a Magyar Tudományos Akadémia Biológiai Osztály, Immunológiai Bizottsága és a Magyar Immunológiai Társaság „Immunológia Világnapja - 2016”
Az immunválasz „akadálymentesítése” – újabb lehetőségek a daganatok a immunterápiájában Dr. Ladányi Andrea (Országos Onkológiai Intézet)
Szerzett (adaptív) immunválasz a daganatok elleni védekezésben Sejtközvetített (celluláris) immunitás
Ellenanyag-közvetített (humorális) immunitás
A tumor elleni sejtközvetített immunválasz
perforin granzim citokinek
Aktivált T-sejt
Nyugvó T-sejt
TUMOR
Tumorantigén
T-sejtek klonális expanziója MHC
Antigénprezentáló sejt
NYIROKCSOMÓ TCR B7
CD28
Antigénbemutatás, T-sejt-aktiváció Tumorantigének felvétele antigénprezentáló sejt által
Antigénbemutatás specifikus T-sejtnek
T-sejt aktivációja, klonális proliferáció
Ag MHC I TCR
APC
Tumorsejt
MHC II
1
Ag
1 B7
killer T-sejt CD28
2
TCR
helper T-sejt 1. jel: antigén-T-sejt-receptor 2. jel: „kostimuláció” (B7-CD28) CTLA-4: gátló B7-receptor
CD28
- 2. jel hiányzik → T-sejt válaszképtelen - B7 – CTLA-4 → T-sejt válaszképtelen
A T-sejtaktivációt szabályozó receptor-ligandum kölcsönhatások („immunellenőrző pontok” – „immune checkpoints”) APC
T-sejt B7-1, B7-2
CD28
+
B7-1, B7-2
CTLA-4
–
PD-1
–
B7-H3
?
–
B7-H4
?
–
TCR
+
B7-H2
ICOS
+
OX40L
OX40
+
CD137L
CD137
+
Gal-9
TIM-3
–
HVEM
BTLA
–
PD-L1, PD-L2
MHC-Ag peptid
CTLA-4 és PD-1 útvonal gátlása a tumor-immunterápiában Kezdeti fázis
Végrehajtó fázis
gátlás gátlás
(Ribas et al. 2012)
ipilimumab
nivolumab pembrolizumab
Melanóma: festékes bőrdaganat •
Elsősorban a napfénynek (UV) kitett bőrfelületeken alakul ki
•
Igen agresszív, egy pár mm-es melanóma is testszerte áttéteket képezhet
•
Kemo-, sugárterápiára rezisztens
•
Immunogén, immunterápiákkal viszonylag jól kezelhető (elsőként ezen tesztelték az ipilimumabot)
Előrehaladott daganatos betegek kezelése PD-1-gátlóval A tumor méretének változása a kezelés után az egyes betegekben melanóma
hólyagrák
tüdőrák
gyomorrák
fej-nyaki rák
emlőrák (tripla-neg.)
Hodgkin-l.
Áttétes melanómás betegek túlélése: ipilimumab, nivolumab vs. kemoterápia
1.0 0.9
túlélők aránya
0.8 0.7 0.6
PD-1-gátló (nivolumab)
0.5 0.4
CTLA-4-gátló (ipilimumab)
0.3 0.2 ab
0.1
kemoterápia
CENSORED
0.0 0
12
24
36
48
60
72
84
hónap
Hodi S 2013 European Cancer Congress, Schadendorf D J Clin Oncol 2015 Topalian SL J Clin Oncol 2014
96
108
120
Problémák Immunellenőrző pontok: természetes fék, mely véd az autoimmun folyamatok kialakulása ellen (negatív visszacsatolás) blokkolás → súlyos autoimmun mellékhatások: több szervben gyulladásos folyamatok – de kezelhetőek (főként CTLA-4-gátlásnál, PD-1-útvonal: kevésbé)
Immunterápiák: a hagyományos kezelésmódokhoz képest kedvezőbb, tartós hatás, de csak az esetek egy részében melanóma, ipilimumab
melanóma, nivolumab
• •
(Schadendorf D et al, JCO 2014)
(Topalian SL et al, JCO 2014)
mellékhatások ár
Hogyan lehetne kiválasztani a kezelésre várhatóan reagáló betegeket? Az immunterápia hatását előrejelző tumor- vagy immunológiai jellemzők (biomarkerek) kutatása Általánosságban (immunellenőrzőpont-gátlók, egyéb immunterápiák): immunaktivitás (a keringő immunsejtekben, ill. lokálisan, pl. immunsejtek mennyisége a tumorban) összefüggésbe hozható az immunterápiák hatásosságával
Ipilimumabbal kezelt betegek kezelés előtt operált nyirokcsomóáttétei: T-sejtek immunhisztokémiai vizsgálata kezelésre reagált
kezelésre nem reagált
Összefüggés a tumorokban detektálható mutációk mennyiségével → újonnan keletkező antigének CTLA-4-gátlás, melanóma (Snyder A et al, NEJM 2014, van Allen et al, Science 2015) PD-1-gátlás, tüdőrák (Rizvi NA et al, Science 2015)
Szomatikus mutációk frekvenciája tumorokban magas: - melanoma (UV-sugárzás)
- tüdőrák (dohányzás)
(Lawrence MS Nature 2013)
2013, Science: a rák immunterápiája az év áttörése!
Terápiás lehetőségek a T-sejtaktivációt szabályozó receptorligandum kölcsönhatások befolyásolására Aktiváló receptorok
Gátló receptorok
T-sejt
stimuláló antitestek Mellman I Nature 2011
T-sejtaktiváció
gátló antitestek
Egyéb, T-sejt-alapú immunterápiás lehetőségek vakcináció
CTLA-4
IL-2 IFN IL-15 IL-21
PD-1
CD40 CD137 OX40
Kombinációk?
T-sejt-bevitel Ribas A.
génmódosított T-sejtek bevitele
Köszönöm a figyelmet!
