behandeling van hiv-geïnfecteerde zwangeren preventie van virustransmissie en bijwerkingen bij moeder en kind

Stand van zaken

K L I NI SCH E PR AK TI JK

Behandeling van hiv-geïnfecteerde zwangeren: preventie van virustransmissie en bijwerkingen bij moeder en kind Kees Boer, Jeanine F. Nellen, Marion E. Kreyenbroek en Mieke H. Godfried

• Zonder interventie varieert de kans op hiv-overdracht van moeder naar kind van minder dan 10% tot meer dan 60%, afhankelijk van de hoeveelheid vrij circulerend hiv in het plasma. • De preventie van hiv-overdracht van moeder naar kind steunt op het perinataal geven van een combinatie van antiretrovirale middelen (‘highly active antiretroviral therapy’; HAART) aan zowel moeder als kind. • De waarde van de electieve sectio bij een effectieve behandeling met HAART in de zwangerschap is zeer beperkt. • Exclusieve borstvoeding leidt niet tot een hogere hiv-transmissie dan flesvoeding, maar dit effect blijkt in de praktijk niet tot een succesvolle strategie te leiden. • Door de ruime schaal waarop preventieve behandeling met HAART wordt toegepast, is het duidelijk dat in het algemeen het gebruik van HAART in de zwangerschap relatief veilig is. Of dit ook geldt voor de toepassing van specifieke, vaak nieuwere middelen is door schaarste aan gegevens vaak onbekend. • Wat betreft de zwangere is het in de eerste weken na de start van de behandeling belangrijk om te letten op bijwerkingen als hepatotoxiciteit. Voor de zwangerschap lijkt vroeggeboorte het belangrijkste bijeffect te zijn. Deze treedt eigenlijk alleen op wanneer HAART gedurende de gehele zwangerschap moet worden gebruikt. Bij de neonaat kunnen mitochondriale toxiciteit en hematologische effecten optreden. Deze lijken klinisch onbelangrijk, maar langetermijneffecten zijn niet uitgesloten. • Van geen enkel antiretroviraal middel bestaan voldoende gegevens over langetermijneffecten bij het kind om te spreken van bewezen veiligheid.

Academisch Medisch Centrum/ Universiteit van Amsterdam, afd. Verloskunde, Amsterdam. Dr. K. Boer, gynaecoloog; M.E. Kreyenbroek, maatschappelijk werkster. Afd. Inwendige Geneeskunde: dr. J.F. Nellen en dr. M.H. Godfried, internisten. Contactpersoon: dr. K. Boer ([email protected]).

Wereldwijd worden ongeveer een half miljoen kinderen per jaar via hun moeder met hiv geïnfecteerd. In Nederland kunnen we hiv-geïnfecteerde zwangeren effectief opsporen en behandelen, en kan de overdracht van hiv worden voorkomen sinds per 2004 de hiv-test in de prenatale screening is opgenomen. Per jaar gaat het om gemiddeld 100 besmette vrouwen met een doorgaande zwangerschap. In het Tijdschrift is eerder aandacht besteed aan de profylactische behandeling van hiv-geïnfecteerde zwangeren en de eerste goede resultaten daarvan in Nederland.1-3 In dit artikel bespreken wij recente resultaten van de preventie van perinatale transmissie. Ook besteden wij aandacht aan een aantal minder bekende nadelen van de medicamenteuze behandeling voor de zwangere, de zwangerschap en het kind. Voor dit artikel zochten wij in Medline via uitgebreide zoekacties (‘(HAART OR - alle indivuele antiretrovirale middelen -) AND (pregnancy OR fetus OR infant OR (mother AND child AND transmission) OR MTCT)’). HAART betekent ‘highly active antiretroviral therapy’, een combinatie van meestal 3 verschillende antiretrovirale middelen; de afkorting MTCT staat voor ‘mother-toNED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B410

1


child transmission’. De bij dit artikel aangehaalde literatuur betreft voornamelijk recente bronnen.

Transmissie van moeder naar kind Zonder interventie varieert de kans op hiv-overdracht van moeder naar baby van minder dan 10% tot meer dan 60%, afhankelijk van de hoeveelheid vrij circulerend hiv in het plasma (‘HIV-RNA-load’). Deze relatie tussen HIV-RNA-hoeveelheid en overdracht is in veel studies aangetoond.4 Recent bleek dat de overdracht tijdens de zwangerschap nog sterker samenhangt met het hiv dat in het DNA van de geïnfecteerde moederlijke lymfocyt is ingebouwd.5 In de dagelijkse praktijk maken we nog geen gebruik van deze kennis. Perinatale overdracht vindt gemakkelijker plaats naar meisjes dan naar jongens. De nieuwste verklaring hiervoor is een immunologische: de bij jongetjes in het Y-chromosoom aanwezige antigenen zorgen voor een sterkere afweerreactie tussen moeder en kind; dit gaat de hiv-overdracht van moeder naar kind kennelijk tegen. Naarmate de gelijkenis tussen de HLA-antigenen op de lymfocyt van de moeder en die van het kind groter is en er een geringere afweerreactie is, is de kans op overdracht juist groter. Transmissie vóór een zwangerschapsduur van 28 weken in een doorgaande zwangerschap is zeldzaam. Na een positieve hiv-testuitslag in het eerste trimester is er dus voldoende tijd om een effectieve preventieve behandeling te geven. De trofoblastlaag van de placenta vormt kennelijk een relatief goede protectie tegen vrij circulerend hiv. Vanaf welke zwangerschapsduur infectie mogelijk is, is niet bekend. In het laatste trimester en met name als zich een infectieziekte voordoet die de placenta aantast, passeert het vrij circulerende of het in de lymfocyt aanwezige hiv soms wel de placentabarrière en bestaat de kans op transmissie. Voorbeelden van dergelijke placentaire infecties zijn syfilis, chorioamnionitis en malaria. In dergelijke gevallen is de kans op infectie van het kind tussen de 2 en 8 keer hoger dan wanneer deze infecties er niet zijn. Bij de baring lijkt vooral de lokale aanwezigheid van hiv in de tractus genitalis van belang voor transmissie. Genitale infecties trekken lymfocyten aan en daarmee ook het hiv. Omdat de oorzaak van vroeggeboorte of het voor tijdig breken van de vliezen vaak een infectie is, is het begrijpelijk dat deze gebeurtenissen een risico vormen voor overdracht. Voor de kliniek is een recente studie van belang waarin een verband werd aangetoond tussen placentaire microtransfusies tijdens de partus en hiv-overdracht.6 Hieruit mag worden afgeleid dat infecties met hiv tijdens de 2

geboorte niet altijd het gevolg zijn van de reis van de vrucht door een geïnfecteerd geboortekanaal, maar dat deze ook hematogeen kunnen plaatsvinden. Het Nederlandse advies om de baby snel af te navelen wordt door dit onderzoek ondersteund. Borstvoeding

Wereldwijd is ongeveer 40% van de met hiv besmette kinderen geïnfecteerd geraakt via borstvoeding. Dit komt, omdat in de niet-geïndustrialiseerde wereld borstvoeding nog steeds wordt aangeraden om sterfte door diarree en longontsteking te voorkomen. Juist vanwege dit borstvoedingsdilemma leverde een gerandomiseerde voedingsstudie in Zuid-Afrika een positieve nevenbevinding op.7 Het bleek namelijk dat exclusieve borstvoeding niet leidde tot een hogere hiv-transmissie bij 3 maanden dan flesvoeding. Ook leidde het tot een lagere transmissie dan die bij niet-exclusieve borstvoeding met de gebruikelijke voedseltoevoegingen. De verklaring hiervoor is dat door ander voedsel dan moedermelk een afweerreactie in het maagdarmstelsel teweeggebracht wordt, waardoor hiv uit de moedermelk het lichaam wordt ingesluisd. Het voornoemde gunstige effect van exclusieve borstvoeding werd echter tenietgedaan door de hieropvolgende periode waarin niet-exclusieve borstvoeding werd gegeven. Ook een recentelijk gepubliceerde trial waarin exclusieve borstvoeding werd volgehouden tot 6 maanden en dan abrupt werd vervangen door andere voeding, liet geen verbetering zien ten opzichte van gewone borstvoeding, mogelijk doordat veel vrouwen tegen de afspraak in doorgingen met de borstvoeding naast de gewone voeding.8

Preventie van transmissie van moeder naar kind HAART. In Nederland begint men bij onbehandelde vrouwen met HAART rond een zwangerschapsduur van 24 weken. Bij vrouwen die al HAART gebruiken, wordt deze gecontinueerd, eventueel in aangepaste vorm, waarbij gekozen wordt voor de veiligste middelen. Daarnaast krijgen alle baby’s gedurende 4 weken post partum antiretrovirale middelen als postexpositieprofylaxe. Door de ruime schaal waarop preventieve behandeling met HAART wordt toegepast, is het duidelijk dat in het algemeen HAART-gebruik in de zwangerschap relatief veilig is. Voor de preventie van perinatale transmissie is deze medicamenteuze therapie de behandeling van eerste keus. Een electieve keizersnede kan dienen als ‘veiligheidsklep’, mocht medicamenteuze behandeling om wat voor reden dan ook falen. Dit beleid wordt in de praktijk sinds 1998 in de meeste centra in Nederland toegepast. De effectiviteit van HAART als preventieve maatregel is

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B410

Risico’s van antiretrovirale therapie De Nederlandse richtlijn voor de preventie van moederkindoverdracht van hiv is gebaseerd op het gebruik van HAART in de zwangerschap en duotherapie gedurende 4 weken aan de neonatus.1 Als eerste keus voor de zwangere wordt een combinatie aanbevolen van 2 nucleoside‘reverse’-transcriptaseremmers (verder te noemen:

nucleosideanaloga) met ofwel een proteaseremmer ofwel nevirapine. De combinatie die op dit moment het meest gebruikt wordt, is zidovudine en lamivudine als nucleosideanaloga en lopinavir of ritonavir als proteaseremmer. Als er geen tekenen zijn van resistentie bij de moeder, is het beleid om de baby te behandelen met een combinatie van zidovudine en lamivudine. De Nederlandse richtlijn over hiv en zwangerschap is te vinden op www.cbo.nl/ product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_antiretrov_ 2007.pdf. In de volgende paragrafen beschrijven wij de potentiële nadelen van deze profylaxe. Effect op de zwangere

Antiretrovirale middelen lijken bij zwangeren vaker verschijnselen van toxiciteit te veroorzaken dan bij nietzwangeren. Het is belangrijk dat ook huisartsen hiervan op de hoogte zijn, omdat patiënten zich soms met dergelijke klachten, zoals huiduitslag, misselijkheid en diarree, eerst tot de huisarts wenden. Met name de verschijnselen van een stevens-johnsonsyndroom, dat wil zeggen pijnlijke orale of vaginale slijmvliezen met eventueel ulceraties bij gebruik van nevirapine, moeten vroegtijdig worden herkend om erger te voorkomen. Ernstige met nevirapine samenhangende hepatotoxiciteit en sterfte komen bij vrouwen met een redelijk goede cellulaire afweer, namelijk een CD4+-celaantal > 250 × 106/l, vaker voor dan bij mannen. Het is onduidelijk of zwangerschap de nevirapinetoxiciteit doet toenemen. Een retrospectieve studie liet zelfs een vermindering zien van met nevirapine samenhangende exantheem en hepatotoxiciteit.12 Toch wordt in vele richtlijnen gewaarschuwd voor het gebruik van nevirapine in de zwangerschap, zeker bij vrouwen met een niet verlaagde cellulaire afweer. Het is belangrijk om na start van de behandeling de zwangere te waarschuwen voor een mogelijk exantheem en om in de eerste weken de transaminasen in het bloed te vervolgen.13 Proteaseremmers hebben invloed op het glucosemetabolisme, hetgeen zich bij niet-zwangeren kan manifesteren als een gestoorde glucosetolerantie en zelfs als diabetes mellitus.14 Hiv-geïnfecteerde vrouwen die HAART gebruiken, moeten daarom vooralsnog beschouwd worden als een hoogrisicogroep voor het krijgen van een gestoorde glucosetolerantie.15 Bij het gebruik van de nucleosideanaloga didanosine en stavudine als onderdeel van HAART is in de zwangerschap lactaatacidose opgetreden. De combinatie van deze middelen is daardoor onwenselijk. Effect op de zwangerschap

Een verhoogd risico op prematuriteit, een laag geboortegewicht, pre-eclampsie en zwangerschapsdiabetes zijn in enkele grote studies wel gevonden en in andere weer niet.


3


voor het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam en het Erasmus MC in Rotterdam reeds in 2007 beschreven in de zogenaamde AMRO-studie.9 Er werd in deze studie geen overdracht gezien bij ruim 150 vrouwen. Ook in diverse grote cohortstudies uit de westerse wereld is de effectiviteit van HAART gebleken, met een afname van de overdracht van gemiddeld 25% naar minder dan 1-2%. In Nederland wordt alleen HAART aangeraden; internationaal wordt ook nog wel gepleit voor monotherapie met zidovudine bij een plasma-hiv-RNA-hoeveelheid < 1000 virusdeeltjes/ml, omdat bij lage hoeveelheden vorming van virusresistentie niet waarschijnlijk wordt geacht.10 Meestal wordt dan het advies gegeven om tevens protocollair een electieve sectio te verrichten. Electieve sectio caesarea niet beter dan HAART. Gerandomiseerd onderzoek waaruit bleek dat een electieve sectio voordat HAART werd toegepast de overdracht met 80% kon verlagen, werd pas in 1999 gepubliceerd. Dit was nadat in Nederland al gekozen was voor HAART als preventieve behandeling en nog nauwelijks voor een routinematige electieve sectio. In sommige andere Europese landen was de electieve sectio als preventie tegen moeder-kindtransmissie wel op grote schaal ingevoerd. In landen als Italië en Duitsland wordt nog bijna uniform een electieve sectio toegepast, ondanks dat het gebruik van HAART in de zwangerschap ook daar inmiddels volledig is geïmplementeerd. In Nederland en België wordt de electieve sectio slechts in een minderheid van de gevallen uitgevoerd, met overal dezelfde goede resultaten. De toegevoegde waarde van deze ingreep bij een effectieve behandeling met HAART in de zwangerschap is dus op zijn best zeer beperkt. In de reeds genoemde AMRO-studie werd berekend dat minstens 131 keizersneden bij hiv-geïnfecteerde zwangeren nodig zijn om een infectie van 1 baby te voorkomen, en dat getal is inmiddels alleen maar groter geworden.9 Minder ingrijpende en goedkopere preventieve behandelingen dan HAART of een electieve keizersnede zijn in de derde wereld getest en tot voor kort niet effectief gebleken. Dit geldt onder andere voor reiniging van het geboortekanaal met benzalkoniumchloride, suppletie met vitamine A of zink en antibiotische behandeling van bacteriële vaginose.11


Een toename van prematuriteit is vooral beschreven in Europese cohorten, maar werd niet bevestigd in Amerikaanse cohorten.9,16 De hogere kans op prematuriteit lijkt samen te hangen met de duur en de aard van het HAARTgebruik in de zwangerschap. Prematuriteit wordt met name gezien bij toepassing van HAART vóór de conceptie en bij proteaseremmers bevattende HAART.9,16 Het is niet uitgesloten dat de prematuriteit het gevolg is van de verder gevorderde infectie met hiv, die de HAARTbehandeling nodig maakte. Ook wat betreft een laag geboortegewicht leveren de studies geen consistent patroon op. Mogelijk heeft dit te maken met populatieverschillen, maar het kan ook

berusten op analyseverschillen. In Amerikaanse studies wordt bijvoorbeeld voornamelijk naar een absoluut geboortegewicht gekeken en wordt in het algemeen niet gecorrigeerd voor cofactoren die de zwangerschapsuitkomst beïnvloeden, zoals etniciteit, eerdere prematuriteit, roken en drugsgebruik. De door HAART geïnduceerde verbeterde cellulaire afweer wordt gezien als belangrijkste verklaring voor het verband tussen HAART-gebruik en vroeggeboorte. In een normale zwangerschap is de cellulaire weerstand juist verminderd en gemoduleerd. Vanwege het tegenovergestelde effect van HAART werd bij deze therapie ook een verhoogde kans op pre-eclampsie verwacht. In

TABEL Dierproefgegevens en humaan-klinische data van antiretrovirale middelen*

antiretroviraal middel

placentapassage (ratio pasgeborene versus moeder)

carcinogeniciteit (lange termijn; diermodel)

teratogeniteit (diermodel)

nucleosideanalogon ZDV ddC ddI d4T 3TC ABC TDF FTC

+ (mens; 0,85) + (aap; 0,30-0,50) + (mens; 0,50) + (aap; 0,80) + (mens;1,0) + (knaagdier) + (mens; 0,95-0,99) + (knaagdier; 0,40-0,50)

+ (knaagdier) + (knaagdier) + (knaagdier) + (knaagdier) + (knaagdier) -

+ (knaagdier; hypospadie, 1 studie bij de mens) + (knaagdier; skeletdefecten, hydrocefalus) + (knaagdier; skeletdefecten, anasarca) - (osteomalacie) -

nonnucleoside’reverse’-transcriptase remmer NVP + (mens; 1,0) EFV + (aap; knaagdier 1,0)

+ (knaagdier) + (muis)

+ (mens, aap; neuralebuisdefecten)

proteaseremmer IDV SQV RTV NFV LPV FPV AZV TPV DRV

minimaal (mens) minimaal (mens) minimaal (mens) minimaal (mens) + (mens; 0,20) onbekend minimaal (mens) onbekend onbekend

+ (schildkliercarcinoom) + (knaagdier; hepatocellulair carcinoom) + (knaagdier; schildklier) + (knaagdier; hepatocellulair carcinoom) + (knaagdier; hepatocellulair carcinoom) + (knaagdier) nog gaande niet voltooid

- (extra ribben, verhoogde bilirubinewaarde) - (cryptorchisme) - (knaagdier; skeletdefecten) - (abortus, skeletdefecten) - (verhoogd bilirubine) - (knaagdier; verminderde botvorming bij ratten) -

overig† ENF MRV RGV

onbekend onbekend + (rat; 1,5-2,5)

niet verricht nog gaande

- (knaagdier; extra ribben)

+ = aangetoond; - = geen gegevens bekend; ZDV = zidovudine; ddC = zalcitibine; ddI = didanosine; d4T = stavudine; 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; TDF = tenofovir; FTC = emtricitabine; NVP = nevirapine; EFV = efavirenz; IDV = indinavir; SQV = saquinavir; RTV = ritonavir; NFV = nelfinavir; LPV = lopinavir; FPV = fosamprenavir; AZV = atazanavir; TPV = tipranavir; DRV = darunavir; ENF = enfurtide; MRV = maraviroc; RGV = raltegravir. *Gebaseerd op: ‘Recommendations for use of antiretroviral drugs in pregnant hiv-infected women for maternal health and interventions to reduce perinatal HIV transmission in the United States, July 8, 2008’, gevonden op http://AIDSinfo.nih.gov) †Overige = fusie-, ‘entry’- of integraseremmers.

4


Effect op de foetus en de neonatus

In het algemeen passeren nucleosideanaloga en nevirapine de placenta goed, de proteaseremmers passeren deze daarentegen nauwelijks. Het is tot nog toe niet bekend of het voor de protectie van de baby belangrijk is dat antiretrovirale middelen, al dan niet deels, bij het kind terechtkomen om ter plekke infectie van CD4-cellen te voorkomen, of dat dit juist vermeden moet worden om toxiciteit te voorkomen. De nadelige effecten van deze middelen worden door grote studiegroepen in de VS en Europa prospectief nagegaan (www.apregistry.com/forms/inte rim_report.pdf).17 Tot nog toe zijn in de betreffende studies ruim 20.000 kinderen gevolgd. De gegevens over mogelijke toxische effecten zijn desondanks beperkt. Vaak wordt antiretrovirale behandeling gestart in de tweede helft van de zwangerschap, dat wil zeggen na de organogenese. Een toenemend aantal vrouwen wordt echter zwanger terwijl zij reeds antiretrovirale medicijnen gebruiken. Dierexperimenteel onderzoek naar individuele middelen heeft nog weinig bewijs voor teratogeniteit geleverd en ook bij mensen zijn slechts een paar middelen enigszins verdacht (tabel). Mitochondriale disfunctie. Effecten op de foetale ontwikkeling kunnen echter ook na de organogenese plaatsvinden. Het zorgwekkendst tot nu toe is de gerapporteerde mitochondriale disfunctie na prenatale expositie aan nucleosideanaloga. Deze bijwerking is bekend bij hiv-geïnfecteerde volwassenen die HAART gebruiken en uit zich in neuropathie, myopathie en cardiomyopathie, steatosis hepatis, pancreatitis, lactaatacidose en verlies van subcutaan vet, met name in het gezicht en op de extremiteiten. Genoemde verschijnselen zijn vanzelfsprekend zeer onwenselijk bij in principe gezonde neo naten. Echter, bij nauwkeurige intracellulaire meting van het mitochondriale DNA wordt deze toxiciteit niet in alle studies aangetoond.18-23 Klinisch relevante uitingen hiervan zijn bij de mens zeldzaam. Hematologische veranderingen. Na prenatale of neonatale blootstelling aan antiretrovirale medicatie zijn ook hematologische veranderingen bij neonaten waar genomen in de vorm van iets verlaagde waarden voor hemoglobine, trombocyten, neutrofielen, het totaal aantal lymfocyten, CD4+-, en CD8+-T-cellen.24,25 Mogelijk verlopen deze veranderingen via myelotoxische effecten op de hematopoëtische stamcellen. Klinisch lijken de

beschreven effecten niet groot, maar langetermijngegevens ontbreken. Als laatste blijkt uit dierexperimenteel onderzoek dat veel antiretrovirale middelen carcinogene eigenschappen hebben. De weinige transplacentaire carcinogeniteits onderzoeken bij dieren suggereren een verhoogd risico op latere maligniteiten na perinatale expositie (zie de tabel). Voor de mens is echter nog geen toegenomen incidentie van maligniteiten gemeld. Omdat langetermijn gegevens ontbreken, is het belangrijk om deze kinderen zorgvuldig te volgen. In dit opzicht is het van belang dat kinderen die sinds enkele jaren zijn blootgesteld aan HAART net als hun moeders centraal worden geregistreerd door de Stichting HIV Monitoring (www.hivmonitoring.nl).

Conclusie De zeer effectieve preventie van de transmissie van hiv van moeder naar kind is gebaseerd op de behandeling van zowel de moeder als het kind met antiretrovirale middelen. De toegevoegde waarde van een electieve sectio lijkt zeer beperkt wanneer HAART bij de moeder het virus voldoende onderdrukt. De medicamenteuze behandeling heeft in potentie nadelen voor de zwangere, de uitkomst van de zwangerschap en de neonaat, maar in de praktijk lijken deze beperkt te zijn. Wat betreft de zwangere is het in de eerste weken na de start van de behandeling belangrijk om te letten op bijwerkingen als hepatotoxiciteit. Voor de zwangerschap lijkt vroeggeboorte het belangrijkste bijeffect te zijn. Deze treedt eigenlijk alleen op wanneer HAART in de gehele zwangerschap moet worden gebruikt. Bij de neonaat kunnen mitochondriale toxiciteit en hematologische effecten optreden. Deze lijken klinisch onbelangrijk, maar langetermijneffecten zijn niet uitgesloten. Aanbevolen wordt om de zwangere door de gynaecoloog, de internist en de kinderarts in teamverband te laten behandelen en om het kind liefst tot de volwassenheid te volgen om zicht te krijgen op mogelijke effecten op de lange termijn. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 7 mei 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B410

> Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk ●


5


de genoemde AMRO-studie werd bij de zwangeren die HAART kregen echter geen toename gevonden van preeclampsie of zelfs maar van een verhoogde bloeddruk ten opzichte van een gematchte controlegroep.9


Literatuur 1

Werkgroep antiretrovirale behandeling van de Nederlandse Vereniging van Aids Behandelaren. Herziene richtlijn ‘Antiretrovirale behandeling’. Tempelman C, Timmermans S, Godfried MH, Dieleman JP, Boer K, van der Ende ME. Krachtige antiretrovirale therapie (HAART) bij HIVpositieve zwangeren in Nederland, 1997-2003: veilig, effectief en met weinig bijwerkingen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2021-5.

3

Nellen JFJB, Godfried MH, Kreijenbroek ME, Scherpbier HJ, Prins JM, Boer K. De behandeling van HIV-1-geïnfecteerde zwangeren. Ned Jourdain G, Mary JY, Coeur SL, et al. Perinatal HIV Prevention Trial Group, Thailand. Risk factors for in utero or intrapartum mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1 in Thailand.

5

Fetal DNA admixture is associated with intrapartum mother-to-child Coutsoudis A, Pillay K, Spooner E, et al. Influence of infant-feeding

through 31 July 2008. Wilmington: Registry Coordinating Center; 2008. 18 Divi RL, Leonard SL, Kuo MM, et al. Transplacentally exposed human

Mutagen. 2007;48:201-9. CD-1 mice following perinatal exposure to AZT, 3TC, or AZT/3TC in combination. Environ Mol Mutagen. 2007;48:190-200. 20 Ekouevi DK, Touré R, Becquet R, et al. Serum lactate levels in infants

patterns on early mother-to-child transmission of HIV-1 in Durban,

exposed peripartum to antiretroviral agents to prevent mother-to-child

South Africa: a prospective cohort study. South African Vitamin A Study

transmission of HIV: Agence Nationale de Recherches Sur le SIDA et les

Group. Lancet. 1999;354:471-6.

Hépatites Virales 1209 study, Abidjan, Ivory Coast. Pediatrics.

Kuhn L, Aldrovandi GM, Sinkala M, et al; Zambia Exclusive

2006;118:e1071-7. 21 European Collaborative Study. Exposure to antiretroviral therapy in utero or early life: the health of uninfected children born to HIV-infected

Boer K, Nellen JF, Patel D, et al. The AmRo study: pregnancy outcome in HIV-1-infected women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vaginal delivery. Br J Obst Gynaecol. 2007;114:148-55.

10 Jamieson DJ, Clark J, Kourtis AP, et al. Recommendations for human immunodeficiency virus screening, prophylaxis, and treatment for pregnant women in the United States. Am J Obstet Gynecol.

women. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;32:380-7. 22 Alimenti A, Forbes JC, Oberlander TF, et al. A prospective controlled study of neurodevelopment in HIV-uninfected children exposed to combination antiretroviral drugs in pregnancy. Pediatrics. 2006;118:e1139-45. 23 Brogly SB, Ylitalo N, Mofenson LM, et al. In utero nucleoside reverse transcriptase inhibitor exposure and signs of possible mitochondrial

2007;197(3 Suppl):S26-32. Taha TE, Brown ER, Hoffman IF, et al. A phase III clinical trial of antibiotics to reduce chorioamnionitis-related perinatal HIV-1

dysfunction in HIV-uninfected children. AIDS. 2007;21:929-38. 24 Bunders M, Thorne C, Newell ML; European Collaborative Study. Maternal and infant factors and lymphocyte, CD4 and CD8 cell counts in

transmission. AIDS. 2006;20:1313-21. 12 Natarajan U, Pym A, McDonald C, et al. Safety of nevirapine in

uninfected children of HIV-1-infected mothers. AIDS. 2005;19:1071-9. 25 Pacheco SE, McIntosh K, Lu M, et al. Effect of perinatal antiretroviral

pregnancy. HIV Med. 2007;8:64-9. 13 Prevention of HIV Transmission from HIV Mothers to their Infants.

6

Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989

19 Chan SS, Santos JH, Meyer JN, et al. Mitochondrial toxicity in hearts of

of children in Zambia. N Engl J Med. 2008;359:130-41.

11

a meta-analysis. AIDS. 2007;21:607-15.

transcriptase inhibitor-induced mitochondrial toxicity. Environ Mol

Breastfeeding Study. Effects of early, abrupt weaning on HIV-free survival 9

in pregnant HIV-infected women and the risk of premature delivery:

and monkey newborn infants show similar evidence of nucleoside reverse

transmission of HIV-1 in Blantyre, Malawi. J Infect Dis. 2008;197:1378-81.

8

Trials Group A5084. Am J Obstet Gynecol. 2007;196;331.e1-7. 16 Kourtis AP, Schmid CH, Jamieson DJ, Lau J. Use of antiretroviral therapy

Arvold ND, Ngo-Giang-Huong N, McIntosh K, et al. Maternal HIV-1 2007;21:638-43.

7

antiretroviral therapy and glucose tolerance in pregnancy: AIDS Clinical

J Infect Dis. 2007;196:1629-36. DNA load and mother-to-child transmission. AIDS Patient Care STDS. 6

15 Hitti J, Andersen J, McComsey G, et al. Protease inhibitor-based

17 Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral

Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2005-8. 4

contributes to insulin resistance within 3 months of starting combination antiretroviral therapy. AIDS. 2008;22:227-36.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2399-405. 2

14 Blümer RM, van Vonderen MG, Sutinen J, et al. Zidovudine/lamivudine

drug exposure on hematologic values in HIV-uninfected children. An

Clinical Protocol for the WHO European Region. WHO. 2006; at:

analysis of the women and infants transmission study. J Infect Dis.

www.euro.who.int/pubrequests.

2006;194:1089-97.


behandeling van hiv-geïnfecteerde zwangeren preventie van virustransmissie en bijwerkingen bij moeder en kind

Recommend Documents