BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penuaan Setiap manusia akan melalui suatu proses kehidupan, dimulai dari pembuah-an, kelahiran, tumbuh kembang anak, pencapaian usia dewasa, mengalami proses penuaan, menjadi tua, dan berakhir dengan kematian Faktor yang menyebabkan proses penuaan dibagi menjadi dua yaitu faktor eksternal dan faktor internal. Faktor internal meliputi radikal bebas, hormon yang berkurang, proses glikolisasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan tubuh yang menurun, dan gen. Faktor eksternal yang utama adalah gaya hidup yang tidak sehat, diet tidak sehat, kebiasaan salah, polusi lingkungan, stress, dan kemiskinan (Pangkahila, 2011). Faktor-faktor penyebab proses penuaan dapat diidentifikasi seiring dengan berkembangnya ilmu pengetahuan pada saat ini. Jika faktor-faktor tersebut dapat dihindari,maka proses penuaan tentu dapat dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dihambat sehingga kualitas hidup dapat dipertahankan. Hal inilah yang mendasari berkembangnya anti-aging medicine, yang bertujuan untuk mencapai atau memperpanjang usia harapan hidup serta meningkatkan kualitas hidup manusia dengan mencari penyebab penuaan tersebut dan memberikan terapi yang tepat (Pangkahila, 2011) Penyakit degeneratif dapat terjadi karena adanya proses penuaan, tidak termasuk penyakit menular dan berlangsung kronis seperti penyakit jantung koroner, hipertensi, diabetes melitus, obesitas dan lainnya (Powers, 2008).
1
2
Penuaan dapat diketahui dengan mengukur atau melihat tanda atau perubahan yang terjadi dibandingkan sebelumnya, yang disebut biomarker. Tanda atau perubahan yang terjadi dapat digunakan sebagai parameter. Dalam kaitan dengan penyakit tertentu, biomarker merupakan parameter adanya penyakit atau berat ringannya suatu penyakit (Pangkahila, 2007). Salah satu cara untuk mengetahui biomarker penuaan adalah dengan pemeriksaan biokimia seperti pemeriksaan profil lipid yang meliputi kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida, dan kolesterol HDL. Pemeriksaan profil lipid untuk mengetahui risiko penyakit kardiovaskular (Pangkahila, 2007). Penuaan berkaitan erat dengan fungsi berbagai organ tubuh yang menunjang aktivitas sehari-hari. Dengan demikian biomarker berkaitan erat juga dengan
kualitas hidup. Karena itu
pemeriksaan adanya tanda atau
perubahanakibat proses penuaan seharusnya dilakukan sebelum muncul keluhan dan gangguan dalam aktivitas hidup sehari-hari (Pangkahila, 2007).
2.2 Dislipidemia Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan pening-katan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida dan atau penurunan kadar kolesterol HDL. Dalam proses terjadinya aterosklerosis semuanya mempunyai peran yang penting dan sangat erat kaitannya antara satu dengan yang lainnya ( Shahab, 2005). Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, komposisi makanan pada manusia Indonesia terdiri atas 60-75 % karbohidrat, 12-20 % protein dan
3
selebihnya lemak, namun dalam dekade terakhir ini pola konsumsi khususnya komposisi makanan manusia Indonesia terutama yang berdiam di kota mengalami banyak perubahan. Perubahan tersebut yaitu pada pola makan sehari-hari, yang saat ini adalah berpindahnya pilihan kepada jenis makanan yang banyak mengandung lemak, sehingga mengakibatkan kadar lemak yang tinggi dalam darah dan menimbulkan suatu proses yang kompleks dalam pembuluh darah, serta berpengaruh pada fungsi beberapa organ dalam tubuh manusia. Keadaan tersebut merupakan suatu kelaian metabolisme lemak dalam tubuh yang disebut dislipidemia (Bintang, 2010). Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama dalam proses terjadinya aterosklerosis dan penyakit jantung, misalnya tingginya kadar fraksi lipid seperti kadar kolesterol yang tinggi dalam darah (hiperkolesterolemia)
atau
tingginya
kadar
trigliserida
dalam
darah
(hipertrigliseridemia) dan sebagainya (Bintang, 2010). Tingginya kadar kolesterol LDL dan kolesterol total memberikan kemungkinan terjadinya penyakit jantung dan pembuluh darah, karena keterlibatannya yang dominan dalam proses terjadinya penyakit tersebut. Sebaliknya rendahnya kadar kolesterol HDL dalam darah akan mengakibatkan kemungkinan atau risiko lebih besar terhadap terjadinya penyakit jantung koroner (Santoso dan Setiawan, 2005). Sedangkan tingginya kadar trigliserida lebih sering dihubungkan dengan kejadian sakit diabetes mellitus dan sindroma metabolik, karena berpengaruh terhadap peningkatan kolesterol LDL padat kecil yang disebut small dense LDL- cholesterol, yang ternyata merupakan substansi yang berperan
4
pada tahap awal aterosklerosis, karena LDL yang kecil dan lebih padat lebih cepat dioksidasi dibandingkan LDL yang lebih besar ( Judajana, 2011).
2.3 Lipid Lipid atau lemak , adalah suatu senyawa yang bersifat hidrofobik, zat yang kaya akan energi, berfungsi sebagai sumber energi yang utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil sintesis dalam organ hati .Lemak ditemukan pada banyak sel dalam bentuk butir-butir lemak kecil. Adiposit merupakan sel lemak khusus untuk menyimpan lemak (Murray, 2012). Lipid yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan (eksogen) dan hasil produksi organ hati (endogen). (Murray, 2012). Lipid plasma yang utama adalah kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas. Lipid tidak larut dalam air oleh karena itu agar dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Partikel lipoprotein terdiri dari inti yang mengandung trigliserida dan kolesterol ester, dikelilingi oleh fosfolipid, kolesterol bebas dan apolipoprotein (Gambar 2.1). Zat-zat tersebut beredar dalam darah sebagai lipoprotein yang larut dalam plasma. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaannya (Suyatna, 2007).
5
Gambar 2.1 Partikel Lipoprotein (availableathttp://eatingacademy.com/wpcontent/uploads/2011/12/o_bom_colesterol.jp)
Fungsi lemak adalah 1. Sebagai energi, satu gram asam lemak menghasilkan 9 Kcal, dibandingkan dengan protein dan karbohidrat yang hanya menghasilkan 4 kcal. 2. Sebagai penyusun struktur membran sel. Dalam hal ini lipid berperan sebagai barier untuk sel dan mengatur aliran material-material. 3. Sebagai cadangan penghasil energi Lemak disimpan sebagai jaringan adiposa. 4. Sebagai Kelenjar endokrin dan pelarut vitamin (A,D,E,K). Sebagai kelenjar endokrin yang menghasilkan beberapa macam sitokin termasuk
TNFα,
interleukin,
Leptin,
adiponectin.sedangkan
vitamin
membantu regulasi proses-proses biologis\ 5. Isolator panas Lemak yang disimpan dalam jaringan adiposa dibawah kulit bisa menjaga kehangatan tubuh.
6
Berdasarkan komponen dasarnya, lemak dapat diklasifikasikan sebagai berikut (Lichtenstein and Jones, 2005): 1. Lipid sederhana: a. Lemak netral (monogliserida, digliserida, trigliserida), b. Ester asam lemak dengan alkohol berberat molekul tinggi 2. Lipid majemuk: a. Fosfolipid b. Lipoprotein 3. Lipid turunan: a. Asam lemak b. Sterol (kolesterol, ergosterol,dan sebagainya) Secara klinis, lemak yang penting adalah (Lichtenstein and Jones, 2005) : 1. Trigliserida (lemak netral) 2. Fosfolipid 3. Kolesterol 4. Asam Lemak 2.3.1
Trigliserida Trigliserida adalah bentuk lain dari lemak yang merupakan cadangan
energi dan dapat menimbulkan penyakit bila jumlahnya berlebihan dalam darah. Pening-katan kadar trigliserida ini dihubungkan dengan LDL padat kecil (small dense LDL) dan rendahnya kadar HDL (AHA, 2012). Trigliserida dapat disintesis dari karbohidrat maupun protein. Setiap kali karbohidrat yang memasuki tubuh lebih banyak dari yang dapat dipakai segera
7
sebagai energi atau disimpan dalam bentuk glikogen, kelebihan karbohidrat tersebut dengan cepat diubah
menjadi trigliserida kemudian disimpan dalam
jaringan adiposa. Demikian pula bila kelebihan protein, akan disimpan menjadi lemak (Guyton dan Hall, 2007). Pembentukan lemak terutama terjadi di dalam hati. Atom-atom karbon yang berasal dari glukosa dan asam-asam amino akan di ubah menjadi asetil KoA. Melalui beberapa tahap reaksi bagian asetat dari asetil KoA akan membentuk asam-asam lemak jenuh berupa asam palmitat (C16), asam stearat (C18) atau asam arakidonat (C20). Asam lemak ini akan melakukan esterifikasi dengan gliserol (diproduksi dalam glikolisis) dan menghasilkan trigliserida. Trigliserida ini akan dikeluarkan ke dalam aliran darah sebagai VLDL ( very low density lipoprotein ) yang digunakan untuk menghasilkan energi atau disimpan dalam sel-sel adiposa (Almatsier, 2009). 2.3.2
Fosfolipid Fosfolipid dibentuk di hati dan menempati urutan ke dua kandungan lipid
dalam tubuh. Fungsi utamanya adalah membentuk membran sel. Fosfolipid mempunyai kekhususan karena bersifat polar dan non polar atau disebut juga amfilitik. Sifat amfilitik inilah yang merupakan bagian penting dalam peranan biologik fosfolipid dalam membran sel. Karena mempunyai daya tarik yang sama terhadap zat larut air dan zat larut lemak, fosfolipid merupakan bahan struktur sel yang efektif. Di dalam darah fosfolipid berfungsi sebagai alat angkut lipid (Almatsier, 2009).
8
2.3.3
Kolesterol Kolesterol adalah salah satu komponen lemak, dan merupakan salah satu
zat gizi yang dibutuhkan oleh tubuh disamping zat gizi lain. ditemukan pada otak, hati, darah dan empedu. Kolesterol diproduksi terutama di hati (Goldman dan Klatz, 2007). Dalam tubuh kolesterol terdapat dalam bentuk bebas (tidak teresterifikasi) dan dalam bentukkolesterol ester (teresterifikasi) sekitar 60-75% diangkut oleh LDL dan
15% diangkut oleh HDL. Kolesterol juga sangat
bermanfaat dalam berbagai proses sintesis metabolism tubuh (Murray 2009) Konsumsi lemak yang tinggi merupakan faktor penting terhadap kadar kolesterol dalam plasma darah. Diet banyak mengandung asam lemak jenuh menyebabkan konsentrasi kolesterol darah meningkat, Kolesterol yang berlebihan di dalam darah dapat membentuk plak pada dinding pembuluh darah sehingga menyebabkan penyempitan lumen yang di namakan aterosklerosis. 2.3.4 Asam lemak Asam lemak merupakan asam monokarboksilat rantai panjang. Adapun rumus umum dari asam lemak adalah : CH3(CH2)nCOOH atau CnH2n+1-COOH Rentang ukuran dan asam lemak adalah C12 sampai dengan C24. Ada dua macam asam lemak yaitu (Rader dan Hobbs, 2005): 1. Asam lemak jenuh (saturated fatty acid). Asam lemak ini tidak memiliki ikatan rangkap.
Gambar 2.2 Struktur Asam Lemak Jenuh
9
2. Asam lemak tak jenuh (unsaturated fatty acid). Asam lemak ini memiliki satu atau lebih ikatan rangkap.
Gambar 2.3 Struktur Asam Lemak Tak Jenuh 2.3.5 Lipoprotein Pada umumnya lemak tidak larut dalam air, yang berarti juga tidak larut dalam plasma darah. Agar lemak dapat diangkut ke dalam peredaran darah, maka di dalam plasma darah, lemak akan berikatan dengan protein spesifik membentuksuatu kompleks makromolekul yang larut dalam air. Ikatan antara lemak (kolesterol, trigliserida, dan fosfolipid) dengan protein ini disebut Lipoprotein. Tubuh mengatur kadar lipoprotein melalui beberapa cara (Rader and Hobbs, 2005): 1. Mengurangi pembentukan lipoprotein dan mengurangi jumlah lipoprotein yang masuk ke dalam darah. 2. Meningkatkan atau menurunkan kecepatan pembuangan lipoprotein dari dalam darah. Berdasarkan komposisi, densitas, dan mobilitasnya, lipoprotein dibedakan menjadi kilomikron, very low density lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), low density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein
10
(HDL). Setiap jenis lipoprotein memiliki fungsi yang berbeda dan dipecah serta dibuang dengan cara yang sedikit berbeda (Rader and Hobbs, 2005). 2.3.5.1 Kilomikron Kilomikron merupakan liprotein yang mengangkut lemak menuju ke hati.Kilomikron dibentuk di usus halus dengan komposisi asam lemak dan trigliserida. Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80 persen nya terdiri dari trigliserida, yang berasal dari makanan terutama makanan yang mengandung trigliserida dan kurang dan 5 persen terdiri atas kolesterol ester. Pada waktu mencapai darah, kilomikron berinteraksi dengan Lipoprotein Lipase (LPL) yang terdapat pada permukaan endotel kapiler, jaringan lemak dan otot. Akibat interaksi ini trigliserida dapat dilepaskan dari kilomikron, dan diangkut oleh HDL ke hepar untuk di metabolisme.Kilomikron membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, juga membawa kolesterol makanan ke hati (Murray, 2012). Lapisan permukaan kilomikron terdiri dari fosfolipid, kolesterol bebas, Apo B48, Apo AI, Apo AII, dan Apo AIV, sedangkan bagian inti kilomikron terdiri dari trigliserida dan kolesterol. Di dalam plasma, Apo C dan Apo E ditransfer ke kilomikron dan HDL sehingga membentuk kilomikron.Apo CII memediasi hidrolisis trigliserida melalui pengaktifan LPL, sehingga terbentuk kilomikron remnan yang kaya kolesterol miskin trigliserida (Rader dan Hobbs, 2005).
11
Asam lemak bebas kemudian diambil oleh berbagai jaringan untuk disimpan sebagai trigliserida, dioksidasi sebagai sumber energi atau digunakan kembali di hepar untuk membentuk lipoprotein trigliserida (AHA, 2012). Kilomikron remnan akan diambil oleh hepatosit dengan bantuan Apo E, sehingga kolesterol digunakan oleh hepatosit untuk membentuk asam empedu, disatukan ke dalam membran, diekskresikan sebagai kolesterol ke dalarn empeduatau membentuk lipoprotein (Smith et al ,2013). 2.3.5.2 Very Low Density Lipoprotein (VLDL) Lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) merupakan trigliserida endogen.Lipoprotein ini terdiri dari 60 persen trigliserida endogen dan 10-15 persen kolesterol.Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati, yang berfungsi sebagai transpor lemak dan hepar ke jaringan.Trigliserida merupakan bagian terbesar dari VLDL (5 5-80 persen) dan ukuran VLDL ditentukan oleh jumlah trigliserida yang ada (Rader and Hobbs, 2005). Apolipoprotein utama VLDL adalah Apo B100.Trigliserida VLDL dihidrolisis oleh lipoprotein lipase (LPL) dan diubah menjadi VLDL remnan.VLDL remnan dapat ditangkap kembali oleh hepar melalui reseptor atau tetap dalam sirkulasi dan setelah diambil komponen trigliseridanya dihirolisis oleh hepatik lipase (HL) menjadi partikel IDL dan LDL (2.3.5.3 Intermediate Density Lipoprotein (IDL) (Mahley et al, 2003) Lipoprotein densitas sedang (IDL) terdiri dari kolesterol (20 persen), trigliserida (30 persen).IDL adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL.Perubahan IDL menjadi LDL juga melibatkan LPL
12
dan hepatik lipase (HL), dimanaHepatik Lipase (HL) menghidrolisis trigliserida dan fosfolipid. Tidak terdapat dalam kadar besar kecuali bila terjadi hambatan konversi lebih lanjut (Mayes et al, 2003). 2.3.5.4 Low Density Lipoprotein (LDL) Lipoprotein densitas rendah (LDL) adalah lipoprotein yang merupakan alat transpor kolesterol yang utama mengangkut sekitar 70-80 persen dari kolesterol total, yang merupakan metabolit VLDL.Fungsi LDL yaitu membawa kolesterol dari hepar ke jaringan perifer termasuk ke sel otot jantung, otak dan lain-lain agar dapat berfungsi sebagaimana mestinya (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Rangkaian proses penyediaan kolesterol pada jaringan ekstrahepatik disebut LDL receptor pathway, sedangkan rangkaian proses pengembalian kolesterol ke hepar dari jaringan perifer disebut reverse cholesterol transport. Kedua jalur tersebut dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (Kumar et al, 2011). Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10 persen dan kolesterol 60 persen.Kadar LDL plasma tergantung darin banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL. Kelebihan LDL akan melayang-layang dalam darah dengan resiko penumpukan atau pengendapan kolesterol LDL pada dinding pembuluh darah arteri yang diikuti dengan terjadinya aterosklerosis. LDL mengalami katabolisme melalui jalur reseptor dan jalur non reseptor.Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Bila katabolisme LDL oleh hati dan jaringan perifer berkurang maka kadar kolesterol plasmanya meningkat.
13
Peningkatan kadar kolesterol sebagian disalurkan ke dalam makrofag yang akan membentuk sel busa (foam cells) yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis (Mayes et al, 2003). 2.3.5.5 High Density Lipoprotein (HDL) Lipoprotein densitas tinggi (HDL) berfungsi membawa kolesterol dan jaringan perifer ke hati sehingga dapat dimetabolisme lalu dibuang ke dalam kandung empedu sebagai asam (cairan) empedu, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang.Komponen HDL ialah 13%kolesterol, kurang dari 5% trigliserida dan 50%protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20 persen lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa (kira-kira 45 mg/dl pada pria dan 54 mg/dl pada perempuan). HDL penting untuk bersihan trigliserida dan kolesterol, dan untuk transpor serta metabolisme ester kolesterol dalam plasma.Kadar tinggi HDL dihubungkan dengan penurunan insiden penyakit dan kematian karena ateroskierosis. Oleh karena itu Mekanisme proteksi HDL terhadap penyakit jantung koroner belum diketahui dengan jelas.Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang tidak terkontrol dan pada pemakaian kombinasi estrogen-progestin. HDL mengandung Apo AI, AII, AIV, C, dan E, memberikan Apo E dan Apo C, menerima Apo AI dan Apo AIV dari kilomikron di dalam sirkulasi darah (AHA, 2012). Fungsi HDL antara lain adalah :
14
1. Mengangkut kelebihan kolesterol dan jaringan ekstrahepatik dan sel pembersih (scavenger cells), dan setelah berinteraksi dengan enzim LCAT (Lecithin Cholesteryl Acyl Transferase) melepaskan kolesterol ke VLDLremnan dan hepar yang kemudian akan dikeluarkan ke dalam empedu 2. Sebagai sumber apoprotein untuk metabolisme VLDL remnan dan kilomikron remnan. 3. Diduga sebagai sumber bahan pembentukan prostasiklin yang besifat anti trombosis. 4. Meningkatkan sintesis reseptor LDL. Inti HDL adalah kolesterol ester yang dibentuk dalam sirkulasi melalui pengambilan kolesterol di jaringan perifer dengan pertolongan enzim LCAT (Mayes et al, 2003). 2.4 Biosintesis Kolesterol Biosintesis kolesterol terjadi pada sel-sel eukaryota.Sintesis kolesterol dimulai dari perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom.Biosintesis kolesterol terjadi di 25 % di organ hati dan 10% di usus (Guyton, 2007). Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu : 1. Konversi asetil-KoA menjadi 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA (HMG KoA). 2. Konversi HMG KoA menjadi mevalonat. 3. Konversi mevalonat menjadi suatu molekul isopren yaitu isopentil pirofosfat (IPP) bersamaan dengan hilangnya CO2. 4. Konversi IPP menjadi squalene.
15
5. Konversi squalene menjadi kolesterol. Dalam sintesis kolesterol dilibatkan sebanyak sepuluh macam enzim yaitu asetoasetil-KoA,thiolase, HMG KoA sintase, HMG KoA reduktase, mevalonat kinase, fosfomevalonat kinase, fosfomevalonat dekarboksilase, isopentenilpirofosfat
isomerase (IPP
isomerase),farnesil-pirofosfat
transferase
(FPP
transferase), squalene sintase dan squalene epoksidase (Guyton,2007).
Gambar 2.4 Biosintesis Kolesterol (Available at: http://themedicalbiochemistrypage.org/images/ketonesynthesis2.jpg) 2.5Metabolisme Lipid
16
Lipid yang diabsorpsi dari makanan dan lipid yang disintesis oleh hepar dan jaringan adiposa, dibawa oleh darah ke berbagai jaringan dan organ tubuh untuk digunakan sebagai sumber energi dan/atau disimpan sebagai cadangan lemak.Lipid disimpan sebagai triasilgliserol (trigliserida) yang sebagian besar terdapat dalam jaringan adiposa, dapat juga ditemukan dalam otot rangka dan plasma.Jaringan adiposa merupakan sumber cadangan energi terbesar (Murray, 2012). Hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, selain itu ada juga yang masih berupa monogliserid.Karena larut dalam air, gliserol masuk sirkulasi portal (vena porta) menuju hati.Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini.Sebagian besar asam lemak dan monogliserida karena tidak larut dalam air, maka diangkut oleh miselus (dalam bentuk besar disebut emulsi) dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus (enterosit).Di dalam sel ini asam lemak dan monogliserida segera dibentuk menjadi trigliserida (lipid) dan berkumpul berbentuk
gelembung
yang
disebut
kilomikron.Selanjutnya
kilomikron
ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara pada vena kava, sehingga bersatu dengan sirkulasi darah. Kilomikron ini kemudian ditransportasikan menuju hati dan jaringan adiposa Kilomikron di dalam sel-sel hati dan jaringan adiposa, segera dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol.Selanjutnya asam-asam lemak dan gliserol tersebut, dibentuk kembali menjadi simpanan trigliserida. Proses pembentukan trigliserida ini dinamakan esterifikasi. Sewaktu-waktu jika kita membutuhkan energi dari lipid, trigliserida dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, untuk
17
ditransportasikan menuju sel-sel untuk dioksidasi menjadi energi. Proses pemecahan lemak jaringan ini dinamakan lipolisis. Asam lemak tersebut ditransportasikan oleh albumin ke jaringan yang memerlukan dan disebut sebagai asam lemak bebas (free fatty acid/FFA). Asam lemak bebas pada umumnya berupa asam-asam lemak rantai panjang.(Guyton, 2007). Tidak semua asam lemak bebas yang dihasilkan melalui lipolisis digunakan sebagai energi. Asam lemak bebas yang tidak dioksidasi akan mengalami reesterifikasi menjadi trigliserida di dalam jaringan adiposa ataupun hepar, atau disimpan dalam trigliserida intramuskuler. Bila laju reesterifikasi tidak mampu mengimbangi laju lipolitik, terjadi peningkatan konsentrasi asam lemak bebas plasma, sehingga dapat menimbulkan berbagai penyakit yang berhubungan dengan lipid.Asam lemak bebas yang digunakan untuk energi diaktifkan oleh enzim asil-KoA sintetase, kemudian dibawa ke dalam mitokondria dan diubah oleh CPT (Carnitine Palmitoyl Transferase) menjadi Asil-KoA.Asil-KoA mengalami oksidasi β menjadi asetil-KoA.Asetil-KoA masuk ke dalam siklus asam sitrat untuk menghasilkan energi. Di sisi lain, jika kebutuhan energi sudah mencukupi, asetil KoA dapat mengalami lipogenesis menjadi asam lemak dan selanjutnya dapat disimpan sebagai trigliserida. Beberapa lipid non gliserida disintesis dari asetil KoA.Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol.Selanjutnya
kolesterol
mengalami
steroidogenesis
membentuk
steroid.Asetil KoA sebagai hasil oksidasi asam lemak juga berpotensi menghasilkan badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton). Proses ini dinamakan ketogenesis. Badan-badan keton dapat menyebabkan
18
gangguan keseimbangan asam-basa yang dinamakan asidosis metabolik. Keadaan ini dapat menyebabkan kematian (Almatsier,2009).
Langkah-langkah masuknya asil KoA ke dalam mitokondria dijelaskan sebagai berikut : 1. Asam lemak bebas (FFA) diaktifkan menjadi asil-KoA dengan adanya ATP dan koenzim A, serta dikatalisir oleh enzim asil-KoA sintetase (tiokinase). 2. Setelah menjadi bentuk aktif, asil-KoA dikonversikan oleh enzim carnitine palmytoyltransferase I (CPT I) yang terdapat pada membran eksterna mitokondria menjadi asil karnitin. Setelah menjadi asil karnitin, barulah senyawa tersebut bisa menembus membran interna mitokondria. 3. Pada membran interna mitokondria terdapat enzim asil karnitin translokase yang bertindak sebagai pengangkut asil karnitin ke dalam dan karnitin keluar. 4. Asil karnitin yang masuk ke dalam mitokondria selanjutnya bereaksi dengan KoA (Ko-enzim A) dengan dikatalisir oleh enzim carnitine palmytoyl transferase II (CPT II) yang ada di membran interna mitokondria menjadi Asil KoA dan karnitin dibebaskan. 5. Asil KoA yang sudah berada dalam mitokondria ini selanjutnya masuk dalam proses oksidasi β. Sebagian dari asetil-KoAakan berubah menjadi asetoasetat, selanjutnya asetoasetat berubah menjadi hidroksi butirat dan aseton.Aseto asetat, β-hidroksi
19
butirat dan aseton dikenal sebagai badan-badan keton. Proses perubahan asetilKoA menjadi benda-benda keton dinamakan ketogenesis (Almatsier,2009).
2.6 Kriteria Diagnostik Angka patokan kadar lipid yang memerlukan pengelolaan, penting dikaitkan dengan terjadinya komplikasi kardiovaskular. Dari berbagai penelitian jangka panjang di negara-negara barat, yang dikaitkan dengan besarnya risiko untuk terjadinya PKV, dikenal patokan kadar kolesterol total sebagai berikut (ACC/AHA, 2013): 1. Kadar yang diinginkan dan diharapkan masih aman (desirable) adalah < 200 mg/dl. 2. Kadar yang sudah mulai meningkat dan harus diwaspadai untuk mulai dikendalikan (borderline high) adalah 200-239 mg/dl. 3. Kadar yang tinggi dan berbahaya (high) adalah ≥ 240 mg/dl. Dalam ilmu kedokteran, hiperlipidemia adalah suatu keadaan patologis akibat kelainan metabolisme lemak darah yang ditandai dengan meningkatnya kadar kolesterol darah (hiperkolesterolemia), trigliserida (hipertrigliseridemia) atau kombinasi keduanya (ACC/AHA, 2013). Kelainan ini merupakan hasil peningkatan produksi lipid dan penurunan penguraian lipoprotein yang banyak mengandung trigliserida, sehingga rnenyebabkan penurunan kadar kolesterol HDL (ACC/AHA, 2013).
20
Berdasarkan jenisnya hiperlipidemia dibagi menjadi 2 (ACC/AHA, 2013): 1. Hiperlipidemia Primer Banyak disebabkan oleh karena kelainan genetik.Biasanya kelainan ini ditemukan pada waktu pcmeriksaan laboratorium secara kebetulan.Pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan yang agak berat tampak adanya xantoma (penumpukan lemak di bawah jaringan kulit). 2. Hiperlipidemia Sekunder Pada jenis ini, peningkatan kadar lipid darah disebabkan oleh suatu penyakit tertentu, misalnya : diabetes melitus, gangguan tiroid, penyakit hepar dan penyakit ginjal. Hiperlipidemia sekunder bersifat reversibel (berulang). Ada juga obat-obatan yang menyebabkan gangguan metabolisme lemak, seperti : Beta-blocker, diuretik, kontrasepsi oral (Estrogen, Gestagen).
2.7 Klasifikasi Klinis dislipidemia Klasifikasi klinis hiperlipidemia dalam hubungannya dengan Penyakit Jantung Koroner (ACC/AHA, 2013) 1.
Hiperkolesterolemia yaitu : kadar kolesterol meningkat dalam darah.
2.
Hipertrilgiseridemia yaitu : kadar trigliserida meningkat dalam darah.
3.
Hiperlipidemia cmpuran yaitu : kadar kolesterol dan triglisenda meningkat dalam darah.
2.7.1 Penyebab Hiperlipidemia
Penyebab hiperlipidemia (ACC/AHA, 2013) :
21
1. Penyebab primer, yaitu faktor keturunan (genetik) 2. Penyebab sekunder, seperti: a. Usia Kadar lipoprotein, terutama kolesterol LDL, meningkat sejalan dengan bertambahnya usia. b. Jenis kelamin Dalam keadaan normal, pria memiliki kadar yang lebih tinggi, tetapisetelah menopause kadarnya pada wanita mulai meningkat. c. Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia d. Obesitas / kegemukan e. Menu
makanan
yang
mengandung
asam
lemak
jenuh
seperti
mentega,margarin, whole milk, es krim, keju, daging berlemak. f. Kurang melakukan olah raga g. Penggunaan alkohol h. Merokok i. Diabetes Mellitus yang tidak terkontrol dengan baik j. Gagal ginjal k. Kelenjar tiroid yang kurang aktif. l. Obat-obatan tertentu yang dapat menggangu metabolisme lemak seperti estrogen, p11 KB, kortikosteroid, diuretik tiazid (pada keadaan tertentu).
Berdasarkan rekomendasi yang berasal dari NECP (National Cholesterol Education Program), Amerika Serikat untuk menghindari terjadinya PJK, seseorang dianjurkan untuk memiliki kadar trigliserida kurang dari 200 mg/l00
22
ml, kolesterol total kurang dari 200 mg/ l00 ml, kolesterol LDL kurang dari 130 mg/ l00 ml, dan kolesterol HDL lebih dari 45 mg/ 100 ml darah (ACC/AHA 2013). 2.7.2 Penanganan Hiperlipidemia Penanganan hiperlipidemia dibagi 2 yaitu (Wikipedia, 2015) : A. Terapi Non Farmakologi dapat dilakukan dengan: 1. Melakukan terapi diet Terapi diet bertujuan untuk menurunkan intake lemak total, asam lemak jenuh, dan kolesterol secara progresif dan untuk mencapai berat badan yang diinginkan.Diet kolesterol dan asam lemak jenuh memicu penurunan pengeluaran LDL di hati. 2. Memperbaiki gaya hidup (Terapeutic Lifestyle Change). Komponen-komponen Terapeutic Lifestyle Change (TLC) meliputi pengurangan asupan-asupan dari kolesterol dan asam lemak jenuh, pemilihan makanan yang berhubungan dengan aturan makan untuk mengurangi LDL seperti stanol dan sterol serta peningkatan masukan serat yang dapat larut, penurunan berat badan, dan peningkatan aktivitas fisik. Terapi non farmakologi ini hendaknya menjadi terapi utama untuk hiperlipidemia, kecuali untuk pasien dengan hiperkolesterolemia familial (secara bawaan/genetik mempunyai kelainan metabolisme lipoproteinl/kolesterol) atau hiperlipidemia gabungan yang bersifat familial, yaitu penanganan terapinya dengan pengaturan makanan dan terapi dengan obat dimulai secara bersamaan B. Terapi Farmakologi
(ACC/AHA, 2013).
23
Obat penurun lipid (antihiperlipidemik/hipolipidemik) adalah obat yang ditujukan untuk menurunkan kadar lipid/lemak di dalam darah/plasma. Pemberian obat hipolipidemik dapat diberikan dalam menangani kasus hiperlipidemia apabila dengan terapi diet dan olah raga kondisi pasien tidak responsif (Illingworth, 2007). Obat antihiperlipidemik yang beredar dapat dibagi sebagai berikut(ACC/AHA, 2013): 1. Asam Fibrat Obat antihiperlipidemik yang termasuk golongan asam fibrat adalah Gemfibrozil, Fenofibrate dan Ciprofibrate. 2. Resin Obat antihiperlipidemik yang termasuk golongan resin adalah : Kolestiramin (Chiolestyramine), Kolestipol. 3. Penghambat HMG-KoA Reduktase (3 Hidroksi 3 Metil Glutaril KoEnzim A Reduktase Inhibitor). Obat antihiperlipidemik yang termasuk golongan ini adalah : Pravastatin, Simvastatin, Rosavastatin, Fluvastatin, Atorvastatin. 4. Asam nikotinat Asam nikotinat (nicotinic acid) atau Niasin / vitamin B3 yang larut air.Dengan dosis besar asam nikotinat diindikasikan untuk meningkatkan HDL atau kolesterol baik dalam darah untuk mencegah serangan jantung. 5. Ezetimibe
24
2.9 Daun Afrika Selatan (Vernonia Amygdalina) Dalam Wikipedia (2011) daun Afrika Selatan dapat diklasifikasikan ke dalam golongan sebagai berikut : Kingdom
: Plantae
Superdivisi
: Angiosperms
Divisi
: Eudicots
Kelas
: Asterids
Ordo
: Asterales
Famili
: Asteraceae
Genus
: Vernonia
Spesies
: Vernonia amygdalina
Gambar 2.5
25
Daun Afrika Selatan (Wikipedia, 2011)
Daun Afrika Selatan (Vernonia Amygdalina) sering juga dikenal dalam berbagai nama lain seperti grawa, ewuro, etidot dan onugbu. Asalnya tamanan ini pertama kali tumbuh di dataran tropis Amerika Utara dan Afrika Selatan, dalam bahasa Inggris tanaman ini sering disebut Bitter leaf dikarenakan karena rasanya yang sangat pahit. Tanaman setinggi 1-3 meter ini tumbuh dengan mudah di benua Afrika, benua Amerika, benua Asia seperti di Malaysia, Singapore dan Indonesia (Izevbigie et al., 2004). Daunnya yang berwarna kehijauan berukuran sekitar 7-15 cm, berdiameter 6cm dengan tepian yang runcing dan bergerigi kecil. Pada sisi yang terpapar matahari warna hijau tampak lebih terang dengan permukaan yang lebih halus daripada sisi lainnya dengan warna hijau yang lebih pucat dengan permukaan yang lebih kasar (Wikipedia, 2011 )
2.9.1 Kandungan Nutrisi dan Manfaat Daun Afrika Selatan Dalam penelitian Atangwho (2009) menyatakan bahwa daun Afrika Selatan mengandung berbagai macam nutrisi yaitu protein, lemak, karbohidrat, berbagai vitamin serta mineral.Kandungan nutrisi daun Afrika Selatan dalam 100gram bahan dapat dilihat pada tabelberikut ini.
26
Tabel 2..1 Kandungan Senyawa Daun Afrika Selatan No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Kandungan Nutrisi vitamin A vitamin E vitamin C Riboflavin Tiamin Niacin Mn Se Zn Fe Cu Mg Cr Protein sederhana Serat Lemak
Dalam 100 gram 348 IU/100gr 37 IU/100gr 2000-2230mg/100gr 1 - 1.12 mg 0,18 - 0,193 mg 0,48 - 0.51 m 0,07 - 0,073mg 0,01 mg 0,04-0,041 mg 0,14mg 0,1mg 0,43mg 0,04mg 23,25 - 24,45gram 16,05-17.50gram 3,53 gram (Atangwho, 2009)
2.9.2. Kandungan Senyawa Kimia Daun Afrika Selatan Berdasarkan hasil uji kuantitatif dan kualitatif kandungan senyawa kimia daun Afrika Selatan yang diperoleh dari PT Natur Indonesia, Bogor dapat diketahui bahwa terdapat beberapa senyawa kimia penting yang bekerja secara sinergis.Pengujian bahan dilakukan dalam bentuk ekstrak di Laboratorium Analisis Pangan, Fakultas Pertanian UNUD. (Santoso 2015)(Lampiran 3) Adapun hasil uji yang diperoleh dapat dilihat pada tabel berikut ini.
27
Tabel 2..2 Kandungan Senyawa Kimia Daun Afrika Selatan No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Jenis Analisis Kapasitas Antioksidan IC 50% Kadar Total Fenol Kadar Tanin kadar Total Klorofil Kadar Klorofil a Kadar Klorofil b Rendemen Vitamin C
Keterangan : GAEAC GAE TAE IC 50%
Jml 1 1 1 1 1 1 1 1 1
satuan ppm GAEAC mg/ml %b/b GAE %b/b TAE ppm ppm ppm % b/b mg/g
Hasil 9551,22 1,31 3,20 0,66 32186,56 21162,25 11032,91 14,90 2588,24 (Santoso, 2015)
: Garlic Acid Equivalent antioksidant capacity : Garlic Acid Equivalent : Tannic Acid Equivalent : Inhibitor konsentrasi terhadap radikal bebas DPPH 0,1mM
Berdasarkan hasil uji skrining fitokimia yang dilakukan Atangwho (2009) daun Afrika Selatan mengandung senyawa kimia golongan alkaloid, tannn, saponin, dan flavonoid, polifenol, dan vitamin C yang memiliki aktivitas sebagai antioksidan. Banyak sekali ragam antioksidan alami, tetapi jarang yang memiliki komponen kimia yang lengkap. Daun Afrika Selatan mengandung berbagai macam antioksidan baik berbentuk vitamin dan yang bukan vitamin. Lengkapnya antioksidan alami dalam daun Afrika Selatan memungkinkan pemanfaatan buah tersebut menjadi bahan
28
baku pembuatan antioksidan (Atangwho et al., 2009).
Daun Afrika Selatan juga mengandung flavonoid yang dapat mencegah berbagai penyakit yang berkaitan dengan stres oksidatif. Efektivitas antioksidan dari flavonoid dilaporkan beberapa kali lebih kuat dibandingkan vitamin C dan E. Dalam fungsinya menetralkan radikal bebas, flavonoid bekerja secara sinergis (saling memperkuat) dengan vitamin C. Selain mempunyai aktivitas antioksidan. Senyawa flavonoid secara umum bertindak sebagai antioksidan yaitu sebagai penangkap radikal bebas karena mengandung gugus hidroksil.Flavonoid bersifat sebagai reduktor sehingga dapat bertindak sebagai donor hydrogen terhadap radikal bebas (Linder, 2006). Tanin merupakan substansi fenilik polimer yang mampu menyamak kulit atau mempresipitasi gelatin dari cairan, suatu sifat yang dikenal sebagai astringensi.Tanin ditemukan hampir di setiap bagian dari tanaman.Tanin dibagi ke dalam dua group, tannin yang dapat dihidrolisis dan tannin kondensasi. Zat ini digunakan untuk menurunkan kadar glukosa darah dengan cara memacu metabolism glukosa dan lemak. Tanin diketahui memacu metabolisme glukosa dan lemak, sehingga timbunan kedua sumber kalori ini dalam darah dapat dihindari dan akhirnyakolesterol dan glukosa darah turun (Santoso, 2015) Adapun hasil uji yang diperoleh terdapat tabel berikut ini.
29
Tabel 2..3 Kandungan Senyawa Kimia Daun Afrika Selatan Jenis Contoh
Jenis Pengujian
Daun Afrika Selatan
Saponin (%) Uji Fitokimia : Saponin Tanin Alkaloid Fenolik Flavonoid Triterpenoid Steroid Glikosida
Hasil Pengujian 0,77
Metode Pengujian TLC Scanner Kualitatif
+ + + + + + + + (Santoso, 2015)
Daun Afrika Selatan belum memberikan efek buruk terhadap struktur histologis hepar maupun ginjal. Hal ini dibuktikan dengan penelitian daun Afrika Selatan dengan dosis 600mg/kgBB, yang diberikan oral kepada 15 ekor mencit jantan dewasa selama 10 hari (Nimenibo, 2003). Hasil penelitian selama 28 hari bahwa organ hati pada mencit yang diberikan ekstrak daun Afrika Selatan dengan dosis 600mg/kgBB menyebabkan megalositosis pada inti sel dan degenerasi sel, serta pada organ ginjal menyebabkan dilatasi sebagian tubuli, namun secara keseluruhan dibuktikan bahwa ekstrak daun Afrika Selatan belum memberikan efek yang buruk (Eleyinmi et al., 2008). Adapun kadar toksisitas daun Afrika Selatan
telah dilakukan uji di
Laboratorium Analisa Pangan Universitas Udayana dengan Nilai LC50 2757,91
30
ppm (Santoso, 2015). Daun Afrika Selatan mengandung flavonoid yang memiliki potensi sebagai antioksidan karena memiliki gugus hidroksil yang terikat pada karbon cincin aromatik sehiggadapat menangkap radikal bebas yang dihasilkan dari reaksi peroksidasi lemak. Senyawa flavonoid akan menyumbangkan satu atom hidrogen untuk menstabilkan radikal peroksi lemak( Hamid et al, 2010) Tanin juga dapat menghambat enzim AcylCoA Cholesterol Acyl Transferase(ACAT)yang
berperan
dalam
esterifikasi
kolesterol
sehingga
menghambat penggabungan kolesterol ester membentuk kilomikron dan VLDL. Menurunnya kadar APO B menyebabkan pembentukan kilomikron, LDL dan VLDL terganggu yang menyebabkan trigliserida tidak terbentuk sehingga ukuran partikel sdLDL besar (Rahastuti et al, 2011). Pada klorofil juga terdapat saponin yang merupakan fito-kimia, yang tercatat dapat mengikat dan mencegah penyerapan kolesterol. Saponin berikatan dengan asam empedu, di mana asam empedu mempunyai peran sebagai transpor bagi kolesterol bebas dan molekul fosfolipid yang sudah dicerna(Karimah, 2010)
31
Flavonoid, saponin, tanin
X
Gambar 2.6 .Flavonoid, tannin, saponin menghambat metabolisme lemak
2.10. Tikus Putih ( Rattus Norvegicus) galur wistar Tikus putih atau tikus rumah adalah binatang asli Asia, India, dan Eropa Barat. Jenis ini sekarang ditemukan di seluruh dunia karena pengenalan oleh manusia. Tikus jarang berkelahi seperti mencit jantan, dapat tinggal sendirian dalam kandang, asal dapat mendengar dan melihat tikus lain. Jika dipegang dengan cara yang benar, tikus-tikus ini tenang dan mudah ditangani di laboratorium. Pemeliharaan dan makanan tikus lebih mahal daripada mencit, tetapi karena hewan ini lebih besar daripada mencit untuk beberapa macam percobaan tikus lebih menguntungkan. Klasifikasi dari tikus putih (Kusumawati, 2004): Kingdom
: Animalia
Phylum
: Chordata
Subphylum : Vertebrata Class
: Mammalia
32
Order
: Rodentia
Family
: Muridae
Genus
: Rattus
Species
: norvegicus
Gambar 2.7 Tikus Putih
Kadar kolesterol normal pada tikus putih galur wistar adalah 10-54 mg/dl (Smith danMangkoewidjojo, 1988).
