SSSR 1980, 253, 879. (226) Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Körtvélyesi, T. Heteroatom Chem. 2013, 24, 91.

93

NYILATKOZAT

Alulírott Kiss Nóra Zsuzsa kijelentem, hogy ezt a doktori értekezést magam készítettem és abban csak a megadott forrásokat használtam fel. Minden olyan részt, amelyet szó szerint, vagy azonos tartalomban, de átfogalmazva más forrásból átvettem, egyértelműen, a forrás megadásával megjelöltem.

Budapest, 2014. szeptember 1.

. …………………………….

BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM Vegyészmérnöki és Biomérnöki Kar Oláh György Doktori Iskola KÖRNYEZETBARÁT MEGOLDÁSOK

Recommend Documents