Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de diagnostiek in de neurologie, de neurooftalmologie

Academiejaar 2008 - 2009

Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de diagnostiek in de neurologie, de neurooftalmologie in het bijzonder.

Sigrid EECKHOUT

Promotor: Prof. Dr. L. Crevits

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

Academiejaar 2008 - 2009

Bijdrage van het kwantitatief pupilonderzoek aan de diagnostiek in de neurologie, de neurooftalmologie in het bijzonder.

Sigrid EECKHOUT

Promotor: Prof. Dr. L. Crevits

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

ARTS

Toelating tot bruikleen

Voorwoord Deze scriptie belichaamt het laatste hoofdstuk van vijf interessante theoretische opleidingsjaren. De auteur ervan staat voor een heuse uitdaging, namelijk zijn steentje bijdragen aan de vooruitgang in de geneeskunde. Gedurende deze periode hebben een aantal personen me emotioneel en praktisch bijgestaan. Ik had hen dan ook graag mijn dank betuigd. In de eerste plaats wil ik mijn ouders, zus en vrienden bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun, interesse en begrip tijdens het schrijven van deze scriptie. Daarnaast had ik graag Prof. Dr. L. Crevits (dienst Neurologie, Universitair Ziekenhuis Gent) bedankt voor het aanreiken van het onderwerp. Tevens wil ik hem bedanken voor zijn geduld en de kritische reflectie op mijn werk.

Sigrid Eeckhout, Gent 3 mei 2009

Inhoudstafel 1.

Inleiding ................................................................................................................................... 2 1.1. Bezenuwing van de pupil ................................................................................................. 2 1.1.1. Efferent ....................................................................................................................... 2 1.1.1.1. Parasympathisch ................................................................................................ 2 1.1.1.2. Orthosympathisch .............................................................................................. 2 1.1.2. Afferent ....................................................................................................................... 3 1.1.2.1. Lichtreflex .......................................................................................................... 3 1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek ............................................................................... 3 2. Methodologie ........................................................................................................................... 4 3. Resultaten ................................................................................................................................ 5 3.1. Horner-syndroom ............................................................................................................ 5 3.1.1 Druppeltesten ................................................................................................................... 5 3.1.1.1 Cocaïne ..................................................................................................................... 5 3.1.1.2 Apraclonidine ............................................................................................................ 6 3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine ....................................................................... 6 3.1.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................................... 7 3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom ............................................................................................. 8 3.1.4 Conclusie.......................................................................................................................... 8 3.1.4.1 Druppeltesten............................................................................................................. 8 3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 8 3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom....................................................................................... 9 3.2. Ziekte van Alzheimer ...................................................................................................... 9 3.2.1. Druppeltesten............................................................................................................... 9 3.2.1.1. Tropicamide ....................................................................................................... 9 3.2.1.2. Pilocarpine ...................................................................................................... 13 3.2.2. Lichtreflex van de pupil ............................................................................................. 13 3.2.3. Oscillaties .................................................................................................................. 15 3.2.4. Conclusie ................................................................................................................... 15 3.2.4.1. Tropicamide ..................................................................................................... 15 3.2.4.2. Pilocarpine ....................................................................................................... 16 3.2.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 16 3.2.4.4. Oscillaties ........................................................................................................ 16 3.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 16 3.3.1 Ziekte van Parkinson .................................................................................................... 16 3.3.1.1. Druppeltesten ................................................................................................... 16 3.3.1.2. Lichtreflex ....................................................................................................... 18 3.3.1.3. Levodopa ......................................................................................................... 19 3.3.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 19 3.3.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 19 3.3.1.5.1 Druppeltesten .................................................................................................... 19 3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 20 3.3.2 Progressive supranuclear palsy .................................................................................... 20 3.3.2.1 Conclusie ................................................................................................................. 21 3.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 21 3.4.1 Diabetes mellitus ........................................................................................................... 21 3.4.1.1. Pupildiameter ................................................................................................... 21 3.4.1.2. Druppeltesten ................................................................................................... 22

3.4.1.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 23 3.4.1.4. Oorzaak ........................................................................................................... 25 3.4.1.5. Conclusie ......................................................................................................... 26 3.4.1.5.1. Pupildiameter ................................................................................................ 26 3.4.1.5.2. Druppeltesten ................................................................................................ 26 3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil .................................................................................. 26 3.4.2 Dysautonomie ............................................................................................................... 27 3.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 27 3.5.1. Resultaten .................................................................................................................. 27 3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek ............................................................... 29 3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek ................................................................ 29 3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek ............................................................................ 30 3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek ..................................................................... 30 3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek ......................... 30 3.5.7. Oorzaak ..................................................................................................................... 31 3.5.8. Conclusie ................................................................................................................... 31 3.5.8.1. Resultaten ........................................................................................................ 31 3.5.8.2. VEP, MR en klinische symptomen ................................................................... 31 3.5.8.3. Ziekteduur........................................................................................................ 31 3.5.8.4. Vermoeidheid .................................................................................................. 32 3.6. Slaap ............................................................................................................................... 32 3.6.1. Methoden .................................................................................................................. 33 3.6.1.1. Alertness Level Test ......................................................................................... 33 3.6.1.2. Pupillographic sleepiness test (PST) ................................................................ 34 3.6.1.3. Lichtreflex van de pupil .................................................................................... 34 3.6.1.4. Andere variabelen ............................................................................................ 34 3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ................. 35 3.6.2.1. Multiple sleep latency test en pupilonderzoek................................................... 35 3.6.2.2. Subjectieve schalen en pupilonderzoek............................................................. 35 3.6.2.3. Elektro-encefalografie en pupilonderzoek ........................................................ 36 3.6.3. Interindividuele correlaties......................................................................................... 36 3.6.4. Conclusie ................................................................................................................... 37 3.6.4.1. Alertness level test ........................................................................................... 37 3.6.4.2. Pupillographic sleepiness test ........................................................................... 37 3.6.4.3. Lichtreflex van de pupil ................................................................................... 37 3.6.4.4. Andere variabelen ............................................................................................ 37 3.6.4.5. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid ........ 37 3.6.4.6. Interindividuele correlaties ............................................................................... 37 4. Discussie ................................................................................................................................. 38 4.1. Horner-syndroom .......................................................................................................... 38 4.2. Ziekte van Alzheimer .................................................................................................... 38 4.3. Parkinsonisme ............................................................................................................... 39 4.3.1. Ziekte van Parkinson ................................................................................................. 39 4.3.2. Progressive supranuclear palsy .................................................................................. 40 4.4. Autonome neuropathie .................................................................................................. 41 4.4.1. Diabetes mellitus ....................................................................................................... 41 4.4.2. Dysautonomie ............................................................................................................ 42 4.5. Multiple sclerose ............................................................................................................ 42 4.6. Slaap ............................................................................................................................... 43 5. Referenties ............................................................................................................................. 44

Abstract Doelstelling: Evaluatie van de literatuur omtrent de bijdrage van kwantitatief pupilonderzoek aan de diagnostiek in de neurologie Methoden: Literatuurstudie Resultaten en discussie: Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de bezenuwing van de pupil. Dit kan optreden in het kader van bepaalde neurologische aandoeningen. Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.

1

1. Inleiding Afwijkingen van de pupil kunnen het gevolg zijn van een defect in de bezenuwing van de pupil. Dit kan optreden in het kader van bepaalde ziekten, zoals multiple sclerose of de ziekte van Parkinson. Soms worden deze afwijkingen pas duidelijk na instillatie van bepaalde agentia of bij nauwkeurige metingen van de pupildiameter of –reflexen met gespecialiseerde apparatuur zoals een infarood pupillometer. Kwantitatief pupilonderzoek kan dus mogelijk in de toekomst een rol spelen in de diagnostiek van bepaalde neurologische aandoeningen. Pupilafwijkingen bij Horner-syndroom, de ziekte van Alzheimer, parkinsonisme, autonome neuropathie, multiple sclerose en slaap komen achtereenvolgens aan bod. Er wordt een balans opgemaakt van de huidige resultaten. Via een kritische evaluatie wordt het nut van kwantitatief pupilonderzoek in de diagnostiek in de neurologie momenteel en naar de toekomst toe beoordeeld en er worden voorstellen gedaan voor toekomstig onderzoek.

1.1. Bezenuwing van de pupil

1.1.1. Efferent 1.1.1.1.

Parasympathisch

De preganglionaire vezels vinden hun oorsprong in de nucleus van Edinger-Westphal en verlopen met de nervus oculomotorius naar het ganglion ciliare om daar synaps te nemen. Postganglionaire vezels innerveren dan via de nervi ciliares brevi de musculus sphincter pupillae. (Kawasaki,1999) 1.1.1.2.

Orthosympathisch

De musculus dilatator pupillae wordt bezenuwd via een drieneuronenbaan. Het eerste orde neuron ontstaat in de hypothalamus en vormt synaps in het centrum van Budge-Waller, ter hoogte van de columna intermediolateralis van het ruggenmerg op niveau C8 tot T2. Vervolgens verlaten de meeste preganglionaire tweede orde neuronen de medulla spinalis op niveau T1 en stijgen op in de hals via de sympathische grensstreng om het ganglion cervicale superior te bereiken. Het postganglionaire derde orde neuron verloopt via een plexus rond de arteria carotis interna. Via het canalis caroticus wordt de sinus cavernosus bereikt. Sympathische vezels vergezellen kort de nervus abducens om vervolgens mee te lopen met de nervus ophthalmicus en langs de nervus nasociliaris de orbita te bereiken. De vezels doorlopen het ganglion ciliare, maar vormen geen synaps en bezenuwen uiteindelijk via de nervi ciliares longi de musculus dilatator pupillae. (Walton and Buono, 2003)

2

1.1.2. Afferent 1.1.2.1.

Lichtreflex

Informatie over de belichting van de retina bereikt de nucleus pretectalis via vezels van de tractus opticus die afsplitsen voor het corpus geniculatum lateralis. Interneuronen verbinden beide nuclei pretectales met de ipsi- en contralaterale nucleus van Edinger-Westphal. Via de nervus oculomotorius, het ganglion ciliare en de nervi ciliares brevi wordt de musculus Sphincter Pupillae bereikt, zoals hierboven beschreven, en treedt er constrictie op. Ter hoogte van het chiasma opticum en de interneuronen tussen de nuclei pretectales en de nuclei van Edinger-Westphal wordt de middellijn gekruist. Hierdoor bereikt informatie over de belichting uit één oog beide pupillen in dezelfde mate. Anisocorie kan dus geen afferente oorzaak hebben. (Wilhelm et al., 1998)

Figuur 1 Schematische weergave van de pathway van de lichtreflex van de pupil. Via de nervus en tractus opticus (ON en OT) bereiken vezels met informatie over de belichting van de retina de nucleus pretectalis (PT). Beide nuclei van EdingerWestphal (NEW) worden bereikt via interneuronen. Preganglionaire parasympathische vezels gaan via de nervus oculomotorius (N.III) naar het ganglion ciliare en postganglionaire Nn Ciliares Brevi (SCN) bereiken de M Sphincter Pupillae. (Uit: Wilhelm, 1998; With kind permission of Springer Science+Business Media)

1.2. Neuro-ophthalmologisch onderzoek Het neuro-ophthalmologisch onderzoek bestaat uit de evaluatie van de pupildiameter, de licht- en accomodatiereflex, de swinging flashlight test en druppeltesten. Dit kan met het blote oog of met behulp van gespecialiseerde apparatuur zoals een infrarood pupillometer. (Wilhelm, 1998) De gebruikte techniek wordt telkens vermeld in een tabel in bijlage A.

3

Een normale lichtreflex ziet er als volgt uit. Figuur 2 Normale lichtreflex van de pupil met weergave van de typische parameters. Latentietijd (0 tot A), constrictietijd (A tot B), 2/3 redilatatietijd (B tot C), baseline pupildiameter (pupildiameter tussen 0 en A) en constrictieamplitude (verschil in pupildiameter tussen A en B) (Uit: Wilhelm and Wilhelm, 2003)

Bij druppeltesten worden bepaalde agentia in het oog geïnstilleerd. Na enige tijd treedt er dan al dan niet een bepaalde reactie op ter hoogte van de pupil. Deze kan opgespoord worden via onderzoek van de pupildiameter of de reflexen. De resultaten van druppeltesten zijn evenwel vaak controversieel, aangezien ze ook kunnen beïnvloed worden door factoren zoals corneale permeabiliteit, leeftijd en ethniciteit.

2. Methodologie Via PubMed werd er per pathologie naar geschikte artikels gezocht. De zoektermen „pupil‟, „pupillography‟ en de naam van de pathologie werden hiervoor gebruikt, bijvoorbeeld „pupil parkinson‟. Eens een aantal goede artikels verkregen waren, werd er gebruik gemaakt van de optie „related articles‟. Indien er bij het lezen van een artikel interessante referenties aangetroffen werden, werden deze opgezocht via PubMed. Aangezien de hoeveelheid informatie aangaande dit onderwerp beperkt is, werd er geen limiet ingesteld wat betreft publicatiedatum. Er werd evenwel meer rekening gehouden met de recente artikels tijdens de verwerking van de informatie. Artikels die niet elektronisch verkrijgbaar waren, werden opgezocht in de archieven van de biomedische bibliotheek van de Universiteit Gent, de bibliotheek van de afdelingen neurologie en oftalmologie van het Universitair Ziekenhuis Gent of in de Boekentoren.

4

3. Resultaten 3.1. Horner-syndroom Horner-syndroom is een onderbreking van de sympathische innervatie van het oog en de oculaire adnexen. Dit kan optreden langs het volledige verloop van de drieneuronenbaan van de hypothalamus naar het oog. Er bestaat een breed spectrum aan oorzaken, zowel centraal als perifeer. Enkele hiervan zijn levensbedreigend, zoals een carotisdissectie of longtoptumor. (Walton and Buono, 2003) Een vroege diagnose van Horner-syndroom en een juiste localisatie van het letsel zijn dan essentieel. Ook beeldvorming via Magnetische Resonantie kan noodzakelijk zijn. (Crevits et al., 2004) Volgend op de sympathicus lesie, treedt er een denervatie supersensitiviteit op. Dit is het gevolg van een postsynaptische upregulatie van α1-receptoren. Afwezigheid van presynaptische α2-receptoren, die normaal de vrijstelling van noradrenaline remmen, kan dit mechanisme mogelijk nog versterken.(Chen et al., 2006b) Horner-syndroom wordt gekenmerkt door drie hoofdsymptomen: ipsilaterale miosis, faciale anhydrose en ptosis. Ook inverse ptosis kan optreden en in combinatie met de ptosis aanleiding geven tot ogenschijnlijke enoftalmie.(Walton and Buono, 2003)

Figuur 3 Aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. Ptosis en ipsilaterale miosis zijn zichtbaar. (Uit: Kawasaki, 1999)

Een diagnose aan de hand van de kliniek van de patiënt is niet betrouwbaar. In de oudere populatie treedt er immers frequent een fysiologische anisocorie op in combinatie met een mechanische ptosis. (Moodley and Spooner, 2007) Farmacologische pupiltesten zijn momenteel noodzakelijk ter bevestiging van de klinische diagnose. Ze maken het ook mogelijk om de anatomische lokalisatie van de sympathicuslesie op te sporen.

3.1.1 Druppeltesten 3.1.1.1 Cocaïne Momenteel is de cocaïne 5% druppeltest de meest gangbare procedure om de diagnose te stellen. Cocaïne inhibeert de reuptake van noradrenaline ter hoogte van de synaptische spleet van de

5

postganglionaire vezels en de Musculus Dilator Pupillae. Het veroorzaakt dilatatie van het nietaangetaste oog, maar niet van het aangetaste oog. (Walton and Buono, 2003) Cocaïne kent echter vele nadelen. Het is een zwakke pupildilatator en de normale pupil zal mogelijk ook niet dilateren. Cocaïne kan niet gebruikt worden in de diagnose van een partieel Hornersyndroom, dat een gereduceerde, maar niet volledig uitgeschakelde noradrenalinevrijstelling vertoont. De druppels prikken bij instillatie. Omdat het een illegale drug betreft is cocaïne moeilijk verkrijgbaar en patiënten zijn vaak terughoudend. Er kunnen metabolieten teruggevonden worden in de urine na systemische absorptie van de oftalmologische oplossing en de oplossing moet bovendien voor elke patiënt opnieuw samengesteld worden omwille van de korte houdbaarheidsperiode.(Freedman and Brown, 2005) 3.1.1.2 Apraclonidine Apraclonidine zou een goed alternatief kunnen zijn voor cocaïne. Deze optie wordt dan ook uitvoerig bestudeerd door de wetenschap. Apraclonidine is een directe α-receptor agonist met een sterke α2 en een zwakke α1 activiteit. (Freedman and Brown, 2005) Via de α1-receptoren wordt de musculus dilator pupillae gestimuleerd. De α2-receptoren worden zowel pre- als postsynaptisch gevonden. De presynaptische receptoren inhiberen de loslating van noradrenaline, de postsynaptische inhiberen de cellulaire respons op endogene neurotransmitters en hormonen.(Koc et al., 2005) Apraclonidine heeft een mydriatisch effect op de door Horner aangetaste pupil en geen of een licht miotisch effect op de niet aangetaste pupil.(Kardon, 2005) Apraclonidine heeft enkele voordelen ten opzichte van cocaïne. Het is commercieel beschikbaar en de omkering van de anisocorie is detecteerbaar met het blote oog en makkelijker interpreteerbaar dan de asymmetrische mydriasis die cocaïne veroorzaakt. (Freedman and Brown, 2005) In de acute fase zijn vals-negatieve resultaten echter mogelijk als de denervatie supersensitiviteit nog niet is ingetreden. (Moodley and Spooner, 2007) Het is ook nog niet geweten of alle sympathicuslesies α1-supersensitiviteit veroorzaken. (Kardon, 2005) Bovendien is er nog geen uitgebreid onderzoek gedaan naar bijwerkingen. Uit een aantal studies blijkt apraclonidine een sensitiviteit en specificiteit te hebben vergelijkbaar met die van cocaïne.(Chen et al., 2006a; Koc et al., 2005; Chen et al., 2006b) 3.1.1.3 Hydroxyamfetamine en phenylephrine In het verleden werd na het stellen van de diagnose via hydroxyamfetamine 1%, een sympathicomimeticum, een onderscheid gemaakt tussen centrale of preganglionaire, en postganglionaire letsels. Hydroxyamfetamine is echter niet commercieel beschikbaar.(Walton and Buono, 2003) Daarom wordt er momenteel gebruik gemaakt van phenylephrine 1%, een 6

sympathicomimeticum. Dit kan evenwel ook dilatatie veroorzaken bij preganglionaire letsels, hoewel supersensitiviteit meer uitgesproken is bij meer distale denervatie. Er is dus nood aan meer nauwkeurige alternatieven. (Crevits et al., 2004)

3.1.2 Lichtreflex van de pupil Door Horner-syndroom aangetaste ogen vertonen een dilation lag na het uitschakelen van een lichtbron. De sympathisch gedenerveerde pupil zal trager dilateren dan de normale pupil. Pupildilatatie bij sympathische denervatie is immers een passief proces, via de relaxatie van de irissfincter. (Walton and Buono, 2003) Figuur 4 Pupillogram van de dilation lag bij een patiënt met aantasting van het linker oog door Horner-syndroom. (Uit: Kawasaki, 1999)

Krzizok et al. (1995) kwam tot de conclusie dat een anisocorie van 0,6mm of meer, vier seconden na uitschakelen van het licht, fysiologische anisocorie van Horner-syndroom, gediagnosticeerd aan de hand van de cocaïne test, onderscheidt met een sensitiviteit van 82% en een specificiteit van 69%. Een dilatatie-snelheid van minder dan 1,1mm/4s in het aangetaste oog is ook suggestief voor Hornersyndroom.(Krzizok et al., 1995) Crippa et al. (2007) vergeleek patiënten met fysiologische anisocorie en patiënten met Horner-syndroom, vastgesteld via de cocaïne test. Een verschil van meer dan 0,4mm tussen de anisocorie op vijf seconden na verduistering en de anisocorie op vijftien seconden, werd als een dilation lag beschouwd. Er werd een sensitiviteit gemeten van 53% na één meting en 87% na vier metingen. Slechts 20% (3 van de 15 patiënten) vertoonde bij alle metingen een dilation lag. De dilation lag lijkt dus variabel. De specificiteit bedroeg 100%. (Crippa et al., 2007) Smith and Smith (1999) onderzochten de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw te bereiken in de lichtreflex van de pupil bij patiënten met Horner-syndroom. Er werd een sensitiviteit van 70% en een specificiteit van 95% bekomen voor de diagnose van Horner-syndroom.

7

Krzizok et al. (1995)

Aantal HS

Aantal NC

Parameter

Resultaten

22

16 FA

Anisocorie ≥0,6mm 4s

Sensitiviteit 82% Specificiteit 69%

Crippa et al. (2007)

15

16 FA

Verschil >0,4mm tussen

Sensitiviteit 53% na 1

anisocorie 5s en 15s

meting, 87% na 4 metingen Specificiteit 100%

Smith and Smith

47

65

T ¾ diameter

(1999)

Sensitiviteit 70% Specificiteit 95%

Tabel 1Resultaten van publicaties omtrent dilation lag bij unilateraal Horner-syndroom HS: Horner-syndroom, NC: normale controles, FA: fysiologische anisocorie

3.1.3 Bilateraal Horner-syndroom Een bilateraal Horner-syndroom is geen gemakkelijke diagnose. Er is immers geen anisocorie aanwezig. De dilation lag zou echter wel gebruikt kunnen worden in de diagnose. Smith and Smith (1999) kwamen tot de conclusie dat de tijd om 3/4 van de oorspronkelijke diameter opnieuw te bereiken in de lichtreflex verlengd is bij Horner-syndroom. 70% van de patiënten met klinisch vastgesteld bilateraal Horner-syndroom hadden significante dilation lag in beide ogen, 25% in één oog en 5% in geen van beide ogen. Ook apraclonidine zou gebruikt kunnen worden voor de diagnose.

3.1.4 Conclusie 3.1.4.1 Druppeltesten De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld aan de hand van de cocaïne druppeltest. Deze heeft echter vele nadelen. Er wordt veel onderzoek gedaan naar apraclonidine als alternatief voor cocaïne. Dit betreft evenwel geen kwantitatief pupilonderzoek, aangezien de omkering van anisocorie met het blote oog detecteerbaar is. Ook de resultaten van druppeltesten met hydroxyamfetamine en phenylephrine kunnen klinisch vastgesteld worden en de bespreking ervan behoort dus niet tot het onderwerp van deze thesis. 3.1.4.2 Lichtreflex van de pupil Crippa et al. (2007) en Smith and Smith (1999) bekwamen zeer goede resultaten voor de specificiteit. Krzizok et al. (1995) vond minder indrukwekkende, maar toch behoorlijke resultaten wat betreft specificiteit. Ook de sensitiviteit was behoorlijk in alle drie de onderzoeken, alhoewel dit meerdere metingen vergde bij Crippa et al. (2007).

8

3.1.4.3 Bilateraal Horner-syndroom Over het gebruik van dilation lag in de diagnostiek van bilateraal Horner-syndroom is er slechts één studie beschikbaar, met behoorlijke resultaten. Over het gebruik van apraclonidine zijn geen resultaten bekend.

3.2. Ziekte van Alzheimer De ziekte van Alzheimer is een type van dementie dat gekenmerkt wordt door neurodegeneratie. (Scinto et al., 1994) De aanwezigheid van amyloid plaques en neurofibrillaire degeneraties (tangles) op microscopisch onderzoek van hersenweefsel is noodzakelijk om een definitieve diagnose te kunnen stellen. Dit gebeurt echter gewoonlijk slechts bij een post-mortem onderzoek. (Scinto et al., 1994) Aan de hand van de klinische criteria van de Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition (DSM-IV) en het National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer‟s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA) wordt waarschijnlijke ziekte van Alzheimer vastgesteld. (Granholm et al., 2003) Beeldvorming kan andere oorzaken van dementie uitsluiten en hippocampale en temporale kwab atrofie wijzen in de richting van de ziekte van Alzheimer. (Waldemar et al., 2007) Een correcte diagnose is belangrijk omdat de behandeling om de progressie te remmen verschilt tussen de verschillende types dementie. Met de huidige diagnostische middelen is dit echter moeilijk, zeker in de vroege fase. (Iijima et al., 2003)

3.2.1. Druppeltesten 3.2.1.1.

Tropicamide

Tropicamide is een muscarine receptor antagonist die in competitie gaat met acetylcholine. Bij voldoende hoge concentraties veroorzaakt tropicamide dilatatie van de pupil. De erg verdunde concentraties gebruikt in de volgende studies veroorzaken in de normale pupil geen reactie. (Iijima et al., 2003) Scinto et al. (1994) vergeleek patiënten met waarschijnlijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van de klinische criteria, of vermoedelijke ziekte van Alzheimer, aan de hand van neuropsychologisch onderzoek, met leeftijdsgematchte normale controles, cognitief abnormale controles en controles met andere dementietypes. Tropicamide 0.01% werd toegediend aan één oog en gedurende 51 minuten werden verschillende metingen verricht. Waarschijnlijke en vermoedelijke Alzheimer en 9

cognitief abnormale patiënten vertoonden grotere procentuele pupildilatatie dan controles met andere dementietypes en normale controles. Een cut-offwaarde van 13% verandering in pupildiameter op minuut 29 identificeerde 18 van de 19 patiënten met waarschijnlijke of vermoedelijke ziekte van Alzheimer (95%). Slechts 2 van de 32 normale controles (6%) overschreden deze cut-offwaarde. Het feit dat ook patiënten met vermoedelijke ziekte van Alzheimer gestoorde pupilwaarden vertoonden zou suggereren dat deze test ook preklinische patiënten kan identificeren. (Scinto et al., 1994) Deze grotere pupildilatatie na tropicamide 0.01% toediening zou het gevolg zijn van een cholinerg defect ter hoogte van de musculus sphincter pupillae. Scinto et al. (1999,2001) stelden vroege aantasting vast van de nucleus van Edinger Westphal bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Deze nucleus speelt een belangrijke rol in de functie van de pupil. Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997a) vermoeden een bijdrage van het apolipoproteïneEε4 allel. De resultaten bekomen door Scinto et al. (1994) zorgden voor heel wat ophef en sindsdien zijn verschillende gelijkaardige onderzoeken uitgevoerd. Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai et al. (1996), Higuchi et al. (1997b), Kalman et al. (1997), Robles et al. (1999) en Grunberger et al. (1999) kwamen eveneens tot de conclusie dat patiënten met de ziekte van Alzheimer, als groep, significant grotere dilatatie vertonen na tropicamide instillatie dan normale controles. Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) stelden echter vast dat de verlap met de controlegroep te groot is. Fridh et al. (1996), Litvan and FitzGibbon et al. (1996), Loupe et al. (1996), Robles et al. (1996), Treloar et al. (1996), FitzSimon et al. (1997), Graff-Radford et al. (1997), Growdon et al. (1997), Kalman et al. (1997), Kurz et al. (1997), Reitner et al. (1997), Ferrario et al. (1998) en Granholm et al. (2003) vonden daarentegen geen grotere dilatatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Ferrario et al. (1998), stelde zelfs grotere dilatatie vast bij normale controles dan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Marx et al. (1995) onderzocht 13 gezonde personen en vond gelijkaardige resultaten als Scinto et al. (1994) vaststelde bij de groep patiënten met de ziekte van Alzheimer. Er zijn bovendien genoeg middelen voorhanden om de diagnose van dementie te stellen, het is vooral de differentiaal diagnostiek die problemen stelt. Scinto et al. (1994), Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) vonden een significant verschil in pupildilatatie ten opzichte van respectievelijk Korsakoff syndroom, vasculaire dementie en dementie met een extrapyramidaal syndroom; nietAlzheimer neurologische ziekten, waaronder frontale kwab dementie; alcoholische en vasculaire

10

dementie. Arai et al. (1996) en Higuchi et al. (1997b) concludeerden echter dat er sprake was van te veel overlap om deze test in de praktijk te gebruiken. Treloar et al. (1996), Gomez-Tortosa et al. (1996), Kono et al. (1996), Graff-Radford. (1997), Robles et al. (1999) en Iijima et al. (2003) kwamen evenwel niet tot significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en patiënten met respectievelijk vasculaire dementie; nietAlzheimertype dementie; vasculaire dementie; niet-Alzheimertype dementie; frontotemporale dementie en vasculaire dementie. Kalman et al. (1997) bekwam een specificiteit van slechts 58% , bij een cut-off waarde van 35% pupildilatatie, voor de vergelijking van patiënten met de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie. Een mogelijke oorzaak voor deze lage specificiteit is het concomitant optreden van vasculaire en Alzheimertype dementie (Kalman et al., 1997) Graff-Radford et al. (1997) en Reitner et al. (1997) rapporteerden bovendien een slechte test-retest reliability. In 1998 kwam Kardon et al. in zijn editorial tot het besluit “Drop the Alzheimer‟s drop test”. Hij stelde dat de interindividuele variabiliteit bij pupiltesten te groot is en dat deze tests dus niet geschikt zijn als diagnostisch middel voor de ziekte van Alzheimer. Granholm et al. (2003) vonden in de literatuur studies die ook de invloed van ethniciteit en oogkleur, leeftijd en achtergrondbelichting aantoonden op de gevoeligheid van de pupil voor geïnstilleerde cholinerge medicatie.

11

Tabel 2 Samenvatting van de literatuur omtrent de 0,01% tropicamide druppeltest bij de ziekte van Alzheimer. (Uit: Kardon et al.,1998)

12

Iijima et al. (2003) voerden de tropicamidetest uit met een 0.005% oplossing, slechts de helft van de oorspronkelijke concentratie. De procentuele verandering in pupildiameter 30 minuten na instillatie bij patiënten met de ziekte van Alzheimer was significant groter dan bij patiënten met vasculaire dementie en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 114% pupildilatatie werd een sensitiviteit van 1.00 en een specificiteit van 1.00 bekomen. Hiervoor moeten er om de 5 minuten metingen verricht worden na de instillatie van tropicamide 0.005% gedurende 60 minuten. Als bij één van deze metingen een pupildilatatie van minstens 114% wordt bereikt, kan bij de patiënt volgens de auteurs de diagnose van de ziekte van Alzheimer gesteld worden. 3.2.1.2.

Pilocarpine

Verschillende studies tonen een significant uitgesprokener miosis aan na instillatie van pilocarpine, een cholinerge agonist, bij patiënten met de ziekte van Alzheimer ten opzichte van normale controles. Idiaquez et al. (1994), Kaneyuki et al. (1998) en Hanyu et al. (2007) stelden dit resultaat vast bij een 0.0625% pilocarpine oplossing, Katz (1995) en Pomara and Sitaram et al. (1995) bij een 0.125% oplossing. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een denervatie supersensitiviteit. (Idiaquez et al., 1994; Katz, 1995; Kaneyuki et al., 1998; Hanyu et al., 2007), maar ook veranderingen in de permeabiliteit van de cornea bij patiënten met de ziekte van Alzheimer kunnen dit veroorzaken (Katz, 1995; Pomara and Sitaram et al., 1995).

3.2.2. Lichtreflex van de pupil De lichtreflex van de pupil biedt enkele voordelen tegenover druppeltesten. Deze test wordt niet beïnvloed door de permeabiliteit van het epitheel en de procedure is niet belastend voor de patiënt. (Fotiou et al., 2000) Prettyman et al. (1997), Fotiou et al. (2000), Granholm et al. (2003) en Fotiou et al. (2007) vonden een pupilrespons met een kleinere amplitude bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Ferrario et al. (1998) daarentegen vond geen significant verschil. Volgens Granholm et al. (2003) kan deze tegenstrijdigheid te wijten zijn aan een verschil in de duur van de lichtstimulus. In de studies die een verschil vonden in amplitude werd gebruik gemaakt van een korte lichtstimulus (20-150ms), Ferrario et al. (1998) gebruikte een lichtstimulus van 1s. Granholm et al. (2003) stelde geen significant verschil in amplitude vast tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en patiënten met de ziekte van Parkinson.

13

De latentietijd tot maximale constrictie is niet significant verschillend tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer, normale controles en patiënten met de ziekte van Parkinson volgens Granholm et al. (2003) en Ferrario et al. (1998) stelde geen verschil vast tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles wat betreft latentietijd tot constrictie. Fotiou et al. (2000) daarentegen vond een significante reductie van de latentietijd tot maximale miosis bij medicatievrije patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Bij patiënten onder medicamenteuze therapie was dit niet het geval. Fotiou et al. (2007) stelde een significant langere latentietijd tot begin van de constrictie en tot maximale constrictie vast bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Voor de maximale constrictieversnelling werden tegenstrijdige resultaten bekomen door Ferrario et al. (1998) en Fotiou et al. (2007), met respectievelijk een grotere of kleinere versnelling bij patiënten met de ziekte van Alzheimer dan bij normale controles. Prettyman et al. (1997) wijt de verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles aan een versneld verouderingsproces bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Een cholinerg deficiet bij patiënten met de ziekte van Alzheimer zou ook aan de basis kunnen liggen van de pupilabnormaliteiten. (Ferrario et al., 1998; Fotiou et al., 2000, Granholm et al, 2003) Granholm et al. (2003) concludeert dat de test wel sensitief, maar niet specifiek genoeg is. Abnormale pupilreflexen worden immers in tal van andere neurologische aandoeningen gevonden. Ook combinatie met het indruppelen van tropicamide kon dit probleem niet verhelpen. Er zijn bovendien geen studies bekend die de pupilreflex van patiënten met de ziekte van Alzheimer vergelijken met die van patiënten met een ander type dementie.

14

Ferrario et al., 1998

Fotiou et al., 2000

Aantal Alzh

Aantal NC

Parameters

Resultaten

20

44

Amplitude

NS

Latentietijd tot Constr.

NS

ACmax

↑

Amplitude

↓

Latentietijd tot Constr

AlzhMV
Amplitude

↓

Latentietijd tot Constr.

↑

Latentietijd tot Constr

↑

ACmax

↓

Amplitude

Alzh
Latentietijd tot Cmax

NS

Amplitude

↓

10:

5

5 AlzhMV, 5 AlzhM Fotiou et al., 2007

Granholm et al, 2003

Prettyman et al., 1997

23

15

9

23

15NC,15PD

9

Tabel 3 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilreflex bij de ziekte van Alzheimer. Alzh: ziekte van Alzheimer, NC: Normale Controles, PD: ziekte van Parkinson, NS: geen significant verschil, Constr: constrictie Cmax: maximale constrictie, AlzhMV: medicatievrij ,AlzhM: medicatie, ACmax: maximale constrictieversnelling

3.2.3. Oscillaties Grünberger et al. (1999) vergeleek de oscillaties van de pupil bij patiënten met de ziekte van Alzheimer met die bij normale controles. Analyse toonde significant lagere amplitudes in het gebied met de lage frequenties bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergeleken met normale controles. Analyse van de pupildiameter en de oscillaties met frequentie 0,00-1,0 Hz gaf een sensitiviteit van 89,7% en een specificiteit van 89%.

3.2.4. Conclusie 3.2.4.1.

Tropicamide

Het resultaat dat Scinto et al.(1994) bekwam met een 0,01% tropicamide oplossing was veelbelovend. De studies die hierop volgden zijn er echter niet in geslaagd dit resultaat te bevestigen. Verschillende studies vonden weliswaar significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles, maar de overlap was dikwijls te groot om van een goede diagnostische test te kunnen spreken. Bovendien vonden heel wat studies geen significant verschil.

15

De specificiteit van deze test lijkt ook te laag en in het verleden werd verslag gedaan van een slechte test-retest reliability. Iijima et al. (2003) bekwam daarentegen uitstekende resultaten met een 0,005% oplossing. 3.2.4.2.

Pilocarpine

Verschillende onderzoeken tonen een significant verschil aan in de pupilrespons na instillatie van pilocarpine tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en normale controles. Dit zou evenwel het gevolg kunnen zijn van veranderingen in de permeabiliteit van de cornea. 3.2.4.3.

Lichtreflex van de pupil

Lichtreflextesten bieden heel wat voordelen ten opzichte van druppeltesten. Voor alle parameters werden echter tegenstrijdige resultaten bekomen. 3.2.4.4.

Oscillaties

Grünberger et al. (1999) vond goede waarden wat betreft de sensitiviteit en specificiteit. Dit resultaat is veelbelovend. Er is hierover evenwel slechts één studie beschikbaar.

3.3. Parkinsonisme 3.3.1 Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door motorische symptomen, cognitieve stoornissen en autonome dysfunctie. De motorische symptomen worden veroorzaakt door aantasting van de pars compacta van de substantia nigra. Dit uit zich in een tekort aan de neurotransmitter dopamine. Er zouden ook subcorticale laesies en corticale veranderingen zijn. Naast dopaminerge zouden ook noradrenerge, serotoninerge en cholinerge veranderingen optreden. Dit verklaart het wijde spectrum aan symptomen. ( Stergiou et al., 2008) De diagnose van de ziekte van Parkinson (PD) wordt gebaseerd op klinische criteria. ( Tsalamas et al., 2004)

3.3.1.1.

Druppeltesten

Volgens Sawada et al. (2005) is er geen significant verschil tussen patiënten met de ziekte van Parkinson (PD), normale controles en multipele systeem atrofie (MSA) patiënten wat betreft mydriasis na indruppelen van phenylephrine 1%, een sympathicomimeticum. Cocaïne 5%, dat de reuptake van noradrenaline inhibeert ter hoogte van de synaptische spleet, veroorzaakte een significant kleinere mydriasis in de PD groep. Het verschil tussen phenylephrine- en cocainegeïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu was significant groter bij de PD patiënten dan bij 16

normale controles of MSA patiënten. Bij een cut-offwaarde van 1,0 mm bedroegen de sensitiviteit en de specificiteit van dit verschil in mydriasis respectievelijk 0,80 en 0,79. De positief voorspellende waarde bedroeg 3,87 en de negatief voorspellende waarde 0,25. (Sawada et al., 2005) Hori et al. (2008) stelde bij 30% van PD patiënten supersensitiviteit vast voor 0,05% pilocarpine hydrochloride, een parasympathicomimeticum, bij 48% voor 0,02% dipivefrine hydrochloride , een sympathicomimeticum, en bij 18% voor allebei. De gevoeligheid van de pupil voor beide agentia is significant groter bij PD patiënten. Het merendeel van de patiënten in dit onderzoek bevond zich in een eerder laat stadium. (Hori et al., 2008) Sugiyama and Utsumi (1990) stelden slechts in PD patiënten in een gevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast. Patiënten in een vroeger stadium vertoonden dit fenomeen niet. Cholinerge supersensitiviteit was wel al in vroegere stadia aanwezig. Granholm et al. (2003) vond geen significante verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer, PD patiënten en normale controles in de mydriatische respons op 0,01% tropicamide.

Sawada et al. (2005)

Hori et al. (2008)

Sugiyama and Utsumi

Aantal PD

Aantal NC

Agens

Resultaten

38

20 NC

Phenylephrine 1%

NS

10 MSA

Cocaïne 5%

PD
∆ Phen-Coc

PD>NC, PD>MSA

0,05% pilocarpine hydrochloride

PD>NC

0,02% dipivefrine hydrochloride

PD>NC

Cholinerge supersensitiviteit

Prominent in Yahr 2

Sympathische supersensitiviteit

Slechts vanaf Yahr 3

0,01% tropicamide

NS

40

24

17

NB

(1990) Granholm et al. (2003)

15

15NC 15Alzh

Tabel 4 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij de ziekte van Parkinson. PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, MSA: multipele systeematrofie, Alzh: ziekte van Alzheimer, ∆ PhenCoc: verschil tussen phenylephrine- en cocaine-geïnduceerde mydriasis, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract, NS: niet significant, Yahr: schaal van 1 tot 5 volgens niveaus van ernst van de ziekte van Parkinson

Een cholinerg defect zou een rol spelen bij dementie bij patiënten met de ziekte van Parkinson. (Inzelberge et al., 1998) Inzelberge et al. (1998) voerde een druppeltest uit met tropicamide 0,01%, een muscarine receptor antagonist, op demente en niet-demente PD patiënten en normale controles. Alle demente PD patiënten vertoonden een mydriatische respons. Bij niet-demente PD patiënten en normale controles was dit slechts voor respectievelijk 35% en 14% het geval. Het percentage patiënten dat mydriasis vertoonde was significant groter bij demente PD patiënten dan bij nietdemente PD patiënten of normale controles. Er wordt echter geconcludeerd dat dit geen betrouwbare

17

test is in de diagnostiek van dementie bij PD patiënten. Meer nauwkeurige metingen met infrarood pupillografie kunnen volgens de auteurs misschien in de toekomst wel nuttig zijn.

3.3.1.2.

Lichtreflex

Piek constrictieamplitude (PCA) is significant verminderd in PD patiënten vergeleken met normale controles (Granholm et al., 2003; Micieli et al., 1991), maar PCA verschilt niet significant tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer en PD patiënten. (Granholm et al., 2003) Lichtcondities en tijd zouden een invloed hebben op de omvang van de gevonden PCA stoornissen. PCA defecten zijn ernstiger in de 20 lux omstandigheden. Hierbij worden op alle tijdstippen gestoorde waarden gevonden. Bij 40 lux zijn de defecten minder ernstig en er werden enkel gedaalde waarden gevonden op 0 en 10 minuten. (Granholm et al., 2003) Giza et al. (2006) en Stergiou et al. (2008) vonden een significant lagere maximale snelheid (VCmax) en maximale versnelling (ACmax) in parkinson patiënten in vergelijking met normale controles. Tsalamas et al. (2004) stelde bij patiënten met hemiparkinson (unilaterale symptomen) significant lagere VCmax en ACmax vast in het oog contralateraal aan de symptomatische zijde, in vergelijking met normale controles.

Granholm et al. (2003)

Aantal PD

Aantal NC

Parameters

Resultaten

15

15NC

PCA

PD
15Alzh

PD vs. Alzh NS

Micieli et al. (1991)

23

NB

PCA

↓

Giza et al. (2006)

27

NV

VCmax

↓

ACmax

↓

VCmax

↓

ACmax

↓

VCmax

↓

ACmax

↓

Stergiou et al. (2008)

Tsalamas et al. (2004)

22

12

11

10

Tabel4 Samenvatting van de literatuur omtrent de lichtreflex bij de ziekte van Parkinson PD: ziekte van Parkinson, NC: normale controles, Alzh: ziekte van Alzheimer, NB: niet beschikbaar, want enkel abstract verkrijgbaar, NV: niet vermeld, PCA: piekconstrictieamplitude, NS: niet significant

Verder werden er geen significante verschillen gevonden voor latentietijd van de lichtreflex, baseline pupil straal na twee minuten adaptatie, minimum pupil straal tijdens de lichtreflex, amplitude of tijd tot maximale miosis, noch voor PD patiënten vergeleken met normale controles, noch tussen PD patiënten met of zonder cognitieve stoornissen. (Stergiou et al., 2008) Piekconstrictielatentie

18

verschilt niet significant met patiënten met de ziekte van Alzheimer of met normale controles. (Granholm et al., 2003) Stergiou et al. (2008) vond bovendien bij PD patiënten met cognitieve stoornissen (Mini Mental State Examination score <24) significant lagere maximale snelheid, maximale versnelling en amplitude van constrictie dan bij PD patiënten zonder cognitieve stoornissen. De auteurs concluderen dat pupillometrie zou gebruikt kunnen worden in de detectie van cognitieve stoornissen bij PD patiënten. Dit kan gevolgen hebben voor de therapiekeuzes en prognose.

3.3.1.3.

Levodopa

Uit de literatuurstudie van Granholm et al. (2003) blijkt dat levodopatherapie slechts een beperkte invloed heeft op pupilreflexen. Hori et al. (2008) vond geen effect van levodopa op de lichtreflex van de pupil, noch op de respons van de pupil op 0,05% pilocarpine hydrochloride of 0,02% dipivefrine hydrochloride instillatie. Voor anticholinerge medicatie werden dezelfde resultaten gevonden. Het lijkt dus onwaarschijnlijk dat pupilabnormaliteiten bij patiënten met PD het gevolg zijn van medicatie.

3.3.1.4.

Oorzaak

Granholm et al. (2003), Micieli et al. (2003) en Stergiou et al. (2008) wijten de gestoorde lichtreflex van de pupil bij PD patiënten aan een centraal cholinerg probleem. Dit kan verklaard worden door de volgende drie hypothesen: pathologie ter hoogte van de nucleus van Edinger-Westphal, verhoogde inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal of verlaagde activiteit van de dopaminerge cellen in de retina. Korczyn (1990) ziet de pupilabnormaliteiten eerder als een uiting van een stoornis ter hoogte van de sympathische ganglia.

3.3.1.5.

Conclusie

3.3.1.5.1 Druppeltesten Sympathische en parasympathische supersensitiviteit werd al met diverse agentia nagegaan in verschillende studies. De resultaten zijn tegenstrijdig. Het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu leverde veelbelovende resultaten op, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Sawada et al. (2005) vermeldt niet in welk stadium de PD patiënten zich bevinden in desbetreffende studie. Sugiyama and Utsumi (1990) stelden slechts bij patiënten in een vergevorderd stadium sympathische supersensitiviteit vast en Hori et al. (2008) onderzocht vooral patiënten in een eerder laat stadium. Over PD patiënten in 19

een vroeg stadium van de ziekte zijn er dus nog niet veel gegevens voorhanden, maar de beschikbare resultaten zijn niet erg goed. Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar genoeg is om toe te passen in de praktijk. Er dient volgens de auteurs verder onderzoek te gebeuren met nauwkeurigere technieken, zoals infrarood pupillografie, om hierover uitsluitsel te brengen. 3.3.1.5.2 Lichtreflex van de pupil Piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en maximale versnelling van de lichtreflex lijken te verschillen tussen PD patiënten en normale controles. De informatie hierover is echter beperkt. Voor andere parameters van de lichtreflex werden geen significante verschillen vastgesteld tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. In het onderzoek van Granholm et al. (2003) lijken lichtcondities en tijd een invloed te hebben op de lichtreflex. Over lichtreflexabnormaliteiten bij patiënten met de ziekte van Parkinson met cognitieve stoornissen is er nog maar één studie bekend, met behoorlijke resultaten. Stergiou et al. (2008) stelde significante verschillen vast tussen patiënten met de ziekte van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen.

3.3.2 Progressive supranuclear palsy Progressive supranuclear palsy (PSP) wordt onder andere gekenmerkt door posturale instabiliteit, gestoorde oogbewegingen, parkinsonisme en cognitieve stoornissen. De diagnose wordt op basis van de kliniek gesteld. In een vroeg stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson (PD) of multipele systeematrofie (MSA) vaak moeilijk. (Schmidt et al., 2007) Schmidt et al. (2007) stelde een significant lagere pupildiameter in duisternis vast bij PSP patiënten vergeleken met PD en MSA patiënten en normale controles. Bij een cut-offwaarde van 3,99mm werd een specificiteit van 86,4% en een sensitiviteit van 70,8% vastgesteld voor de diagnose van PSP vergeleken met PD en MSA patiënten. De oorzaak van de lagere pupildiameter in duisternis zou kunnen liggen in een diffuus cholinerg probleem, verminderde centrale inhibitie van de nucleus van Edinger-Westphal omwille van schade aan de inhiberende pathways of schade aan de sympathische pathway die van de hypothalamus, via de hersenstam naar het centrum van Budge in het bovenste thoracale ruggenmerg loopt. (Schmidt et al., 2007)

20

3.3.2.1 Conclusie De resultaten van Schmidt et al. (2007) voor het gebruik van de pupildiameter in duisternis in de differentiaaldiagnostiek van PSP met PD en MSA zijn goed. Er is echter slechts één studie beschikbaar hierover.

3.4. Autonome neuropathie 3.4.1 Diabetes mellitus Autonome neuropathie bij diabetes mellitus (DM) is een moeilijke diagnose. In een vroeg stadium zijn de klinische symptomen onduidelijk. Cardiale autonome neuropathie is bovendien geassocieerd met een significant verhoogde mortaliteit, zelfs bij asymptomatische personen. Bij een vroege detectie is autonome neuropathie bij diabetes mellitus echter reversibel via een goede glycemiecontrole. (Koc et al., 2006; Dutsch et al., 2004) De diagnose is momenteel vooral gebaseerd op het evalueren van cardiale autonome neuropathie via de fysiologische variabiliteit van het hartritme. (Dutsch et al., 2004)

3.4.1.1.

Pupildiameter

In vele studies werd een significant kleinere pupildiameter vastgesteld bij patiënten met diabetes mellitus (DM) vergeleken met normale controles. (Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978; Hreidarsson, 1982; Koc et al., 2006; Pittasch et al., 2002; Schwingshandl et al., 1993; Karavanaki et al., 1994; Cahill et al., 2001) Diabetische autonome neuropathie zou hiervan de oorzaak kunnen zijn. Smith and Smith (1983a) vond bij het merendeel van de DM patiënten met kleine pupillen autonome neuropathie en Smith and Smith (1983b) observeerden bij DM patiënten met een pupildiameter onder de normale range een significante reductie in fysiologische variabiliteit van het hartritme, wijzend op cardiale autonome neuropathie. Lanting et al.(1990) stelde vast dat de pupildiameter significant kleiner is bij DM patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen, als indicator voor autonome neuropathie, vergeleken met DM patiënten met normale cardiovasculaire reflexen. De sensitiviteit van de pupildiameter als diagnostische test voor cardiale autonome neuropathie bedroeg 46,7% en de specificiteit 93,3%. Karavanaki et al. (1994) stelde een correlatie vast tussen hartritmevariabiliteit in rust en de pupildiameter bij kinderen met DM. Voor de bloeddruk of de systolische bloeddrukval bij rechtstaan werd geen correlatie gevonden met de pupildiameter. Pittasch et al. (2002) stelde daarentegen een significant kleinere pupildiameter vast bij DM patiënten zonder cardiale autonome neuropathie vergeleken met normale controles. Er werd geen significante 21

toename van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie gevonden bij patiënten met een pupildiameter kleiner dan 3,75mm. Patiënten met normale versus pathologische waarden voor de variatiecoëfficiënt van hartritmevariabiliteit, als marker voor cardiale autonome neuropathie, vertoonden gelijkaardige resultaten wat betreft pupildiameter.

3.4.1.2.

Druppeltesten

In het verleden werden in verschillende studies significante verschillen gevonden in de respons van DM patiënten versus normale controles op instillatie van sympathische of parasympathische agentia. Dit was het geval voor sympathicomimetica phenylephrine 2% (Smith and Smith, 1983b), phenylephrine 0,5% (Clark et al., 1988), cocaine 4%, pholedrine 5% (Pittasch et al., 2002) en apraclonidine 0,5% (Koc et al., 2006) en voor parasympathicomimetica pilocarpine 0,1% (Cahill et al., 2001) en methacholine 2,5% (Clark et al., 1988) Dit kan wijzen op een autonoom defect. Voor sympathicomimetica 0,5% hydroxyamphetamine (Smith and Smith, 1983b), 1% epinephrine (Pittasch et al., 2002) en cocaïne 4% (Cahill et al., 2001) werd er geen significant verschil vastgesteld tussen DM patiënten en normale controles. Pittasch et al. (2002) stelde vast dat er bij een constrictie als reactie op cocaïne 4% instillatie <2,75mm een significante toename is van het relatief risico op cardiale autonome neuropathie (CAN). Bij een constrictie als reactie op pholedrine 5% instillatie <2,75mm was er geen significante toename van dit risico. DM patiënten zonder CAN vertonen een significant grotere mydriasis 30 minuten na instillatie van cocaïne 4% vergeleken met DM patiënten met CAN. De maximale mydriasis als respons op cocaïne is ook significant groter. De mydriatische reactie 45 minuten na pholedrine 5% instillatie was significant groter bij DM patiënten zonder CAN vergeleken met die met CAN. De maximale mydriasis als respons op pholedrine was groter, maar dit verschil was niet significant. De maximale mydriasis als respons op cocaïne was significant gedaald in patiënten met pathologische variatiecoëfficiënten van hartritmevariabiliteit.

22

Pittasch et al. (2002)

Aantal DM

Aantal NC

Parameters

Resultaten

47

20

Cocaïne <2,75mm

↑ RR CAN

Pholedrine <2,75mm

Geen ↑ RR CAN

Cocaïne 30min

zCAN>CAN

Pholedrine 45min

zCAN>CAN

Cocaïne max

zCAN>CAN ↓ bij pathologische variatiecoëfficiënten van hartritmevariabiliteit

Pholedrine max

zCAN>CAN, maar NS

Tabel5 Samenvatting van de literatuur omtrent druppeltesten bij diabetische autonome neuropathie DM: diabetes mellitus, NC: normale controles, RR: relatief risico, CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN: patiënten zonder cardiale autonome neuropathie, NS: niet significant

Deze resultaten kunnen echter het gevolg zijn van een hogere corneale penetratie van de verschillende agentia bij DM patiënten. Volgens Koc et al. (2006) tonen studies uit het verleden aan dat het effect van apraclonidine op pupildiameter dosisonafhankelijk is bij concentraties van 0,25 tot 1%. De huidige concentratie van 0,5% apraclonidine valt binnen dit interval. Smith and Smith (1983b), Cahill et al. (2001) en Koc et al. (2006) stelden vast dat de mydriatische respons op respectievelijke sympathicomimetica gecorreleerd is met de leeftijd. Dit maakt het moeilijk om absolute waarden te bepalen die de grens vormen tussen normale en pathologische responsen. (Koc et al., 2006) Bovendien stelde Koc et al. (2006) vast dat bij herhalen van de metingen de variatiecoëfficient 23% bedroeg , de resultaten waren dus best wel variabel.

3.4.1.3.

Lichtreflex van de pupil

In het verleden toonden verschillende studies abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil (PLR) aan bij DM patiënten. (onder andere Dutsch et al., 2004; Smith et al., 1978; Piha and Halonen, 1994; De Vos et al., 1989) Dit zou verklaard kunnen worden door diabetische autonome neuropathie ter hoogte van de pupillen. Dutsch et al. (2004) onderzocht sympathische parameters: pupildiameter, vroege en late redilatatiesnelheid; en parasympathische parameters: reflex amplitude en constrictie snelheid. Bij 77.8% van de DM patiënten werden abnormaliteiten vastgesteld van de PLR. 56% vertoonde tekenen van cardiale autonome of perifere neuropathie. 11.1% vertoonde pupilabnormaliteiten, maar geen tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Er werden geen significante verschillen gevonden tussen DM patiënten met en zonder cardiale neuropathie wat betreft de frequentie van

23

pupilabnormaliteiten of de waarden van de PLR parameters. Dutsch et al. (2004) concludeert dat PLR aantasting onafhankelijk gebeurt van cardiale autonome neuropathie. Smith et al. (1978) stelde bij 90,9% van de patiënten met cardiovasculaire autonome abnormaliteiten, 75% van die met gestegen vibratietresholds en 81,8% van die met trage conductiesnelheden ter hoogte van de nervus medianus of de nervus suralis ook pupilabnormaliteiten ( diameter of reflexamplitude) vast. Pupilabnormaliteiten werden frequenter vastgesteld dan cardiale abnormaliteiten. Volgens de auteurs zou pupillometrie een bijdrage kunnen leveren aan de diagnostiek van diabetische neuropathie. Piha and Halonen (1994) stelden bij 25% van de DM patiënten zonder cardiale autonome neuropathie en bij 50% van de DM patiënten met zekere cardiale autonome neuropathie afwijkende waarden vast voor tenminste één van de volgende parameters: maximale constrictiesnelheid, maximale redilatatiesnelheid, tijd tot 75% redilatatie en relatieve reflex amplitude. Schwingshandl et al. (1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en cardiovasculaire tests. Lanting et al.(1990) stelde vast dat de latentie van PLR (PLRL) significant langer is bij DM patiënten met abnormale cardiovasculaire reflexen vergeleken met DM patiënten met normale cardiovasculaire reflexen. De sensitiviteit van de PLRL als diagnostische test voor cardiale autonome neuropathie is 86,7% en de specificiteit bedraagt 73,3%. Volgens Lanting et al. (1991) is de aanwezigheid van een verlengde PLRL positief gecorreleerd met een verminderde fysiologische respiratoire sinus arrhytmie, als teken van cardiale autonome neuropathie. Dutsch et al. (2004), De Vos et al. (1989) en Schwingshandl et al. (1993) concluderen dat onderzoek van de PLR met infrarood (IR) pupillometrie een bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van subklinische neuropathie.

24

Dutsch et al. (2004)

Aantal DM

Parameters

Resultaten

36

PLR afwijkingen

77,8%

CAN of perifere neuropathie

56%

PLR afwijkingen maar geen CAN of perifere neuropathie

11,1%

Frequentie van pupilabnormaliteiten of

CAN vs. zCAN: NS

PLR waarden Smith et al. (1978)

36

diameter of reflexamplitude afwijkingen

Bij 90,9 met CV afwijking Bij 75% met ↑vibratietresholds Bij 81,1% met ↓conductiesnelheid N Medianus of N Suralis

Piha and Halonen

36

VCmax, VRmax, tijd tot 75% redilatatie

25% zCAN

en relatieve reflex amplitude

50% CAN

142

Correlatie tussen pupil- en cardiale tests

afwezig

30

PLRL

CAN>zCAN

(1994) Schwingshandl et al. (1993) Lanting et al.(1990)

sens 86,7%, spec 73,3% Lanting et al.(1991)

42

PLRL

PLRL↑ positief gecorreleerd CAN

Tabel6 Samenvatting van de literatuur omtrent lichtreflex bij diabetische autonome neuropathie PLR: lichtreflex van de pupil, CV: cardiovasculair, VCmax: maximale constrictiesnelheid, VRmax: maximale redilatatiesnelheid; CAN: cardiale autonome neuropathie, zCAN: patiënten zonder cardiale autonome neuropathie, PLRL: latentietijd van de lichtreflex

3.4.1.4.

Oorzaak

Volgens Smith and Smith (1983a) en Smith and Smith (1983b) ligt een sympathisch defect aan de basis van de kleine pupildiameter bij DM patiënten. Abnormaliteiten van de lichtreflex zouden niet het gevolg zijn van retinopathie, noch van de kleinere pupildiameter (Smith and Smith, 1983; Smith et al., 1978), maar wel van een stoornis in de parasympathische bezenuwing (Smith and Smith, 1983; Lanting et al., 1990; Lanting et al., 1991). Smith et al. (1978) concludeert dat het efferente deel van de reflexboog is aangetast door neuropathie en Dutsch et al. (2004) stelt problemen centraal op de reflexboog of op de efferente sympathische of parasympathische pathway verantwoordelijk voor de pupilabnormaliteiten. Volgens Dutsch et al. (2004) zou het verschil tussen cardiale en pupilabnormaliteiten verklaard kunnen worden door het onafhankelijk optreden van aantasting van pupilvezels en van perifere of autonome cardiale zenuwen. Voor cardiale autonome en somatische neuropathie werd in het verleden immers ook een onafhankelijke ontwikkeling aangetoond. Het lengte-afhankelijk patroon van diabetische neuropathie zou een vroegere aantasting van cardiale zenuwen doen vermoeden,

25

aangezien de cardiale vezels langer zijn. 11.1% van de DM patiënten vertoonde echter pupilabnormaliteiten, maar geen tekenen van cardiale of perifere neuropathie. Dit zou op een grotere kwetsbaarheid kunnen wijzen van de autonome vezels die de pupil bezenuwen. Het aantal spiervezels bezenuwd door één enkele zenuwvezel is bovendien beperkt. Een kleine aantasting uit zich dus snel klinisch ter hoogte van de pupil. (Dutsch et al., 2004)

3.4.1.5.

Conclusie

3.4.1.5.1.

Pupildiameter

Verschillende auteurs stelden correlaties vast tussen CAN en pupildiameter. Enkel in de studie van Lanting et al. (1990) zijn er gegevens beschikbaar over de sensitiviteit en specificiteit. De specificiteit was goed, maar de sensitiviteit bedroeg slechts 46,7%. De resultaten van Pittasch et al. (2002) spreken een verband tussen CAN en pupildiameter eerder tegen. 3.4.1.5.2.

Druppeltesten

In het verleden werd er al verschillende keren een veranderde respons op sympathische of parasympathische agentia aangetoond bij DM patiënten. Er zijn echter weinig studies beschikbaar die druppeltesten vergelijken met CAN. De resultaten van Pittasch et al. (2002) suggereren een verband tussen CAN en cocaïne- en pholedrinetesten. Gegevens over specificiteit of sensitiviteit van de verschillende agentia in de diagnostiek van autonome neuropathie zijn niet beschikbaar. Een verhoogde corneale penetratie bij DM patiënten zou een rol kunnen spelen in deze resultaten. Volgens Koc et al. (2006) is het effect van apraclonidine op pupildiameter echter dosisonafhankelijk in de gebruikte concentratie. Ook de leeftijd van de patiënt zou de resultaten beïnvloeden. Koc et al. (2006) stelde bovendien een belangrijke variabiliteit vast van de resultaten bij herhalen van de metingen. 3.4.1.5.3 Lichtreflex van de pupil Abnormaliteiten van de lichtreflex van de pupil bij DM patiënten zijn waarschijnlijk het gevolg van autonome neuropathie. Toch worden vaak verschillen gevonden met CAN. Schwingshandl et al. (1993) stelde geen correlatie vast tussen pupillografische afwijkingen en cardiovasculaire tests en in verschillende studies vertoonde een niet te verwaarlozen groep patiënten CAN in afwezigheid van pupilabnormaliteiten en omgekeerd.

26

3.4.2 Dysautonomie Familiale dysautonomie is een autosomaal recessieve aandoening. De diagnose gebeurt voornamelijk op basis van de evaluatie van de cardiale autonome functie aan de hand van orthostatische manoeuvers of hartritme variabiliteit. (Dutsch et al., 2002) Dutsch et al. (2002) stelden bij patiënten met familiale dysautonomie significant lagere waarden vast voor zowel parasympathische parameters (absolute en relatieve lichtreflex amplitude en constrictiesnelheid) als sympathische parameters (diameter en vroege en late redilatatiesnelheid). Pupilparameters werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Dutsch et al. (2002) concluderen dat PLR pupillografie een bijdrage kan leveren aan de diagnose en evaluatie van autonome dysfunctie in familiale dysautonomie.

3.5. Multiple sclerose Multiple Sclerose (MS) is een ziekte met chronische inflammatie van het centraal zenuwstelsel. MS wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van zones met demyelinisatie en axonverlies. In de loop van de ziekte kunnen er autonome dysfuncties optreden, waaronder aantasting van de pupil. (Surakka et al., 2008) Voor de diagnose van MS moeten er momenteel twee episodes van neurologische symptomen aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte. Dit kan klinisch, via Visually Evoced Potentials (VEP), Magnetische Resonantie beeldvorming (MR) of via het aantonen van oligoclonale banden bij elektroforese van cerebrospinaal vocht. (Myhr, 2008)

3.5.1. Resultaten De Seze et al. (2001), Van Diemen et al. (1992) en Jakobsen (1990) stelden een significant gestegen latentietijd van de lichtreflex vast bij MS patiënten in vergelijking met normale controles, Pozzessere et al. (1997) vond geen significant verschil. Surakka et al. (2008) vond significante verschillen tussen MS patiënten en gezonde controles wat betreft initiële diameter en 75% redilatatie tijd. Tijd tot minimale diameter, reflexamplitude, reflexamplitude als percentage van initiële diameter, maximum constrictiesnelheid en maximale redilatatiesnelheid vertoonden geen significante verschillen tussen MS patiënten en normale controles. De Seze et al. (2001) vond een significant lagere amplitude van contractie. Ook wat betreft afferente en efferente pathway parameters waren er significante verschillen. Pozzessere et al. (1997) stelde een significant gestegen dilatatorische respons op duisternis vast. Er was geen verschil tussen controles en MS patiënten wat betreft licht en dark 27

adaptatie tests. Bij de lichtreflex was redilatatie op 5seconden significant gestegen, amplitude en contractiesnelheid waren significant gedaald. Jakobsen (1990) stelde geen verschil vast in amplitude of constrictie- of dilatatiesnelheid in licht-, darkness-, accommodatie- of ciliospinaal reflex. Verder was er geen aantasting van pupil area in duisternis, amplitude van spontane oscillaties, individuele varianties van de gemiddelde amplitude van pupillary unrest, stimulus treshold en 50% redilatatietijd en er waren geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens het voortdurend verhogen van lichtintensiteit.

De Seze et al. (2001)

Van Diemen et al.

Aantal MS

Aantal NC

Parameters

Resultaten

45

30

PLRL

↑

Amplitude

↓

Afferente en efferente pathway

Sign ≠

46

23

PLRL

↑

18

14

PLRL

↑

(1992) Jakobsen (1990)

Amplitude, VC, VD van licht-, duisternis-, accommodatie- of ciliospinaalreflex

NS

Pupil area duisternis, amplitude van spontane oscillaties, individuele varianties van de gemiddelde amplitude van pupillary unrest, stimulus treshold en 50% redilatatietijd en er waren geen onregelmatigheden in pupillary cycling tijdens

Pozzessere et al.

36

36

(1997)

Surakka et al. (2008)

95

81

het voortdurend verhogen van lichtintensiteit.

NS

PLRL

NS

Dilatatie in duisternis

↑

Licht- en darkadaptatie

NS

Redilatatie 5s

↑

Amplitude

↓

VC

↓

Initiële diameter

↓

75% redilatatietijd

↓

T diam min, reflexamplitude, reflexamplitude%

NS

VCmax, VDmax

NS

Tabel 7 Samenvatting van de literatuur omtrent pupilafwijkingen bij multiple sclerose MS: multiple sclerose, NC: normale controles, PLRL: latentietijd van de lichtreflex, NS: geen significant verschil, Sign ≠: significant verschil tussen MS en NC, VC: constrictiesnelheid, VD: dilatatiesnelheid, T diam min: tijd tot minimale diameter, reflexamplitude%: reflexamplitude als percentage van initiële diameter

28

Surakka et al. (2008) stelde echter vast dat het percentage MS patiënten dat zich binnen de referentiewaarden van de gezonde controles bevindt voor de verschillende pupilparameters varieert van 85 tot 99%. Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met de primair progressieve vorm van MS. Wat betreft de latentietijd van de lichtreflex, amplitude van contractie en afferente pathway parameters waren er zelfs significante verschillen tussen MS patiënten met de primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. De patiënten in de studies van Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001) en Pozzessere et al. (1997) bevonden zich meestal in een vrij vroeg stadium. Van de 18 MS patiënten bij Jakobsen (1990), konden er 5 zonder hulp stappen, 8 hadden een wandelstok nodig en 5 hadden begeleiding nodig.

3.5.2. Visual evoked potentials en pupilonderzoek Pozzessere et al. (1997), Van Diemen et al. (1992), De Seze et al. (2001) en Jakobsen (1990) vonden geen correlatie tussen Visual evoked potentials (VEP) en pupildefecten. Pozzessere et al. (1997) vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met en zonder abnormale VEP latenties wat betreft pupillometrische parameters. Bos et al. (1990) stelde wel een significante correlatie vast tussen VEP latenties en latentietijd van de lichtreflex. Aan deze studie namen echter ook patiënten deel die in de voorafgaande zes maanden neuritis optica hadden doorgemaakt. Volgens Surakka et al. (2008) en Van Diemen et al. (1992) zou het gebrek aan correlatie tussen VEP en pupilabnormaliteiten erop kunnen wijzen dat pupildefecten niet veroorzaakt worden door demyelinisatie, maar door axonverlies in de nervus opticus, de hersenen of de hersenstam of door stoornissen in de efferente pathway, terwijl VEP afferente defecten detecteert. Jakobsen (1990) wijt de verschillen tussen VEP en PLRL aan demyelinisatie van niet-gemeenschappelijke pathways.

3.5.3. Magnetische resonantie en pupilonderzoek De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en magnetische resonantie (MR) bevindingen van demyelinisatie (hyperintensiteiten in de hersenstam of ruggenmerg). Er werd wel een correlatie gevonden tussen efferente pathway pupilabnormaliteiten en ruggenmergatrofie. Pozzessere et al. (1997) vond binnen de MS groep geen significante verschillen tussen patiënten met en zonder MR mesencephalon laesies wat betreft pupillometrische parameters.

29

3.5.4. MS symptomen en pupilonderzoek Surakka et al. (2008) vond geen verband tussen pupilparameters en vermoeidheid, visuele stoornissen of blaasstoornissen. Van Diemen et al. (1992) stelde geen correlatie vast tussen latentietijd van de lichtreflex en gezichtsscherpte. De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en geschiedenis van neuritis optica. Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) vond geen significante verschillen binnen de MS groep tussen patiënten met en zonder geschiedenis van neuritis optica wat betreft pupillometrische variabelen.

3.5.5. Ziekteduur en –ernst en pupilonderzoek Surakka et al. (2008), De Seze et al. (2001), Pozzessere et al. (1997) en Jakobsen (1990) stelden geen significante correlatie vast tussen pupilparameters en ziekteduur. De Seze et al. (2001) vond geen correlatie tussen pupilabnormaliteiten en invaliditeit uitgedrukt als een Expanded Disability Status Scale score. Jakobsen (1990) vond wel een significante correlatie van de latentietijd van de lichtreflex met ziektestadium volgens een verdeling in drie stadia naargelang de mogelijkheid om zelfstandig te stappen.

3.5.6. Vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose en pupilonderzoek Vermoeidheid is een frequent symptoom bij patiënten met MS. Het ontstaansmechanisme ervan is nog niet goed begrepen. Dit kan gemeten worden aan de hand van de MS Fatigue Severity Scale (FSS) en de Modified Fatigue Impact Scale (MFIS). (Egg et al., 2002) Egg et al. (2002) stelde een gemiddeld grotere unrest index van de pupil (PUI), als indicator van vermoeidheid, vast bij MS patiënten, maar dit verschil was niet significant. Tegen de verwachtingen in werd er een omgekeerde correlatie gevonden tussen PUI en FSS- en MFIS-scores bij MS patiënten, maar niet bij gezonde controles. Frauscher et al. (2005) vond geen significante verschillen tussen MS patiënten en normale controles wat betreft PUI en er werd geen correlatie gevonden tussen PUI en subjectieve schalen van vermoeidheid, noch tussen Expanded Disability Status Scale score en PUI.

30

3.5.7. Oorzaak Surakka et al. (2008) wijt de verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten en gezonde controles aan verminderde remyelinisatie bij MS. De Seze et al. (2001) ziet axonverlies als oorzaak. Jakobsen (1990) wijt de verlenging van de latentietijd van de lichtreflex bij MS aan verspreide demyelinisatie. Dit is dus niet het gevolg van een veralgemeende dyscholinerge toestand. De Seze et al. (2001) stelt dat vooral de parasympathische pathway is aangetast. Volgens Surakka et al. (2008) zou een stijging van orthosympathische tonus en parasympathische denervatiehypersensitiviteit aan de basis liggen van de gestoorde pupilparameters. Pozzessere et al. (1997) vond een patroon van pupilabnormaliteiten dat een vermindering van parasympathische activiteit en een relatieve vermeerdering van sympathische tonus weergeeft. Volgens De Seze et al. (2001) is vooral de efferente pathway aangetast. Het door Pozzessere et al. (1997) gevonden patroon was niet specifiek voor efferente of afferente pathway aantasting. De auteurs suggereren dat niet-specifieke aantasting van de centrale pathway de pupilabnormaliteiten zou kunnen veroorzaken.

3.5.8. Conclusie 3.5.8.1.

Resultaten

Het aantal onderzoeken over pupilabnormaliteiten bij MS patiënten is beperkt. Bij deze onderzoeken werden vaak significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles, maar er werden telkens andere parameters getest. De latentietijd van de lichtreflex werd wel vaker getest en drie studies toonden een significant verschil aan tussen MS patiënten en normale controles, één studie vond geen verschil. Er zijn geen gegevens beschikbaar over sensitiviteit en specificiteit. Surakka et al. (2008) onderzocht de overlap met normale controles en bekwam ongunstige resultaten. Volgens De Seze et al. (2001) zijn de verschillen met normale controles het grootst bij patiënten met de primair progressieve vorm. Er waren zelfs significante verschillen tussen MS patiënten met de primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Het merendeel van deze studies werd uitgevoerd op MS patiënten in een vrij vroeg stadium. 3.5.8.2.

VEP, MR en klinische symptomen

Uit de momenteel beschikbare gegevens lijkt er geen correlatie te zijn tussen VEP en pupilabnormaliteiten. Dit zou er op kunnen wijzen dat er een ander mechanisme aan de basis ligt van deze tests. Er lijkt ook geen duidelijke correlatie te zijn met MR of de klinische symptomen. 3.5.8.3.

Ziekteduur

31

Pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en zijn ogenschijnlijk al aanwezig bij weinig aangetaste patiënten. 3.5.8.4.

Vermoeidheid

De resultaten met de unrest index van de pupil (PUI) zijn eerder teleurstellend. Er werden geen significante verschillen vastgesteld tussen MS patiënten en normale controles en correlaties tussen de unrest index van de pupil en schalen van vermoeidheid waren afwezig of zelfs omgekeerd.

3.6. Slaap Vermoeidheid kan subjectief geëvalueerd worden via zelfevaluatie aan de hand van schalen zoals de Stanford Sleepiness Scale, Epworth Sleepiness Scale of Visual Analog Scale. Voor objectieve metingen kan de Multiple Sleep Latency Test of Maintenance of Wakefulness Test gebruikt worden. Beide tests vereisen de aanwezigheid van de patiënt gedurende een volledige dag. De huidige methoden om vermoeidheid te testen zijn dus subjectief of omslachtig en correleren bovendien niet goed met elkaar. (McLaren et al., 2002) De pupil van een alerte persoon vertoont oscillaties met een frequentie van 1Hz en een amplitude van maximum 0,3 mm.(Wilhelm, 1998) In geval van slaperigheid treden er oscillaties op met lagere frequenties en hogere amplitudes en neemt de diameter van de pupil af. (Wilhelm, 2008) Lowenstein et al.(1963) stelde deze sleepiness waves als eerste vast en dit werd sindsdien door verschillende onderzoeken bevestigd. Figuur 5 Het pupillogram van één normale persoon (bovenaan) en twee personen met een slaapstoornis (onderaan). De normale persoon vertoont kleine regelmatige pupiloscillaties. Pupiloscillaties bij de onderste pupillogrammen hebben lagere frequenties en hogere amplitudes. (Uit: Kawasaki, 1999)

32

Het onderliggende mechanisme zou een vermindering van de centrale inhibitie op de parasympathische nucleus van Edinger Westphal zijn als gevolg van de gedaalde centrale sympathische activiteit bij een staat van verminderde alertheid. De centrale inhibitie wordt bovendien instabiel, met als gevolg oscillaties. (Wilhelm et al., 2001) McLaren et al. (2002) concludeert uit zijn literatuurstudie dat het buiten kijf staat dat het gedrag van de pupil geassocieerd is aan de alertheid van een persoon. Er wordt echter ook vermeld dat uit verder onderzoek naar de sensitiviteit en specificiteit zal moeten blijken of pupillografie nuttig kan zijn in de diagnostiek.

3.6.1. Methoden 3.6.1.1.

Alertness Level Test

De Alertness level test (ALT) is een gestandardiseerde vorm van pupillografisch slaaponderzoek. De patiënt zit in een donkere, rustige kamer met de ogen open en gefixeerd op een klein lichtpunt. Er worden instructies gegeven om zich te ontspannen, maar toch te proberen wakker te blijven zonder hiervoor veel moeite te doen. Gedurende 15 minuten gebeuren er dan met een infraroodcamera metingen van de pupil. (Merritt et al., 2004) Vervolgens kan alertheid gekwantificeerd worden aan de hand van een door Yoss et al. (1970) ontwikkelde schaal, die rekening houdt met de pupildiameter in verhouding tot de individuele maximumdiameter. Een aantal studies bereikten goede resultaten over het gebruik van pupildiameter. Lichstein et al. (1992) en Lichstein and Johnson (1994) vonden significante verschillen in pupildiameter tussen insomnia patiënten en normale controles. Het verschil was echter klein en Lichstein and Johnson (1994) concludeerden dat de overlap te groot was om pupillografie te gebruiken om beide groepen te differentiëren. Merritt et al.(2004) kwam in een studie met ALT tot de conclusie dat de relatieve pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid, maar dat er verder onderzoek nodig is, in het bijzonder studies die de multiple sleep latency test en pupillografie vergelijken. Bij andere studies waren de resultaten eerder teleurstellend. McLaren et al. (2002) vond geen significante correlatie tussen de gemiddelde pupildiameter en de gemiddelde slaaplatentietijd intraindividueel en ook tussen de groepen verdeeld volgens slaaplatentietijd waren er geen significante verschillen. Newman and Broughton (1991) vonden geen significante verschillen in pupildiameter tussen narcolepsiepatiënten en normale controles. Ook Wilhelm et al. (1998b) vond geen significante verschillen in pupildiameter tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale controles.

33

Het feit dat een aantal van deze studies gebruik maakten van de absolute pupildiameter, die onderhevig is aan externe invloeden, zou deze verschillen kunnen verklaren. ALT maakt echter gebruik van relatieve pupilgrootte. (Merritt et al., 2004) 3.6.1.2.

Pupillographic sleepiness test (PST)

Deze test bestaat uit een registratie van de pupil met een infrarood camera in volledige duisternis en stilte gedurende 11 minuten. Vervolgens worden drie parameters geanalyseerd: power van diameter variaties bij frequenties ≤0.8Hz, pupillary unrest index en gemiddelde diameter gedurende de eerste 82 seconden. (Wilhelm et al., 1998b) Deze test werd pas in de late jaren ‟90 ontwikkeld en het aantal studies is beperkt. Wilhelm et al.(1998a) vond significante verschillen tussen een groep hypersomnolente patiënten en normale controles wat betreft power van diameter variaties bij frequenties ≤0.8Hz en pupillary unrest index. De gemiddelde pupildiameter gedurende de eerste 82 seconden was altijd kleiner bij de groep hypersomnolente patiënten, maar de verschillen waren niet significant. McLaren et al. (2002) vond gelijkaardige resultaten. Resultaten in verband met correlatie met subjectieve en objectieve parameters voor vermoeidheid worden verderop besproken. 3.6.1.3.

Lichtreflex van de pupil

Studies uit het verleden naar het effect van alertheid op de lichtreflex leverden tegenstrijdige resultaten op. (Wilhelm et al., 2001; Ranzijn and Lack, 1997) Een recente studie van Ranzijn and Lack (1997) bestudeerde de lichtreflex bij gezonde personen die gedurende 27 uur wakker bleven. De baseline pupil diameter werd kleiner met toenemende slaapdeprivatie, maar de parameters van de lichtreflex veranderden niet. De conclusie van de studie was dat de lichtreflex niet kan gebruikt worden om vermoeidheid te meten. Newman and Broughton (1991) vonden geen verschillen in de lichtreflex van narcolepsiepatiënten en normale controles. 3.6.1.4.

Andere variabelen

Morad et al. (2000) verrichte pupillografisch onderzoek op gezonde personen na een goede nachtrust en na 24 uur slaapdeprivatie. Gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit werden berekend. Alle parameters vertoonden significante verschillen tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie. De pupildiameter neemt af en de variabiliteit neemt toe.

34

3.6.2. Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid 3.6.2.1.

Multiple sleep latency test en pupilonderzoek

Wilhelm et al. (2001), Danker-Hopfe et al. (2001) en Kraemer et al. (2000) stelden gelijkaardige circadiane variaties vast met de multiple sleep latency test (MSLT) voor respectievelijk pupillographic sleepiness test (PST)-parameters, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en gemiddelde pupildiameter en diens variatiecoëfficient. In de studie van Newman en Broughton (1991) correleerde het aantal spontane oscillaties met MSLT latenties bij controles, maar niet bij narcolepsie-patiënten. Danker-Hopfe (2001) vond significante verschillen in pupilparameters, gelijkaardig aan die van de PST, tussen de groepen van testpersonen verdeeld volgens het bereikte slaapstadium bij MSLT. Op het individuele niveau werd er enkel statistische significantie bereikt tussen MSLT en de pupildiameter. McLaren et al.(2002) vond een significante correlatie tussen de pupillometrische variabelen gebruikt bij de PST en slaaplatentietijd, behalve voor de gemiddelde pupildiameter.

Circadiane variaties

PST-parameters

Gelijkaardig

13

Wilhelm et al. (2001)

van MSLT

≈ PST-parameters

Gelijkaardig

12

Danker-Hopfe et al. (2001)

Diamgem en diens

Gelijkaardig

12

Kraemer et al. (2000)

Aantal spontane

Correlatie bij NC

10 narcolepsie

Newman en Broughton

oscillaties

Geen correlatie bij

10 NC

(1991)

12

Danker-Hopfe (2001)

Significante corre-

49 slaapprobleem

McLaren et al.(2002)

latie, behalve diam.

33 NC

variatiecoëfficient MSLT latenties

narcolepsiepatiënten Groepen ≈ slaap-

≈ PST-parameters

Significante ≠

stadium bij MSLT MSLT latenties indiv. MSLT latenties

Enkel diameter PST-parameters

Tabel 8 Samenvatting van de literatuur omtrent de multiple sleep latency test en pupilografie bij slaap. MSLT: multiple sleep latency test, PST: pupillographic sleepiness test, Diamgem: gemiddelde pupildiameter, NC: normale controles

3.6.2.2.

Subjectieve schalen en pupilonderzoek

Wilhelm et al. (2001) vond een sterke intra-individuele correlatie tussen de pupilparameters van de PST en de subjectieve schalen. In de studie van Morad et al. (2000) correleerde enkel de gemiddelde

35

pupildiameter met de Stanford sleepiness scale. Voor variabiliteit ratio van de pupil en cumulatieve variabiliteit was dit niet het geval. Wilhelm et al. (1998b), Newman and Broughton (1991), Danker-Hopfe et al. (2001) en Frauscher et al. (2005) vonden geen correlatie tussen subjectieve schalen en respectievelijk PST parameters, aantal spontane oscillaties, pupilparameters gelijkaardig aan die van PST en pupillary unrest index. Danker-Hopfe et al. (2001) vond zelfs een negatieve correlatie tussen pupilresultaten en Stanford sleepiness scale-waarden bij verdeling van de patiënten in groepen volgens het bereikte slaapstadium bij de multiple sleep latency test. Dit fenomeen staat bekend als „worn out sleep‟. Subjectieve schalen worden echter beïnvloed door onder andere motivatie en zelfperceptie. Deze hebben geen effect op objectieve parameters. (Wilhelm et al., 1998b) Er waren in het verleden ook tegenstrijdige resultaten betreffende de correlatie tussen MSLT en subjectieve metingen van alertheid. (Danker-Hopfe, 2001) 3.6.2.3.

Elektro-encefalografie en pupilonderzoek

Fluctuaties in alertheid kunnen onderzocht worden via elektro-encefalografie (EEG). Keegan and Merritt (1996) vonden een significante correlatie tussen pupilgrootte en EEG power. Regen et al. (2004) toonde een significant verband aan in waak EEG delta, theta en alpha 1 activiteit en pupillary unrest index in gezonde testpersonen bij slaapdeprivatie. Merritt et al. (2004) stelde een significant toenemende theta power vast bij evenredig afnemende pupildiameter bij patiënten met narcolepsie en obstructief slaap apneu syndroom, maar niet bij controles. Er werd ook een significant grotere hoeveelheid theta activiteit opgemerkt bij patiënten met narcolepsie en obstructief slaap apneu syndroom dan bij controles.

3.6.3. Interindividuele correlaties Interindividuele correlaties waren afwezig bij Wilhelm et al. (2001), Wilhelm et al. (1998b), Morad et al. (2000) en McLaren et al. (2002). Volgens McLaren et al.(2002) kunnen de pupillometrische variabelen de slaaplatentietijdwaarde onvoldoende voorspellen om pupillometrie als een volwaardig alternatief voor MSLT te beschouwen. Van de patiënten met een gemiddelde slaaplatentietijd van minder dan 10 minuten kon slechts 51% correct voorspeld worden met pupillometrie, bij de groep met gemiddelde slaaplatentietijd van minder dan 5 minuten was dit slechts 35%. Een hoge waarde van een pupillometrische variabele kon hooguit een korte slaaplatentietijd suggereren. Morad et al. (2000) vond een grote interindividuele variabiliteit voor de waarden van alle parameters, maar een cumulatieve variabiliteit groter dan 25 was steeds geassocieerd met slaapdeprivatie.

36

Wilhelm et al. (1998a) stelde vast dat niet alle hypersomniepatiënten gestoorde pupillogrammen vertonen op elk ogenblik van de dag. Sommigen behouden een hoog niveau van alertheid, maar met meer moeite dan normale personen.

3.6.4. Conclusie 3.6.4.1.

Alertness level test

Over het gebruik van pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden tegenstrijdige en eerder slechte resultaten bekomen. Dit zou kunnen verklaard worden door het gebruik van de absolute pupildiameter in een aantal van die studies. ALT maakt gebruik van de relatieve diameter. Over ALT zijn slecht weinig studies beschikbaar. De enige recente studie hiernaar, van Merritt et al. (2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid. 3.6.4.2.

Pupillographic sleepiness test

Het aantal studies hiernaar is beperkt, maar de resultaten zijn veelbelovend. 3.6.4.3.

Lichtreflex van de pupil

De informatie hierover is tegenstrijdig. Volgens de meest recente studies blijkt de lichtreflex geen goede parameter te zijn om vermoeidheid te beoordelen. 3.6.4.4.

Andere variabelen

Morad et al.(2000) bestudeerde gemiddelde pupildiameter, standaarddeviatie van de gemiddelde pupildiameter, variabiliteit ratio van de pupil, cumulatieve miosis, minimale waarde van pupildiameter ratio en cumulatieve variabiliteit. Alle parameters vertoonden significante verschillen tussen de alerte toestand en de slaapdeprivatie. 3.6.4.5.

Correlaties van pupilonderzoek met andere parameters van vermoeidheid

De resultaten van PST-parameters lijken gelijkaardig aan die van de multiple sleep latency test, alhoewel er op het individuele niveau enkel statistische significantie bereikt werd tussen MSLT en de pupildiameter. Over ALT-variabelen is er geen informatie beschikbaar. Over de correlatie tussen subjectieve schalen en pupilparameters werden tegenstrijdige resultaten bereikt in de literatuur. De correlatie lijkt eerder afwezig te zijn. Dit werd in het verleden ook al vastgesteld voor de multiple sleep latency test. Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van vermoeidheid. 3.6.4.6.

Interindividuele correlaties

Interindividuele correlaties waren in alle studies afwezig. De overlap met normale controles blijkt te groot te zijn. Vermoeidheid zou hooguit kunnen vermoed worden bij extreem hoge pupillometrische

37

waarden. Dit beperkt het gebruik van pupillografie in de diagnostiek uitermate. Pupillografie kan eventueel wel gebruikt kunnen worden om de evolutie van vermoeidheid in de tijd op te volgen bij patiënten.

4. Discussie 4.1. Horner-syndroom De diagnose van Horner-syndroom wordt momenteel gesteld met de cocaïnetest. Deze heeft echter vele nadelen. Via het gebruik van de dilation lag van de lichtreflex van de pupil kunnen deze problemen omzeild worden. Het aantal onderzoeken hiernaar is beperkt. De resultaten ervan zijn behoorlijk, maar toch niet zo goed als die van de cocaïnetest. Ook apraclonidine is gebruiksvriendelijker dan cocaïne. Uit een aantal studies blijkt bovendien dat de sensitiviteit en de specificiteit ervan vergelijkbaar zijn met die van cocaïne. Het onderzoek kan zich in de nabije toekomst dus beter hierop richten. Uitgebreide studies, met grote aantallen patiënten, zijn nodig om de sensitiviteit en specificiteit van apraclonidine te vergelijken met die van cocaïne. Ook de belangrijkste bijwerkingen zullen duidelijk worden in dit soort onderzoek. Indien de resultaten met apraclonidine toch teleurstellend blijken te zijn, kan er opnieuw dieper ingegaan worden op de dilation lag als diagnostisch criterium voor Horner-syndroom. Cocaïne kan niet gebruikt worden voor de diagnose van bilateraal Horner-syndroom. Het zou nuttig zijn om in een toekomstige studie de resultaten van apraclonidine en dilation lag, bij patiënten met een klinisch vastgesteld bilateraal Horner-syndroom, met elkaar te vergelijken. Dit gebeurt best op een grote groep patiënten. Op die manier worden ook waardevolle cijfers over sensitiviteit en specificiteit van beide tests bekomen. Het zal evenwel niet eenvoudig zijn om genoeg patiënten met bilateraal Horner-syndroom te vinden om hieraan deel te nemen.

4.2. Ziekte van Alzheimer In de studies die volgden op Scinto et al. (1994) werden teleurstellende resultaten bekomen met een 0,01% tropicamide oplossing. Dit lijkt geen geschikte test om de diagnose van de ziekte van Alzheimer te stellen. De 0,01% tropicamide druppeltest kan dus beter verlaten worden in de toekomst. De resultaten van Iijima et al. (2003) met een 0,005% oplossing zijn echter veelbelovend. Er moet nog veel onderzoek gebeuren voor dit in de praktijk kan toegepast worden. Het is belangrijk 38

om de resultaten van patiënten met de ziekte van Alzheimer te vergelijken met die van patiënten met andere dementietypes. Dit is essentieel om het nut van tropicamide 0,01% in de differentiaaldiagnostiek van dementie in te schatten. Ook over de sensitiviteit, test-retest reliability en interindividuele variabiliteit is er nauwkeurigere informatie nodig. Een studie met grote aantallen normale controles, patiënten met de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium en patiënten met een ander type dementie in een vroeg stadium is nodig. De test moet verschillende keren uitgevoerd worden bij elke patiënt om de test-retest reliability te bepalen en de resultaten moeten vergeleken worden binnen de groep van patiënten met de ziekte van Alzheimer om een zicht te krijgen op de interindividuele variabiliteit. Vergelijken van de resultaten van patiënten met de ziekte van Alzheimer met die van patiënten met andere types dementie geeft informatie over het nut van de test in de differentiaaldiagnostiek van dementie. De resultaten met pilocarpine zijn behoorlijk, maar niet zo overtuigend als die met tropicamide 0,005%. Daarom is het beter om verdere resultaten met tropicamide 0,005% af te wachten. Indien deze onvoldoende blijken, kan het nuttig zijn om opnieuw de aandacht te richten op pilocarpine. Lichtreflextesten lijken geen goed middel in de diagnostiek van de ziekte van Alzheimer. Het onderzoek hiernaar kan beter stopgezet worden. De resultaten van Grünberger et al. (1999) in verband met oscillaties van de pupil zijn goed. Er is echter nog onderzoek nodig dat de resultaten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer vergelijkt met die van patiënten met andere dementietypes. Als de resultaten hiervan goed zijn, kan er grootschaliger onderzoek gebeuren om de specificiteit en sensitiviteit nauwkeurig te bepalen.

4.3. Parkinsonisme 4.3.1. Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson wordt momenteel klinisch gediagnosticeerd. In een vroeg stadium is de differentiaaldiagnose met andere oorzaken van parkinsonisme evenwel niet eenvoudig. Pupillografie zou hier verandering in kunnen brengen. De informatie hierover is echter beperkt. Het onderzoek naar sympathische en parasympathische supersensitiviteit bij patiënten met de ziekte van Parkinson leverde tegenstrijdige resultaten op. Problemen met corneale permeabiliteit of traanproductie kunnen aan de basis hiervan liggen. Vele van de onderzoeken werden bovendien uitgevoerd op patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium. Voor het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu werden goede resultaten bekomen, met een sensitiviteit en een specificiteit van respectievelijk 0,80 en 0,79. Deze

39

parameter maakt het ook mogelijk om problemen als gevolg van interindividuele variabiliteit te vermijden. Voor een aantal parameters van de lichtreflex werden herhaaldelijk significante verschillen vastgesteld tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en normale controles. Er zijn jammer genoeg geen gegevens over sensitiviteit en specificiteit beschikbaar. Ook over de invloed van lichtcondities en tijd is er nog te weinig bekend. Hier zal in de toekomst nog dieper op ingegaan moeten worden. Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het verschil tussen phenylephrine- en cocaïne geïnduceerde mydriasis bij eenzelfde individu en piekconstrictieamplitude, maximale snelheid en maximale versnelling van de lichtreflex. Er is onderzoek nodig op patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium om duidelijk te maken of deze tests reeds in een vroeg stadium gestoord zijn en om de sensitiviteit te bepalen. De resultaten van patiënten met de ziekte van Parkinson moeten vergeleken worden met die van patiënten met andere oorzaken van parkinsonisme om het nut van de tests in de differentiaaldiagnostiek te evalueren. Inzelberge et al. (1998) vond behoorlijke resultaten over de rol van tropicamide 0,01% in de diagnostiek van dementie bij PD patiënten, maar er werd geconcludeerd dat de test niet betrouwbaar genoeg is om toe te passen in de praktijk. Onderzoek met meer nauwkeurige technieken, zoals infrarood pupillografie, is nodig. Aangezien ook voor maximale versnelling, maximale snelheid en amplitude van constrictie significante verschillen werden vastgesteld tussen patiënten met de ziekte van Parkinson met en zonder cognitieve stoornissen, kan het interessant zijn om voor beide tests de sensitiviteit en specificiteit te bepalen in een toekomstig onderzoek. Indien de resultaten qua sensitiviteit en specificiteit goed zijn bij patiënten met een zekerheidsdiagnose van dementie, kunnen de tests te herhaald worden op een groep patiënten met de ziekte van Parkinson met een vermoedelijk beginnend dementieel beeld. Enige tijd later kan dan nagegaan worden welke patiënten dementie ontwikkelden en de resultaten van die personen kunnen vergeleken worden met de resultaten van degenen die het niet ontwikkelden. Zo kan de waarde van de tests in de vroege diagnose van dementie nagegaan worden.

4.3.2. Progressive supranuclear palsy De diagnose van progressive supranuclear palsy wordt op basis van de kliniek gesteld. In een vroeg stadium is de differentiaal diagnose met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie moeilijk. De pupildiameter in duisternis lijkt te verschillen tussen patiënten met progressive supranuclear palsy en die met de ziekte van Parkinson of multipele systeematrofie. Het onderzoek 40

hiernaar is echter te beperkt om conclusies te trekken. Verder onderzoek op grote groepen patiënten met de respectievelijke aandoeningen kan duidelijkheid brengen over de sensitiviteit en specificiteit.

4.4. Autonome neuropathie 4.4.1. Diabetes mellitus Zowel veranderingen in de pupildiameter, de responsen op druppeltesten als de abnormale lichtreflex die geobserveerd worden bij patiënten met diabetes mellitus, zijn waarschijnlijk het gevolg van diabetische autonome neuropathie. Indien de resultaten wat betreft sensitiviteit en specificiteit van deze parameters goed blijken te zijn, kunnen deze dus mogelijkheden bieden voor de diagnostiek naar de toekomst toe. De resultaten over correlaties tussen pupildiameter en lichtreflex en cardiale autonome neuropathie, als marker van diabetische autonome neuropathie, zijn tegenstrijdig. Dit kan verklaard worden door het onafhankelijk optreden van deze pupilafwijkingen en cardiale aantasting. Indien dit het geval is, kan pupilonderzoek een bijdrage leveren aan de diagnostiek van diabetische autonome neuropathie aangezien het dan bepaalde afwijkingen zou opsporen die met cardiale tests nog niet gedetecteerd worden. Deze verschillen kunnen echter ook het gevolg zijn van een onvoldoende sensitiviteit van de pupilparameters voor het opsporen van autonome neuropathie. Het mogelijk onafhankelijk optreden van pupil- en cardiale aantasting maakt het testen van sensitiviteit en specificiteit evenwel moeilijk. Vergelijking van deze pupilparameters met andere parameters van autonome aantasting zou een oplossing kunnen bieden. Over het verband tussen druppeltesten en cardiale autonome neuropathie is er maar één studie beschikbaar, met goede resultaten. Dit is echter te weinig om conclusies te trekken. Bovendien is er nog te weinig informatie bekend over de invloed van corneale permeabiliteit en de leeftijd van de patiënt en lijken de resultaten te variabel bij herhalen van de metingen. Toekomstig onderzoek kan zich dus best richten op het bepalen van de sensitiviteit en de specificiteit van de pupildiameter en de parameters van de lichtreflex in de diagnostiek van diabetische autonome neuropathie. Deze tests zijn immers niet onderhevig aan problemen met corneale permeabiliteit die zich voordoen bij druppeltesten. Dit onderzoek gebeurt best via het vergelijken van de resultaten van pupilonderzoek met zowel cardiale als andere parameters van autonome neuropathie.

41

4.4.2. Dysautonomie Er is slechts één studie beschikbaar over pupilonderzoek bij patiënten met dysautonomie, met goede resultaten. Gegevens over sensitiviteit en specificiteit zijn niet beschikbaar en pupilparameters werden niet vergeleken met cardiale autonome parameters. Er is onderzoek nodig op patiënten in een vroeg stadium van dysautonomie dat de resultaten van pupilonderzoek vergelijkt met cardiale en andere autonome parameters. Slechts op die manier kan geëvalueerd worden of pupilonderzoek een bijdrage kan leveren aan de diagnostiek van dysautonomie.

4.5. Multiple sclerose Voor de diagnose van multiple sclerose (MS) moeten momenteel twee episodes van neurologische symptomen aangetoond worden, gescheiden in tijd en ruimte. Alle studies stelden pupilabnormaliteiten vast bij MS patiënten. De pupil lijkt dus wel degelijk aangetast te zijn door de ziekte. Deze studies gebeurden bovendien op patiënten in een relatief vroeg stadium van de ziekte en pupillografische resultaten lijken niet te correleren met de ziekteduur en zijn klaarblijkelijk al aanwezig bij weinig aangetaste patiënten. Aangezien er geen verband werd vastgesteld werd met VEP, MR of klinische symptomen, zouden pupilabnormaliteiten dus eventueel een aanvullend criterium kunnen vormen in de vroege diagnose van MS. De overlap met normale controles lijkt echter problematisch, alhoewel er hier slechts één onderzoek naar gevoerd werd. Bovendien werd alleen de latentietijd van de lichtreflex in multipele studies getest. Er zou in de toekomst verder moeten ingegaan worden op bepaalde parameters waarvoor in het verleden significante resultaten bekomen werden, om te kijken of deze resultaten herhaald worden en om de sensitiviteit en specificiteit te bepalen. Vooral de specificiteit is belangrijk. De andere neurologische symptomen bij MS treden immers episodisch op, dus dit kan bij pupilabnormaliteiten ook het geval zijn. Indien dit het geval is, zal de sensitiviteit eerder laag zijn. De specificiteit moet echter uitstekend zijn om deze parameter aan de diagnostische criteria van MS te kunnen toevoegen. Er zal dus onderzoek nodig zijn op een groot aantal MS patiënten en normale controles om de resultaten van beiden te vergelijken. De Seze et al. (2001) vond significante verschillen in pupilparameters tussen MS patiënten met de primair progressieve en de relapsing-remitting vorm. Pupilonderzoek zou dus een rol kunnen spelen in de differentiaaldiagnostiek. Er is evenwel eerst nog grondig onderzoek nodig naar de sensitiviteit en specificiteit.

42

Pupillografie lijkt niet geschikt om vermoeidheid te evalueren bij MS patiënten. Het onderzoek hiernaar wordt beter gestaakt.

4.6. Slaap Vermoeidheid wordt momenteel geëvalueerd via subjectieve schalen of omslachtige objectieve metingen zoals de multiple sleep latency test. Verschillende studies tonen een verband aan tussen pupilvariabelen en EEG-uitingen van vermoeidheid. Pupillometrie zou dus wel degelijk geassocieerd zijn aan de alertheid van een persoon. Aangezien pupillometrie eenvoudiger en goedkoper is dan de multiple sleep latency test, zou het een bijdrage kunnen leveren aan de diagnostiek. Hiervoor komen verschillende methoden in aanmerking. De resultaten met parameters van de lichtreflex waren eerder slecht, het onderzoek hiernaar wordt beter gestaakt. Over de variabelen die Morad et al. (2000) gebruikte is er maar één studie beschikbaar. De resultaten waren goed, maar het is te vroeg om hierover conclusies te trekken. Ook over de alertness level test (ALT) zijn slechts weinig studies beschikbaar. De enige recente studie hiernaar, van Merritt et al. (2004), concludeert dat relatieve pupilgrootte een goede maat is voor vermoeidheid. Over het gebruik van absolute pupildiameter in de evaluatie van vermoeidheid werden daarentegen tegenstrijdige en eerder slechte resultaten bekomen in de literatuur. De pupillographic sleepiness test (PST) werd recent ontwikkeld en het aantal studies hiernaar is beperkt, maar veelbelovend. De resultaten van PST-parameters lijken bovendien gelijkaardig aan die van de multiple sleep latency test. Correlaties tussen pupilparameters en subjectieve schalen waren in verschillende studies afwezig. Dit werd in het verleden ook vastgesteld bij de multiple sleep latency test. Dit kan het gevolg zijn van de invloed van onder andere motivatie op de subjectieve schalen. Deze hebben geen effect op objectieve parameters. Interindividuele correlaties lijken echter afwezig te zijn voor zowel PST- als ALT-parameters en de variabelen van Morad et al. (2000). Er is dus nauwkeurig onderzoek nodig naar de specificiteit en sensitiviteit. Toekomstig onderzoek kan zich vooreerst richten op PST, aangezien er hierover de beste en de meest recente informatie bekomen werd. De overlap met de normale populatie moet goed bestudeerd worden. Indien de resultaten met PST teleurstellend zijn, kan er onderzoek gedaan worden met ALT of de variabelen van Morad et al. (2000).

43

5. Referenties ALIO J., HERNANDEZ I., MILLAN A., SANCHEZ J.: Pupil responsiveness in diabetes mellitus. Ann. Ophthalmol., 1989, 21, 132-13 ARAI H., TERAJIMA M., NAKAGAWA T., HIGUCHI S., MOCHIZUKI H., SASAKI H.: Pupil dilatation assay by tropicamide is modulated by apolipoprotein Eε4 allele dosage in alzheimer’s disease. Neuroreport, 1996, 7, 918-920 BOS J. E., FOCK J. M., REULEN J. P. H., VAN LITH G. H. M.: Pupil constriction and visual evoked potential latency in optic neuritis. Neuroophthalmology, 1990, 10, 187-196 BREMNER F. D., SMITH S. E.: Pupil abnormalities in selected autonomic neuropathies. J. NeuroOphthalmol., 2006, 26, 209-219 CAHILL M., EUSTACE P., DE JESUS V.: Pupillary autonomic denervation with increasing duration of diabetes mellitus. Br. J. Ophthalmol., 2001, 85, 1225-1230 CHEN P., HSIAO C., CHEN J., LU D., CHEN W.: Efficacy of apraclonidine 0.5% in the diagnosis of horner syndrome in pediatric patients under low or high illumination. Am. J. Ophthalmol., 2006a, 142, 469-474 CHEN P., CHEN J., LU D., CHEN Y., HSIAO C.: Comparing efficacies of 0.5% apraclonidine with 4% cocaine in the diagnosis of horner syndrome in pediatric patients. J. Ocul. Pharmacol. Ther., 2006b, 22, 182187 CLARK C. V.: Ocular autonomic nerve function in proliferative diabetic retinopathy. Eye, 1988, 2, 96-101 CREVITS L., D’HERDE K., DEBLAERE K.: Painful isolated horner’s syndrome caused by pontine ischaemia. Graefe’s Arch Clin. Exp. Ophthalmol., 2004, 242, 181-183 CRIPPA S. V., BORRUAT F., KAWASAKI A.: Pupillary dilation lag is intermittently present in patients with a stable oculosympathetic defect (horner syndrome). Am. J. Ophthalmol., 2007, 143, 712-715 DANKER-HOPFE H., KRAEMER S., DORN H., SCHMIDT A., EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-ofday variations in different measures of sleepiness (MSLT, pupillography, and SSS) and their interrelations. Psychophysiology, 2001, 38, 828-835 DAVIES D. R., SMITH S. E.: Pupil abnormality in amyloidosis with autonomic neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1999, 67, 819-822 DE SEZE J., ARNDT C., STOJKOVIC T., AYACHI M., GAUVRIT J. Y., BUGHIN M., SAINT MICHEL T., PRUVO J. P., HACHE J. C., VERMERSCH P.: Pupillary disturbances in multiple sclerosis: correlation with MRI findings. J. Neurol. Sci., 2001, 188, 37-41 44

DE VOS A., MARCUS J. T., REULEN J. P., PETERS H. F., HEIMANS J. J., VAN DER VEEN E. A.: The pupillary light reflex in diabetes mellitus: evaluation of a newly developed infrared light reflection method. Diabetes Res., 1989, 10, 191-195 DUTSCH M., HILZ M. J., RAUHUT U., SOLOMON J., NEUNDORFER B., AXELROD F. B.: Sympathetic and parasympathetic pupillary dysfunction in familial dysautonomia. J. Neurol. Sci., 2002, 195, 77-83 DUTSCH M., MARTHOL H., MICHELSON G., NEUNDORFER B., HILZ M. J.: Pupillography refines the diagnosis of diabetic autonomic neuropathy. J Neurol Sci., 2004, 222, 75-81 EGG R., HOGL B., GLATZL S., BEER R., BERGER T.: Autonomic instability, as measured by pupillary unrest, is not associated with multiple sclerosis fatigue severity. Mult. Scler., 2002, 8, 256-260 FERRARIO E., MOLASCHI M., VILLA L., VARETTO O., BOHETTO C., NUZZI R.: Is videopupillography useful in the diagnosis of alzheimer’s disease? Neurology, 1998, 50, 642-644 FITZSIMON J. S., WARING S. C., KOKMEN E., MCLAREN J.W., BRUBAKER R.F.: Response of the pupil to tropicamide is not a reliable test for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54, 155-159 FOTIOU D. F., BROZOU C. G., HAIDICH A., TSIPTSIOS D., NAKOU M., KABITSI A., GIANTSELIDIS C., FOTIOU F.: Pupil reaction to light in alzheimer’s disease: evaluation of pupil size changes and mobility. Aging Clin. Exp. Res., 2007, 19, 364-371 FOTIOU F., FOUNTOULAKIS K. N., TSOLAKI M., GOULAS A., PALIKARAS A.: Changes in pupil reaction to light in alzheimer’s disease patients: a preliminary report. Int. J. Psychophysiol., 2000, 37, 111-120 FRAUSCHER B., EGG R., BRANDAUER E., ULMER H., BERGER T., POEWE W., HOGL B.: Daytime sleepiness is not increased in mild to moderate multiple sclerosis: a pupillographic study. Sleep Med., 2005, 6, 543-547 FREEDMAN K. A., BROWN S. M.: Topical apraclonidine in the diagnosis of suspected horner syndrome. J. Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 83-85 FRIDH M., HAVELIUS U., ELOFSSON G., HINDFELT B.: The pupillary response to tropicamide in alzheimer’s disease. Acta Ophthalmol. Scand., 1996, 74, 276-279 FRIEDMAN S. A., FEINBERG R., PODOLAK E., BEDELL R. H. S.: Pupillary abnormalities in diabetic neuropathy. Ann. Intern. Med., 1967, 67, 977-983 GIZA E., TSIPTSIOS D., NAKOU M., BROZOU C., THEODORIDOU E., STERGIOU V.: Pupillometry in patients with Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2006, 61, 337 GOMEZ-TORTOSA E., DEL BARRIO A., JIMENEZ-ALFARO I.: Pupil response to tropicamide in alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Acta neurol. Scand., 1996, 94, 104-109 GOTTLOB I., STRENN K., SCHNEIDER B.: Effect of levodopa on human dark adaption threshold. Grafes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 1994, 232, 584-588

45

GRAFF-RADFORD N. R., LIN S., BRAZIS P. W., BOLLING J. P., LIESEGANG T. J., LUCAS J. A., UITTI R. J., O’BRIEN P. C.: Tropicamide eyedrops cannot be used for reliable diagnosis of alzheimer’s disease. Mayo Clin. Proc., 1997, 72, 495-504 GRANHOLM E., MORRIS S., GALASKO D., SHULTS C., ROGERS E., VUKOV B.: Tropicamide effects on pupil size and pupillary light reflexes in alzheimer’s and parkinson’s disease. Int. J. Psychophysiol., 2003, 47, 95-115 GROWDON J. H., GRAEFE K., TENNIS M., HAYDEN D., SCHOENFELD D., WRAY S. H: Pupil dilation to tropicamide is not specific for Alzheimer disease. Arch. Neurol., 1997, 54,841-4 GRUNBERGER J., LINZMAYER L., WALTER H., RAINER M., MASCHING A., PEZAWAS L., SALETUZYHLARZ G., STOHR H., GRUNBERGER M.: Receptor test (pupillary dilatation after application of 0.01% tropicamide solution) and determination of central nervous activation (fourier analysis of pupillary oscillations) in patients with alzheimer’s disease. Neuropsychobiology, 1999, 40, 40-46 HANYU H., HIRAO K., SHIMIZU S., KANETAKA H., SAKURAI H., IWAMOTO T.: Phenylephrine and pilocarpine eye drop test for dementia with lewy bodies and alzheimer’s disease. Neuroscience, 2007, 414, 174177 HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H., HAYASHIDA M.: Apolipoprotein Eε4 allele and pupillary response to tropicamide. Am. J. Psychiatry, 1997a, 154, 694-696 HIGUCHI S., MATSUSHITA S., HASEGAWA Y., MURAMATSU T., ARAI H.: Pupillary response to tropicamide in Japanese patients with alcoholic dementia, alzheimer’s disease, and vascular dementia. Exp. Neurol., 1997b, 144, 199-201 HORI N., TAKAMORI M., HIRAYAMA M., WATANABE H., NAKAMURA T., YAMASHITA F., ITO H., MABUCHI N., SOBUE G.: Pupillary supersensitivity and visual disturbance in parkinson’s disease. Clin. Auton. Res., 2008, 18, 20-27 HREIDARSSON A. B.: Pupil size in insulin-dependent diabetes. Relationship to duration, metabolic control, and long-term manifestations. Diabetes, 1982, 31, 442-448 HREIDARSSON A. B., GUNDERSEN H. J. G.: The pupillary response to light in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia, 1985, 28, 815-821 IDIAQUEZ J., ALVAREZ G., VILLAGRA R., MARTIN R. A. S.: Cholinergic supersensitivity of the iris in alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1994, 57, 1544-1551 IIJIMA A., HAIDA M., ISHIKAWA N., UENO A., MINAMITANI H., SHINOHARA Y.: Re-evaluation of tropicamide in the pupillary response test for Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging, 2003, 24, 789-796 INZELBERGE R., FEILER V., KORZCYN A. D.: The tropicamide eye drop test in parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord., 1998, 3, 215-218 JAKOBSEN J.: Pupillary function in multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 1990, 82, 392-395 46

KALMAN J., KANKA E., MAGLOCZKY E., SZOKE A., JARDANHAZY T., JANKA Z.: Increased mydriatic response to tropicamide is a sign of cholinergic hypersensitivity but not specific to late onset sporadic type of alzheimer’s dementia. Biol. Psychiatry, 1997, 41, 909-911 KANEYUKI H., MITSUNO S., NISHIDA T., YAMADA M.: Enhancec miotic response to topical dilute pilocarpine in patients with alzheimer’s disease. Neurology, 1998, 50, 802-804 KARAVANAKI K., DAVIES A. G., HUNT L. P., MORGAN M. H., BAUM J. D.: Pupil size in diabetes. Arch. Dis. Child., 1994, 71, 511-515 KARDON R.: Drop the Alzheimer’s drop test. Neurology, 1998, 50, 588-591 KARDON R.: Are we ready to replace cocaine with apraclonidine in the pharmacologic diagnosis of Horner syndrome? J. Neuro-Ophthalmol., 2005, 25, 69-70 KATZ B.: Detecting Alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1578-1579 KAWASAKI A.: Physiology, assessment, and disorders of the pupil. Curr. Opin. Ophthalmol., 1999, 10, 394400 KEEGAN A., MERRITT S. L.: A discrete-time model to test links between EEG power and pupil diameter measured by infrared cameras. Opt. Eng. Midwest, 1996, 2622, 728-735 KOC F., KAVUNCU S., KANSU T., ACAROGLU G., FIRAT E.: The sensitivity and specificity of 0.5% apraclonidine in the diagnosis of oculosympathetic paresis. Br. J. Ophthalmol., 2005, 89, 1442-1444 KOC F., KANSU T., KAVUNCU S., FIRAT E.: Topical apraclonidine testing discloses pupillary sympathetic denervation in diabetic patients. J. Neuro-ophthalmol., 2006, 26, 25-29 KONO K., MIYAO M., ISHIHARA S., TAKAGI A., IKARI H., SUZUKI Y.,IGUCHI A.: Hypersensitivity in the pupil dilation response to a cholinergic antagonist in patients with alzheimer’s disease and down’s syndrome. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 1996, 33, 829-34 KRAEMER S., DANKER-HOPFE H., DORN H., SCHMIDT A, EHLERT I., HERRMANN W. M.: Time-ofday variations of indicators of attention: performance, physiologic parameters, and self-assessment of sleepiness. Biol. Psychiatry, 2000, 48, 1069-1080 KRZIZOK T., GRAF M., KRAUS S.: Photo- and videographic determination of the dilatation deficit in differential diagnosis of horner syndrome. Ophthalmologe, 1995, 92, 125-131 KURZ A., MARQUARD R., FREMKE S., LEIPERT K.P.: Pupil dilation response to tropicamide: a biological test for alzheimer’s disease? Pharmacopsychiatr., 1997, 30, 12-15 LANTING P., BOS J. E., AARTSEN J., SCHUMAN L., REICHERT-THOEN J., HEIMANS J. J.: Assessment of pupillary light reflex latency and darkness adapted pupil size in control subjects and in diabetic patients with and without cardiovascular autonomic neuropathy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1990, 53, 912-914

47

LANTING P., STRIJERS R. L. M., BOS J. E., FAES T. J. C., HEIMANS J. J.: The cause of increased pupillary light reflex latencies in diabetic patients: the relationship between pupillary light reflex and visual evoced potential latencies. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1991, 78, 111-115 LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. Z., GUPTA S. S., O’LAUGHLIN D. L., DYKSTRA T. A.: Are insomniacs sleepy during the day? A pupillometric assessment. Behav. Res. Ther., 1992, 30, 283-292 LICHSTEIN K. L., JOHNSON R. S.: Pupillometric discrimination of insomniacs. Beh. Res. Ther., 1994, 32, 123-129 LITVAN I., FITZGIBBON E. J.: Can tropicamide eye drop response differentiate patients with progressive supranuclear palsy and alzheimer’s disease from healthy control subjects? Neurology, 1996, 47, 1324-1326 LOUPE D. N., NEWMAN N. J., GREEN R. C., LYNN M. J., WILLIAMS K. K., GEIS R. C., EDELHAUSER H. F.: Pupillary response to tropicamide in patients with Alzheimer disease. Ophthalmology, 1996, 103, 495503 LOWENSTEIN O., FEINBERG R., LOEWENFELD I.E.:Pupillary movement during acute and chronic fatigue. Invest. Ophthalmol., 2, 138-157 MARX J. L., KUMAR S. R., THACH A. B., KIAT-WINARKO T., FRAMBACH D. A.: Detecting alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1577 MCLAREN J.W.,HAURI P.J., LIN S.C., HARRIS C.D.: Pupillometry in clinically sleepy patients. Sleep Med., 2002, 3, 347-352 MERRITT S. L., SCHNYDERS H. C., PATEL M., BASNER R. C., O’NEILL W.: Int. J. Psychophysiol., 2004, 52, 97-112 MICIELI G., TASSORELLI C., MARTIGNONI E., PACCHETTI C., BRUGGI P., MAGRI M., NAPPI G.: Disordered pupil reactivity in parkinson’s disease. Clin. Auton. Res., 1991, 1, 55-58 MORAD Y., LEMBERG H., YOFE N., DAGAN Y.: Pupillography as an objective indicator of fatigue. Curr. Eye Res., 2000, 21, 535-542 MOODLEY A. A., SPOONER R. B.: Apraclonidine in the diagnosis of horner’s syndrome. S. Afr. Med. J.2007, 97, 506-507 MYHR K-M.: Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol. Scand., 2008, 117 (Suppl. 188), 1221 NEWMAN J., BROUGHTON R.: Pupillometric assessment of excessive daytime sleepiness in narcolepsycataplexy. Sleep, 1991, 14(2), 121-129 PFEIFER M. A., COOK D., BRODSKY J., TICE D., PARRISH D., REENAN A., HALTER J. B., PORTE D.: Quantitative evaluation of sympathetic and parasympathetic control of iris function. Diabetes Care, 1982, 5, 518-528 PIHA S. J., HALONEN J. P.: Infrared pupillometry in the assessment of autonomic function. 1994, 26, 61-66 48

PITTASCH D., LOBMANN R., WOLFGANG B., LEHNERT H.: Pupil signs of sympathetic autonomic neuropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25, 1545-1550 POMARA N., SITARAM N.: Detecting alzheimer’s disease. Science, 1995, 267, 1579-1580 POZZESSERE G., ROSSI P., VALLE E., FROIO C. P., PETRUCCI A. F. G., MOROCUTTI C.: Autonomic involvement in multiple sclerosis: a pupillometric study. Clin. Auton. Res., 1997, 7, 315-319 PRETTYMAN R., BITSIOS P., SZABADI E.: Altered pupillary size and darkness and light reflexes in alzheimer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1997, 62, 665-668 RANZIJN R., LACK L.: The pupillary light reflex cannot be used to measure sleepiness. Psychophysiol., 1997, 34, 17-22 REGEN F., DORN H., DANKER-HOPFE H.: Association of PUI and waking EEG during sleep deprivation. J. Sleep Res., 2004, 13(S1), 602 REITNER A., BAUMGARTNER I., THUILE C., DILMAGHANI R. B., ERGUN E., KAMINSKI S., LUKAS J., DAL BIANCO P.: The mydriatic effect of tropicamide and its diagnostic use in alzheimer’s disease. Vision Res., 1997, 37, 165-168 RIZOS G., TSALAMAS C., FOTIOU D., TZAMBATZAKIS A., GOULAS ? TSIPTSIOS I., FOTIOU F.: Pupillometry in parkinson’s disease correlations with neuroimaging techniques. Int. J. Psychophysiol., 2004, 54, 41-42 ROBLES A., TOURINO R., SESAR A., SUAREZ P., NOYA M.: Experience with tropicamide test in alzheimer’s disease. Rev. neurol., 1996, 24(125), 65-8 ROBLES A., TOURINO R., GUDE F., NOYA M.: The tropicamide test in patients with dementia of Alzheimer type and frontotemporal dementia. Funct. Neurol., 1999, 14, 203-7 SAWADA H., YAMAKAWA K., YAMAKADO H., HOSOKAWA R., MIYAMOTO K.: Cocaine and phenylephrine eye drop test for Parkinson disease. JAMA, 2005, 293, 8, 932-934 SCHMIDT C., HERTING B., PRIEUR S., JUNGHANSS S., SCHWEITZER K., GLOBAS C., SCHOLS L., ANTONI S., FERGER D., REICHMANN H., WILHELM H., BERG D., ZIEMSSEN T.: Pupil diameter in darkness differentiates progressive supranuclear palsy (PSP) from other extrapyramidal syndromes. Movement disorders, 2007, 22, 2123-2126 SCHWINGSHANDL J., SIMPSON J. M., DONAGHUE K., BONNEY M. A., HOWARD N. J., SILINK M.: Pupillary abnormalities in type 1 diabetes occurring during adolescence. Comparisons with cardiovascular reflexes. Diabetes Care, 1993, 16, 630-633 SCINTO L. F. M., DAFFNER K.R., DRESSLER D., RANSIL B.I., RENTZ D., WEINTRAUB S., MESULAM M., POTTER H.: A potential noninvasive neurobiological test for alzheimer’s disease. Science, 1994, 266, 1051-1054

49

SCINTO L. F. M., WU C. K., FIRLA K. M., DAFFNER K. R., SAROFF D., GEULA C.: Focal pathology in the Edinger-Westphal nucleus explains pupillary hypersensitivity in alzheimer’s disease. Acta Neuropathol., 1999, 97, 557-564 SCINTO L. F. M., FROSCH M., WU C.K., DAFFNER K.R., GEDI N., GEULA C.: Selective cell loss in Edinger-Westphal in asymptomatic elders and alzheimer’s patients. Neurobiol. Aging, 2001, 22, 729-736 SMITH S. E., SMITH S. A., BROWN P. M., FOX C., SONKSEN P. H.: Pupillary signs in diabetic autonomic neuropathy. Br. Med. J., 1978, 2, 924-927 SMITH S. A., SMITH S. E.: Reduced pupillary light reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Diabetologia, 1983a, 24, 330-332 SMITH S. A., SMITH S. E.: Evidence for a neuropathic aetiology in the small pupil of diabetes mellitus. Br J Ophthalmol., 1983b, 67, 89-93 SMITH S. A., SMITH S. E.: Bilateral horner’s syndrome: detection and occurrence. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1999, 66, 48-51 STERGIOU V., FOTIOU D., TSIPTSIOS D., HAIDICH B., NAKOU M., GIANTSELIDIS C., KARLOVASITOU A.: Pupillometric findings in patients with Parkinson's disease and cognitive disorder. Int. J. Psychophysiol., 2009, 72, 97-101 SUGIYAMA T., UTSUMI T.: Pupillary dynamics in parkinson’s disease. Neuroophthalmology, 1990, 10, 1-7 SURAKKA J., RUUTIAINEN J., ROMBERG A., PUUKKA P., KRONHOLM E., KARANKO H.: Pupillary function in early multiple sclerosis. Clin. Auton. Res., 2008, 18, 150-154 TRELOAR A.J., ASSIN M., MACDONALD A.J.D.: Pupillary response to topical tropicamide as a marker for alzheimer’s disease. Br. J. Clin. Pharmacol., 1996, 41, 256-257 TSALAMAS C., FOTIOU D., RIZOS G., MARKOU A., ANDRIOPOULOU G., TSIPTSIOS I., GERASIMOU G., FOTIOU F.: Pupillometry test in Parkinson disease. Int. J. Psychophysiol., 2004, 54, 121122 VAN DIEMEN H. A. M., VAN DONGEN M. M. M. M., NAUTA J. J. P., LANTING P., POLMAN C. H.: Pupillary light reflex latency in patients with multiple sclerosis. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1992, 82, 213-219 WALDEMAR G., DUBOIS B., EMRE M., GEORGES J., MCKEITH I.G., ROSSOR M., SCHELTENS P., TARISKA P., WINBLAD B.: Recommendations for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guideline. Eur. J. Neurol., 2007, 14, e1-e26 WALTON K. A., BUONO L. M.: Horner syndrome. Curr. Opin. Ophthalmol., 2003, 14, 357-363 WILHELM B., WILHELM H., LUDTKE H., STREICHER P., ADLER M.: Pupillographic assessment of sleepiness in sleep-deprived healthy subjects. Sleep, 1998b, 21(3), 258-265

50

WILHELM B., GIEDKE H., LUDTKE H., BITTNER E., HOFMANN A., WILHELM H.: Daytime variations in central nervous system activation measured by a pupillographic sleepiness test. J. Sleep Res., 2001, 10, 1-7 WILHELM H.: Neuro-ophthalmology of pupillary function – practical guidelines. J. Neurol., 1998, 245, 573583 WILHELM H.: The pupil. Curr. Opin. Neurol., 21, 36-42 WILHELM H., LUDTKE H., WILHELM B.: Pupillographic sleepiness testing in hypersomniacs and normals. Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.,1998a, 236, 725-729 YOSS R. E., MOYER N. J., HOLLENHORST R. W.: Pupil size and spontaneous pupillary waves associated with alertness, drowsiness, and sleep. Neurology, 1970, 20, 545-554

51

6. Bijlage Bijlage A: Tabellen met de gebruikte onderzoekstechnieken NB= niet beschikbaar, want enkel abstract NV=niet vermeld Video= videopupillografie IR=infrarood Klin=klinisch

Horner syndroom Methode

Gevoeligheid

Chen et al., 2006a

Foto

NV

Koc et al., 2005

Rosenbaum pocket vision screening

0,5mm

Chen et al., 2006b

Foto

NV

Krzikov et al. (1995)

Video

NV

Crippa et al. (2007)

IR

NV

Smith and Smith (1999)

IR

NV

Methode

Gevoeligheid

Video-based pupil center-to-corneal

NV

Ziekte van Alzheimer Scinto et al. (1994)

reflection system Gomez-Tortosa et al. (1996)

foto

0.5mm

Kono et al. (1996)

NB

NB

Arai et al. (1996)

video

0.3mm

Higuchi et al. (1997)

video

NV

Kalman et al. (1997)

foto

NV

Robles et al. (1999)

Goldmann pupillometer

NB

Grunberger et al. (1999)

Computer assisted tv pupillometer

NV

Marx et al. (1995)

NV

NV

Fridh et al. (1996)

foto

NV

Litvan et al. (1996)

video

NV

Loupe et al. (1996)

IR

NV

Robles et al. (1996)

Goldmann pupillometer

NB

Treloar et al. (1996)

foto

NV

FitzSimon et al. (1997)

IR

0.1mm

Graff-Radford et al. (1997)

IR

NV

Growdon et al. (1997)

IR

NB

Kaneyuki. (1998)

video

NV

Kurz et al. (1997)

klin

NV

Reitner et al. (1997)

IR

0.1mm

Ferrario et al. (1998)

IR

NV

Iijima et al. (2003)

IR

NV

Idiaquez et al. (1994)

klin

0.5mm

Hanyu et al. (2007)

IR

NV

Katz et al. (1995)

NV

NV

Pomara et al. (1995)

video

NV

Prettyman et al. (1997)

IR

NV

Fotiou et al. (2000)

IR

NV

Granholm et al. (2003)

IR

0.1mm

Fotiou et al. (2007)

IR

0.015mm

Artikel

Methode

Gevoeligheid

Sawada et al. (2005)

IR

NV

Hori et al. (2008)

IR

NV

Sugiyama and Utsumi (1990)

IR

NB

Granholm et al. (2003)

IR

0.1mm

Inzelberge et al. (1998)

Meetlat in de Goldmann perimeter

NV

Micieli et al. (1991)

NB

NB

Giza et al. (2006)

IR

NV

Stergiou et al. (2008)

IR

NV

Tsalamas et al. (2004)

IR

NV

Rizos et al. (2004)

IR

NV

Methode

Gevoeligheid

Schmidt et al. (2007)

IR

Beter dan 0,05mm

Sawada et al. (2005)

IR

NV

Ziekte van Parkinson

Progressive supranuclear palsy

Autonome neuropathie Methode

Gevoeligheid

Dutsch et al. (2004)

IR

NV

Smith et al. (1978)

IR

NV

Hreidarsson (1982)

IR

NV

Koc et al. (2006)

Pupil gauge

0,5mm

Pittasch et al. (2002)

Goldmann perimeter

NV

Schwingshandl et al. (1993)

IR

NB

Karavanaki et al. (1994)

IR

NV

Cahill et al. (2001)

IR

NV

Smith and Smith (1983a)

IR

NB

Smith and Smith (1983b)

IR

NV

Lanting et al.(1990): PLR

IR

NV

Foto (IR belichting, electronic flashlight)

NV

Clark et al. (1988)

NB

NB

Piha and Halonen (1994)

IR

NB

De Vos et al. (1989)

IR

NB

Dutsch et al. (2002)

IR

NV

Methode

Gevoeligheid NV

Van Diemen et al. (1992)

Left and right pupillometricmonocular technique (ISCAN, USA, sample rate 50Hz) IR

De Seze et al. (2001)

IR

NV

Jakobsen (1990)

IR

NV

Surakka et al. (2008)

IR

NV

Bos et al. (1990)

IR

NV

Egg et al. (2002)

IR

NV

Frauscher et al. (2005)

IR

NV

Pupil size

Multiple Sclerose Pozzessere et al. (1997)

NV

Slaap Methode

Gevoeligheid

Merritt et al. (2004)

IR

NV

Lichstein et al. (1992)

NB

NB

Lichstein and Johnson (1994)

IR

NB

McLaren et al. (2002)

IR

NV

Newman and Broughton (1991)

IR

NV

Wilhelm et al. (1998b)

IR

NV

Wilhelm et al. (1998a)

IR

0,1mm

Ranzijn and Lack (1997)

Video

NV

Morad et al. (2000)

IR

NV

Wilhelm et al. (2001)

IR

NV

Danker-Hopfe et al. (2001)

IR

NV

Kraemer et al. (2000)

IR

NV

Frauscher et al. (2005)

NB

NB

Keegan and Merritt (1996)

NB

NB

Regen et al. (2004)

IR

NV

Bijlage B: Toestemmingsformulieren auteursrechten

Kaft