B A B II TIKJAUAN PUSTAKA. Parasetamol pertama kali ditemukan oleh Morse pada. tahun 1878 ( 3 ). Pada saat itu dilaporkan bahwa parasetamol

ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

B A B

TIKJAUAN

II

PUSTAKA

A. Parasetamol Sejarah penggunaan parasetamol Parasetamol pertama kali ditemukan oleh Morse pada tahun 1878 ( 3 ). Pada saat itu dilaporkan bahwa parase tamol memiliki daya analgesik-antipiretik yang sebanding dengan golongan para-aminof eno.1 lainnya. Tetapi pemakaiannya dalam pengobatan belum dianjurkan, karena pada sa at itu aspirin dan fenasetin masih merupakan analgesikantipiretik pilihan ( 6 ). Pengcrunaan parasetamol dalam praktek pengobatan baru dimulai pada tahun 1950. Hal ini berdasarkan peneliti an Brodie dkk. yang menunjukkan bahwa# hasil metabolisme fenasetin adalah parasetamol dan para-fenetidin. Dari penelitian selanjutnya terryata bahwa parasetamol memi liki daya analgesik-antipiretik, sedangkan para-fenetidin menyebabkan efek toksik pada komponen darah, vaitu met hemoglobinemia { 6 ). Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa parasetamol merupakan analgesik-antipiretik

yang

lebih baik dibandinckan dengan fenasetin karena tidak me nyebabkan efek toksik methemoglobinemia. Hal inilah yang

4

SKRIPSI

STUDI BIOAVAILABILITAS PARASETAMOL DARI BEBERAPA BENTUK SEDIAAN

RATNA JUWITA


5

mendorong penggantian fenasetin dengan parasetamol. i

Si fat fisika-kimia Parasetamol dengan nama generik lain asetaminofen, asetafenum ( 3 ) memiliki rumus bangun sebagai berikut : micoch3

0H - 4'-hidroksiasetanilid - p-hidroksiasetanilid - p-asetamidofenol - p-asetaminofenol - p-asetilaminofenol - K-asetil-p-aminofenol Parasetamol adalah serbuk atau kristal bervarna putih, tidak berbau, dan berasa pahit. M'itik lelehnya pada IVnvtang lb9° - 171° C, sedangkan berat jenisnya 1,293 (3,10) Kelarutannya dalam beberapa pelarut adalah sebagai berikut :dalam air pada suhu 20°C adalah 1 : 70, dalam alkohol 1 : 7, dalam aseton 1 : 13, dalam gliserol 1 : 40, dalam propilen glikol 1 : 9 ,

larut dalam alkali hidroksi,

larut dalam etil asetat, tidak larut dalam benzen, eter, pentan, dan petroleum eter ( 2,3,4#5 ). Parasetamol adalah asam lemah; larutan jenuh parase-

SKRIPSI


RATNA JUWITA


6

tamol mempunyai pH 5,3 - 6,5 : pKa antara 9,0 - 9,5.

La

rutan parasetamol dalam air sangat stabil ; waktu paruh parasetamol pada larutan yang didapar

pada pH 6 adalah

21,8 tahun. Degradasinya dikatalisa oleh asam dan basa ; waktu paruh pada pH 2 adalah 0,73 tahun, sedangkan pada pH 9 adalah 2,28 tahun (2,3) ...EasiZ dari degradasi tersebut adalah p-arrdnofenol dan asam asetat. Parasetamol , sedikit 5?ensitif -terhadap cahaya 4alam bentuk larutari2,3)«.

Khasiat dan penggunaan Efek analgetik parasetamol serupa dengan salisilat dapat menqhilangkan atau mengurangi nyeri ringan yang sedang. Parasetamol dapat diberikan tiap 3 - 4

sampai jam

untuk keadaan-keadaan, seperti sakit kepala, migren, nye ri haid, artralgia, mialgia, dan lain-lain. Parasetamol dapat menurunkan suhu demam, dimana efek antipiretiknya jelas terlihat pada orang yang demam. Parasetamol memili ki sifat anti-inflamasi yang lemah, sehingga tidak digu nakan sebagai anti-rematik.( 6 )•

Mekanisme kerja Efek analgesik parasetamol hanya menghilangkan nyeri ringan sampai sedang. Sebagai analgesik kekuatannya lebih rendah dari analgesik-narkotik. Parasetamol menghilangkan nyeri baik secara sertral maupun secara pe-

SKRIPSI


RATNA JUWITA


7

rifer. Secara sentral, diduga parasetamol bekerja pada hi potalamus sedang secara perifer me'nghambat pembentukan prostaglandin. Efek antipiretik parasetamol jelas terlihat pada orang yang demam. Pada keadaan demam, diduga termostat di hipotalamus terganggu sehingga suhu badan lebih tinggi. Parasetamol diduga bekerja dengan mengembalikan fungsi termostat ke normal.{ 6 )

Dosis Dosis lazim-untuk parasetamol adalah sebagai bekut : untuk dewasa 300 mg - 1 gram / kali, dengan dosis maksimum 4 gram seharij anak 6 - 1 2 tahun 150 - 300 mg./ kali? dosis maksimum 1,2 gram seharij anak 1 - 6 tahun 60 - 120 mg/ kali: bayi di bavah satu tahun 60 mg/kali., Untuk anak maksimum diberikan 6 kali sehari ( 6 )*

Absorpsi dan distribusi Parasetamol dalam dosis kecil akan diabsorpsi de ngan *cepat dan sempurna dalam saluran cerna ( 4,6 ). Absorpsinya dipengaruhi oleh kecepatan pengosongan lambung, adanya makanan terutama golongan karbohidrat (2,4 ) Kadar parasetamol pada subyek yang berpuasa dengan

pem

berian 1 gram, konsentrasi puncak akan tercapai setelah kurang lebih 20 menit dengan kadar 20 - 30 mcg/ml.

SKRIPSI


RATNA JUWITA


8

Sedang pada subyek yang tidak puasa dengan pemberian do sis yang sama, £cnsentrasi puncak. dicapai setelah 40 120 menit dengan kadar dalam plasma 10 - 20 mcg/ml. Parasetamol terdistribusi hampir ke seluruh cairan tubuh, tidak diserap oleh sel darah merah ( 4 #6 ) Parasetamol disekresi dalam saliva sebanding dengan

ka

dar dalam plasma, volume distribusi kira-kira 1 liter/kg berat badar dan terikat dengan protein plasma sebesar 840 % ( 4, 11 ). Dari beberapa penelitian diperoleh waktu paruh dalam plasma sebagai berikut :

Waktu paruh biologis ( jam )

Peneliti Brodie dan Axelrod

1.5

Carlo dkk

2,3

Gwilt dkk

2,7

Prescott dkk

2,03 ( 8 subyek )

Heald dan Evans

2,94

Prescott dkk

2,0 - 0 #1 ( 17 subyek }

McGilveray dkk

3,02 - 0,3

Careddu

2,23 - 0,5

dkk

Sedangkan di dalam B P C 1980 ( British Pharmaceu tical Codex 1980 ) waktu paruh biologis untuh parasetav mol antara 1 - 4

jam . Waktu paruh lebih besar dari 4

jam menunujukkan X^mungki»*ni adanya kerusakan hati ( 4 )

SKRIPSI


RATNA JUWITA


9

Ketabolisme Parasetamol dimetabolisme di dalam hati dan akan mengalami ( 2,4 ) : * konjugasi sulfat dan glukuronat - oksidasi P?da dosis terani hasil oksidasi berjumlah kecil, sedangkan dengan dosis yang lebih besar hasil oksidasi akan menjadi semakin besar. Metabolit yang terjadi dari hasil oksidasi dengan glitathion hati akan member.tuk kon jugat-merkapturat dan sistein. Pada bayi, dihasilkan le bih bar.yak konjuqat sulfat daripada glukuronat ( 4 ).

Ekskresi Kurang lebih 85% dari dosis yang diberikan akan didapatkan kembali dalam urin dalam waktu 24 jam. Pada orarg dewasa parasetamol diekskresikan dalam bertuk tak berubah 2 - 5 %, konjugat dengan glukuronat 55 - 75 %, konjugat dengan sulfat ?0 - 40 %, konjugat dengan sistein 0,5 - 7 % t konjugat dengan asam merkapturat 5 - 7 X ( 3,4 ). Pada pemberian dosis yang feerlebihakan diekskresikan konjugat asam merkapturat dan sistein dalam jumlah yang berlebih ( 4 ).

SKRIPSI


RATNA JUWITA


10

Netoda penetapan kadar parasetamol dalam cairan tubuh

Metoda Brodie B.B. dan Axelrod ( 14 ) Prirsip metoda ini adalah dengan mengekstraksi para setamol yang tak berubah dalam cairan biologis ke dalam isoamil alkohol-eter, faso air dijenuhkan dengan persambahan natrium klorida. Parasetamol dalam Jiase organik ditarik kembali ke dalam fe.se air dengan penambahan natrium hidroksida. Parasetamol dihidrolisa menjadi p-aminofenol dengan penambahan asam klorida pekat. Kemudian, p-amino fenol yang terbentuk didiazotasi, dan wari.a yang terjadi diamati absorpsinya dengan -spektrofotometer. Wetoda Dordoni B. dkk. ( 15 ) Jrinsip metoda ini adalah menjenuhkan plasma dengan natrium klorida# kemudian diekstraksi dengan eter. Fase eter diambil dan diamati absorpsinya dengan spektrofotometer sinar ultra violet. Metoda Glyn J.P. dan Kendal S.E. ( 16 ) Prinsip metoda ini adalah mendeproteinasi plasma de ngan penambahan asam triklor-asetat, endapan yang terjadi dipisahkan dengan cara disentrifuga. Pada bagian yang jernih ditambahkan larutan natrium nitrit dan asam klo rida sehingga terbentuk senyawa diazo. Adanya kelebihan • natrium nitrit dinetralkan dengan asam sulfamat; warna

SKRIPSI


RATNA JUWITA


11

kuning yang terjadi diamati pada spektrofotometer. Metoda Prescott dkk ( 3 ) Prinsip metoda ini adalah roembuffer plasma dengan butter tost at sampai pH 7,4; kemudian paracetamol diekstraksi dengan etil asetat. Metoda Tsan Z*Liu dan Kris II,Oka ( 17) Prinsip metoda ini berdasarkan daya reduksi parase tamol terhadap ferri 2,4,6-tripiridil-s-triasin pada pH asam menjadi ferro 2,4,6-tripiridil-s-triasin yang memberikan absorpsi maksimum pada panjang gelombang 593 nm. Metoda ini cukup sederhana dan dapat dilakukan da lam waktu singkat, ekonomis, serta roempur.yai akurasi dan presisi yang tinggi. Keuntungan*;Iaiiwiya».’.cairan biologis yang dibutuhkan relatif sedikit, hal ini merupakan suatu pertimbanqan dalam suatu penelitian in vivo ( 17 ).

SKRIPSI


RATNA JUWITA


12

B. Bioavailabilitas

Sejarah ( 1 ) Bioavailabilitas merupakan suatu konsep yang relatif masih baru di bidang farmasi dan kedokteran. Pada tahun 1945 Oser dkk. menganati * phisiological availability " vitamin-vitamin yang larut dalam air, dimana pengukuran didasarkan pada jumlah vitamin I atau derivatnya ) yang terekskresi di dalam urin. Pada tahun 195^, Campbell dkk. dari Direktorat Obat dan Makanan di Canada menulis suatu sfri artikel pertama mengenai bioavailabilitas. dari bebe rapa obat dalam beberapa bentuk sediaan. Kereka berkesimpulan bahwa suatu produk yarg baik adalah bila tidak kurang dari 70 % obat available secara fisiologis. Ilal inilah yang menyebabkan para farmasist terta.rik kepada masalah bioavailabilitas. Penerapan teori kinetik obat dipelajari oleh vidmark pada tahun 1919, Teorell pada tahun 1937, dar Dominguez pada tahun 19S0. Pada tahun 1956 Svintosky dkk. mempela*_: i jari sistem pelepasan obat, sehingga pada pertengahan ta hun 1950-an diakui sebagai l*hirnya ilmu biofarmasetika. Suatu penelitian baru mengenai bioavailabilitas diketengah kan oleh Vagner pada tahun 1961.

SURABAYA SKRIPSI


RATNA JUWITA


13

Definisi

( 1,7,8,)

Bioavailabilitas adalah ukuran dari jumlah dan kecepatan obat aktif secara terapeutik di dalam sirkulasi sis temik* Bioavailabilitas pada mulanya lebih dikenal dengan istilah H physiological availability ". Untuk pengertian yang lebih luas kemudian digun?kan istilah " biological availability " atau " bioavailability ". Beberapa istilah lain yang timbul sehubungan dengan penilaian mutu obat, seperti " bioeauivalents ", " chemical equivalents ", " pharmaceutical equivalents ", dan " therapeutic?-equi valents ", serinq kali menimbulkan penafsiran yang dapat mengaburkan maksud yang sebenarnya. Suatu sediaan dikatakan ** bioequivalent '* bila sediaar- tersebut ekivalen secara kimia dan dan bila diberi kan dalam dosis yang sama pada subyek yang sama akan mem berikan bioavailabilitas yang sama pula. Yang dimaksud ekivalen secara kimia ' rhemica.l equi valerts ) adalah sediaan-sediaan yang mengandung jumlah bahan obat aktif yang sama, dalam bentuk sediaan yang same, dan yang memenuhi standar kimia-fisika dalam farmakope. Yang dimaksud dengan " pharmaceutical equivalents " adalah sediaan-sediaan yang mergandung jumlah bahan.obat aktif yang sama, tetapi mengandung bahan-bahan fci<2ak

SKRIPSI


RATNA JUWITA


14

aktif ( pembawa ) yang berbeda. Sedangkan yang dimaksud dengan " therapeutic equiva lents " adalah produk-produk obat yang mengandung bahan obat aktif yang sama dan memberikan efek terapi yang sama. jSuatu produk obat dikatakan ekivalen secara terapeutik ( theraneuticallv equivalent ) adalah bila (a) pharmaceu tical equivalents, (b) bioequivalent, (c) mengandung ba han obat yevq cukup, dan (d) diproduksi merurut praktek fabrikasi yarg baik.

Car* penentuan bioavailabilitas ( 1,7,3 ) Bioavailabilitas dapat ditentukan dengan menggunakan data darah dan data urin. Parameter yang dapat digunakan untuk menentukan bioavailabilitas adalah sebagai berikut Dari data darah : waktu dimana kadar puncak obat dalam darah dicapai.t t

^ }, kadar puncak ( Cma^ )* dan luas

daerah di bawah kurva ( £UC ). Sedangkan dari data urin i jurolah-kumulatif dari obat yang terekskresi di dalam urin { Du ) , kecepatan dari ekskresi obat di dalam urin ( dDu/dt ), dan waktu untuk ekskresi urin dalam jumlah maksimum ( t

).

Dengan menggambarkan perubahan kadar obat dalam darah setiap waktu pada pemberian secara intravena dan oral ( gambar 1 ), dapat digunakan. untuk menentukan berapa prosen obat yang terserap dalam darah ( bioavailabilitas )

SKRIPSI


RATNA JUWITA


15 m

Gambar 1 : Kurva kadar obat dalam darah setiap vaktu pada pemberian secara irtrc^ena ( a ) dan oral ( b ).

Perbandingan jumlah obat yang terserap pada uji bioavai labilitas absolut diperhitungkan dari luas daerah di ba~ wah kurva ( AUC ), dimana bila dosis yang diberikan sama dapat ditentukan dengan rumus : efisiensi absorpsi absolut =

AUC oral AT3C I V

x *00 ^

Pada studi bioavalabilitas relatif, dimana tidak digunakan pembanding intravena, maka bioavailabilitas ditentu kan dari perbandingan harga AUC obat yang diselidiki de ngan Auc dari obat standar, yang dapat dirumuskan sebagai berikut :

SKRIPSI


RATNA JUWITA


16

t^S t efisier.si absorpsi relatif = ---^ AUC .

x 100 %

Perhitungan harga AUC pacla umumrya dilakukan berdasarkan rumus trapesium, yaitu daerah di fcawah kurva dibagi menjadi beberapa trapesium; kemudian luas masing-masing trapesium dihitung dengan rumus : jumlah sisi sejajar kali setengah tinggi ( dijelaskan dalam lampiran ). Dari kurva kadar obat dalam darah terhadap waktu pada kertas semilog ( ub*3 ) depat ditentukan harga K ( tetapan kecepatan eliminasi ) dan harga Ka ( tetapan kecepatan ab sorpsi ) obat. •A 20

1

2

3

4

5

6

7

waktu

Gambar 3

SKRIPSI


RATNA JUWITA


17

Harga K ditentukan dari persamaan garis lurus

fase

eliminasi yang mempunyai koefisien arah - K/2,303. dangkan harga

Se-

Ka dihitung dari pengurangan harga kadar

obat dalam darah hasil ekstrapolasi dengan harga

kadar

obat dalam dar^h sebenarnya pada fase absorbsi, sehingga didapatkar gari? lurus dengan koefisien arah -Ka/2,303Pad? penel.itian ini, sebagai parameter bioavailabilitas digunAkar harga lu*s daerah di bawah kurva (AUC) yang mergaaTiharkar jumlah zat aktif yang mencapai sirkuIasi sistenik.

Beberapa persyaratan dalam pepqarabilan sampel darah (8) Untuk menentukan parameter-parameter farmakokinetik yang tepat dari kurva-kurva darah, perganbilan sampel ha rus diiarjutkan hingga paling tidak 3, atau lebih baik 5, waktu paruh biologik. Paling tidak harus ada 3 titik kadar darah selama fase absorbsi, paling sedikit 3 titik selarna fase distri busi, dan paling sedikit 3 titik selama fase eliminasi. ( 8). Beberapa faktor yang mempencraruhi bioavailabilitas Ada tiga faktor utama yanq mempergaruhi bioavailabi litas obat, yaitu faktor-faktor fisiologip, kimia-fisik.,

SKRIPSI


RATNA JUWITA


18

dan formulasi. Ketiga faktor ini dapat. dirinci lebih jauh sebagai beriVut ini (1, 7, 8) : 1. Faktor fisiologis : - vaktu pergosongan lamburg - gerakan usus - luas permukaan salurar cerna 2* Faktor kimia-fisik :

- kelarutar obat 3. Faktor forroulasi : - bentuk sediaan - kelarutan zat - adarya 2 at“^at pembawa*

SKRIPSI


RATNA JUWITA

B A B II TIKJAUAN PUSTAKA. Parasetamol pertama kali ditemukan oleh Morse pada. tahun 1878 ( 3 ). Pada saat itu dilaporkan bahwa parasetamol

Recommend Documents