Beata Mladosievičová a kolektiv. Kardioonkologie. 2., přepracované a doplněné vydání

Beata Mladosievičová a kolektiv včasné diagnostice, sledování úspěšnosti terapie a progrese onemocnění.

NT-proBNP Od svého uvedení na trh v roce 2002 byla metoda Elecsys ® NT-proBNP citována ve více než 1  200 renomovaných publikacích a studiích, kde byly popsány jedinečné vlastnosti a výhody použití NT-proBNP u srdečního selhání, stratifikaci kardiovaskulárního rizika, diagnostiku a sledování léčby. Srdeční selhání postihuje více než 25 miliónů lidí na celém světě a v rozvinutých zemích odčerpává zhruba jedno procento všech nákladů na zdravotnictví, přičemž přibližně dvě třetiny nákladů jsou spojeny s  hospitalizací. Vhodným použitím NT-pro BNP při vedení léčby je možné výrazně zefektivnit léčbu, snížit četnost a délku hospitalizací pacientů a v neposlední řadě výrazně zvýšit kvalitu jejich života.

Troponin T high sensitivity S příchodem nové metody stanovení Elecsys ® Troponin T high sensitivity byl měřící limit posunut do dříve nebývalých mezí. Došlo k zásadním a velice diskutovaným změnám v doporučeních a zlepšením péče velice časnou diagnostikou akutních infarktů myokardu. Byly definovány nové vysoce rizikové skupiny pacientů s vysokou mortalitou. Diagnostická a prognostická hodnota cTnT-hs je stále předmětem rozsáhlých studií, čítající za necelých 6 let více než 250 renomovaných publikací.

www.roche-diagnostics.cz

2., přepracované a doplněné vydání

světě, na jejichž vrub padá 30 % všech úmrtí. Proto si vyžadují globální přístup k prevenci,

Kardioonkologie

Kardiovaskulární onemocnění jsou jedním z nejzávažnějších zdravotních problémů na celém

Beata Mladosievičová a kolektiv

Kardioonkologie

2., přepracované a doplněné vydání

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., je vedoucí Oddělení klinické patofyziologie Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Systematicky se věnuje kardiotoxicitě protinádorové léčby. Byla a je zodpovědnou řešitelkou mnohých vědeckovýzkumných grantových projektů z této oblasti. Je hlavní autorkou nebo spoluautorkou 6 monografií, publikovala kapitoly ve 12 vysokoškolských učebnicích a učebních textech pro studenty medicíny. Je první autorkou nebo spoluautorkou více než 170 publikací v domácích a zahraničních časopisech. Za svou odbornou činnost získala několik ocenění, mimo jiné prémii Slovenského literárního fondu za rok 2007. Výsledky své práce prezentovala na mnohých domácích a zahraničních kongresech (v USA, Kanadě, Austrálii a Evropě). Je členkou International CardioOncology Society (ICOS), International Society of Paediatric Oncology (SIOP) a American Society of Clinical Oncology (ASCO). Pracovala jako proděkanka Lékařské fakulty Univerzity Komenského v Bratislavě. Je členkou Vědecké rady Lékařské fakulty Masarykovy univerzity v Brně.

Beata Mladosievičová a kolektiv

Kardioonkologie 2., přepracované a doplněné vydání

GRADA Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a  šířena v  papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., a kolektiv

KARDIOONKOLOGIE 2., přepracované a doplněné vydání Hlavní autorka a editorka: Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. Kolektiv autorů: MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA, doc. MUDr. Mária Bucová, CSc., MUDr. Silvia Cingelová, PhD., doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD., MUDr. Monika Grešíková, PhD., prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc., MUDr. Pavla Látalová, doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc., prof. MUDr. Ján Murín, CSc., MUDr. Tomáš Pika, PhD., MUDr. Ján Rajec, PhD., MUDr. Mária Rečková, MUDr. Ľubica Roziaková, PhD., doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD., prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc., prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc., prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc., MUDr. Miroslava Valentová, dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC, MUDr. Jiří Vymětal, doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE: Recenzenti: Prof. MUDr. Lubomír Elbl, CSc. Doc. MUDr. Rudolf Kohn, CSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2014 Design Photo © Grada Publishing, a.s., 2014 Ilustrace na obálce © Znovuzrodenie Veronika Gabčová 2007 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 5519. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Jitka Straková Sazba a zlom Josef Lutka Počet stran 208 1. vydání, Bratislava 2012 1. české vydání, Praha 2014 Vytiskla tiskárna PBtisk s.r.o., Příbram Kniha vyšla také s podporou Nadacie Výskum rakoviny. Názvy produktů, firem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění však pro autory ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-4838-2 ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE: ISBN 978-80-247-9231-6 (pro formát PDF) ISBN 978-80-247-9232-3 (pro formát ePUB)

Pořadatelka a hlavní autorka Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Kolektiv autorů MUDr. Ljuba Bachárová, DrSc., MBA – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Mezinárodní laserové centrum, Bratislava Doc. MUDr. Mária Bucová, CSc. – Imunologický ústav, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Silvia Cingelová, PhD. – II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava Doc. MUDr. Eva Goncalvesová, PhD. – Oddělení selhání a transplantace srdce, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava MUDr. Monika Grešíková, PhD. – Klinika dětské hematologie a onkologie, Dětská fakultní nemocnice s poliklinikou, Bratislava Prof. MUDr. Vasiľ Hricák, CSc. – Oddělení akutní kardiologie – koronární péče, Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, a. s., Bratislava MUDr. Pavla Látalová – Ústav klinické a molekulární patologie, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice, Olomouc Doc. MUDr. Beata Mladosievičová, CSc. – Oddělení klinické patofyziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Prof.  MUDr.  Ján Murín, CSc. – I. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr. Tomáš Pika, PhD. – III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc MUDr. Ján Rajec, PhD. – II. onkologická klinika, Národní onkologický ústav, Bratislava MUDr. Mária Rečková – POKO Poprad, s.r.o., Poprad MUDr. Ľubica Roziaková, PhD. – Oddělení klinické patofyziologie a Klinika hematologie a transfuziologie, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava Doc. MUDr. Marek Svoboda, PhD. – Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologicky ústav, Brno Prof. MUDr. Iveta Šimková, CSc. – Klinika kardiologie a angiologie, Lékařská fakulta Slovenské zdravotnické univerzity a Národní ústav srdečních a cévních onemocnění, Bratislava Prof. MUDr. Stanislav Špánik, CSc. – I. onkologická klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského a Onkologického ústavu sv. Alžběty, Bratislava Prof. MUDr. Viera Štvrtinová, CSc. – II. interní klinika, Lékařská fakulta Univerzity Komenského, Bratislava MUDr.  Miroslava Valentová – Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo Dr. Stephan von Haehling, MD, PhD., DIC – Kardiologická klinika, Univerzitní nemocnice Charite, Campus Virchow, Berlín, Německo MUDr. Jiří Vymětal – III. interní klinika, Fakultní nemocnice, Olomouc Doc. MUDr. Mária Wagnerová, CSc. – Klinika radioterapie a onkologie, Východoslovenský onkologický ústav, a. s., Košice

Obsah

Obsah Přehled použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13

Úvod (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19

1 Srdce jako multicelulární a multisignální systém (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21 24

2 Definice kardiotoxicity (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25 28

3 Antracyklinová kardiotoxicita (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Klinický obraz antracyklinové kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Incidence antracyklinové kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.1 Kumulativní dávka antracyklinů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2.2 Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Patogeneze antracyklinové kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3.1 Antracyklinová kardiotoxicita na úrovni kardiomyocytů . . . . . . . . . . . 3.3.2 Vznik kardiální dysfunkce a ischemie po léčbě antracykliny . . . . . . . . 3.4 Prevence antracyklinové kardiotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.1 Podávání kardioprotektivních látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.2 Vazba na lipozomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.3 Modifikace rychlosti podávání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.4 Úprava dávkovacích schémat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.5 Neantracyklinové režimy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.6 Podávání méně kardiotoxických antracyklinových cytostatik . . . . . . . 3.4.7 Redukce dodatečného zatížení srdce (afterloadu) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4.8 Aerobní cvičení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.5 Kardiotoxicita antracyklinů podávaných v dětském věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Genetické perspektivy predikce kardiotoxicity protinádorové léčby . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29 29 33 33 35 36 36 41 42 42 44 44 44 44 45 45 45 46 47 50

4 Kardiotoxicita jiných klasických protinádorových farmak (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Alkylační látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Platinové deriváty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Fluoropyrimidiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Taxany . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Vinka alkaloidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55 55 56 57 58 58 59

7

Kardioonkologie

5 Kardiotoxicita cílené léčby (Silvia Cingelová, Beata Mladosievičová, Mária Rečková, Stanislav Špánik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Stručný přehled a mechanismy působení cílené terapie (Beata Mladosievičová) . . . 5.2 Monoklonální protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.1 Trastuzumab (Beata Mladosievičová, Silvia Cingelová, Stanislav Špánik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2.2 Kardiotoxicita dalších monoklonálních protilátek (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Tyrozinkinázové inhibitory (Mária Rečková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.1 Mechanismus kardiotoxicity vybraných tyrozinkinázových inhibitorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.2 Klinický obraz, incidence, prevence a léčba kardiotoxicity tyrozinkinázových inhibitorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3.3 Všeobecná doporučení pro použití tyrozinkinázových inhibitorů vzhledem ke kardiální toxicitě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Inhibitor proteazomového komplexu (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . 5.5 Inhibitory kinázy mTOR (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61 61 64 64 69 72 72 73 78 80 80 81

6 Kardiovaskulární komplikace indukované tamoxifenem a aromatázovými inhibitory (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85 86

7 Kardiovaskulární komplikace indukované cytokiny (Mária Bucová) . . . . . . . . 7.1 Interferon alfa a jeho kardiotoxický účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Interferon gama a jeho kardiotoxický účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Interleukin 2 a jeho kardiotoxický účinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87 88 88 89 90

8 Poškození srdce indukované radioterapií (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . 8.1 Ischemická choroba srdeční, infarkt myokardu po radioterapii . . . . . . . . . . . . 8.2 Poškození chlopní po radioterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3 Poškození převodního systému po radioterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 Srdeční selhání po radioterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.5 Nemoci perikardu po radioterapii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91 93 93 94 94 94 95

9 Kardiovaskulární komplikace po transplantaci krvetvorných kmenových buněk (Ľubica Roziaková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1 Časná kardiotoxicita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2 Pozdní kardiovaskulární následky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99 99 100 102

10 Venózní trombembolismus u onkologických pacientů (Viera Štvrtinová) . . . 104 10.1 Venózní trombembolismus v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

8

Obsah

10.2 Všeobecné rizikové faktory venózního trombembolismu . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Rizikové faktory venózního trombembolismu u onkologických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Klinická patofyziologie venózního trombembolismu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Patofyziologie venózního trombembolismu v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6 Principy diagnostiky venózního trombembolismu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.7 Tromboprofylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Cévní mozkové příhody u onkologických pacientů (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1 Patomechanismy cerebrální ischemie u onkologických pacientů . . . . . . . . . . 11.1.1 Endotelová dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.2 Poruchy hemostázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.3 Vazospazmus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1.4 Cerebrální ischemie v důsledku kraniální radioterapie . . . . . . . . . . . . 11.2 Patomechanismy cerebrální hemoragie u onkologických pacientů . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Diagnostické možnosti kardiotoxicity protinádorové léčby (Ljuba Bachárová, Eva Goncalvesová, Beata Mladosievičová, Ľubica Roziaková, Iveta Šimková) . . . . . . 12.1 Diagnostika kardiální dysfunkce a srdečního selhávání na základě klinických symptomů (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Echokardiografie – nové možnosti a limitace (Iveta Šimková) . . . . . . . . . . . . 12.3 Další zobrazovací metody v diagnostice kardiotoxicity protinádorové chemoterapie (Eva Goncalvesová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.1 Radionuklidové metody . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.2 Magnetická rezonance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3.3 CT kardioangiografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4 Endomyokardiální biopsie (Eva Goncalvesová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5 QT/QTc interval (Ljuba Bachárová, Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . 12.5.1 Definice a určování QT intervalu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5.2 Syndrom prodlouženého QT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6 Biochemické kardiomarkery (Ľubica Roziaková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.1 Natriuretické peptidy (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6.2 Kardiální troponiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

105 106 107 109 110 111 113

115 115 115 115 116 116 117 118

120 120 121 124 124 125 125 126 126 127 128 129 130 133 137

13 Doporučení pro monitorování kardiální funkce po klasické chemoterapii a cílené léčbě (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

143 146

14 Monitorování poškození srdce po radioterapii na oblast hrudníku (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

148 149

9

Kardioonkologie

15 Léčba vybraných kardiovaskulárních onemocnění u onkologických pacientů (Beata Mladosievičová, Ján Rajec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.1 Léčba systolické dysfunkce a kardiálního selhávání po protinádorové léčbě (Beata Mladosievičová, Ján Rajec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2 Léčba arteriální hypertenze u onkologických pacientů (Ján Rajec, Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3 Léčba arytmií u onkologických pacientů (Ján Rajec, Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Akutní koronární syndrom u onkologických pacientů (Vasiľ Hricák) . . . . . . . 16.1 Definice a rozdělení akutního koronárního syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.2 Patogeneze akutního koronárního syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3 Diagnostika a léčba akutního koronárního syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.4 Kardioprotekce u onkologického pacienta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Různé další příčiny kardiovaskulárních problémů u onkologických pacientů (Eva Goncalvesová, Monika Grešíková, Stephan von Haehling, Pavla Látalová, Beata Mladosievičová, Ján Murín, Tomáš Pika, Marek Svoboda, Miroslava Valentová, Jiří Vymětal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1 Poškození perikardu (Marek Svoboda) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.1 Etiologie a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.2 Diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.3 Léčba perikardiálního výpotku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.4 Prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2 Primární kardiální nádory (Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.1 Diagnostika primárních nádorů srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.2 Diferenciální diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2.3 Léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3 Stresem indukovaná kardiomyopatie (Eva Goncalvesová) . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.1 Patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.2 Klinický obraz a diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3.3 Léčba a prognóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.4 Kachexie a srdeční selhávání (Miroslava Valentová, Stephan von Haehling) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.4.1 Patofyziologie nádorové kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.4.2 Účinek kachexie na srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5 Anemie a chronické srdeční selhávání (Ján Murín, Beata Mladosievičová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.5.1 Vznik chronického srdečního selhávání při anemii . . . . . . . . . . . . . . . 17.5.2 Vznik anemie při chronickém srdečním selhávání . . . . . . . . . . . . . . . . 17.6 Změny počtu trombocytů u onkologických pacientů (Monika Grešíková) . . . . 17.7 Amyloidóza a postižení srdce (Tomáš Pika, Jiří Vymětal, Pavla Látalová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

150 150 152 153 155 157 157 157 158 164 166

167 167 167 169 172 175 175 176 177 178 178 178 179 180 181 181 181 182 183 183 184 186

Obsah

17.7.1 Definice, patofyziologie a klasifikace amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.7.2 Klinická manifestace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.7.3 Diagnostika amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.7.4 Konzervativní a symptomatická léčba amyloidózy . . . . . . . . . . . . . . . . 17.7.5 Léčba AL amyloidózy, transplantace srdce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

186 187 188 189 190 191

18 Úskalí protinádorové léčby ve starším věku (Mária Wagnerová) . . . . . . . . . . . . . 18.1 Hodnocení geriatrických onkologických pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

196 196 197

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

199

Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

207

Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

208

11

Přehled použitých zkratek

Přehled použitých zkratek ABL ACC ACCP ACE ACEI ADCC AI AIM AKS AKT AL ALK ALL AML AMPK ANP ASA ASCO ASK ATE ATP ATTR AV Bad Bak-1 Bax Bcl-2 BCNU Bcr-Abl BKK BMI BMS BNP BRAF CAMK cAMP CAT

Abelson kináza American College of Cardiology American College of Chest Physicians angiotenzin konvertující enzym inhibitory angiotenzin konvertujícího enzym buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (antibody dependent cell cytotoxicity) aromatázové inhibitory akutní infarkt myokardu akutní koronární syndrom serin-treoninová kináza, označovaná též proteinkináza B (PKB) primární amyloidóza (immunoglobulin light chain amyloidosis) kináza anaplastického lymfomu akutní lymfoblastová leukemie akutní myeloidní leukemie AMP aktivovaná proteinkináza atriální natriuretický peptid kyselina acetylsalicylová American Society of Clinical Oncology aktivátor S-fáze kinázy arteriální trombembolické příhody – adenozintrifosfát transtyretinová amyloidóza atrioventrikulární Bcl-2 antagonista buněčné smrti Bcl-2 antagonista killer Bcl-2 asociovaný X protein B-buněčný lymfom 2 bis-chloroetylnitrózourea breakpoint cluster region-Abelson tyrosine kinase (fúzní protein) blokátory kalciového kanálu body mass index barmetalový stent mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid) gen, jehož mutace je sdružena s řadou nádorů CaM-kinase, Ca2+-kalmodulinkináza cyklický adenozinmonofosfát malignita spojená s trombózou (cancer-associated thrombosis)

13

Kardioonkologie

CBP CBR CDK CK-MB CLL CML CMP CMR COG CREB CREC CSF-1R CT CTCAE CTCL CTLA-4 cTnI, cTnT CT-proET-1 CYP DAG DDR DES DIC DMSO DNR DOX DPD DT DUS DXA DZX E/A EBM EDTA EFLK EGF EGFR EKG EMA EMB eNOS

14

CREB vázající protein (CREB binding protein) karbonyl-reduktáza cyklin dependentní kináza izoenzym MB kreatinkinázy chronická lymfocytová leukemie chronická myeloidní leukemie cévní mozková příhoda kardiovaskulární magnetická rezonance Children’s Oncology Group (USA) cAMP response element-binding protein Cardiac Review and Evaluation Committee receptor pro faktor 1 stimulující kolonie (colony-stimulating factor 1 receptor) počítačová tomografie Common terminology criteria for adverse events kožní T-buněčné lymfomy (cutaneous T-cell lymphoma) antigen cytotoxických T-lymfocytů (cytotoxic T-lymphocyte antigen) kardiální troponiny T a I C-terminální fragment pro endotelin 1 cytochrom P diacylglycerol discoidin domain receptor léčivem potažený stent (drug-eluting stent) diseminovaná intravaskulární koagulace dimetylsulfoxid daunorubicin doxorubicin dihydropyrimidin-dehydrogenáza decelerační čas duplexní sonografie dvojenergiová rentgenová absorpciometrie (dual-energy X-ray absorptiometry) dexrazoxan poměr rychlostí vln E a A transmitrálního průtoku medicína založená na důkazech (evidence based medicine) etylendiaminotetraoctová kyselina ejekční frakce levé komory epidermální růstový faktor (epidermal growth factor) receptor pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor), označován též jako ERBB1 elektrokardiografie European Medicines Agency endomyokardiální biopsie endotelová syntáza oxidu dusnatého

Přehled použitých zkratek

EpCAM EPO ER ERBB ERK ESMO FAK FDA FGF FGFR FLT-3 FU GATA4 GIST GvHD HDAC HEGFR (HER) hERG HIF HIV HO HŽT ICD ICOS IFN IGF ICHS IL ILK IM I-MIBG IP3 IRE IRM IVRT JAK JAK-STAT KD KIT KMP

epitelová buněčná adhezní molekula (epithelial cellular adhesion molecule) erytropoetin endoplazmatické retikulum rodina receptorových kináz extracelulární signál regulující kináza (extracellular signalrelated kinase) European Society for Medical Oncology kináza pro fokální adhezi (focal adhesion kinase) Food and Drug Administration růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor) receptor pro růstový faktor pro fibroblasty (fibroblast growth factor receptor) tyrozinkináza podobná FMS (FMS-like tyrosinkinase 3) fluorouracil GATA vázající protein 4 gastrointestinální stromální nádor reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease) histondeacetyláza receptor pro HEGF (human epidermal (growth factor) receptor) human ether-á-go-go related gene hypoxií indukovatelné faktory (hypoxia inducible factors) virus lidské imunodeficience (human immunodeficiency virus) hydroxylový radikál hluboká žilní trombóza implantabilní kardioverter-defibrilátor International Cardioncology Society interferon růstový faktor podobný inzulinu (insuline-like growth factor) ischemická choroba srdce interleukin s integrinem spojená kináza (integrin-linked kinase) infarkt myokardu jod123-metajodobenzylguanidin inozitoltrifosfát iron responsive element imatinib rezistentní mutované (Abl) izovolumický relaxační čas Janusova kináza Janus activated kinase-signal transducers and activators of transcription kumulativní dávka tyrozinkinázový receptor pro faktor kmenových buněk kardiomyopatie

15

Kardioonkologie

KO KRAS LGE LMWH LQTS LVEDD MAPK MCP-1 MDR MDS MDS/MPD MEK (1–6) MET MIP1 MLC MM-CK mPTP MR mRCC mRNA MRP MR-proADM mtDNA mTOR MUGA NAD(P)H NAP NCCN NET NF-kB NHL NKS NO NRG NSCLC NSTEMI NT-proANP NT-proBNP NYHA ONOO

16

knock-out (s vyřazeným genem) onkogen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) pozdní gadoliniové zesílení (late gadolinium enhancement) heparin s nízkou molekulovou hmotností (low molecular weight heparin) syndrom prodlouženého QT intervalu (long QT syndrome) enddiastolický diametr levé komory (left ventricular end-diastolic diameter) mitogenem aktivovaná proteinkináza (mitogen-activated protein kinase) protein atrahující makrofágy multiple drug resistance gene myelodysplastický syndrom myelodysplastické a myeloproliferativní onemocnění MAPK/ERK kináza (mitogen-activated ERK kinase) receptor pro růstový faktor hepatocytů protein inhibující migraci makrofágů lehké myozinové řetězce (myosin light chain) izoenzym kreatinkinázy mitochondriální „permeability transition“ pór magnetická rezonance metastatický renální karcinom mesengerová RNA multidrug resistence associated protein mid-regionální fragment pro adrenomedulin mitochondriální DNA savčí rapamycinový cílový receptor (mammalian target of rapamycin receptor) multigated acquisition scan nikotinamid-dinukleotid-(fosfát)-hydrogenáza nestabilní angina pectoris National Comprehensive Cancer Network neuroendokrinní karcinom nukleární faktor kappa B (nuclear factor kappa B) non-Hodgkinův lymfom náhlá kardiální smrt oxid dusnatý neuregulin nemalobuněčný karcinom plic (non-small-cell lung cancer) infarkt myokardu bez elevací úseku ST N-terminální fragment pro atriální natriuretický peptid N-terminální fragment pro mozkový natriuretický peptid klasifikace New York Heart Association peroxynitritový anion

Přehled použitých zkratek

PDGFR PE PET Ph PI3K PKA PKB PKC PKI PLK PLK PNET PTEN PW RAAS Raf kináza RAF RAG RAR RAS RCC REE RET RISK RNA RNVG ROS RT RyR S6K SA SAM SEER SIKMP SNP SPECT SRC SSA STAT (3/5)

receptor pro trombocytový růstový faktor (platelet-derived growth factor receptor) plicní embolie pozitronová emisní tomografie filadelfský chromozom (Philadelphia chromozom) fosfatidyl-inositol-3-kináza proteinkináza A proteinkináza B proteinkináza C perkutánní koronární intervence polo-like kinázy první lékařský kontakt neuroendokrinní nádory pankreatického původu phosphatase and tensin homologue tumor supresor pulse wave renin-angiotenzin-aldosteronový systém kináza mající vztah k retrovirovým onkogenům faktor asociovaný s RAS (RAS-associated factor) recombinase activating gene receptor pro kyselinu retinovou (retinoic acid receptor) Rous adenosarcoma – protein účastnící se přenosu mitogenního signálu karcinom ledviny (renal cell carcinoma) klidový energetický výdej (resting energy expenditure) receptor pro neurotrofický faktor odvozený od gliové linie buněk (rearranged during transfection) reperfusion injury salvage kinase radionuklidová angiografie radionuklidová ventrikulografie reaktivní formy kyslíku (reactive oxygen species) radioterapie ryanodinové receptory ribozomová S6-kináza sérový amyloid systolický dopředný pohyb mitrální chlopně (systolic anterior movement of the mitral valve) databáze Surveillance, Epidemiology and End Results stresem indukovaná kardiomyopatie jednonukleotidový polymorfismus (single nucleotid polymorphism) jednofotonová emisní počítačová tomografie (single-photon emision computed tomography) cellular Rous sarcoma viral oncogene homolog senilní systémová amyloidóza signální transducer a aktivátor transkripce 3/5 (signal transducer and activator of transcription 3/5)

17

* Kardioonkologie

STEMI TBI TDI TdP TEE TGF TIA TK TKB TKI TKKB TNF-α TnT TTE TTR UPK UPS VATS VEGF VEGFR VTE vWF

18

akutní infarkt myokardu s elevacemi úseku ST celotělové ozáření (total body irradiation) tkáňové dopplerovské zobrazení (tissue Doppler imaging) torsade de pointes transezofageální echokardiografie transformující růstový faktor (transforming growth factor) tranzitorní ischemická ataka tyrozinkináza transplantace krvetvorných buněk tyrozinkinázové inhibitory transplantace krvetvorných kmenových buněk nádory nekrotizující faktor alfa (tumor necrosis factor alpha) troponin T dvojdimenzionální transtorakální echokardiografie transtyretin ubikvitin-proteazomový komplex ubikvitin-proteazomový systém videoasistovaná torakoskopie vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor) receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular endothelial growth factor receptor) venózní trombembolismus von Willebrandův faktor

Úvod

Úvod Beata Mladosievičová

Kardiologické komplikace související s  protinádorovou léčbou nebo se samotným onkologickým onemocněním se podobně jako situace, kdy se u kardiologického pacienta diagnostikuje nádorové onemocnění, stávají natolik složitými, že přestávají být prioritou jediného oboru. V současnosti se na více renomovaných pracovištích ve světě profiluje nová disciplína, ve které se prolíná kardiologie s onkologií – kardioonkologie. Kardioonkologie však není pouze klinickou disciplínou zaměřenou na užší propojení kardiologů s onkology, ale zasahuje i do oblasti translační medicíny. Kardioonkologie si klade ambiciózní cíl – udržet dobrou kvalitu kardiovaskulárního stavu onkologických pacientů při zachování efektivity léčby. Snaží se především o definici rizika poškození srdce a cév před podáváním kardiotoxické léčby i po jejím ukončení, o získávání reálného obrazu o skutečné dimenzi tohoto problému v běžné populaci onkologických pacientů, o  adekvátní prevenci, monitorování a  léčbu kardiovaskulárních komplikací a v neposlední řadě i o vypracování doporučení pro jejich včasnou diagnostiku a dlouhodobé sledování pacientů po protinádorové léčbě. Důvodem napsání druhého přepracovaného vydání knihy byl prudký nárůst poznatků v  oblasti problematiky kardiovaskulárních onemocnění onkologických pacientů, které v mnohém mění názory na tuto problematiku. V posledních letech jsme svědky rozšiřování spektra kardiotoxických protinádorových léčiv, která mohou způsobit dočasné funkční poruchy, ale i trvalé ireverzibilní poškození myokardu, perikardu, chlopní, převodního a cévního systému i poruchy krevního tlaku, trombembolické příhody a další komplikace. Pozdní kardiovaskulární následky protinádorové léčby jsou komplexním problémem, který představuje významný posun ve vnímání kardiotoxicity zejména u pacientů s kurabilními malignitami. V posledních čtyřech desetiletích vzrostl celosvětově počet vyléčených onkologických pacientů čtyřnásobně. Dlouhodobě přežívá přibližně polovina dospělých a dvě třetiny dětských pacientů s nádorovými onemocněními. Zejména u těchto pacientů s příznivou prognózou je nezbytné prozíravě podávat adekvátní léčbu, která musí být dostatečně efektivní na nádorové onemocnění při respektování její kardiovaskulární bezpečnosti. V  současnosti narůstá význam kardiotoxicity cílené léčby. Vzhledem k  tomu, že tato léčba je více specifická než klasická chemoterapie, očekávalo se, že bude i méně toxická. Dosavadní klinické zkušenosti však nepotvrzují naděje, že cílené látky (monoklonální protilátky a  tyrozinkinázové inhibitory) nebudou spojeny se závažnou kardiovaskulární toxicitou. Neustále přibývají poznatky o zásazích cílené léčby do  signálních drah, které souvisejí s  růstem a  přežíváním kardiomyocytů a  jiných typů buněk v srdci a cévách. Kardiovaskulární riziko u  onkologických pacientů nemusí souviset pouze s  kardiotoxicitou protinádorové léčby. Může vzniknout i v důsledku léčby jinými – nejen protinádorovými – farmaky používanými v onkologické praxi.

19

1

Kardioonkologie

Změny na srdci a cévách se objevují i v případech, kdy protinádorová léčba nepříznivě ovlivní produkci různých hormonů, případně způsobí jiné orgánové poškození. Poškození srdce a cév může vyvolat i samotné onkologické onemocnění. Nádorové onemocnění může nejednou limitovat léčbu kardiovaskulárních problémů. To se týká zejména onkologických pacientů s diagnózou akutního koronárního syndromu, náhlé cévní mozkové příhody, fibrilace síní a  dalších, které vznikly před protinádorovou léčbou nebo v jejím průběhu. Kardiovaskulární komplikace nabývají stále většího významu i v souvislosti s trendem stárnutí populace. Možnosti diagnostiky kardiovaskulárních problémů onkologických pacientů se neustále rozšiřují. Rezervy jsou stále především v oblasti znalosti prediktorů klinicky závažné kardiotoxicity. Chybí prospektivní klinické studie zaměřené na efektivnost, přínos a rizika screeningu pozdějších kardiologických komplikací u asymptomatických pacientů. Co však vědecké studie přesvědčivě dokázaly, je vysoký výskyt poškození srdce a cév u onkologických pacientů. Možnosti příznivého ovlivnění jejich kardiovaskulárního stavu jsou dnes při otevřeném dialogu kardiologů, onkologů a dalších odborníků v mnohých případech nezpochybnitelné.

20

Srdce jako multicelulární a multisignální systém

1

Srdce jako multicelulární a multisignální systém Beata Mladosievičová

Srdce se považuje za složitý parakrinní systém, ve kterém se uplatňuje více typů buněk, růstových faktorů, receptorů a signálních drah. I když myocyty tvoří asi 80 % masy myokardu, z celkového počtu buněk přítomných v srdci tvoří přibližně pouze 20 %. K dalším typům buněk v srdci patří kmenové/ progenitorové buňky, fibroblasty, endotelové buňky, hladkosvalové buňky, adipocyty a jiné. Tyto buňky poskytují myocytům trofickou i strukturální podporu. Endotelové buňky a fibroblasty mohou být na toxické účinky antracyklinů senzitivnější než myocyty. Je pravděpodobné, že změny v extracelulární matrix a též v parakrinní signalizaci vznikají v předstihu před poškozením kardiomyocytů. Mnohé růstové faktory, receptory růstových faktorů, signální molekuly a transkripční faktory, které se uplatňují v  progresi nádorů, mají zároveň kardioprotektivní účinek. V nádorových buňkách slouží pro jejich proliferaci a přežívání, ale i v buňkách myokardu jsou potřebné pro jejich přežívání a metabolismus (obr. 1.1). ",5 NJUPHFOOÓ
TUJNVMZ

QBUPMPHJDLÏ TUJNVMZ IZQFSUSPmF

GZ[JPMPHJDLÏ
SƉTUPWÏ TUJNVMZ

SFDFQUPSZ SƉTUPWâDI GBLUPSƉ

1*, <$B >

PYJEBŘOÓ
TUSFT DZUPLJOZ LBMDJVN

$".,**

LBMDJOFVSJO

4,

SFDFQUPSZ SƉTUPWâDI GBLUPSƉ

",5

1*,

N503

".1,

EFQMFDF
FOFSHJF L"51

SFDFQUPSZ
SƉTUPWâDI GBLUPSƉ
&('3
*('3 )&3
1%('3
.&5

QSPHSFTF
CVOŞŘOÏIP
o
QSPHFOJUPSPWÏ DZLMV CVŵLZ
W
TSEDJ v CVOŞŘOÈ o
LBSEJPNZPDZUZ QSPMJGFSBDF

v

&3,T $%,T "VSPSB

)*' QSPBQPQUPUJDLÏ GBLUPSZ

",5 3"4

+",45"5

3"'
#3"'

.&,

&3,

v SƉTU
CVŵLZ v IZQFSUSPmF


o
LBEJPNZPDZUZ

BVUPGBHJF


o
LBEJPNZPDZUZ

NZPLBSEV

BOHJPHFOF[F

CVOŞŘOÈ
TNSU

$".,** 1,"

v LPOUSBLUJMOÓ

1,$α 1*,γ

v BCOPSNÈMOÓ

EZTGVOLDF

o
QSPHFOJUPSPWÏ CVŵLZ
W
TSEDJ o
LBSEJPNZPDZUZ


o
LBEJPNZPDZUZ

SFNPEFMBDF

Obr. 1.1 Významné signální dráhy v srdci (upraveno podle Force T, Kolaja KL. Nat Rev Drug Discov, 2011)

21

1

1

Kardioonkologie

Role důležitých kináz v  srdci a  cévách je uvedena v  tabulce 1.1. Zablokováním těchto molekul (důležitých pro kardiomyocyty) protinádorovou léčbou se může indukovat kardiovaskulární poškození. Například signální dráha RAS-RAF-MAPK-ERK1/2 má roli při udržování myofibrilární struktury. Proteinkináza mTOR má důležitou roli v  buněčném metabolismu myocytů a  v  procesu konzervování jejich energetických zásob. Tab. 1.1 Role důležitých kináz v srdci a cévách (volně podle Force a Kolaja, 2011) Kináza

Animální model na myších

Úloha kinázy v srdci/vaskulatuře

AKT 1–3

KO, transgenní

AMPK

KO, transgenní

Aurora kinázy EGFR

podání kinázového inhibitoru

regulace přežívání, růstu a metabolismu kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci senzor energie, ochrana energetických zásob v kardiomyocytech regulace mitózy kardiomyocytů a progenitorových buněk v srdci signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK signalizace pro přežívání kardiomyocytů, udržování funkce LK přežívání kardiomyocytů, modifikace fyziologické hypertrofie myokardu antihypertrofický, antifibrotický účinek diferenciace progenitorových buněk v srdci a nezralých kardiomyocytů regulace syntézy proteinů angiogeneze

podání kinázového inhibitoru

ERBB2 ERBB4 ERK1/2

KO, transgenní

FAK KIT

KO podání kinázového inhibitoru

mTOR (C1) PDGFR

podání kinázového inhibitoru KO, podání kinázového inhibitoru KO

PI3Kγ RAF1/BRAF VEGFR AKT AMPK EGFR (ERBB1) ERBB2, ERBB4 ERK FAK KIT mTOR PDGFR PI3K RAF BRAF VEGFR KO

22

KO, transgenní

KO, transgenní podání monoklonální protilátky, inhibitoru, KO

regulace patologické hypertrofie a kontraktility antiapoptotický a protektivní účinek na LK klíčový účinek v angiogenezi a v odpovědi srdce na tlakové přetížení

– serin-treoninová kináza (známá též jako proteinkináza B) – AMP aktivovaná proteinkináza – receptor pro epidermální růstový faktor 1 – receptorové kinázy – extracelulární signál regulující kináza – kináza pro fokální adhezi – receptor pro faktor kmenových buněk – mammalian target of rapamycin receptor – receptor pro trombocytový růstový faktor – fosfatidyl-inositol-3-kináza – faktor asociovaný s RAS – gen, jehož mutace je sdružena s řadou nádorů – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor – knock-out model (s vyřazeným genem)

Srdce jako multicelulární a multisignální systém

Nejen v intrauterinním, ale i v postnatálním období se v srdci nacházejí kmenové/ progenitorové buňky, ze kterých se mohou v experimentálních podmínkách po limitovaném počtu dělení diferencovat kardiomyocyty, endotelové buňky a jiné buňky v srdci. Některé nové studie poukazují na to, že poškození kmenových/progenitorových buněk v srdci protinádorovou léčbou může souviset s neschopností regenerace myokardu v pozdějším období. Ačkoli replikace DNA v  srdci pokračuje i  po  narození, cytokineze se zastavuje – srdce se považuje za postmitotický orgán. Stimulace kardiomyocytů růstovými faktory a  cytokiny v  postnatálním období vede k  hypertrofii. V  experimentálních podmínkách byla nedávno demonstrována proliferace dospělých kardiomyocytů po stimulaci receptorů ERBB3 a ERBB4 ligandem neuregulinem. Zdá se, že kardiomyocyty se vyznačují pomalým obratem v průběhu celého života. Některé cílené látky (například tyrozinkinázové inhibitory) mohou zasahovat do  signalizace potřebné pro mobilizaci reparačních buněk v  srdci prostřednictvím molekuly KIT. Inhibice KIT signalizace navozená protinádorovou léčbou může vést k nedostatečné remodelaci srdce a jeho dysfunkci. Důležitým zjištěním je to, že epikard může představovat niku (hnízdo) pro usídlení pluripotentních progenitorových buněk v srdci. Srdce potřebuje pro svůj růst a remodelaci při zátěži adekvátní perfuzi. V procesu angiogeneze se uplatňují vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) a hypoxií indukovatelné transkripční faktory (HIF). Angiogenní kapacitu kardiomyocytů parakrinně reguluje receptor pro trombocytový růstový faktor beta (PDGFR-β). Při kardiotoxickém působení protinádorové léčby byl pozorován porušený „cross talk“ mezi mikrovaskulaturou a kardiomyocyty. Důležité poškozující a protektivní mechanismy uplatňující se při patogenezi kardiotoxicity jsou uvedeny na obrázku 1.2.

kardiální poškození

reparační mechanismy

progenitorové buňky

apoptóza autofagie poškození kardiálních proteinů

myokard

angiogeneze růstové faktory

Obr. 1.2 Poškozující a  protektivní mechanismy v  srdci (upraveno podle Khakoo AY a spol. Texas Heart Inst J, 2011)

23

1

1

Kardioonkologie

Literatura BOARD R, JAYSON GC. Platelet derived growth factor receptor (PDGFR): a target for anticancer therapeutics. Drug Resist Update, 2005; 8: 75–83. CRONE SA, ZHAO YY, FAN L, et al. ErbB2 is essential in the prevention of dilated cardiomyopathy. Nat Med, 2002; 8: 459–465. DORN GW. Myocardial angiogenesis: its absence makes the growing heart founder. Cell Metab, 2007; 5: 326–327. FORCE T, KOLAJA KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov, 2011; 10: 111–126. HILL JA. Autophagy in cardiac plasticity and disease. Pediatr Cardiol, 2011; 32 (3): 282–289. CHENG H, FORCE T. Molecular mechanisms of cardiovascular toxicity of targeted cancer therapeutics. Circ Res, 2010; 8: 22–31. CHINTALGATTU V, AI D, LANGLEY RR, et al. Cardiomyocyte PDGFR-beta signaling is an essential component of the mouse cardiac response to load-induced stress. J Clin Invest, 2010 Feb 1; 120 (2): 472–484. KHAKOO AY, LIU PP, FORCE T, et al. Cardiotoxicity due to cancer therapy. Texas Heart Inst J, 2011; 38 (3): 253–256. KHAKOO AY, SIDMAN LR, PASQUALINI R, ARAP W. Does the renin-angiotensin system participate in regulation of human vasculogenesis and angiogenesis? Cancer Res, 2008; 68: 9112–9115. KRAUSE DS, VAN ETTEN R. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med, 2005; 353: 172–187. LEMMENS K, DOGGEN K, DE KEULENAER GW. Role of neuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease: implications for therapy of heart failure. Circulation, 2007; 116: 954–960. MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN 978-0-470-77274-4. MLADOSIEVIČOVÁ B a kol. Molekulové mechanizmy patogenézy nádorov. Bratislava: SAP, 2012; 132 s. ISBN 978-80-8095-079-8. SHAUB MC, KLEBER AG. Ascona workshop on cardiomyocyte biology: highlights from the Sixth International Workshop. J Cardiovasc Pharmacol, 2010; 56 (1): 1–5. SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34: 1102–1111.

24

Definice kardiotoxicity

2

Definice kardiotoxicity Beata Mladosievičová

Kardiotoxicita se původně definovala výrazem „kardiomyopatie“ se srdečním selháním nebo bez něj. Tento termín je pevně zažitý v kardiologické i onkologické literatuře, převážně v souvislosti s antracykliny. Významnou iniciativu při definici kardiotoxicity protinádorových farmak vyvíjí v současnosti Mezinárodní kardioonkologická společnost (International CardiOncology Society – ICOS), jejíž založení roku 2009 inicioval Evropský onkologický institut v Miláně v úzké spolupráci s MD Anderson Cancer Center v americkém městě Houston. International CardiOncology Society spolupracuje s americkým úřadem Food and Drug Administration (FDA) a s konsorciem Cardiac Safety Research. Podle doporučení této společnosti publikovaných v roce 2010 má charakteristika a grading kardiovaskulární toxicity vycházet z nejnovější 4. verze Common terminology criteria for adverse events (CTCAE), schválených National Institute of Health a National Cancer Institute (NCI), přičemž za relevantní typy kardiovaskulární toxicity se považují: • symptomatické srdeční selhávání, • nově vzniklá asymptomatická levokomorová dysfunkce, • nově vzniklá symptomatická arytmie a poruchy vedení, • hypertenze, • akutní koronární syndrom, • náhlá kardiální smrt, • choroby perikardu, • trombembolická příhoda (arteriální nebo venózní). Různé klasifikace srdečního selhání používané při hodnocení kardiotoxicity jsou uvedeny v tabulce 2.1. Detailnější popis a grading vybraných kardiálních poškození (kardiální dysfunkce, srdečního selhání, akutního koronárního syndromu a infarktu myokardu) je uveden v tabulkách 2.2 a 2.3. Další z definic kardiotoxicity formulovali experti Cardiac Review and Evaluation Committee (CREC) při posuzování trastuzumabové kardiotoxicity: • kardiomyopatie charakterizovaná poklesem ejekční frakce levé komory srdce (EFLK) globálního charakteru nebo na podkladě závažné poruchy funkce v septální oblasti, • symptomy srdečního selhávání, • S3 galop a/nebo tachykardie, • pokles EF > 5 % pod hodnotu EF 55 % se symptomy srdečního selhávání nebo pokles EF > 10 % pod hodnotu EF 55 % bez symptomů srdečního selhávání.

25

12

12

Kardioonkologie

Tab. 2.1 Klasifikace kardiotoxicity definované jako srdeční selhání v souvislosti s protinádorovou léčbou (podle Elbla L, 2011) Klasifikace

Stupeň I

Stupeň II

Stupeň III

Stupeň IV

NYHA

bez fyzického omezení

mírné fyzické omezení

jen lehká fyzická aktivita

klidové potíže

ACC/AHA

bez strukturálních srdečních změn a bez symptomů

strukturální změny bez symptomů

strukturální změny se symptomy

srdeční selhání vyžadující specializovanou intervenci

Clinical asymptomatický cardiotoxicity pokles EFLK criteria ≥ 10 %, ale < 20 % v porovnání se vstupní hodnotou

asymptomatický pokles EFLK pod dolní limit nebo o > 20 % v porovnání se vstupní hodnotou

srdeční selhání reagující na běžnou léčbu

závažné nebo refrakterní srdeční selhání vyžadující intubaci

Common terminology criteria for adverse events

asymptomatické, klidová EFLK 50–60 %

asymptomatické, klidová EFLK 40–49 %

symptomatické srdeční selhání, EFLK 20–39 %

závažné refrakterní srdeční selhání, EFLK < 20 %, intubace, mechanická srdeční podpora, transplantace srdce

Cardiac review and evaluation committee

pokles EFLK > 10 % pod hodnotu 55 % bez symptomů srdečního selhání

globální systolická dysfunkce LK

symptomy srdečního selhání

pokles EFLK 5 % pod hodnotu 55 % se symptomy srdečního selhání

Tab. 2.2 Kardiální dysfunkce podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009) Stupeň závažnosti 1

2

3

4

levokomorová systolická dysfunkce

–

–

symptomatický pokles EF odpovídající na léčbu

refrakterní nebo špatně kontrolované srdeční selhání způsobené poklesem EF, nutná intervence

pokles ejekční frakce

–

klidová EF 39–20 % nebo pokles více než 20 % oproti výchozím hodnotám

klidová EF méně než 20 %

26

klidová EF 50–40 % nebo 10–19% pokles oproti výchozím hodnotám

5 smrt

Definice kardiotoxicity

Stupeň závažnosti srdeční selhání

1

2

3

4

asymptomatické s abnormalitami v kardiomarkerech nebo v rámci zobrazovacích metod

symptomy při mírné námaze

výrazné symptomy v klidu nebo při minimální námaze, nutná intervence

5

život ohrožu- smrt jící urgentní stav, nutná intervence

Ovšem ani tato definice se nepovažuje za ideální, protože nezahrnuje subklinické kardiovaskulární poškození. Klasifikace podle New York Heart Association (NYHA) je založena na omezení fyzické aktivity a nevyžaduje měření srdeční funkce. V klinické praxi v současnosti neexistuje všeobecně akceptovaná definice kardiotoxicity. Kardiotoxicitu je třeba hodnotit i s přihlédnutím ke klinickým symptomům a laboratorním parametrům (detailněji je hodnocení kardiotoxicity pomocí dostupných metod uvedeno v  kapitolách 12–14). Obzvlášť složitá je situace při definici kardiotoxicity cílené léčby. U těchto pacientů je nejasná důležitost některých klinických symptomů a  biochemických, elektrokardiografických a  echokardiografických nálezů. Přesné stanovení kardiotoxicity, která vyžaduje přerušení nebo ukončení kardiotoxické protinádorové léčby, vyžaduje úzkou spolupráci onkologa s  kardiologem.

Tab. 2.3 Akutní koronární syndrom a infarkt myokardu podle stupně závažnosti (CTCAE 4.02, 2009) Stupeň závažnosti 1

2

3

4

5 smrt

akutní koronární syndrom

–

symptomatická progresivní angina pectoris, kardiální enzymy v normě, hemodynamicky stabilní

symptomatická nestabilní angina pectoris a/nebo AIM, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky stabilní

symptomatická nestabilní angina pectoris a/nebo AIM, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky nestabilní

infarkt myokardu

–

asymptomatický, minimální abnormality v kardiálních enzymech, bez ischemických změn na EKG

závažné symptomy, abnormální kardiální enzymy, hemodynamicky stabilní, s EKG známkami AIM

život ohrožující stav, smrt hemodynamicky nestabilní

AIM – akutní infarkt myokardu

27

12

12

Kardioonkologie

Literatura ALBINI A, PENNESI G, DONATELLI F, et al. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardio-oncology and cardio-oncological prevention. J Natl Inst, 2010; 102: 14–25. BIRD BR, SWAIN SM. Cardiac toxicity in breast cancer survivors: review of potential cardiac problems. Clin Cancer Res, 2008; 14: 14–24. BONITA R, PRADHAN R. Cardiovascular toxicities of cancer chemotherapy. Semin Oncol, 2013; 40: 156–167. CARDINALE D, COLOMBO A, LAMANTIA G, et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol, 2010; 55: 213–220. CURIGLIANO GME, BURSTEIN HJ, WINER EP, et al. Cardiac toxicity from systemic cancer therapy: a comprehensive review. Prog Cardiovasc Dis, 2010; 53: 94–104. ELBL L. Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu. www.mojemedicina. cz (2011). EWER MS, YEH ETH. Cancer and the Heart. Shelton (Connecticut): People’s Medical Publishing House-USA, 2013; 492 s. ISBN 13:978-1-60795-040-0. EWER, M, EWER S. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nat Rev Cardiol, 2010; 7 (10): 564–575. LENIHAN DJ, CARDINALE D, CIPOLLA CM. The compelling need for a cardiology and oncology partnership and the birth of the International CardiOncology Society. Progr in Cardiovasc Dis, 2010; 53: 88–90. MAREK J, LINHART A, RUCKLOVÁ Z, et al. Kardiotoxicita onkologické léčby. Vnitř Lék, 2011; 57 (5): 472–484. MINOTTI G (ed.). Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs. Velká Británie: Wiley, 2010; 342 s. ISBN 978-0-470-77274-4. MINOTTI G, SALVATORELLI E, MENNA P. Pharmacological foundations of cardio-oncology. J Pharmacol Exp Ther, 2010; 334 (1): 2–8. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.0. 2009. http: //evs. nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf. SHAN K, LINCOFF AM, YOUNG JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med, 1996; 125: 47–58. SIMBRE VC, ADAMS MJ, DESHPANDE SS, et al. Cardiomyopathy caused by antineoplastic therapy. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2001; 3: 493–505. SUTER TM, EWER MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. Eur Heart J, 2013; 34: 1102–1111. VAN DEN BELT-DUSEBOUT AW, DE WIT R, GIETEMA JA, et al. Treatment-specific risk of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol, 2007; 25: 4370–4378. VERMA S, EWER M. Is cardiotoxicity being adequately assessed in current trials of cytotoxic and targeted agents in breats cancer? Annals Oncol, 2011; 22 (5): 1011–1018. YEH ET, TONG AT, LENIHAN DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis and management. Circulatio, 2004; 109 (25): 3122–3131.

28

Antracyklinová kardiotoxicita

3

Antracyklinová kardiotoxicita Beata Mladosievičová

Na  kardiotoxicitu antracyklinových cytostatik se soustřeďuje největší pozornost, avšak kardiotoxicita je známá i v souvislosti s jinými klasickými cytostatiky uvedenými v tabulce 3.1. Pozornost věnovaná rizikům antracyklinových cytostatik (hlavně doxorubicinu, daunorubicinu a epirubicinu) vyplývá z jejich významného (často nenahraditelného) postavení v léčbě širokého spektra malignit v dětském i v dospělém věku. Vývoj poznatků týkajících se antracyklinové kardiotoxicity zaznamenává neustálý pokrok. Je zřejmé, že poškození srdce antracykliny začíná na subcelulární úrovni již po první antracyklinové dávce. Protinádorové a kardiotoxické účinky antracyklinů se v současnosti nepokládají za dva paralelní nezávislé děje, spíš se do určité míry překrývají. V obou případech se uplatňuje: • poškození DNA, • apoptóza, • autofagie, • oxidační stres, • některé signální dráhy, • mitochondriální dysfunkce.

3.1

Klinický obraz antracyklinové kardiotoxicity

Antracyklinová kardiotoxicita se klasifikuje jako akutní, subakutní a pozdní (tab. 3.2). Akutní antracyklinová kardiotoxicita má většinou přechodný charakter. Podle některých autorů se za akutní formu považuje i kardiotoxicita se začátkem do dvou týdnů od zahájení antracyklinové terapie. Vyskytuje se přibližně u třetiny pacientů, přičemž většinu případů s akutní kardiotoxicitou tvoří pacienti se sinusovou tachykardií. Z  dalších arytmií se vyskytují síňové nebo komorové extrasystoly, případně blokáda AV uzlu. Může se projevit i  jako přechodný pokles kontraktility hned po  podání infuze (asi u  1 % pacientů). Pro akutní toxicitu bývají charakteristické nespecifické změny na EKG (abnormality ST-segmentu a T-vlny, nízká voltáž, přechodné prodloužení QTc komplexu) nebo myoperikarditida. Velmi vzácné případy náhlé kardiální smrti v souvislosti s antracyklinovou infuzí souvisely s hypotenzí, přetrvávající komorovou tachyarytmií nebo hypersenzitivitou. Výskyt arytmií se zvyšoval s odstupem 24 hodin po podání infuze. Ojediněle se může vyskytnout i fulminantní symptomatické srdeční selhání. Projev akutní kardiotoxicity nezávisí na dávce antracyklinu. Akutní kardiotoxicita nezvyšuje riziko pozdní kardiotoxicity. Mechanismus akutní kardiotoxicity se připisuje poškození myokardu a/nebo uvolnění histaminu či katecholaminů.

29

13

13

Kardioonkologie

Tab. 3.1 Klasická protinádorová farmaka s kardiovaskulární toxicitou (podle Carver JR, Desai CHJ, 2010) Klasická protinádorová farmaka antracykliny • doxorubicin • daunorubicin • epirubicin • idarubicin alkylační cytostatika • cyklofosfamid (vysoké dávky) • ifosfamid (vysoké dávky) platinová cytostatika • cisplatina • oxaliplatina antimetabolity • fluorouracil • kapecitabin • cytarabin • inhibitory histondeacetylázy vinka alkaloidy • vinkristin • vinblastin jiná antibiotika • bleomycin taxany • paklitaxel imunomodulační látky • talidomid • lenalidomid • pomalidomid

Kardiovaskulární toxicita

akutní kardiotoxicita: arytmie, myokarditida, perikarditida subakutní a pozdní kardiotoxicita: kardiální dysfunkce, srdeční selhání, kardiomyopatie

myoperikarditida, kardiální dysfunkce, srdeční selhání asymptomatický pokles ejekční frakce LK, myoperikarditida, srdeční selhání akutní kardiotoxicita: vazospazmus malých a velkých cév pozdní kardiotoxicita: hypertenze, hypercholesterolemie angina pectoris ischemie myokardu, arytmie, srdeční selhání, náhlá smrt angina pectoris s elevací ST-segmentu, arytmie, srdeční selhání perikarditida, asymptomatická bradykardie prodloužený QTc interval, extrasystoly, supraventrikulární a komorová tachykardie, pokles ejekční frakce, náhlá kardiální smrt ischemie myokardu, infarkt myokardu

ischemie myokardu asymptomatická sinusová bradykardie, komorové extrasystoly, komorová tachykardie, atrioventrikulární blokáda venózní trombembolismus

retinoidy • bexaroten

hypertriacylglycerolemie, hypercholesterolemie

antifolátové látky • metotrexát

angina pectoris, sinusová bradykardie, komorová tachykardie

cytokiny • interferon • interleukiny

arytmie, reverzibilní kardiomyopatie, ischemie myokardu, infarkt myokardu hypotenze indukovaná infuzí, ischemie myokardu, arytmie

různé • tamoxifen • oxid arzenu

venózní trombembolismus prodloužený QTc interval, atrioventrikulární blokáda

Poznámka: Tabulka neposkytuje přehled všech kardiovaskulárních následků protinádorových farmak.

30

Antracyklinová kardiotoxicita

Tab. 3.2 Kategorie antracyklinové kardiotoxicity (podle Giantrisové a spol., 1998) Kategorie kardiotoxicity

Klinické projevy

Charakteristika

akutní kardiotoxicita

arytmie, změny na EKG, deprese kontraktility myokardu

vzniká v průběhu 24 hodin od podání antracyklinu, většinou má přechodný charakter

subakutní (chronická) kardiotoxicita

myoperikarditida, arytmie, dilatační anebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání

vzniká v průběhu jednoho roku po ukončení léčby, rychlý nástup a progrese

pozdní kardiotoxicita

dilatační nebo restrikční kardiomyopatie, srdeční selhání, komorová arytmie

vzniká více než jeden rok po ukončení léčby

Subakutní antracyklinová kardiotoxicita („early-onset chronic progressive cardiomyopathy“) vzniká v průběhu jednoho roku po ukončení léčby a vyskytuje se přibližně u 1,6–3 % pacientů. Projevuje se asymptomatickým poklesem kardiální funkce anebo symptomatickým srdečním selháváním. Pozdní antracyklinová kardiotoxicita se vyskytuje po asymptomatické latentní periodě s odstupem více než jeden rok po ukončení kardiotoxické léčby. Zjišťuje se do 10–30 let po první expozici. Příčinou „opoždění“ jsou kompenzační mechanismy myokardu (například adaptační hypertrofie). Po určitém čase se však kompenzační mechanismy mohou vyčerpat a případné další nepříznivé zásahy po ukončení léčby mohou přispět k dalším ztrátám buněk. Tento typ se označuje jako „late-onset chronic progressive cardiomyopathy“. Projevem pozdní kardiotoxicity bývá nejčastěji kardiální dysfunkce nebo symptomatické srdeční selhání. Kardiální dysfunkce může být různé závažnosti a různého typu: • diastolická, • systolická, • kombinace obou. Diastolická dysfunkce může být prvním projevem antracyklinové kardiotoxicity. Asymptomatické abnormality ve velikosti a funkci levé komory a/nebo symptomatické srdeční selhání se mohou objevit u pacientů léčených všemi dostupnými antracykliny. Kardiotoxicita antracyklinů může omezovat možnosti protinádorové léčby, a to převážně u pacientů s relapsem nebo u pacientů léčených následnou chemoterapií. I  přes více než čtyři desetiletí výzkumu antracyklinové kardiotoxicity zůstávají mnohé otázky nezodpovězeny. Situaci v  objasňování patogeneze antracyklinové kardiotoxicity komplikuje podávání kombinované léčby či cílené terapie, která může antracyklinovou kardiotoxicitu exacerbovat. Narůstající počet studií potvrzuje, že symptomatické srdeční selhávání v souvislosti s antracyklinovou léčbou může být výsledkem asymptomatické (subklinické) kardiální dysfunkce, která nemusí být v době protinádorové léčby rozpoznána. Proto je třeba se na ni důsledněji zaměřovat ve snaze začít včas potřebnou kardiologickou léč-

31

13

13

Kardioonkologie

bu. V době projevu pozdní kardiotoxicity (po vícenásobných zásazích dalších faktorů poškozujících srdce) může být její průběh už mnohdy těžko ovlivnitelný (obr. 3.1). Problémem je potenciálně progresivní charakter asymptomatické komorové dysfunkce.

Obr. 3.1 Vznik asymptomatické kardiotoxicity (upraveno podle Minotti G a spol. J Pharmacol Exp Ther, 2010) Nejvíce informací týkajících se kardiotoxických abnormalit u asymptomatických pacientů pochází hlavně z  pediatrických studií zaměřených zejména na  pacienty po léčbě Hodgkinova lymfomu a ze studií dospělých pacientů týkajících se obzvlášť pacientek s karcinomem prsu (především po léčbě doxorubicinem a epirubicinem), pacientů s diagnózou akutní myeloidní leukemie (v souvislosti s idarubicinem) nebo pacientů s hematologickými malignitami, k jejichž léčbě byl použit doxorubicin. Část pacientů léčených antracykliny: • nemá žádné příznaky kardiotoxicity, • má pouze akutní anebo subakutní formu kardiotoxicity, • s odstupem let po ukončení léčby má pozdní klinickou formu kardiotoxicity – kardiomyopatii, kongestivní srdeční selhání, poruchy srdečního rytmu, ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, perikarditidu, popřípadě další kardiologické následky. Pozdní antracyklinová kardiotoxicita bývá závažnější než akutní forma. Prognóza pacientů se symptomatickým kongestivním srdečním selháváním bývá nepříznivá, pětileté přežití se pohybuje v hodnotě nižší než 50 %. Pozdní antracyklinová kardiomyopatie může začínat spontánně nebo může být její začátek indukován intenzivním sportováním (hlavně izometrickým cvičením), těžkou prací, operací, akcelerovaným somatickým růstem, infekcí či graviditou a porodem. Nepřiměřená fyzická zátěž může u některých pacientů vést k dilataci a ztenčení stěny levé komory. V souvislosti s peripartálním obdobím byly popsány ojedinělé případy bývalých dětských onkologických pacientek s kardiální dekompenzací. Pozdní klinická kardiotoxicita vzniká na podkladě progrese subklinických kardiologických abnormalit indukovaných v době léčby.

32

Antracyklinová kardiotoxicita

U pacientů, u kterých se detekovalo subklinické poškození myokardu v době podávání antracyklinů nebo krátce po  jejich ukončení (například pomocí zvýšených hladin kardiálních troponinů cTnI), existuje vyšší riziko pozdních kardiálních komplikací, protože jejich kompenzační rezerva je snížená.

3.2

Incidence antracyklinové kardiotoxicity

O výskytu subklinické a klinické kardiotoxicity existují různé údaje. Rozdílné hodnoty parametrů (např. ejekční frakce levé komory) používaných pro určení kardiotoxicity (spolu s  různými typy studií a  různými populacemi pacientů) komplikují zjišťování jejího skutečného výskytu. Výskyt kardiotoxicity souvisí především: • s celkovou kumulativní dávkou doxorubicinu/daunorubicinu, • s výraznou interindividuální variabilitou (související s rizikovými faktory a genetickou predispozicí).

3.2.1

Kumulativní dávka antracyklinů

Vztah kardiotoxicity a kumulativní dávky doxorubicinu je známý více než tři desetiletí. Křivku této závislosti stanovili jako první Von Hoff a jeho spolupracovníci a později ji upravili odborníci z MD Anderson Cancer Center v Texasu, jakož i autoři Swainová a spol. Při malých kumulativních dávkách je pravděpodobnost vzniku kardiotoxicity nízká, zatímco při rostoucích kumulativních dávkách křivka stoupá strměji. Při kumulativní dávce doxorubicinu 550 mg/m2 vyjadřovala původní křivka incidenci kongestivního srdečního selhání přibližně 5 %. Pozdější analýzy klinických údajů přinesly zjištění, že doxorubicin je toxičtější, než se původně uvádělo, a kumulativní dávka, která koresponduje s incidencí 5 %, se blíží ke 400 mg/m2 (obr. 3.2).

LVNVMBUJWOÓ
EÈWLB
EPYPSVCJDJOV
NHN

Obr. 3.2 Srdeční selhání vs. kumulativní dávka doxorubicinu v bolusovém podávání (podle Swain a spol., Cancer, 2003)

33

13

13

Kardioonkologie

Porovnání s výsledky biopsie myokardu potvrdilo, že poškození struktury předchází změnám v systolické funkci srdce. Následně se matematickými metodami stanovil přibližný vztah pravděpodobnosti vývoje kardiotoxicity. Nesporným faktem je to, že jednotlivé formy antracyklinové kardiotoxicity tvoří kontinuum, ve kterém je časný nespecifický projev výsledkem poškození myocytů už po první antracyklinové dávce. Jakmile škodlivý vliv dosáhne hranice, kdy už náprava není možná, kardiomyocyty zanikají. Každé další podání antracyklinů ještě zhorší předchozí poškození buněk, což nabízí vysvětlení tvaru křivky kumulativní dávky v porovnání s křivkou kongestivního srdečního selhání – jde o typickou křivku typu y = x2. Riziko se zvyšuje proporcionálně s celkovou kumulativní dávkou nelineárně. Výskyt srdečního selhání při podávání doxorubicinu a daunorubicinu se udává: • ve 3–5 % případů po podání kumulativní dávky 400 mg/m2, • v 7–26 % případů po podání kumulativní dávky 550 mg/m2, • v 18–48 % případů po podání kumulativních dávek okolo 700 mg/m2, • v 50 % případů při dávce 1 g/m2. U některých pacientů se kardiotoxicita klinicky projevuje už při dávkách doxorubicinu 250–300 mg/m2, u jiných pacientů se naopak nezjistí kardiotoxické komplikace ani při dávkách doxorubicinu 1000 mg/m2. U pacientů s lymfomy byla subklinická kardiomyopatie přítomna v 28 % případů po kumulativních dávkách doxorubicinu nižších než 300 mg/m2. V moderní adjuvantní léčbě karcinomu prsu se podávají nižší antracyklinové dávky (240–360 mg/m2 doxorubicinu). Incidence srdečního selhávání je přibližně 1,6 %, zvyšuje se však při kombinované léčbě (například s paklitaxelem a cílenou léčbou). Kombinovaná léčba antracykliny a taxany a též antracykliny a trastuzumabem je popsána v kapitolách 4.4 a 5.2. Ve snaze najít vysoce účinné antracyklinové cytostatikum s menší toxicitou, než mají doxorubicin a daunorubicin, bylo v posledních třiceti letech synteticky připraveno více než tisíc antracyklinových analogů. Vícero analogů doxorubicinu má při ekvivalentních myelosupresivních dávkách menší kardiotoxický efekt. Nejčastěji se používá epirubicin, není však vždy preferovanou alternativou doxorubicinu. Riziková z hlediska kardiotoxicity bývá kumulativní dávka epirubicinu více než 720 mg/m2. V mnohých indikacích však nemohou méně toxické antracykliny nahrazovat doxorubicin nebo daunorubicin. Idarubicin má v porovnání s daunorubicinem a doxorubicinem v preklinických in vitro studiích nižší kardiotoxicitu. V klinických podmínkách má idarubicin toxicitu srovnatelnou s doxorubicinem. U idarubicinu se obvykle nepřekračuje celková kumulativní dávka 90–100 mg/m2. U mitoxantronu se obvykle nepřekračuje celková kumulativní dávka 120 mg/m2. Pokud se antracykliny podávaly již předtím, doporučuje se dávka 100 mg/m2. Pozdní kardiální dysfunkce se vyskytuje u 3–4 % pacientů. Bezpečná antracyklinová kumulativní dávka neexistuje. Pozdní asymptomatická a symptomatická kardiotoxicita se objevuje i po nízkých kumulativních dávkách. Příčinou je interindividuální variabilita pacientů. Na  rozdíl od  tradičního přístupu, při kterém se brala v úvahu podaná dávka a nežádoucí účinek, je při tzv. molekulárním

34

Antracyklinová kardiotoxicita

přístupu potřeba respektovat velké množství působících faktorů i na molekulární úrovni (biologicky efektivní dávku, změny ve struktuře a funkci orgánů, které se mohou dynamicky měnit s progresí nebo remisí malignity, složitá může být i patogeneze preklinického stadia v závislosti na dodatečných zátěžových situacích působících na srdce).

3.2.2

Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity

Mnohé rizikové faktory, které jsou uvedeny v tabulce 3.3, posouvají hranici pro toxické poškození srdce stále níž. V oblasti rizikových faktorů se věnuje intenzivní pozornost zejména kombinované léčbě.

Tab. 3.3 Rizikové faktory antracyklinové kardiotoxicity (podle ASCO Cancer Survivorship Expert Panel, Carver JR, 2009) Charakteristiky pacienta • • • • •

věk < 18 let v době zahájení léčby věk > 65 let v době zahájení léčby ženské pohlaví hypertenze preexistující onemocnění srdce (ischemická choroba srdeční, komorová dysfunkce, chlopenní vady a další) • gravidita • extrémní/kompetitivní sportování a izometrická zátěž Charakteristiky související s léčbou

• kumulativní dávka ≥ 300 mg/m2 doxorubicinu nebo ≥ 600 mg/m2 epirubicinu • ozáření mediastina • kombinovaná chemoterapie (trastuzumab, cyklofosfamid, etoposid, melfalan, paklitaxel, mitoxantron, idarubicin) • delší časový interval po léčbě

Kardiotoxicita trastuzumabu je odlišná od  kardiotoxicity antracyklinové, a  to z hlediska ultrastrukturálních změn, efektu dávky, mechanismu vzniku i klinického průběhu (tab. 3.4). V současnosti se intenzivně studují možnosti předcházení kardiotoxicitě při podávání kombinace antracykliny + trastuzumab, například podáním trastuzumabu s odstupem nejméně 90 dní po antracyklinu. Antracyklinovou kardiotoxicitu může snad zmírnit také modulace HER (human epidermal receptor) signalizace. Pro předcházení komplikacím má význam rovněž důsledné monitorování a včasné přerušení potenciálně kardiotoxické léčby (viz kap. 5).

35

13

13

Kardioonkologie

Tab. 3.4 Porovnání kardiotoxicity doxorubicinu a  trastuzumabu (upraveno podle Ewer et al, 2005) Typ I (poškození srdce)

Typ II (dysfunkce myokardu)

látka

doxorubicin

trastuzumab

klinický průběh, odpověď na terapii

může se stabilizovat, poškození je ireverzibilní, relaps po několika měsících nebo letech může souviset s kardiální zátěží

vysoká pravděpodobnost vyléčení do 24 měsíců (potenciálně reverzibilní proces)

efekt dávky

kumulativní

nesouvisí s velikostí dávky

mechanismus

oxidační stres

blokáda ErbB2 receptorů

ultrastruktura

vakuoly, vymizení myofibril, nekróza

bez zjevných ultrastrukturálních abnormalit

neinvazivní diagnostika

globální funkční porucha srdce na echokardiografii a ventrikulografii

globální funkční porucha srdce na echokardiografii a ventrikulografii

3.3

Patogeneze antracyklinové kardiotoxicity

Mechanismus antracyklinové kardiotoxicity je složitý. V současnosti stále přibývají nové poznatky o patogenezi této kardiotoxicity na subcelulární úrovni. Cytostatický efekt antracyklinů spočívá v  inhibici nukleových kyselin (DNA, RNA) a inhibici štěpení DNA topoizomerázou 2α. Antracykliny způsobují poškození jednotlivých buněčných struktur a membrán, ireverzibilní zánik myocytů a poškození jiných buněk v  srdci s  možným následkem kardiální dysfunkce až srdečního selhání nebo ischemie. I přes ireverzibilní ztrátu množství myocytů je srdce jako orgán se značnými rezervami schopno kompenzovat poškození antracykliny bez klinických projevů kardiální dysfunkce. Progresi kardiotoxicity způsobuje postupné působení stresorů – dodatečných zátěžových situací (jako například operace, virové infekce, stárnutí nebo toxické účinky), jak je znázorněno na obrázku 3.3.

3.3.1

Antracyklinová kardiotoxicita na úrovni kardiomyocytů

 Hypotéza oxidačního stresu

Za  nejdůležitější mechanismus poškození kardiomyocytů antracykliny se považuje mechanismus volnoradikálový. Význam oxidačního stresu v  patogenezi kardiotoxického postižení myocytů je v současnosti zdrojem nových nejasností. Jedním z důvodů zpochybňování tohoto patomechanismu je absence příznivého účinku antioxidantů v kardioprotekci před antracyklinovou toxicitou. Tvorba toxických metabolitů kyslíku bývá zprostředko-

36

Antracyklinová kardiotoxicita

Obr. 3.3 Progresivní vývoj antracyklinové kardiotoxicity do srdečního selhání (upraveno podle Minotti G. Cardiotoxicity of non-cardiovascular drugs, 2010)

vána prostřednictvím aktivace mitochondrií nebo v  ní sehrávají klíčovou roli ionty železa. Obě tyto cesty vedou k  intracelulární akumulaci mutovaných či oxidací modifikovaných proteinů, čímž se indukuje stres endoplazmatického retikula. Reaktivní metabolity kyslíku způsobují poškození jednotlivých buněčných struktur a  buněčných membrán a  vedou k  peroxidaci lipidů, což způsobuje nedostatečnou produkci energie a  zároveň zvýšenou propustnost vnitřních buněčných membrán. Následně dochází k přetížení myocytů kalciem s aktivací proteáz, fosfolipáz a endonukleáz. Myocyty jsou na působení reaktivních metabolitů kyslíku obzvlášť citlivé, protože obsahují pouze malé množství antioxidačních enzymů – kataláz a superoxiddismutáz. Tvorba radikálů může vést k uvolňování cytochromu C z mitochondrií, což může způsobovat apoptózu buněk v srdci. Nedávno se však zjistilo, že kardiomyocyty jsou proti apoptóze indukované uvolněním cytochromu C a aktivací kaspáz patrně rezistentnější, než se původně předpokládalo. V dlouhodobých experimentálních a klinických studiích se neprokázal očekávaný kardioprotektivní účinek podávání antioxidantů. Nejznámější kardioprotektivní látkou (v prevenci antracyklinové, bleomycinové, kyslíkové a jiné toxicity) je dexrazoxan (bisdioxopiperazin, Cardioxan). Dexrazoxan (DZX) nezpůsobuje přímou inaktivaci volných kyslíkových radikálů, ale oslabuje jejich vznik prostřednictvím chelace (vyvázání) železa. Význam a limitace podávání dexrazoxanu v redukci doxorubicinové kardiotoxicity bude uveden v kapitole 3.4.  Abnormální autofagie a antracyklinová kardiotoxicita

Schopnost autofagie je významnou fyziologickou vlastností všech buněk. Autofagie je evolučně konzervovaný mechanismus, který zabezpečuje přežívání buněk v období stresových podmínek. Tento proces zabezpečuje odstraňování a recyklaci poškozených proteinů a organel. Problémem by bylo, pokud by poškozené proteiny nebyly

37

13

13

Kardioonkologie

eliminovány. Stejně tak je problematické, když se autofagie stane nekontrolovanou a způsobuje nežádoucí buněčnou smrt. V normálních buňkách je její aktivita jemně regulována na nízké úrovni – v zájmu zachování rovnováhy buněk. Stimulace autofagie vede ke zvýšené cytotoxicitě. Po podávání některých antracyklinových cytostatik byl pozorován výrazný maladaptační nárůst autofagické aktivity v kardiomyocytech. Po  doxorubicinové expozici byl pozorován výrazný nárůst autofagické aktivity v kardiomyocytech. Regulační proteinkináza mTOR hraje důležitou roli i  jako represor autofagie. V animálním modelu doxorubicinové toxicity se zjistila inhibice mTOR. A naopak – aktivace mTOR v  kardiomyocytech přispívala k  protekci před doxorubicinovou kardiomyopatií. Další autoři dokázali, že podávání inhibitoru histondeacetylace oslabilo abnormální autofagii v kardiomyocytech.  Aktivace ubikvitin-proteazomového komplexu a antracyklinová kardiotoxicita

Degradace proteinů je pro buňky stejně důležitá jako jejich syntéza. Za tuto degradaci jsou zodpovědné lysozomy a proteazomy. Nedávné studie in vivo a  in vitro odhalily, že terapeutické dávky doxorubicinu aktivují v  kardiomyocytech proteolýzu zprostředkovanou ubikvitin-proteazomovým systémem (UPS). Následkem toho je pozorována zvýšená degradace důležitých transkripčních faktorů a/nebo faktorů zodpovědných za  přežívání kardiomyocytů, ale i represorů hypertrofie. Zda vedou aberace tohoto systému k poškození srdce, je nejasné.  Úloha metabolitů antracyklinů v kardiotoxicitě

V patogenezi antracyklinové kardiotoxicity hrají významnou roli i alkoholové metabolity (např. doxorubicinol, daunorubicinol, epirubicinol). V experimentálních podmínkách bylo prokázáno, že oxidační stres je zodpovědný více za akutní toxicitu a metabolity doxorubicinu za chronickou a pozdní toxicitu. Vzhledem k vyšší polaritě se alkoholové metabolity akumulují v myocytech více než samotné antracykliny. Toxické metabolity mohou způsobit inaktivaci proteinů zodpovědných za  metabolismus kalcia, regulátorů energetického metabolismu a  iontových kanálů. Úroveň tvorby toxických metabolitů je u  jednotlivých antracyklinů odlišná. V in vitro experimentech se zjistilo, že epirubicin má v porovnání s  doxorubicinem padesátinásobně menší schopnost tvorby sekundárních metabolitů.  Inhibice topoizomerázy 2ß – nový patomechanismus antracyklinové kardiotoxicity

Doxorubicin se váže na topoizomerázu 2 (Top2) – enzym, který odstraňuje nežádoucí pnutí při rozplétaní DNA (rozplétaní DNA je potřebné pro dělení buněk). Enzym Top2 má dva známé podtypy: • Top2α – v nádorových buňkách se vyskytuje v nadprodukci, v normálních buňkách absentuje, • Top2ß – v nádorových buňkách absentuje, vyskytuje se jenom v normálních buňkách.

38

Antracyklinová kardiotoxicita

Doxorubicin ničí nádorové buňky vazbou na Top2α a na DNA, čímž se spouští apoptóza. Nedávno autoři Yeh a spol. zjistili, že doxorubicin se váže na Top2ß v kardiomyocytech, přičemž vyvolává jejich zánik jiným mechanismem než v nádorových buňkách. Podle nejnovějších poznatků doxorubicin vyvolává volnoradikálové poškození, poškození DNA a mitochondrií v kardiomyocytech prostřednictvím Top2ß. V  animálním experimentu bylo demonstrováno, že léčba doxorubicinem vedla ke vzniku volných radikálů zejména u Top2ß pozitivních myší, přičemž tvorba radikálů byla redukována o 70 % u „knockoutovaných“ myší, kterým chyběl gen pro Top2ß. Jenom myši s  přítomností Top2ß měly po  léčbě doxorubicinem zjištěnou kardiální dysfunkci. Roli Top2ß v  predikci doxorubicinové kardiotoxicity plánuje ověřovat klinická studie SMART (Search for Markers of Anthracycline-induced Cardiotoxicity). V prevenci antracyklinové kardiotoxicity při zachování protinádorové efektivity by pravděpodobně v budoucnu mohly najít uplatnění farmaka cílená jenom na Top2α.  Další subcelulární mechanismy antracyklinové kardiotoxicity

Antracykliny poškozují kardiomyocyty také: • ovlivněním cytoskeletálního proteinu dystrofinu, • disrupcí proteinu titinu v sarkomerách, • poškozením sulfhydrylových skupin membránových proteinů, • uvolňováním TNF-α a IL-1, které působí kardioinhibičně, • inaktivací genů kódujících troponin I, myozinové řetězce a desmin, • inaktivací genů, které kódují přežívání myocytů, • inaktivací genů, které kódují klíčové enzymy potřebné pro produkci energie v myocytu, • proteinem p53 indukovanou inhibicí mTOR, • snížením exprese mRNA pro Ca2+-adenozintrifosfatázu působící v sarkoplazmatickém retikulu, což může vést ke snížení kontraktility akumulací 8-hydroxyguanozinových fragmentů v mitochondriální DNA. Antracykliny poškozují srdce i účinkem na nonmyocytární kompartment. Komplexnost antracyklinové kardiotoxicity na  subcelulární úrovni je zjednodušeně znázorněna na obrázku 3.4. Pro lepší pochopení komplexnosti dějů je potřeba zodpovědět otázky týkající se dalších neobjasněných potenciálních příčin. Nejasné zůstává načasování a  interakce těchto patofyziologických dějů. Doposud je zřejmé alespoň to, že jako první jsou pozorovány změny týkající se fosfolipidů a až později se projeví akumulace mutací v mitochondriální DNA (mtDNA). Poškození mtDNA mají tendenci pokračovat i  po  ukončení podávání kardiotoxické léčby, přičemž mohou vést k dysfunkci sarkomer a poruchám kontraktility. Při poruchách systolické funkce (např. v souvislosti s dilatační kardiomyopatií) se zjišťují poškozená spojení sarkolemy a sarkomer. Odolnost jednotlivých buněk srdce vůči poškození je ovlivněna i  jejich cévním zásobením. Složité subcelulární procesy indukované kardiotoxickým působením mohou vést k mikrostrukturálním změnám a k zániku myocytů s následnou tvorbou fibrózy v myokardu.

39

13

13

Kardioonkologie

Obr. 3.4 Subcelulární mechanismy antracyklinové kardiotoxicity (upraveno podle Lipshultz SE a spol. Assessment of cardiotoxicity during anticancer therapy. In: Januzzi JL, Bayes-Genis A (eds.): NT-proBNP as a biomarker in Cardiovascular Diseases, 2008) Billinghamová a spol. popsali typické změny po podání antracyklinů pozorovatelné elektronovým mikroskopem. Původní stupnice měla stupně 0–3 a byla založena na  progresi ultrastrukturálních abnormalit. Mackay ji později rozšířil o  stupně 0,5 a 1,5 mezi původními stupni Billinghamové (tab. 3.5). Po podání antracyklinů se nejdříve vyskytnou vakuoly. Při vyšších kumulativních dávkách je už přítomno poškození myofibril a mikronekrózy. Tab. 3.5 Biopsie srdce – stupně poškození svalových vláken při antracyklinové kardiotoxicitě (podle Mackay a spol., 1994) Stupeň

Vakuoly

Ztráty myofibril

Nekróza

0,5

<4

0

0

1

4–10

<3

0

1,5

> 10

2 3

b

3–5

<2

různé

a

6–8

2–5

různé

a

>8

>5

Přiměřený počet abnormálních svalových vláken „per grid“ (na  preparátu) založený na vyšetření minimálně šesti preparátů získaných ze šesti bločků. Pokud dvě nebo více kategorií indikují stejný stupeň, výsledný stupeň se zvýší o půl stupně. a počet vakuol neurčen b při současných dávkovacích režimech se stupně 3 dosáhne zřídka

40