Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén között Il.rész 1

2009/4.

Acta Pharmaceutica Hungarica

143

Ada Pharmaceutka Hungarica 79 143-167 2009

Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén 1992-2009 között Il.rész1 ANIUS SÁNDOR Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszék, 4010 Debrecen, Pf. 20 és MTA Szénhídrátkémiai Kutatócsoport, 4010 Debrecen, Pf 59

E közleménnyel Lempert Károly akadémikust 85 születésnapján köszönti a

szerző

Summary

Összefoglalás

A,,_n tus, S: Investigation ofbiologically active compounds at the Department of Organic Chemistry of University of Debrecen between 1992-2009 II

A szerz6 röviden ismerteti a magyar flavonoidké1nia néhány fontos 1nozzanatát, kiemelve a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén végzett kutatásokat, és összefoglalja e területen 19922009 között elért legjelentősebb szintetikus és farmakológiai

Ihe author briefiy reviews some important phases oj flavonoid chemistry in Hungary with special regard to the results achieved at the Department oj Organic Chemzstry of University oj

ered1nénye~et

Debrecen and summarizes the inast important synthetic and phannaceutical results obtained in this field between 1992-2009

1 . Bevezetés A flavonoidkémiai kutatások hazánkban a M Kir József Nádor Műszaki és Gazdaságtudomán yi Egyetem (a mai Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem) Szerves Kémiai Intézetében Zemplén Géza (1883-1956) akadémikus irányításával a f!oridzin (1) és a kvercitrin (2) szerkezetfelderítése kapcsán 1928-ban kezdődtek meg [1] és a negyvenes évek elejére az intézet széleskörű szénhidrátkémiai tapasztalataira [2] támaszkodva nemzetközileg is elismertté váltak Lebontási reakciókkal és szintézissel igazolták a Linaria vulgaris (gyújtóványfű) virágából izolált flavonglikozidok, a linárin (3) és a pektolinarin (4) szerkezetét [3] A kempferol (5) származékaival történő kémiai korrelációval javaslatot tettek az akácvirágból (Robinia pseudoacacia L) nyert robinin (6) [4] és a hazai termésű japánakácból (Sophora japonica l ) elkülönített szoforabiozid (7) szerkezetére [5] (1 ábra) E kutatásokba Bognár Rezső (1913-1990) 1939-ben kapcsolódott be, és kezdetben az acetohalogéncukro k kémiájával foglalkozott [6], majd 1941-ben „A linárin és pektolinarin szerkezete és szintézise" című doktori értekezése alapján műszaki doktori címet szerzett [7] A dolgozat első részében (Acta Phann. Hung 79. 95-103, 2009) a tanszék történetét és a mákalkaloidok kémiájával kapcsolatos kutatásokat ismertettem A TII részben a szénhidrátkémiai, a IV-ben pedig a szerkezetvizsgáló módszerek alkalmazásával elért eredményeket foglalom össze 1

E néhány kiragadott példa is talán meggyőzően tanúsítja, hogy Bognár Rezső akadémikus Zemplén professzorral végzett kutatásai smán az oxigéntartalmú természetes szerves anyagok (flavonoidok és szénhidrátok) kutatásában mélyült el 1950-ben a Debreceni Tudományegyetem re kerülve a Szerves Kémiai Intézet vezetőjeként e kutatásait folytatta, és céljainak kijelölésében bizonyára meghatározó szerepet játszott Rusznyák és Szent-Györgyí azon felismerése is [8], hogy a skorbutban szenvedő kísérleti állatok hajszálereinek sérülékenységét és a fellépő vérzékenységet a kristályos C-vitamin (aszkorbinsav) kevésbé csökkentette, mint az azonos mennyiségű C-vitamint tartalmazó citromlé vagy a paprikából nyert présnedv A citromléből sárga kristályos anyagként elkülönített citrin is a kísérleti állatok hajszálereinek a permeabilitását jelentősen csökkentette, és ezért ezt az anyagot P-vitaminnak nevezték el Bruckner és Szent-Györgyi kémiai vizsgálatai alapján az is kiderült, hogy a citrin nem egységes anyag, hanem két flavanonszármazék , a heszperidin (8) és az eriodiktiol (9) keveréke [9] Hamarosan az is ismertté vált, hogy az ún P-vitamin hatást a flavonoidok családjába sorolható számos más vegyület is, mint például a japánakác bimbójából nyert flavanol-glikozid, a rutin (10) is mutatja (2 ábra)

Érdekes módon Debrecenben és környékén a nyári hónapokban ez az akácfajta öltözteti sárga

2009 / 4.


144

13-D-glűkozil-O

szinbe az utcákat, így kézenfekvő volt, hogy behatóan megvizsgálják e növény különböző részeinek flavonoid tartalmát A virágából a rutin (10) (24%os a száraz anyagra vonatkoztatva) mellett számos új vegyületet és már korábban is ismertet, mint például a szoforikozidot (11) sikerült izolálni (2 dbra) A rutin kinyerése szabadalommal védett eljárás [10] és ez alapozta meg a gyógyászatban ma is alkalmazott Rutascorbin® (Tiszavasvári Alkaloida és Gyógyszergyár) kifejlesztését A szoforikozid (11) izolálása, szerkezetének igazolása és szintézise [11] az izoflavonoidok kémiájával szélesítette a Debrecenben folyó flavonoidkémiai kutatásokat A flavonoid-glikozidok vizsgálata mellett, amelyek elsősorban a már említett rutinhoz (10) [12,13] és a floridzinhez (1) [14] kapcsolódtak, Bognár professzor úr érdeklődése az ötvenes évek közepétől kezdve egyre inkább a különféle flavonoid alapvegyületek (2' -hidroxikalkon, flaván, flavano11, flavon, 3-hidroxiflavon, auron, izoflavon stb), valamint nitrogén és kén heteroanalógjaik előállítása és reaktivitásuk vizsgálata felé fordult. E kutatásokról több összefoglaló közlemény is megjelent [15] és ezért a 3. ábrán csak néhány olyan eredményt mutatok be, melyek megalapozták az 1992-2009 között végzett munkánkat is

~ .-?

OH

OH

.-?

floridzin (1)

OR5

R'

R'

R'

R'

R,

kvercitiin (2)

A

H

OH

OH

H

linaiin (3)

B

H

H

H

H

pektolinarin (4)

B

OMe

H

H

Me

kempferol (5)

H

H

OH

OH

H

robinin (6)

e

H

OB

H

H

2. Eredményeink a flavonoidkémia területén

A ~ ~-D-glükozil, B ~ ~-D-rutinozil, C ~ a-I-rhamnozil

A kutatásaink a „tiszta kémiai megismerésen túl" e területen is elsősorban a potenciálisan gyógy- és növényvédő hatású flavon, izoflavon és kromon vázas molekulák, valamint N-· és S-analógjaik szintéziséhez kapcsolódtak Az izoflavonoidok élettani hatása iránti érdeklődés az 1930-as években tett első megfigyelés óta, és a közelmúltban részben bizonyított ösztrogénhatásuk [16] mellett, antifungólis [17], antibakteriális [18] és kígyóméreg elleni [19] hatásuk okán

0

BO 1

"'

/o

OB

0

o-pMDMJieühespet"idozil szoforabiozid (7)

1 áb1a.: A Linaria vulgaris, Robinia pseudoacatia L és a 5ophora japanica L. flavonodjaz

heszperidin (8)

R'

R'

!3-D-rutinozil

Me

H

H

eriodiktiol (9)

Y-'

R10

0 1 "" Á"

OH 0 8,9

""

OR2

OH Y-' 1

OH

HO 1

""

0

~

OB 0

1

""

1

OB

0-13-D-rutinozil

rutin (10)

HO

""'

0 1

~

OH 0

1 ""' ~

szoforikozid (11)

2 ábra: A citro1n és a japánakál „P-vita1nin" hatású fiavonodjai

o-P-D-glíikozil

2009/4.


"""

145

r-7' 1

0

"""

1

~

0

flavon ! 1 NBShl

H /kat NaBJ{i v. LiAIH4

!

OH

;;.-'

4-hidroxiflaván

OH

"""

""" ~

NHOH flavanon-oxim

0 tlavanon

Off

j Schmidt-reakció

H

)ff-~ 0

OH

l -(o-hidroxifenil)3-fenilpropán-1-ol

2

3

NH 4

0

0 2-fenil-1,4-benzoxazepin5(4H)-on

2'-hidroxikalkon

l 1. védés l2

OR

OH

H?O/Off

j

-

0

2'-hidroxidihidrnkalkon

H

BF3 • OEt2 OR

O O

0

H

E/Z-2'-0R-

2'-0R-a-hidroxidihidrokalkon

kalkon-epoxid

Off

izoflavon

"""

0 1

OH

0 auron

0

3-hídroxiflavon 3 ábra: Flavonoid alapvegyületek átalakítása

cc:i? OH

E-flavanonol

1 PhCH2CN/ZnCl2 HCl gáz

HO'Yr"Y°H

v

2.H,o

HO

i-PrBr

HO

""

K 2C03 DMF, !i ipriflavon (15)

4 ábra. Ipriflavon

előállítása

is az elmúlt évtizedekben fokozódott, és ma már az is általánosan elfogadott vélemény, hogy a magas izoflavonoid-tartalmú hüvelyesek, de elsősor ban a szója és a szójakészitmények fogyasztásának egészségmegőrző szerepe van A BME Szerves Kémiai Tanszék Flavonoidkémiai Kutatócsoportjának kutatási eredményeire (12~13~14~1s) támaszkodva [20] a 7-izopropiloxiizoflavont (ipriflavon, 15) (4 ábra) első szájon át szedhető csontrikulás elleni szerként 1988-ban Japánban (Osten®), majd 1994-ban Osteochin® (Chinoin) néven hazánkban is bevezették a gyógyászatba, és forgalomba került még Olaszországban (Osteofix®) és Argentínában (Iposten®) is. A természetből eddig izolált izoflavonoidok (izoflavanok, izoflavanonok, pterokarpánok, 6a,

HO 7 1

6

1 0 2 R3

8

A' Cl "5'

R'

4

0

~

3 1

B-R 2

lla-dehidropterokarpánok és kumesztánok) az izoflavo·a OH nok 7-es helyzetének megfele.& lő szénatomjukon kivétel nélkül hidroxi- vagy alkoxi (több13 nyire metoxi) csoport található, de emellett az A-gyűrű más JCH(OEt)} is, - különösen az szénatomjai !i izoflavonok körében - gyakran 5,7 vagy 5,6,7-helyzetben szubsztituáltak Ez magyarázA za azt a tényt, hogy 7-dezoxielőállítására izoflavonoidok 14 alkalmas jó hozamú szintézist az irodalomban 1992-ig nem közöltek Kwart és Evans [21] által az egyszerű 0-aril-N,Ndialkiltiokarbamátok körében felismert átrendező dést és Raney nikkellel végzett deszulfurálási módszert a 7-hidroxiizoflavon származékokra (16) alkalmazva [22] nemcsak e hiányt (16~17~18) sikerült pótolni, hanem így az irodalomban eddig még meg sem említett 7-szulfanilizoflavonok elő állítására (17~19) is lehetőség nyilt [23] (5. ábra) A sejtek káliumtranszportjának szabályozása révén vérnyomáscsökkentő hatású kromakalin (20) [24] előállítása kapcsán a 7-hidroxikromanonokból (21) könnyen nyerhető metil- vagy p-tolilszulfonátokkal (22) is sikerült ezt a Raney-Ni-el végzett dezoxigenálást megvalósítani [23] (6 ábra) Említésre érdemes, hogy aktiváló csoportként trifluormetilszulfonil csoportot (If) alkalmazva a 6. ábrán bemutatott dezoxigenáliis (21 ~23) katali-

""

\'agy l PhCH2COC!lALCl3 DKM 2 H20

12

--..__

2009 / 4.


146

l CICSNMe2 DABCOIDMF 2 PhNMe2/8

o. Rancy-Ni 1

"'

R

/,-

1

-R'

0 17

16 R 1, R 2 = OH, OR, alkil R3 = H vagy Me

18

Off

HS 7 1

6

"' '° 1

/,-

0 19

R3

1

4 3

5

R'

2

H2

/,-

1

"'-R2

"'

5 ábra.: 7-Dezoxi- és szulfanil-izoflavonok előállitása

2009/4.

Acta Phannaceutica Hungarica

1 R 2so,c1

(Yo"{ N;=C~OH

2 HOYiXf6 6~ # 3 5

ODH

Rl

Cromokalin (20)

147

O

21 Rl~H, OH, OMe

\agy J Tf20, CH2c1 2• -15°C

2 2,2 mol% Pd(OAc)i HCOOH

PPh 3 DMF, 60°C

C.22R 1 ~H OH, 01'-'!e, R 2~Me, p-toluil

23

6 ábra: Croniokalin szerkezete és a 7-dezo.xi-2,2-dimetilkro1nanonok előállítása bői

[31] a

megfelelő

epoxidok

(24-29) keletkeztek (7 ábra) E

szintetikus átalakítások értékét számottevően növelte, hogy az izoflavonok, krnmanon és flavanon enolacetátok, 2.2··dimdil·-2Jf.. flm on valamint a 2,2-dimetil-2H-krnkromén szárm szánn mének epoxidálása a kereskedelemben is könnyen hozzáR' H,R auron kromanon-. férhető katalitikus mennyisészánn flavanon-enol R' 'H gű királis, nem racém Mn(II)DMD acetát 0 ' 0 salen AcO komplex (J acobsen kata0 25 28 izofl11Yon lizátor) 2 -OH-kalkon jelenlétében nagy1 2 R=H Ph R =R =H 01v1c számi mértékű (ee% > 95%) enanszitrm " ' tioszelektívitással játszódott le R'~l~ [31] (7 ábta) 0 R'~OH 3 Az így nyert epoxidok regioJ 0 ~ R szelektív R' felnyitásával olyan h"' /, 0 reaktív intermedierek keletkez26 R2 27 tek, melyek továbbalakulása R1=H Olvfülvl Olvfe R 3=H !Vk OJ\1e R 1=H OH. OAc OMe. j3-D-Glu(OAc)40·· biológiailag aktív 0-heterocik2 2 R =H OJ\1e Cl R =H. Cl J\ü: '.l ·f-O(CH2)20]usok jó hozamú szintézisét tet7 ábra. Flavonoidok oxidációja dimetildioxzránnal (DMD) te lehetővé. Ezt a 8. ábrán feltüntetett transz-3-hidroxiflavatikus mennyiségben alkalmazott Pd(O)-al is magas nonok (30) magas hozamú (55-74%) előállításával hozammal (90-93%) játszódott le [25] Ez utóbbi szemléltetem [32] Ez a gyűrűrendszer ismerhető módszer előnye, hogy a flavonoidok széles köré- fel a lilavirágú máriatövis (Silybinum marianum L) ben, így izoflavonok és kromanonok mellett a terméséből izolált flavanolignánban a (+ )-szilibinkalkonok, flavonok, kumarinok esetében is alkal- ben is (31a vagy b) [33] E vegyület - az izomerjeimazható hez [( + )-izoszilibin, (+)-szilikrisztin és (+)-sziliA flavonoidkémia területén is új távlatokat nyi- dianin] hasonlóan - a (+)-2R, 3R-taxifolinból (35) tott meg az acetonból kálium monopernxoszul- és a koniferil-alkoholbó l (36) pemxidáz enzim hafáttal [2KHS0 5 /KHS0 4 /J(,SO, Camate®, Degussa tására keletkezik a máriatövisben (11 ábra) Az AG (Hanau)] könnyen előállítható, az elektrnnban izolálásukat követően, a 70-es évek végén e flagazdag és szegény alkének magas hozamú epoxi- vanolignánok tisztított keverékét a kölni Madaus dálására használt új oxigén-transzfer~ a dimetil- cég legalon® néven hatékony májvédő szerként dioxirán (DMD) [26] alkalmazása. E reagens feles- vezette be a gyógyászatba. Megjegyzendő, ez a Iegével alacsony hőmérsékleten (-15 - 0 °C), semle- gyógyszer mind a mai napig forgalomban van és a ges közegben, 90% feletti hozammal a flavonokból hatóanyagai közül a leghatékonyabb származék a [27] amonokból, izoflavonokból [28] 2' -hidmxi- (+)-szilibin (31a,b ), melynek vízoldható származékalkonokból [29] kromanonok és flavanonok kai (legalon SIL és Silipide) mint életmentő injekenolacetátjaiból [30] és 2,2-dimetil-2H-kro mének- ciós készítmények az európai előírások szerint

~

/

/

oq

/

CQ

A>(

""'

2009/4


148

OH

IBAH/CH2Cl2 H 20,24°C

0 0

rac-(E)-.30 Me MeO, OH, OMOM, 2 R =H, Me, MeO, 3,4-0CH2CH20-

rac-27

R 1=H,

Me OMe

Me

OH

HO

E-vitamin (32) ~-~----

8 ábra: (E)-3-Hid1oxifiavanonok előállítása, (+)-szilibinin és az E-uitanlin szerkezete

megtalálhatók valamennyi kórház toxikológiai osztályán Jóllehet röntgenkrisztallogr áfiai vizsgálatokkal már 1983-ban kimutatták [34], hogy ez a vegyület nem sztereoegységes, hanem szilibin A [(2R, 3R, 2'R, 3'R)-31a] és szilibin B [(2R, 3R, 2'5, 3'S)-31b] diasztereomerek 1:1 arányú keveréke (az irndalomban ezért gyakran a szilibin helyett, aszilibinin elnevezést is használják), melyek szemipreparatív elválasztását (HPLC) és karakterizálását csak a közelmúltban közölték az irodalomban [35] A széles körű farmakológiai vizsgálatok szerint e vegyület májvédő hatása a májsejtek fehérje ter-

R'

R'

R'

a

OH

CH,OH

b

OH OH

OH OH

CH,OH H

e d

e f

H OH OH

OH H OH OH

H CH,OH H

Kötés C2:::C3

' H OtR ""'B o2· ""'-0

C-2'

-

R/5

R/5

-

R/5

5

-

R/5

-

-

R/5 -

-

R/5

-

-

~

ei;,

Konfigu1 áció

C-2

~

melését fokozó és antioxidáns tulajdonságának A gyilkos galóca (Amanita phalloides) fogyasztását követően, ha a mérgezett személyt rövid idő múltával intravénásan pl Legalon SJL-el is kezelik, akkor a (+)-szilibinin molekulái a májsejtek felszínéhez tapadva nemcsak meggátolják a toxin sejtfalon történő áthatolását [36], hanem fokozzák a májsejtek riboszómájában a fehérjék szintézisét is [37] Emellett a humán plazmában található ún. polimorfonuk!eáris leukociták (PMNLs) által termelt reaktív oxigénintermediere k HO", HOO", stb) közömbösítésével, s (ROI: ezek termelésében kulcsszerepet játszó enzimek köszönhető

R'. ""' 1

A _,,,;;

R2

9. ábra: (+)-szilibinin rokon vegyületei

1

0

2

e 3

0 33a-f

1

0

2009/4.


(xantinoxidáz, proteinkináz C, citokrom P-450) aktivitásának gátlásával az E-vitaminhoz [a-tokoferol, (32)] hasonlóan, mérsékelik a toxin által kiváltott ún. oxidatív stresszt, amely a sejtmembrán foszfolipid és lipoprotein (LDl: low density protein) állományának károsodásához és végül májsejtek pusztulásához vezet [38] A hatás-szerkezet összefüggéseket feltáró vizsgálataink [39a,b] ana is fényt derítettek, hogy a PMNL-ák szuperoxid-anion (o·;) termelését a (+)-szilibinin (31a,b) és szerkezetbizonyító szintézissel előállított racém 33a flavanonszármazék (9 ábra) közel azonos mértékben gátolta (o; termelés gátlásának mértéke %~legalon®: 72 ± 8; (+)-szilibinin (3la,b): 84 ± 9; rac-33a: 82 ± 14) Ez arra utalt, hogy a szilibinin (31a,b) C-3 hidroxil- és C-2' 3-metoxi-4-hidroxifenilcsoportjainak elhagyása jó egyezésben az irodalomban leírttal - ezen körülmények között nem okozott számottevő hatáscsökkenést Lotter ugyanis a (+)-szilibinin (3la,b) és az antamanid (ciklooktapeptidszármazék,

melyről állatkísérletekben igazolták, hogy hatékony az Amanita phalloides mérge ellen) röntgenadatainak összevetése alapján megállapította [36], hogy a (+)-szilibinin (31a,b) a májsejtek membránjához való kötődésben az A- és B-gyűrűjének meghatározó szerepe van Említésre érdemes, hogy a vizsgálataink szerint a hidroximetilcsoportot viselő kiralitás centrum konfigurációja csak csekély mértékben befolyásolta a molekula biológiai aktivitását [(-)-2'5-33b: 75 ± 10%], ugyanakkor a kromanongyűrű kiralitáscentrumának eltávolítása (rac-33a~rac-33e) számottevő hatásnövekedést eredményezett Az így nyert 33e flavonszármazék az E-vitaminnal (32) (59 ± 11%) megegyező gátló hatást mutatott A humán neutrofilek termelését a citoszolból a sejtfalon át vándorló protein kináz C enzim aktivitás növekedése határozza meg A 25 µM-os szubsztrátum koncentrációnál mért enzim gátlási sorrend [39c,d,e)] [ (+)-szilibinin (3la,b) z rac-33a < rac-33c < rac-33d] ana utalt, hogy a molekulák

o;

u

(X

l

~

OMe

""'

OH

ORX () H

NAD+ NADH2

(+)-szilibinin (31a, b)

149

HO'WO H, 1

""' OH

,

o A

1

~O

0 A

"*a

/

R• OM e

HO

RH

~

0

HO

OH

0

(~ )-2,3-dehidroszilibinin

{]A i :

OH

OH OH

"'

1

1 " ó

OMc

é_l,·

ü

0 DHSz•

(DI-ISz, .34)

11

O~H OH ~ --........

0 1

"'

1

""' OH

o:J OH

H

0

...

OMe

H

1

0

HO

°"''-__... 0 0,- o~Asc~o ·~ 0,5 Asc(OH)i

1 "ó OH

3'-0-QH

12

/1

O~OH

"'

O•J

2'

3·

OH 0

3'-0-Q•

10. ábra: (+)-Szilibinin antioxidáns tulajdonságának feltételezett 1nolekuláris háttere

~OMe ".

r.:o

2009/4.


150

lH HOWO 2 •''

I

a

·OH

?'

3'

HO.~OMe

OH

0

OH

a

y

coniferil-alkohol (36)

JR

h

r(YOH

R

R

peroxidáz enzim

(+)-Taxifolin (35) OH (-)-Eriodiktiol (9) H

r(YO•

X~OH A•

C•

rf'Y'OH

X~O•

l ("yo

1

HO~OMe

---1

B•

CK•

o:

H H O W , 0,,,

H OH O\X

R-

"'

ö ::,... "'

H

::,...

v

x~

OMe

w 0

1

.

h

OR

OH

KMl

0 H

j 5'

OH

4' H

6'rf"Yo i· z·

X~O , H 8'

7'1Yb3~2·

OH

"'

OMe

h

OH

X~O 4' H 5'

1

'OM e OH

Ko1úigu1áció C-3' C-2' szilibin A (31a) szilibin B (31b) ciszilibin A (31ca) ciszilibin B (3lcb) ; izoszilandrin A (36ia) : izoszilandrin B (36ib) : izociszilai1d1in A (36ica)

'. _~~~~~s-~iJ~1:_c!I_~ _8- {~~!~~) __

R 5 5 R R 5 S

izoszilibin A (31ia} izoszilibin B (31ib) izociszilibin A (3lica) R izociszilibin B (3licb) S szilandrin A (36a) R szilandrin B (36b) 5 ciszilandrin A (36ca) R _______ 5__________ !'e _____ cis_zj)~11_c\r_i!'_ B_ (36cb)

R

s

11 ábra.: Májvédó1zatású flavonolignánok bioszintézise a lila- (D) és afehérvirágú (::) 1náriatövisben

2009/4.


lipofilitásának fokozása a sejtfalba történő beépülésüket segítette elő Ezt a xantin oxidáz enzim gátlásának IC50 értékei is alátámasztották [IC 50 (µM) = (+)-szilibinin (31a,b) = 32.2; rac-33a = 25 l; iac-33c = 9.6; rac-33e < 0.5] A kromanon gyűrű „dehidrogénezése" ez esetben is számottevő aktivitásnövekedésről tanúskodott A citokrom C enzim redukciójának xantin oxidáz enzim jelenlétében történő mérésével azt is sikerült igazolni, hogy a vizsgált vegyületek o;-gyökfogó képessége a fenolos hidroxilcsoportok számától és a C-gyűrű oxidáltsági fokától erősen függ [IC (µM) 50 = ( +)-szilibinin (31a,b ): 58 3; rac-33a: 71 7; rnc-33d: 80.3; rac-33e: < 7 2] Ismeretes, hogy a sejtek membránját alkotó lipoproteineket (LDL), nagymértékben a hem által kiváltott lipidperoxidációban keletkezett hidroxil gyökök (HO.) károsítják A vizsgálataink szerint a (+)-szilibinin (3la,b) és rokonvegyületeik (33a-f) 50 µmol koncentrációban már hatékony védelmet nyújtottak [%-os HO. befogás: (+ )-szilibin (31a,b ): 50 l; rac-33a = 84 5; rac-33e = 33f: 20 1] Jó egyezésben az irodalomban közöltekkel [40], ezek az adatok is azt mutatják, hogy a kettős kötés bevezetése a (-gyűrűbe a molekula antioxidáns hatását számottevően fokozza Ezen eredmények alapján feltételezhető, hogy a (+)-szilibinin (31a,b) tulajdonképpen „ prodrug" és a felszívódását követően a NAD" enzim a C-3 helyzetű hidroxilcsoportját gyorsan ketocsoporttá oxidálja (31a,b~A), melynek enolizációjával alakul ki az antioxidáns hatásért leginkább felelős 3-hidroxiflavon szerkezetű racém 2,3-dehidroszilibinin (DHSz, 34) (10 ábta) E vegyületből, ha az E-gyűrűjének hidroxilcsoportja közömbösíti a reaktív oxigén intermediereket (R'), akkor a megfelelő ariloxi gyök (DHSz ') keletkezik, melynek „agresszivitását" az 0-1', C-2' kötésének homolitikus hasadásával keletkező kinon-metid oldalláncot viselő 3' -0-kvercetin gyökké (3' -0-Q ) történő átalakulás nemcsak mérsékeli, hanem kellő mennyiségű C-vitamin [Asc(OH) ] jelenlétében 2 meg is szünteti (10 ábra) Az ugyanis a 3' -0-Q' gyököt könnyen a 3' -0-QH kvercetinszármazé kká redukálja, melyből a fenolos hidroxilcsoport addiciójával a racém 2,3-dehidroszilibin in [(±)-34] újra keletkezik E vegyület (34) antioxidáns tulajdonságát így nemcsak A- és B-gyűrűinek szubsztituáltsága, hanem a C-gyűrű által aktivált E-gyűrűjéhez kapcsolódó 3-metoxi-4-hidroxi fenilcsoport is számottevően befolyásolja A májkárosodást okozó ROI-k „eltakarítását" leghatékonyabban a (+ )-szilibininből (3la,b) keletkező 2,3-dehidroszilibinin [(±)-34] ún gyökbefogással végzi Az

.-j

151

elmúlt két évtizedben az is ismertté vált, hogy a sejtek különféle tumoros elváltozásaiban ROI-k is fontos szerepet játszanak Ezt valószínűsítik azok a közlemények is, melyekben a (+)-szilibinin (3la,b) figyelemre méltó rákellenes hatásáról számoltak be (41] Említésre érdemes, hogy a 3' -0-Q' típusú kinon-metid szerkezetű intermedier (KM!) a flavanolignánok bioszintézise során is keletkezik A (+)-szilibinin (31a,b) 1,4-benzodioxán gyűrűrend szere a bioszintézis során - mint már említettem a (+)-2R, 3R-taxifolin (35) 3',4'-helyzetű oxigénatomjai és a koniferil-alkohol (36) a- és f3-szénatomjai közötti peroxidáz enzim katalizált gyökös reakcióban alakul ki, és ennek megfelelően a szilibin A (31a) és B (3lb ), valamint az izoszilibin A (3lia) és B (3lib) azonos mennyiségben keletkezik (11 ábra) A máriatövis (5ilybinum marianum l) hazánkban is nagyon elterjedt növény, de érdekes módon a virága nem lila, hanem fehér E szembeötlő morfológiai különbség a termésének flavanolignán tartalmában is tükröződik E növényből először az 1,4-benzodioxán vázas flavanolignánok közül a (-)-szilandrint sikerült elkülönítenünk, melyet spektroszkópiai vizsgálatok és teljes szintézise alapján 3-dezoxiizoszilibin A-ként (36a) azonosítottunk (42] Ez arra utalt, hogy a fehérvirágú máriatövisben a bioszintézis során nem a (+)-taxifolin (35), hanem az (-)-eriodiktiol (9) keletkezett, és ennek koniferil-alkohollal (36) történő oxidatív kapcsolása - jóllehet gyökös mechanizmusú - de mégis enantioszelektív E kemotaxonómiai érdekességen túlmenően a kutatás folytatását ösztönözte az is, hogy Wagner és mtsai (43] beszámoltak arról, hogy az ún Hikino-féle in vitro teszten a szén-tetrakloriddal vagy galaktozaminnal kiváltott májkárosodást a (-)-szilandrh (36a) hatékonyabban védte ki, mint a (+)-szilibinin (31a,b) Ez keltette fel Nyiiedy Szabolcs akadémikus (19492006) érdeklődését is, és ezt követően hatékonyan segítette e területen végzett kutató munkánkat a nemzetközileg is elismert kromatográfiás tapasztalataival Így került sor a fehérvirágú máriatövis további flavanolignán komponenseinek, a (-)-25, 2'R, 3'R-izoszilandrinn ak (36ia), (2S, 2'R, 3'5)ciszilandrinnak (36ca) és 25, 2'R, 3'5-izociszilandrinnak (36ica) az izolálására és szerkezetigazolására [44 ].. Az utóbbi izomerek keletkezése, ha közvetett módon is, de egyértelműen azt bizonyította, hogy a bioszintézis 0-~-kapcsolással keletkező intermedierje (KM!) valóban kinon-metid szerkezetű, melyből a hidroxilcsoport termodinamikai-

2009/4


152

OH NOH

OEt

xx

(

+

O~OH

">

OMe

36

37

OH

k,[Fe(CN)6], NaOAc 24'C

1

j

OH

~oi

OMe

' "'-':

(( OM

o~~ 0~oH

OH

(±.)-39

OEt

(±.)-38

e

3 lépés

1

(t)-40 (±)-41 mc-szilandrin (36a, b) 1ac-izoszilandrin (36ia, b) hidnokarpin [(±)-42] pszeudohidnokarpin [(±)-43]

A B A B A B

""'(±)-40, 41

R2 0

B

j

A B A B

HO

A

1

"",;;:;

R1

0

OH

MOMO

0

OXR2

R1

y

0y

"""

Oj__R 2

(±)-36a, b, (±J-36ia, b OMe

OH

A~--ó-OH B--CH20H

0 1

7

HO

""

OH 12 ábra: Tern1észetben

előfo1duló

1

0

1 ,;;:;

1

0

OXR

"""

0

R2

(±)-42, 43

antioxidáns hatású flavonolignánok szintézise

lag kontrollált addíciójával alakul ki a transz-2',3' diszubsztituált-1,4-benzodioxán gyűrűrendszer Az így keletkezett főtermékekben [(-)-szilandrin (36a), (-)-izoszilandrin (36ia)J a nagy térkitöltésű hidroximetil- és 3-metoxi-4-hidroxifenilcsopo rt a termodinamikailag kedvező ekvatoriális állásban vannak A lila és fehér virágú máriatövisből nyert

flavanolignán keverék alapos összehasonlító HPLC vizsgálata arra is rávilágitott [45], hogy a bioszintézis - korábbi feltételezésünkkel ellentétben - mindkét növényben azonos módon játszódik le, azaz az 0-fl-kapcsolás a fehérvirágú változatban sem enantioszelektív, és a 2'R, 3'R és 2'5, 3' S abszolút konfigurációjú 1,4-benzodioxán szár-

2009/4.


mazékok - a megfelelő konfigurációjú czsz izomerek mellett - mint főtermékek 1:1 arányban keletkeznek Jelentős különbség van viszont a különbözö genusok lransz-izomereinek (főkomponensek) kristályosodási készségében Míg a lilavirágú változatból nyert (+)-szilibinin A és B, valamint (+)-izoszilibinin A és B parciális racemátként együtt kristályosodnak, addig a fehérvirágú változatban keletkező diasztereomerek [(-)-szilandrinA és B, (-)-izoszilandrin A és B] nemcsak HPLC-vel [35, 45], hanem gondos frakcionált kristályosítással is elkülöníthetők [42a,b, 44] Érdekes eredményt kaptunk a fehérvirágú változat 1,4-benzodioxán vázas fő komponenseinek antioxidáns tulajdonságát illetően is [44a] A PMNl-ák termelését e vegyületek term % inhib: 36a (74 ± 15), 36ia (50 ± 7)] ugyanis hatékonyabban gátolták, mint a (+)-szilibinin [31a,b, (84 ± 9)] Enől tanúskodtak a szintézissel nyert racemátjaik inhibíciós adatai is [rac-36a,b (72 ± 13), rnc-36a,b (61 ± 6)] Ez utóbbiak is jó egyezésben a fentebb már említettekkel [39d] azt igazolták, hogy e biológiai sajátságot az 1,4-benzodioxán váz kiralitás centrumainak abszolút konfigurációja csak kis mértékben befolyásolja _ A racém szilandrin (rac-36a,b) és izoszilandrin (36ia,b) szintézisét biomimetikus úton valósítottuk meg 1989-ben beszámoltunk arról, hogy a könnyen hozzáférhető kávésav-etil-észterből (37) a koniferil-alkoholla l (36) az oxidálószer megfelelő megválasztásakor nagy regioszelektivitássa l a racém 2- vagy a 3-aril-1,4-benzodio xánszármazék [(±)-38, (±)-39] keletkezett [46] (12 ábra) Ezekből három lépésben a megfelelő 2' -hidroxikalkonoka t [(±)-40, 41] állítottuk elő, melyek két lépésben flavanonná történő izomerizálása a racém szilandrinhoz (±-36a,b) [42d] és izoszilandrinhoz (±36ia,b) [44a] vezetett E vegyületekből a 3 ábrán is már bemutatott egyszerű dehidrogénezéssel jutottunk a Hydnocarpus wightiana és Onopordon corymbosum flavanolignán komponenseihez, a hidnokarpinhoz [(±)42] és a pszeudohidnokarp inhoz [(±)-43] is. A várakozásunkkal egyezően ezen flavanolignán származékok a PMNl -ák termelését a megfelelő flavanonszármazék oknál [(±)-36, 36ai] hatékonyabban gátolták falán azt sem érdektelen megemlíteni, hogy e vegyületek 25-30 µM-os koncentrációban mért aktivitása a humán plazmában az egészséges táplálkozáskor jelenlevő E-vitaminéval (32, o~ gátlás% = 59 ± 6) egyezett meg. A hidnokarpin [(±)-42] szintézisét a (±)-40 2' -hidroxikalkonból kiindulva két lépésben [(i)

o;

[o;

a;

153

PIDA/MeOH, KOH, (ii) H"] is megoldottuk. Megfigyeltük ugyanis, hogy ez a ciklodehidrogénezé s metanolban, kálium-hidroxid jelenlétében a kereskedelemben is kapható környezetbarát elektrofil reagenssel, feniljodozónium-d iacetáttal (PIDA) is, enyhe körülmények között (24 °C) magas hozammal elvégezhető (13 ábra) A reakció első lépésében az elektrotil reagens hatására a gyűrűzárás (44~45) történt, és az így keletkező jodozónium intermedier a metoxid anionnal az A-gyűrű elektronküldő szubsztituenseinek köszönhetően nem a karbonilcsoportján (45~47), hanem a C-2 hidrogénjével reagált és így eliminációval a megfelelő flavonszármazék, a hidnokarpin [(±)42] keletkezett Ezen az úton nemcsak a pszeudohidnokarp int [(±)43], hanem további antioxidáns hatású természetes eredetű flavonszármazékot is magas hozammal állítottunk elő, így pl a krizint (46a), baikaleint (46b), apigenint (46c) és luteolint (46d) is (44a-d ~ 45 ~ 48a-d) [47]. Említésre érdemes, hogy ezek a csekély toxicitású vegyületek potenciális farmakonok az AIDS elleni küzdelemben [48] A leghatékonyabb a krizin (46a) [IC50 (EC50 ) = 35 (5) µM, AZT (3'-azido-3'-dezoxit irnidin) = 200 (0 04)] [48]. E módszerrel valósítottuk meg a vérlemezkék aggregációját gátló yinyanghou-C (49a) és kanzonol-E (49b) szintézisét is [49] (14 ábra) Az a tény, hogy a 48b kalkonszármazék a PIDA-val regioszelektíven a karbonilcsoport által aktivált kettős kötésen reagált és az erősen bázikus közegben (metanol, KOH) az 50 szemi-kinol nem keletkezett, a bázis szerepére irányította a figyelmünket. Pelter és Elgendy már 1993-ban megfigyelték [50], hogy metanolban az o- vagy p-szubsztituált fenolokból (51) a tallium(III)-nitráth oz hasonlóan [51] a PIDA-val is magas hozammal (> 903) a megfelelő ciklohexadién származékok (52a vagy 52b) nyerhetők Erről az egyszerű dezaromatizációs átalakulásról kimutattuk, hogy a második lépésében a fenoxéniumion (51 ~ A ~ B) keletkezik, amely a megfelelő szénatomján készségesen reagál a nukleofil metanollal [52] (15 ábta) Ezt használtuk ki az Asarium taitonense Hayeta-ból izolált [53a, b] leukémia ellen hatásos neolignánszármazé k, az azaton [(±)-55] előállítá sánál [54] Az „egy-lombik" reakcióban magas hozammal a mezoméria által stabilizált fenoxénium ion (53 ~ A~ B), majd az 54 szemi-kinol keletkezett, melynek Diels-Alder típusú dimerizációja az azatonhoz vezetett (54 + 54 ~ 55) (16 ábta) E vegyületet 22%-os nyeredékkel kristályos formában izoláltuk Talán nem érdektelen megemlíteni, hogy előállítását Yamamura és mtsai [53c] az 53 fe-

2009/4.

Acta Phannaceutica Hungarica

154

R3

7

OH

7

""'

MOMO

"'-

R'

PIDA

MOMO

RL!L

2 MeOH R KOH

'

0 40, 44a-d

""

H 0 -

2iT

//

0

HO

1. -Phl

""'

1

R'

R' 0

MOM

42, 46a-d

44

R1

R2

R3

46

R1

a

H

H

H

a

H

H

H

bOMOM

H

H

b

OH

If

H

cH

H

OMOM

e

H

H

OH

OMOM

OMOM

d

H

OH

OH

d

H

13. ábia: Polihidroxifiavonok előállitása

~-.

nolból kiindulva anódikus oxidációval csak 4%-os hozammal tudták megvalósítani Az oxénium ionok könnyű hozzáférhetőségét használtuk ki a szerencsendióból (Myristica ftagrans Houtt) izolált fogszuvasodást okozó Streptococcus mutans ellen hatásos 2,3-dihidrobenzo[b] furán vázas neolignánok, a dehidrodiizoeugenol (57), a fragnazol A (58a), B (58b) és C (58c) előállí tásánál is [55] A kereskedelemben is kapható izoeugenol (56) vízmentes diklórmetánban PIDAval történő oxidációjakor a nukleofil metanol tá-

vollétében generált oxénnium ion (O•) a kinonmetid tautomer formájával (KM•) a feleslegben levő kiindulási anyaggal (56) reagált és a leghatékonyabb komponens a rac-dehidrodiizoeugenol [(±)-57] keletkezett (17 ábra) Ebből lineáris szintézisekkel jutottunk a fragnazol A-hoz (58a), B-hez (58b) és C-hez (58c) Az ilyen típusú neolignánok előállítását egy másik úton is megoldottuk. Ezt a patkányaorta endothél sejtjeinek prosztaciklin (PGI2) termelését hatékonyan (3 µg /kg dózisnál 25%) fokozó neolignánszármazék [(±)-63] szintézi-

OH

MOMO

0

~!.l2

PIDA!MeOH, KOH 48

PIDA!MeOH, KOH H+

1

i

H

l HO

0

0 1

1

""

//

R1

0

49 yinyanghuo C (a) OH kanzonol-E (b) 14 ábra: Yinyanghuo C és kanzonol-E szintézise

H

H

~

2009/4.

t;


y

PIDA MeOH

OH

AcOH

)' Ph;

0, „Ph 1

y

155

R

~10Me

MeOH

:

0

""rOAc ).

51

vagy

Q 0

52a

A

OMe

52b

B R~a!kil,

alkoxi

15 ábra· Otta- és para-szubsztituált fenolok dezaromatizációja

Meü

""'

,.,;;

:7

PIDA MeOH

_MeQl:L

OH

""o+

53

A

OMe

MeQJ(,.

OMe

MeO

OMe 0 B

rac -azaton (55)

54

16 ábra: Azaton előállttása

r(YOH

PIDA CH2Cl2

~OMe

[~:~,-~~cc:MJ o+

56

KM

J OMe

OMe

oR2

OH

.,Me H

OMe

H

(±)-58a-c

'Me

OMe

(±)-57

R2 fragnazol A (58a)

eritro-CH(OMe)CH(OH)Me

H

fragnazol B (58b)

-CHz-CH20H

H

(E)-CH~CH-CH 2 0H

Me

fragnazol

e (58c)

17. ábra.: Myristica fragrans H fogszuvasodás ellen hatásos neolignán ko1nponenseinek előállítása

2009 / 4.


156

CHO

0

if

OMe

0 +

H

1

"""'

8 lépés

Ó(H

,..0.1..c

7 1

OM e

Me

HO

OM e

59

(±)-61

l

60

AcOH Br1

OH 1 OM e

0

""'

OM e

. ,, _.....,C>H

CH 2 ~CH-C0 2 Me

"'-..

1at N!!.l.l 2 NaOMe

H (±)-63

Br'

OAc

P'

O"Me

1

OMe

„„,,.........oAc H (±)-62

18 ábra: A zsidótövis vérnyomáscsökkentő hatású neolignán ko1nponensének előálUtása

se kapcsán mutatom be (18 ábra) A vegyületet a zsidótövisből (Zyziphus jujuba Mill) 1986-ban izolálták [56], melynek a szerkezetét koniferilalkoholból (36) kiindulva szerkezetbizonyító szintézissel 1989-ben igazoltuk [57]. Az új szintézisünket az o-vanillinből (60) és acetovanillinből (59) Brunow és Lundquist által közöltek [58] szerint 8 lépéses szintézissel nyert racém dihidrobenzo[b ]furán származék [(±)-61] SE reakciókban várható reaktivitására alapoztuk A kvantumkémiai számításaink (Mulliken töltéseloszlás és szuperdelokalizáció számítás) ugyanis azt mutatták, hogy e vegyület brómozásakor főtermékként a C-5 brómszármazék [(±)-62] keletkezik Ecetsavban szobahőmérsékleten valóban ezt kaptuk meg, és 80%-os nyeredékkel kristályos formában izoláltuk a kívánt vegyületet [(±)-62] (18 ábra) A célvegyület oldalláncát Pd(O)-val katalizált ún Heck-féle kapcsolással alakítottuk ki, majd az acetil védő csoportok Zemplén-féle elszappanosításáva l jutottunk a zsidótövis neolignán komponenséhez [(±)63] [69]. A Heck reakciót használtuk a Bothrops atrox (közönséges lándzsakígyó) toxinja ellen hatásos (-)-cabenegrin A-I (64) (bigli kutyán lmg/kg i v) [19] teljes szintézisénél is Ezt a prenilezett pterokarpánszárma zékot és a rokonvegyületét, a (-)-cabenegrin A-II-t (65), Nakanislú és mtsai 1982ben izolálták a Dél-Amerikában honos „Cabeca de Negra" gyökerének alkoholos kivonatából [19] (19 ábra) E vegyületek közül az (E)-hidroxiprenil csoportot tartalmazót találták számottevően hatékonyabbnak, melynek teljes szintézisénél a pte-

rokarpán váz felépítésére H01ino és Inoue által a pterokarpánok előállítására elsőként leírt ún Heck-oxiarilezési reakciót [60] használtuk Erre azért is gondoltunk, mert Breytenbach és Rali [61] a racém maackiain [(±)-66] előállítását ezzel a mód· szerrel oldották meg A 7-benziloxi-2H-kroménból (68) és 2-klórmerkmi-4,5-m etiléndioxifenolból (70) [a kereskedelemben hozzáférhető 3,4-metiléndioxifenolból Hg(OAc) 2 /LiCl-al 90%-os hozammal nyerhető] lítium-tetrakloropa lladát jelenlétében 66%-os kitermeléssel a racém benzilmaackiaint [(±)-71] kapták meg (20. ábra), majd a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva jutottak a Sophora japonica-ból is izolálható racém maackiainhoz [(±)-66]. A reakció alapos vizsgálata megmutatta, hogy a benzilmaackiain [(±)-71] mellett számos más termék is keletkezett, melyek közül két izomerjét [!':)·72, -73] sikerült elkülönítenünk Ezek keletkezése arra utalt, hogy az irodalomban leírtakkal [60, 61] ellentétben, a 2H-kromének Heck-oxiarilezési reakciója nem regioszelektív és a C-gyűrű szén-oxigén kötése a megfelelő karbokationból a fenolos hidroxilcsoporttal történő reakcióban alakult ki A főtermék ként (53%) kapott racém benzilmaackiain [(±)-71] katalitikus debenzilezése [(±)-71~(±)-66, 92%], jóllehet a molekula C-lla - 0 kötése benzil helyzetű - nem jelentett problémát Kihasználva a kapott vegyület hidroxilcsoportjának könnyű funkcionalizálhatós ágát, a sikeres rezolválás reményében számos királis induktor! vezettünk be. Ezek közül csak a 5-(-)-a-metilizocianáttal kapott diasztereomer karbamátok (-)-15,

2009/4.


R' (-)-cabenegrinA-1 (64)

R'

Rl

::~ix>

'-j'oH

(-)-cabenegrin A-I! (65)

H

'j"

(±)-maachiain [(±)-66] (-)-67a

H H H

OH (5)-Ph(Me)CHNHCOO (R)-Ph(Me)CHNHCO O

(+ )-67b

157

19 ábra· (-)-Cabeneg1in A-I és rokon vegyületeik sze1kezete

6aR, llaR-67a, (+)-15, 6a5, llaS-67b frakcionált kristályosítással történő elválasztását tudtuk megvalósítani A balra forgató karbamátból [(-)-67a] LiAlH 4 es redukcióval az optikailag tiszta (ee3 = 99,5%) balra forgató maackiainhoz [(-)-66] jutottunk, melyhez a CD színképe alapján - felhasználva az általunk felismert összefüggést [62] - a 6aR, llaR abszolút konfigurációt rendeltük E vegyületből két lépésben jutottunk a (-)-4-allilmaackiain hoz [(-)-74], melynek oldalláncában levő kettőskötésen három lépésben sztereoszelektíven építettük ki a metil- és hidroximetilcsoportot Minthogy az így kapott vegyület fizikai adatai (op, UV, NMR, CD) Nakani5h1 és mtsai [19] által megadottakkal egyezett, így a szintézisünkkel e természetes anyag szerkezete és az abszolút konfigurációja is igazolást nyert [63] (21 ábra) A hatás-szerkezet összefüggések feltárásához számos, a (-)-cabenegrin A-I (64) A és A+B gyűrű jét magában foglaló analogját álhtottuk elő. A lúm BALB/C egereken az LPS-el (5 mg/kg) kiváltott sokkban termelődő tumor nekrózis faktor (INF-a) inhibfciójának mérése pedig azt mutatta, hogy e természetes anyag hatásáért elsősorban a molekula kromán része és az (E)-geometriájú hidroxiprenillánca a felelős A racém cabenegrin A-I[(±)64] hatását (dózis: 5,4 mmol/kg x 104 ; INF-a inh % = 18 ± 3) ugyanis a 75 krománszánnazéké (dózis: 16,1mmol/kgx10 · 1; INF-a inh. % = 6 ± 2) kö-

zelítette meg legjobban (22 ábra) Ezt igazolta az is, hogy ha a kromán C-gyűrűjének 3,4-helyzetű CH2 csoportjait elhagytuk (76a, dózis: 18,0 mmol/ kg x 10 4; INF-a inh % = 10 ± 7), valamint e vegyület (E)-geometriájú oldalláncában levő metilcsoportot etilre cseréltük (76b: dózis:l6,9 mmol/ kg x 10·', INF-a inh % = 76 ± 15) a hatás egyértelműen csökkent [64] A cabenegrin A-I [(-)-64] nagyobb léptékű elő állításának a racém maackiain [(±)-66] rezolválásának alacsony hozama szabott korlátot Jóllehet a tallium és hipervalens jód segítségével kémiai tapasztalataink [65] alapján magas hozamú 6 lépéses kémiai korrelációt sikerült kidolgozni H (+)-2R-2'-benziloxi flavanon [(±)-77] és a (+)-6aS, llaS-pterokarpán [(±)-78] között [66] (23 ábra), ezt az útat a maackiain (66) enantiomerjeinek előállí tására nem tudtuk alkalmazni A megfelelő flavanonszármazék A és B gyűrűjében levő elektronküldő csoportok miatt az alkalmazott körülmények között nem a kívánt gyűrűszűkülés játszódott le [67]. Megkíséreltük a Heck-oxiarilezési reakciót [68 + 70 ~ (±)-71] az o-jódfenolszármazékokra kiterjesztve enantioszelektívvé tenni [68]. Ezek a kísérletek ugyan számos értékes információt adtak a reakció mechanizmusáról, de az enantioszelektivitás elmaradásának okát eddig még nem tudtuk felderíteni. A 68 krornénszármazék magas hozamú előállítását, a tanszéken e terüle-

Bnü~Ol

Vv 68

Ob

*

Bnü BnO-..._

Li2Pd[C\ 4] ! acaton 24 °C

'""' o"i.,H

Bnü

~

,..;;

1

0) 0

+

+

1

CIHg

(±)-72

o-v---o

70 OH

20 ábra· Racé1n 111aackiai11 és rokon vegyületeik előállítása

:°

0-...

(cc)-73

2009/4


158

Me HO

1 ~Br

3 lepés

K1C03/aceton

2. xilol, A

OH

HO

1/ ~

HO

0

- 0)

(-)-74

(-)-6aR l laR-64

21 ábra: A (-)-6aR,llaR-cabenegrin A-l előállítása

rak közül az Alkaloida Gyógyszergyár (Tiszavasvári) kutatói is Me R 'oH OH (Hosztafi S, Sebók T, Timár I:) bekapcsolódtak A 24. ábrán vázolt R szintézis Bowers és Ohta által kiOM e MeO .MeO Me dolgozott utolsó lépése [(±)-82 ~ [70] az Alkaloida kutatóinak 83] b Et [71] szintetikus munkáját is erő4 sen kmlátozta. Az eliminációban 76a. b 75 ugyanis a C-7 alkoxicsoporttal aktivált sztirolszármazék keletkezik, 22 ábra: A (-)-cabenegrin A-J rokon vegyület melynek savkatalizált polimerizációja révén a szubsztituens mintázattól függő hozam csökkenés kö1 PIDA' f'lNifl\JDF. H+ vetkezett be. Ezt úgy sikerült el2.liU.I-1 4 kerülni, hogy a racém 4-hid3. RS02Clipiridin roxikromán-szárma zékokat [(±)4 kai 1ll2 igen híg acetonos oldatban 82] 5 NaONlc csepp 2%-os sósavval kenéhány 6. W!C 6 H 6 :1 0 a legtöbb esetben maami zelték, (+)-R-77 gas hozamot (> 90%) biztosított [72].. Molekuláris szinten felte2 3 ábra: A (+)-pteroka1 pán enantioszelektív szintézise hetően az történt, hogy a protonokat a nagy moláris feleslegben levő aceten végzett kmábbi kutatásaink tették lehetővé ton nukleofil karbonil oxigénje kötötte meg: ana(20) Ezek a már fentebb említett kromokalin lógjainak előállítása mellett a környezetbarát (Me2 C = OH' ~ Me,CO + H ), és ez adta át a (±)-82 hidroxilcsopmtjána k Így a „meztelen proton" hiánövényvédőszerek kutatásához is kapcsolódtak Az 1970-es évek elején a juvenilhormonok GH) nyában a végtermékek (79a,b, 83) C-3 szénatomján szerepének felismerése és az inszekticid hatású nö- történő H addíció, és ezáltal a polimerizáció szávényi eredetű anti-JH-k izolálása és biokémiai sa- mottevően visszaszorult Említésre méltó eredményeket értünk el a terjátságaik tanulmányozása új környezetbarát szemléletet alapoztak meg a növényvédelemben Bowers mészetes eredetű 0- és C-prenilezett flavanonok és mtsai elsőként ismerték fel [69], hogy a 2,2-di- szintézise és antifungális hatásuk vizsgálata terümetil-2H-kromén származékok, mint pi a pre- letén is. A gombás fertőzések jelentős része a gazkocén-I (79a, PI) és -II (79b, PII), sterilizálják a „fel- daszervezet és a gomba szoros fizikai kapcsolata és egyéb tényezők együttes hatására alakul ki. nőtté váló" lárvákat Ez a megfigyelés világszerte gyűjtőnéven a sarjadzó gombák oszKandidózis feltáró összefüggéseket széleskörű hatás-szerkezet Candida nemzetség (pi C albicans, tartozó tályába a is vizsgálatokat indított el, melybe hazánkban e glabrata, gyakoriságuk: 70-80% ill. 5-25%) által kutatóintézetek (pi a Szegedi Biológiai Központ/ Fodor professzor és mtsai) mellett a gyógyszergyá- okozott fertőzéseket foglalják össze. A Candida

2009/4.


~~ HO~OH

RW"' Meo·1 o 5

1

4

"'3

1 ,.;;

8

1

~ 2 lépés

1

80

79 R1 prekocén-1 (a) H prekocén-ll (b) OMe

0

159

R201::0-

OH

1

NaBH4

201:QR

MeOH

8l

82

l -H20

R 1=H, OMe, OEt, OPr, OA!lil, stb

}~

R2o~o"\ 83, (79a, b) 24 ábra: Prekocén-1 és II szerkezete és .

albicans egy teljesen ártalmatlan

emésztőgomba,

előállítása

(-)-25-monoteszon A [(-)-87b, MIC ért: 20 µg/ ml] Egyszerű, könnyen hozzáférhető acetofenonés benzaldehidszármazékokbó l (84, 85) kiindulva, e vegyületek szintézisét a 25 ábrán vázolt úton valósítottuk meg [74]. falán nem érdektelen megemlíteni, hogy az 0-prenilcsoport kialakítása a megfelelően védett 4' -hidroxiflavanonszármazékon (87, R' = OH) 3,3-dimetilallil-alkohollal Mitsunobu körülmények között történt Ezen az úton számos analógot állítottunk elő, és ezek Candida albicans-al szembeni hatását agardiffúziós módszerrel vizsgáltuk, flukonozolt alkalmazva kontrollként [75] Az így nyert adatok arról tanúskodtak, hogy a csekély toxicitású szelinon [(±)87a] teljes szerkezetéhez rendelhető gombaölő hatása jelentősen kisebb (50%), mint a gyógyászatban alkalmazott meglehetősen tc•".ikus flukonazolé. A preniloxicsoport módosítása, a C-5-hidroxilcsoport hiánya és a C-3' -hidroxilcsoport bevitelétől eltekintve, a B-gyűrű szubsztituensei-

amely a legtöbb ember bélrendszerében megtalálható Jelenléte az egészséges szervezetben kifejezetten hasznos Ha azonban a szervezetben jelenlévő mikroorganizmusok (baktériumok, gombák) közötti egyensúlyi állapot felbomlik, akkor ez a Candida albicans elszaporodásához, és ezáltal a Candida-betegség (kandidózisok) kialakulásához vezet 1998-ban Hostettmann professzorral [73] együttműködve a Zimbabwe-ban honos Monotes engleteri növényből négy antifungális prenilezett flavanonszármazékot, a szelinont [(±)-87a], a (-)-25-monoteszon A-t [(-)-87b], a lonchokarpolA-t [(±)-87c] és a monoteszon-B-t [(±)-87d] izoláltuk, és a szerkezetüket spektroszkópiai módszerek (LC/UV, MS, NMR, CD) kombinált alkalmazásával derítettük fel (25 ábra) E vegyületek figyelemre méltó aktivitást mutattak a Candida albicans ellen, és a racém szelinon [(±)-87a, MIC ért: 10 µg/ml] kétszer volt hatékonyabb, mint a

R'

HO~

Y-"'

R' OH

CH3

+

6 y:

R'

0

84

_2!:I:_.MOMO~ 1 ~/-:R2 R, 'Y,.;; ""' "' /, MOMO

HO

1 P!DA

R'

"'

?'

0

"'

1 ""'

MeOH/KOH

0

OH

2w

86

85

szelinon [(±)-87a]

R'

R'

CHO

0

87

R'

R'

R'

R'

R'

H

H

H

OPre

H

(-)-monoteszon-A [(-)-87b]

H

H

OH

OPre

H

lonchokarpol-A (±-87c)

Pre

Pre

H

OH

H

rnonoteszon-B (±-87d}

Pre

Pre

OH

H

OH

25. ábra: A Monotes engleri antifungális hatású konzponenseinek a szerkezete és

előállítása

1

R'

2009/4.


160

OH OM e

90

eritroltreo-SS R 1, R2 ~ H, OMe, -OCH 20R3, R 4~H,0Me R5 ~ H, Me

0

1

R ~)lyMe OMe O,~ :: R' 1

(±)-91

NaBH4 15-korona-5 (±)-e11t10-88

(±)-t1eo-88 26 ábra: A 8 0.4'-típusú neolignánok szerkezete és

féle Vúola fajok mellett megtalálhatók a már említett Myristica fragians (szerecsendió)-ban is [76]. E biológiai hatás hordozója a fentebb ismertetett eredményeink alapján feltehetően e természetes anyagok B gyűrűjével kapcsolatos, és ezért érdekesnek tűnt azt is megvizsgálni, hogy ezen szerke-

nek változtatása a fungisztatikus hatás megszűné sét okozta . Az utóbbi változtatás [(±)-87a ~ (±)87b] a hatást csak mintegy 20-25%-al mérsékelte Jelentős antioxidáns hatást figyeltünk meg a 8 0.4' -neolignánok (88) kőrében is (26 ábra) Ezek a kőzepes gombaellenes hatású vegyületek a külön-

0'

előállítása

g'H

1

R

R'

1

""'=

,,p R'

Me OMe

O~

Rt

1

":,.. Rs

ó

treo.-88

HOOH

'··~

MeO

o~ R

e

4

+

Rs B

27 ábra: A treo-8. 0 4'-típusú neolignánok antioxidáns hatásának feltételezett molekuláris háttere

2009/4


161

0

R' HO

""'

?'

0

"'-\ 1

R'

1

A'

R'

1

OH 0

"'

R I= Mc-N=:(- ' R2=H. R3=2-CI OH

b:

R 1=

3 Mc-NJ- · R2=H, R :c-:2-CI

e: R 1-II, R2 ~0H, R3-3,4-0H

92a-c

~NH Me*>.O A) k'i Me

Me

1

HO

0

0

--"' Mc I roglít.azon (93)

28 ábra Antidrabetikus hatású 0-heterociklusos vegyületek

zeti elem jelenléte együtt jár-e az antioxidáns tulajdonsággal is. A vizsgálatainkhoz egyszerű kétlépéses diasztereoszelektiv szintézist [89 + 90 ~ 91 ~88] dolgoztunk ki a 26. ábrán feltüntetett természetes eredetű eritro- és treo-8.0 4'-típusú neolignánok rncemátjainak előállítására [77] és tanulmányoztuk a humán PMNl-ák szuperoxid-anion (ü';) termelésére kifejtett hatásukat Jóllehet a vizsgált vegyületek 25 µM-os koncentrációban mért citotoxicitása (7970 - 93.83 ± 9%) némileg meghaladta az E-vitaminét (103 ± 6%), de valamennyi az E-vitaminnal (Ci; inh % = 59 ± 6) közel azonos mértékben gátolta a PMNL-ák O~ termelését Szignifikáns különbséget találtunk viszont a treo- és az eritrosmba tartozó vegyületek aktivitása között (Ci; -----inh % treo > eritro) és a leghatékonyabb a treo-(±)-88 [R1 = R' = R3 = R4 = OMe, inh. % = 24 ± 3, (a megfelelő eritro- 88 inh % = 37± 15)] volt Az E-vitaminét (32) meghaladó antioxidáns sajátság e molekula fokozott lipoidoldhatóságának és feltehetően a 27. ábrán vázolt átalakulásnak tulajdonítható, melynek során, a „kártékony" szuperoxid anion (O~) 3 lépésben (lreo-88 ~ A ~ B ~ C) vizzé redukálódik Ez az erilro-izomerek esetén jelentős energiát igénylő konformáció változás után játszódhat csak le. Az elmúlt négy évben a tanszéken folyó flavonoidkémiai kutatások kiterjedtek az ún 2-típusú cukorbetegség (non-insulin dependent diabetes, NIDDM) gyógyítására potenciálisan alkalmas glikogén-foszforiláz (GP) inhibitorok előállí tására is . E kutatások elindítását ösztönözte, hogy a nemzetközi érdeklődés e gyógyszerkutatási területen az elmúlt két évtizedben a betegek számának gyors növekedése (a cukmbetegek 90%-a e típusba tartozik és mértéktartó becslések szerint 2025-re már 300 millió ember lehet érintett) miatt számottevően fokozódott, és a tanszéken 1989 óta a szénhidrátkémiai kutatások körében Sornsák László professzm irányításával e területen már nemzetközileg is elismert eredmények születtek [78] A munka megkezdéséhez további biztatást

ei;

adott az is, hogy a flavonoidok körében is figyelemre méltó aktivitású inhibitort [nyúlizom GP inhibíciós állandója: K, (µM): 92a (1 16), 92b (O 89), 92c (20.9)] referált már az irodalom [79] A végső lökést pedig azok a közlemények adták meg, melyekben beszámoltak arról, hogy az USA-ban és Japánban 1997-ben bevezetett Rezulin®-t (Sankyo) - melynek a hatóanyaga a troglitazon (93) - 2000 márciusában visszavonták [80], mert a kezelt betegek 2%-ánál 61 halálesettel és 7 májátültetéssel összefüggésbe hozható májkárosodás lépett fel, jóllehet e molekulában az E-vitamin (32) hatása szempontjából fontos 6-hidroxikromángyűrű is található (28 ábra) Az irodalomból az is ismert volt, hogy az inzulinrezisztenciát csökkentő tiazolidin2,4-dionok - így a troglitazon (93) is - hatásukat úgy fejtik ki, hogy a zsírsejtekben - de kisebb mé1tékben a máj- és vázizom szöveteiben is - előfor duló gamma peroxysoma proliferntor-aktivált magreceptorokhoz (PPARy) kötődnek Ezáltal olyan gének expresszióját váltják ki, melyek fokozzák az adipocyták adipokin termelését [81] A fentebb ismertetett májvédő hatású flavanolignánokkal kapcsolatos kutatásaink alapján kézenfekvőnek látszott, hogy megpróbáljuk a troglitazon 0-heterociklusos szerkezeti elemét a májvédő hatásban szerepet játszó 1,4-benzodioxánnal helyettesíteni A racém 97 tiazolidin-2,4-dion származékokat a szintetikusan könnyen hozzáférhető, a tozilcsoporttal aktivált racém 1,4-benzodioxán származékokból [(±)-94] állítottuk elő (29 ábra) Ezeket 4-hidroxibenzaldehiddel vagy vanillinnel K,C0 3 jelenlétében reagáltatva a racém 95 aldehideket kaptuk meg, melyeket a kereskedelemben hozzáférhető tiazolidin-2,4-dionnal kondenzálva, jó kitermeléssel (45-85%) a (Z)-(±)-96 arilidénszármazékok keletkeztek [82] Ezek (R 1, R2 = H, OMe, -OCH,0-, R 3 = H vagy OMe) ecetsavban 12 atm nyomáson végzett katalitikus hidrogénezése a megfelelő (±)-97 benzilszármazékokhoz vezetett Oldhatósági okok miatt, a (±)-96 és -97 troglitazon analogok közül csak 3 benzilidénszármazék

2009/4.


162

RI~ol

R2~o~.0Ts

_4_-_o_H~;~!=~~4c_H_o_ Rl')):'<::o) Ro'-:C~'(cHo ................ )

vanillin

R2

K1C03/DMF

(±)-94

A

0 (±)-95

°'-v-'

0

R ~ANH S--.1 \6 0 3

RX),,-0~ 1

1

A

R2·

'ü'

1

::,.._

kat. H2

AcOH 12 atm

(±)-97

(±)-96

R1 , R2 =H, OMe, Br, -OCH 20-, R3=H, OMe 29 ábra Troglztazon rokon vegyületeinek előállítása I

[(±)-96, ahol R1 = Br; R2 = R3 = H, K = 80 µM; R1 = R' = Br; R3 = H, K, = 12 µM; R1 = R2 ~ Br; R3 = OMe, K, = 30µM] esetében sikerült a GP inhibíciós állandót (a GP enzim természetes inhibitora maga a ~-D-glükóz) tudományos igényességgel meghatá1oz11i

Ezek összehasonlitása az irodalomban leírt leghatékonyabb szénhidrátszármaz ékokéval (30 ábra) [(-)-98, K1 = 3,1 µM; (-)-99, K1 = 3,5 µM, (-)100, K1 = 0,4 µM] [83] minden kétséget kizáróan azt mutatta, hogy az 1,4-benzodioxán gyűrűrend szer potenciális „építő kő" lehet egy új antidiabetikus gyógyszer kifejlesztéséhez Ezt a megállapítást a legújabb kutatási eredményeink is alátámasztják A troglitazonban (93) levő feniloxi „space" -t 1,4-benzodioxán gyúrűvel helyettesítve ugyan gyenge aktivitású vegyületet (K1 = 233 µM) kaptunk (101 ~102a~103a) (31 ábta), de ennek benzilidéncsoportt al történő szubsztitúciója jelentős hatásnövekedést okozott (l03b, K, = 25µM, 103c, K = 100 µM) falán nem érdektelen azt is '

H HO~ e) N

HO~·~ t,1]{ 0

HO"

. l '>N'~

HO"

HO

~ H OH

(-)-98

megemlíteni, hogy e regioizomerek közötti számottevő hatás különbség megszűnt, ha e molekulák benzilidéncsoportj ának részleges telítésével a molekulák n-donor képességét csökentettük A l03d,e származékok ugyanis 625 µM-os koncentrációnál sem gátolták a glükóz-1-foszfát keletkezését [84]. A hatás-szerkezet összefüggések mélyebb vizsgálatára irányuló kísérleteink folyamatban vannak A flavonoidok N-heteroanalógjain ak kutatása területén is jelentős eredmények születtek Mi11thogy ezek legnagyobb részét 199S·ban részleteiben is ismertettük [85], ezért az újabb eredményeinkkel a jelen dolgozat terjedelme miatt nem foglalkoztam A flavonoidkémia területén eddig elért eredményeink - úgy gondolom - rninrlen kétséget kizáróan igazolják, hogy a természetes eredetű képviselőik, de esetenként az 0-heternciklusos gyűrű rendszereik is számos értékes biológiai hatás hordozói lehetnek A gyógyszerekké történő fej-

:

0

HO (-)-99

30 ábra· B-D-Glükózvázas glikogén foszforiláz inhibitorok

0

·., Ho

OH (-)-100

H N

~

~J

2009/4.

Acta Pharmaceut ica Hungarica

~on

rool

J( (

1

R

?

R-

.........

0

163

CHO

NH

s_\\

0

NaOAc

/::::::.....

"'

OH

102a-e

101

103a-e

a: R 1 ~R 2 ~R 3 ~H b: R 1 ~(E)-PhCH~, R 2 ~H

e: R 1 ~H, R 2 ~(E)-PhCH~ d: R 1 ~PhCHz, R 2 ~H

e: R 1 ~H, R 2 ~PhCH 2

31 ábra·. D·'Oglitazon rokon vegyületeinek előállitása Il

lesztésük hosszú és rögös út, de ha eddigi eredményeinket és a „francia paradoxon" néven ismertté vált kutatásokét [86] is alaposabba n végiggondoljuk, akkor be kell látnunk, hogy ezt az utat egyszer már „bejártuk" A növényi eredetli táplálékaink ugyanis a genetikai állományun kat „évmilliókon" keresztül úgy formálták, hogy a nap mint nap elfogyaszto tt 0-heterncik lusos vegyüle· . .tek a tágabb értelemben vett „immunren dszerünk" hatékonysá gát minden bizonnyal növelik, és például antioxidáns ként, mint „szürke eminenciások" őrködnek egészségün k megőrzése felett Meggyőződésem, hogy a természet, és ezáltal a növényi eredetű táplálékain k tisztaságán ak megőrzése nemzetgazd asági érdek is. Az egészségügyben általánosan elfogadott nézet, hogy a megelőzés a legolcsóbb gyógyítás 3 . Köszönetny ilvánítás E helyütt is köszönetem et fejezem ki a tanszék

flavonoidké miai munkáját bemutató közleménye k szerzőinek, hogy értékes munkájukk al jelentősen hozzájárult ak a tanszék tudományo s színvonalának megőrzéséhez Külön is megköszön öm Lévai Albert és Patonay Tamás egyetemi tanároknak , Liptákné Tokés Adrienne és Litkei György ny egyetemi docensekne k, Magyar Lászlóné, R11nán Éva, Nagy Károlyné, Deák Edina, Varga Lajosné és Kupásné Fadgyas Katalin vegyésztec hnikusokna k, hogy a tudásuk legjavát adva dolgoztak és preparatív tapasztalataik at is számos hallgatóval is megosztva járultak hozzá, hogy a nemzetközi leg elismert flavonoidké miai kutatásaink mellett eredményes oktatás is folyjon A munkánkh oz nélkülözhet etlen farmakológ iai vizsgálatok ért dr. Varga Zsuzsa

tudományo s főmunkatársnak, Gergely Pál akadémikusnak (DE, OEC), dr. Lenkey Béla egyetemi docensnek (DE, TTK) és Vízi. E Szilveszter akadémikusnak (SOTE) és munkatársa iknak mondok köszönetet Megköszön öm Szabó Edit adminisztrá tornak, hogy munkáját lelkiismere tesen végezve az adminisztra tív teendőim nagy részétől tehermentesített és így az oktató-kuta tó munkámat hatékonyan segítette. Köszönetet mondok dr: Gulácsi Katalin egyetemi adjunktusn ak, dr. Kenéz Ágnes tudományos munkatársn ak és Czakó Zoltán doktorandu sznak, hogy e közlemény összeállításában is segítségem re voltak A kutatásaink at az OTKA támogatta [I/3-1772, -1723 (1991-1994), T-14349 (1994-1996), 1'0233687 (1997-2000), T-032429, -29090, M-45648 (20002003), T-034123, -034250 (2001-2004), K-0464948 (2004-2007), T-049436 (2005-2009), NI 61336 (20062010)], melyért e helyütt is őszinte köszönetün ket fejezzük ki IRODAI OM 1 Znnplén, G., Csűrös, Z, Gerecs, Á., Aczéi, S . Beit1age zur Kenntnis der Phlorhizins und Quereitrins Be1. Dtsch Chem Ges 61, 2486-2497 (1928) A phlorhizin és a phlorizin elnevezés mellett az irodalomban gyak1an a phloridzin nevet használják 2 a) Zemplén, G, Kiss, D.: Abbau der d-Glukose und dGlucoheptose Ber Dtsch Chem, Ges. 60, 165-170 (1927); b) Zemplén, G, Csűrös, Z, Bruckmr, Z · Einwirkung von Trimethylamin auf Acetob1om-Cel1obiose und Acetobrom-Maltose. Ber Dtsch Chem. Ges 61, 927-937 (1928); e) Zemplén, G, Bruckne1; Z, Gerecs, A : Synthesen in der Kohlenhydra t-Gruppe mit Hille von Sublimierten Eisenchlorid, 1 Darstellung der Bioside der a-Reihe Ber. Dtsch. Chem Ges 62, 990-993 (1929); d) Zemplén, G, Gerecs, Á, Hadácsy, L 1.Jber die Ve1seiferung acetylierter Kohlenhydrate. Ber. Dtsch Chem. Ges. 69, 1827-1829 (1936); e) Zemplén, G, Csűrös, Z, Angyal, S: Uber die Benzylierte Derivate
164

4

5

6

7 8

9 10

11 -,-._.. __

12

13

14

15

16

17

Acta Pharmaceutica Hungarica glucosans und Glucose Ber Dtsch Chem Ges 70, 1848-1856 (1937) Ze1nplén, G , Bognár, R · Konstitution und Synthese des linarins und Pectolina1ins aus ihrem Aglykonen und aus Rutinose Ber Dtsch Chem Ges 74, 1818-1824 (1941) Ze1nplén, G, Bognár, R : Endgültige KonstitutionsaufkHirung des Robinins Ber Dtsch Che1n Ges 74, 1783-1789 (1941) Ze111plén, G., Bognár, R · Uber Sophorabioside, ein neues Glycosid der Sophora japonica l., Be1 Dtsch Chen1 Ges. 75, 482-489 (1942) a) Zunplén, G, Bognár~ R · Einwirkung von Quecksi1bersa1zen auf Acetohalogenzucker~ XII, Eine neue, ausgiebige Synthese der Primaverose-Derivate und der Primaverose. Ber Dtsch Chem Ges. 72, 47-49 (1939); b) Einwirkung Quecksilbersalzen auf Acetohalogenzucker~ XIII Synthese der Isoprimaverose (6-a-D-XylosidoD-glucose)
18

19

20

21

22

23

24

25

26 27

28 29 30

31

2009/4.

Nattual Products, Nevv York, Springer-Ver lap, 43, ch 1 pp 1-22 (1983); b) Ellis, GEd, El/is, G P. Progress inMedicinal Chemistry (Elsevier) Science, Publish 60 (1988). a) Doni1elly, D M X, Boland, G M · Isoflavonoids and neoflavonoids: naturally occurring 0-heterocycles Nat Prod. Rep 12 321-338 (1995); b) Cushnie IP.I„ Lamb, AJ : Antimicrobial activity of flavonoids Int J of Antimicrobial Agents, 26 (5) 343-356 (2005) Nakagawa, M, Nakanishi, K, Darko, L L , Vick Z A Structures of cabenegrins A-I and A-II, patent antisnake venoms Tetrahedron lett 23, 3855-3858 (1982), Eur. Pat Appl D E P 89229 (1983) Chem Abstr 100, 39587 (1984) a) Feuer, L, Nógrádi, M, Gottstgtn, Á, Vennes B., St1el1Sky, J, Wolfer A, Farkas L Antus, S, Kovács, A -né Eljárás izoflavon-származéko k előállítására. Magya1 Szabadalom 163, 515 (1970); b) Lányi, Gy, Nógrádi, M, E-né, Puskás, M, Hennecz, I: Az ipriflavon története Acta Phann . Hung. 65, 191-194 (1995). Kwart, H., Evans, E R The Vapor Phase Rear1angen1ent of Ihioncarbonates and Thionc.arbamates J Org Chem 31, 410-413 (1966). Lévai, A, 5ebők, P. ·New procedures for preparation isotJ.avones \Vith unsubstituted ring A Synth Commun 22, 1735-1750 (1992) StbóK, P, Tiinári, T, Eszényi, I., Patonay, I: Modification Hydroxybenzopyrano ids: Facile Deoxygenation of 2,2-Dimethyl-7-hydro xy-4-chromanones and Nev.T Approach to theiI Novel Mercapto Analougs. J Org Chem 59, 6318-6321 (1994) Ashwood, VA, Buckingha111, RE., Cassidy, F:, Evans, J M, Faruk, T, Ha1nilton, C., Nash, D.J, Ste111p, G, Willcoks K Synthesis and antihypertensive activity of 4-(c.yclic arnide)-2H-1-benzopy rans J Med. Chem 29, 21942201 (1986) Kövér, J Antus S · Facile Deoxygenation of Hydroxylated Flavonoids by Palladium-Catalysed Reduction of its friflate Derivatives. Z Natmforschung 60b, 792-796 (2005) Adam, W, Bialas J, Hadjirapoglu, L.: AConvenientPreparation of Acetone Solutions of Din1etbyldioxilane Chem Ber. 124, 2377-2377 (1991) a) Adam, W, Golsch D, Hadjiarapogir, r. Pafonay, r: Dimethyldioxirane Epoxidation of Flavoncs IE:trahedron Lett 32, 1041-1044 (1991); b) Adam, W, Golsch, D, Hadjiarapoglou L., Patonay, T · Epoxidation of Flavones by Dirnethyldioxirane J Org Chem 56, 7292-7297 (1991) Ada111„ W, Hadjiarapoglou, l_, T.évai, A· Dimethyloxirane Epoxidation of Au1ones an
2009/4.

Acta Pharrnaceutica Hungarica

32 a) Patonay, T., Tóth, G., Ada111, W Flavonoid 44. A Convient and GeneraI Synthesis of tJans-3-Hydroxyflavanones from Chalcones by Dimethyldioxitane Epoxidation and Subsequent Base-catalysed Cyclization Ietrahedron Lett, 34, 5055-5058, (1993); b) Patonay, I'., Lévai, A., Nen1es, Cs, Timár, T, I6th, G, Ada1n, W · Synthesis and Cyclization of 1-(2-Hydroxyphenyl)2 propene-1-one Epoxides: 3-Hydroxychromanon es and flavanones versus 2-(1-Hydroxyalki1}3-c oumaranones J Org. Chem. 61, 5375-5383 (1996) 33 Wagner; H, Hörhan11ne1~ L, Münster, R Zur Chemie des Silyrnarins (silybin) des Wirkprinzips des Früchte von Silybum marianun1 l., Arzneimittelforsch 18, 688-884 (1968) 34 Lottu~ H I , V\lagner, H : Zur Stereochemie von Silybin Z Naturforsch 38c, 339-341 (1983) 35 Khn, N. C, Graf, T N., Sparacino, Ch. M, Wani, M C, Wall, M E Complete Isolation and Cha1acte1ization of Silybins and lsosilybins. J Bimg Chem 1, 1684-1689 (2003) 36 Lotto~ HL · Unte1suchung de1 Struktu1-V\Tirkungsbeziehung antihepatoxischer Natu1stoffe (SilybinAntamanid) durch Röntgenst1uktu.1analyse Z Naturforsch 39c, 535-542 (1984) 37 Sonnerbichler, J, Goldberg, M, Hane, L , Madubunyi, I, Vogl, S , Zetl, J Stimulato1y effect of Silibinin ont he DNA synthesis in partially hepatectomized rat live1s: non-response in hepatoma and other malign cell lines Biochem Pharm. 35(3) 538-541 (1986) 38 a) Co1noglio, A, Ton1asi, A, Malandrino, S, Pali, G, Alba110, E. Scavenging effect of siJipide, a ne\v silybin-phospholipid complex, on ethanol derived free radicals Biochem. Pharmacol 50, 1313-1316 (1996); b) Loche1; R, Suter, P. M, Wevhe11111eyer, R, Vetter, W Inhibitory action of silibinin on lo\v density lipoprotein oxidation Arzneimittelforsch 48, 236-239 (1998) 39 a) Czompa, A, Dinya, Z., Antus, S , Varga, Zs · Synthesis and antioxidant activity of flavonoids de1ivatives containing a 1,4-benzodioxane moiety Arch. Pharm Phram Med 175-180 (2000); b) Varga, Zs, Czompa, A, Kakuk, G , Antus, S · Inhibition of superoxid anion release and hyd1ogen pe1oxid fo1mation in PMNLs by flavanolignans Phytother Res. 15, 608-612 (2001). e) Varga, Zs., ÚJ11ely1, L, Kiss, A, Balla, J, Czompa, A, Antus, 5.. Effect of silybin on pho1bol myristate acetate-induced protein kinase C translocation, NADH oxidase activity and apoptosis in human neutro. Phytomedicine 11, 206-212 (2004) d) Varga, Zs, Seres, I, Nagy, E , Ujhelyi, L , Balla, G, Antus, S . Structure prerequisite for antioxidant activity in different biochemical syste1ns ín vitro Phytomedicine 13, 85-93 (2006) 40 Rice-Evans, C A., Miller, N ]., Papanga, G · Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and pheno!ic acids. Free Rad. BioL Med, 20, 933-956 (1996). 41 a) Shanna, G, Singh, R.P., Chan, DC, Agarwal, R.: Silibinininduces growth inhibition and apoptotic cell death in human lung carcinoma cells. Anticance1 Res 23 (3B) 2649-2655 (2003); b) Bhatia, N, Zhao, J, Wolf DM, Agarioal, R Inhibition of human carcinoma cell growth and DNA synthesis by silibinll1, an active constituent of milk thistle: comparison with silymarin. Cancer Lett..147 (1-2), 77-84 (1999); e) Mokhtari, MJ, Motamed, f\l, Shokrgozar, MA · Evaluation of silibinin on the viability, migration and adhesion of the human prostate adenocarcinoma (PC-3) cell Jine Cell Biol Int 32 (8) 888-892 (2008) 42 a) Stibe1~ G, Szilágyi, I, Tétényi, P. · Hatóanyag és össze-

165

tételbeli különbségek a Silybum genus két fajában He1ba Hung 16, 55-75 (1977); b) Szilágyi, T, Tétényi,/, Antus, S., Selign1ann, 0., Chari, v.M-, 5eitz, M., Wagner, H Struktur von Silandrin and Silymonin, Z'ivei neuen Flavanolignanen aus einen weiBblühenden Silybum marianum Variete Planta Med 43, 121-127 (1981); e) Antus, S, Baitz-Gács, E., Snatzke, G, Tóth, T S: Synthesis and Circular Dichroism of Steroids with a 1,4-Benzodioxane Chromophore: on the Absolute Configuration of (-)-Silandrin Liebigs Ann. Chem 633-641 (1991); d) Antus, S, Baitz-Gács, E, Gottsegen, Á, Kovács, T, Szunyog, J, Tóth, r: S., Wagnn: H · Ibtal Synthesis of racSilandrin, an Antihepatotoxic Flavanolignan Liebigs Ann Chem 105-109 (1993) 43 Hikino, H., Kiso, Y., Wagner~ H, Fiebig, M Antihepatotoxic actions of flavanolignans fro1n Silybun1 marianum fruils Planta Med 50, 248-250 (1984) 44 a) Sa1nu, Zs, Nt1iredy, Sz, Baitz-Gács, E, Varga, Zs., Kurtán, T., Dinya, Z, Antus, S.. Structure Elucidation and Antioxidant Activity of (-)-Isosilandrin Isolated fro1n Silybu1n 1narianum L. Chem. & Biodiv 1, 1668-1677 (2004); b) Nyiredy Sz., Samu. z,, Szűcs, Z, Gulácsi, K, Kurtán, T, Antus, S. New Insight into the Biosynthesis of Flavanolig:nans in the White-Flowe1ed Variant of Silybi.rm marianum j Chrom Sci 46, 93-96 (2008) 45 l\fyiiedy, Sz, Szűcs, Z, Antus, S, Sa111u, Zs.: New Components from 5ilybu111 1narianun1 L Fruits: A Theory Comes II·ue [In me1noriam of Prof. Sz. Nyiredy (19502006)] Chrom. Suppl 68, 5-11 (2008). 46 Antus, S, Baitz-Gács, E , Bauer, R, Gottsege11, Á., Selign1ann, 0, Vv'agner, H Regioselective Synthesis of 2and 3-Aryl-1,4-Benzodiox anes liebigs Ann 1147-1151 (1989) 47 Litkei, Gy., Gulácsi, K, Antus, S, Blaskó, G : Cyclodehyd1ugenation of 2' -Hydroxychalcones vvith Hypervalent Iodine Reagent: A New Synthesis of Flavones. liebigs Ann. Chem. 1711-1715 (1995). 48 Hu, Ch Q, Chen, H., 5111, Q, Kilkuskie, R, Cheng, YCh, Lee, K L Anti-AIDS Agents, 10. Acacetin-7-0-~-D galactopy1anoside, an Anti-HI\T Principle from Chrysanthemun1 morifolium and a Structu1e·Activity Cor1elation \Vith Some Related Flavonoid,'.·'. J Nat Prod 57, 42-51 (1994) 49 Gulácsi, K., Litkei, Gy, Antus, S, Gunda, T A Short and Facile Route to Prenylated Flavones. Cyclodehydtogenation of Prenylated 2'-Hydioxychalcones by a Hypervalent Iodine Reagent Tet1ahedron, 54, 13867-13876 (1998) 50 Pclter~ S M, Elgendy, A . Phenolic ()xidations with Phenyliodonium Diacctate J Chem Soc Perkin Trans 1, 1891-1895 (1993) 51 McKillop, A, Peny, DH, Edwards, M, Antus, S, Farkas, L , Nógrádi, M, Taylo1~ E C. Thalliu1n i11 Organic Synthesis, XlII Direct Oxidation of 4-Substituted Phenols to 4,4-Disubstituted Cyclohexa-2,5-dienon es Using Thallium(Ill) Nitrate. J Org Chem 41, 282-287 (1976) 52 KUrti, L Herczegh, P., Visy, I, Silnonyi, M Antus, S, Pelter, A · New Insight into the Mechanism of Phenolic Oxidation vvith Phenyliodoniun1(III)re agents. J Chem Soc. Per kin Trans 1379-380 (1999) 53 a) Chen, YP, Hang, M, Hsu, H Y, Ya1na1nura, S., Hivata, Y: Isolation and stiucture of Asatone Tetrahedron Lett 13, 1607-1610 (1972); b) Sasaki, K, Hirata, Y, Yama1nura, S., Chen, YP., Hang, M.H, Hsu, H Y:· Isolation and structure of isoasatone Tetrahedron Lett. 14(49) 4881-4884 (1973); e) Iguchi, M, Nislriyama, A, Terada, Y, Ya1na1nura, S : Anodic oxidation of 2,6-dimethoxy-4-


166

54

55 56

57.

58

59

60

61

62

allylphenol: Synthesis of asatone. Iehahedron Lett 18 (51) 4511-4514 (1977) Kürti, L, Szilágyi, L, Antus, 5, Nógrádi, M · Oxidation of 0-Methoxyphenols with a Hypervalent Iodine Reagent: Improved Synthesis of Asatone and Demethoxyasatone Eur j Org Chem 2579-2581 (1999) Juhász, L, Kürti, L, Antus, S : Simple Synthesis of Benzofuranoid Neolignans from Myrística fragnans J Nat Prod. 63, 866-870 (2000). Fukuyama, Y, Mizuta, K, Nagakawu, K, Wenjuan, Q., Xiue, W A New Neo-lignan, A Prostaglandin I2 Inducer from the Leaves of Zizyphus jujuba Planta Med 06, 501-504 (1986). Antus, S, Gottsegen, A, Kolonits, P., Wagner, H ..: Iütal Synthesis of Two Naturally Occurring Neolignans of Potential Biological Activity liebligs Ann Che1n 593594 (1989). Brunow, G, Lundquist, K: A New Synthesis of Model Co1npounds for the Beta-5 Structrural Unit in lignins Acta Chem Scand 38, 335-336 (1984) a) Juhász, L., Dinya, Z, Antus, S, Gunda, TE„: A new approach for the synthesis of natu1ally occu11ing dihydrobenzo[b]furan-type neolignans of potential activity Tetrahedron Lett. 41, 2491-2494 (2000); b) Juhász, L., Dinya, Z, Antus, S, Gunda, TE : A New Synthesis of Iwo Naturally Occurring Dihydrobenzo[b]furan -Type Neolignans of Potential Biological Activity Z. Naturforschung, 566, 554-559 (2001) Hotino, H., Inoue, N .: A New Route to Chromanocoumarans Synthesis of (±)-Pte1oca1pin. J CS Chem Comm 398 500-501 (1976) Breytenbach, J C, Rali, G J H · Structure and Synthesis of Isoflavonoid Analogues from Neorautanenia amboensis Schinz. )CS Per kin 1 1804-1809 (1980) a) Szarvas, Sz, Szókán, Gy, Hollósi, M., Kiss, L , Antus, S · Determination of the Absolute Configuration of Synthetic Pterocarpans by Chiral HPlC Using On-line CD Detection. Enantiome1; 5, 535-543 (2001); b) Antus, s., Kurtán, r, Juhász, L' Kiss, L Hollósi, M., Majer; Zs. Chirnptical Properties of 2,3-Dihydro[b]furan and Chromane Chromophores in Naturally Occurring 0Heterncycles Chüality, 13(8) 493-506 (2001) Tőkés, A L, Litkei, Gy., Gulácsi, K, Antus, S, Baitz-Gács, E, Szántay, Cs., Darkó, L L · Absolute Configuration and Total Synthesis of (-)-Cabenegrin A-l Tetrahedron 55, 9283-9296 (l 999) Gulácsi, K, Litkei, Gy, Antus, S, Szántay, Cs., Darkó, L L , Szelényi, J, Haskó, Gy, Vizi, E„ Sz: Synthesis and Biological Activity of the StructuralAnalogues of (-)-Cabenegrin A-1 Arch Pharm Pharm Med Chem 334, 53-61 (2001) Juhász, L , Szilágyi, L , Antus, S, Visy, J, Zsila, F:, Simonyi, M : New Insight into the Mechanism of Hypervalent Iodine Oxidation of Flavanones Tetrahedron, 58, 4261-4265 (2002) a) Kiss, L , Szilágyi, L , Antus, 5 ·A Simple Conversion of 2' -Benzyloxyflavanone to Pterocarpan. Z. Naturforschung 57b, 1165-1168 (2002);b) Kiss, L, Kurtán, T, Antus, 5., Bényei, A · Chiroptical Properties and Synthesis of Enantiopure cis and trans Pterocarpan Skeleton Chirality, 15, 558-563 (200.J) Nén1eth, I, Gulácsi, K, Antus, S, Kéki, 5, Zsuga, M : New Insight into the Ring Conhaction of 2-Benzyloxyflavanones. Nat Prod Comm 1(11) 991-996 (2007) a) Kiss, L., Antus, 5.: A Convenient Synthesis of Pterocarpans Heterocyd Comm 6, 309-314 (2000); b) Kiss,

69

70 71

72

73

74

75

I

63

64

65

66

67 68

76

77

78

79

2009/4

L, Papp, G, Joó, F:, Antus, S : Efficient Synthesis of Pterocarpans by Heck-Oxyarylation in Ionic liquids Heterocyd Comm 7, 417-420 (2001); e) Kiss, L , Kurtán, I~, Antus, S , Brunner, H „ Futhe1 Insight into the Mechanism of Heck Oxyarylation in the Presence of Chiral Ligands Arkivoc 5, 69-76 (2003); d) Kerti, G, Kurtán, T., Antus, S · Study of the Reaction Mechanism of Heck Oxyarylation of 2H-chromens Arkivoc, vi, 103-110 (2009) a) Bowers, W S, Olrta, T, Cleere, J S, Marsella, PA Discovery of insect anti-juvenile hormones in plants Science 193, 542-543 (1976); b) Bowers, W J · Anti-juvenile hor1none from plants: Chemistry and biological activity In ,,Natural Products in the Protection of Plants (Ed by GB Marini-Bettolo) pp. 129-156 Pontif Acad Sci Vatican City (Italy) (1977) Ohta, T., Bowers, V\1.S: Synthesis of InsectAnti-juvenile Hormones Chem. Pharm. Bull 25, 2788-2789 (1977) Timár, T, Hosztafi, 5, Jászberényi, J Cs, Kövér, K E, Bata, Gy. Synthesis of Analogues of Natural Precocene I Containing Various 7-0-Substituent Acta Chim Hung 125, 303-312 (1988) Lévai, A, Tilnár, T: NeV\' procedure for p1eparation of 2,2-dimethyl-2H-chro mens Synt Comm 20, 614-648 (l 990). Gara, E, Wolfender, J L, Hostett111an, K, Hiller, W, Anfus, 5., Mavi, S · Prenylated Flavanones fro1n Monotes engleri: Online Structure Elucidation by lC/UV /NMR" Helv Chim Acta 81, 754-763 (1998) a) Kenéz, Á, Juhász, L , Antus, S : Symple Synthesis of Selinone, an Antifungal Component of Monotes engleri Heterocycl Comm 8, 543-548 (2002); b) Kenéz, Á, Antus, S First Synthesis of (±)-Monotesone B and New Synthesis of (±)-lonchocarpol A and (±)-Bavachin Natural Prod. Commun . 1, 51-55 (2006) Kenéz, Á, Lestár~ Zs, Lenkey, B, Antus, 5 · Synthesis and structure-activity relationship study of monotesone-A, an antifungal co1nponent of Monotes engleri. N at. Prod Res. 22, 383-392 (2008) a) Bodano H., Zacchí110, S· Enantioselective synthesis and absolute configu1ation assigmC'nt of erythro-(3,4,5trimethoxy-7-hydroxy -1' -allyl-2',6' dimethoxy)-8 0 4'neolignan isolated from Mace (Myristica fragnans) J Nat. Prnd 51, 1265-1265 (1988); b) Zachino, S, Rodrigez, G, Pezzenati, G, Orellana, G, Enriz, R., Siene, M.G. ln vitro evaulation of antifungal pioperties of 8 0.4' -neolignans j Nat Prod. 60, 660-663 (1997) a) Kónya, K, Antus, 5 Egys:''.:'TŰ szintézísút az antioxidáns tulajdonságű 8 0 1'-típusú neolignánok előállítására Magy Kém Foly 108, 273-276 (2002); b) Kónya, K, Varga, Zs, Antus, S ; Antioxidant properties of 8.0 4'-neolignans Phytomedicine. 8, 454-459 (2001) a) Ősz, E., So111sák, L., Szilágyi, L, Kovács, L., Docsa, T, Tóth, B, Gergely, P: Efficient Inhibition of Musde .and live1 Glycogen Phosphorylases by a New Glucopyranosylidene-spi ro-thiohydantoin Bioorg Med Chem. Lett 9, 1385-1390 (1990); b) Oikonomakos, N G, So1nsák, L : Advances in glycogen phosphorylase inhibitor design Curr Opin Invest Drugs, 9, 379-395 (2008) a) Han1pson, L., Arden, C, Agius, L , Genotidis, M, Kosmopoulou, MN., Tiraidis, C, Sakarellos, C, Leonidas, D D , Oikonomakos, N G : Bioactivity of glycogen phosphorylase inhibitors that bind to the purine nucleoside site. Bioorg Med Chem 14, 7835-7845 (2006); b) Jawbs, S., Fridrich, D, Hofen, 5, Pahlke, G, Eisenbrand, G · Nat-

2009/4

80

81

82

83


ural flavanoids of glycogen phosphorylase Mol. Nutr Food Res 50, 52-57 (2006). a) Plosker, G.L., Faulds, D. Jloglitazone: a review of its use in the management of type 2 diabetes mellitus Drugs, 57, 409-438 (1999); b) Gale, E AM Lessons from the glitazones: a story of drug development. The Lancet, 357, 1870-1875 (2001). Valentiru:1~ U., Carlsson, M, E1 tt111a11n, R., Hildebrandt, H, Schu1nacher~ U · ligands for the peroxisome proliferator-activated receptor-y have inhibitory effects on growth og human neuroblastoma cells in vitro Tbxicology, 213, 157-168 (2005) Juhász, L Docsa, T., Brunyánszki, A , Gergely, P, Antus, 5 Synthesis and glycogen phosphorylase inhibitor activity of 2,3-dihydrobenzo[1,4Jdioxin derivatives Biomg Med. Chem 15, 4048-4056 (2007) a) 501n5dk, L , Nagy, V, Hadady, Zs, Docsa, r:, Gergely, P. · Glucose analog inhibitor s of glycogen phospho1ylases as potential antidiabetic agents: Retent developments. Curr Pharm Des 9, 1177-1189 (2003); b)

167

Györgijdeák, Z, Hadady, Zs , Felfdldi, N, Krakonzperger, A, Nagy, V, Tóth, M, Brunyánszki, A, Docsa, T, Gergely, P., 5omsák, L Synthesis of N-(B-D-glucopyranosyl)and 1'.,7-(2-acetamido-2-deoxy-j3-D-glucopyranosyl)runides as inhibitors of glycogen phosphorylase. Bioo1g Med Chem 12, 4861-4870 (2004) 84 Czakó, Z, Docsa, r:, Gergely, P., Juhász, L, Antus, S Synthesis ai1d phosphorylase inhibitor activity of functionalized 1,4-benzodioxanes, Pharmazie, közlésre elfogadva (2009) 85 Tókés, A L , Antus, S · 2' -Amino-kalkonok és N-szubsztituált származékaik előállítása Magy Kém lapja 53, 124-132 (1998)

86 a) Scott, G Antioxidants the modern elixir? Chemistry in Britain, 879-882 (1995); b) Aruoma, 0. Eat, drink and be healthy Chemistry in Britain, 29-31 (1996); e) Haslam, E · Plant polyphenols: old vvine ll1 new bottles Education in Chemishy, 38, 17-20 (2001)

[Érkezett 2009 december 3 J

Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén között Il.rész 1

Recommend Documents