Atestační práce k atestaci z paliativní medicíny na téma: Opioidy a renální selhání

Atestační práce k atestaci z paliativní medicíny na téma:

Opioidy a renální selhání.

V Praze dne 5.11.2013

MUDr.Mgr.Jiří Hodis,PhD.

1

Úvod a popis problému: Renální selhání, tak jako selhání dalších orgánových soustav je u pacientů v poslední fázi života běžným jevem. Jelikož jejich onemocnění současně často vede k bolesti, pak zvláště u pacientů s nádorovým onemocněním je také běžné v této době podávání opioidů k adekvátní analgézii. Přímo se tak nabízí možnost ovlivnění jak distribuce, metabolismu a hlavně eliminace opioidů u těch nemocných, kteří mají současně renální selhání. V roce 2011 byla publikována velmi podrobná a přitom v rámci možnosti objektivní studie literárních zdrojů, která se danou problematikou zabývá. Abych se při sepsání atestační práce neuchýlil ke spekulacím a nesprávným závěrům, rozhodl jsem se po dohodě se školitelem MUDr. Ondřejem Slámou, PhD. přistoupit k sepsání práce tak, že přeložím z anglického jazyka tuto studii a tím co nejobjektivněji přistoupím k dané problematice. Následující text není pouhým mechanickým překladem, neboť mnohé údaje vyžadují znalost problematiky a musí být přeloženy spíše s věcnou přesností než být doslovným překladem. Například: Cancer patient- nelze přeložit jako pacient s rakovinou (jedná se i o jiné typy nádorů než ekto nebo endodermálního původu), proto přeloženo jako pacient s nádorovým onemocněním Renal impairment- nevhodný překlad doslovný- poškození ledvin umožňuje spekulaci ve smyslu mechanického či úrazového poškození- přeloženo jako renální insuficience s důrazem na funkčnost ledvin jako eliminačního orgánu RPN: re pro nata... podání nemá u nás zvyklost, spíše užíváno jako SOS medikace, medikace průlomové bolesti.. A takových příkladů je v textu celá řada. Na konci textu je přiložena část, kterou jsem pro dokreslení problematiky vytvořil z dostupné literatury a to schémata metabolismu vybraných opioidů a známé interakce mezi induktory/inhibitory CAP4503A4 a 2D6. Prohlašuji, že jsem práci vypracoval sám a dávám tímto svolení k jejímu dalšímu citování kopírování a dalšímu užití. Rád bych také ve své práci poděkoval za laskavé vedení školiteli MUDr.O.Slámovi,PhD. stejně jako v průběhu stáží prim.MUDr.L.Kabelkovi, PhD za možnost stáží a vzdělávání v DLBSH sv.Josefa v Rajhradě. 2

Systematický přehled léčby střední a těžké nádorové bolesti opioidy při současné renální insuficienci: Projekt souborných doporučení Evropského výzkumu Paliativní péče. Autoři: S King Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie , VB K Forbes Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie , VB GW Hanks D Oddělení Paliativní Mediciny, Universita v Bristolu, Bristol centrum Onkologie a Hematologie , VB CJ Ferro Universitní nemocnice Birmingham NHS Trust, VB EJ Chambers North Bristol NHS Foundation Trust, VB Palliative Medicine 2011; 25(5); 525–552

Souhrn: Předmluva: Využití opioidů u pacientů s renální insuficiencí může vést k zvýšení jejich nežádoucích účinků. Opioidy se při renálním selhání od normálního stavu liší jak v účinnosti tak v toleranci. Systematický literární přehled, který předkládáme je podkladem k doporučeným postupům pro užívání opioidů u renální insuficience a nádorové bolesti a je součástí souborného projektu doporučení pro léčbu opioidy Evropského výzkumu Paliativní péče. Cíle studie: Cílem studie bylo získání a zhodnocení dosavadních literárních údajů o bezpečnosti a účinnosti opioidů v léčbě nádorové bolesti u pacientů s renální insuficiencí a následně vytvoření příslušných doporučených postupů. Metodika studie: Ve studii byly použity zdroje jako Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL stejně jako relevantní časopisecké zdroje. Kriteria výběru: Studie byly vybrány pokud popisovaly klinický výstup ve vztahu k použití vybraných opioidů v léčbě nádorové bolesti a při současné renální insuficienci. Z opioidů byly vybrány: morfin, daimorfin, kodein, dextropropoxyfen, dihydrokodein, oxycodon, hydromorfon, buprenorfin, tramadol, alfentanil, fentanyl, sufentanil, remifentanil, pethidine, methadone. Pro zahrnutí studie do přehledu nebyla požadována jednotná účinná látka pro srovnání. Studie, které hodnotily dlouhodobou efektivitu opioidů při dialýze byly z výběru vyjmuty. Sběr dat a analýza: Tato publikace není meta-analýzou, ale systematickým literárním přehledem. Studie byly, co do kvality hodnoceny pomocí přístupu- The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), stejně bylo postupováno i při formulaci doporučených postupů. Hlavní výsledky: Bylo nalezeno 15 původních prací, z nichž 8 bylo prospektivních a 7 retrospektivních, ale žádné randomizované a kontrolované studie. Nebyly nalezeny publikace týkající se diamorfonu, kodeinu, dihydrokodeinu, buprenorfinu, tramadolu, dextropropoxyfenu, methadonu a remifentanilu. Závěr: Všechny studie mají významné riziko ovlivnění výsledků (bias) spojené s metodikou práce a stejně tak při tvorbě publikace. Celkový důkaz je velmi nízké kvality. Přímá evidence klinických údajů je sice nedostatečná k formulaci doporučených postupů, ale může pomoci rozlišit rizika použití u jednotlivých opioidů. Doporučení: Doporučení pro použití jednotlivých opioidů u nádorové bolesti vycházejí z 3

farmakokinetických dat, odvození ze studií léčby nenádorové bolesti a z klinické praxe. Riziko užití jednotlivých opioidů je rozděleno podle aktivity jejich metabolitů, které by se mohly kumulovat a hlášení o jejich výhodách a nežádoucích účincích. Fentanyl, alfentanil a methadon jsou známy, s některými výhradami, jako nejméně poškozující, pokud jsou správně užity, zatímco morfin může u lidí s ledvinným selháním vést k poškození. Nežádoucí účinky morfinu však mohou být dostatečně eliminovány prodloužením dávkovacího intervalu a nebo snížením celkové denní dávky nebo výměnou za jiný opioid.

Klíčová slova renální insuficience, selhání ledvin, neoplazma, opioidy, bolest

Úvod Asi 60% pacientů s nádorovým onemocněním má clearance kreatininu 90ml/min a méně ale jen 10% z nich bude mít zvýšenou hladinu kreatininu.1 Studie ukazuje, že asi 20% pacientů s nádorovým onemocněním (kromě pacientů s myelomem) mají clearance kreatininu méně jak 60ml/min, tedy 4x s vyšší prevalencí než v obecné populaci. 1,2 Renální funkce je hodnocena nyní obvykle podle kriterií chronické renální insuficience (CKD), která rozdělují stupeň dysfunkce podle poklesu glomerulární filtrace (viz tabulka 1). 3,4 Tato klasifikace není určena pro pacienty s nádorovým onemocněním, přesto je běžně užívána. Glomerulární filtrace stejně jako clearance kreatininu jsou přesnější známky poškození ledvin než hladina kreatininu samotná. Navíc výpočet clearance kreatininu a glomerulární filtrace se stává méně přesný u pacientů s otoky, kachexií, nízkou proteinemií, u stavů akutního renálního selhání, což jsou stavy u nádorových onemocnění běžné. Nežádoucí účinky opioidů mohou mít významný vliv jak na pacienty, tak na jejich rodiny a navíc je zde podezření, že toxicita opioidů může být zaměněna v hodnocení stavu za terminální stav nemoci. V posledních desetiletích se znalost vlivu renální insuficience na opioidy výrazně zlepšila a to tím, že bylo objeveno, jak metabolity nebo původní látky při kumulaci mohou toxicitu vyvolat. Literatura málo kdy popisuje schopnost předepisujících lékařů odhadnout nutnost redukce dávky léčiva u zhoršené renální funkce, přesto existují záznamy a podcenění renální insuficience a nevyužití výběru opioidů stejně jako nesprávné předepsané celkové dávky. 5-7 Přehled podávání opioidů u nefrologů stejně jako lékařů paliativní péče ukázal značený rozptyl jak v dávkování, výběru opioidu, tak odhadu renálních funkcí.5 Lékaři paliativní medicíny spíše odhadovali renální funkce podle hladiny kreatininu než podle glomerulární filtrace. Znalost jaký opioid použít a v jaké dávce by tak rozhodně prospěla k efektivní a bezpečné analgezii u nádorové bolesti. Opioidy zařazené do studie byly: morfin, diamorfin, kodein, detropropoxyfen, dihydrokodein, oxycodone, hydromorfone, buprenorphin, tramadol, alfentanil,, fentanyl, sufentanil, remifentanil, pethidin a methadon. Zařazení se řídilo tím, zda je opioid běžně užíván, jestli byl použit u pacientů s renální insuficiencí a nebo pokud existoval předpoklad, že by mohl u renální insuficience vadit více než ostatní preparáty. Cílem tohoto systematického přehledu je identifikace kritických údajů z literatury týkajících se použití opioidů u renální insuficience při současném nádorovém onemocnění a pokusit se formulovat doporučený postup k jejich užití.

4

Tabulka 1: Stupně poškození renálních funkcí dle hladiny glomerulární filtrace Stadium Glomerulární filtrace (GF) Popis a poznámky 1

Nad 90ml/min

Normální ledvinné funkce

2

60-89ml/min

Mírný stupeň renální insuficience (pokud je známé chronické ren. onemocnění)

3

30-59ml/min

Střední stupeň renální insuficience

4

15-29ml/min

Těžký stupeň ren. insuficience

5

Pod 15ml/ min

Konečné stadium selhání ledvin

Metodika: Systematický přehled byl vytvořen na základě předdefinovaných neregistrovaných protokolů. Vstupní kriteria byla liberalizována i proto, že dostupná literatura není velkého rozsahu a má velkou různorodost interpretace, což vytvářelo určitá specifika hledání relevantních studií. Výběr: Zahrnuli jsem studie posuzující klinický výstup nasazení opioidů ve vztahu k renálnímu selhání u nádorové bolesti. Podmínka výběrového souboru definovaného ve studii byla renální selhání se zvýšením kreatininu nebo clearancí kreatininu neb glomerulární filtrací pod 90ml/min. Vyřadili jsem studie hodnotící dlouhodobou efektivitu opioidů během dialýzy a studie, které nebyly v anglickém jazyce. Strategie výběru: Až do data 31.7.2009 byly pohledány následující databáze: Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Central Register of Controlled Trials, MedLine, EMBASE a CINAHL. Odkazy ve studiích byly ještě ručně zpracovány stejně jako časopisy Paliative Medicine, Journal of Pain and symptom Management, Journal of Palliative medicine, Supportive Care in Cancer, American Journal of Hospice and Palliative Care (od roku 200 do roku 2009). Byla prohlédnuta i tzv „šedá literatura“, stejně jako disertační práce dostupné na Pro Quest a Thesis database, ručně byly pak probrány výsledky konferencí stejně jako některé časopisy. Metoda hledání v Medline je zobrazena v tabulce 2 a tato medota byla použita i pro další databáze. Strategie používá kombinaci volného textu a MESH termínů. Tabulka 2: Strategie hledání v MedLine ( míšení MESH a volného textu) 1.Opioid*.mp

15. Heroin.mp

29. Sufentanil/

43. Cancer*

2. Opiate*.mp

16. Diamorphine.mp

30. Sufentanil.mp

44. Tumor* or tumour*

3. Opiate alkaloids/

17. Fentanyl/

31. Meperidine/

45. Malignancy.mp

4. Analgesics opioid/

18. Fentanyl.mp

32. Meperidine.mp

46. Neoplasms/

5. Narcotics/

19. Buprenorphine/

33. Pethidine.mp

47. Carcinoma/

6. Morphine/

20. Buprenorphine.mp

34. 1 or 2 or 3. ...33

48. Neoplasm*.mp

7. Morphine.mp

21. Tramadol/

35. Renal insufficiency/

49. 43 or 44 or. . ..48

8. Oxycodone/

22. Tramadol.mp

36. Renal impairment.mp

50. Pain/

5

9. Oxycodone.mp

23. Alfentanil/

37. Renal failure.mp

51. Pain.mp

10. Methadone/

24. Alfentanil.mp

38. Renal disease.mp

52. 50 or 51

11. Methadone.mp

25, Codeine/

39. Acute renal impairment.mp

53. 34 and 42 (opioids and renal disease)

12. Hydromorphone/

26. Codeine.mp

40. Chronic Kidney disease.mp

54. 34 and 42 and 49 (opioids and renal and cancer)

13. Hydromorphone.mp

27. Dihydrocodeine.mp

41. Kidney failure, Chronic/ 55. 34 and 42 and 49 and 53 (opioids and renal and cancer pain)

14. Heroin/

27. Remifentanil.mp

42. 35 or 36 or. . .41

Získávání dat a analýza Názvy a abstrakt zjištěných publikací byly prohlédnuty a pokud nebylo jasné, zda splňují vstupní kriteria, byly získány plné texty. Překrývající se studie byly identifikovány podle detailů studie. Každá studie byla zhodnocena co do kvality a data ze studie byla vyjmuta a doplněna do předem připravených formulářů. Formuláře obsahovaly detaily publikace- intervence, délku studie, výstupní měření a informace k posouzení kvality studie- jako randomizaci a zaslepení. Pokud vznikla pochybnost, zda studii zařadit, pak bylo její zařazení podrobeno diskuzi mezi autory. Výsledky systematického přehledu byly vyjádřeny slovním rozborem protože meta-analýzu nebylo možné ze studií formulovat,

Hodnocení kvality: Hodnocení kvality zařazených publikací bylo prováděno s použitím přístupu Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). 8,9 Tato metodika zvažuje vnitřní sílu a slabost metodiky studie stejně jako jakéhokoliv omezení studie. Stejně hodnotí i přímočarost, přesnost, souhrn a posilující faktory pro celý soubor, stejně jako pro každou studii zvlášť. Tato kvalita důkazu je jasně vyjádřena v doporučeném postupu stejně jak je vyjádřeno, jak bylo jejího hodnocení dosaženo.

Výsledky: Prohledávání elektronických databází bylo získáno 1780 odkazů s dalšími 187 doplňkovými odkazy, které byly nalezeny v citované literatuře, časopisech z ručního výběru a šedé literatury. Z detailní analýzy bylo získáno 292 publikací v plném znění a z těch 15 splnilo vstupní kriteria. Z těchto 15 studií bylo 8 prospektivních a 7 retrospektivních. Nebyly nalezeny žádné randomizované, kontrolované studie. Detailně ukazuje skríningové metody tabulka č. 3 - Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). 10

6

Tabulka 3: Schéma výběru dle PRISMA 1780 odkazů získáno z elekronické databáze Medline (801), Medline in progress (29), Embase (899), CINAHL (46), Cochrane Library (5)

187 dalších odkazů z nichž 179 získáno z citací studií 8 ručním výběrem z časopisů, 0 vybráno z šedé literatury





1976 odkazů celkem není zatím možnost odstranit duplikáty díky problému v softwaru, všechny odkazy prověřeny na důvěryhodnost  1967 odkazů prověřeno



1675 odkazů vyloučeno



261 článků vyloučeno - nebylo nádorové onemocnění ( 52), nebylo renální selhání (73), neobsahovaly informace o vybraných opioidech (7), nejednalo se o dospělé(2), nejednalo se o studie na lidech ( 7), nebyl určený klinický výstup (79), dialýza (3), zneužití léčiv nebo předávkování (9), podobné přehledy (29)

 292 plných textů prověřeno zda splňují vstupní kriteria  31 článku zhodnoceno jako vyhovující vstupním kriteriím 15 studií zahrnuto 16 studií vyloučeno ( nebyla jasná spojitost mezi renální insuficiencí a výsledkem studie)

16 studií bylo vyřazeno díky nejasnému spojení mezi výsledkem studie a renálním selháním. 11-26 Vyřazení těchto studií však neovlivňuje nijak výsledek, byly to povětšinou popis jednotlivých událostí. Zahrnuté studie jsou popsány v tabulce 4

7

Tabulka 4. Zahrnuté studie Studie a Intervence její design

Pacienti

Výstupní měření

Výsledky

Poznámky

Wood a kol. 27 ( prospekt ivní studie)

Zhodnocení farmakokinetiky a neuropsych. efektu morfinu na pacienty v hospici. Průměrná dávka morfinu byla 100mg/24 h ( od 15 do 600mg p.o. nebo s.c.

18 pacientů, 9 s p.o. formou a 9 s s.c. podáním s délkou podání 3 a více dnů, všichni s neléčitelným nádor. onemocněním, s nasazenou další léčbou

National Audit Reading test, Williams Delayed Recall Test, Immediate memory for Digits, Training Making Test, Recall of the Williams Delayed Recall Test a Digit Symbol Substitution Test, dále standardní hlášení nežádoucích účinků

7 pacientů s nauzeou a zvracením nejspíše po morfinu, skupina s nauzeou měla statisticky významně vyšší kreatinémii (80 +30 umol/l oproti 100+20umol/l. Skupina s nauzeou měla také horší testy neuropsychologické, skupiny s odlišnou formou podání se v kreatinemii nelišily. 7 pacientů s nauzeu mělo vyšší hladinu M3G

Podporováno nadací Mary Potter a Universitou v Adelaide, stejná skupina jako je studie Ashby a kol., nejasné označení rozsahu poškození u renální insuficience

Ashby a kol. 28 (prospekti vní studie)

Zhodnocení hladiny morfinu a metabolitů u 17 hospicových pacientů, kteří dostávali morfin p.o. každé 4 hodiny (průměrná dávka byla 110mg/den v rozsahu 20-600mg) 19 z nich dostávalo morfin kontinuální podkožní infuzí (průměrná denní dávka 40mg v rozsahu 20830mg)

36 pacientů (7 z nich mělo biochemický průkaz renální insuficience). Střední hladina kreatininu byla 120umol/l ( v rozsahu 40-620 umol/l), pacienti hospice všichni s nekurabilním nádorovým onemocněním, ti s těžkým renálním selháním a multiorgánovým selháním byli vyloučeni

Žádné formální výstupy studie jen záznam nežádoucích účinků

Hladina kreatininu v séru byla významně vyšší u skupiny s nežádoucími účinky p=0,031 ( i v korekci na dávku M3G a M6G p=0,029 a 0,042. Všichni pacienti s vysokým kreatininem měly symptomy nauzey a zvracení nebo organického psychosyndromu. Nebyl zaznamenán rozdíl kreatininu v závislosti na věku a střední hladina kreatininu byla 80+20umol/l u skupiny bezpříznakové (N=17), střední hladina kreatininu byla u skupiny s příznaky 160 +140 umol/l ( N=19)

Ani u jednoho pacienta nešlo o hepatorenální selhání, nebyl popsán stupeň poškození ledvin a to jak u renální insuficience tak bez ní

8

Studie a její Intervence design

Pacienti

Výstupní měření Výsledky

Poznámky

Tiseo a kol.29 (prospektivn í studie)

Zhodnocení vztahu mezi koncentrací morfin-6-glucuronidu a nežádoucími účinky opioidů u pacientů s nádorovým onemocněním, celková dávka morfinu za 48 hodin byla 486 mg (40–4800 mg) ve skupině s p.o. podáním a 931 mg (10–9062 mg) u parenterálního podání

Průměrný vzorek 109 pacientů navštěvující algeziologii v New Yorku, pacienti s závažnou renální insuficiencí a multi-organovým selháním byly vyřazeni

Výskyt myoklonu nebo poruchy kognitivních funkcí

Renální dysfunkce nebyla spojena se závažnou toxicitou (bylo popsáno jen 9 případů závažných nežádoucích účinků) nebyla zjištěna statisticky významná vazba mezi kreatininem a nežádoucími účinky i když střední hladina kreatininu byla mezi 114 a 164 mmol/l jak v symptomatické tak asymptomatické větvi Významný vztah byl zjištěn jen mezi M6G:M a hladinou kreatininu. Šlo však o velká rozptyl hladiny M6G. Přesto čím vyšší M6G tím vyšší nežádoucí účinky.

National institute of Health Grant (USA)

Somogyi a kol. 30 (prospektivní studie)

Zhodnocení jakékoliv spojitosti mezi plazmatickou koncentrací morfinu a jeho metabolitů a score bolesti Dávky se pohybovaly od 10 do 100mg á 4 hodiny

11 pacientů (CrCl 52–180 ml/ min) dostávalo morfin p.o. každé 4 hodiny po 3 dny . Všichni měli nádorové onemocněné, eticky schváleno Royal Adelaide Hospital, Australia

101 bodový numerický hodnotící dotazník

Bez statisticky významného vztahu mezi morfinem a jeho metabolity (M3G a M6G) a clearance kreatininu. Bez statisticky významného vztahu mezi koncentrací látky a škálou bolesti ( jen podle vizuálního hodnocení) vedlejší účinky nebyly hodnoceny ani hlášeny

Studie vyloučila pacienty s závažnou renální insuficiencí Dotováno od Fondu proti rakovině Universit Jižní Austrálie a Královským výzkumným fondem nemocnic v Adelaide

Klepstad a kol. 31 (Prospektivn í studie)

Zhodnocení, zda rutinní monitorování hladiny morfinu a jeho metabolitů dokáže pomoci odhadnout klinický nález u pacientů s nádorovým onemocněním Průměrná doba podáván morfinu byla 1 měsíc.

300 pacientů, 12 nich (3.7%) mělo kreatinin více jak 15 mmol/l Všichni byli přijati do Trondheimské univ. nemocnice pro maligní onem. a dostávali chronickou medikaci morfinu (stabilní dávka alespoň 3 dny před přijetím), průměrná doba od stanovení diagnozy byla 19 měsíců, průměrná kreatinin 77 (39-485)

Evropská organizace pro výzkum a léčbu nádorů) dotazník na Kvalitu života (EORTC QLQC30) Krátký inventář bolesti (BPI) Minimental State examination Karnofsky index

Nezjištěna korelace mez hladinou morfinu, jeho metabolitů a sílou bolesti. Není korelace mezi hladinou morfinu a jeho metabolity Nebyla hodnocena korelace mezi renální insuficiencí a klinickým stavem

Dotováno Norským výzkumným grantem

Studie a její Intervence design

Pacienti

Výstupní měření

Výsledky

Poznámky

Riley a kol. 2004 32 ( Retrospek tivní studie)

77 lidí převedených z morfinu 100 kontrol „non-respondeři“ na morfin byli ti, co měli bud nežádoucí účinky neléčitelná koterapeutiky ra nebo s nedostatečnou kontrolou bolesti : jednalo se o subjektivní hodnocení klinikem. Kontroly dostávaly morfin minimálně 3 následné měsíce Nežádoucí účinky se neobjevily, jeden pacient měl terminální renální selhání s kreatininem 849 mmol/l a byl vyloučen ze studie

Potřeba převedení z morfinu na jiný preparát při nedostatečné kontrole bolesti nebo nežádoucích účincích

Sérový kreatinin se nelišil mezi skupinou „responderů“ a „non-responderů“ Převedení měli kreatinin v průměru 79.5 (37–816) mmol/l Kontroly kreatininu 81 (49–246) mmol/l

Výsledky krve převedenýc h lidí 2 týdny po převedení by mohly být matoucí, protože lidé s renální insuficiencí byly vyloučeni

Riley a kol.. Hodnocení 33 biochemických a (Prospektivn hematologických í studie) parametrů, které by mohly vést k nutnosti převedení z morfinu na jinou látku „Non-respondeři“ byli převedeni na oxycodon v první linii, v druhé linii na fentanyl nebo methadon.

186 pacientů s užíváním morfinu. „Respondeři“ brali morfin alespoň 4 týdny s dobrým efektem. „Nonrespondeři“ na morfin byli buď ti, co měli nežádoucí účinek po morfinu ať už přímo nebo špatně reagovali na adjuvantní léčbu nebo měli špatně kontrolovanou bolest. Šlo o subjektivní klinické zhodnocení. Pacienti s hladinou kreatininu více jak 1.5 násobnou nad normu byly vyloučeni Průměrná hodnota kreatininu u „responderů“ byla 69 mmol/l (40–170) a u „non-responderů“ 71 mmol/l (44–152)

Krátký inventář bolesti a nutnost převést na jiný preparátscore toxicity

Hladina kreatininu se u skupiny „responderů“ a „nonresponderů“ statisticky významně nelišila. Je třeba si všimnout vyloučení těch, u nichž hladina kreatininu přesahovala 1,5 násobek normy

Pacienti s hladinou kreatininu více jak 1.5 násobnou nad normu byly vyloučeni

Kirkham a Retrospektivní Pugh 34 hodnocení používání (Retrospekti alfentanilu vní studie)

4 pacienti netolerovali diamorfin. Popsáno jako poškození ledvin ale stadium renálního selhání nebylo popsáno.

Žádné formální zhodnocení výstupů

Rozrušení se zlepšilo po Publikováno převedení na alfentanil jako dopis redakci

Hodnocení hematologických a biochemických faktorů, které mohou ovlivnit převádění z morfinu pro příznaky nežádoucích účinků

Studie a její design

Intervence

Pacienti

Výstupní měření

Výsledky

Poznámky

Urch a kol. 35 Retrospektivní hodnocení (retrospektivní užití alfentanilu studie)

48 (51% s popsanou renální insuficiencí) hospitalizovaní v Royal Marsden Hospital, VB

Žádné formální zhodnocení efektivity a nežádoucích účinků

Většina pacientů převedena na alfentanil pro opioidní toxicitu. 6 z 16 patientů převedeno zpět na perorální opioidy s vývojem toxicity

Přehodnocení doporučenýc h postupů k užívání alfentanilu. Nepřesné označení, kolik pacientů bylo s nádorovým onemocnění m (založeno spíše na předpokladu, že se o takové pacienty mohlo jednat)

Kaiko a koll.36 Hodnocení kofaktorů (Prospektivní pethidinové studie) toxicity u pacientů s neurologickým postižením

67 pacientů, 19z nich s nádorovým onemocněním docházející centra nádorové bolesti v New Yorku, všichni dostávali s průměrnou denní dávkou 170 (75–380) mg u asymptomatických pacientů, 350 (59–1080) mg u pacientů s pocitem třesu 370 (46–1100) mg u pacientů se záškuby a 420 (260–540) mg in u pacinetů s myoklonem nebo tonickoklonickými křečemi. Průměrná hladina Nurey byla12 mg/dl in u12 z 19 asymptomatických pacientů, průměrná hladina N-urey u symptomatických byla 27 mg/dl u 41 z 48 pacientů (14 mělo více jak 20 mg/dl)

Žádné formální výstupy kromě popisu nežádoucích účinků

Ti se symptomy v CNS měli vyšší plazmatickou hladinu norpethidinu a vyšší poměr hladin norpethidinu vůči pethidinu (p<0.001). 14 z 48 symptomatických pacientů mělo zvýšenou hladinu N-urey

Částečně hrazen z fondů US Public Health Service

Mazzacato a kol. 37 (Retrospektiv ní studie)

53 pacientů s GFR 60 ml/min a méně Průměr GFR byl 25 ml/min. 62% mělo nádorové onemocnění Tertiary Hospital Palliative Care patients, Switzerland

Žádné formální zhodnocení výstupů

Plná kontrola bolesti byla u 59% a částečná u 26%. U těch s neurotoxickými projevy před výměnou fentanylu 31% se zcela zlepšilo 26% se zlepšilo částečně

Myoklonus trval u 3 pacientů Publikován jako abstrakt do sborníku konference

Retrospektivní hodnocení užívání fentanylu u závažně nemocných u renální insuficience

Studie a její design

Intervence

Pacienti

Výstupní měření

Výsledky

Poznámky

White a kol. 38 Retrospektivní hodnocení (Retrospektiv užívání sufentanilu při ní studie) komplikacích s jinými opioidy Střední výsledná dávka 130 mg /24 hodin. Střední délka trvání infuze se sufentanilem byla 4 dny (1–14 denní rozptyl)

48 účastníků u většiny s popsanou renální insuficiencí Všichni pacienti s pokročilým nádorovým onemocněním v paliativním oddělení nemocnice

Žádné formální zhodnocení výstupů

Neformální popis obecně přijatelných výsledků

Publikována jako dopis redakci

Narabayashi a kol.39 (Prospektivní studie)

Hodnocení efektu rotace perorálního morfinu na oxycodon u pacientů s nepřijatelnými nežádoucími účinky. Primárně určeno pro zhodnocení farmakokinetických parametrů

9 s renální insuficiencí (CrCl<60 ml/min) 18 s nádorovým onemocněním bez renální insuficience Sérový kreatinin 6218 mmol/l ve srovnání s 11462 mmol/l Pacienti ze 14 léčebných institucí po celém Japonsku

Správné hodnocení bolestí stupni škály a neformální měření nežádoucích účinků

Výstup v popisu ‘velmi dobré kontroly bolesti’ v obou skupinách (‘normální’ a abnormální renální funkce). Prezentovaná data popisují velmi dobrou kontrolu bolesti u 84% pacientů ve všech skupinách . Neformální závěr popisuje zlepšení nežádoucích účinků u všech kromě jednoho pacienta, ale nepopisuje o jakou část pacientů se jedná.

Hrazeno z Shionogi & Co, Japan Pre-selekce skupiny, která je morfin intolerantní

Lee a kol. 40 (Retrospektiv ní studie)

Retrospektivní zhodnocení užití hydromorfonu u pacientů s normálním nebo vyšším kreatininem

29 pacientů se zhoršenou renální funkcí ve srovnání s 26 s normální renální funkcí průměrné hodnoty kreatininu byly 127.5 mmol/l (90–756) a 81.5 mmol/l (53–96) Důvodem rotace na hydromorfon byl kognitivní deficit, ospalost, nauzea. Předešlou léčbou byl morfin (46), coproxamol (3), fentanyl (2) a diamorfin (1).

Žádné formální zhodnocení výstupů

Bez statisticky významného rozdílu u pacientů s a bez renální insuficience jak v ospalosti, tak halucinacích. Zlepšení nežádoucích účinků až z >80%. Po výměně na hydromorfon se zlepšila zmatenost o 77% (10/13) skupiny s renálním postižením a 90% bez renálního postižení, halucinace se zlepšily o 100%

Předem vybraná skupina s intolerancí morfinu

Twomey a kol. 41 (Retrospektiv ní studie)

Retrospektivní hodnocení výskytu toxicity toxicity u pacientů z hospice s renálním selháním

40 zjištěných pacientů s renální insuficiencí. 34 předepsány opioidy 11 mělo stadium 3, 22 had mělo stadium 4 a 7 mělo stadium 5, 53% dostávali kodein, morfin nebo diamorfin, 26% oxycodon a 21% kombinaci opioidů. Všichni pacienti měli nádorové onemocnění z toho 82.5% ve stadiu metastáz

Bez formálních závěrů, jen zhodnocení toxicity z poznámek k jednotlivým případům

U 13 z 40 pacientů (33%) detekována toxicita

Abstrakt z konference

M3G: morfin-3-glucuronid, M6G: morfin-6-glucuronid, CSCI: kontinuální podkožní infuze, CrCl: clearance kreatininu, BPI: stručný inventář bolesti, CNS: centrální nervový systém, GFR: glomerulární filtrace, CKD: chornické renální selhání Pozn: jednotky sérové koncentrace kreatininu byly přepočteny na mmol/l zatímco ve studii byly vyjádřeny v mg/dl (mg/dl vynásoben 88.4). Jednotky byly změněny ve studii Narabayashi a kol. 39 a Tiseo a kol..29

Slovní vyjádření výsledků srovnáno podle jednotlivých opioidů: ( vyjádření jednotek mg/dl lze převést na umol/l vynásobením číslem 88,4) Morfin: 5 prospektivních studií a 4 retrospektivní studie byly nalezeny ve spojitosti s popisem terapie morfinem.8 náhodných pacientů s nádorovým onemocněním dostávalo morfin v hospici a bylo popsáno v studii Wooda a kol. 27 7 pacientů popisovalo zvracení, nauzeu, která byla spojována s užíváním morfinu. Tito symptomatiční pacienti měli vyšší hladinu kreatininu než asymptomatiční ( 100 +/= 20umol/l ve srovnání s 80 +/- 20 umol/l, p < 0.05) a měli zvýšenou hladinu metabolitu morfinu- morfin-3-glukuronidu (M3G) ale nikoliv morfin-6-glukuronidu (M6G). Byla také popsána odlišnost v neuropsychologickém chování pacientů a hodnocena formálními měřítky, jako Williams Delayed Recall Test a DigitSymbol Substitution Test Stejní autoři (jako Ashby a kol. 28) předtím již publikovali podobnou studii, kde ze 36 pacientů přijatých do hospice byli právě ti s vysokou hladinou kreatininu nejvíce ohroženi nauzeou, zvracením a delirantními stavy ( hladina kreatininu 160 umol/l ve srovnání s 80 umol/l). Další prospektivní studie Tiseo a kol.29 neukázala statisticky významnou spojitost mezi renální insuficiencí a užitím morfinu. Přesto i zde byl zaznamenán trend zvýšení nežádoucích účinků (9 závažnějších případů) morfinu u pacientů s vyšším kreatininem (164 umol/l )oproti těm s hladinou kreatininu nižší (114umol/l). Rozdíl v hladině morfinových metabolitů M6G a M3G nebyl v této studii zkoumán. Navíc pacienti ve studii Tiseo et al. byli hospitalizováni v onkologickém centru, kdežto pacienti ze studie Ashby a kol. byly nejspíše v závažnějším stavu neboť pocházeli z hospice. Somogy a kol.30 ve své studii vztah zvýšení kreatininu ke zvýšené hladině metabolitů M6G a M3G nenachází a ani nenachází vztah mezi hladinou metabolitů s závažností bolestivých vjemů. Hladiny clearance kreatininu se u pacientu v této studii lišily od 52 do 180ml/min. Nebyla bohužel počítána statistická závislost stupně bolesti na renální insuficienci i když autoři popisují , že vztah nezaznamenali. Klepstad a kolektiv 31 popisuje ve své prospektivní observační studii 300 pacientů s nádorovou bolestí, kde hledal korelaci mezi hladinou metabolitů morfinu a klinickým stavem. Jen 3,7% z jeho pacientů mělo hladinu kreatininu přes 150 umol/l, ale jejich další analýza ve studii chybí. Nebyla nalezena ani korelace mezi hladinou morfinu, M6G a M3G metabolitů ve vztahu k stupni bolesti nebo selhání analgetické léčby. Dvě studie Rileyho a kol., 32,33 které hledaly faktory schopné předpovědět nutnost změny opioidů, nenacházejí riziko v renální insuficienci. Studie však vyloučila ve vstupních kriteriích pacienty s hladinou kreatininu přes 1,5 násobně zvýšenou a jeden pacient, který by mohl vztah mezí renální insuficiencí a nutností změny opioidů ukázat, byl z retrospektivní studie ve stadiu terminálního renálního selhání vyloučen. Přesto, že ze studie byly vyloučeny osoby s 1,5 násobkem a více hladiny kreatininu, dovolili jsme si tuto studii v našem přehledu zmínit, protože mezi zahrnutými pacienty se může skrývat ještě mnoho se sníženou glomerulární filtraci. Jakákoliv informace, která ukazuje, že snížení glomerulární filtrace ovlivňuje riziko toxicity nebo nežádoucích účinků je velmi cenná. Přesto i potenciálně cenná je informace, že mírně nebo středně snížena glomerulární filtrace nemá na snášenlivost a efekt morfinu efekt. Alfentanil ve své studii Kirkham a Pugh 34 popisují retrospektivně čtyři pacienty, kteří při renální insuficienci a kontinuální podkožní infuzi (CSCI) diamorfinu prokazovali známky neklidu. Všichni byli převedeni na alfentanil. Urch a kol. 35 v retrospektivním přehledu užívání alfentanilu v nemocniční paliativní péči, popisuje 41 pacientů s renálním poškozením z celkového počtu 81 uživatelů alfentanilu. Alfentanil byl zde užíván rutinně u těch nemocných, u kterých přesáhla hladina kreatininu 150umol/l. Přibližně polovina z těchto nemocných, kteří byli následně převedeni na orální opioidy vyvinula opioidní toxickou reakci do 48 hodin od nasazení.

Pethidine Kaiko a kolektiv 36 popisuje 67 pacientů v prospektivní studii , kteří byli přijati na neurologické pracoviště pro pocit vrávorání, tremor, myoklonus při užívání pethidinu. 19 z nich mělo nádorové onemocnění a všichni měli výše uvedené problémy. 14 z 48 symptomatických nemocných mělo zvýšenou hladinu močoviny. 10 z pacientů s myoklonem a křečemi se zlepšilo po vysazení pethidinu. Není však ze studie jasné, kolik ze zahrnutých osob mělo renální insuficienci. U symptomatických osob byla prokázána vyšší hladina norpethidinu, která byla zvýšena statisticky významně. Fentanyl Retrospektivní studie Mazzacato a kol. 37 popisuje 53 pacientů na oddělení paliativní péče, kteří všichni měli clearance kreatininu pod 60ml/min (v průměru 25ml/min). Všichni byli léčeni podkožně podávaným fentanylem. Podařilo se kontrolovat bolest částečně nebo zcela u 85% osob, zlepšení bylo popsáno u 57% Neurotoxicita spojena s užíváním fentanylu se ukázala u 26 osob. U 3 osob se objevil myoklonus. Sufentanil White a kol.38 navrhl retrospektivní studii se 48 pacienty z hospicu, kteří byly pro bolest léčeni sufentanilem. Většina měla nějaký stupeň ledvinné insuficience, i když toto nebylo předem zahrnuto ve vstupních kriteriích. Celkový výsledek léčby bylo hodnocen jako dobrý, i když byl vyjádřen jen neformálně. Oxycodon Byla publikována prospektivní observační studie Narabayashiho a kol. 39, která ukázala, že u 9 pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu pod 60ml/min), kteří měly problém s užíváním morfinu, bylo převedení na oxycodone následováno „velmi dobrou kontrolou bolesti“ tento termín dále autoři nevysvětlují. Hydromorfon Lee a kol.40 hodnotili retrospektivně dvě skupiny osob 26 s a 29 bez renální insuficience. Lidé s renální insuficiencí byly před nasazením hydromorfonu na terapii morfinem a změna byla indikována pro zhoršení kognitivních funkcí - ospalost nebo nauzeu. Mezi skupinami s ospalostí a a halucinacemi nebyla významná statistická odchylka. Střední hladina Kreatininu byla u skupiny s renální insuficienci kolem 127,6 umol/l (v rozmezí 90-756umol/l) Abstrakta z konference autora Twomey a kol.41 popisovali 13 ze 40 pacientů s renálním selháním 3, 4 nebo 5 stupně CKD, kterým byly předepsány opioidy pro nádorovou bolest a u kterých se projevily nežádoucí účinky. Těmto nemocným byly podávány různé opioidy a pro každé podávání nebyly výsledky publikovány zvlášť. Proto z této studie nelze udělat žádný jiný závěr, než že nasazení opioidů může být u renálního selhání rizikové. Nebyly nalezeny žádné studie s diamorfonem, kodeinem, dihydrokodeinem, buprenorfinem, tramadolem, detropropoxyfenem, methadonem a remifentanilem, které by splňovaly vstupní kriteria pro naše zhodnocení. Posouzení kvality: Ve studiích zahrnutých do přehledu je významné riziko ovlivnění výsledků (bias) a to díky metodice studií (nekontrolované, prospektivní nebo retrospektivní). Je zde i riziko konfounderů (ovlivňujících faktorů), jako že renální selhání může samo vytvářet některé symptomy a zhoršovat samotné onemocnění. Dle kriterií GRADE nebyly nalezeny faktory zvyšující kvalitu důkazu. Vybraná populace odpovídala paliativní péči o nádorová onemocnění i když její heterogenita mohla vést k problémům ve srovnávání. Mnoho studií bylo také s velmi malým souborem. Pokud hodnotíme pomocí GRADE kriterií, pak u morfinu, alfentanilu, pethidinu, fentanylu, sufentanilu, oxycodonu a hydromorfonu jsou kvality studií velmi nízké. To vychází z uspořádání studií, rozštěpení dat a

vysoké pravděpodobnosti ovlivnění výsledků (bias). I když kvalita důkazu je přibližně stejná pro každý opioid, poněkud více dat je u morfinu než ostatních. To je nejspíše díky vyšší pravděpodobnosti toxicity při používání morfinu u renálního selhání.

Diskuze a formulace doporučených postupů: Celková kvalita přímých klinických důkazů u renálního selhání je velmi nedostatečná nebo není pro některé námi vybrané opioidy nejsou důkazy žádné. Studie, která přímo porovnávala relativní riziko toxicity opioidů u pacientů s renálním selháním ve srovnání s kontrolní skupinou neexistuje. Navíc existuje reálné riziko ovlivnění výsledků v rámci přehledných článků a to ve výběru studií. Byl proto uplatněn přístup inkluzivní a ne všechny studie mohly být vybrány. Také omezení jazykové a nezahrnutí názorů známých výzkumných pracovníků a farmaceutických firem může hrát svou roli. Mnohé studie byly vyloučeny v diskuzi na konci hledání a to pro obtíže při identifikaci renálního selhání u zařazených osob nebo pro nepopsaný klinický výstup z léčby. Jednalo se převážně o popisy jednotlivých případů, kde bylo nalezeno hodně druhotných ovlivňujících faktorů (konfounderů) které by mohly vysvětlit klinický výstup. I když vyřazení takových studií bylo jistě subjektivní celkové závěry by neovlivnily. Ani zahrnutí nenádorové bolesti by nejspíš nezměnilo závěry literárního přehledu, jak jsme dle výsledků během hledání zjistili. Převod závěrů do doporučených postupů vyžaduje určitě posouzení záznamů a dalších faktorů, které by mohly ovlivnit výsledné doporučení. Toto je jasně popsáno v návodu na tvorbu doporučených postupů GRADE. Během tvorby doporučených postup jsme taková posouzení dělali opakovaně. Pro tvorbu doporučených postupů musí být jasně určena stupeň důkazu prokázat dodržení stabilního postupu u všech jednotlivých opioidů. Na základě takového posouzení bylo doporučeno vytvořit lehké doporučení proto užívání morfinu u renálního selhání. Přesto připouštíme, že je zde možná ovlivnění výsledků bias a že důkazy jsou velmi nejasné jak do kvality tak do kvantity a tedy, že by jsme spíše neměli dělat doporučení žádné. Díky velmi nízké kvalitě důkazu cítíme, že není možné vytvořit žádná doporučení pro jeden každý opioid, ale to by znamenalo neformulovat žádná doporučení ve výsledku našeho přehledného článku. Aby toho nebylo málo tak s trochou nadsázky lze říci, že není jednotný ani systém hodnocení renální insuficience a tolerance stejně jako hodnocení bolesti ve jmenovaných studiích. Jestliže tedy předkládáme doporučení k užívání opioidů u renálního selhání, je to spíše díky klinické zkušenosti a farmakologickým údajům, které se odrážení v nálezech medicíny založen na důkazech. Víme však, že je nezbytné toto doložit nejlepšími vědeckými důkazy a vyžaduje to další klinické studie.42 Systematický literární přehled farmakologických dat u opioidů při renálním selhání je velmi prospěšný, protože dosud existují v tomto tématu jak nejasnosti, tak nepřesnosti. I když jsem se snažili zahrnout a prodiskutovat rozdílné výsledky, nelze náš literární přehled považovat za systematický farmakologický přehledný článek i pro určité nebezpečí zkreslení. Dosud známé doporučené postupy: Během práce na této přehledné publikaci jsme nalezly množství doporučených postupů ohledně podávání opioidů u pacientů s renální insuficiencí. Tyto postupy se lišily od zcela formálních a to jak od místních organizací po mezinárodní společnosti 43-45 až po po přehledy expertů a zainteresovaných profesionálů. 5,46-49 Formální doporučené postupy v užití opioidy vyčleňují případy souběžné renální insuficience jako zvláštní téma. Doporučené postupy u nádorové bolesti WHO 1996 se o podávání opioidů při renálním selhání vůbec nezmiňují.70 Evropská asociace paliativní péče vytvořila v roce 2001 doporučené postupy kde je jen poznámka o tom, že metabolity morfinu se mohou hromadit. Zatímco skotské mezi-školská síť doporučených postupů ( SIGN) se již v roce 2008 touto tématikou zabývá podrobněji. 43,44 Doporučené postupy založené na odsouhlasené shodě v použití opioidů u nemocných umírajících na terminální renální selhání stejně jako doporučené postupy Laboratory of Cancer prevention jsou

zaměřeny čistě na tuto skupiny nemocných. 55,71 Takové doporučené postupy odrážejí větší zájem o danou problematiku a zmiňují řadu preparátů, které je možné v takových případech použít. Bylo také vytvořeno mnoho farmakologických přehledných článků, které buď s nebo bez doporučených postupů jsou určeny pro klinickou veřejnost. 53, 72-78 Bohužel je mezi těmito publikacemi výrazný rozdíl jak v posuzování renální insuficience, míry pozornosti, které je třeba tématu věnovat, doporučení pro jednotlivé látky i časový interval dávkování. Liší se i vybraná populace-někteří se soustředí na dialyzované, další na umírající a další specificky na pacienty s nádorovým onemocněním. Mnohdy není ani jasné, jak k závěrům doporučení autoři z citované literatury došly. To se týká hlavně dávkování a důvodů výměny jednoho opioidu za druhý. Ani v jednou odkazu literatury nebylo použito doporučení dávkování založené na důkazech. 6 Přístup k dosažení doporučeného postupu: Analgetický žebříček byl mnohými výzkumnými skupinami upraven pro pacienty s renální insuficiencí.50,61,79 Dvě studie zkoumaly využitelnost těchto doporučení i pro dialyzované pacienty v období 4-6 týdnů, obě ukázaly zlepšení v hodnocení bolesti a to jedna ve srovnání s počáteční hodnotou v jedné kohortě a druhá ve dvou oddělených kohortách to srovnáním jak před, tak po zavedení doporučení do léčby. 50,79 Ani v jedné studii nebyla zmíněna opiátová toxicita a byly jen popsány 3 nežádoucí účinky. Není však zcela možné tyto výsledky extrapolovat na nedialyzované pacienty, navíc se studie lišily ve výsledném doporučení vhodných opioidů.

Farmakokinetika opioidů: I kdy jsou některé opioidy příliš nevýrazně rozdílné ve své struktuře, tak jejich farmakokinetické parametry mohou být výrazně jiné a mohou mít při renální insuficienci vliv i na farmakodynamiku. U pacientů s renální insuficiencí může být změna v odpovědi ovlivněna zhoršením eliminace a akumulace, změnou v acidobazické rovnováze, změnou proteinemie, změnou distribučního objemu i změnou v absorpci. Metabolismus opioidů zahrnuje glucuronidaci, N-demethylaci a O-demethylaci. To probíhá hlavně prostřednictvím aktivity uridin-difosfát-glukuronyltransferázy ( UGT), enzymů CYP3A4 a CYP2D6. Jsou zde v menší míře i další enzymy biotransformace. Uplatňují se i nespecifické tkáňové esterázy. Morfin Morfin je téměř zcela absorbován v horní části tenkého střeva, stejně tak je dobře absorbován z oblasti rektální sliznice.80,81 Podléhá extenzivní presystémové eliminaci a to jak v oblasti tenkého střeva tak jater.80 90% morfinu je přeměněno na metabolity a to hlavně M3G a M6G a v menší míře na další metabolity- jako je normorfin a morfin-ethyl-sulfát.73,82 Hlavním místem metabolismu jsou játra i když je znám i metabolismus extrahepatální.83-85 V posledních letech probíhá diskuze ohledně role M6G ve farmakodynamice stejně jako terapeutickém efektu a i toxicitě u renálního selhání po orální aplikaci morfinu.28,73,86,87 Až do poloviny 80 let probíhal výzkum farmakokinetiky morfinu pomocí zkříženě reagujících protilátek v radioimunoesejích (RIA). V jedné z takových studií 15 zahrnutých osob s terminálním renálním selháním dostalo po transplantaci ledvin jednotlivou dávku morfin sulfátu a ukázalo se, že funkce ledvin má na eliminaci morfinu významný vliv.88 V té době se však ukazuje mnoho odlišných výsledků v jiných studiích.89-91 Až po získání protilátek v esejích RIA, kde bylo možné odlišit mezi morfinem a jeho metabolity a bylo tak možné ověřit ve studii, že v ledvinách samotných neprobíhá metabolismus morfinu, se objevují studie, které dokazují vliv renální insuficience na hromadění metabolitů.27-29, 86,90, 92-107 Tyto studie zahrnují pacienty s velmi odlišným stadiem renální insuficience ( hodnoceno podle hladiny kreatininu) a tedy nejen terminální stadium renálního selhání. Somogyi a kol.30 sice nenachází ve své studii výrazný rozdíl v akumulaci metabolitů morfinu a to v rozsahu renální insuficience s clearance 52-180ml/min, ale přiznává možné ovlivnění výsledků souběžnou jinou

medikací. I když se zdá, že metabolit M6G prostupuje hematoencephalickou barierou pomalu, byly zaznamenány případy jeho hromadění v mozkomíšním moku při renální insuficienci a jeho persistenci v mozkomíšním moku v po delší dobu než v plazmě nebo než morfinu samotného.86,87,94 Některé metabolity morfinu mají analgetickou aktivitu a to hlavně M6G a normorfin.108,109 Někteří autoři uvádějí, že metabolit M3G může analgetický efekt blokovat.110, 111 Jiné studie uvádějí, že metabolit M3G je vůči receptorům morfinu inertní.112,115 Poslední výsledky spíše předpokládají, že M3G nemá na farmakodynamiku morfinu žádný vliv.115,117 Byl popsán i neurostimulační efekt při subarachnoidálním nebo itratékálním podání M3G u hlodavců, 111,118,119 ale u člověka žádná významná toxicita M3G nebyla prokázána. 116,117 M6G metabolit má prokázanou afinitu k opioidním receptorům.112,113,115 Má analgetickou aktivitu u dospělých dobrovolníků a perioperačně a to v randomizované, kontrolované studii, která prokazuje stejnou účinnost jako u morfinu.116, 120-125 Normorfine vzniká ve velmi malém množství u osob normální renální funkcí. Byl prokázán jeho analgetický efekt u člověka při parenterálním podání, ale dostatečná data chybí.108 Byl popsán jeden případ zvýšení hladiny normorfinu u renální insuficience s následným myoklonem.15 Údaje o hladinách morfinových metabolitů a jejich klinických korelací u renální insuficience jsou rozporuplné. Je množství malých studí nebo hlášení jednotlivých případů zvýšené hladiny metabolitů morfinu, kteří po podání morfinu měly nějaké nežádoucí účinky specifické pro morfnin. Sjogren a kol.126 stejně jako Osborne a kol. 101 popisují případy, kde vysoká hladina metabolitů a nízká hladina vlastního morfinu byla spojena s nežádoucími účinky léčby. Jiná studie prokázaly zvýšenou hladinu M3G a M6G a normorfinu při renální insuficienci spojené myoklonem, útlumem a poklesem dechové frekvence.15,18,93,94,127 Je hlášený i možný vliv zpoždění nástupu a odeznění příznaků, které mohou souviset s hladinou metabolitů bez změn hladiny parentní látky. 93 Větší prospektivní studie však nenacházejí spojení mezi hladinou morfinu, jeho metabolitů a klinickým efektem. 27-31,128-131 I když se zdá, že samotné renální selhání popsané ve studiích by samo o sobě nemělo vést k příznakům jako je nauzea a další, nelze toto zcela vyloučit. I když se údaje často odporují, lze z výsledků studií vytvořit závěry a doporučení pro klinickou praxi. Terapie morfinem je spojena s významně vyšším rizikem nežádoucích účinků u pacientů s renální insuficiencí. Některé aktivní metabolity jako je M6G mohou u těchto pacientů způsobit problémy. M6G u hlodavců prokázal po podání přímo do CNS o 20-45% silnější analgetický efekt než morfin a je zaznamenán jeho analgetický efekt u člověka. M6G se hromadí u osob s renální insuficiencí a prodloužení dávkovacího intervalu se zdá dobrým řešením, jak snížit nežádoucí účinky u významné skupiny osob. Kodein Kodein ( methyl-morfin) má analgetický efekt částečně díky biotransformaci na morfin a to pomocí CPY2D6. Kodein-fosfát se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu a jako hlavní metabolity jsou kodein-6-glucuronid, norcodein, morfin a M3G.123,133 O-demetylace kodeinu na morfin je katalyzována CYP2D6 a podléhá genetickému polymorfismu. Asi 8% Evropské populace jsou špatní metabolizátoři, kteří metabolizují kodein na morfin minimálně s následným sníženým analgetickým efektem.134 I v tomto snížení metabolismu však je velká škála různých stupňů metabolizace, která není vždy pro jednotlivé polymorfismy detailně popsána. Nežádoucí účinky kodeinu byly popsány i u zcela snížené aktivity CYP2D6, což znamená, že morfin není jediný, co se na toxicitě kodeinu podílí.135-137 Že jsou morfin a jeho metabolity aktivní látky bylo uvedeno výše. Navíc kodein je obvykle podáván v kombinační terapii s peracetamolem a jinými látkami. Dihydrocodein Metabolismu dihydrocodeinu je podobný tomu u morfinu (glukuronidace, O-demethylace, Ndemethylace) s výslednou produkcí nor-dihydrocodeinu, dihydrocodein-6-glukuronidu, dihydromorfinu, dihydromorfin-3-glukuronidu a dihydromorfin-6-glukuronidu.73,138 Mnohé z těchto metabolitů jsou aktivátory morfinového receptoru a jsou vylučovány renální exkrecí.138 Dihydromorfin má afinitu k mí receptoru mí asi 100x vyšší než dihydrocodein a relativní příspěvek

jednotlivých metabolitů na analgezii a na potenciálních nežádoucích účincích není znám. Výzkum ukazuje, že hladina dihydrocodeinu zůstává stabilní i při dialýze až 24 hodin, déle než u kontrolních zdravých osob.139,140 Jsou popsány i stavy poklesu dechové frekvence stejně jak zhoršení vědomí u podání dihydrocodeinu u renální insuficience.142,143 Diamorfin Po podání i.v. injekce se 70% dávky diamorfninu dostává do moči a to jako metabolity- morfin, M3G, M6G, normofin-glucuronid, kodein, morfin-3-6-diglukuronid a morfin-3-ethyl sulfát. Diamorfin je rychle metabolizován na 6-monoacetylmorfin ihned po i.v. podání a ten následně na morfin a další metabolity. Tento proces je katalyzován nespecifickými tkáňovými esterázami a probíhá poměrně rychle po podání.144 Jestliže přeměna na morfin probíhá rychle není to rozhodující krok v eliminační rychlosti diamorfinu. I když jsou údaje o toxickém efektu metabolitů a jejich hromadění velmi omezené, lze předpokládat, že odpovídají údajům o morfinu samotném. Dextropropoxyfen Detropropoxyfen je eliminován transformací na norpropoxyfen- jeho hlavní metabolit a to pomocí reakce katalyzované CYP3A4. Norpropoxyfen je aktivní látkou, je vylučován ledvinami a jho zvýšené hladiny jsou pevně svázány s toxickým efektem na CNS a srdeční sval.145-148 V jedné ze studií bylo srovnáváno 7 zdravých dobrovolníků a 7 dialyzovaných osob a byla měřena jejich plazmatická hladina dextropropoxyfenu.149 U osob dialyzovaných byla naměřena statisticky významně zvýšená hladina dextropropoxyfenu a prodloužený eleminační poločas ve srovnání se zdravými kontrolami.150 Dextropopoxyfen byl stažen agenturou European Medicines Evaluation Agency EMEA z distribuce ve spojitostí s popisovanou toxicitou a to zvláště při předávkování. Pethidin Pethidin se metabolizuje na kyselinu pethidinovou, norpethidinovou a norpethidin. Norpethidin má dle studií jak analgetický tak antikonvulzivní efekt.151,154 Eliminace pethidinu není sice ovivněna renální funkcí, ale norpethidine podléhá renální exkreci a při renální insuficienci se hromadí. 154-157 Mnohé studie byly publikovány jako důkaz toxicity na CNS s průkazem souběžné zvýšené hladiny norpethidinu a to u osob s renální insuficiencí. 154,158-160 Nežádoucí účinky zahrnovaly myoklonické křeče, zmatenost, záškuby a smrt. V jedné studii bylo velké části pacientů s nežádoucími účinky po pethidinu na CNS současně prokázána renální insuficience a také vysoká hladina norpethidinu.36 Některé studie popisující toxicitu při renálním selhání nezkoumaly hladiny metabolitů jako ty Hochmana152, Stocka a kol.161 Toxicita norpethidinu se objevila i u osob bez renální insuficience.162 Některé případy spojené s toxicitou norpethidinu byly úspěšně léčeny dialýzou s výsledně sníženou hladinou norpethidinu a vedly ke klinickému zlepšení.155 Toxicita pethidinu/norpethidinu na CNS je totiž relativně resistentní na léčbu Naloxonem.36 Tramadol Tramadol inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu a serotoninu stejně jako disponuje nízkou mírou opioidní aktivitou. To částečně vysvětluje nežádoucí účinky serotoninového typu spolu s nežádoucími účinky opiátového typu ať už u pacientů s renální insuficiencí nebo bez ní. Některé kazuistiky popisují křeče, zmatenost a serotoninový syndrom u osob užívajících tramadol nebo při jeho předávkování. 163 Nezměněný tramadol a jeho metabolity jsou hlavně vylučovány do moči.164 U poškození ledvin byly popsány případy dvojnásobného prodloužení eliminačního poločasu jak u tramadolu, tak jeho hlavního metabolitu O-desmethyl-tramadolu.165 Přesto jediný pacient, který podstoupil dialýzu nakonec neměl poločas eliminace odlišný od zdravých jedinců, ale snížení clearance tramadolu bylo spíše způsobeno sníženým distribučním objemem.166 U jmenovaného pacienta nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Jestliže O-demethylace probíhá za účasti CP2D6, pak samozřejmě může být ovlivněna genetickým polymorfismem, stejně jako u kodeinu.167 O-demethyltramadol je aktivní látkou a má vyšší afinitu k mí- receptorům než parentní látka.168 Přeměna probíhá pomalu a i mírná

akumulace metabolitů nevytváří klinické příznaky.164,168 Existují hlášení jednotlivých případů, kdy tramadol vykazoval toxicitu u renální insuficience.167,170 Přesto někteří autoři brání uváženou terapii tramadolem jako veelmi dobrou jen s menšími dávkami u těchto nemocných.57,64,171 Oxycodon Oxycodon je vylučován jak v konjugované (8%), tak nekonjugované (14%) formě. Hlavními metabolity jsou noroxycodon a oxymorfon, které následně můžeme detekovat i v moči.172 Vznik noroxycodonu je vázán na systém CYP3A4 zatímco oxymorfon je produktem CYP2D6. Eliminace oxycodonu samotného je u renální insuficience prodloužena,173 to se týká i jeho metabolitů.173,174 Oxymornon je aktivním agonistou opiátových receptorů a má u člověka analgetický efekt.175-177 Noroxycodon má sice některé analgetické vlastnosti na zvířecím modelu, ale u člověka se předpokládá v běžných podmínkách minimální klinický efekt.178 Role aktivních metabolitů v ovlivnění jak terapeutického a tak toxického působení oxycodonu není známa. Existují jen hlášení jednotlivých případů, kde oxycodon působil při renálním selhání zvýšenou sedaci a předpokládá se nahromadění jak parentní látky, tak jeho metabolitů.174,179,180 Hydromorfon Metabolity hydromorfonu zahrnují jak hydromorfon-3-glukuronid (H3G), dihydromorfone, dihydroisomorfon, norhydroisomorfon, hydromorfon-3 sulfát a norhydromorfon.181-183 H3G je převládajícím metabolitem a na rozdíl od morfinu produkce hydromorfon-6-glukuronidu H6G je zanedbatelná.181-183 Dihydromorfnon a dihydroisomorfon jsou aktivní metabolity, ale produkované ve velmi malém množství a není dokázáno, že by se při renální insuficienci hromadily. 184 H3G se při renální insuficienci hromadí a je prokazatelně, alespoň na potkanech, aktivní látkou.11,185,186 Toxicita hydromorfonu u renálního selhání byla popsána mnoha případech.11,13 Přesto bývá hydromorfon používán v mnoha odděleních, kde jsou hospitalizovaní lidé s renální insuficiencí a ukazuje se, že opatrná titrace dávky může vést k jeho účinnému použití.40,57,187 U 29 lidí s nádorovou bolesti byla v retrospektivní studii prokázána bezpečnost podání i přes jejich mírný stupeň renální insuficience (střední hladina kreatininu 127,5 umol/l).40 V další studii se 140 pacienty s renální insuficiencí (střední hladina kreatininu 424,3umol/l) , kde většině byl podáván morfin byla pak léčba změněna na hydromorfon s lepší analgetickou odpovědí a snížením nežádoucích účinků.187 Buprenorfin Studie, které používaly izotopem označený buprenorfin ukazují, že 70% látky je vyloučeno stolicí a to jako nezměněná látka. Metabolismus probíhá cestou N-dealkylace (katalyzované CYP3A4) na norbuprenorfin a dále v menším rozsahu glukuronidací na B3G.188 Renální exkrece částečně probíhá jak u norbuprenorfinu, tak B3G.189,190 Norbuprenorfin má slabý analgetický efekt.191,192 Sice prokázal efekt na snížení dechové frekvence u laboratorního potkana, ale má menší efekt než parentní látka a špatně proniká hematoencephalickou barierou ( je třeba však zvážit fakt, že hematoencephalická bariera je při uremii narušená).193 Předpokládá se, že buprenorfin může blokovat útlum dechového centra způsobený norbuprenorfinem, což u laboratorního potkana bylo prokázáno.194 B3G se zdá být neaktivním metabolitem.191 Hand a kol.191 prokázali u pacientů na chirurgii, že buprenorfin se při renální insuficienci ve srovnání se zdravými kontrolami nehromadí. Podobné výsledky bez statisticky významného hromadění buprenorfinu ukázaly studie Summerfielda a kol.195 Problematický fakt na studii je, že trvala pouze 3 hodiny a nebyly detekovány metabolity buprenorfinu. Nebyly také zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Ve studii Filitze a kol.196 byli pacienti léčeni titrovanou dávkou buprenorfinu v transdermálních náplastech a před dialýzou nebyly zaznamenány zvýšené hladiny ani buprenorfinu ani norbuprenorfinu. 3 pacienti nahlásili nauzeu nebo pocení. Byly ale vyřazeni všichni pacienti, kteří buprenorfin netolerovali. Naopak Hand a kol.191 prokazuje zvýšené hladiny norbuprenorfinu stejně jako buprenorfin-3glukuronidu u pacientů s renální insuficiencí a toto

zvýšení vyžadovalo redukci dávky. Zvýšení hladiny bylo statisticky významné a to 4x u norbuprenorfinu a 15x u buprenorfin-3glukuronidu. Zvýšení hladiny nekorelovalo s klinickými příznaky toxicity. Rozdíly mezi studiemi Filitze a kol a Handa a kol. mohou pramenit z toho, že ve studii Handa a kol.191 byla použita asi dvojnásobná dávka a intravenózně podaná oproti poloviční dávce podané transdermálně u studie Filitze a kol.196 Mnohé literární přehledy doporučují buprenorfin jako bezpečné analgetikum u renální insuficience. Přesto publikované zkušenosti u nádorové bolesti nejsou velké a proto je možnost jasné indikace u těchto případů omezená.188,197 Fentanyl Eliminace fentanylu probíhá jako počáteční rychlá redistribuce, následná biotransformace a poté renální exkrece. Metabolity fentanylu jsou norfentanyl ( hlavní metabolit vytvářený CY3A4), despropionylfentynal, hydroxyfentanyl a a hydroxynorfentanyl. 198 Po intravenózním podání fentanylu můžeme v moči osob prokázat jak norfentanyl (26-55% původní dávky), tak fentanyl (0,3-4% původní dávky) jako parentní látku.199 Žádný metabolit fentanylu nemá významnou farmakologickou aktivitu. Jsou popsány jednotlivé případy úspěšného použití fentanylu u pacientů s renální insuficiencí a je používán jako opioid první volby u takových pacientů v mnoha institucích.21,37,57 Podkožně podaný fentanyl je užíván jako alternativa morfinu při jeho intoleranci u nádorových bolestivých stavů. Je však popsána velká variabilita u jednotlivců, co se týká farmakokinetických parametrů a to ať již se jedná o zdravé dobrovolníky, tak pacienty v paliativní péči.200 Přepočet fentanylu na morfin je obvykle udáván v poměru, kdy 25ug fentanylu opovídá 2mg morfinu - obojí v s.c. podání.71 Výhodou je i nová forma podání jalo bukální, itranasální nebo sublinguální zvláště pro tzv pro re nata (PRN) u nás spíše SOS medikaci( poznámka překladu). Efektivita takové formy podání u renálního selhání, ale příliš dokumentována není. Trvání účinku předurčuje fentanyl zvláště k SOS(PRN) medikaci, neboť se podává jako doplněk například transdermálních náplastí. Zatímco nízké dávky vedoucí k rychlé distribuci mají krátkou dobu podání, vyšší dávka a chronické podávání může díky saturaci tkání účinnou látkou, vést k prodloužení účinku. Alfentanil Alfentanil má rychlý nástup účinku a relativně krátkou životnost. Je přeměňován na velkou škálu různých látek, kde nejvýznamnější jsou noralfentanil a N-(-4-hydroxyphenyl)propanamid. Nezměněný alfentanil v moči tvoří v prvních 24 hodinách méně jak 0,5% celkové podané dávky.201 Metabolity alfentanilu jsou obvykle popisovány jako neaktivní, ale tak jako není moc informací o těchto metabolitech nejsou ani informace o hromadění metabolitů při renální insuficienci. Existují údaje o bezpečném užívání při renální insuficienci, ale jedná se pouze o retrospektivní studie popisující adekvátní analgezii a zlepšení příznaků po převedení léčby z jiného opioidu z důvodu intolerance na alfentanil.34,35 Používá se v některých zdravotnických zařízeních jako druhá volba u opiátové analgezie při renální insuficienci.57 Existují dohady, zda po alfentanilu nenastává rychleji tolerance než u ostatních preparátů, i když u skupiny paliativních pacientů se toto neprokázalo.34,35,202,203 Protože má krátkodobý analgetický efekt, užívá se obvykle jako analgezie pro výkony a při průnikové bolesti. Obvykle vyžaduje kombinaci s dalšími opioidy, aby nebylo nutné opakované podívání nebo nedošlo k šptné kontrole analgezie. Alfentanil se také používá v kontinuální infuzi tam, kde jsou vyžadovány vysoké dávky a fentanyl by představoval ve velkém podávaném objemu technickou překážku. Alfentanil je totiž vyráběn v koncentrovanějších roztocích. Methadon Methadon je primárně vylučován stolicí a i když asi 20% nezměněné látky je vylučováno v moči, tak jeho eliminace včetně eliminace metabolitů na funkci ledvin nejspíše nezáleží. Exkrece renální u methadonu závisí na pH moči, ale není jasné jakou roli pH hraje u exkrece při renální insuficienci.204,205 Hlavními metabolity methadonu jsou 1,5-dimethyl-2-ethyl-3,3-difenyl-1-pyrrolin (EDDP), methadol a 2-ethyl-5-methyl-3,3-difenylpyrrolidine (EMDP). EDDP je primárním

metabolitem tvořeným N-dealkylací katalyzován CYP3A4 a je inaktivní látkou.204,206,207 Ostatní metabolity mají taktéž minimální afinitu k mí receptorům.208 Některé metabolity sice určitou aktivitu vykazují, ale protože jejich množství je velmi malé, nepředpokládá se jejich podíl na celkovém účinku methadonu.73 Methadon se ukládá do tkání, váže se silně na proteiny a má dlouhý poločas eliminace, to vede k komplexním účinkům, které vedly k doporučení podávat methadon jen za dozoru zkušených specialistů, kteří ohlídají možnost toxicity nebo nahromadění. Naopak v některých zemích Evropy je velmi oblíben. Výhodou methadonu je i jeho nízká cena a zdroj v chemické výrobě. Remifentanil Remifentanil se užívá při indukci anestezie již řadu let a byl doporučen pro analgezii ventilovaných pacientů na jednotkách intenzivní péče od roku 2002 agenturou EMA (European Medicines Agency). Jeho krátký poločas eliminace a metabolismus vedl k diskuzi, zda by byl vhodným pro užití při renální insuficienci. Má eliminační poločas kolem 10-20 minut a je metabolizován na remifentanilovou kyselinu (RA) pomocí nespecifických esteráz jak v krvi, tak v tkáních. Metabolit RA je pak vyloučen renální exkrecí.209 Při zvýšení hladiny remifentanilové kyseliny (RA) nebyl zjištěn útlum dechu.210-212 Ramifentanilová kyselina se ukázala u psů být 4600x slabším analgetikem než remifentanil.213 Podobně pokusy na motilitě ilea u morčat prokázaly u remifentanilové kyseliny 300x- 1000x slabší efekt než u remifentanilu.214 U podávání při nádorové bolesti je krátký poločas možným problémem. Sufentanil Sufentanil je analogem fentanylu. I když údaje o metabolismu sufentanilu jsou kusé, tak ve zvířecím modelu podléhá sufentanil N-delkylaci a O-demethylaci. Asi 1% látky podléhá v nezměněné formě reální exkreci do moči. Desmethyl-sufentanil má asi 10% účinnost sufentanilu.215 Sufentanil je užíván často pro průnikovou bolest intranasálně stejně jako v paliativní péči v kontinuální podkožní infuzi (CSCI).38,216 I když v některých studiích pacienti dostávající kontinuální podkožní infuzi měli ve většině renální insuficienci, hladina léčiva nebyla bohužel stanovena.38 Naloxon Naloxon je silným opioidním antagonistou s relativně krátkým poločasem. Opakované podání nebo pokračující infuze mohou být nutné u poklesu dechové frekvence při předávkování opioidy a toto může být zvláště znatelně prodloužené u renální insuficience. Titrace naloxonu by měla být dělána podle frekvence dechu spíše než podle stavu vědomí. Musí být zhodnoceno nebezpečí rychlého poklesu efektu opioidu a návratu bolesti. Některé nežádoucí účinky jsou u opioidů zprostředkovány jinými než opioidními receptory a tudíž naloxon nemusí nutně všechny nežádoucí účinky ovlivnit. Jednotlivé případy ukazují, že efekt naloxonu může být při renálním selhání prodloužen, ale protože současně může být prodloužen v takovém případě i efekt opioidů, je vhodné naloxon podávat opakovaně nebo v prodlouženě trvající infuzi.217 Souhrn údajů: Můžeme konstatovat, že v farmakokinetikých údajích podávání opioidů jsou velké mezery a jsou i znatelné neshody mezi údaji. Existuje jen velmi málo randomizovaných studií, žádné studie s dlouhodobým sledováním a výsledky mohou být ovlivněny mnoha predisponujícími faktory (confoundery), jakož i samotnou renální insuficiencí. Neexistuje žádná jasná prospektivní studie prokazující bezpečnost některého opioidu u renální insuficience a tedy každý opioid by měl být užíván s opatrností. Neexistují studie, které by srovnávaly relativní riziko u dvou látek. Neexistují přímé důkazy o tom, v jakém stadiu renální insuficience je třeba zvýšit opatrnost. Jestliže neexistují relevantní data, pak stratifikace rizika může být založena jen na stupni aktivity metabolitů a jejich potenciálu se při renální insuficienci hromadit. Takový důkaz pro morfin jasně existuje. Přesto klinické důkazy vazby hromadění metabolitů ke vzniků nežádoucích účinků u podávání morfinu u renální insuficience je velmi nízké kvality. Vazba nežádoucích účinků na hromadící se metabolity je

tedy podpořena jen farmakologickými daty a klinickou zkušeností. Pro kodein a diamorfin je závěr vytvořen na podobnosti s metabolismem morfinu. I když je jen malé množství dat publikováno o dextropropoxyfenu a pethidinu, existují data o toxicitě jejich metabolitů a to nás vede k obezřetnosti. Aktivní metabolity dihydrocodeinu a jejich závislost eliminace na renální exkreci, řadí dihydrocodein do stejné skupiny jako kodein. Stejně tak oxycodon, tramadol a hydromorfone mají aktivní metabolity i když neexistuje shoda na možnosti jejich akumulace. Existuje však klinická zkušenost a publikované restrospektivní údaje,že hydromorfon a tramadol mohou být bezpečnější než morfin při podávání u renální insuficience. Opioidy, které předpokládáme, že nemají aktivní metabolity, jsou: fentanyl, alfentanil, a methadon. Pro fentanyl a alfentanil je předpoklad neaktivních metabolitů založen na zvířecích experimentech, kde metabolity neprokazovaly aktivitu a dále nepřítomnosti účinku vázaného na opioidní receptor. I když nebyl prokázán efekt zprostředkovaný opioidním receptorem, nelze tvrdit, že metabolit je inaktivní obecně. Přesto tím, že nenacházíme klinicky významné metabolity a tak v souladu s klinickou zkušeností předpokládáme, že ani toxický efekt není pravděpodobný. Co se týče buprenorfinu, remifentanilu a sufentanilu nejsou k dispozici ani konzistentní údaje ani dostatečná zkušenost ani jasný závěr, který by nás opravňoval vytvořit pravidla pro bezpečné užívání a bude potřeba dalšího výzkumu, aby ee osvětlila role těchto látek při podání u renální insuficience. Stratifikace (rozdělení) rizika: Posuzované opioidy byly rozděleny do 3 skupin. Tyto skupiny jsou vyjmenovány v tabulce 5 a jsou rozděleny na látky bez aktivních metabolitů ( tedy alespoň klinicky v neaktivním množství) pak na skupiny s aktivními metabolity a na skupinu, o které nejsou dostatečné údaje a zkušenosti k vytvoření doporučení. Skupina s aktivními metabolity může být dále rozdělena podle potenciální rizikovosti. Tedy podle stupně toxicity metabolitu a pravděpodobnosti jeho akumulace. Závěry jsou dělány hlavně na základě klinických zkušeností nejsou podloženy ani farmakologickými ani přímými klinickými důkazy. Toxicita je zde zmíněna obecně, protože toxicita u metabolitu pethidinu a dextropropoxyfenu nepatří jen k opiátové, ale i jiné toxicitě. Tabulka 5 Metabolická aktivita opioidu a stratifikace jeho rizika Skupina 1 ( nemá aktivní metabolity)- Fentanyl, Alfentanil, Methadon Skupina 2 ( Aktivní metabolity dále rozděleny podle rizika kumulace a toxicity) a) Tramadol a hydromorfon ( možné snížené riziko toxicity) b) Morfin, diamorfin, kodein, dihydrokodein a oxycodon c) Pethidin a dextropropoxyfen ( vysoké riziko toxicity doporučení k výměně) Skupina 3 ( nedostatečné důkazy a dokumentace k vytvoření doporučení pro chronickou medikaci)- buprenorfin a sufentanil ( aktivní metabolity), remifentanil ( inaktivní metabolit)

Tabulka 6 Mírný nebo střední stupeň renální insuficience Doporučení k léčbě opioidy u nádorové bolesti Předpoklad glomerulární filtrace mezi 30-89ml/min ( mírná až střední renální insuficience) Nález renální insuficience by neměl, být důvodem oddálení užití opioidu u nádorové bolesti pokud je této léčby třeba Všechny opioidy, které se hodí na léčbu nádorové bolesti mohou být použity jen s rozvahou o snížení dávky nebo prodloužení dávkovacího intervalu u snížené eGF Kontrolujte změny renálních funkcí a posuďte preventivní změny opioidů u rychle progredující renální dysfunkce Zhodnoťte reversibilní faktory Myslete na to, že GFR může být méně přesné u kachexie, snížené proteinemie, otoků a u akutního renálního selhání. GFR na spodní hranici středního stupně renální insuficience by měla vést k rychlému rozhodnutí změny opioidu na ten, který je v takovém případě bezpečnější.

Další skutečnosti ke zvážení: Lépe než koncentrace kreatininu, odráží stupeň renální insuficience clearance kreatininu a glomerulární filtrace. Mnohé doporučené postupy uvádějí glomerulární filtraci kolem 15ml/min jako hraniční, od které je třeba se vážně zabývat bezpečným podáváním opioidů. Je to pragmatické tvrzení a odráží skutečnost, že od této hodnoty GF ovlivňuje exkretorická dysfunkce vylučování léčiv. Přesto existují minimální údaje ke kvantifikaci rizika užití opioidů od této nebo vyšší hladiny glomerulární filtrace. Navíc není jednoduché posuzovat a odhadovat glomerulární filtraci u pacientů s kachexií, edémy, nízkou proteinémií a u akutní renální insuficience. Tyto stavy jsou však u nádorem postižených osob běžné. Proto u těchto případů doporučujeme k eliminaci rizika hranici 30ml/min, což by mohlo eliminovat jak chyby tak vzít v úvahu i progresi nádorového onemocnění. Někteří kliničtí pracovnici doporučuji zvýšenou pozornost při podávání opioidů od hladiny clearance kreatininu 59ml/min. Současně lze doporučit adjuvantní léky k dobré kontrole analgezie. Opioidy zůstávají klíčovým analgetikem u nádorové bolesti a výskyt renální insuficience by neměl vést k oddálení správné léčby opioidy. Doporučení: Tato doporučení jsou založena na klinické zkušenosti a opírají se o relevantní farmakologické studie a tam, kde jsou dostupné, tak i o klinické údaje. Přesto pouze klinické údaje nejsou dostatečné k formulaci souhrnných doporučených postupů. Doporučení jsou rozepsány v tabulce 6 a 7 podle stupně renální insuficience. I když se literární přehled tímto přímo nezabývá, je zmíněno i užití opioidů o dialyzovaných osob ( tabulka 8)

Tabulka 7 Doporučení k užívání opioidů u bolesti spojených s nádorovým onemocněním Odhad glomerulární filtrace (GFR) <30ml/min ( terminální stadium renálního selhání, závážné poškození ledvin) Výskyt renálního selhání by nemělo být důvodem k opožděnému nasazení opioidů, pokud jsou u nádorové bolesti třeba) Lék

Dávka a cesta podání

Poznámky

Fentanyl -I volba

U pacienta bez zkušenosti s opioidy 25 ug podkožně (s.c.) je ekvivalentem 2mg morfinu (s.c.) (v nižší dávce) • 12,5- 25ug s.c. PRN • 100-300 ug/24 hod jako s.c. infuze Při převodu z jiného opioidumůžete použít standardní tabulku pro převod dávek, doporučujeme snížit však dávku o 20%

Pokud užíváte více jak 2ml PRN dávky může být injekce bolestivá Pokud je objem fentanylu příliš velký pro infuzor, vyměňte fentanyl za alfentanil Lze použít formu pod jazyk nebo na sliznici tváře, ale tyto formy nejsou vhodné k titraci dávek Hlídejte toxicitu

Alfentanil

II. volba

Užití je podkožní ( má sílu ¼ Díky kratšímu poločasu účinku dávky fenanylu ( tedy 100ug je doporučen fentanyl, pokud alfentanilu má přibližně sílu 25ug potřebné množství je přijatelné fentanylu) Krátký poločas účinku omezuje jeho efektivitu jako PRN medikace

Tramadol opatrností

užívat s

50mg každých 12 hodin

Hydromorfon užívat s opatrností

• • • •

•

U pacientů bez zkušenosti s Dávka 0,5- 1,3mg je dána jako opioidy 0,5-1,3mg á 6 hodin a PRN odraz variability a zvyklostí Pokud je tolerován lze zvýšit na dávkování v různých zemích podání po 4 hodinách, pokud jsou potřeba vyšší dávky vyměňte za alfentanil v lineárním dávkovači k lepší kontrola jak bolesti, tak nežádoucích účinků.

Díky zpoždění nástupu a skončení aktivity by neměla být používána transdermální forma podání pokud jsem nedosáhli dostatečné kontroly bolesti. I u stabilní kontroly bolesti je třeba opatrnosti zvláště pro opožděnou toxicitu Methadon by měl být používán jen těmi, kdo s ním mají zkušenost v léčbě bolesti, má riziko akumulace a proto i u lidí bez renální insuficience by neměl být užíván Buprenorfin, remifentanil a sufentanil potřebují ještě další hodnocení, zda jsou vhodné pro užití u nádorové bolesti při renálním selhání a čeká se na další výzkum Jestliže není dostupný alfentanil nebo fentanyl mohou být použity jiné opioidy a to buď v redukované dávce nebo s prodlouženým intervalem. Jestliže není vhodné podávat PRN terapii injekčně, na ústní sliznici nebo nasálně, pak by měly být s vědomím možné toxicity použity jiné opioidy (v redukované dávce a prodlouženém dávkovacím intervalu) PRN: pro re nata (u nás SOS medikace- rychlá medikace při průnikové bolesti- pozn. překl.)

Základní body doporučení jsou následující: - Víme, že všechny opioidy přinášejí riziko toxicity u renálního selhání, ale některé mohou problémů způsobovat méně než druhé. - Hodnocení renálních funkcí by mělo zahrnovat glomerulární filtraci a clearance kreatininu a ne jen hladinu kreatinu v seru - renální insuficience by neměla vést k zpoždění v nasazení opioidů u nádorové bolestivých - Měly by být prováděny pravidelné kontroly hladiny bolesti a příznaků toxicity . titrace dávky by se u některých opioidů měla provádět od nízké dávky a prodlouženého dávkovacího intervalu - je třeba vybírat adekvátní opioid, cestu podání ( a to na základě farmakologických a klinických údajů) - ostatní opioidy by měly být užívány jen pokud opioidy bez aktivních metabolitů nejsou dostupné a nebo vhodné - Léčba by měla být v přesném časovém sledu a ne jen podle potřeby - Rodiny a pacient by měli být informováni o příznacích toxicity a požádáni o jejich sledování Komu je doporučení určeno Doporučeno je zacíleno na všechny lékaře a zdravotníky jak v nemocnicích, hospicech a společnostech ať jsou zkušení v léčbě paliativní medicíny nebo léčbě nádorových onemocnění nebo zkušenosti pozbývají. Doporučení by měla být vhodná pro jakoukoliv zemi pokud má danou opioidní látku k dispozici. Samozřejmě mají doporučení omezení nákladovostí a nedostupností některých látek. Tabulka 8 Užití opioidů u dialyzovaných pacientů Založeno na klinické zkušenosti a neformálním přehledu dostupných důkazů Léčebná látka

Je dialyzovatelná?

Bezpečnost a údaje o účinku u dialyzovaných pacientů

Fentanyl

Ne

Ano ( s opatrností)

Alfentanil

Ne

Omezené údaje

Methadon

Ne

Ano (s opatrností a jen lékaři, majícími zkušenosti s methadonem s v léčbě bolesti)

Tramadol

Ano

Ano (s opatrností, max 200mg/24 hodin)

Hydromorfon

Ano ( metabolit ale ne parentní Ano (s opatrností) látka)

Morfin

Ano

Pokud možno neužívat

Kodein

Ano

Pokud možno neužívat

Oxycodon

Rozporuplné výsledky

Omezené údaje

Buprenorfin

Ne

Ano (s opatrností)

Remifentanil

Omezené údaje

Omezené údaje

Sufentanil

Omezené údaje

Omezené údaje

Jestli je opioid dialyzovatelný, či nikoliv je komplexnější problém a je třeba přitom uvažovat, zda také metabolity jsou dialyzovatelné (mimo další faktory). Termín dialyzovatelný zde vyjadřuje, že

většina látky a jejích metabolitů může být dialýzou odstraněna. Skutečnost, že látka je dialyzovatelná může být ovlivněna konkrétním pacientem a faktory vlastní dialýzy. U renálního selhání by měla být terapie se všemi opioidy prováděna s opatrností a se zvážením o potřebě prodloužení dávkovacího intervalu nebo snížení dávky Důkazy zde uváděné jsou založeny na popisu jednotlivých případů a nejsou v této práci systematicky zhodnoceny. Mezi klinickými nefrology se jednotlivé praxe liší. Některé dialyzační membrány jsou schopny částečně eliminovat fentanyl. Obecné poznámky •

Kolem času dialýzy je může být třeba přidat další analgetikum. Dávkovací intervaly nemusí být nutně měněny, ale vložená dávka navíc je někdy kolem doby dialýzy potřebná

•

Jakékoliv změny dávky vyžadují přísné kontroly účinnosti a bezpečnosti

•

Pethidin a dextropropoxyfen není možné pro léčbu nádorové bolest u renální insuficience doporučit

Nezodpovězená otázka- budoucnost: Existuje mnoho překážek ve výzkumu podávání opioidů u renální insuficience- rozeznání příznaků související čistě s renální insuficiencí, komorbiditami a opioidy jedním každým a širokou variabilitou ve farmakologických parametrech. Rozsáhlé randomizované a kontrolované studie jsou sice možné, ale potenciálně komplikované. Je zde nebezpečí problému jak v praktickém designu uspořádání studie, etickém posuzování jaký preparát a při jakém stupni renální insuficience by měl být zkoušen. Pacienti s hladinou GFR mezi 15 a 59ml/min mohou být vhodnější k vstupu do studie. Další možností je přesvědčovat výzkumné týmy, aby nevyřazovaly ze svých výzkumů opioidů osoby s renální insuficiencí. Když si uvědomíme všechna tato úskalí, pak alternativou získání údajů je využit sdílených multicentrických databází k shromáždění informací o užití opioidů a klinických parametrech. Vhodné by bylo zapojit o kvalitativní data z názorů pacientů, schopnost vnímat toxicitu opioidů u pacientů apod.. Finanční podpora: SK byla hrazena z European Palliative Care Research Collaboration (EPCRC) podle programu EC 6. a díky oddělení paliativní medicíny University Bristol ve Velké Británii. Střet zájmů: Nebyl zjištěn. Použitá literatura: 1. Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Prevalence of Renal Insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management: the renal insufficiency and anticancer medications (IRMA) study. Cancer 2007; 110: 1376–1384. 2. de Lusignan S, Chan T, Stevens P, O’Donoghue D, Hague N, Dzregah B, et al. Identifying patientswith chronic kidney disease from general practice computer records. Fam Pract 2005; 22: 234–241. 3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39(supplement 2): S1–S246. 4. Joint Specialty Committee on Renal Medicine of the Royal College of Physicians and the Renal

Association, and the Royal College of General Practitioners. Chronic Kidney Disease in adults: UK guidelines for identification, management and referral. London: Royal College of Physicians, 2006. 5. Droney J, Levy J, Quigley C, Droney J, Levy J and Quigley C. Prescribing opioids in renal failure. J Opioid Manage 2007; 3: 309–316. 6. Vidal L, Shavit M, Fraser A, Paul M and Leibovici l. Systematic comparison of four sources of drug information regarding adjustment of dose for renal function. Br Med J 2005; 331: 263–266. 7. Wong N and Jones H. An analysis of discharge drug prescribing amongst elderly patients with renal impairment. Postgrad Med J 1998; 74: 422. 8. Atkins D, Best D, Briss P, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. Br Med J 2004; 328: 1490. 9. Atkins D, Eccles M, Flottorp S, Guyatt GH, Henry D, Hill S, et al. Systems for grading the quality of evidence and the strength of recommendations I: critical appraisal of existing approaches the GRADE Working Group. BMC Health Serv Res 2004; 4: 38. 10. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG and Group P. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Br Med J 2009; 339: b2535. 11. Babul N, Darke AC and Hagen N. Hydromorphone metabolite accumulation in renal failure. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 184–186. 12. de Stoutz N, Bruera E and Suarez-Almazor M. Opioid rotation for toxicity reduction in terminal cancer patients. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 378–384. 13. Fainsinger R, Schoeller T, Boiskin M and Bruera E. Palliative care round: cognitive failure and coma after renal failure in a patient receiving captopril and hydromorphone. J Palliat Care 1993; 9: 53–55. 14. Fainsinger R, MillerMand Bruera E. Morphine intoxication during acute reversible renal insufficiency. J Palliat Care 1992; 8: 52–53. 15. Glare P, Walsh T and Pippenger C. Normorphine, a neurotoxic metabolite? Lancet 1990; 335: 725–726. 16. Goncalves F. Morphine toxicity in renal failure. J Opioid Manag 2006; 2: 174–176. 17. Hagen N and Swanson R. Strychnine-like multifocal myoclonus and seizures in extrememly high-dose opioid administration: treatment strategies. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 51–58. 18. Hagen N, Foley K, Cerbone D, Portenoy R and Inturrisi C. Chronic nausea and morphine-6glucuronide. J Pain Symptom Manage 1991; 6: 125–128. 19. Heiskanen T, Ruismaki P, Seppala T and Kalso E. Morphine or oxycodone in cancer pain? Acta Oncol 2000; 39: 941–947. 20. Lotsch J, Zimmermann M, Darimont J, Marx C, Dudziak R, Skarke C, et al. Does the A118G polymorphism at the mu-opioid receptor gene protect against morphine-6-glucuronide toxicity? Anesthesiology 2002; 97: 814–819. 21. Mercadante S, Caligara M, Sapio M, Serretta R and Lodi F. Subcutaneous fentanyl infusion in a

patient with bowel obstruction and renal failure. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 241–244. 22. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Casuccio A, Intravaia G, Mangione S, et al. Frequency, indications, outcomes, and predictive factors of opioid switching in an acute palliative care unit. J Pain Symptom Manage 2009; 37: 632–641. 23. Razaq M, Balicas M and Mankan N. Use of hydromorphone (Dilaudid) and morphine for patients with hepatic and renal impairment. Am J Ther 2007; 14: 414–416. 24. Regnard C and Pelham A. Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl: four case studies. Palliat Med 2003; 17: 714–716. 25. Regnard C and Twycross R. Metabolism of narcotics. Br Med J (Clin Res Ed) 1984; 288: 860. 26. Stiefel F and Morant R. Morphine intoxication during acute reversible renal insufficiency. J Palliat Care 1991; 7: 45–47. 27. Wood M, Ashby M, Somogyi A and Fleming B. Neuropsychological and pharmacokinetic assessment of hospice inpatients receiving morphine. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 112–120. 28. Ashby M, Fleming B, Wood M and Somogyi A. Plasma morphine and glucuronide (M3G and M6G) concentrations in hospice inpatients. J Pain Symptom Manage 1997; 14: 157–167. 29. Tiseo P, Thaler H, Lapin J, Inturrisi C, Portenoy R and Foley K. Morphine-6-glucuronide concentrations and opioid-related side effects: a survey in cancer patients. Pain 1995; 61: 47–54. 30. Somogyi A, Nation R, Olweny C, Tsirgiotis P, Van Crugten J, Milne R, et al. Plasma concentrations and renal clearance of morphine, Morphine-3-Glucuronide and Morphine-6Glucuronide in cancer patients receiving morphine. Clin Pharmacokinet 1993; 24: 413–420. 31. Klepstad P, Borchgrevink P, Dale O, Zahlsen K, Aamo T, Fayers P, et al. Routine drug monitoring of serum concentrations of morphine, morphine-3-glucuronide and morphine-6glucuronide do not predict clinical observations in cancer patients. Palliat Med 2003; 17: 679–687. 32. Riley J, Ross J, Rutter D, Shah S, Gwilliam B, Wells A, et al. A retrospective study of the association between haematological and biochemical parameters and morphine intolerance in patients with cancer pain. Palliat Med 2004; 18: 19–24. 33. Riley J, Ross J, Rutter D, Wells A, Goller K, du Bois R, et al. No pain relief from morphine? Individual variation in sensitivity to morphine and the need to switch to an alternative opioid in cancer patients. Support Care Canc 2006; 14: 56–64. 34. Kirkham S and Pugh R. Opioid analgesia in uraemic patients. Lancet 1995; 345: 1185. 35. Urch C, Carr S and Minton O. A retrospective review of the use of alfentanil in a hospital palliative care setting. Palliat Med 2004; 18: 516–519. 36. Kaiko R, Foley K, Grabinski P, Heidrich G, Rogers A, Inturrisi C, et al. Central nervous system excitatory effects of meperidine in cancer patients. Ann Neurol 1983; 13: 180–185. 37. Mazzocato C, Beauverd M and Anwar D. Subcutaneous fentanyl in severly ill patients with renal failure (abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006; 20: 301.

38. White C, Hardy J, Boyd A and Hall A. Subcutaneous sufentanil for palliative care patients in a hospital setting. Palliat Med 2008; 22: 89–90. 39. Narabayashi M, Saijo Y, Takenoshita S, Chida M, Shimoyama N, Miura T, et al. Opioid rotation from oral morphine to oral oxycodone in cancer patients with intolerable adverse effects: an openlabel trial. Jpn J Clin Oncol 2008; 38: 296–304. 40. Lee M, Leng M and Tiernan E. Retrospective study of the use of hydromorphone in palliative care patients with normal and abnormal urea and creatinine. Palliat Med 2001; 15: 26–34. 41. Twomey F, Douglas C and Anthony A. A retrospective study of prescribing in palliative care patients with renal failure (abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006; 20: 274. 42. Sackett D, Rosenberg W, Gray J, Haynes R and Richardson W. Evidence based medicine: what it is and what it isn’t. Br Med J 1996; 312: 71–72. 43. Hanks G, Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay H, et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84: 587–593. 44. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Control of pain in adults with cancer. (Guideline No 106) Edinburgh: SIGN, 2008. 45. National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services. Guidance for managing cancer pain in adults. London: National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services, 2003. 46. Twycross R and Wilcock A (eds) Palliative care formulary 2007; 3rd ed. Nottingham. www.Palliativedrugs.com. 47. Fallon F, Cherny N and Hanks G. Opioid analgesic therapy. Oxford textbook of palliative medicine, 4th ed. Oxford: Oxford University Press, 2010, pp.661–698. 48. Arnold RM, Verrico P, Davison SN, Arnold RM, Verrico P and Davison SN. Opioid use in renal failure #161. J Palliat Med 2007; 10: 1403–1404. 49. Ashley C and Currie A. The renal drug handbook, 2nd ed. Oxford: Radcliffe Medical, 2004. 50. Barakzoy A and Moss A. Efficacy of the World Health Organisation analgesic ladder to treat pain in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 3198–3203. 51. Bennett W, Aronoff G, Morrison G, Golper T, Pulliam J, Wolfson M, et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults. Am J Kidney Dis 1983; 3: 155–193. 52. Broadbent A, KhorKand Heaney A. Palliation and chronic renal failure: opioid and other palliative medications - dosage guidelines. Progr Palliat Care 2003; 11: 183–190. 53. Davies G, Kingswood C and Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 410–422. 54. Dean M. Opioids in renal failure and dialysis patients. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 497– 504.

55. Douglas C, Murtagh F, Chambers E, Howse M, Ellershaw J, Douglas C, et al. Symptom management for the adult patient dying with advanced chronic kidney disease: a review of the literature and development of evidence-based guidelines by a United Kingdom Expert Consensus Group. Palliat Med 2009; 23: 103–110. 56. Farrell R and Rich A. Analgesic use in patients with renal failure. Eur J Palliat Care 2000; 7: 201–205. 57. Ferro CJ, Chambers EJ and Davison SN. Management of pain in renal failure. In: Chambers EJ, GermainMand Brown E (eds) Supportive care for the renal patient, 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2004, pp. 105–142. 58. Harris D. Pain management in patients with renal impairment. Eur J Palliat Care 2008; 15: 214– 216. 59. Kurella M, Bennett W and Chertow G. Analgesia in patients with ESRD: a review of available evidence. Am J Kidney Dis 2003; 42: 217–228. 60. Laegreid I and Hallon S. Renal failure in palliative care patients. Eur J Palliat Care 2008; 15: 58–62. 61. Launay-Vacher V, Karie S, Fau J-B, Izzedine H and Deray G. Treatment of pain in patients with renal insufficiency: the World Health Organization three-step ladder adapted. J Pain 2005; 6: 137– 148. 62. Murphy E. Acute pain management pharmacology for the patient with concurrent renal or hepatic disease. Anaesth Intensive Care 2005; 33: 311–322. 63. Murtagh F, Addington-Hall J, Donohoe P and Higginson I. Symptom management in patients with established renal failure managed without dialysis. Edtna Erca J 2006; 32: 93–98. 64. Murtagh F, Chai M, Donohoe P, Edmonds P and Higginson I. The use of opioid analgesia in end-stage renal disease patientsmanagedwithout dialysis: recommendations for practice. J Pain Pall Care Pharmacother 2007; 21: 5–16. 65. Robson P. The use of opioids in palliative care patients with renal failure. CME Canc Med 2004; 2: 40–48. 66. Schug SA and Morgan J. Treatment of cancer pain: special considerations in patients with renal disease. Am J Canc 2004; 3: 247–256. 67. Smith M. Neuroexcitatory effects of morphine and hydromorphone: evidence implicating the 3glucuronide metabolites. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000; 27: 524–528. 68. Wolfert A and Sica D. Narcotic usage in renal failure. Int J Artif Organs 1988; 11: 411–415. 69. Davison S and Ferro C. Management of pain in chronic kidney disease. Progr Palliat Care 2009; 17: 186–195. 70. World Health Organization. Cancer pain relief. Geneva: World Health Organisation, 1996.

71. National LCP renal steering group. Guidelines for LCP drug prescribing in advanced chronic kidney disease. 2008. http:// www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/Publications/ PublicationsPolicyAndGuidance/DH_085320. 72. Chan G, Matzke G, Chan G and Matzke G. Effects of renal insufficiency on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics. Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: 773–783. 73. Coller J, Christrup L and Somogyi A. Role of active metabolites in the use of opioids. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 121–139. 74. Mercadante S and Arcuri E. Opioids and renal function. J Pain 2004; 5: 2–19. 75. Mercadante S. The role of morphine glucuronides in cancer pain. Palliat Med 1999; 13: 95–104. 76. Skarke C, Geisslinger G and Lotsch J. Is morphine-3- glucuronide of therapeutic relevance? Pain 2005; 116: 177–180. 77. Verbeeck R, Branch R and Wilkinson G. Drug metabolites in renal failure: pharmacokinetic and clinical implications. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 329–345. 78. Zaw-Tun N and Bruera E. Active metabolites of morphine. J Palliat Care 1992; 8: 48–50. 79. Salisbury E, Game D, Al-Shakarchi I, Chan M, Fishman L, Tookman L, et al. Changing practice to improve pain control for renal patients. Postgrad Med J 2009; 85: 30–33. 80. Sawe J. High-dose morphine and methadone in cancer patients. Clinical pharmacokinetic considerations of oral treatment. Clin Pharmacokinet 1986; 11: 87–106. 81. Sawe J, Kager L, Svensson Eng JO and Rane A. Oral morphine in cancer patients: in vivo kinetics and in vitro hepatic glucuronidation. Br J Clin Pharmacol 1985; 19: 495–501. 82. Yeh S, Gorodetzky C and Krebs H. Isolation and identification of morphine 3- and 6glucuronides, morphine 3,6-diglucuronide, morphine 3-ethereal sulfate, normorphine, and normorphine 6-glucuronide as morphine metabolites in humans. J Pharm Sci 1977; 66: 1288– 1293. 83. Bodenham A, Quinn K and Park G. Extrahepatic morphine metabolism in man during the anhepatic phase of orthotopic liver transplantation. Br J Anaesth 1989; 63: 380–384. 84. Mazoit J, Sandouk P, Scherrmann J and Roche A. Extrahepatic metabolism of morphine occurs in humans. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 613–618. 85. Tukey R and Strassburg C. Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000; 40: 581–616. 86. D’Honneur G, Gilton A, Sandouk P, Scherrmann JM and Duvaldestin P. Plasma and cerebrospinal fluid concentrations of morphine and morphine glucuronides after oral morphine. The influence of renal failure. Anesthesiology 1994; 81: 87–93. 87. Portenoy R, Khan E, Layman M, Lapin J, Malkin MG, Foley K, et al. Chronic morphine therapy for cancer pain: plasma and cerebrospinal fluid morphine and morphine- 6-glucuronide

concentrations. Neurology 199; 41: 1457–1461. 88. Sear J, Moore A, Hunniset A, Baldwin D, Allen M, Hand C, et al. Morphine kinetics and kidney transplantation: morphine removal is influenced by renal ischemia. Anesth Analg 1985; 64: 1065– 1070. 89. Ball M, McQuay H, Moore R, Allen M, Fisher A, Sear J, et al. Renal failure and the use of morphine in intensive care. Lancet 1985; 1: 784–786. 90. Milne R, Nation R, Somogyi A, Bochner F and Griggs W. The influence of renal function on the renal clearance of morphine and its glucuronide metabolites in intensivecare patients. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 53–59. 91. ShellyMand Park G. Renal failure and use of morphine in intensive care. Lancet 1985; 1: 1100. 92. Aitkenhead A, Vater M, Achola K, Cooper C and Smith G. Pharmacokinetics of single-dose i.v. morphine in normal volunteers and patients with end-stage renal failure. Br J Anaesth 1984; 56: 813–819. 93. Angst M, BuhrerMand Lotsch J. Insidious intoxication after morphine treatment in renal failure: delayed onset of morphine-6-glucuronide action. Anesthesiology 2000; 92: 1473–1476. 94. Bodd E, Jacobsen D, Lund E, Ripel A, Morland J, Wiik-Larsen E, et al. Morphine-6glucuronide might mediate the prolonged opioid effect of morphine in acute renal failure. Hum Exp Toxicol 1990; 9: 317–321. 95. Chauvin M, Sandouk P, Scherrmann JM, Farinotti R, Strumza P, Duvaldestin P, et al. Morphine pharmacokinetics in renal failure. Anesthesiology 1987; 66: 327–331. 96. Hanna M, D’Costa F, Peat S, Fung C, Venkat N, Zilkha T, et al. Morphine-6-glucuronide disposition in renal impairment. Br J Anaesth 1993; 70: 511–514. 97. Hasselstrom J, Berg U, Lofgren A and Sawe J. Long lasting respiratory depression induced by morphine-6- glucuronide? Br J Clin Pharmacol 1989; 27: 515–518. 98. Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Zahlsen K, Aamo T, Fayers P, et al. Influences on serum concentrations of morphine, M6G and M3G during routine clinical drug monitoring: a prospective survey in 300 adult cancer patients. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: 725–731. 99. Lotsch J, Skarke C, Grosch S, Darimont J, Schmidt H, Geisslinger G, et al. The polymorphism A118G of the human mu-opioid receptor gene decreases the pupil constrictory effect of morphine6-glucuronide but not that of morphine. Pharmacogenetics 2002; 12: 3–9. 100. McQuay H, Carroll D, Faura C, Gavaghan D, Hand C and Moore R. Oral morphine in cancer pain: Influences on morphine and metabolite concentration. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 236– 244. 101. Osborne R, Joel S and Slevin M. Morphine intoxication in renal failure; the role of morphine6-glucuronide. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292: 1548–1549. 102. Owen PJ H, Ilsley A, Hawkins R, Arfeen Z and Tordoff K. Variable dose patient controlled analgesia. A preliminary report. Anaesthesia 1995; 50: 855–857.

103. Pauli-Magnus C, Hofmann U, Mikus G, Kuhlmann U and Mettang T. Pharmacokinetics of morphine and its glucuronides following intravenous administration of morphine in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 903–909. 104. Portenoy R, Foley K, Stulman J, Khan E, Adelhardt J, Layman M, et al. Plasma morphine and morphine-6-glucuronide during chronic morphine therapy for cancer pain: plasma profiles, steadystate concentrations and the consequences of renal failure. Pain 1991; 47: 13–19. 105. Sawe J and Odar-Cederlof I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32: 377–382. 106. Sawe J, Svensson J and Odar-Cederlof I. Kinetics of morphine in patients with renal failure. Lancet 1985; 2: 211. 107. Wolff J, Bigler D, Christensen C, Rasmussen S, Andersen H, Tonnesen K, et al. Influence of renal function on the elimination of morphine and morphine glucuronides. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: 353–357. 108. Lasagna L and De Kornfeld TJ. Analgesic potency of normorphine in patients with postoperative pain. J Pharmacol Exp Ther 1958; 124: 260–263. 109. Suzuki N, Kalso E and Rosenberg PH. Intrathecal morphine-3-glucuronide does not antagonize spinal antinociception by morphine or morphine-6-glucuronide in rats. Eur J Pharmacol 1993; 249: 247–250. 110. Gong L, Hedner J and Bjorkman R. Morphine-3-glucuronide may functionally antagonize morphine-6-glucuronide induced antinociception and ventilatory depression in the rat. Pain 1992; 48: 249–255. 111. Smith M, Watt J and Cramond T. Morphine-3-glucuronide– a potent antagonist of morphine analgesia. Life Sci 1990; 47: 579–585. 112. Loser S, Meyer J, Freudenthaler S, Sattler M, Desel C, Meineke I, et al. Morphine-6-O-beta-Dglucuronide but not morphine-3-O-beta-D-glucuronide binds to mu-, delta- and kappa- specific opioid binding sites in cerebral membranes. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1996; 354: 192–197. 113. Mignat C, Wille U and Ziegler A. Affinity profiles of morphine, codeine, dihydrocodeine and their glucuronides at opioid receptor subtypes. Life Sci 1995; 56: 793–799. 114. Shimomura K, Kamata O, Ueki S, Ida S and Oguri K. Analgesic effect of morphine glucuronides. Tohoku J Exp Med 1971; 105: 45–52. 115. Ulens C, Baker L, Ratka A, Waumans D and Tytgat J. Morphine-6beta-glucuronide and morphine-3-glucuronide, opioid receptor agonists with different potencies. Biochem Pharmacol 2001; 62: 1273–1282. 116. Penson R, Joel S, Bakhshi K, Clark S, Langford R, Slevin M, et al. Randomized placebocontrolled trial of the activity of the morphine glucuronides. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 667– 676.

117. Penson R, Joel S, Clark S, Gloyne A and Slevin M. Limited phase I study of morphine-3glucuronide. J Pharm Sci 2001; 90: 1810–1816. 118. Bartlett S, Cramond T and Smith MT. The excitatory effects of morphine-3-glucuronide are attenuated by LY274614, a competitive NMDA receptor antagonist, and by midazolam, an agonist at the benzodiazepine site on the GABAA receptor complex. Life Sci 1994; 54: 687–694. 119. Labella F, Pinsky C and Havlicek V. Morphine derivatives with diminished opiate receptor potency show enhanced central excitatory activity. Brain Res 1979; 174: 263–271. 120. Buetler T, Wilder-Smith O, Wilder-Smith C, Aebi S, Cerny T and Brenneisen R. Analgesic action of i.v. morphine- 6-glucuronide in healthy volunteers. Br J Anaesth 2000; 84: 97–99. 121. Cann C, Curran J, Milner T and Ho B. Unwanted effects of morphine-6-glucoronide and morphine. Anaesthesia 2002; 57: 1200–1203. 122. Hanna M, Elliott K and Fung M. Randomized, doubleblind study of the analgesic efficacy of morphine-6-glucuronide versus morphine sulfate for postoperative pain in major surgery. Anesthesiology 2005; 102: 815–821. 123. Osborne R, Joel S, Trew D and Slevin M. Analgesic activity of morphine-6-glucuronide. Lancet 1988; 1: 828. 124. Osborne R, Thompson P, Joel S, Trew D, Patel N, Slevin M, et al. The analgesic activity of morphine-6- glucuronide. Br J Clin Pharmacol 1992; 34: 130–138. 125. Romberg R, van Dorp E, Hollander J, Kruit M, Binning A, Smith T, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled pilot study of IV morphine- 6-glucuronide for postoperative pain relief after knee replacement surgery. Clin J Pain 2007; 23: 197–203. 126. Sjogren P, Dragsted L and Christensen CB. Myoclonic spasms during treatment with high doses of intravenous morphine in renal failure. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: 780–782. 127. Sjogren P, Thunedborg LP, Christrup L, Hansen SH and Franks J. Is development of hyperalgesia, allodynia and myoclonus related to morphine metabolism during long-term administration? Six case histories. Acta Anaesthesiol Scand 1998; 42: 1070–1075. 128. Faura C, Moore R, Horga J, Hand C and McQuay H. Morphine and morphine-6-glucuronide plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 95–102. 129. Gretton S, Ross J and Riley J. Morphine and metabolite levels predict response to morphine (abstract from the 4th Research Forum of the EAPC). Palliat Med 2006; 20: 257. 130. Morita T, Tei Y, Tsunoda J, Inoue S and Chihara S. Increased plasma morphine metabolites in terminally ill cancer patients with delirium: an intra-individual comparison. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 107–113. 131. Quigley C, Joel S, Patel N, Baksh A and Slevin M. Plasma concentrations of morphine, morphine-6-glucuronide and morphine-3-glucuronide and their relationship with analgesia and side effects in patients with cancer-related pain. Palliat Med 2003; 17: 185–190.

132. Chen Z, Somogyi A, Reynolds G and Bochner F. Disposition and metabolism of codeine after single and chronic doses in one poor and seven extensive metabolisers. Br J Clin Pharmacol 1991; 31: 381–390. 133. Guay D, Awni W, Halstenson C, Findlay J, Opsahl J, Abraham P, et al. Pharmacokinetics of codeine after single- and multiple-oral-dose administration to normal volunteers. J Clin Pharmacol 1987; 27: 983–987. 134. Alvan G, Bechtel P, Iselius L and Gundert-Remy U. Hydroxylation polymorphisms of debrisoquine and mephenytoin in European populations. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39: 533–537. 135. Bachs L, Skurtveit S and Morland J. Codeine and clinical impairment in samples in which morphine is not detected. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58: 785–789. 136. Eckhardt K, Li S, Ammon S, Schanzle G, Mikus G and Eichelbaum M. Same incidence of adverse drug events after codeine administration irrespective of the genetically determined differences in morphine formation. Pain 1998; 76: 27–33. 137. Lotsch J, Skarke C, Schmidt H, Rohrbacher M, Hofmann U, Schwab M, et al. Evidence for morphineindependent central nervous opioid effects after administration of codeine: contribution of other codeine metabolites. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 35–48. 138. Schmidt H, Vormfelde Sv, Klinder K, Gundert-Remy U, Gleiter CH, Skopp G, et al. Affinities of dihydrocodeine and its metabolites to opioid receptors. Pharmacol Toxicol 2002; 91: 57–63. 139. Barnes J, Goodwin F, Barnes J and Goodwin F. Dihydrocodeine narcosis in renal failure. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 286: 438–439. 140. Barnes J, Williams A, Tomson M, Toseland P, Goodwin F, Barnes J, et al. Dihydrocodeine in renal failure: further evidence for an important role of the kidney in the handling of opioid drugs. Br Med J (Clin Res Ed) 1985; 290: 740–742. 141. Barnes J, Williams A, Toseland P, Goodwin F, Barnes J, Williams A, et al. Opioid drugs and renal failure. Lancet 1984; 2: 748. 142. Park G, Shelly M, Quinn K and Roberts P. Dihydrocodeine–a reversible cause of renal failure? Eur J Anaesthesiol 1989; 6: 303–314. 143. Redfern N. Dihydrocodeine overdose treated with naloxone infusion. Br Med J (Clin Res Ed) 1983; 287: 751–752. 144. Rook E, Huitema A, van den Brink W, van Ree J and Beijnen J. Pharmacokinetics and pharmacokinetic variability of heroin and its metabolites: review of the literature. Curr Clin Pharmacol 2006; 1: 109–118. 145. Holland D and Steinberg M. Electrophysiologic properties of propoxyphene and norpropoxyphene in canine cardiac conducting tissues in vitro and in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 1979; 47: 123–133. 146. Lund-Jacobsen H. Cardio-respiratory toxicity of propoxyphene and norpropoxyphene in conscious rabbits. Acta Pharmacologica et Toxicologica 1978; 42: 171–178. 147. Nickander R, Smits S and Steinberg M. Propoxyphene and norpropoxyphene: pharmacologic

and toxic effects in animals. J Pharmacol Exp Ther 1977; 200: 245–253. 148. Verebely K and Inturrisi C. Disposition of propoxyphene and norpropoxyphene in man after a single oral dose. Clin Pharmacol Ther 1974; 15: 302–309. 149. Gibson T, Giacomini K, Briggs W, Whitman W and Levy G. Propoxyphene and norpropoxyphene plasma concentrations in the anephric patient. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 665–670. 150. Giacomini K, Gibson T and Levy G. Effect of hemodialysis on propoxyphene and norpropoxyphene concentrations in blood of anephric patients. Clin Pharmacol Ther 1980; 27: 508– 514. 151. Gilbert P and Martin W. Antagonism of the convulsant effects of heroin, d-propoxyphene, meperidine, normeperidine and thebaine by naloxone in mice. J Pharmacol Exp Ther 1975; 192: 538–541. 152. Hochman M. Meperidine-associated myoclonus and seizures in long-term hemodialysis patients. Ann Neurol 1983; 14: 593. 153. Miller J and Anderson H. The effect of N-demethylation on certain pharmacologic actions of morphine, codeine, and meperidine in the mouse. J Pharmacol Exp Ther 1954; 112: 191–196. 154. Szeto H, Inturrisi C, Houde R, Saal S, Cheigh J, Reidenberg M, et al. Accumulation of normeperidine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal failure of cancer. Ann Intern Med 1977; 86: 738–741. 155. Hassan H, Bastani B and Gellens M. Successful treatment of normeperidine neurotoxicity by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2000; 35: 146–149. 156. Odar-Cederlof I, Boreus L, Bondesson U, Holmberg L and Heyner L. Comparison of renal excretion of pethidine (meperidine) and its metabolites in old and young patients. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28: 171–175. 157. Tang R, Shinomura S and Rotblatt M. Meperidine induced seizure in sickle cell patients. Hosp Formulary 1980; 15: 764–772. 158. Jiraki K. Lethal effects of normeperidine. Am J Forensic Med Pathol 1992; 13: 42–43. 159. Pryle B, Grech H, Stoddart P, Carson R, O’Mahoney T and Reynolds F. Toxicity of norpethidine in sickle cell crisis. Br Med J 1992; 304: 1478–1479. 160. Reutens D, Stewart-Wynne E, Reutens D and Stewart- Wynne E. Norpethidine induced myoclonus in a patient with renal failure. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1989; 52: 1450–1451. 161. Stock S, Catalano G and Catalano M. Meperidine associated mental status changes in a patient with chronic renal failure. J Fla Med Assoc 1996; 83: 315–319. 162. Armstrong P and Bersten A. Normeperidine toxicity. Anesth Analg 1986; 65: 536–538. 163. Afshari R and Ghooshkhanehee H. Tramadol overdose induced seizure, dramatic rise of CPK and acute renal failure. J Pak Med Assoc 2009; 59: 178.

164. Lintz W, Erlacin S, Frankus E and Uragg H. [Biotransformation of tramadol in man and animal (author’s transl)]. ArzneimittelForschung (English Abstract) 1981; 31: 1932–1943. 165. Bamigbade T and Langford R. The clinical use of tramadol hydrochloride. Pain Rev 1998; 5: 155–182. 166. Izzedine H, Launay-Vacher V, Abbara C, Aymard G, Bassilios N, Deray G, et al. Pharmacokinetics of tramadol in a hemodialysis patient. Nephron 2002; 92: 755–756. 167. Stamer U, Stuber F, Muders T and Musshoff F. Respiratory depression with tramadol in a patient with renal impairment and CYP2D6 gene duplication. Anesth Analg 2008; 107: 926–929. 168. Lee C, McTavish D and Sorkin E. Tramadol. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in acute and chronic pain states. Drugs 1993; 46: 313–340. 169. Sevcik J, Nieber K, Driessen B and Illes P. Effects of the central analgesic tramadol and its main metabolite, O- desmethyltramadol, on rat locus coeruleus neurones. Br J Pharmacol 1993; 110: 169–176. 170. Barnung S, Treschow M and Borgbjerg F. Respiratory depression following oral tramadol in a patient with impaired renal function. Pain 1997; 71: 111–112. 171. Dayer P, Collart L and Desmeules J. The pharmacology of tramadol. Drugs 1994; 47(Suppl 1): 3–7. 172. Poyhia R, Seppala T, Olkkola K and Kalso E. The pharmacokinetics and metabolism of oxycodone after intramuscular and oral administration to healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 617–621. 173. Kirvela M, Lindgren L, Seppala T and Olkkola K. The pharmacokinetics of oxycodone in uremic patients undergoing renal transplantation. J Clin Anesth 1996; 8: 13–18. 174. Kaiko R, Benziger D, Cheng C, Hou Y and Grandy R. Clinical pharmacokinetics of controlledrelease oxycodone in renal impairment. Clin Pharmacol Ther 1996; 59: 130. 175. Aqua K, Gimbel J, Singla N, Ma T, Ahdieh H and Kerwin R. Efficacy and tolerability of oxymorphone immediate release for acute postoperative pain after abdominal surgery: a randomized, double-blind, active- and placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2007; 29: 1000–1012. 176. Cheng C, Hsin L, Lin Y, Tao P and Jong T. N-cubylmethyl substituted morphinoids as novel narcotic antagonists. Bioorg Med Chem 1996; 4: 73–80. 177. Gabrail N, Dvergsten C and Ahdieh H. Establishing the dosage equivalency of oxymorphone extended release and oxycodone controlled release in patients with cancer pain: a randomized controlled study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 911–918. 178. Leow K and Smith M. The antinociceptive potencies of oxycodone, noroxycodone and morphine after intracerebroventricular administration to rats. Life Sci 1994; 54: 1229–1236.

179. Fitzgerald J. Narcotic analgesics in renal failure. Conn Med 1991; 55: 701–704. 180. Foral P, Ineck J and Nystrom K. Oxycodone accumulation in a hemodialysis patient. South Med J 2007; 100: 212–214. 181. Cone E, Phelps B and Gorodetzky C. Urinary excretion of hydromorphone and metabolites in humans, rats, dogs, guinea pigs and rabbits. J Pharm Sci 1977; 12: 1709–1713. 182. Cone E and Darwin W. Simultaneous determination of hydromorphone, hydrocodone and their 6alpha- and 6beta-hydroxy metabolites in urine using selected ion recording with methane chemical ionization. Biomed Mass Spectrom 1978; 5: 291. 183. Zheng M, McErlane K and Ong M. Hydromorphone metabolites: isolation and identification from pooled urine samples of a cancer patient. Xenobiotica 2002; 32: 427–439. 184. Babul N and Darke A. Putative role of hydromorphone metabolites in myoclonus. Pain 1992; 51: 260–261. 185. Davison S and Mayo P. Pain management in chronic kidney disease: the pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in hemodialysis patients. J Opioid Manage 2008; 4: 335–336. 186. Hagen N, Thirlwell M, Dhaliwal H, Babul N, Harsanyi Z, Darke A, et al. Steady-state pharmacokinetics of hydromorphone and hydromorphone-3-glucuronide in cancer patients after immediate and controlled-release hydromorphone. J Clin Pharmacol 1995; 35: 37–44. 187. Clemens K and Klaschik E. Morphine and hydromorphone in palliative care patients with renal impairment.´Anasthesiol Intensivmedizin 2009; 50: 70–76. ((abstract). 188. Kress H. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009; 13: 219–230. 189. Cone E, Gorodetzky C, Yousefnejad D, Buchwald W and Johnson R. The metabolism and excretion of buprenorphine in humans. Drug Metab Dispos 1984; 12: 577–581. 190. Ohtani M, Kotaki H, Uchino K, Sawada Y and Iga T. Pharmacokinetic analysis of enterohepatic circulation of buprenorphine and its active metabolite, norbuprenorphine, in rats. Drug Metab Dispos 1994; 22: 2–7. 191. Hand C, Sear J, Uppington J, Ball M, McQuay H, Moore R, et al. Buprenorphine disposition in patients with renal impairment: single and continuous dosing, with special reference to metabolites. Br J Anaesth 1990; 64: 276–282. 192. Ohtani M, Kotaki H, Sawada Y and Iga T. Comparative analysis of buprenorphine- and norbuprenorphine- induced analgesic effects based on pharmacokinetic- pharmacodynamic modeling. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 505–510. 193. Ohtani M, Kotaki H, Nishitateno K, Sawada Y and Iga T. Kinetics of respiratory depression in rats induced by buprenorphine and its metabolite, norbuprenorphine. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 428–433.

194. Megarbane B, Marie N, Pirnay S, Borron SW, Gueye P, Risede P, et al. Buprenorphine is protective against the depressive effects of norbuprenorphine on ventilation. Toxicol Appl Pharmacol 2006; 212: 256–267. 195. Summerfield R, Allen M, Moore R, Sear J and McQuay H. Buprenorphine in end stage renal failure. Anaesthesia 985; 40: 914. 196. Filitz J, Griessinger N, Sittl R, Likar R, Schuttler J, Koppert W, et al. Effects of intermittent hemodialysis on buprenorphine and norbuprenorphine plasma concentrations in chronic pain patients treated with transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2006; 10: 743–748. 197. Boger R. Renal impairment: a challenge for opioid treatment? The role of buprenorphine. Palliat Med 2006; 20(Suppl 1): s17–s23. 198. Labroo R, Paine M, Thummel K and Kharasch E. Fentanyl metabolism by human hepatic and intestinal cytochrome P450 3A4: implications for interindividual variability in disposition, efficacy, and drug interactions. Drug Metab Dispos 1997; 25: 1072–1080. 199. Goromaru T, Matsuura H, Yoshimura N, Miyawaki T, Sameshima T, Miyao J, et al. Identification and quantitative determination of fentanyl metabolites in patients by gas chromatography–mass spectrometry. Anesthesiology 1984; 61: 73–77. 200. Miller R, Peterson G, Abbott F, Maddocks I, Parker D and McLean S. Plasma concentrations of fentanyl with subcutaneous infusion in palliative care patients. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 553–556. 201. Meuldermans RVPA, Hendricks J, Woestenborghs R, Lauwers W and Heykants J. Alfentanil pharmacokinetics and metabolism in humans. Anaesthesiology 1988; 69: 527–534. 202. Hill H, Coda B, Mackie A and Iverson K. Patient-controlled analgesic infusions: alfentanil versus morphine. Pain 1992; 49: 301–310. 203. Kissin I, Bright C and Bradley Jr E. Acute tolerance to continuously infused alfentanil: the role of cholecystokinin and N-methyl-D-aspartate-nitric oxide systems. Anesth Analg 2000; 91: 110– 116. 204. Inturrisi C, Colburn W, Kaiko R, Houde R and Foley K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of methadone in patients with chronic pain. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 392–401. 205. Inturrisi C and Verebely K. The levels of methadone in the plasma in methadone maintenance. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 633–637. 206. Inturrisi C and Verebely K. Disposition of methadone in man after a single oral dose. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 923–930. 207. Pohland A, Boaz H and Sullivan H. Synthesis and identification of metabolites resulting from the biotransformation of DL-methadone in man and in the rat. J Med Chem 1971; 14: 194–197. 208. Lotsch J, Skarke C, Wieting J, Oertel B, Schmidt H, Brockmoller J, et al. Modulation of the central nervous effects of levomethadone by genetic polymorphisms potentially affecting its

metabolism, distribution, and drug action. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 72–89. 209. Wilhelm W and Kreuer S. The place for short-acting opioids: special emphasis on remifentanil. Crit Care 2008; 12(Suppl 3): S5. 210. Hoke J, Shlugman D, Dershwitz M, Michalowski P, Malthouse-Dufore S, Connors P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure compared with healthy volunteers. Anesthesiology 1997; 87: 533–541. 211. Pitsiu M, Wilmer A, Bodenham A, Breen D, Bach V, Bonde J, et al. Pharmacokinetics of remifentanil and its major metabolite, remifentanil acid, in ICU patients with renal impairment. Br J Anaesth 2004; 92: 493–503. 212. Shlugman DDS, Dershwitz M, Michalowski P, Hoke J, Muir K, Roscow C, et al. Respiratory effects of remifentanil in subjects with severe renal impairment compared to matched controls. Anesthesiology 1994; 81: A1417. 213. Hoke J, Cunningham F, James M, Muir K and Hoffman W. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil, its principle metabolite (GR90291) and alfentanil in dogs. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 226–232. 214. James M. Remifentanil and anesthesia for the future. Exp Opin Invest Drugs 1994; 3: 331– 340. 215. Wiggum D, Cork R, Weldon S, Gandolfi A and Perry D. Postoperative respiratory depression and elevated sufentanil levels in a patient with chronic renal failure. Anesthesiology 1985; 63: 708– 710. 216. Good P, Jackson K, Brumley D and Ashby M. Intranasal sufentanil for cancer-associated breakthrough pain. Palliat Med 2009; 23: 54–58. 217. Hanes S, Franklin M, Kuhl D and Headley A. Prolonged opioid antagonism with naloxone in chronic renal failure. Pharmacotherapy 1999; 19: 897–901. 552 Palliative Medicine 25(5) Copyright of Palliative Medicine is the property of Sage Publications, Ltd. and its content may not be copied or´emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual us

Schémata metabolismu vybraných opioidních analgetik s poznačením aktivity jejich metabolitů:

Alfentanil:

AMX= N-phenyl-propionamid, Oba metabolity mají minimální nebo žádnou analgetickou aktivitu stejně jako toxickou potenciální aktivitu

Morfin:

I když morfin-6-glukuronid tvoří méně jak 10% metabolitů morfinu, jeho afinita k receptoru mí dosahuje až 500 násobku parentní látky- morfinu, je považován ze velmi aktivní metabolit a renální 41

poškození několikrát zvyšuje jeho plazmatické hladiny. Normorfin má sice ještě nižší zastoupení v metabolismu morfinu, je však na mí receptorech s asi 50x silnější afinitou než morfin a může se také při renální insuficienci hromadit. Analgetická aktivita Morfin-3-glukuronidu nebyla prokázána.

Tramadol:

Metabolity tramadolu mají sice analgetickou aktivitu a O-desmethyltramadol má dokonce 400x vyšší afinitu k mí receptoru, než parentní látk,a přesto ani při renálním sleháí nebyl popsán případ toxicity tramadolu.

Fentanyl

Hlavním metabolitem fentanylu je hydroxy-nor fentanyl ( až 55%)- nemá však jakož i ostatní metabolity žádnou biologickou aktivitu a při renální insuficienci nedochází k toxicitě.

42

Buprenorfin:

N-nor-buprenorfin jako hlavní metabolit buprenorfinu je sice analgeticky aktivní, ale vzhledem k tomu, že přes 70% parentní látky se beze změny vylučuje stolicí, není renální insuficience výraznou překážkou v podávání burprenorfinu.

Pethidin:

43

Pethidin je obecně jednou z nejrizikovějších opioidních látek a to nejen pro extenzivní metabolismus na neutotoxický norpethidin, ale i pro závislost na renální exkreci a v neposlední řadě pro krátkou dobu působení kolem 1-3 hodin. U renální insuficience jej nelze doporučit k užívání. Protože mnohé opioidy využívají v metabolismu hlavně dvou podrodin cytochromu P450 a to CYP4503A4 a CYP4502D6 neuškodí si v rámci potenciálních lékových inetrakcí zopakovat možné induktory CYP3A4 a CYP2D6 vedoucí k nižší hladině látky (substrátu) která je příslušným cytochromem metabolizována: Induktory CYP3A4 a CYP2D6 CYP3A4

CYP2D6

Barbituráty

Nejsou známy induktory

Carbamazepin Dexametazon Efavirenz Griseofulvin Fenytoin Primidon Rifampicin Třezalka tečkovaná inhibitory CYP3A4 a CYP2D6 vedoucí k vyšší hladině látky (substrátu) která je příslušným cytochromem metabolizována: CYP3A4 CYP2D6 Diazepam

Amiodaron

Etyromycin

Bupropion

Fluoxetin

Celecoxib

Fluconazol

Cimetidin

Itrakonazol

Citalopram

Ketokonazol

Doxepin

Nafazodon

Duloxetine

Inhibitory proteáz

Escitalopram

Venlafaxin

Fluoxetin

Verapamil

Haloperidol Hydroxizin Methadon Paroxetin Sertralin

Venlafaxin Tučně jsou vyznačeny ty látky, se kterými se v paliativní medicíně setkáváme častěji. 44