Metabólikus állapotok okozta görcsök Balogh Lídia Bókay délután 2016.04. 07.
Definició Kóros enzimműködésben vagy transzportfolyamatban megnyílvánuló genetikai hiba, mely folyamatosan vagy időszakosan tüneteket okoz.
Anyagcserebetegség definiciója Archibald Garrod (1857-1936): „inborn error of metabolism” „egy gén egy enzim” hipotézis 1923-ban publikált –alkaptonuria tanulmányozásáról
Tünetek 1/ Komplex molekulák szintézisének vagy lebontásának zavarai.Jellemzi a tünetek állandósága, progresszivitása(lysosomalis, peroxisomalis betegségek) 2/Az anyagcsere block miatt felszaporodó toxikus metabolitok okozta megbetegedések (aminosav anyagcsere zavarai, a karbamidciklus zavarai, a szénhidrát intoleranciák)
Tünetek 3/Az energia-termelés és/vagy felhasználás zavarai. A máj, a szívizom, a harántcsíkoltizom és az agy érintett. Klinikailag az energiahiányból származó és az intoxicatio okozta tünetek a jellemzőek: hypoglikaemia, hyperlactataemia, generalizált hypotonia, myopathia (glycogenosis, lactat acidosis, zsírsav oxidatios zavarok)
Anyagcsere betegségeket kisérő görcsök Jelentkezhetnek: 1/Akut anyagcsere decompenzatio esetén: Hypoglycaemia, hyperammonaemia 2/A betegséget folyamatosan kisérő, terápia rezisztens görcsök : Nonketotikus hyperglycinaemia Szűrés jelentősége!!
Metabolikus betegségek okozta görcsök felosztása Pathogenesis szerint: • Energiahiány • Intoxicatio • Károsodott neuronális funkció a tárolási rendellenességeknél • Neurotranszmitter szisztéma zavarai • Kisérő agyi malformációk • Vitamin / Cofaktor hiányok • Egyebek
Pathogenesis Energiahiány Mitochondrialis betegségek(össz epilepsia 26-60% (Darin et al.2001) • Leigh syndroma össz epilepsia 50% ( Rahman et al.1996):hányás, hasmenés,dysphagia, psychomotoros regressio • Légzési láncbetegség(csökkenő ATP produkció, mely a membránpotenciál instabilitását okozza.)(Kunz 2002) • MERRF syndroma (mitochondriális DNS mutatio) myoclonus epilepsia”ragged red fibres”:mitochondriális kálcium irányítás károsodása, mely myoclonus epilepsiát okoz (Brini et al. 1999) • MELAS (a leucin mitochondriális tRNA mutatioja):mitochondriális encephalopathia,laktát acidosis,strok - szerű epizódok, görcsök • Alpers syndroma:Spasticitas, görcsök, kognitív funkciók elvesztése,májelégtelenség Görcsök megjelenése:tónusos, tónusos-clonusos, parciális,infantilis spasmus, status epileptikus
MELAS SYNDROMA "ragged red fibers” (Módosított Gömöri festés)
Abu-Amero et al. Journal of Medical Case Reports 2009 3:77 2009 3:77200
MELAS SYNDROMA
Friss infarctus a bal temporális lebenyben
MELAS SYNDROMA MR képe
Chronikus infarctusok a bal lebenyben
Leigh Syndroma
Kiterjedt, szimmetrikus, bilateralis, subcorticális agyi infarctus
GLUT1 transporter hiány Ok: Glukoztransport károsodása a vér-agy barrieren keresztül: a GLUT1gén hibája miatt Öröklődés: Autosom domináns De novo mutatio Tünetek: terápia rezisztens epilepsia microcephalia, mentalis retardacio ataxia,dystonia éhezés rontja a tüneteket Diagnózis:csökkent liquor-vércukor arány (< 0,46) Terápia:ketogén diéta,alternatív energiát biztosít az agynak
Hypoglycaemia Gyakran jelentkező metabolikus ok. Görcs esetén elsőként kizárandó. Tartós hypoglycaemias görcs: Hypocampalis sclerosist okoz: temporalis - lebeny epilepsiahoz vezet Újszülötteknél az occipitalis lebeny károsodása vezethet epilepsiahoz Hypoglycaemia esetén kötelezően elvégzendő vizsgálatok: Insulin,C peptid,szabad zsírsavak,aminósavak,acylkarnitineszterek,növekedési hormon, cortisol szint,pajzsmirigyhormon,szerves savak,vizelet ketontestek.
GALAKTOZEMIA Intoxicatio
Biokémiai háttér
Galaktozémia fogalma Autoszom recesszív öröklés Gal-1-PUT génje a 9-es kromoszómán helyezkedik el (9p13) 230 féle mutáció ismert A galaktóz metabolizmusában szerepet játszó enzimek öröklött: hiánya csökkent működése Következmény: a laktóz tartalmú táplálék felvétele után a vérben és szövetekben gal-1-P felszaporodás, súlyos szellemi és testi retardációval, hypoglycaemia miatt görcsökkel. Az újszülöttek energiaigényük 20%-t laktózból fedezik.
Modified from en.wikipedia.org/wiki/Sphingolipidoses
Tárolási betegségek
Tárolási betegségek (neuronalis functio károsodással)
Tay-Sachs: AR, Hexosaminidase A hiány, GM2 gangliosidosis: a neuronokban,myelinizatio elmaradása. Görcsök:Myoclonusok, atípusos absences,motoros görcsök.
n.opticus atrophia
diff.fehéráll. laesio
cseresznyepiros folt
Tárolási betegségek (neuronalis functio károsodással)
Sialidosis I típus. Myoclonus epilepsia Ceroid lipofuscinosis:ok a lipofuscin nagytömegű felszaporodása az idegrendszerben, agyban, májban, lépben, vesében.8 genetikailag szeparált neurodegeneratív elváltozás.Megjelenés:infantilis, késő infantilis, juvenilis, adult. Görcsök az első életév végén. Myoclonusos, atonias, tónusos-clonusos görcsök EEG -n igen lapos hullámok,rohamos motoros, mentalis leépülés.
Ceroid lipofuscinosis
Igen súlyos agyi és kisagyi atrophia
Toxikus effektusok okozta görcsök Urea ciklus
Paselk, Richard “Nitrogen metabolism- urea cycle” UREA
Ornitin transcarbamilaz defectus
Hyperammonemia okozta infarctusok
Hyperammonemiás krízis okozta súlyos subcorticalis infarctus
Aminósav anyagcsere Phenylketonuria: Phenylalanil-hydroxilaze hiányában emelkedik a phenylalanin plazma szint. Görcs a kezeletlen betegek 25-50%.-ban jelentkezik. EEG.-n West syndroma hypsarrythmiával, infantilis spasmus. Jávorfaszörp betegség:ketonsavdekarboxilaz hiányában valin, leucin, izoleucin felszaporodás. EEG-n fésű-szerű ritmus. Görcsök már újszülöttkorban jelentkeznek.
Jávorfaszörp betegség
Fésűszerű ritmus
Jávorfaszörpbetegség MR képe Igen súlyos fehérállományi agyoedema
Organikus aciduriák Görcsök csak az akut decompenzatios periódusok idején jelentkeznek. • Glutarsav acidaemia I. típus:Glutaryl Co Adehydrogenaze hiánya miatt lysin, hydrolysin , triptophan felszaporodás.Tünetek : macrocephalia encephalopathias krízisek, görcsök,izomgyengeség, vérzések a szemben, subduralisan és az agyállományban. • Methylmalonsav acidemia
Glutasav acidaemia I típ. MR
METHYLMALONSAVACIDEMIA Subependymalis germinolytikus cystak
Neurotransmitter szisztéma zavarai Nonketotikus hyperglycinaemia: A károsodott glycinlebontás következménye. Gyakoriság:1:55 000 Öröklés:AR Genetika:GLDC gén (80%) AMT gén (10-15%) károsodása Glycin felszaporodás:agyban, liquorban, plazmában és vizeletben Tünetek:újszülöttkorban:myoclonusos görcsök, csuklás, lethargia,hypotonia,ophthalmoplegia, agytörzsi vegetatív funkciók károsodása. 3-ik hónap végére befolyásolhatatlan görcsök(myoclonus, infantilis spasmus, partialis motoros görcsök).Súlyos mentalis retardatio, tetraplegia. EEG:supression burst,hypsarrhythmia Dg:Liquor-plazma glycin ratio >0,08, mutatio analysis
Nonketotikus hyperglycinaemia Csökkent diffusio,fehérállományi myelinizatio súlyos károsodása
Sequential MR Imaging Changes in Nonketotic HyperglycinemiaJ.Mourmans at al. AJNR 2008
Vitamin érzékeny epilepsziák Pyridoxin-dependens epilepszia: (újszülöttkori epilepsziák 20%-a) Ok:Pyridoxin hiányában plazma és liquor pipekolinsav emeledése. Génlocus:5q31 Megjelenés: Korai: 20-ik gest. héttől:neonatalis encephalopathia Tünetek:kóros éberség, hyperirritabilitas, abdominalis dystensio, hányás, metabol. acidosis, terápia rezisztens görcsök. Kisérheti:agyi fejl.-i rendellenességek (corpus callosum-, cerebellum hypoplasia,hydrocephalus, agyvérzés, fehérállományi laesio.) Th:100mg Pyridoxin iv.(prompt hatás!),majd naponta per os Késői: görcsök 3éves korig jelentkeznek, nem kiséri encephalopathia, agyi malformatiók. Th:100mg pyridoxin/nap( kezdetben hatnak a konventionális antiepileptikumok)
Vitamin érzékeny epilepsziák Pyridoxamin-foszfát oxidaze hiány: A pyridoxin foszfát átalakítását katalizálja aktív pyridoxál foszfáttá PNPO gén hibája Tünetek hasonlóak a korai kimenetelű pyridoxin hiányos epilepsziához,de nem reagál pyridoxinra, csak pyridoxalfoszfátra!( 10-50mg/kg/nap) Terápia nélkül fatális!
MR képek • • • • •
INBORN ERRORS OF METABOLISM: CLINICAL & CNS IMAGING FINDINGS Thu Le, M.D. Kristen Yeom, M.D. Patrick Barnes, M.D.
Köszönöm a figyelmet
