Bílá kniha. Zelená pro vážení. Proč byste si měli přečíst tuto bílou knihu?

Bílá kniha

Zelená pro vážení Proč byste si měli přečíst tuto bílou knihu? Analytické váhy METTLER TOLEDO nové řady Excellence Plus obsahují zelené stavové světlo, které v laboratořích provozovaných v souladu s předpisy Správná výrobní praxe (Good Manufacturing Practice, GMP) potvrzuje, že jsou splněna všechna hlediska pro přesné a precizní vážení a že váha je připravena k použití. Žluté světlo obsluze signalizuje, že některé z těchto hledisek není splněno, ale že váhu lze stále bezpečně používat. Červené světlo značí, že laborant nesmí v práci pokračovat. Po odstranění nedostatků se opět rozsvítí zelené světlo. Použití těchto nových funkcí pomáhá regulovaným laboratořím zachovat si plnou kontrolu nad vážením. Ještě důležitější je však skutečnost, že pomáhají snížit počet chyb při vážení, které mohou u výsledků způsobit nedodržení specifikací, požadovaného trendu nebo požadovaných očekávání (OOS, OOT, OOE). Tyto analytické váhy pomáhají šetřit čas a úsilí vynakládané na zkoumání a vyšetřování nevhodných postupů.

Obsah Komu je bílá kniha určena?

2

Proč je tato bílá kniha důležitá?

2

Analytické váhy z pohledu předpisů

3

Telefonát od kontrolora

5

Definice přístupů k inspekci

5

Jak zvládnout inspekci

5

Analytické váhy z pohledu předpisů

8

Představujeme funkci Status Light

8

Funkce LevelControl

8

Nesprávné umístění misky

9

Interní justování: funkce proFACT a proFACT Advanced

9

TestManager™

11

Závěr

11

Použitá literatura

12

Bílá kniha „Zelené světlo“ 2

Komu je bílá kniha určena? Tato bílá kniha je určena především vědeckým analytickým pracovníkům a odborníkům na oblast zabezpečování jakosti v regulovaných zdravotnických laboratořích nebo ve společnostech, které se zabývají dodávkami pro tento segment.

Proč je tato bílá kniha důležitá?

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

Analytické váhy jsou srdcem každé kvantitativní analýzy v regulovaných laboratořích, které se řídí předpisy GxP. Přesné vážení představuje základ těchto zásadních laboratorních činností: • příprava analytických referenčních standardů, • odběr alikvotních vzorků pro analytické účely, • příprava roztoků, pufrů a mobilních fází pro HPLC. Analytické váhy využívané při těchto laboratorních úkonech musejí být pod kontrolou, neboť váhy představují základ kvalitní analytické vědy. Případné potíže s analytickou váhou nebo jejich nesprávné používání budou mít zásadní vliv na práci celé laboratoře.



Analytické váhy z pohledu předpisů V této části bílé knihy se zaměříme na příslušné oddíly předpisů GMP a GLP, všeobecné kapitoly Amerického lékopisu (USP) věnované analytickým váhám a na Průvodce programem zajišťování shody s předpisy úřadu FDA č. 7346.832 s ohledem na předcertifikační kontroly (PAI). Cílem je přesně určit regulativní požadavky na analytické váhy a připravit půdu pro stanovení postupů, které lze uplatnit v případě kontroly. Celé schéma této kapitoly je vyjádřeno diagramem č. 1. Následuje diskuse o citacích z některých upozornění úřadu FDA ohledně analytických vah po nedodržení předpisů ze strany laboratoří. Diagram 1: Předpisy GxP platné pro analytické váhy

Předpisy GMP a GLP související s vybavením: dle amerických předpisů GMP [srov. 1 a 2] a amerických, japonských a OECD předpisů GLP [srov. 3, 4 a 5] musejí být analytické váhy označovány coby vybavení nebo přístroje. Zkráceně řečeno, tyto předpisy stanoví, že vybavení musí být vhodné pro určený účel, vhodně umístěné, vhodně dimenzované a že veškeré prováděné výpočty musejí být kontrolovány z hlediska přesnosti. Předpis EU GMP stanoví však pouze dva specifické požadavky na váhy: váhy musejí disponovat vhodným rozsahem a precizností a musejí být kalibrovány v předem stanovených intervalech a o kalibraci musí být vedeny příslušné záznamy [srov. 6].

Předpisy GMP pro laboratorní kontrolu a záznamy: Dle ustanovení amerických předpisů GMP [srov. 7, 8] jsou laboratoře kontroly kvality povinny stanovit vědecky podložené specifikace a zkušební postupy pro kvalifikaci a kalibraci analytických vah. Jestliže váha absolvuje zkoušku neúspěšně, nesmí být používána až do okamžiku zjištění a odstranění potíží. Oddíl „Laboratorní kontrola“ [srov. 9, 10] dále vyžaduje, aby veškerá data ze všech zkoušek byla součástí zkoušek pro uvolnění výrobku, včetně hmotnosti odebraného vzorku a veškerých výpočtů, jejichž byla tato data součástí. Kromě toho je třeba vést úplné záznamy o přípravě laboratorních referenčních standardů, reagentů a odměrných roztoků používaných ke zkouškám, například standardy pro HPLC nebo přípravu mobilních fází. Předpisy GMP Evropské unie pro laboratorní zkoušky jsou jednodušší, avšak jejich požadavky jsou v zásadě totožné. Jak kapitola 4 v předpisu GMP Evropské unie [srov. 11], tak americké předpisy GMP [srov. 12] vyžadují použití žurnálu, do kterého se v chronologickém pořadí zapisuje činnost přístroje, jeho kalibrace a údržba, a to včetně data a identifikace osoby, která tyto úkony provedla. Bílá kniha

METTLER TOLEDO

3

Bílá kniha „Zelené světlo“

Všeobecné kapitoly amerického lékopisu týkající se analytických vah: Zatímco předpisy GxP se věnují výrobnímu vybavení všeobecně, americký lékopis (USP) stanovuje specifické a podrobné požadavky na analytické váhy. Existují tři všeobecné kapitoly, které se vztahují na analytické váhy: • <41> Váhy, • <1251> Vážení na analytické váze, • <1058> Kvalifikace analytických přístrojů. V americkém lékopisu se právě nahrazuje kapitola <41> o závažích a váhách novými dvěma všeobecnými kapitolami. Revidovaná verze kapitoly <41> se nyní nazývá „Váhy“ a nová kapitola <1251> nese název „Vážení na analytické váze“ [srov. 13, 14]. Jedná se o nový přístup amerického lékopisu, protože revidované všeobecné kapitoly budou vydávány ve dvojici s povinnou kapitolou o zkouškách (s číslem nižším než <1000> a s kapitolou obsahující všeobecné informace (s číslem v rozmezí <1000> a <1999>) a rady ohledně správné praxe. Revidovaná kapitola <41> je nejkratší kapitolou v lékopisu a vyžaduje „přesné vážení“ s využitím kalibrované váhy, která splňuje stanovené požadavky na opakovatelnost a přesnost. Zkoušku opakovatelnosti je třeba provádět alespoň deseti měřeními zkušebního závaží v rámci váživosti váhy. Minimální hmotnost vzorku lze vypočítat z dosažené hodnoty opakovatelnosti, jestliže bylo použito závaží, jehož hmotnost je rovna nebo nižší než 5 % váživosti váhy. Tato všeobecná kapitola rovněž vyžaduje, aby analytické váhy byly kalibrovány během instalace a před použitím v provozu. Kapitola <1058> o kvalifikaci analytických přístrojů (AIQ) [srov. 15] poskytuje přehled postupů pro kvalifikaci přístrojů a laboratorních počítačových systémů. Podrobné informace o parametrech, které lze kvalifikovat, jsou však uvedeny v konceptu nové kapitoly lékopisu <1251> [srov. 14]. Kapitola <1251> obsahuje odstavce, které se zabývají kvalifikací (celý proces se skládá z kvalifikace konstrukce (DQ), instalační kvalifikace (IQ), provozní kvalifikace (OQ) a procesní kvalifikace (PQ)), kontrolou váhy, minimální navážkou a správné postupy k vážení různých druhů vzorků [srov. 14].

Návod k dodržování shody s předpisy 7346.832 (předcertifikační kontroly): Zvýšený výskyt falzifikátů a podvodů, který odhalil úřad FDA od případu podvodu Able Laboratories z roku 2005 [srov. 16] byly pro kontrolory vydány nové pokyny, které nabyly účinnosti v roce 2012. Průvodce programem zajišťování shody s předpisy (Compliance Program Guide, CPG) 7346.832 o předcertifikačních kontrolách [srov. 17] si klade tři cíle, z nichž třetím je audit integrity dat, který se zaměřuje přímo na laboratoř. Tento cíl stanoví následující podmínky: Auditování primárních údajů, tištěných nebo elektronických, k ověření dat předložených v CMC oddílu žádosti. Kontrola, zda v CMC oddílu žádosti byly předloženy veškeré příslušné údaje (např. stabilita), aby se kontroloři výrobků CDER mohli spolehnout na správnost a přesnost předložených údajů. K naplnění tohoto cíle slouží kontrola tištěných i elektronických laboratorních záznamů z hlediska dodržování logického postupu od pořízení dat, přes veškerou manipulaci až po sestavení výkazů. Přípravná skupina zachází do mnohem větších podrobností: Během inspekce se porovnávají primární údaje, tištěné nebo elektronické, například chromatogramy, spektrogramy, deníky laboratorních techniků a dalších laboratorních údajů, s údaji předloženými v CMC. Primární údaje by měly podpořit závěr, že údaje/informace uvedené v žádosti jsou úplné a umožňují objektivní analýzu, protože obsahují plný rozsah údajů/informací o součásti nebo hotovém výrobku. Jako příklady nedostatečné kontextuální integrity můžeme uvést neschopnost žadatele vědecky podložit neposkytnutí relevantních údajů, například výsledky zkoušek odchylky v předložené chromatografické sekvenci. Neschopnost žadatele uvést takové informace napovídá, že žádost nereprezentuje součásti, proces a hotový výrobek přesně nebo v plném rozsahu. Předpisy proto vyžadují, aby laboratoř dokázala prokázat, že má k dispozici úplné záznamy každé analýzy použité k podpoře předcertifikační kontroly, ale i k analýze každého výrobku. 4

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

Telefonát od kontrolora Při práci v laboratoři, která se řídí předpisy GxP, je jedna věc jistá: laboratoř bude podrobována pravidelným inspekcím. Důvodem kontroly může být pravidelná a naplánovaná návštěva závodu, inspekce z důvodu přípravy studie, předcertifikační kontrola, případně se může jednat o neohlášenou, mimořádnou inspekci. Inspekce může dorazit od jediné regulační agentury nebo od několika agentur současně, v závislosti na umístění závodu a na místech prodeje jeho výrobků. Kromě toho mohou probíhat i interní audity, které provádí zaměstnanci závodu nebo společnosti či zaměstnanci třetích společností, jestliže laboratoř funguje coby smluvní výzkumná organizace (CRO) nebo je součástí smluvní výrobní organizace (CMO). Se zavedením následného pozorovacího programu po splnění článku 483 [srov. 18], který zavedl úřad FDA v roce 2009, je všeobecná připravenost k inspekci naprosto nezbytná. Tento program od laboratoře vyžaduje, aby reagovala na veškerá pozorování dle článku 483 a na případné výskyty neshody během 15 pracovních dnů po dokončení inspekce.

Definice přístupů k inspekci Z výše uvedených předpisů vyplývají následující způsoby, které inspekce může použít ke kontrole analytické váhy: • Analytická váha musí být správně specifikována, instalována a kvalifikována v rámci svých specifikací a s řádným zdokumentováním kvalifikace. • Váha musí být kalibrována během instalace a následně v pevně stanovených intervalech s cílem zajistit její přesnost a fungování v rámci provozních tolerancí. O kalibracích musí být vedeny řádné záznamy. • Specifikace a úkony, jejichž součástí jsou analytické váhy, musejí být vědecky podložené. • Analytické váhy, které absolvují kalibrační zkoušky neúspěšně, nesmějí být používány až do okamžiku odstranění potíží. • Veškeré úkony údržby a servisu musejí být zaznamenány a zdokumentovány. • Laboratoř je povinna vést žurnál o činnosti váhy, který obsahuje chronologické informace o časech použití váhy a o vážených předmětech.

Jak zvládnout inspekci Co můžete coby majitelé analytické váhy očekávat od návštěvy inspektora v laboratoři? Inspektoři zahájí inspekci zpravidla kontrolou systému jakosti Vaší organizace a zaměří se na řízení dokumentů, záznamy o školeních, strategie, postupy a řízení odchylek. Po dokončení inspekce systému jakosti se inspekce zaměří na Vaši laboratoř. Inspekce zkontroluje laboratoř z hlediska předpisů GMP a lékopisných doporučení. Popis nejdůležitějších oblastí, který lze využít i coby kontrolní seznam pro účely inspekcí, je uveden výše. Jelikož analytická váha představuje základ kvantitativní analýzy ve všech regulovaných laboratořích, inspekce vah bude velmi podrobná. Inspektoři se Vás mohou na začátek dotázat, zda je váha pod kontrolou, zda je kvalifikována, kalibrována a udržována: • Jakým způsobem byla analytická váha nainstalována? Tato položka se zpravidla kontroluje prohlídkou dokumentů DQ, IQ a OQ. • Jak byla analytická váha kalibrována během používání? Inspekce spočívá v kontrole záznamů o externích kalibracích pomocí referenčních závaží, záznamů o rutinních zkouškách a o interním justování váhy. • Jakým způsobem probíhají servis a údržba analytické váhy? Zde se inspektoři zaměří na kontrolu servisních záznamů z hlediska dodržování adekvátní kontroly ze strany provozovatele. Inspektoři se zpočátku zaměří zpravidla buď na analytickou část záznamů o šaržích, nebo vyberou určitou položku z žurnálu váhy, od které budou kontrolovat hmotnost, přípravu, označení, uskladnění a použití referenčního standardu. Součástí této kontroly bude i příprava roztoku, včetně identifikace, skladovacích podmínek a data ukončení Bílá kniha

METTLER TOLEDO

5

Bílá kniha „Zelené světlo“

použitelnosti roztoku, a to i s uvedením data jeho přípravy. Tento rozsah kontroly lze rozšířit i na použití roztoku v analýze různých šaržích výrobku nebo v rámci studie a na kontrolu způsobu likvidace roztoku po uplynutí data jeho použitelnosti. Inspektoři mohou zvolit i jiný přístup: v takovém případě kontrolují způsob analýzy vzorku a zahrnutí hmotnosti dávky do výpočtu vykazovaného výsledku.

Citace z upozornění Inspektoři úřadu FDA bohužel zjistili, že některé laboratoře neplní v celém rozsahu podmínky shody s požadavky předpisů ohledně analytických vah. Níže uvádíme citace z některých upozornění úřadu.

Citace z dopisu č. 1: Jak je patrné z níže uvedené citace, nedostatky ve vedení kalibračních záznamů a žurnálů o použití váhy představují závažný nedostatek, který vrhá nepříznivé světlo na celou práci laboratoře: Ve své reakci uvádíte, že budete uvádět identifikaci zpracovatelů kalibračních programů pro přístroje a autoklávy a že zavedete žurnály o použití vah a pH metrů. Tato reakce je však nedostatečná, protože jste neuvedli přehled kalibračního stavu veškerého vybavení a přístrojů použitých k výrobě a testování API určeného pro trh USA. (Upozornění úřadu FDA, březen 2012) Jelikož zde pracujeme se „systémovým“ prostředím, potíže jednoho přístroje budou mít dopad na celou laboratoř. Citace z dopisu č. 2: Ačkoli laboratoř své váhy kalibruje pomocí externích závaží, nestačí pouze zapisovat výsledky vážení. Tyto hodnoty je třeba porovnat se specifikacemi, aby bylo možno zkontrolovat, zda váha funguje v rámci předem stanovených tolerancí. Náš inspektor zkontroloval Vaše záznamy o kalibraci vah za předchozí rok … a zjistil, že kalibrace porušuje stanovené tolerance. (Upozornění úřadu FDA, září 2011) Jestliže výsledky porušují stanovené tolerance, analytická váha nesmí být používána. Odchylku je navíc třeba zdokumentovat, zjistit její příčinu a tuto příčinu odstranit. Coby součást zkoumání je třeba zjistit, kolik výrobních dávek bylo analyzováno během doby, kdy váha fungovala mimo své tolerance, a jaké dopady by tato skutečnost měla na uvolnění každé dávky. Citace z dopisu č. 3: Přestože provádíte kalibrační kontroly, jedná se o správné kontroly? Pamatujte, že analytická váha disponuje pracovním rozsahem, který vyžaduje kontrolu, aby byla zajištěna správná funkce váhy. Kontrolovat je třeba oba okraje pracovního rozsahu, aby váha mohla správně fungovat v celém pracovním rozsahu namísto s jedinou hmotností, jak je uvedeno v této citaci: Neschopnost provést kalibraci váhového vybavení v souladu s psanými postupy a zavedeným harmonogramem má závažné dopady na zajišťování kvality API. Vaše společnost například nebyla schopna doložit správnou kalibraci váhy v rámci jejího určeného použití. Ačkoli váha byla kalibrována na 500 mg (0,5 g) a byla podrobována každodennímu ověřování na 100 mg (0,1 g), byla opakovaně používána k měření laboratorních vzorků o hmotnosti až 10 mg (0,01 g). (Upozornění úřadu FDA, duben 2011) Toto sdělení je jednoznačné: interpolace v rámci rozsahu je přijatelná, avšak extrapolace z jediné hodnoty nikoli. Pracovní rozsah proto musí být definován v kvalifikaci návrhu [srov. 15] a prostřednictvím OQ propojen s provozním využitím analytické váhy.

6

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

Citace z dopisu č. 4: Kapitola <41> amerického lékopisu vyžaduje u analytických vah stanovení minimální navážky. Cílem je zajistit, aby analytické váhy nebyly používány mimo svůj pracovní rozsah. Jedná se o porovnání odečitatelnosti (váha zobrazuje čtyři desetinná čísla) proti přesnosti (jak blízko 10 mg se nachází skutečný výsledek?). Neexistence vhodného programu procesní kvalifikace (kalibrace) pro laboratorní přístroje používané ke kontrole kvality. Váš podnik nekontroluje analytické váhy z hlediska minimální navážky, měření nejistoty a hodnoty driftu. (Upozornění úřadu FDA, říjen 2010)

Shrnutí: Zachování shody s předpisy je vždy snazší a levnější než porušování shody a nutnost odstraňovat chyby. Jedná se současně o správnou vědeckou praxi [srov. 7 a 15] a o správnou praxi vážení [srov. 19]. Zpět k inspekci laboratoře a k Návodu k dodržování shody s předpisy 7346.832 [srov. 17]: Během inspekce se porovnávají primární údaje, tištěné nebo elektronické, například chromatogramy, spektrogramy, deníky laboratorních techniků a dalších laboratorních údajů, s údaji předloženými v CMC. Primární údaje by měly podpořit závěr, že údaje/informace uvedené v žádosti jsou úplné a umožňují objektivní analýzu, protože obsahují plný rozsah údajů/informací o součásti nebo hotovém výrobku. Jako příklady nedostatečné kontextuální integrity můžeme uvést neschopnost žadatele vědecky podložit neposkytnutí relevantních údajů, například výsledky zkoušek odchylky v předložené chromatografické sekvenci. Neschopnost žadatele uvést takové informace napovídá, že žádost nereprezentuje součásti, proces a hotový výrobek přesně nebo v plném rozsahu. V průběhu inspekce je nejdůležitější schopnost prokázat inspektorům, že si neustále zachováváte potřebnou míru kontroly. Inspekci je třeba prokázat, že Váš podnik funguje v souladu s předpisy a vnitropodnikovými postupy a že Vaše laboratorní záznamy jsou úplné, přičemž integritu dat můžete jednoznačně prokázat.

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

7

Bílá kniha „Zelené světlo“



Analytické váhy z pohledu předpisů Jak Vám mohou nové analytické váhy METTLER TOLEDO pomoci dosahovat požadovanou kvalitu a shodu s předpisy?

Představujeme funkci Status Light Odpověď je velmi jednoduchá. Základna nových analytických vah řady Excellence XPE/XSE je vybavena světelnou signalizací stavu. Světelná signalizace označuje, zda jsou splněny podmínky správné praxe vážení. Není-li tomu tak, světelná signalizace obsluhu váhy upozorní, že váha není připravena k použití. Světelná signalizace funguje na principu dopravního semaforu: • Červená znamená chybu. Váha nesmí být používána až do odstranění chyby. • Žlutá znamená výstrahu, například v případě, že Test Manager odeslal do váhy test v diskreční době před vyžadovanou rekalibrací. Váhu lze i v takovém případě používat. • Zelená znamená, že je vše v pořádku. Nebyly zjištěny žádné potíže a váha je připravena k použití. Bezpečnostní funkce propojené se světelnou signalizací jsou navržené tak, aby pomáhaly zajistit přesnost a správnost měření. Tyto funkce jsou uvedeny na diagramu č. 2 a budeme se jim blíže věnovat v následujících odstavcích. Diagram 2: Funkce váhy propojené se světelnou signalizací

Funkce LevelControl Správné vyvážení váhy je základním předpokladem přesného vážení, zejména při vážení malých množství referenčního standardu. Analytické váhy bývají zpravidla vybaveny libelou, která bývá umístěna v zadní části váhy, kde je skryta pohledu laboranta, zejména je-li váha umístěna v digestoří nebo v místě s omezeným prostorem. Mnoho laboratoří vyžaduje časté čištění váhy a okolních prostor s cílem odstranit případné zdroje kontaminace. Je-li poté váha umístěna zpět na své místo nesprávně a není-li vyvážená, je zde funkce LevelControl, která nesprávné vyvážení přístroje spolehlivě odhalí. Funkce LevelControl průběžně kontroluje vyvážení váhy a při jejím nesprávném vyvážení varuje uživatele. Na displeji váhy se zobrazí výstražná zpráva, v pravém horním rohu displeje se zobrazí příslušná stavová ikona a zazní výstražný tón. Na displeji terminálu se zobrazí grafické znázornění libely s červenou bublinou. Jelikož váha se vyvažuje v reálném čase, barva bubliny se při vyvažování změní na žlutou a při správném vyvážení na zelenou. Stejným způsobem se chová i stavová ikona na čelním panelu váhy. Výstraha a náprava vyvážení se zaznamenávají do paměti váhy, a je-li funkce LevelControl používána v kombinaci se Správcem zkoušek (Test Manager), lze záznam dle potřeby i vytisknout. Je-li váha připojena k systému LIMS nebo ELN, mohou být informace o vyvážení váhy odesílány do externího softwaru LabX i do databáze příslušné aplikace. 8

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

Samozřejmě je vždy k dispozici i fyzická libela, na které lze zkontrolovat, zda software funguje správně a kterou lze použít v případě výpadku softwaru.

Nesprávné umístění misky Coby další opatření vedoucí k zajištění správného vážení je váha vybavena senzory, které zjišťují správnou polohu vážicí misky. Tato kontrola je obzvláště důležitá po čištění misky nebo při použití misky jiného typu. Váha dokáže v obou příkladech kontrolovat, zda je miska na váhu umístěna správně. V případě nesprávného umístění misky na váhu se stavové světlo rozsvítí červeně a na displeji váhy se zobrazí příslušné hlášení. Po správném umístění misky na váhu hlášení zhasne a stavové světlo se rozsvítí zeleně.

Interní justování: funkce proFACT a proFACT Advanced FACT je akronym anglického pojmu „Fully Automated Calibration Technology“, technologie plně automatické kalibrace. Nejčastější příčinou chyb u analytických vah bývá kolísání okolní teploty. Technologie FACT spočívá v umístění sady závaží ve váze. Závaží jsou kalibrována ve výrobním závodu a jejich účelem je vyloučit výkyvy výsledků v důsledku kolísání teplot. Interní justování analytické váhy: Váhu lze justovat pomocí interních závaží v nastavitelné četnosti kontroly a justování. Uvnitř analytické váhy je umístěn teplotní senzor, který může uživatel nastavit k aktivaci interního justování. Jestliže tedy teplota okolí vzroste nebo poklesne o nastavitelný počet stupňů, například 1–3 °K, váha může zahájit automatické interní justování k zajištění přesnosti měření. V této situaci bude stavová dioda svítit přerušovaně zelenou barvou a během interního justování je použití váhy znemožněno. Po dokončení justování se stavová dioda rozsvítí zeleným světlem trvale. Existují dva typy justování: • proFACT je technologie interního justování s uživatelsky nastavitelnou aktivací na základě časové lhůty nebo změny teploty pro nejvyšší úroveň bezpečnosti procesu. • Funkce proFACT Advanced nabízí měření změny od okamžiku předchozího justování FACT do okamžiku příštího justování. (Laboratoř tak získá kalibrační měření analytické váhy ve stavu při převzetí a při odevzdání váhy.) Tato funkce poskytuje informace o váze před zahájením měření a po jeho dokončení, jakož i o rozsahu provedeného justování váhy. Kromě toho může uživatel nastavit limity výstrahy a spouštění akcí, a tak ověřit, zda test proběhl úspěšně, či nikoli. Tyto informace lze vytisknout a výtisk předložit laborantovi k podpisu a k následnému založení do žurnálu váhy. Diagram 3: Varovné a kontrolní limity externí kalibrace váhy

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

9

Bílá kniha „Zelené světlo“

Používání těchto funkcí umožňuje naplánovat harmonogram kontroly citlivosti a nelinearity váhy buď v případě změny okolní teploty o předem stanovený počet stupňů, nebo po uplynutí předem stanoveného období, viz diagram č. 3. To znamená, že k zachování stanovených limitů lze provést automatické justování váhy. Používání funkce proFACT Advanced pomáhá předcházet nebo snižovat počet výsledků, které porušují specifikace nebo tolerance. Nová kapitola <1251> amerického lékopisu [srov. 14] obsahuje popis přístupu k testování vah na základě rizik a uvádí, že váhy vybavené interním justovacím závažím lze testovat pomocí externích závaží méně často, avšak vždy v závislosti na rizicích. Laboratoře musejí vždy rozhodovat o četnosti externí kalibrace a o významu interní kalibrace individuálně. Interní justování se provádí pomocí dvou závaží, která kontrolují horní a dolní část pracovního rozsahu váhy. Jak je uvedeno v citaci z upozornění úřadu FDA č. 3, citovaná laboratoř nekalibrovala analytickou váhu v celém jejím pracovním rozsahu. Analytické váhy řady Excellence Plus pomáhají plnit očekávání úřadu FDA pomocí interního justování v celém pracovním rozsahu přístroje. Používají interpolaci, nikoli extrapolaci.

Používání interního justování ve spojení s externí kalibrací: Ačkoli funkce proFACT a proFACT Advanced lze uživatelsky zakázat, v každodenní praxi regulovaných laboratoří se tak většinou neděje, protože tyto funkce pomáhají prodlužovat intervaly mezi externími kalibracemi. Je velmi důležité, aby regulované laboratoře nespoléhaly výlučně na funkce interního justování. Interní justování je třeba používat ve spojení s programem externí kalibrace za použití sad závaží, která jsou navázána na národní nebo mezinárodní etalony. Internetové stránky úřadu FDA obsahují rady k internímu justování a kalibraci [srov. 20]. Rady jsou zde uvedeny v podobě otázek a odpovědí: Otázka: Mnoho předních výrobců analytických vah nabízí u svých přístrojů vestavěnou funkci „automatické kalibrace“. Lze automatickou kalibraci považovat za náhradu externí kontroly výkonu? Pokud ne, jaký by měl být harmonogram kalibrace? Odpověď: Funkce automatické kalibrace váhy nenahrazuje externí kontrolu výkonu v plném rozsahu (§211.68). U vah vybavených automatickou kalibrací doporučujeme externí kontrolu výkonu provádět pravidelně, avšak méně často než u vah bez automatické kalibrace. Četnost kontrol výkonu závisí na četnosti použití váhy a na důležitosti a toleranci procesu nebo analytického kroku. V zásadě lze konstatovat, že nelze spoléhat výlučně na interní kontrolu váhy. Laboratoř je povinna vykonávat kontrolu výkonu váhy pomocí externích kalibračních závaží. Informace úřadu FDA pokračují několika slovy výstrahy: Pamatujte, že jestliže kontrola funkce automatické kalibrace odhalí potíže, budou touto skutečností ovlivněny všechny výrobní dávky zhotovené mezi dvěma po sobě jdoucími ověřeními. To znamená, že jestliže provedete pravidelnou roční kontrolu pomocí kalibrovaných závaží a zjistíte potíže, tato skutečnost vrhne nepříznivé světlo na veškerou práci odvedenou od poslední kontroly, která vyhovovala předem stanoveným limitům, jak je uvedeno na diagramu č. 3. Používání funkce proFACT Advanced Vám pomůže zvládat některé důležité faktory, které ovlivňují přesnost vážení v regulovaných laboratořích, a snížit počet příčin neshodných výsledků s původem ve váze. S ohledem na důležitost vážení v regulovaných laboratořích se může vedení rozhodnout provést posouzení rizik a na jeho základě usoudí, zda je třeba období mezi externími kalibracemi zkrátit, či nikoli. Při využití analýzy rizik k sestavení harmonogramu externích kalibrací ve spojení s interním justováním funkcí proFACT nebo proFACT Advanced získáte jistotu, že výsledky vážení jsou správné a že své přístroje máte pod kontrolou.

10

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

TestManager™ Dalším způsobem k zajištění přesnosti a shody kontroly váhy s předpisy je využití funkce TestManager, kterou jsou vybaveny analytické váhy řady XPE a XSE. Regulované laboratoře kontrolují, zda váha funguje v rámci předem stanovených limitů, pomocí externích závaží, a to na základě standardního operačního postupu (SOP). Funkce TestManager umožňuje povolaným uživatelům zaregistrovat hmotnosti, které budou používány k externím kontrolám, do paměti váhy. Uložené informace mohou obsahovat číslo, třídu (např. E2, F1), nominální a kalibrovanou hmotnost, toleranci, číslo sady závaží a datum jejich příští rekalibrace. Jednotlivé kroky SOP lze uložit do váhy, takže pokyny se zobrazují přímo na displeji přístroje a ve správném pořadí. Provedou tak obsluhu celou zkouškou, a tak zajistí shodu s SOP. Do váhy lze uložit i čas provedení zkoušek opakovatelnosti a citlivosti, a tak zajistit jejich provedení v předem stanovených intervalech. Veškeré postupy jsou chráněny oprávněním správce systému, takže je mohou upravovat pouze povolané osoby. Postup provedení zkoušek se tak shoduje se zdokumentovaným postupem, protože nastavení váhy vynucuje dodržování SOP. Jakmile je dosaženo datum kalibrace, funkce TestManager rozsvítí žluté kontrolní světlo, které uživatele upozorňuje na nutnost provedení kalibrace. Váhu lze i v takovém případě používat k běžnému provozu. Jakmile však datum kalibrace uplyne, rozsvítí se kontrolní světlo červeně a váha se zablokuje až do provedení externí kalibrace. Během kalibrace dokáže funkce TestManager rozpoznat případné použití nesprávné hmotnosti a napravit některé základní chyby. Po dokončení kalibrace lze na připojené tiskárně vytisknout protokol, který obsluha podepíše a založí do laboratorního notesu nebo jej přiloží k hromadnému analytickému výkazu. Proběhne-li zkouška úspěšně, rozsvítí se kontrolní světlo zeleně a váha je připravena k použití. Je-li však zkouška neúspěšná, váha zůstane zablokovaná, čímž je zajištěna shoda s nařízením 211.160(b)(4) [Lit. 8] a současně se může aktivovat požadavek na provedení servisního zásahu.

Závěr Správné výsledky vážení na analytické váze vždy napoprvé, předcházení internímu laboratornímu vyšetřování a možnost doložit inspekci z regulační agentury, že máte plnou kontrolu nad podnikovými procesy: to jsou jen některé důležité úkoly regulovaných laboratoří. Tyto úkoly pomáhají plnit analytické váhy METTLER TOLEDO řady Excellence Plus, které jsou vybavené těmito funkcemi: • Světelná signalizace stavu na čelním panelu, která zeleným světlem značí, že všechny hlavní funkce přístroje jsou pod kontrolou a že fungují v rámci přijatelných mezí. Červené světlo znamená, že něco není v pořádku a před dalším vážením je třeba odstranit potíže. • Kontrolu funkcí interní kalibrace váhy mohou nyní definovat sami uživatelé. Teplotu pro aktivaci interní kalibrace lze nastavit v rozmezí 1–3 °K. Kromě toho jsou pro účely následné kontroly zaznamenávány výsledky interní kalibrace ve stavu při převzetí a při odevzdání váhy. • Funkce TestManager umožňuje správu hmotností používaných k externí kalibraci, akceptačních limitů výsledků a časového intervalu do příští kalibrace. Spojení těchto funkcí pomáhá regulovaným laboratořím zajistit přesnost a správnost měření na analytické váze a poskytuje jim potřebnou jistotu během úředních inspekcí.

Bílá kniha

METTLER TOLEDO

11



Použitá literatura 1. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.63 2. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.68 3. Good Laboratory Practice for Non-Clinical Studies, 21 CFR 58.61 a 58.63 4. Zásady správné laboratorní praxe, Organizace pro hospodářskou spolupráci a rozvoj (OECD),

oddíl 4. Přístroj, materiál a reagenty: odstavce 1 a 2

5. Správná laboratorní praxe, vyhláška č. 21 Ministerstva zdravotnictví, práce a sociálních věcí

Kapitola 3, Zkušební zařízení a vybavení (vybavení), článek 10

6. Předpisy EU Správná výrobní praxe, kapitola 3 Zkušební zařízení a vybavení, odstavce 3.40 a 3.41 7. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.160(b) 8. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.160(b)(4) 9. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.194(a) 10. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.194(c) 11. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceutical Products 21 CFR 211.182 12. Předpisy EU Správná výrobní praxe, kapitola 4, odstavec 4.31 13. Americký lékopis, kapitola <41> Závaží a váhy, Rockville, Maryland, 2013 14. Americký lékopis, kapitola <1251> Vážení na analytické váze, Rockville, Maryland, 2013 15. Americký lékopis, kapitola <1058> Kvalifikace analytických přístrojů, Rockville, Maryland, 2013 16. Able Laboratories, formulář úřadu FDA č. 483 Připomínky, červenec 2005 17. Průvodce programem zajišťování shody s předpisy 7346.832 Předcertifikační kontrola, vydáno v květnu 2010 s účinností od května 2012. 18. Oznámení úřadu FDA č. 483 Kontrolní program, srpen 2009 19. Norma GMP (Správná praxe vážení), vážení s vědeckým základem, METTLER TOLEDO 20. Úřad FDA, rubrika Otázky a odpovědi k současné správné výrobní praxi, rady 2. úrovně –

Laboratorní kontroly http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ ucm124785.htm#1 (datum otevření adresy: 18. srpna 2013)

Česko

Slovensko

Mettler-Toledo, s. r. o. Třebohostická 2283/2, 100 00 Praha 10 Tel.: +420 226 808 150, Fax: +420 226 808 170 Servis: +420 226 808 163, E-mail: [email protected] Mettler-Toledo s. r. o. Hattalova 12, 831 03 Bratislava Tel.: +421 2 44 44 12 20, 22, Fax: +421 2 44 44 12 23 Servis: +421 2 44 44 12 21, E-mail: [email protected]

Technické změny vyhrazeny, 30101193 © 05/2014 Mettler-Toledo, s.r.o. Vytištěno v České republice

www.mt.com

Další informace