2010/1.
Acta Pharmaceutica Hungarica
3
Ada Pharmaceutka Hungarica 80, 3-17 2010
Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén 1992-2009 között III. rész 1 ANIUS SÁNDOR Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszék, 4010 Debrecen, Pf 20 és MTA Szénhidrátké1niai Kutatócsoport, 4010 Debrecen, Pf 59
E közleménnyel Lempert Károly akadémikust 85.. születésnapján köszönti a szerző Summary
Összefoglalás
A n tus, S : Investigation of biologically active compounds at the Department of Organic Chemistry of University oj Debrecen 1992-2009., part III
A szerzó röviden ismerteti a magyarországi szénhidrátké1niai kutatások kezdeteit különös tekintettel a Debreceni_ Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén végzett kutatásokra, és összefoglalja e területen_ 1992-2009 között elért legjelentősebb szintetikus és farmakológiai eredményeket
The author briefly reviews the beginning aj the carbohydrate chemistry ín Hungary with special regard to the results achieved at the Depart1nent ofOrganic Chemistry aj University ofDebrecen and su1nmarizes the most important synthetic and phannaceutical results obtained in t/115 jield between 1992-2009, port 1Il Bevezető
A magyarországi szénhidrátkémia - eltekintve Than Károly (1834-1908) a cukrok glicerinből történő előállítására irányuló kísérleteitől [1] - már egy évszázadot is meghaladó múltra tekinthet vissza A szakma tekintélyes folyóiratában 1907-ben jelent meg ugyanis a selmecbányai Bányászati és Erdészeti Főiskola Erdészeti Vegytani Tanszékén dolgozó dr. Zemplén Géza (1883-1956) adjunktusnak „A káliumpermanganát hatása cellulózra" című közleménye [2].. Munkájának tudományos értékét minősíti, hogy Than Károly, a Magyar Tudományos Akadémia (MTA) alelnöke felkérte, hogy eredményeiről az Akadémia III. osztályának ülésén is számoljon be, Darányi Ignác (1849-1927) földművelés ügyi miniszter pedig 4 hónapos tanulmányútra küldte, hogy „tanulmányozza a német- és a franciaországi elsőrangú kémiai intézetekben az erdészeti, vagy azt támogató általános és különleges vizsgálatok módszereit" [3J E négy hónapból 1907 november és december havát az 1902-ben Nobeldíjjal kitüntetett Emil Fischer laboratóriumában Berlinben töltötte
első részében [Acta Phann Hung 79, 95-103 (2009)] a tanszék és az alka!oidkémiai, a másodikban [Acta Pharrn Hung, 79, 143167 (2009)] a flavonoidkérniai kutatásokról számoltam be A IV-ben pedig a szerkezetvizsgáló módszerek alkalmazásá\'a! elért eredményeket ismertetem 1
A dolgozat
történetéről
Hazatérése után a „Fából készített czukor és alkohol" című pályázatával [4] nemcsak elnyerte az 1908. évi Deák Ferenc-díjat (500 pengő), hanem a földművelésügyi miniszter tanulmányainak folytatására 2 évre újra Berlinbe küldte azzal a kötelezettséggel, hogy „tanulmányainak befejezése után legalább 10 évig az Erdészeti Főiskolán marad, ha megüresedés esetén az Erdészeti Vegytani Tanszék ellátását a miniszter reábízná" Zemplén Géza életének erről a szakaszáról a Pázmány Péter Tudományegyetemre (mai Eötvös Loránd Tudományegyetem) „A szénhidrátok, fehérjék és enzimek kémiája" magántanári képesítés elnyerésére 1911 október 11-én benyújtott önéletrajzában így számolt be [5]: „A földmívelésügyi miniszter 1908 őszén ismét részesített abban a szerencsében, hogy két évre külföldre mehessek Ezt a két évet Berlinben töltöttem, a nagy tanár mellett Az első évben az egyetem organikus kémiai laboratóriumában végeztem önálló vizsgálatokat a szénhidrátok, fehérjék és enzimek köréből, és olyan szerencsével dolgoztam, hogy a második évben Emil Fischer saját laboratóriumában ajánlott fel számomra dolgozó helyet Itt még több alkalmam nyílott az organikus anyagok vizsgálatában mélyebbre hatolni." E kutatásaiból a kor legrangosabb folyóirataiban 9 közleménye jelent meg [6] Ezek sorát a cellobióz oszazonjának enzimekkel szembeni viselkedésével foglalkozó nyitotta meg, majd az aminosavak ké-
4
Acta Pharmaceutica Hungarica
m1a1a te1ületén végzett munkájáról és végül a cellobiózzal kapcsolatos további eredményeiről számolt be Berlinből 1910 év végén tért haza és a vállalt kötelezettségéne k eleget téve kutatásait Selmecbányán folytatta, melyek 1913-tól kezdődően a József Nádor Műszaki és Gazdaságtudo mányi Egyetemen (a mai Budapesti Műszaki és Gazdaságtudo mányi Egyetem), az egyetemi tanári kinevezését követően hazánk első Szerves Kémiai Tanszékén, a szénhidráttart almú természetes vegyületek kémiája területén teljesedtek ki. A nemzetközileg is elismert munkásságábó l e helyütt is kiemelendő, hogy a katalitikus mennyiségű nátrium-metil át hatására lejátszódó átészteresítési folyamatot Zemplén-féle dezacetilezésk ént (elszappanosít ásként) idézik az irodalomban [7] Megfigyelte továbbá azt is, hogy a peracetilezett cukorszármaz ékok közül az aldózok az oximjaikon keresztül a megfelelő aldonsavnitrilekké alakíthatók, melyekből nátrium-metil áttal az egy szénatommal szegényebb aldózok keletkeztek Ez a Zemplén-féle lebontás néven ismertté vált átalakítás [S] a műszeres szerkezetfelderftő módszerek térhódításáig elsősorban a redukáló oligosza-- charidok egyértelmű szintetikus szerkezet meghatározásában volt nélkülözhetetl en. Zemplén Géza akadémikus ma is élő „ tudományos iskolát" teremtett Tanítványai révén a szénhidrátkémiai kutatások biológiai jelentőségük okán is rendkívül kiszélesedtek és már az 1950-es évek végén az egyik legintenzívebb en művelt területévé váltak a természetes anyagok hazai kutatásának [9] E közleménysor ozat előző részeiben már ismertettem [10], hogy a tanszéken a szénhidrátkém iai kutatások Bognár Rezső (1913-1990) akadémikus debreceni professzori kinevezését (1950) követően mélyültek eL Igen jelentős eredmények születtek az N-, 0-glikozidok és a heterociklusos C-glikozil származékok szintézise és átalakítása területén, és új távlatokat nyitott meg a acetohalogénc ukrok előállításában az aszimmetriku s dihalogén-dim etiléterek szénhidrátkém iai alkalmazása is [9,11] E kutatások az Antibiotikum- kémiai Kutatócsoport létrejöttével (1961) a tanszéken nemcsak lényegesen bővültek, hanem erősen biológiai hatás orientálttá is váltak A kutatások ugyanis elsősorban a szénhidráttart almú antibiotikumo k szintézise te, rületén koncentrálódt ak [12] Az a felismerés [13], hogy az élő szervezetekbe n a szénhidrátok a korábban már széles körben tanulmányozott vázanyag, illetve (tartalék) tápanyag szerepén túlmenően a sejtek felületén a gli-
2010 / 1.
kolipidek és glikoproteinek részvételével lejátszódó normális és patológiás folyamatokban (pl. a sejtadhézió, a sejtosztódás gátlása, virusok, baktériumok és a toxinok megkötése a sejteken, majd az immunválasz kialakulása, valamint az ivarsejtek egymásra találása stb) a szénhidrát-szé nhidrát és a szénhidrát-feh érje kölcsönhatáso knak meghatározó szerepük van, az 1980-as évektől kezdődően világszerte növekvő befolyást gyakorolt a szénhidrátkémiai kutatások irányára. Egyre inkább világossá vált, hogy e jelenségek alaposabb megértéséhez - és ezáltal a szénhidrátok szélesebb körű gyógyászati felhasználásho z is - a kulcsfontosság ú képviselőik molekuláris biológiai szerepét kell mélyebben megismerni E vizsgálathoz szükséges változatos szerkezetű szénhidrátszá rmazékokat többnyire nagyobb mennyiségben a természetes forrásokból csak nehezen tudták izolálni, ezért a kémiai szintézisüket és a hatás- szerkezet összefüggések részletesebb vizsgálatához a hatásukban analóg vegyületekét (a mimetikumok ét) is meg kell oldani Ez az igény váltotta ki a szénhidrát alapú gyógyszerhatóanyag ok kifejlesztésére irányuló kutatások előtérbe kerülését a tanszéken is, és ezért az elmúlt 20 évben elsősorban olyan szénhidrát származékok előállítására törekedtünk, melyek biológiai vizsgálata nemcsak hozzájárult glikobiológiai kérdések tisztázásához, hanem hatásuk alapján valamilyen gyógyászati alkalmazás lehetősége is kirajzolódott 2 Eredményein k a szénhidrátkém ia területén A biológiailag jelentős szénhidrátszá rmazékok szintézisénél és lebontásánál a glikozidos kötés(ek) kialakulása és hasadása a glikozil-trnnsz feráz és glikozid-hidro láz (glikozidáz) enzimek katalízisével valósul meg Hatásuk szelektív gátlása, esetleg megszüntetése alapkutatási és gyógyszerkém iai jelentőséggel is bír. Általánosan elfogadott, hogy a glikozidképződés [pi cukor gyűrű kapcsolása egy másik cukorhoz, aminosavhoz, alkoholos (fenolos) hidroxilcsopor tot tartalmazó vegyülethez], és a hidrolízis is oxokarbénium -ion jellegű átmeneti állapoton keresztül valósul meg Az l ábrán bemutatott módon ún inverziós enzimekkel (A) egy, a retenciósokka l (B) pedig- a köztitermék képződé se miatt - két átmeneti állapot alakul ki [14] A glikozidázgátl ók hatásuk alapján reverzibilis vagy irreverzibilis inhibitorok lehetnek Az előbbi ek egyik csoportját az ún szubsztrátum analóg szer keze tű vegyületek képezik, melyek az enzim
2010/1.
Acta Pharmaceutica Hungarica
5
ceni és neves külföldi egyetemek (proj dr: J-P. :j: Praly és proj dr:. G Descotes / l yon Franciaország; proj dr N G Oikonomnkos / Athén, Görögország) közötti eredményes együttHOR 0 működésnek E kutatások gyökerei az 1992-t is megOH előző évekre nyúlnak viszsza . Ezek közül az ún inverz anomer effektus tanulmányozására és az anomer centrum bifunkcionalizálására irányuló vizsgálatok néhány fontos eredményét említem meg, :j: mivel nagyrészt ezek ala~ pozták meg a glikozidáz / ,, gátlókkal kapcsolatos szén0 0 I lúdrátkémiai kutatásainH kat 0® \ 08 A 2 ábrán bemutatott 0 0 HOR ún inverz anomer effektus R (a piranozidok anomer 1 08 centrumához kapcsolódó ....-0 axiális nitrogén protonálóC" enzim ~ dása a gyűrű konformáció változását kényszeríti ki és az ammóniumcsoport ek:j: vatoriális helyzetbe kerül) ~ kisérletes úton történő ta/e.~ nulmányozása kapcsán az 0 0 1,2-tr an sz-glikozil-azi dok 'H szintézisét illetően jelentős előre lépést jelentett a ~o, trimetilszilil-azíd bevezetéH se [15] Ez a kereskedelemben is kapható reagens kiváló sztereoszelektív aziddonornak bizonyult és a könnyen hozzáférhető pe1 ábra: Az inverziós (A) és a retenciós (B) glikozidáz e11zin1ek által katalizált átalakulás racetilezett szénhidrátokból (1) nemcsak a megfele1nechaniz111usa L - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ' lő 1,2-transz glikozilazidok (2) magas hozamú előállítását tette lehető természetes szubsztrátumánál erősebben kötőd vé (3 ábra), hanem az azid csoport egyszerű tonek az enzim aktív centrumához A másik csoportkülönféle nitrogéntartalmú ba az átmeneti állapotszerű vegyületek tartoznak vábbalakításával Ezek a glikoziliumionnal mutatott szerkezeti ha- glikozidok szintézisét is. Így például az acetilén(3) a megfelelő sonlóságuk okán esetenként még erősebb kötődés dikarbonsavészterekkel 1,2,3-triazol diészterekét (2+3 -. 4), melyek pedig re (gátlásra) is képesek Az ilyen típusú glikozidázgátlók szintézisére kiváló szelektív glikozil donornak bizonyultak irányuló tarrszéki kutatások szép példája, a debre- nemcsak oligoszacharidok, hanem az antraciklin
=~
e
/
o,
"
2010/1.
Acta Pharmaceutica Hungarica
6
(GPb) fordul elő Aminosav szekvenciájuk és röntgenkrisztallográfiá val meghatározott térszerkezetük is ismeretes. A nyúl vázizomból (rabbit muscle GP, RMGP) és az emberi májból (human liver GP, HLGP) származóak 72%-os homológiát mutatnak, katalitikus helyük szerkezete pedig azonos A könnyebb hozzáférés okán, az előbbi forrást használják általában az enzimológiai kísérletekhez.. Mint ismeretes, a májban lévő a foszforilációját követően aktiválódik (GPa) és katalizálja a glikogén lebontását glükóz-1-foszfáttá. Ez a vegyület a glikolízis révén nemcsak energiát szolgáltat, hanem a májban glükózzá is átalakul, amely az inzulinnal szinergizmusban szabályozza a glikogén szintézisét és lebontását és végül így a vér cukorszintet is Minthogy korunk egyik legsúlyosabb betegségének, _a 2-es típusú cukorbetegségnek (noninsulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) a kiváltó okai és kialakulásának pontos biokémiai háttere még csak részben ismert, de minden tünete a magas vércukorszintre vezethető vissza, ezért a májban lévő GP enzim szelektív gátlása megoldást jelenthet e súlyos betegség hatékony kezelésében A fentebb említett széles körű tudományos együttműködés a természetes eredetű, nem toxikus herbicid, a (+)-hidantocidin (7) kapcsán bontakozott ki (5 ábra) [18].. A hatás-szerkezet összefüggések vizsgálata során kiderült, hogy a lehetséges 15 szteroizomerje közül a C-5 epimerje (8a) [19] is hatásos és ezt a C-8 helyzetű tiokarbonil csoport bevezetése (8a ---> 8b) még számottevően fokozta [20]. 1995-ben ezek az eredmények keltették fel Fleet (Oxford) és Oikonomakos (Athén) professzorok érdeklődését is, akik már néhány éve antidiabetikumok kutatása területén eredményesen együttműködve szénhidrátok és a GP enzim kölcsönhatását vizsgálták Molekulamodel!ez ési
2 ábra Az anomercentrun1hoz kapcsolódó nitrogén protonálódásának a hatása
R
R
y-,.;voAc CH2Cl2. SnCl4
XAc
AcO
24°C
\/+N: XAc
AcO
2
1
R= CH 20Ac CH 3 , Gli(OAc) 40CH,-, X = 0, NH
3. ábra: 1,2-fransz-glikozil-azidok előállítása
típusú antibiotikumok, mint például a karminomicin (6) szintézisénél is (4 ábra) [16] Az inverz anomer effektus részletesebb vizsgá-. lata, valamint a glikoproteinekben előforduló szénhidrát-aminos av kapcsolódások modellezése kapcsán az anomer a-aminosav-preku rzorok elő állításának igénye az anomer centrumon bifunkciós monoszacharid származékok előállítását és sajátságaik tanulmányozását helyezte a kutatások középpontjába E területen szerteágazó és eredményes kutatás bontakozott ki [17], melynek farmakológiai irányultsága 1997-től kezdődően a glikogén foszforiláz (GP) enzim inhibítorainak szintézise és szerkezet-hatás összefüggések feltárása felé fordult Ez a dimér szerkezetű és két azonos 97,5 kDa tömegű alegységből álló enzim főként a májban, izomban és az agyban ún inaktív formákban 2
toluol//';.
i
co,R
(~J,~/y~~ "rW~
co,R 3
OAc
/OAc
OH 0
N
AcO~-~;, CJ,.,~/f ··~ AcO~ AcO
0
CH 3
~I
AcO
4
C02 R
C0 2R
, I[.. „ l 'OH 1 (f'ly,iy OH 0
OH OH
5 TMSOTI, CH 2 Cl„ 24 ° C
OH
~,)~A/~COCH:
OH
OH
Ö
_\oi;, j
HO~O~ HO HO
HO
94% 2. NaOMe, MeOH, 24 °C
Karminomicin (6)
4 ábra: Karminomicin szintézise
....
2010/1.
HN-f~ H0~ ' NH z 1
34
9 8
HO OHO (+)-hidantocidin (7)
0
HO~' 17 !,~NH 2
X N;i H
3 4
HO OH 5-epi-hidantocidin (8 a), X 0 5-epi-tiohidantocidin (8 b), X =S
=
HO~,H O N~o 2 '
'
OH
' r:;;, OHO
HO '
H
HO-L
~:1
1
NH'
HO
0
OH
9b
9a '"„~
7
Acta Pharmaceutica Hungarica
_ 5 ábra· (+)-Hidantocidin és rokonvegyületeik szerkezete
vizsgálataik arra utaltak, hogy a (+)-hidantocidin (7) D-glükopiranozilidén analógja (9a) erősebben kötődik az enzim aktív centrumához, mint a hatékony inhibitoraként (K, = 32 µM) már ismert N-acetil-~-D-glükopiranozilamin (9b) [21 J E feltételezésük igazolására előállították e vegyületet (9a), amely a nyúl vázizom glikogén foszforilázt OR3
D-glükóz
2 lépés
R3 0~R' R3 0
10
vivagy
•
vii
3
R 0 R'
'°~~"
i ii iii
C:
e:~
; C: C:
iv v
a
e: b e f
e: gh
R' H CN CN CONH 2 H CN CONH 2 CONH 2
R' Br H Br Br Br H H Br
-N
RO
RO
0
11 a-h 11
(RMGPb) valóban a 9b glükozilaminnál hatékonyabban [K, "' 3..1 µM] gátolta [22].. Szerencsére a szintézisük alacsony (< 1%) összhozama miatt a kezükben lévő csekély anyagmennyiség a részletesebb farmakológiai vizsgálatokat már nem tette lehetővé és így egy hatékonyabb és az aldózok szélesebb körében is alkalmazható szintézis megvalósításával lehetőség kínálkozott „a stafétabot" átvételére ezen a gyógyszerkutatás szempontjából is nagy érdeklődésre számot tartó területen Somsák és Szilágyi professzorok próbálkozása sikenel járt, és az aldózokból (D-glükóz, galaktóz, arabinóz és xilóz) kiindulva a glikopiranozilidénspiro-hidantoinok és tiohidantoinok magasabb összhozamú (=2%), hétlépéses szintézisét oldották meg [23]. AD-glükózból (lO) kiinduló szintézist a 6 ábrán szemléltetem Az irndalomból már jól ismert módon a D-glükózból (lO) 2 lépésben 80%-os hozammal nyerhető a-acetobróm-glükózt (lla) Hg(CN) 2-dal nitrometánban szerény hozammal (11%) peracetil-~-D glükopiranozil-cianiddá (llb) alakították Ennek széntetrakloridban NBS-sel végzett brómozásakor már magas hozammal (83%) a kívánt a-bróm származék (llc) keletkezett, melyből ezt követően IiCl4-dal katalizált részleges hidrolízissel magas hozammal (68%) jutottak az anomer centrum konfigurációjának megőrzése mellett a lld formamid származékhoz. A szintézis következő lépésében e vegyület gyűrűzárását ezüst-cianáttal, illetve ezüst (vagy kálium)-tiocianáttal vfzmentes nitrometánban valósították meg. Érdekes módon, míg az ezüst-cianáttal kiváltott reakcióban a 12a és l3a
9 a, 12 a-c R' 9a 12 Ac 9a viii i2a Ac Ac viiiC: 12b 12c Ac Bz Bz Bz Bz
L
R H Ac Ac H
OR
+
~X
RO-
NH RO HN\{
-N H
x
KluM\
0 0
42/260/128/165
s s
RO~
-
13 a, b 13 R
···C: ab VJll
Ac H
o
KlnM\
105 (RMGPb)
5.1 / 109170128 9
Reakció-körülmények: (i) Hg(CN),, CH3 N02 ; (ii) NBS, Bz, 0 2 , CCl4 , LI; (iii) TiCl4 • H2 O; (iv) HBr, AcOH; (v) Br2 • CHCl 2 , hv; (vi) AgOCN, CH 3 NOz, 80 °C; (vii) Ag/KSCN, CH3 NOz, 80 ° C, 8 8 , 80 ° C; (viii) NaOMe, MeOH, 24 °C
6. ábra: D-glükopimnozilidén-spiro-heterociklusok szintézise és RMGPb/RMGPa/RLGPa/RLGPb enzimgátló hatásuk !K,!
Acta Pharmaceutica Hungarica
8
~OH
Acü~\=~"
OAc
AcO~N, Acü
2
~ 5 lépés
~
141épés
0
HO HO
3 lépés
~.
HO
--r
0
R
14 a-g
OH
OH
HO~\~'~ .~
Hü~Y HO
o
HO~\~~ ~
HO~Y HO
1
HN,
o
1
16 a-c
NHCOR
R
15 a-c K;(µM)
Sor
Vegyület
1
14a; 15a; 16•
-0
2
14b; 15b; 16t
00
3
14c;15c;16c
m
4
14d;
'00) 0
252 30
5
14e;
1°)[) 0
120 30
6
141;
)oű 0
83 30
7
14g
~
3 529
R
h
h
8121; 1831; 4 632
191 28 ; 140* 31; 1033 1329; 5.231; Q,3532
7 ábra N-Acil-B-D-glükopiranozilaminok, N-R és N-acil-
N'-!B-D-glükopiranozil)-karbamidok előállitása és gátló hatásuk nyúl vázizom glikogénfoszforiláz (RMGPb) enzimen [Kz(µM)]
spiro-hidantoinok 10:1 arányú keveréke keletkezett, addig tiocianát anionnal a lld bróm-amidból csak a 12b tiohidantoidint kapták meg E reakció alaposabb vizsgálata során arra is fény derült, hogy ez az érdekes sztereokémiai különbség a gyűrűzárási reakciók eltérő mechanizmusára vezethető vissza [24] Megállapították, hogy a 12a, 13a peracetil-spiro-hid antoinok a megfelelő C-1 cianoglükozil gyökön, mint közbenső terméken keresztül keletkeztek, a tiocianáttal kiváltott átalakulás (lld -> l2b) pedig bimolekuláris nukleofil szubsztitúcióval játszódott le A szintézis záró lépésében az acetil védőcsoportokat Zemplén-féle dezacetilezéssel [7] eltávolítva magas hozammal (78%) jutottak a farmakológiai vizsgálatokhoz szükséges vegyületekhez (9a, 12c, l3b) A nyúl izomból (májból) nyert glikogén foszforiláz en-
2010/1.
zim inaktív [RM(l)Gb] és aktív (RM(L)GPa) formáján mért gátlási értékek (K) (lásd 6. ábra) arról tanúskodtak, hogy a D-glükopiranozilid én-spirohidantoin (9a) és a 12c tio analógja mikromólos tartományban közel azonos mértékben hatékony GP inhibitorok Az anomer glükopiranozil-spi rohidantoin (13b) illeszkedése pedig az enzim aktív cemtrumához - teljes összhangban a 9a-nak az RMGb enzimmel alkotott komplexének röntgenkrisztallográfiai adataival [25] - már számottevő en lazább [13b: K1(µM) ~ 105].. Minthogy a 9a hidantoin és a l2c tio-analóg közel azonos mértékű gátlást mutatott, ezért az alaposabb farmakológiai vizsgálatokhoz ez utóbbi molekula szintézisének léptéknövelését és optimalizálását oldották meg E választást a tiocianátos gyűrűzárás nagymértékű sztereoszelektivitá sa (lld -> l2b) is indokolta A szintézis magas hozamú, nagy léptékben is biztonságos megvalósítását az acetil védőcsopor toknak benzoilokra való cseréje tette lehetővé Ezek jelenlétében jelentősen fokozódott az egyes intermedierek kristályosodási készsége, és így a kromatográfiás tisztítások helyett egyszerű átkristályosítást lehetett használni Emellett az a-brómperbenzoil-D-glük ózból (lle) a szintézis kulcsvegyületéhez (llf) is számottevően magasabb hozammal (11% -> 58%) jutottak, melynek jégecetes HBr-el végzett részleges hidrolízisével a llg amidot 94%-os nyeredékkel kapták meg Ezt elemi brómmal reagáltatva a llh a-bróm-amid (79%) keletkezett, melynek tiocianátos g,,i)rűzárását (79%) követő Zemplén-féle elszappanosítása (92%) vezetett a kívánt célvegyülethez (12c) A hétlépéses szintézis hozama így mintegy 15-szörösére (kb 30%) növekedett [26] Ezt követően a hatás-szerkezet összefüggések vizsgálata kapcsán az elmúlt tíz évben nagyszámú N-acil-P-D-glükop iranozilamin, N-szubsztituáltN'-P-D-glükopiran ozil-karbamid és C-P-D-glükopiranozil-heterocik lusos származék előállítására került sor~ melyek GP enzimgátló hatását behatóan tanulmányozták Minthogy a közelmúltban e kutatások részleteiről több összefoglaló közlemény is megjelent [27] és e beszámoló keretei pedig nem teszik lehetővé ezek ismertetését, ezért az alábbiakban csak a szövetszelektívebb inhibít01tervezés szempontjából legfontosabb eredményeket foglaltam össze A 7-9 ábrákon a vizsgálatok néhány részletét tüntettem fel. A „ vezérmolekula" (9a) hidantoin gyűrűjét a C-8, N-9 vagy az N-9, C-10 kötések mentén felnyitjuk és az anomer centrum bifunk-
Acta Pharmaceutica Hungarica
2010/1.
His377
0 8 ábra. Aglükopiranozilidén-spiro-hidantoinok (9a, 12c) kötődése
a GP enzzm katalitikus helyén
cionalitását megszüntetjük, akkor N-aciZ-!>-0glükopiranozilami n, illetve N-szubsztituált-N'-(!>0-glükopiranozil)- kar bamid származékokat kapunk Ezeket a könnyen hozzáférhető peraceti'l"zett l,2-transz-!>-0-glük ozil-azidból (2) magas hozammal állították elő (7 ábra) Kézenfekvőnek látszott az a feltételezés is, hogy ezek a 9a hidantoin meglehetősen merev gyűrűrendszeré nél konformatíve sokkal mozgékonyabb molekulák (14a-g, l5a-c, 16a-c) szintén hatékony inhibitorai a GP enzimnek, hiszen a 8 ábrán feltüntetett módon az esetükben is kialakulhatnak a szoros illeszkedéshez szükséges hidrogén hidak A 14a és l4b N-acil-!>-0-glükoz ilaminok (7 ábra 1 és 2 sora) inhibíciós állandóinak (K) összehasonlítása is egyértelműen azt mutatta, hogy az R csoport térkitöltésének növelése jelentősen csökkentette a gátló hatást (21, 28]. Meglepő módon azonban a 2-naftil származék (l4c) (29] erős gátlást (K, = 13µM) mutatott Ez a 10 11 elektonos aromás gyű rűrendszer különleges szerepére irányította a figyelmet, melynek fontosságát a 14d-f 1,4-benzodioxán-karboxam idok sorozata (4-6. sorok) is egyértelműen igazolt [30] A !>-0-glükopiranozi l és a 2-naftil farmakoforok közötti távolság fontosságárn utalt, hogy a 10 11 elektronos homoaromás fau,1akofort E geometriájú etilén egységgel kiterjesztve (14g, 7 sor) a hatás számottevően megerő södött, ugyanakkor e vegyület NHCOCH=CH háromatomos a kötőelemét négyatomos NHCONH egységgel helyettesítve (l4g -> l5c, 7 és 3. sorok) a hatás már kissé csökkent (31]. A 14ac N-acil-!>-0-glükop iranozilaminok inhibíciós ál-
9
~~~---=~
~~~~~~~~~~=-===-~==~~~~~~~~~~~~~
landóinak összevetése a 15a-c N-szubsztituált-kar bamidokéval is a kötőelem hosszúságnak a fontosságát hangsúlyozta Az utóbbi vegyületek ugyanis a hatékonyabb inhibitorok Az N-acil-N'!>-0-glükopiranozi l-karbamidok (l6a-c) enzimgátló hatásának vizsgálata is értékes eredményhez vezetett E négytagú kötőelemet tartalmazó vegyületek közül ismét a 2-naftilszármazék (16c) [32] mutatott kimagasló aktivitást (K,=0 35, v ö 14c, 15c és 14g K, értékével) A 2-naftilcsoport és a kötőelem különleges szerepéről tanúskodtak a C-(!>-0-glükopiran ozil)-heterocikluso k (l7a,b) a C-4-szubszti tuál t-N-!>-gl ükopir anozil-1,2,3-tr iazolok (18a,b ), és a 0-glükopiranozilid én-spiroheterociklusok (l9a-d) körében kapott enzimkinetikai adatok is (28, 35-37] (9 ábra) Ezek azt mutatták, hogy az anomer centrumhoz kapcsolódó nitrogén atomot nem tartalmazó spiro-biciklusos szerkezet is meghatározó eleme lehet a gátló hatásnak, valamint az öttagú heterociklus és az enzim katalitikus helyének közelében lévő His 377 aminosav karbonilcsoportja közötti hidrogénhídak, vagy(és) a karbonil (tiokarbonil) csoport(ok) jelenléte (lásd 8 ábrn) sem feltétlen szükséges(ek) Ugyanakkor az anomer centrumtól két kötés távolságnyira lévő nagyméretű megfelelően orientált hidrofób 2-naftilcsoport jelenléte igen előnyös (9 ábia 7 és 8. sor) A l9c spirooxazolin és a l9d spiro-oxatiazolin származékok a 16c acil-karbamidhoz hasonlóan szintén nanomólos gátlást mutattak [35b, 36] Ezen eredmények alapján talán jogga: reméljük, hogy a máj-szelektív GP inhibitor tervezés újabb fázisát hamarosan elérjük és a leghatékonyabb vegyületek toxikológiai vizsgálatai pedig mielőbb kijelölik azt az utat, melyen a fentebb ismertetett eredményes felfedező kutatáson alapuló foszforiláz gátló antidiabetikum kifejlesztése megkezdődhet Glikozidáz enzim-gátló szénhidrátszármaz ékok kutatása a tanszéken az Antibiotikum-Kém iai Kutatócsoportban is folyt Ezek közül a tumor- és vírusellenes polihidroxiindolizi din származékok előállítását említem meg 0-xilózból (20) kiindulva nyolc lépéses szintézissel elsőként állították elő a 21 királis gyűrűs nitront, melyből 1,3-dipoláris cikloaddícióval magas sztereoszelektivitás sal a 22 dikarbonsav-észter származékot kapták meg Ennek négy lépéses átalakítása vezetett a tumor- és vírusgátló hatású 23 kasztanoszpermin analóghoz [38] A fentebb vázolt kutatásaink sok szállal kötőd tek az Egyetem (korábban Kossuth Lajos Tudományegyetem) Biokémiai Tanszékén folyó szén-
Acta Pharmaceutica Hungarica
10
_\o~
OH
p
HO~\~'~ N;=(
H~~~J_R
HO~
N
HO
17 a,b
R
'.:;:N
N
HO
18 a,b
OH
HO~·~
HO~
XYR
// HO 0-N
19 a-d
Sor
Vegyület
R
x
K;(µM)
1
17 a
fenil
-
27 35a
2
18 a
fenil
-
3.
19 a
fenil
CH 2
2035b
4
19 b
fenil
s
2536
5
17 b
2-naftil
-
2 4~ 7
6
18 b
2-naftil
-
1528
7
19 e
2-naftil
CH2
0 5335b
8
19 d
2-naftil
s
0. 1536
151 28
9 ábra: C/N-m-D-glükopiranozil!-heterociklusok és D-glükopiranozilidén-spiro-heterociklusok szerkezete és gátló hatásuk összehasonlítása nyúl vázizont glikogén foszforiláz (RMGPb) enzimen [Ki(µM)]
OBn
~> 0
HOL{
BnO,
OH
8 lépés
),
A~~
8
0
'(
BnO
OH
COOMe
D-xilóz (20)
21
A
l
Meo,c)
OH H
~/'\ ~,NJ
HO'
l
Bno,~~LA 0
HO,
•OH 41épés
1.
BnO
N, 0
CO,Me
COOH
23
COOMe 22
10. ábra: Kasztanoszpennin analóg előállítása
2010/l.
hidrátkémiai kutatásokhoz is Az 1970-ben Nánási Pál (1923-) professzor vezetésével megalakult tanszéken ugyanis növényi eredetű glikozidok bioszintézisének vizsgálatával és a glikozidázok hatásmechanizmusával [39], a 80-as évektől kezdő dően pedig Lipta1c András (1935- ) akadémikus nemzetközileg is elismert munkássága révén a biológiailag aktív oligoszacharidok kémiai szintézisével [9, 40] foglalkoztak E területeken folyó kutatások hathatós támogatására 1996-ban az MTA Lipták András akadémikus irányításával Szénhidrátkémiai Akadémiai Kutatócsoportot hozott létre, amely 2005 óta vezetésemmel a tanszékünkön dolgozik A szénhidrátok és származékaik szintézisénél a legnehezebb feladat a megfelelő védőcsoport stratégia és kapcsolási módszer megválasztása, illetve az adott célvegyülethez legjobban használható kidolgozása Az elmúlt két évtizedben ezen a területen a Kutatócsoportban hatalmas ismeretanyag gyűlt össze, különösen a benzilidén-acetál és -ketál típusú védőcsoportok kialakítását és regio-, vagy (és) sztereoszelektív felnyitását illetően [41] Szintetikus szempontból jelentős előrelépést jelentett, hogy a közelmúltban sikerült e sztreoszelektív védőcsoport stratégiát a szénhidrátok dioxán- és dioxolán-típusú (2-naftil)metilén acetáljaira is kiterjeszteni (11 ábra) [42] Például az l-fukózból (24) könnyen nyerhető dioxolán acetálok (exo-25 és endo-25) regioszelektiv gyűrűfelnyitásával keletkező 26 és 27 (2-naftil) metil éterek szintetikus jelentőségét az adta meg, hogy a p-metoxibenzil-étereknél kevésbé savérzékenyek, de hidrogenolízissel benzil-éterek, vagy -észterek mellett is lehasíthatók, DDQ-val (2,3-diklór -5,6-diciano-1,4-benzokinon) pedig könnyen eltávolíthatók acetil, pivaloil, ftálarnido, benzil és benzilidén csoportok jelenlétében is. Ezt az elő nyös sajátságukat használtuk ki a Dictyostelium discoideum talajlakó nyálkagomba glikoprotein szénhidrátrészének egyértelmű szerkezetigazolásánál [43].. A 12 ábrán vázolt 3+2 blokkszintézisekkel a három lehetséges regioizomert (28-30) állítottuk elő A szintézis kulcslépésében az 0-(2-naftil) metil (NAP) csoportokat viselő donorokból(Cl-C3) és BA akceptorokból nyert triszacharidokat (CBA) kapcsoltuk a ED glikozil donorral, majd a megfelelő védőcsoport manipuláció után jutottunk a kívánt célvegyületekhez (28-30) E vegyületek öszszehasonlítása West és munkatársai által közöltekkel [44] nemcsak a C és D cukoregység összekapcsolódásának egyértelmű meghatározását teszi lehetővé, hanem utat nyit a glikozilezési
Acta Pharmaceutica Hungatica
2010/l.
L-fukóz (24) 1
j SPh
H3C~OH
cJ·H
SPh
+
H3C~OH o~,C() ~ H
"'
--"
~
j
.-<'
endo-25
exo-25
j
AIH3 2. BnBr
SPh
H3C~oBn BnOONAP
26 (C2)
pasztalatok alapján kezdődtek meg a heparin antirészének (34a) szulfonsav-mimetikumainak szintézisére irányuló kutatások is. A heparin a gyógyászatban legelterjedtebben használt véralvadásgátló, glükózamin és hexuronsav (D-glükuronsav és l-iduronsav) egységekből felépülő polianionos lineáris poliszacharid, amely a sejtek felületén és az extracelluláris mátrixban proteoglikánok formájában fordul elő, és a fehérjékhez kötődve szabályozza azok biológiai működését A kötődésért szulfátészter- és karboxilcsoportjai, valamint az aminosavak bázikus csoportjai között kialakuló erős ionos kötések a felelősek Az 1980-as években a DEFGH egységekből álló pentaszacharidként (34a) azonosították azon minimális részét (14 ábra), amely az antitrombin III fehérje (AI'III) aktiválásával a véralvadásgátló_hatását kifejti [47]. Arixtra néven a francia és holland kutatók által 55 lépéses kémiai szintézissel előállított analógja (34b) [48] véralvadásgátló gyógyszerként 2001 óta már forgalomban van. A nem glikózaminoglikán típusú Idraparinux (35) antikoagulánsról pedig a közelmúltban közölték [49], hogy az aktivitása és felezési ideje nagyobb a természetes pentaszacharidénál (34a) és így a heparinnál hatékonyabb véralvadásgátló Ezen előzmények alapján kézenfekvő volt olyan oligoszacharidok szintézisét is megkísérelni, melyekben az Idraparinux (35) D és F glükózegységeiben lévő szulfátészter csoportok helyett egyenként, a bioizoszter metánszulfonsav csoportok vannak Eddig a DEF-, EF- és CH-fragmentumok szulfonátometil analógjainak szintézisét sikerült megvalósítani [50]. A legnehezebb szintetikus feladat a különböző helyzetben szulfonometilezett H és F egységek glikozil akceptorként történő előál lítása volt A 15. ábrán a H egységnek megfelelő szulfonometilezett akceptor (38) előállítását mutatom be, melynek során a már fentebb is említett NAP-védőcsoport stratégiát sikerrel alkalmaztuk D-glükózból (10) kiindulva három lépésben a 36 6-hidroxi-a-metil-glükozido t állítottuk elő, melyből Swern oxidációt követő Wittig reakcióval jutottunk a NAP csoporttal védett 6,7-telítetlen heptozidhoz (37) Ebből nátrium-hidrogénszulfit regioszelektív gyökös addiciójával a 2-naftilmetil (NAP) csoport hasítását követően jutottunk a 38a szulfonsav nátrium sójához, melyből két lépésben a kívánt szulfonsav észtert (38b) kaptuk meg A sejtfelszíni szénhidrátbázisú antigének szintézisére irányuló korábbi kutatások [51] a tanszéken is eredményesen folytatódtak 2006-ban a Mycobacterium avium komplex 19-es szerovariánsának sejttrombinkötő-pentaszacharid
4 lépés
SPh H3c-u-oJoBn NAPOOBn
27 (C3)
11 ábra: Szénhidrátok (2-naftil!metilén acetáljainak regioszelektív felnyitása
folyamat biológiájának alaposabb tanulmányozása előtt is. A 90-es évek végén vált ismertté, hogy szénhidrát-fehérje adhézión alapuló fontos biológiai folyamatokban a szénhidrátok karboxil vagy szulfátészter csoportjai és a fehérjék bázikus csoportjai között kialakuló ionos kölcsönhatásoknak meghatározó szerepük van Ilyen szénhidrát származék a szialil Lewis X (31) (13 ábra), amely gyulladásos folyamatokban (pi Helicobacter pylori által okozott gyomor és nyombél fekély kialakulásában) játszik meghatározó szerepet Hatásának eddig feltárt molekuláris háttere alapján joggal feltételezhető, hogy a mimetikumai potenciális gyógyszerek lehetnek ilyen típusú megbetegedések kezelésében Ebben a reményben először a szialil lewis X pszeudotetraszacharid-mim etikumának (32) a szintézisét oldották meg [45J E vegyületben a szialil Lewis X (31) A-részét szulfonsavmetil-csoportot viselő heptulóz, a glükózamin-egységet (C) pedig az etilénglikol hídmolekula helyettesítette Emellett számos cukor C-szulfonsav származék sztereoszelektív szintézisét is megvalósították, így például a N-acetil-neurarninsav analógjáét (33) is [46] E mimetikumok szintézise során szerzett ta-
11
2010/ 1
Acta Pharmaceutica Hungarica
12
A
Ph'\' BnO OBn oC?;\_()
R 1 R2 R3 H3C~SPh + ~O~OSE C1 NAP Bn Bn R 00R2 OR, NPhth OH BnO e: Bn NAP Bn 3 [BA akceptorok] e: Bn Bn NAP glikozilezés donorok szelektív NAP eltávolítás Ph\'o BnO ,088 0 ~_() ~O~OSE BnO ,OBn NPhth 0 BnO ~~q , BnO~ R, R2 R3 + H3C~oR, BnOO R3 OOR 2 (CBA akceptorok) C3 Bn Bn H glikozilezés, ~~~~AcO QNAP NHAc képzés, 1ED donor l védöcsop. etávolítás -OH OH „OH _oH HO OH HO / (t!O~o H~_,,Ho_HO~-O
[e
Ac~SPh
H 3 C~o HOOH
H3C~OH
0
H3C~OH HO/ HOO
Hoo""
HO~
SE
H0*6' HO OH
HO'OH
=-CH 2 CH2 Si(CH3 h
30
29
28
12. ábra: A Dictyosteliunz discoideu1n glikoprotein-pentaszacharid regioizomereinek szintézise
O- ,oOH OH OH H00 .()H . - C ~OH ~ 0 / ---..__:::::.;__ 0 _J_ / _Q AcHN~'o OH 0 HO e NHAc 1 B OH A
H 3 C~OH
1ÓH -
OH
NHAc
HQOOH HOpfJ
#iHO0 HO HO 0 HO
0 / OH
HO, HO
NHAc
0
~OH o-~ ~OH
H0~8~0SE
HO~O~QSE
NHAc
0
g~ B~ t.1~ ~~
1
,~O~QSE
HO
l
D
szialil Lewis X (31) OCH3
H 3 C~oJ..
AcHN~ 'cH2S03-Na
+
OH
33 13. ábra.: A szialil Lewis X és szulfonsavmetil-csoportot tartabnazó szánnazékai
--határnzták meg [53] D-glükózból (10) és l-rhamnózból (39) kiinduoso ló szerkezetbizonyító szintézia / OWi sünk kulcs intermedierjeit a 16 o/0/q 0 380 / ábrán foglaltam össze E szintézis / /0-00C)'::O~_J HO'-\'"l cooHO, 7 -03SHNOR nemcsak egyértelműen bizonyíHO ' totta, hogy az antigén B részében RHN HO~-o soy \ 3 -OaSHN -OaSO OH lévő középső szénhidrát egység konfigurációjú, 6-dezoxi-manno 34a R=H, R' = Ac hanem a szénhidrátok körében 34b R=OMe, R' = so 3első példája is volt a tercier hidrnxil csoport glikozilezésének E G F D Minthogy a Mycobacteriumok súH ,OSOa fertőzéseket okoznak a lelyos / oso MeO -oaSO oa / gyengült immumendszerű szerv0-00C , / ~„o, . cooátültetett, vagy a HIV fertőzött 0 / M~~ OMe betegeknél, és a kimutatásuk, vaMeO MeO o"\_:,-q -0 380 ...,Y\ 'o .~ MO lamint a szerndiagnózisuk terápie MeO -OaSO -OaSO MeO ás szempontból már tünetmentes 35 időszakban is igen fontos, így a szintetikus antigénekből előállí 14 ábra: A heparin DEFGH fragmensének és analógjainak szerkezete tott glikokonjugátumoknak nagy gyógyászati jelentőségük lehet Számos gyógynövény, mint például az Echinacea felszíni pentaszacharid antigénjét (40) sikerült elő--ál!ítani [52] Ez a pentaszacharid két részből áll: az purpurea (lángvörös kasvirág) immunstimuláló és invariáns diszacharidból (A) és az immunválasz antimetasztatikus hatásáért a szöveteiben található arabinogalaktánok (AGPs) a felelősek Szerkekiváltásáért felelős terminális triszacharidból (B) Az utóbbi egy különleges szerkezetű molekula, zetfelderítésük kapcsán számos arabinofuranozil mivel a glükuronsav része egy olyan 3-C-metil-a- elágazást hordozó arabinogalaktán származékot L-hexopiranozid származékhoz kapcsolódik, állítottak már elő és a biológiai hatásukat is tanulamelynek a C-4 konfigurációját (6-dezoxi-manno, mányozták [54] E kutatás folytatásaként a közelvagy -talo) az antigén szerkezetfelderítésekor nem múltban a 3,6 elágazású arabinogalaktánok szintézisével foglalkoztunk és 3-aminopropil kaphordozó 41 tetra- és 42 csolóelemet OH hexaszacharidot állítottuk elő (17 ábra) [55] NAPo-0.~o, 41épés Az elmúlt 20 évben a szénhidrátkémia terüBnO~ D-glükóz BnOOMe ~~~~ letén elért eredményeink is talán meggyőzően 10 igazolják, hogy a Bognár akadémikus által 36 örökül hagyott „Zemplén iskola" tovább él és 1 Swern oxidáció virágzik Meggyőződésem, hogy a fentebb is2 Wittig reakció mertetett kutatások - hasonlóan e közleménysorozat első és második részében közöltekkel - nemcsak jó lehetőséget adtak a hallgatóknak a szintetikus szerves kémia elmélyültebb mű velésére, hanem számottevően hozzájárultak a sztereokémiai, elválasztástechnikai és spektro(metriai)szkópiai ismereteik gazdagodásá38a R = S03hoz is.. E kutatások alaptudományi jellegük 37 mellett többnyire biológiailag aktív vegyüle38b R = S03Me tek előállítására és hatásuk szerkezeti feltételeinek meghatározására irányultak, ezáltal a 15. ábra. Az Idrapatinux Hegységének 6-szulfonsavmetil fiatal munkatársaink talán megélhették a felmimetikuma fedező gyógyszerkutatás örömeit is D
E
F
G
H
o~-0 ,o~>~ ;L.l..!2 o T
o-ptj
o->/~ /~-OaSO
2010/ 1.
Acta Phannaceutica Hungarica
14
40
16 ábra.: A Mycobacteriuni aviu1n koniplex 19-es szerovariáns antigén szintézise
Köszönettel tartozom Herczegh Pál, Somsák László, Szilágyi_ László és Sztaricskai Ferenc egyetemi tanároknak, néhai Györgydea'k Zoltán docensnek, dr E helyütt is köszönetemet fejezem ki a tanszék és a Borbás Anikó és dr. Fekete Anikó tudományos fő kutatócsoport szénhidrátkémai eredményeit be- munkatársaknak, Jánossy Lóránt, Tóth Sándorné és mutató közlemények szerzőinek az értékes és ál- Káder Lászlóné vegyésztechnikuso knak az áldozadozatos munkájukért, mellyel e területen, a már tos munkájukért, mellyel nagyszámú hallgató érkorábban megszerzett nemzetközi elismertség deklődését felkeltve a debreceni szénhidrátkémia megőrzését lehetővé tették Őszinte hálámat és kö- nemzetközi hírnevét öregbítették A munkánkhoz szönetemet kifejezem ki Lipták András akadémi- nélkülözhetetlen farmakológiai vizsgálatokért kusnak, aki a szénhidrátkémiába bevezetett és tu- Gergely Pál akadémikusnak és dr. Docsa Tibor tudodásának legjavával nemcsak a kutató, hanem a mányos munkatársnak (DE, OEC) mondok köszötanszék- és kutatócsoportvezetői munkámat is fo- netet Hálával tartozom Szabó Edit adminisztrátorlyamatosan segítette és a mindennapi munkánk- nak és TOtiné Dienes Veronika ügyvivő szakértőnek, ban nélkülözhetetlen szakmai hátteret is biztosítja. hogy a tanszék és a kutatócsoport sokirányú ügylelkiismeretesen intézését végezve az oktató-kutató munkánkat hatékonyan segítették Köszönetet mondok dr Borbás Anikó és dr. Fekete ~ OH Anikó tudományos főmunka OH társaknak és Herczeg Mihály HO HO_rq doktorandusznak e közleOH OH 41 mény összeállításában nyújtott hathatós segítségükért A kutatásainkat az OTKA támogatta [I-19339 (19961999), I-32124 (2000-2003), I43550 (2003-2006), I-46081 ---0 O b OH OH HO HO (2004-2007), I-049436 (2005OH 2009), NK-48798 (2005-2009), OH OH O O (2006-2010), NI-61336 O O(CH2)3NH, OH ;(a;') CK(2006-2011), K-62802 HO HOJ~ OH OH 77712 (2009-2012), PD-730646 42 (2008-2011)], melyért e helyütt is az őszinte köszöne17 ábra: 3,6-elágazású arabinogalaktánok szerkezete tünket fejezzük ki 3., Köszönetnyilvánítá s
H0~9~ ~ .(n~~
~O~O{CH2)3NH,
w;o, /
~Ob
L _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
oob
Acta Pharmaceutica Hungarica
2010/l. IRODALOM
1 Beck, M.: Ihan Károly élete és munkássága. Magyru: IUdománytörténeti Intézet, Piliscsaba, 2008. 192 old 2 Ze1nplén, G.: A káliumpermanganát hatása a cellulózra Erdész Kisérl 9, 113-117 (1907) 3 Móra, L.: Zemplén Géza a hazai tudományos szerves kémia megalapítója, BME Központi Könyvtár~ Budapest, 1971 83 old. 4 Pályamunka az 1908 évi Deák Ferenc dfj elnyerésére Zemplén G : Fából készített czukor és alkohol Pátria Nyomda Budapest, 1910. 1-100 old . 5 Bölcsészettudományi Kar Dékáni Hivatalához címzett beadvány Ikt sz 5551/911-12 ELTE levéltár. . 6 a) F'ischei; E , Zemplén, G: Verhalten der Cellob10se und ihres Osons gegen einige Enzyme. liebigs Ann Chem 365, 1-6 (1909); b) Fischer, E, Zemplén, G: Neue Synthese der inaktiven a,ö-Diaminovaleriansaure und des Prolins Ber Dtsch Chem Gesellsch. 42, 1022-1026 (1909); e) Fischer, E., Ze1nplén, G : Synthese der beiden optischaktiven Proline. Ber. Dtsch Chem Gesellsch 42, 2989-2997 (1909); d) Zemplén, G , Pringsheim, H · Studien über die Polysaccharide spaltenden Fermente in Pilzpressiiften, Z Physiol Chem. 62, 368-385 (1909); . e) Fischer~ E , Zemplén, G : Neue Synthese von Am1nooxysiiuren und von Piperidon-Derivaten Ber Dtsch Chem Gesellsch 42, 4878-4892 (1909); f) Fischer, E , Zemplén, G : Verhalten der Cellobiose ge- , __ _ gen einige Enzyme LiebigsAnn Chem, 372,254-256 (1910 ); g) Fischer, E, Ze1nplé11, G.: Uber s-Amino-a-guanidocapmnsaure Ber Dtsch Chem Gesellsch 43, 934936 (1910); h) Fischer, E, Zemplén, G: Nachtrag zu den Mitteilungen über s-Amino-a-guanidocapronsiiure und üb~I neue Synthese von Aminooxysiiuren und von P1peridonderivaten. Ber Dtsch. Chem Gesellsch 43, 2189-2192 (1910); i) Fischer~ E , Zemplén, G : Einige Derivate der Cellobiose. Ber. Dtsch Chem. Gesellsch 43, 2536-2543 (1910) 7 Zonplén, G., Kunz, A: Uber die Natriumverbindungen der Glucose und die Verseiferung der acylierten Zucker, Ber. Dtsch. Chem Gesellsch 56, 1705-1710 (1923) 8 Zemplén, G.: Abbau der reduzierenden Biosen Direkte Konstitutions-Ermittlung det Cellobiose. Ber Dtsch Chem. Gesellsch 59, 1254-1266 (1926) 9 Lipták, A, Pintér, I, Somsák, L.: Szénhidrátkémiai kutatások Magyarországon Magy Kém Foly 108, 467-491 (2002) 10 Antus, S.: Biológiailag aktív vegyületek kutatása a Debreceni Egyetem Szerves Kémiai Tanszékén 1992-2009. közölt 1és11 Acta Pharm Hung 79, 95-103 és 143-167 (2009). 11 Kutatási eredmények 1950-1973 jubileumi kötet Bognár Rezső hatvanadik születésnapjára (szerk Gaál György) Alföldi Nyomda, Debrecen, 1973., 11-216. .o}d 12 a) Sztaricskai, F., Pelyvás, I, Bognár, R : UJ reakc10k a dezoxi-aminocukrok és szénhidráttartalmú antibiotikumok kémiájában Magy Kém lapja 41, 147-161 (1986). b) Pelyvás, I F., Monneret, C , Herczegh, P: Synthetic.Aspects of Aminodeoxy Sugars of Antibiotics, Spr1nger-Verlag, Berlin Heidelberg 1988. 1-244 old
15
e) Sztaricskai, F.: Bognár Rezső (1913-1990) emlékezete nyolcvanötödik születésnapján Debreceni Szemle 2, 257-272 (1998) d) Sztaricskai, F : Antibiotikum-kémiai kutatások a Debreceni Egyetemen Debreceni Szemle 2, 229-250 (1999) 13 Lehmann,]: Kohlenhydrat-Chemie und Biologie Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1996. 14 Zechel, DL, Withers, S G: Glycosidase Mechanisms: Anatomy of a Finely funed Catalyst Acc Chem Res 33, 11-18 (2000) 15 a) Györgydea1c, Z, Paulsen, H: Synthese von ~-D-Mannopy ranosylaziden. liebigs Ann. Chem 1987-1991 (1977); b) Györgydeák, Z, Szilágyi, L : Darstellun~ und. Konformation der 1,2-cis-Pentopyranosylazide. l1eb1gs Ann. Chem 1393-1397 (1986); e) Szilágyi, L., Györgydeák, Z: A "C-NMR!nvestigation of Glycosyl Azides and Other Azido Sugars: Stereochemical Influences on the One-bond 13C- 1H-Coupling Constants Carbohydr. Res, 143, 21-41 (1985) 16 Pető, Cs., Batta, Gy, Györgydeák, Z, Sztaricskai, F : Glycoside Synthesis with Anomeric l-N-Glycobiosyl-1,2,3Triazoles ). Carbohydr Chem., 15, 456-483 (1996) 17 a) Somsák L, Ferrier R-J: Radical-Mediated Bromications at Ring Positions of Carbohydrates Adv Carbohydr Chem Biochem, 49, 37-92 (1991); b) Somsák, L., Sós, E E, Györgydeák, Z, Praly, J-P, Descotes, G: Synthesis and Some fransforrnation of 1-azido-glycosyl cyanides - precursors of anomeric a-amino acids Tetrahedron 52, 9121-9136 (1996); e) So1nsák, L · Carbanionic Reactivity of the Anomeric Center in Carbohydrates: Chem Rev 101, 81-135 (2001); d) Czifrák, K, Szilágyi, P., Somsák, L : Anomeric a-azido acid (2-azido-2-deoxy-hept-2-ulopyranosonic acid) derivatives en route to peptides incorporating sugar amino acids Tetrahedron: Asymmetry, 16, 127-141 (2005) 18 Nakaji111a, M, Itoi K., Taka1natsu, Y, Kinoshita, T, Okazaki, T., Kawakubo, K., Shindo, M., Honma, T, Tolrjiamori, M., Haneishi, T I: Hydantocidin: A new con<.pound with herbicidal activity from Streptomyces 1111groscopicus. J Antibiot 44, 293-300 (1991). 19 Nakajima, N, Matsumoto, M Kirihara, M, Hashi1noto, M, Katoh, T., Tereshima, S: Novel synthesis of (+)-hydantocidin based on the plausible biosynthetic pathway Tetrahedron, 52, 1177-1194 (1996) 20 Sano, H., Mio, S, Kitagawa,], Shinúou, M, Hon1na, T, Sugai, S : Synthesis of spirothiohydantoin analogues of hydantocidin Tetrahedmn, 51, 12567-12572 (1995): 21. Watson, K.A., Mitchell, EP., Johnson, L.N, Cruczanr, G, San, JC, Bichard, CJ F., Fleet, G.WJ, Oikonomakos, N.G, Kontou, M, Zographos, S E : Glucose analogue inhibitor s of glycogen phosphorylase: from crystallographic analysis to drug prediction using GRID force-field and GOLPE variable selection, Acta Chryst Sect D, 51, 458472 (1995). 22 Bichard, C JF., Mitchell, EP, Wormald, M.R., Watson, K A, Johnson, L N, Zographos, S E., Koutra, D D, Oikonamakos, N G, Fleet, G WJ: Patent inhibition of glycogen phosphorylase by a spirohydantion of glucopyranose: First pyranose analogues of hydantocidin fetrahedron Lett 36, 2145-2148 (1995). 23 a) Ősz, E, Sós, E, Somsák, L, Szilágyi, L., Dinya, Z: A Straightforward Route to Hydantocidin Analogues with Pyranose Ring Structure. Tetrahedron, 53, 58135824 (1997);
16
Acta Pharmaceutica Hungarica b) Ősz, E., So1nsák, L, Szilágyi, L, Kovács, L, Docsa, T, Tóth, B , Gergely, P : Efficient inhibition of muscle and liver glycogen phosphorylases by a new gluco-
pyranosylidene- spiro-thiohydan toin Bioorg Med Chem Lett 9, 1385-1390 (1999)
24 So1nsaK, L, Kovács L., Tóth, M., Ősz, E., Szilágyi, L, Györgydeák, Z, Docsa, T, Tóth, B, Gergely, P.: Synthesis of and a Co1nparative Study on the Inhibition of Muscle and liver Glycogen Phosphorylases by Epimeric Pairs of D-Gluco and Xylopyranosylid ene-spiro-(thio)h idantoins and N-(D-Glucopyra nosyl) Amides J Med Chem 44, 2843-2848 (2001) 25 Gregoriou, M., Noble, M EM., Watson, K.A., Garman, E.F, Krülle, TM, Fuente, C, Fleet, G. W J, Oikonomakos, N G., ]ohnson, I N: The structure of a glycogen phospho!ylase glucopyranose spirohydantoin complex at 1 8 A resolution and 100 K: The role of the water structure and its contribution on binding. Protein-Sci 7, 915927 (1998) 26 a) Somsák, L., Nagy, V, Docsa, T, Tóth, B, Gergely P.: G1am-scale Synthesis of a Glucopy1anosyli dene-spiro-thiohydantoin and its Effect on Hepatic Glycogen Metabolism Studied in vitro and in vivo Tetrahedron: Asymm 11, 405-408 (2000); b) Somsdk, L, Nagy, V.. Scalable Preparation of a Glucopyranosyliden e-spiro-thiohyda ntoin: One of the Best Inhibitors of Glycogen Phosphorylases Tetrahedron: Asymm 11, 1719-1727 (2000) 27 a) Somsák, L, Nagy, V, Hadady, Zs, Docsa, T, Gergely, P. Glucose analog inhibitors of glycogen phospho1ylases as potential antidiabetic agents: Recent developments Curr Pharm Design 15, 2933-2983 (2003); b) Oikonomakos, N G., Somsák, L.: Advancesinglyc ogen phosphorylase inhibitor design. Curr. Opin Invest Drugs, 9, 379-395 (2008); e) Somsák, L , Nagy, V., Hadady, Zs, Felföldi, N, Docsa, T, Gergely, P: In F1ontiers in Medicinai Chemistry: Reitz, A B., Kor dik, C P., Choudhary, Rahman, M 1, A Eds : Bentham, 2005, 253-272. old, d) Somsák, L , Bokor, É, Czifrák, K, Kónya, B, Kun, S , Tóth, M: A glikogén foszforiláz glükózanalóg gátlószerei, mint potenciális antidiabetikumo k Magy Kém Foly. megjelenés alatt 28 Chrysina, E D, Bokor, E, Alexacou, K-M., Charavgz, M -D, Oikonomakos, G N, Zographos, S E., Leonidas, DD ,Oikonomakos, N G, Somsdk, L: 1 Amide-1,2,3-triazole bioisosterism: the glycogen phosphorylase case Ietrahedron Asymm. 20, 733-740 (2009) 29 Györgydeák, Z, Hadady, Z, Felfóldi, N, Krakomperger, A., Nagy, V, Tóth, M, Brunyánszky, A, Docsa, T, Gergely, P., Somsák, L Synthesis of N-(B-D-glucopyr anosyl)- and N-(2-acetamido- 2-deoxy-B-D-glu copyranosyl) amides as inhibito1s of glycogen phosphorylase. Bioorg Med Chem 12, 4861-4870 (2004) 30 Czakó, Z , Juhász, L, Kenéz, Á, Czifrák, K, Somsák, L , Docsa, T, Gergely, P., Antus, S: Synthesis and glycogen phosphorylase inhibitory activity of N-(B-D-glucopyranosyl)amides possessing 1,4-benzodioxan e moiety Bioorg. Med Chem 17, 6738-6741(2009) 31. Felfóldi, N: A glikogén foszforiláz új glükózanalóg inhibítorainak elállítása Doktori(PhD) értekezés. Debreceni Egyetem 2009 32 Oikonomakos, N.G, Kosmopoulou, M, Zographos, S E, Leonidas, DD, Chrysina,E D, Somsák, L, Nagy, V, Praly, J-P, Docsa, T., I ót/J, B , Gergely, P : Binding of N-acetylN' - /3 -D-glucopytanos yl urea and N-benzoyl-N'-/3 -
2010/1
D-glucopyranos yl urea to glycogen phosphorylase b Kinetic and crystallographic studies. Eur J Biochem 269, 1684-1696 (2002). 33 Nagy, V.: GJikogén-foszfor iláz inhibitorok előállítása Doktori(PhD) értekezés Debreceni Egyetem - Université de Lyon. 2003 34 Benltifa, M, Vidal, S, Gueyrard, D, Goekjian, P.G, Msaddek, M, Praly, J.-P.: 1,3-Dipolar cycloaddition reactions on carbohydrate-ba sed templates: synthesis of spiroisoxazolines and 1,2,4-oxadiazoles as glycogen phosphorylase inhibitors. Tetrahedmn Lett 47, 6143-6147 (2006). 35 Benltifa, M, Hayes, J.M, Vidal, S Gueyrard, D, Goekjzan, P.G, Praly, J.-P., Kizilis, G, Iiraidis, C, lAexawu, K-M, Chrysina, E D, Zogtaphos, S.E, Leonidas, D.D., Archontis, G, Oikono1nakos, N G : Glucose-based Spiro-isoxazolines: A New Family of Potent Glycogen Phosphorylase Inhibitors Bioorg. Med Chem 17, 7368-7380 (2009) 36 a) Somsák, L., Nagy, V, Vzda/, S, Czifták, K, Berzsényi, E, Praly, J-P.: Novel design principle validáted: glucopy1anosylidene- spiro-oxathiazol e as ne'i'\T nanomolar inhibitor of glycogen phosphorylase, potential antidiabetic agent Bioorg Med Chem lett 18, 56805683 (2008); b) Nagy, V., Vidal, S, Benltifa, M, Berzsényi, E, Tei/het, C., Cz1frák, K, Batta, G, Docsa, T:, Gergely, P., Somsák, L , Praly, J-P: Glucose-based spiro-heterocycle s as potent inhibitors of glycogen phosphorylase Bioorg Med. Chem ,17, 5696-5707 (2009) 37 Tóth, M, Kun, S , Bokor, É, Benltifa, M, Tallec, G , Vzda/, S, Docsa, I, Gergely, Somsák, [., Praly, J.-P.: Synthesis and stiucture-activity relationships of C-glycosylated oxadiazoles as inhibito1s of glycogen phosphorylase Bioorg Med Chem 17, 4773-4785 (2009) 38 Herczegh, P, Kovács, I, Szilágyi, L., Varga, r:, Dinya, Z, Sztaricskai, F:; Cycloaddition reactions of carbohyd1ate derivatives Part IV Synthesis of a tetrahydroxyindo lizidine through a cyclic nitrone prepared from D-xy· lose, Ietrahedron Lett 34, 1211-1214 (J 993). 39 Lipták, A: Nánási Pál A Debreceni Kossuth Lajos Tudományegyetem Tanárainak Munkássága 15 KLTE Könyvtára Debrecen, 1993 1-49. old. 40 a) Lzpták, A, Borbás, A, Bajza, 1 :Synthesis of Carbohydrate Containing Su1face Antigens of Mycobacteria Med. Res. Reviews 14,307-351(1994) b) Bajza, I; Borbás, A.; Hajkó, J; I.:~gas, R; Szabovik, G; Varga, Zs.; Lipták, A.: Glikolipid és glikopeptidolipi d típusú n1ycobakteriális antigének kémiája Magyar Kémikusok lapja, 51, 464-475 (1996) 41 Bajza, I, Borbás, A., Lipták, A: Protecting group manipulations in carbohydrate synthesis in Conzprehensive Glycoscience I-IV, J. P. Kamerling, Elsevier Science 2007, Volume 1 pp 203-259.; 42 a) Borbás, A., Szabó, Z B, Szilágyi, L, Bényez, Lzpták, A Stereoselective (2-naphthyl)met hylationof sugar hyd1oxyls by the hydrogenolysis of diastereoisomeri c dioxolane-type (2-naphthyl)met hylene acetals Carbohydr. Res. 337, 1941-1951 (2002); b) Szabó, Z. B, Borbás, A, Bajza, I, Lipták A.: Synthesis of fully protected a-1-fucopyranosy l-(1®2)-B-Dgalactopyr ai1osides with a single free hydroxy group at position 2', 3' or 4' using 0-(2-naphthyl)m ethyl (NAP) ethe1s as a tempo1ary protective group: Tetrahedron: Asymm, 16, 83-95 (2005) 43 Szabó, Z B , Herczeg, M, Fekete, A, Batta, Gy, Borbás, A , LiptaK A, Antus, S: Synthesis of three regioisomers of
2010/ l.
44
45
46 47 48
49 50
51
Acta Pharmaceutica Hungarica
the pentasaccharide pait of the Skpl glycoproteir1 of Dictyostelium discoideum Ietrahedron: Asymm., 20, 808-820 (2009). Teng-umnuay, P, Morris, H R; Dell, A., Panico, M, Paxton, T, West, CM: The Cytoplasmic F-box Binding Protein SKPl Contains a Novel Pentasaccharide linked to Hydroxyp1oline in Dictyosteliu1n, J Biol Che1n., 273, 18242-18249 (1998). a) Borbás, A, Szabovik, G, Antal, Zs, Herczegh, P., Agócs, A , Lipták, A Sulfonomethyl analogues of aldos2-ulosonic acids Synthesis of a new sialyl Lewis X analogue Tetrahedron lett 40, 3639-3642 (1999); b) Borbás, A, Szabovik, G, Antal, Zs., Fehér, K., Csávás, M, Szilágyi, L, Herczegh, P., Lipták, A: Sulfonic acid analogues of the sialyl Lewis X tetrasaccharide Tetrahedmn Asymm, 11, 549-566 (2000). Szabó, Z.B, Borbás, A, Bajza, I, Lipták, A, Antus, S.. First synthesis of sulfonic acid analogues of N-acetylneu1aminic add. Tetrahedron lett 49, 1196-1198 (2008) Thunberg, L; Backströnz, G; Lindahl, U: Fu1the1 cha1acte1ization of the antithrombin-binding sequence in heparin, Carbohydr Res., 100, 393 (1982) van Boeckel, C A. A, Petitou M : fhe unique antithrombin III binding domain of heparin: A lead to new synthetic antithrombotics. Angew Chem., Int Ed, 32, 1671-1690 (1993). Petitou, MI van Boeckel, e A.: A synthetic antithrombin Ili binding pentasaccha1ide is now a d1ug! What comes next? Angew Chem., Int Ed 43, 3118-3133 (2004) Herczeg, M, Lázár, L , Borbás, A, Antus, S , Lipták, A · Toward synthesis of the isosteiic sulfonate analogues of the A:T-III binding domain of heparin. Org Lett 11, 2619-2622 (2009) a) Borbás, A, Lipták, A· A new approach to the chemical synthesis of the tiisaccharide, and the te1minal di- and monosaccharide units of the major~ serologiglycolipid from Mycobacterium lepcally active rae Carbohydr Res 241, 99-116 (1993);
52
53
54
17
b) Bajza, I, Kerekgyártó, J, Hajkó, J, Szilágyi, L, Lipták, A: Chemical synthesis of the py1uvic acetal-containing tiisaccharide unit of the species-specific glycopeptidolipid from Mycobacterium avium serova1iant 8 Carbohydr Res. 253, 111-120 (1994). Fekete, A., Gyergyói, K, Kövér, KE, Bajza, I, Lipták A.: Prepa1ation of the pentasaccha1ide hapten of the GlP of Mycobacterium avium serovar 19 by achieving t h e glycosylation of a tertiary hydroxyl group; Carbohydr Res 341, 1312-1321 (2006) Chatterjee, D, Bozic, C, Aspinall, G 0, Brennan, P.]: Glucuronic acid- and brar1ched suga1-containing glycolipid antigens of Mycobacterium avium J Biol Chem 263,4092-4097(1988) a) Csávás, M, Borbás, A, Jánossy, L , Batta, G, Lipták, A Synthesis of the a-l-Araf-(1-2)-~-D-Galp-(1-6)-~-D Gal p-(1-6 )-[a-l -Ar af-(1-2)] D-Gal p-(1-6 )-D-Gal hexasaccharide as a possible repeating unit of the cell-cultured exudates of Echinacea p u r purea arnbinogalactan Carbohydr Res 3.36, 107-115 (2001), b) Csávás, M, Borbás, A, Szilágyi, L, Lipták, A· Successful combination of (methoxydimethyl)methyl (MIP) and (2-naphthyl)methyl (NAP) ethers for the synthesis of arabinogalactan-type oligosaccharides Synlett, 887-890 (2002), e) Csávás, M, Borbás, A, Jánossy, L, Lipták, A· Synthesis of an arabinogalactan-type octa- and two isomeric nonasaccharides Suitable tuning of protecting groups Tetrahedwn Lett. 44, 631-635 (2003), d) Classen, B, Csávás, M., Borbás, A, Dingennann, I, Zündorf, I : Monoclonal antibodies against an arabinogalactan-protein from pressed juice of Ec/únacea purpurea, Planta Medica, 70, 861-865 (2004) Fekete, A, Borbás, A, Antus, S, Lrpták, A: Synthesis of 3,6-bianched a1abinogalactan-type tetra- and hexasaccha1ides for cha1acterization of monoclonal antibodies Carbohydr Res, 344, 1434-1441 (2009)
+
55
[Érkezett 2010 március 18]
