BELGYÓGYÁSZAT
Terhesség alatti kis molekulatömegő heparin profilaxis és kezelés során szerzett tapasztalataink Írta: DR. RIBA MÁRIA, DR HORVÁTH BOLDIZSÁR, DR TURAY ANDRÁS, DR. JÁGER RITA, DR. KNEFFEL PÁL
Bevezetés Miközben az elmúlt évtized során jelentısen megváltoztak a vénás thromboembolia (mélyvénes thrombosis és pulmonalis embolia) kezelési lehetıségei valamennyi beteg, illetve betegség vonatkozásában. lényegesen gyarapodtak a thromboembolia kialakulásával kapcsolatos elméleti és gyakorlati ismereteink is. Egyre jobban megismertük például az alvadási rendszer terhesség idején kialakuló sajátos változásait, számos új thrombofiliás faktor került felfedezésre (pl. APCR, prothrombin variánsok, majd fény derült e-zek átlag populáció érintı magas elıfordulási gyakoriságára is (8, 9). Mindezen ismeretek a prevenciót igénylı betegek számánakjelentıs növekedése mellett egy sajátos, új feladat. a terhességi thromboprofilaxis igényét hívták életre. Rövidítések APCR (aktivált protein C rezisztencia), PS (protein S), PC (protein C), MTHFR (metilán-tetrahidro-folát reduktáz), AT-III (antithrombin HI), LMWH (kis molekulatömegő heparin). MVT (mélyvénás thrombosis), PE (pulmonalis embolia), Anti-FXa aktivitás (aktivált X.-es faktor elleni aktivitás), OC (oralis anticoncipiens). Thromboemboliás komplikációk, ideértve a pulmonalis embóliát is, a szülészeti morbiditás és mortalitás leggyakoribb okai. Objektív vizsgálatok a terhesség alatti thromboemboliás szövıdmények relatív kockázatát 1/10002000 szülés gyakorisággal adják meg, mely a nem terhes, hasonló életkorúakhoz viszonyítva ötszörös thromboembolia kockázatot jelent és ez a kockázat a gyermekágyi szakban további két-háromszoros emelkedést mutat (1, 4, 9, 11, 14, 1S, 1b). A terhesség alatti thrombosis készség növekedésének oka összetett. A vénák terhesség alatti fokozott tágulata, thromboplasztikus anyagok nagy mennyiségő kiáramlása a deciduából és a tágult kismellencei vénákban kialakuló hirtelen vérnyomáscsökkenés, valamint a szülés során történı akut vérvesztés egyaránt thrombosis hajlamot növelı folyamatok. Élettani terhesség folyamán a koagulációs és a fibrinolitikus rendszer is egyaránt a koaguláció irányába tolódik el. Ezek a változások élettaniak és fontosak, mert a szülési vérvesztés csökkentésére irányulnak, de ugyanakkor növelik a thromboemboliás komplikációk kockázatát is (I. táblázat).
I. táblázat. Terhességi haemostaseológiai változások. A terhesség tehát önmagában is enyhe thrombosis hajlammal járó állapot, amely egyéb thromboemboliás hajlamosító tényezıvel vagy rizikófaktorral kombinálódva, az adott egyéren thromboemboliás eseményhez vezethet. A thromboembolia megelızésére és a terhesség idején kialakult phlebothrombosis és/vagy tüdıembólia kezelésére a terhesség teljes idıszakában egyre gyakrabban használunk alacsony molekulatömegő (LMWH), frakcionált heparinokat, a hagyományos frakcionálatlan heparinok helyett, az elıbbiek külföldi és hazai szakirodalomban megerısített elınyös tulajdonságai, illetve a használatuk során nyert kedvezı tapasztalatok alapján (2. 3. 5, 6. 7. 10. 11. 12.13. 14. 1b). Az elmlílt öt év során 42 terhesnél alkalmaztunk frakcionált heparin készítményeket thromboprofilaxis és kezelés céljából. Jelen közleményünkben ezidı alatt szerzett tapasztalatainkról számolunk be. Betegek és a gondozás, kezelés módszere A thromboembolia szempontjából fokozott kockázatú terhesek számára 1997. január elsejétıl biztosítottunk gondozási lehetıséget kórházunkban, a Szülészeti Osztály Terhespathológiai Ambulanciájának és az 1. számú Belgyógyászati Osztály Thrombosis Szakambulanciájának együttmőködésével. Az eltelt öt év alatt, azaz 1997, január 01. és 2002, január 31. között 42 terhesnél láttuk indokoltnak megelızés vagy kezelés céljából alacsony molekulatömegő heparin adását. Betegeink - állapotuktól függıen - ambuláns és/vagy kórházi ellátásban részesültek a gondozás, illetve kezelés során. Anamnézis felvétel, fizikális vizsgálat és szükség esetén speciális képalkotó vizsgálatok (pl. color-doppler) után döntöttünk a thromboemboliás profilaxis vagy kezelés szükségességérıl, Thrombofilia gyanúja esetén ez irányú részletes haemostaseológiai és genetikai vizsgálatokat végeztünk a thrombofilia eddig ismert okainak kimutatására. A gondozásba vett terheseknek megtanítottuk az öninjekciózás technikáját és rendszeresen visszarendeltük ıket ellenırzı vizsgálatra. Folyamatosan ellenıriztük a thrombocytaszámot,. elıször a frakcionált heparin adását követı egy hét múlva, majd havonta egy alkalommal. AntiFXa mérésére nem volt módjuk. Kiegészítı kezelésként minden esetben rugalmas pólyát vagy kompressziós harisnyát; akut thrombophlebitis, illetve phlebothrombosis esetén a szokásos adjuváns kezeléseket, szükség esetén a véna saphena magra ligataráját alkalmaztuk. Vizsgáltuk a szüléskimenetelt, a szülésvezetés módját, a gyermekágy lefolyását. illetve az esetleges anyai és/vagy magzati szövıdményeket. Profilaktikus és terápiás antikoaguláns kezeléseket alkalmaztunk. A thromboemboliás kockázat fokozatait és a betegek testtömegét is figyelembe véve megelızésre elsı két betegünknél 0.2 ml/nap dalteparint. majd a késıbbiekben nadroparint alkalmaztunk 1 x0.3 - 2x0,6 ml/nap dózisokban, subcutan adagolva. Terápiás adagként pedig elıírás szerinti, testtömeghez illesztett dózisokat eseteinkben 2x0,6 m1-t -, naponta kétszer adva.
II. táblázat. Thromboprofilaxis éslvagy kezelés indikációi. Eredmények Az általunk gondozott terheseknél alkalmazott kis molekulatömegő heparin profilaxis és/vagy kezelés indikációit a II. táblázatban foglaltuk össze. Tizenhét esetben thrombofilia miatt, négy esetben posttraumás (immobolizációs) okok miatt, három esetben a vena saphena magra térd feletti thrombophlebitise, egy esetben cruralis varicophlebitis. egy esetben mitralis mőbillentyő viselése, tizenöt esetben kiterjedt alsóvégtagi varicositas (háromnál jelentıs vulva varicositas is), egy esetben csak kifejezett vulva varicositas miatt alkalmaztunk LMW heparint a terhesség során. Egy terhes a VSM ascendáló jellegő, a comb felsı harmadára kiterjedı thrombophlebitise miatt, ligeturát követıen került gondozásunkba. Három thrombofiliás betegünknél egyúttal kiterjedt kétoldali alsóvégtagi varicositas, további egynél hat évvel korábbi jobb oldali iliofemoralis phlebothrombosist követı krónikus vénás elégtelenség is fennállt. A thrombofilia négy esetben APCR (heterozygota Leiden mutáció). hét esetben a PS csökkenés (60 % alatti érték), két esetben az elızı kettı kombinációja, amelyhez a második esetben még az MTHFR heterozygota állapot is társult. egy esetben APCR lapus anticoagulanssal való társulása, egy esetben pedig AT-III hiány következménye volt. A thrombofiliás csoportba soroltuk azt az egy terhest is, akinél ugyan mai módszereinkkel nem tudtunk thrombofiliát igazolni, de az elızmények alapján - III. generációs anticoncipiens tbl, szedése mellett kialakult iliofemoralis MVT - esetleg eddig fel nem ismert típusú thrombofilia lehetısége nem zárható ki (9). Alvadási státuszának vizsgálata során egyéb paraméterekben eltérést nem találtunk. Az észlelt három mélyvénás thrombosis thromhofiliás betegen jött létre, Egyiküket már jelen terhessége elıtt 10 hónappal is kezeltük, anticoncipiens tabletta szedése mellett kialakult jobb oldali iliofemoralis thrombosis miatt, amely után a javasolt Syncumar prevenciót terhessége 11. hetéig alkalmazta. Az ekkor diagnosztizált graviditás miatt 2x0,3 ml Fraxiparin adására tértek át, de ennek ellenére terhessége 28. hetében - ekkor került ismét gondozásunkha - mélyvénás thrombosis alakult ki az azonos oldali végtagon. A folyamat rekanalizálódása teljes dózisú, testsúlyhoz
számítva 2x0,6 ml Fraxiparin hatására megkezdıdött, majd ezen adagolást folytatva a terhesség további szakaszában thrombosis nem ismétlıdött. Mind a szülés, mind a gyermekágyi szak szövıdménymentesen zajlott. Fentiek hátterében APCR-t okozó Leiden mutáció heterozygota formája igazolódott. Második betegünknél a terhesség 26. hetében kialakult mélyvénás thrombosist a késıbbi vizsgálatokkal kimutatott PS csökkenéssel magyarázzuk. Frakcionált heparin terápiás dózisát szülésig adagolva recidív thrombosis itt sem fordult elı. Egy harmadik terhesnél pedig anamnesztikus mélyvénás thrombosis szerepelt a jobb oldali végtagon terhességeit megelızıen. Elsı terhességének 16. hetétıl folytatott 1x0,3 ml LMW heparin mellett a v, poplitea magasságában recidív thrombosis alakult ki a 28. héten. "Emelt dózisú prevenciót" folytatva, azaz testsúlyhoz számított, terápiás adagú frakcionált heparint adva a továbbiakban, thrombosis recidívát nem tapasztaltunk. Ugyanezen beteg második, tervezett terhességénél 1x0,6 ml nadroparint adtunk a 10. héten, majd ezt terápiás dózisra emeltük, azaz megdupláztuk a terhesség félidejétıl, s így thrombosist a terhesség során nem észleltünk, A terhes thronlbofiliásnak bizonyult, amelynek hátterében APOR-t (Leiden, heterozygota) és alacsony PS szintet találtunk. A profilaxis, illetve kezelés átlagos idıtartama 66 (8-204) nap volt. Kórházi felvétel kezdetben nemcsak terhespathoiógiai okokból, illetve thrombophlebitis és mélyvénás thrombosis kezelésének céljából történt, hanem edukáció érdekében is. Betegeink azonban olyan gyorsan és könnyen elsajátították az injekciózás technikáját, hogy az elsı öt beteggel nyert kedvezı tapasztalatok után, ha egyéb okok miatt nem vált szükségessé a kórházi felvétel, az edukációt is ambulánsan végeztük. A kórházi tartózkodás idıtartama, átlagosan 8.6 (2-31) nap. tehát elsısorban terhespathológiai okokkal, ritkábban MVT kezelésével volt összefüggésben. Tizennyolc beteget, azaz a gondozottak csaknem felét (42%) csupán járóbetegként kezeltük (III. táblázat).
III. táblázat. A gondozás további jellemzıi.
IV. táblázat. LMW heparin terápia lehetséges szövıdményei. A negyvenkét betegbıl huszonhárom spontán szült, tizenkilenc esetben császármetszést végeztünk, közülük tizennyolcnál a mütét elektív célú volt. Sectio caesarea indikációját minden esetben az LMWH kezeléstıl független szülészeti okok
képezték. Anyai részrıl frakcionált heparin adás mellett szövıdményként elsısorban vérzés, thrombocytopenia és osteoporosis lehetısége ,jön szóba (8, 9). Mivel a frakcionált heparin nem jut át a placentán, magzati ártalom gyógyszerhatás révén nem fordulhat elı (IV. táblázat). Gondozott betegeink között a frakcionált heparin kezeléssel összefüggésbe hozható anyai, vagy magzati szövıdményt, egy esetben sem észleltünk. A terhesek thrombocyta száma minden esetben referencia tartományon belüli volt. A szülést, illetve császármetszést kísérı vérzést egy esetben sem minısítette a szülést vezetı orvos a heparinnal nem kezelt terheseknél intenzívebbnek, illetve kiterjedtebbnek. Vérzéssel összefüggı szövıdmény nem volt. Annak ellenére, hogy frakcionált heparin kezelés mellett az elızıek értelmében magzati ártalom nem várható, jelentısége miatt hangsúlyozzuk, hogy gondozott betegeink újszülöttjeiné1 sem fejlıdési rendellenességet, sem vérzéses vagy egyéb szövıdményt nem észleltünk. Egy újszülöttnél leírt kis kiterjedéső kamrai sövény defektus esetében a kóroki kapcsolatot kizártnak tartjuk, mivel a mater LMWH kezelése a 29. terhességi héten, tehát a szívfejlıdést meghatározó periódusnál lényegesen késıbb kezdıdött. A csecsemıt gondozó gyermek-kardiológustól nyert információk szerint a defektus az elsı hónapokban spontán záródott. A gyermek egészséges, fejlıdése zavartalan. Osteoporosis elıfordulását nem vizsgáltuk. Irodalmi adatokból azonban ismert, hogy a frakcionált heparinok esetében osteoporosis is lényegesen ritkábban fordul elı, mint natrium-heparin adásakor. Szülést követıen mindazoknál a terheseknél (21 fı), akik elızményeik alapján nem igényeltek tartós anticoagulans kezelést (pl. varicositas cruris, thrombofilia, elızetes MVT és/vagy PE nélkül) a kórházi tartózkodás alatt vagy az azt követı 2-3 héten belül - az elváltozás súlyosságától függıen - fokozatos dózis redukcióval befejeztük az LMWH prevenciót. Tizenhét betegné1 a gyermekágyi szak fokozott thromboembolia kockázata miatt (pl. thrombofilia, mitralis mőbillentyő viselése, recidiv MVT az elızményben) az antikoagulálást a teljes gyermekágyi szakban is folytattuk. Közülük tizenkettınél a szoptatás ideje alatt Syncumar kezelésre tértünk át, négy betegnél frakcionált heparint adtunk. Elıbbiek közül négy olyan esetben, ahol a thromboemboliára hajlamosító tényezı vagy tényezık állandósultak - pl. AT-III hiány állapot, mitralis mőbillentyő jelenléte - a tartós acenocumarol prevenciót természetesen a gyermekágyi szak után is folytattuk. A két, terhesség idején kialakult MVT után azonban csak annyi ideig, amely a nem terhes, mélyvénás thrombosison átesett betegek esetében is ajánlott, az MVT helyétıl és kiterjedésétıl fiiggıen (10). Nyolc esetben a gyermekágyi szak lezajlása után a prevenciót már nem tartottuk indokoltnak. A négy trauma kapcsán alkalmazott thromboprofilaxis, minden esetben még szülés elıtt. a traumás történés gyógyulása után befejezhetı volt. Mindezek mellett valamennyi terhesnek II. fokozatú kompressziós harisnya viselését javasoltuk a terhesség során, illetve a gyermekágyi szakban, varicositas esetén a késıbbiekben is. Megbeszélés Thrombosis megelızése, illetve kezelése a terhesség bármely idıszaká ban szükségessé válhat. Kumarin származékok adása az irodalmi adatok többsége alapján ma már a terhesség egyetlen szakaszában sem ajánlott (3). Kivételt képeznek a mőbillentyőt viselı terhesek, akiknél kardiológusok egy csoportja a középsı trimeszterben kumarin adását tartja biztonságosabbnak intrakardiális thrombusképzıdés elkerülésére. A kérdés ma sem tekinthetı lezártnak (9, 10).
Terhesek esetében mind a primer, mind a szekunder profilaxis általában több hetes gyógyszeradást jelent. Hosszú távú kezelésre pedig LMW heparinok kevésbé szoros laboratóriumi ellenırzési igényük és számos elınyös hatásuk alapján kedvezıbbnek tőnnek a frakcionálatlan heparinoknál (V. táblázat).
V, táblázat. Miért elınyös terhesség alatt az alacsony molekulatömegő heparin kezelés?
VI. táblázat. Mikor szükséges terhesség alatt profilaktikus és/vagy terápiás antikoagulációs kezelés? A hazai szakirodalomban Boda és rntsai. (2. 3), valamint Rákóczi (13) számoltak be LMW heparinok terhes ség idején történt alkalmazásának kedvezı tapasztalatairól. A kis molekulatömegő heparin készítmények számos elınyös hatásuk révén ma már csaknem teljesen kiszorítják a nem frakcionált heparin készítményeket a terhesség alatti anticoagulációs kezelési gyakorlatból. Az anticoagulációs kezelést igénylı terhességi kórképeket a hazai irodalomban Rákóczi (1997) foglalta össze. A VI. táblázatban némi módosítással tüntettük fel azokat a kórképeket, amelyeknél az antithrombotikus kezelés vagy megelızés szükségessége véleményünk szerint felmerül, illetve indokolt. Bár a kis molekulatömegő heparinok alkalmazásának elınyeit mára nagy számú terhes kezelésével nyert tapasztalatok bizonyítják, a prevenciót igénylı rizikó
kategóriák és a prevenció céljára javasolt LMWH dózisok tekintetében még nem alakult ki egységes álláspont (8, 9). Boda és mtsai. az anti-FXa aktivitás mérése során (2) azt tapasztalták, hogy a terhesség második felében az LMWH mennyiségét a kellı hatékonyság érdekében növelni szükséges. Magunk, hazai és nemzetközi ajánlásokat (8. 10) követve, valamint saját kezdeti tapasztalataink alapján a preventív dózist, minden esetben egyedileg határoztuk meg. figyelembe véve a (bizonyított) veleszületett és szerzett thrombofiliás faktorok jellegét és halmozódását, illetve a prevenció okát, a terhes thromboemboliás anamnézisét, az adott terhességi kort és a terhes testtömegét is. Az idıközben e tekintetben egyre gyarapodó ismeretek szintén amellett szólnak, hogy a thromhoemboliás veszélyeztetettségnek a fenti szempontok szerint különbözı fokozatok léteznek és az ennek megfelelı szintő prevenció érdekében minimum három rizikócsoport (alacsony, közepes és magas rizikó) megkülönböztetése feltétlenül indokolt. Valamennyi rizikócsoportban azonos ajánlás a II. kompressziós fokozatú harisnya viselése, különbözı azonban az LMWH javasolt dózisa és adásának idıtartama. A terhesség során megelızés céljából kezdetben általánosan javasolt 0,3, illetve 2x0.3 ml nadroparin/nap dózis esetenkénti elégtelenségét két általunk kezelt gravidánál az ezen kezelés ellenére is kialakult phlebothrombosis ténye megrısítette. (Eredmények alcím alatt emutett 1. és 3. eset. kezdeti tapasztalatok.) A harmadik terhesnél korábbi MVT és kombinált thrombofilia (APCR és PS csökkenés), illetve mérsékelt obesitas miatt alkalmazott 1x0,3 nadroparin ellenére a 28. terhességi héten recidív MVT alakult ki. Az elsı átlagos súlyú terhesnél elızménybıl ismert iliofemoralis mélyvénás thrombosis és APCR miatt alkalmazott 2x0.3 ml nadroparin ellenére alakult ki recidív MVT a 26. héten. A phlebothrombosis kezelésére ajánlott, ún. "terápiás" adagú nadroparint a megszokott 2-3 hét után is adva, újabb recidiva nem fordult elı, amely véleményünk szerint bizonyítja azt az álláspontot. hogy halmozott veszélyeztetı tényezık esetén, illetve a terhesség elırehaladtával szükség lehet a prevenció céljára adott frakcionált heparin dózisának növelésére, adott esetben az egyébként kezelésre ajánlott dózisig is, amelyet ,.emelt dózisú prevenciónak" ne-veztünk. Terápiás adagként az alkalmazási elıírásnak megfelelı, testsúlyhoz illesztett dózisú LMWH-t adtunk, naponta két részre osztva. Thrombofiliában szenvedı tizenhét terhesünk közül csupán háromnál kezdtük a thrombosis megelızést az elsı trimeszterben. Praeconcepcionális idıszakban gondozott esetünk nem volt. A szülés utáni gyermekágyban alkalmazott profilaxis idıtartamára vonatkozóan szintén nincs egységes ajánlás, kivéve azokat az eseteket, ahol MVT és/vagy PE zajlott. A laktáció ideje alatt szabadon alkalmazható Syncumar révén a szülést követı anticoaguláns kezelés idıtartama a beteg állapotától, a rizikófaktoroktól függı ideig megnyújtható. A közepes és súlyos rizikó kategóriákban általában a gyermekágy teljes idejére javasolt az anticoaguláns kezelés kiterjesztése (8, 9. 10). Eredményeink alapján a terhesség alatti kis molekulatömegő heparin profilaxis és kezelés hatásos és biztonságos, ambuláns formában is jól alkalmazható, egyúttal költségkímélı és a beteg számára jobb életminıséget biztosít. Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondunk Melegh Béla tanár úrnak és munkatársainak a Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézetében végzett molekuláris biológiai vizsgálatokért, amelyekkel munkánkat segítették.
Irodalom 1. Bergvist, D. U., Hedner: Pregnancy and venous thrombo-embolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 62: 449-4.53 (1983). 2. Boda Z., László P., Rejtı L. és munkakatár saik: Thrombembolia profilaxis kis mole kulatömegő heparin alkalmazásával thromboflliás terhesekben. Orv. Hetil. 137: 183-185 (1996). 3. Boda Z., László P., Pfliegler Gy. és munkatársaik:: Thrombofilia, anticoaguláns terápia és terhesség. Orv. Hetil. 139: 31123116 (1998). 4. Doszpod J., S'as G.: A thrombosishajlam jelentısége a szülészen és nıgyógyászati gyakorlatban. Magyar Nıorv. Lapja 59: 347-351 (1996). 5. Hirch, J.. Crowther, M.: Low molecular weight heparin for the out-of hospital treatment of venous thrombosis: ranonale and clinival results. Thromb. Haemost. 78: 689-692 (1997). 6. Hull, R. D., Reskob, G. E., Pinco, G. F. et al.: Subcutaneous low molecular weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal vein thrombosis. N. Eng. J. Med. 326: 975-982 (1992). 7. Lensing, A. W., Martin, H. P., Davidson, B, L., Hirsh, J.: Treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparins. A meta-analysis. Arch. Intern. Med. 155: 601-607 (1995). 8. Lindhoff Last, E., Sohn, Ch,, Ehrly, A. M.. Bau-ersachs, R. M.: Aktuelles Manage ment der Thromboembolie in .Schwangerschaft und Wochenbett. Zentralblatt für Gynecologie 122: 4-17 (2000). 9. Lockwood, C. J.: Inher~ted Thrombophilias in Pregnant Patients: Detection and Treatment Pradigm. Obstet. Gynecology 99: 333-341 (2002). 10. Magyar konszenzus nyilatkozat: A throm boembóliák megelızése és kezelése. (2001). 11. Melissari, E., Park:er. C. J, Wilson, N. V. et al.: Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb. Haeanost. 68: 652-656 (1992). 12. Prandoni, .P., Lensing, A. W. A., Büller, H. R. et al.: Compar~son of subcutaneous low molecular weight heparin with intravenous standard heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N. Eng. J. Med. 339: 441-445 (1992). 13. Rákóczi J.: Vénás thromboembólia kezelése a terhesség alatt. Gyógyszereink 47: 63-69, (1997). 14. The European Fraxiparin Study (EFS ) Group: Comparison of a low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the prevennon of deep vein thrombosis in patients undergoing abdominal surgery. Br. J. Surfi. 75: 10581063 (1988).
15. Toglia, M. R., Weg, J. G.: Venous theromboembolism during pregnancy. N. Eng. J. Med. 335: 108-114 (1996). 16. Toglia, M. R., Weg, J. G.: Venous theromboembolism during pregnancy. N. Eng. J. Med. 335: 108-114 (1996). Dr. Riba Mária Vas Megyei Markusowsky Kórház Szombathely, Markusowsky u.. 3.
Érbetegségek: 2003/1.
