Ateroskleróza. Ateroskleróza. Nové pohledy MAXIMÁLNÍ MINIMÁLNÍ. Nové pohledy. Aleš Žák a kolektiv. benefit z léčby

MINIMÁLNÍ

zásah do terapie

Zkrácená informace o přípravku Prestarium® NEO / NEO FORTE Dlouhodobě působící inhibitor ACE. Složení: Perindoprilum argininum 5 mg nebo 10 mg v jedné tabletě. Léková forma: Potahovaná tableta. Indikace: Hypertenze. Srdeční selhání. Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace. Dávkování: Hypertenze: Doporučená úvodní dávka je 5 mg jednou denně ráno. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 10 mg. Srdeční selhání: Léčba se zahajuje dávkou 2,5 mg denně. Obvyklá udržovací dávka je 2,5–5 mg denně. ICHS: Léčba by měla být zahájena v dávce 5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté by měla být dávka zvýšena na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin. Starší pacienti: Léčba se obvykle zahajuje dávkou 2,5 mg denně. Renální selhání: Dávkování je nutno přizpůsobit clearance kreatininu. U pacientů s poškozením funkce jater není nutná úprava dávky. Kontraindikace: Těhotenství, angioneurotický edém v anamnéze, přecitlivělost. Podávání dětem a kojícím ženám se nedoporučuje. Upozornění: Symptomatická hypotenze je vzácná. Při renální insuficienci a renovaskulární hypertenzi je nutno sledovat renální funkce. Nežádoucí účinky: Nejčastěji byly pozorovány kašel, dušnost, nauzea, zvracení, bolest břicha, poruchy chuti, průjem, zácpa, kožní vyrážky, svědění, hypotenze, poruchy nervového systému (např. bolest hlavy, závrať, parestézie), poruchy vidění, hučení v uších, svalové křeče, slabost. Interakce: Nedoporučuje se současné použití s kalium-šetřícími diuretiky, s doplňky draslíku a s lithiem. Balení: Bílá tuba. Velikost balení: 30 a 90 tablet. Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Francie. Registrační číslo 58/162-163/05-C. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Datum poslední revize textu: 20. 1. 2010. Přípravek je k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Servier s. r. o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1 Tel.: +420 222 118 307, fax: +420 222 118 300, www.servier.cz

Ateroskleróza

Nové pohledy

benefit z léčby

Aleš Žák a kolektiv

MAXIMÁLNÍ

Aleš Žák a kolektiv

Ateroskleróza Nové pohledy

Aleš Žák a kolektiv

Ateroskleróza Nové pohledy

GRADA Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc., a kolektiv

ateroskleróza Nové pohledy

Kolektiv autorů: MUDr. Jaroslav Macášek – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Adolf Slabý, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Mgr. Barbora Staňková – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* RNDr. Eva Tvrzická, CSc. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* MUDr. Tomáš Vařeka – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha RNDr. Marek Vecka, Ph.D. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Miroslav Zeman, CSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* * společné pracoviště IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha Recenzenti: Doc. MUDr. Marie Kunešová, CSc., prof. MUDr. Daniel Pella, Ph.D., prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2011 Cover Photo © fotobanka allphoto, 2011 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 4629. publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil Hlavní ilustrátor RNDr. Marek Vecka, Ph.D. Sazba a zlom Václav Juda Obrázky, grafy a schémata podle předloh dodaných autory upravil Václav Juda. Počet stran 192 + 8 stran barevné přílohy 1. vydání, Praha 2011 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s. Publikace byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620820. Autoři a nakladatelství děkují společnostem Servier s.r.o., SVUS Pharma a.s., Merck Sharp & Dohme s.r.o. a Sandoz s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v  knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3052-3 (tištěná verze) ISBN 978-80-247-7562-3 (elektronická verze ve formátu PDF) ISBN 978-80-247-7563-0 (elektronická verze ve formátu EPUB)

OBSAH

Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Seznam autorů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 1 Nové rizikové faktory aterosklerózy (M. Zeman, A. Žák, M. Vecka, E. Tvrzická) . . . . . . 1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Nové rizikové faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.1 C-reaktivní protein. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.2 Homocystein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.3 Fibrinogen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.4 Adiponektin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.5 Leptin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.6 Myeloperoxidáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

19 19 21 22 23 24 25 25 26

2 Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie v patogenezi aterosklerózy a její léčbu (M. Zeman, A. Žák) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Metabolismus homocysteinu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Klasifikace a příčiny hyperhomocysteinémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Vztah hyperhomocysteinémie ke kardiovaskulárním onemocněním . . . . . . . . . . . . . 2.5 Patogenní působení homocysteinu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Hyperhomocysteinémie a další onemocnění. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7 Současné pohledy na význam a léčbu mírné hyperhomocysteinémie . . . . . . . . . . . . 2.8 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

31 31 31 32 32 33 33 34 35

3 Apolipoproteiny – současný pohled (J. Macášek, E. Tvrzická, A. Žák). . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Přehled apolipoproteinů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39 39 41 47

4 Mastné kyseliny (E. Tvrzická, B. Staňková, M. Vecka, A. Žák) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Fyzikálně-chemické vlastnosti mastných kyselin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3 Biosyntéza mastných kyselin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4 Klasifikace a biologické funkce mastných kyselin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1 Nasycené mastné kyseliny. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2 Mononenasycené mastné kyseliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3 Vícenenasycené mastné kyseliny. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5 Mastné kyseliny jako strukturální komponenty lipidů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

49 49 51 51 53 53 55 56 57 5

4.6 Fyziologická úloha mastných kyselin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.1 Zdroj energie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.2 Izolátory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.3 Chemická struktura buněčných membrán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.4 Chemická struktura druhých poslů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.5 Prekurzory eikosanoidů a substrát pro lipoperoxidaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.6 Acylace proteinů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.7 Signální funkce a modulátory genové transkripce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.8 Ligandy receptorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.9 Nereceptorové interakce mezi proteiny a mastnými kyselinami . . . . . . . . . . . . . 4.7 Patofyziologie mastných kyselin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.8 Terapeutické využití vícenenasycených mastných kyselin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.9 Analytické přístupy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.10 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61 61 61 62 62 63 65 65 67 67 67 70 71 71

5 Diabetes, oxidační stres, antioxidanty (M. Zeman, A. Žák, M. Vecka, E. Tvrzická) . . . . 5.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Definice oxidačního stresu, volné radikály, antioxidanty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Mechanismy vzniku oxidačního stresu u diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Oxidační stres a úloha antioxidantů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5 Klinické studie s antioxidanty. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75 75 75 76 79 79 80

6 Metabolický syndrom: novější aspekty etiopatogeneze (A. Žák, M. Zeman,

E. Tvrzická, M. Vecka, A. Slabý). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 83 83 84 84 85 86 86 87 88 89 89 91 91 92

6.1 Definice a význam metabolického syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Diagnostika a epidemiologie metabolického syndromu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Příčiny metabolického syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3.1 Genetické faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3.2 Faktory zevního prostředí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Patogeneze metabolického syndromu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.1 Inzulinová rezistence. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.2 Význam viscerální tukové tkáně . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.3 Význam kosterního svalstva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.4 Význam jater . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.5 Dyslipidémie a hormonální změny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.6 Slinivka břišní a tenké střevo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4.7 Endotelová dysfunkce a arteriální hypertenze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Sekundární hyperlipidémie (A. Žák, M. Zeman, E. Tvrzická) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Definice a charakteristika hyperlipidémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Výskyt hyperlipidémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Klasifikace hyperlipidémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Etiologie a patogeneze hyperlipidémie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Sekundární dyslipidémie u endokrinopatií. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5.1 Hypotyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5.2 Hyperkortikalismus (Cushingův syndrom) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

95 95 96 96 98 98 98 99

7.5.3 Hyperestrismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 7.5.4 Diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 7.5.5 Androgenní deficit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 7.6 Choroby jater a žlučových cest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 7.6.1 Hepatocelulární onemocnění. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 7.6.2 Cholestáza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 7.7 Chronická onemocnění ledvin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 7.7.1 Nefrotický syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 7.7.2 Renální nedostatečnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 7.7.3 Hemodialýza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 7.7.4 Transplantace ledvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 7.8 Malnutrice, infekce a zánětlivá onemocnění. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 7.8.1 Mentální anorexie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 7.8.2 Infekce a zánětlivá onemocnění. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 7.9 Autoimunitní hyperlipidémie (DLP u dysgamaglobulinémií) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 7.10 Dietní faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 7.10.1 Nadváha a obezita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107 7.10.2 Zvýšený příjem sacharidů a potravin s vysokým glykemickým indexem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 7.10.3 Sacharóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 7.10.4 Alkohol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 7.10.5 Zvýšený přísun mastných kyselin potravou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 7.11 Xenobiotika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 7.11.1 Dioxiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 7.11.2 Vliv léků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 8 Prevence a léčba metabolického syndromu a jeho hlavních komponent (M. Zeman, A. Žák, M. Vecka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Dietní opatření a úprava životního stylu. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3 Farmakologická opatření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.1 Statiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.2 Fibráty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.3 Kombinační hypolipidemická léčba. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.4 Thiazolidindiony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.5 Metformin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.6 Inhibitory ACE, blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 . . . . . . . . . . . . . . 8.3.7 Orlistat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.8 Akarbóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.9 Polyenové mastné kyseliny řady n-3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.10 Ovlivnění protrombotického stavu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3.11 Nové léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

113 113 113 114 114 114 115 116 117 117 118 118 118 119 119

9 Homeostáza cholesterolu, léčba dyslipidémie a riziko cholelitiázy (A. Žák, M. Zeman, M. Vecka, E. Tvrzická, L. Vítek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 9.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 9.2 Sekrece žlučových lipidů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 9.3 Homeostáza cholesterolu a sekrece žlučových lipidů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128 9.3.1 Nukleární faktory, receptory a metabolismus žlučových lipidů. . . . . . . . . . . . . . 131 7

9.4 Žlučové kyseliny a metabolismus triglyceridů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.5 Žlučové kyseliny a inkretiny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6 Etiologie a patogeneze cholelitiázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6.1 Úvod. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.6.2 Fyzikálně-chemické předpoklady rozpustnosti a krystalizace cholesterolu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.7 Rizikové faktory cholesterolové cholelitiázy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.8 Léčba dyslipidémie a riziko cholesterolové cholelitiázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.8.1 Nefarmakologická léčba dyslipidémie a ovlivnění litogenity žluče . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.8.2 Farmakologická léčba dyslipidémie a cholelitiáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.9 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

134 135 135 135

10 Omega-3 mastné kyseliny v léčbě diabetu a dyslipidémií (T. Vařeka, M. Zeman) . . . . . 10.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Pleiotropní účinky PUFA n-3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Užití PUFA n-3 u diabetu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

151 151 151 152 153

11 Rostlinné steroly jako funkční potraviny (M. Vecka, A. Žák, E. Tvrzická). . . . . . . . . . . . 11.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Zdroje a příjem fytosterolů a fytostanolů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3 Mechanismus účinku a absorpce fytosterolů a fytostanolů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.1 Mechanismus absorpce sterolů z potravy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.2 Mechanismus hypocholesterolemického účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.3 Vliv na plazmatickou hladinu cholesterolu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3.4 Další příznivé účinky fytosterolů a fytostanolů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4 Kombinace fytosterolů a fytostanolů s jinými látkami snižujícími plazmatický cholesterol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5 Nepříznivé účinky fytosterolů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

157 157 157 158 158 159 159 160

12 Konjugovaná kyselina linolová (E. Tvrzická, M. Vecka, A. Žák). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Vliv konjugované kyseliny linolové na tělesnou hmotnost a obsah tuku . . . . . . . . . . 12.3 Suplementace konjugované kyseliny linolové a rizikové faktory aterosklerózy . . . . . 12.4 Suplementace konjugované kyseliny linolové a mediátory zánětlivé odpovědi . . . . . 12.5 Závěr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

165 165 166 167 168 169

13 Mastné kyseliny v dietních doplňcích s rybím olejem (B. Staňková, E. Tvrzická,

142 143 147

160 161



M. Vecka, A. Žák) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Materiál a metodika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.3 Výsledky a diskuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .



Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177



Souhrn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181



Summary. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

8



138 139 142

173 173 173 174

Seznam zkratek

AA ABC ABCA1 ABCB4 ABCB11 ABCG5/G AC ACAT ACE ACEI ACP ACTH ADMA ADP AGE AI AIH AKS ALA ALP AMP AN ANP AP-1 apo apoB/E rec ARDS ASA ASBT ASOB-2 ATGL ATP B1 B2 BA BH4 BHMT

kyselina arachidonová (arachidonic acid) transportní protein vázající ATP (ATP binding cassette transporter protein) ATP-binding cassette transporter A1 ATP-dependentní hepatikokanalikulární kazetový transportér fosfolipidů, synonymum MDR-3 ATP-dependentní hepatikokanalikulární transportér žlučových kyselin (viz BSEP) ATP-dependentní kazetový hepatikokanalikulární transportér cholesterolu afinitní chromatografie (afinity chromatography) acylcholesterol-O-acyltransferáza angiotenzin konvertující enzym inhibitor ACE přenašeč acylových skupin (acyl carrier protein) adrenokortikotropní hormon asymetrický dimetylarginin adenozindifosfát produkty pokročilé glykace (advanced glycosylation end-products) aterogenní index autoimunitní hyperlipidémie akutní koronární syndrom kyselina α-linolenová (α-linolenic acid) aterogenní lipoproteinový genotyp, synonymum: aterogenní dyslipidémie adenozinmonofosfát mentální anorexie (anorexia nervosa) atriální natriuretický peptid transkripční faktor AP-1 (aktivátorový protein 1) apolipoprotein LDL-receptor syndrom dechové tísně dospělých (adult respiratory distress syndrome) kyselina acetylsalicylová apikální transportér pro žlučové kyseliny (apical sodium bile acid transporter) protein 2 vázající adipokrinní pachové sekrece (apocrine secretion odour-binding protein 2); též apolipoprotein D adipocytární triacylglycerolová lipáza adenozintrifosfát thiamin (vitamin B1) riboflavin (vitamin B2) žlučové kyseliny (bile acids) tetrahydrobiopterin betain-homocysteinmetyltransferáza 9

β-VLDL β2GPI BMI BSEP BW C CA cAMP CAT CB1 CBS CCK CD CDCA CE CETP cAMP CLA CM CMP CMR c-MUFA CN CoA COM COX CPF/LRH-1 CRP Csp Cyp7A1 Cyp27A1 Cys DAG DART DCA DDT DAG DLP DHA DHGLA DM DM2 DN DNA DPA EFA EHC ELAM 10

lipoprotein VLDL s pohyblivostí β-lipoproteinu (na agaróze, která je vlastní LDL) β2-glykoprotein I body mass index hepatosinusoidální transportér žlučových kyselin (bile salt export pump, synonymum ABCB11) tělesná hmotnost (body weight) cholesterol kyselina cholová (cholic acid) cyklický adenozinmonofosfát kataláza kannabinoidní receptor, izoforma 1 cystationin-β-syntáza cholecystokinin diferenciační antigen (cluster of determination) kyselina chenodesoxycholová (chenodesoxycholic acid) cholesterolester transferový protein pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein) cyklický adenozinmonofosfát konjugovaná kyselina linolová (conjugated linoleic acid) chylomikrony cévní mozková příhoda remnantní CM cis- mononenasycené mastné kyseliny uhlíkové číslo (carbon number) koenzym A cévní onemocnění mozku cyklooxygenáza Cyp7A1 promoter factor/liver related homolog 1 C-reaktivní protein cyklosporin 7α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP7A1) 27α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP27A1 ) cystein diacylglycerol klinická studie „Diet And Reinfarction Trial“ kyselina desoxycholová (desoxycholic acid) chlorované uhlovodíky a insekticidy diacylglycerol dyslipoproteinémie kyselina dokosahexaenová (docosahexaenoic acid) kyselina dihomo-γ-linolenová (dihomo-γ-linolenic acid) diabetes mellitus diabetes mellitus 2. typu diabetická neuropatie kyselina deoxyribonukleová (deoxyribonucleic acid) kyselina dokosapentaenová (docosapentaenoic acid) esenciální mastné kyseliny (essential fatty acids) enterohepatální cyklus endotelová leukocytová adhezní molekula

eNOS ED EPA ET-1 F-6-P FA FABP-2 FAD FADS2 FFA FIELD FGF-19 FL FMN FoxO1 FXR GAPDH GCDFP-24 GHb GLA GLP-1 GLUT-4 GMP GPx GFAT GSH GS HADL HAK HbA1c Hcy HDL hdl-c HETE HEPE hHcy HIV HL HLP H2O2 HLP HODE HMG-CoA HMG-CoAR HNF HPA HPETE

endotelová izoforma syntázy oxidu dusnatého endotelová dysfunkce kyselina eikosapentaenová (eicosapentaenoic acid) endotelin 1 fruktózo-6-fosfát mastné kyseliny (fatty acids) izoforma 2 proteinu vázajícího mastné kyseliny (střevní izoforma) flavinadenindinukleotid Δ6-desaturáza mastných kyselin (fatty acid desaturase 2) volné mastné kyseliny (free fatty acids) klinická studie „Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes“ fibroblastový růstový faktor 19 fruktózolyzin flavinmononukleotid forkhead box, třída O farnezoidní X-receptor glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza protein 24 spojovaný s  cystickým onemocněním (gross cystic disease fluid protein 24) glykovaný hemoglobin kyselina γ-linolenová (γ-linolenic acid) inkretinový peptid podobný glukagonu (glukagon-like peptide-1) izoforma 4 glukózového transportéru guanozinmonofosfát glutathionperoxidáza glutamin-fruktózo-6-fosfátamidotransferáza redukovaný glutathion glykogensyntáza dyslipidemická lipodystrofie spojená s  vysoce účinnou antiretrovirovou léčbou (HIV/HAART associated dyslipidemic lipodystrophy) hormonální antikoncepce glykovaný hemoglobin A1c homocystein lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoproteins) cholesterol v  lipoproteinu o vysoké hustotě (high density lipoprotein cholesterol) kyselina hydroxyeikosatetraenová kyselina hydroxyeikosapentaenová hyperhomocysteinémie virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus) jaterní lipáza (hepatic lipase) hyperlipoproteinémie peroxid vodíku hyperlipoproteinémie kyselina hydroxyoktadekadienová hydroxymetylglutarylCoA hydroxymetylglutarylCoA-reduktáza jaterní nukleární faktor (hepatic nuclear factor) hypotalamo-hypofýzo-adrenální osa (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) kyselina hydroperoxyeikosatetraenová 11

HPODE HRO2 HRT HSL HSPG HTG MTHF HTN CHRO CHSS ICAM ICHDK ICHS IDF IDL IE-FPLC IFG IgA, -G, -M IGT IL IM IMC IMP IMT iNOS INT-777 IP3 IR IRS-1 ITT JNK K/DOQI KO KV LA LCA LCAT LCFA LDL LDL-C LDL-R LOX LP Lp(a) LPC Lp-X LPE LPL LRH-1 12

kyselina hydroperoxyoktadekadienová hydroperoxyl hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy) hormon-senzitivní lipáza heparansulfátové proteoglykany hypertriglyceridémie (hypertriacylglycerolémie) metylentetrahydrofolát hypertenze chronické renální onemocnění chronické srdeční selhání intercelulární adhezní molekula ischemická choroba dolních končetin ischemická choroba srdeční Mezinárodní diabetologická federace lipoprotein o intermediární hustotě (intermediary density lipoprotein) iontově výměnná chromatografie ve střednětlakém uspořádání (ion exchange fast protein liquid chromatography) porušená glykémie nalačno (impaired fasting glucose) imunoglobulin A, -G, -M porušená glukózová tolerance (impaired glucose tolerance) interleukin infarkt myokardu intramyocelulární inozitolmonofosfát tloušťka intima-media (intima-media thickness) indukovatelná izoforma syntázy oxidu dusnatého firemní nálev kyseliny metylcholové inozitoltrifosfát inzulinová rezistence substrát inzulinových receptorů tranzitní střevní čas (intestinal transit time) c-Jun-kináza Kidney Disease Outcomes Quality Initiative knock-out kardiovaskulární onemocnění kyselina linolová (linoleic acid) kyselina litocholová lecitin:cholesterolacyltransferáza mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (long chain fatty acids) lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoproteins) cholesterol v lipoproteinu o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol) receptor pro LDL lipoxygenáza lipoprotein lipoprotein (a) lyzofosfatidylcholin lipoprotein X (charakteristický pro cholestázu a deficit LCAT) lyzofosfatidyletanolamin lipoproteinová lipáza viz CPF/LRH-1

LRP LT LTIP LX LXR MARTA MCFA MCT MCP-1 MDR3 Met MFA c-MFA t-MFA MAG MN MODY MP MPO mRNA MS MTHF MTHFR MTP NADH NADPH NAFLD NCEP NCEP ATP NEFA NHANES I NIDDM NF-κB NKF Non-HDL-C NO NOS NPC1L1 NPRA NSAID O2 OH PAF PAI-1 PAK PARP PBC PC

receptor pro remnantní chylomikrony (LDL-receptor related protein) leukotrieny protein inhibující výměnu lipidů (lipid transfer inhibitor protein) lipoxiny jaterní receptor X (liver X receptor) Multi-Acting Receptor Targeted Antipsychotics mastné kyseliny se středním řetězcem (medium chain fatty acids) triacylglyceroly se středním řetězcem (medium chain triacylglycerols) monocytární chemoatraktantový protein 1 viz ABCB4 methionin mononenasycené mastné kyseliny (monounsaturated fatty acids) cis-MFA trans-MFA monoacylglyceroly malnutrice diabetes zapříčiněný genetickými defekty β-buněk (maturity onset diabetes of youth) menopauza myeloperoxidáza mikrozomální ribonukleová kyselina metabolický syndrom metyltetrahydrofolát metylentetrahydrofolátreduktáza mikrozomální TAG transferový protein (event. MTTP) nikotinamidadenindinukleotid – redukovaná forma nikotinamidadenindinukleotidfosfát – redukovaná forma nealkoholová steatóza jater (non-alcoholic fatty liver disease) Národní cholesterolový program (National Cholesterol Education Program) Národní výukový program pro cholesterol, Panel pro léčbu dospělých (National Education Cholesterol Program, Adult Treatment Panel) neesterifikované mastné kyseliny (nonesterified fatty acids) studie „First National Health and Nutrition Examination Survey“ inzulin-independentní diabetes mellitus nukleární faktor κB National Kidney Foundation cholesterol transportovaný v LDL, IDL a VLDL částicích oxid dusnatý syntáza NO Niemann-Pick C1 like protein 1 receptor A pro atriový natriuretický peptid (též NPR1) nesteroidní antirevmatika (nonsteroidal antiinflammatory drugs) kyslík (molekula kyslíku) hydroxylový radikál faktor aktivující destičky (platelet activating factor) inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 proteinová kináza A polymeráza polyADP ribózy primární biliární cirhóza fosfatidylcholin 13

PDGF PE PEM PG PGE2 PGT PI PI3K PIF PIP2 PIP3 PKC PL PLA2 POMC PON1 PPAR PS PUFA PUFA n-3 Q10 RAP3 RCT RF REE RNA RO2 RONOO RONS RP-HPLC Rv RXR SAA SAH SAM SCAP SCFA SCORE SCI SCS sd-LDL SEC SEM SFA SHBG SHP 14

destičkový růstový faktor (platelet derived growth factor) fosfatidyletanolamin proteinoenergetická malnutrice prostaglandiny prostaglandin E2; dinoproston porušená glukózová tolerance inhibitory proteáz fosfoinozid-3-fosfátkináza faktor indukující proteolýzu (proteolysis inducing factor) fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát fosfatidylinozitol-1,4,5-trifosfát proteinkináza C fosfolipidy sekreční fosfolipáza A2 pro-opiomelanokortin paraoxonáza 1 receptory aktivované peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator activated receptor) fosfatidylserin vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids) vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 (polyunsaturated fatty acids of n-3 family) koenzym Q10 regeneration associated protein 3 zpětný transport cholesterolu (reverse cholesterol transport) rizikový faktor klidový energetický výdej (resting energy expenditure) kyselina ribonukleová peroxyl alkylperoxynitrát reaktivní kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny (reactive oxygen and nitrogen substance) vysokoúčinná kapalinová chromatografie s tzv. obrácenými fázemi (reversed-phase high performance liquid chromatography) resolviny retinoidní X-receptor sérový amyloid A S-adenosylhomocystein S-adenosylmethionin protein aktivující štěpení SREBP (SREBP cleavage activating protein) mastné kyseliny s krátkým řetězcem (short chain fatty acids) Systematic Coronary Risk Evaluation saturační index pro cholesterol subklinický Cushingův syndrom malé denzní LDL (small dense LDL) vylučovací chromatografie (size exclusion chromatography) střední chyba průměru nasycené mastné kyseliny (saturated fatty acids) globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone binding globulin) small heterodimer partner

SIRS sn-1 pozice sn-2 pozice SNP SNS SOD SM SR-B1 SREBP SREBP-1a, 1c, 2 SZO T3I T4I TC TEN TF TAG TGFβ1 TGR5 tHcy TI TK TM t-MUFA TNF-α TRL TSH TX UCP UDCA UDP-GlcNAc VCAM VLCFA VLDL w/w

syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response syndrome) stereospecifická pozice C1 glycerolfosfátu (stereospecific number) stereospecifická pozice C2 glycerolfosfátu jednonukleotidový polymorfismus sympatický nervový systém superoxiddismutáza sfingomyelin zametací receptor B1 (scavenger receptor class B member 1) vazebná bílkovina pro sterol regulující elementy (sterol regulatory element binding protein) izoformy SREBP Světová zdravotnická organizace trijodtyronin tyroxin celkový cholesterol (total cholesterol) tromboembolická nemoc tkáňový faktor triacylglycerol transformační růstový faktor β1 metabotropní receptor pro žlučové kyseliny (též M-BAR, BG-37, GPBAR-1) celkový homocystein (total homocysteine) trombogenní index krevní tlak transmembránový trans-mononenasycené mastné kyseliny tumor nekrotizující faktor α lipoproteinové částice bohaté na triacylglyceroly (triglyceride-rich lipo-­ proteins) tyroideu stimulující hormon tromboxan odpřahující protein (uncoupling protein) kyselina ursodesoxycholová (ursodesoxycholic acid) uridindifosfát-N-acetylglukozamin adhezivní molekuly vaskulárního endotelu (vascular cell adhesion molecule) mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (very long chain fatty acids) lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein) hmotnostní poměr

15

16

Úvod

Zájem o aterosklerózu má na IV. interní klinice dlouhou tradici. Již zakladatel kliniky profesor Bohumil Prusík a jeho žák profesor Zdeněk Reiniš zahájili experimentální, klinické a epidemiologické studie zaměřené na vznik aterosklerotických cévních lézí. Pro mladou generaci lékařů je dobré připomenout, že v roce 1929 Prusík publikoval práci o biologické úloze lipidů a Reiniš před padesáti lety předpokládal účast zánětu a imunitních reakcí v aterogenezi. Profesor Prusík a profesor Reiniš jsou považováni za zakladatele epidemiologického výzkumu neinfekčních chorob v Československu. Významnou osobností IV. interní kliniky s vyhraněným zájmem o studium lipidů byl profesor Jiří Skořepa, který orientoval Lipidologickou laboratoř kliniky na výzkum metabolismu mastných kyselin ve vztahu k aterogenezi i nádorovým onemocněním. Lipidologická laboratoř IV. interní kliniky byla jedním z  prvních pracovišť, kde se prováděly analýzy lipoproteinů elektroforetickými a ultracentrifugačními metodami, později zde byly zavedeny metody chromatografické a nejnověji též molekulárně bio­ logické. Od roku 1996 pořádá IV. interní klinika každý rok v září sympozium o ateroskleróze, ve spolupráci se Společností patologické a klinické fyziologie, Českou pediatrickou společností, Slovenskou lékařskou společností a několika dalšími institucemi. Z iniciativy nakladatelství Grada Publishing bylo vybráno několik přehledových přednášek, které na sympoziích prezentovali autoři ze IV. interní kliniky a z Lipidové laboratoře v letech 2003–2008, a z nich připravena publikace ve formě monografie. Pokud od zveřejnění ve sbornících uplynul delší čas, byly provedeny úpravy zohledňující aktuální stav poznání. Záměrem autorů bylo, aby monografie zahrnula recentní výsledky základního a klinického výzkumu aterosklerózy, zaměřené na rizikové faktory, patofyziologické mechanismy, diagnostiku, prevenci a léčbu. Jednotlivé kapitoly jsou věnovány tématům, která jsou stále vysoce aktuální a přinášejí též některé informace, které dosud v domácím českém a slovenském písemnictví chyběly, nebo jim nebyla věnována dostatečná pozornost. První oddíl monografie začíná přehledem nových rizikových faktorů aterosklerózy. Zatímco některé z nich mají nesporný podíl v patogenezi, jiné slouží jako ukazatele aktuálního stavu cévních lézí. Z hlediska predikce kardiovaskulárních příhod je důležité zjistit, do jaké míry mohou nové rizikové faktory upřesnit informace, které lze získat vyšetřením faktorů klasických. V tomto směru je poučná kritická analýza dosud publikovaných prací o prognostickém významu mírného vzestupu plazmatické koncentrace homocysteinu. Přes jednoznačně prokázané patogenní účinky (zejména na mitochondrie) nebylo dosaženo jednoty v názorech, zda terapeutickým ovlivněním hyperhomocysteinémie lze snížit kardiovaskulární riziko. Se zvláštním zřetelem k aterogenezi byla zpracována též kapitola, která podrobně referuje o apolipoproteinech. 17

*

V současné době již nikdo nemůže pochybovat o tom, že klíčovou úlohu v aterogenezi mají poruchy metabolismu lipidů a lipoproteinů. Tato problematika je předmětem několika kapitol, z nichž nejrozsáhlejší podává fundovaný přehled struktury a funkcí mastných kyselin. K  lipidům má úzký vztah oxidační stres; samostatná kapitola je věnována jeho úloze v patogenezi cévních komplikací diabetu a dosavadním zkušenostem s léčbou antioxidanty a nenasycenými mastnými kyselinami řady n-3. Přes významný pokles úmrtnosti na kardiovaskulární choroby v České republice, který byl podmíněn především účinnou farmakologickou léčbou arteriální hypertenze a hypercholesterolémie, nelze podceňovat riziko vyplývající z rostoucí prevalence aterogenní dyslipidémie, obezity a diabetes mellitus 2. typu. Na IV. interní klinice se již dlouho věnuje mimořádná pozornost problematice metabolického syndromu, a proto byly ve dvou kapitolách podrobně probrány faktory, které se uplatňují v patogenezi tohoto syndromu, a shrnuty metody používané k prevenci a léčbě jeho hlavních komponent. Z dosud poměrně opomíjených témat byly v dalším oddíle monografie vysvětleny patogenetické mechanismy sekundárních hyperlipidémií, zvláště těch, které pravidelně provázejí některé endokrinopatie, choroby jater a žlučových cest, chronická onemocnění ledvin a malnutriční stavy. Pro lékařskou praxi je cenná kapitola, která se zabývá homeostázou cholesterolu a vlivem hypolipidemické léčby (především fibrátů) na složení žluče, vzhledem k potenciálnímu riziku cholesterolové cholelitiázy. V posledním oddílu monografie jsou kriticky zhodnoceny současné možnosti příznivého ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy, a to vícenenasycenými mastnými kyselinami řady n-3, konjugovanou kyselinou linolovou a podáváním fyto­ sterolů jako výživového doplňku. Na základě vlastních analýz bylo porovnáno složení různých preparátů rybího oleje, které jsou dodávány na náš trh, a byly zjištěny velké rozdíly v obsahu nenasycených mastných kyselin. Z těchto úvodních poznámek je zřejmé, že monografie zahrnuje rozsáhlé spektrum témat, a proto může oslovit nejen výzkumné pracovníky, lékaře a odborníky jiných zdravotnických profesí, ale též laiky, kteří hledají poučení o aktuálních biomedicínských otázkách. Autoři by si přáli, aby jejich práce přinesla užitečné podněty k novým studiím, které by umožnily hlubší vhled do složité problematiky. K takovému poslání bychom chtěli předkládané monografii popřát plný zdar. Aleš Žák, Adolf Slabý

18

1

1



Nové rizikové faktory aterosklerózy

Miroslav Zeman, Aleš Žák, Marek Vecka, Eva Tvrzická

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy Rizikový faktor lze definovat jako určitý klinický nebo laboratorní znak (biochemický, hematologický, EKG, psychologický atd.), zjištěný u jedinců bez manifestních příznaků onemocnění, jehož přítomnost je sdružena se statisticky významně vyšším relativním rizikem, že k  onemocnění v  budoucnu dojde. Statistická asociace ještě nedokazuje kauzalitu a význam rizikového faktoru (RF) v  patogenezi onemocnění. Schopnost rizikového faktoru předpovídat manifestaci aterosklerózy by měla být prokázána v prospektivní studii, kde na začátku studie jsou měřeny hladiny sledovaných faktorů, které jsou pak korelovány s následnou incidencí příslušné komplikace aterosklerózy nebo mortalitou na ni. Asociace by měla být nezávislá, stupňovaná a kontinuální, přičemž incidence onemocnění stoupá s incidencí rizikového faktoru. Kauzální vztah sledovaného RF se stává pravděpodobnějším, jestliže pozorovaná asociace souhlasí s výsledky dalších klinických studií i experimentálních prací a jestliže mohou být předloženy věro­ hodné mechanismy, kterými sledovaný faktor patrně přispívá k rozvoji onemocnění. Kauzalita může být ověřena jen intervenčními studiemi. Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) lze rozdělit na neovlivnitelné (věk, pohlaví, genetické faktory, rodinná anamnéza) a ovlivnitelné (zejména zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C), triacylglycerolů, pokles koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C), arteriální hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus, obezita). K  nejvýznamnějším rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční (ICHS) patří lipidové RF. Pro klinické rozhodování o začátku medikamentózní léčby v primární i sekundární prevenci aterosklerózy a jejích komplikací, zejména ICHS, má velký význam stratifikace rizika. V USA byla již v roce 1988 poprvé publikována zpráva expertů Národního cholesterolového programu (NCEP) o zásadách léčby hyperlipidémie u dospělých  s ohledem na spektrum rizikových faktorů, kde byly zmíněny následující faktory: LDL-C > 4,2 mmol/l, HDL-C < 0,9 mmol/l, hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus a také pozitivní rodinná anamnéza (přítomnost ICHS u rodičů a sourozenců mladších 55 let, mužské pohlaví, obezita a přítomnost ischemické choroby dolních končetin či cévního onemocnění mozku v osobní anamnéze). V roce 1993 byl pak tento materiál doplněn v tom smyslu, že v rodinné anamnéze je zmíněn faktor výskytu ICHS u mužů ve věku pod 55 let, u žen pod 65 let. Věk u mužů nad 45 let a u žen nad 55 let byl též označen jako rizikový faktor. Navíc byl zde zohledněn význam HDL-C, který v koncentraci vyšší než 1,6 mmol/l je brán jako ochranný faktor. V roce 2001 pak byla publikována třetí zpráva. Pokles LDL-C je primárním cílem léčby a v případě, kdy koncentrace TG přesahuje 2,3 mmol/l, je sekundárním cílem léčby koncentrace non-HDL-C (tj. součtu hodnot cholesterolu v aterogenních částicích LDL a VLDL) (tab. 1.1). 19

1

Ateroskleróza

Tab. 1.1 Doporučení NCEP ATP III (2001) pro LDL-C a non-HDL-C kategorie podle rizika

LDL-C cíl

započetí s TLC

zvážit medikamentózní léčbu

non-HDL-C cíl

ICHS nebo ekvivalent (10leté riziko > 20 %)

< 2,6

≥ 2,6

< 3,4 ≥ 3,4 (2,6–3,39: léčba možná)*

≥ 2 rizikové faktory** (10leté riziko ≥ 20 %)

< 3,4

≥ 3,4

10leté riziko 10–20 % ≥ 3,4 10leté riziko < 10 %: ≥ 4,1

0–1 rizikový faktor***

< 4,1

≥ 4,1

≥ 4,9 < 4,9 (4,1–4,89: léčba snižující LDL možná)

< 4,1

TLC – léčebná změna životního stylu * ICHS, jiné klinické formy aterosklerózy (ischemická choroba dolních končetin, aneuryzma břišní aorty, symptomatická stenóza karotidy), diabetes mellitus, nebo více rizikových faktorů, odpovídajících 10letému riziku ICHS > 20 %; ** Někteří odborníci doporučují léčbu snižující LDL v této kategorii v případech, kdy LDL-C < 2,6 mmol/l není dosažen pomocí TLC, jiní preferují užití léků primárně ovlivňujících TAG a HDL-C, např. niacin nebo fibráty; *** Kouření cigaret, hypertenze (TK 140/90, nebo antihypertenzní léčba), nízký HDL-C (< 1,03 mmol/l), rodinná anamnéza předčasné ICHS (mužský příbuzný prvního stupně mladší 55 let, ženský < 65 let); HDL-C  1,6 mmol/l jsou negativní rizikové faktory, snižující celkový počet RF o 1.

Pro identifikaci nemocných vhodných k agresivnější léčbě byl doporučen výpočet desetiletého kardiovaskulárního rizika za použití modifikovaného Framinghamského skóre. Byla zavedena kategorie „ekvivalentu rizika KVO“, ve které je indikována agresivní hypolipidemická léčba jako u nemocných s manifestní ICHS (jde zejména o nemocné s DM, jiným aterosklerotickým postižením nebo s desetiletým kardiovaskulárním rizikem větším než 20 %). Je zde již zmíněn metabolický syndrom (MS) jako komplex faktorů, tvořený viscerální obezitou, aterogenním lipoproteinovým genotypem (pokles HDL-C, HTG a přítomnost malých denzních LDL částic), inzulinovou rezistencí, hypertenzí a prokoagulačním a prozánětlivým stavem, a je zdůrazněno zvýšené kardiovaskulární riziko osob s metabolickým syndromem. Je třeba zmínit, že výpočet rizika KVO podle Framinghamského skóre (www.hin.nhlbi.nih.gov), který vychází z hodnot celkového cholesterolu (TC), HDL-C, ani výpočet podle algoritmu PROCAM (chdrisk.uni-muenster.de) není možné aplikovat na osoby postižené MS nebo diabetickou dyslipidémií, protože výpočty rizika podle těchto algoritmů riziko podhodnocují. Na základě výsledků novějších randomizovaných kontrolovaných studií byla doporučení NCEP ATP III aktualizována. U nemocných s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem se doporučuje cílová hodnota LDL-C ≤ 1,81 mmol/l namísto 2,6 mmol/l, stejně jako u osob s vysokým rizikem, jejichž výchozí koncentrace LDL-C již pod 2,6 mmol/l je. Doporučuje se, aby u osob s vysokým nebo středně vysokým rizikem bylo docíleno poklesu LDL-C alespoň o 30–40 % ve srovnání s hodnotami před léčbou. Evropská doporučení (Third Point European Societies Task Force on Cardiovascular Disease Prevention) z roku 2003 uvádějí jako cíl dosažení hladin TC pod 5 mmol/l 20

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

a LDL-C pod 3 mmol/l, přičemž pro nemocné s klinicky prokázaným KVO, s desetiletým rizikem KVO ≥ 5 % nebo s DM se doporučuje pro TC cílová hodnota ≤ 4,5 mmol/l a pro LDL-C < 2,5 mmol/l. Velikost rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění se odhaduje na základě systému SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Tento systém byl vyvinut po zpracování výsledků velkých prospektivních evropských studií (www.escardio.com). Předpovídá fatální KVO během 10 let na základě pohlaví, věku, kouření cigaret, systolického krevního tlaku a koncentrace TC nebo poměru TC/HDL-C a zvažuje odděleně populace s nízkým a vysokým kardiovaskulárním rizikem (tab. 1.2). Tab. 1.2 Aktualizace doporučení NCEP ATP III (podle Grundy et al., 2004): NCEP ATP III – National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Faktory podporující volbu cílového LDL-C < 1,8 mmol/l: zjištěná ICHS + 1 diabetes 2 vícečetné rizikové faktory (např. kouření) 3 metabolický syndrom 4 prodělaný AKS Pro nemocné s nejvyšším rizikem: • LDL-C cílové < 2,6 mmol/l, volitelně < 1,8 mmol/l • pokud je LDL-C výchozí > 2,6 mmol/l, TLC + léčba • pokud je LDL-C výchozí < 2,6 mmol/l, zvážit léčbu k cílové hodnotě < 1,8 mmol/l • pokud je zvýšená koncentrace TAG a/nebo snížen HDL-C, zvážit přidání fibrátu nebo niacinu k léku snižujícímu LDL-C Pro primární prevenci vysoce rizikových pacientů (10–20 % během 10 let): • LDL-C cílové < 3,3 mmol/l, volitelně < 2,6 mmol/l •pokud je LDL-C výchozí 2,6–3,29 mmol/l, zvážit léčbu k cílové hodnotě < 2,6 mmol/l Při léčbě preparáty snižujícími LDL-C dosažení poklesu alespoň o 30–40 %. AKS – akutní koronární syndrom, TLC – léčebná změna životního stylu, TAG – triacylglyceroly

1.2

Nové rizikové faktory

Je známou skutečností, že i jedinci, kteří mají z hlediska spektra klasických rizikových faktorů „nízké riziko“, mohou být komplikací aterosklerózy postiženi. To vedlo ke studiu dalších faktorů, jejichž určení pomáhá zvýšit úspěšnost v odhalování rizikových osob. Celkové riziko manifestace onemocnění se při současném výskytu několika rizikových faktorů spíše násobí, než jen sčítá. Proto se provádí tzv. odhad celkového rizika (global risk assessment), který je podkladem pro vytváření algoritmů pro stanovení preventivních a terapeutických opatření. V současné době je věnováno velké úsilí identifikaci nových faktorů, které by dále zvýšily možnosti odhalení rizika kardiovaskulárních onemocnění. Podle Ridkera by každý nový zaváděný rizikový faktor měl splňovat následující kritéria: 1. konsenzus o specificitě, senzitivitě a standardizaci stanovení faktoru, 2. možnost provedení prospektivních epidemiologických studií, 3. průkaz přínosu nově zaváděného RF k odhalení rizika ve srovnání s dosud užívanými markery (Ridker, 1999). 21

1

Ateroskleróza

V současné době je pozornost věnována faktorům zánětu, jako jsou C-reaktivní protein (CRP), interleukin 6 (IL-6), markerům preklinické aterosklerózy (např. zvýšené kalciové skóre koronárních arterií adjustované na pohlaví, zvýšení IMT /intima-media thickness/ karotické tepny), faktorům ukazujícím změny hemokoagulační rovnováhy, např. fibrinogenu, ukazatelům oxidačního stresu, nebo faktorům metabolickým, např. hladině homocysteinu, či faktorům spojeným s metabolickým syndromem, jako jsou adipocytární hormony leptin nebo adiponektin (tab. 1.3). Tab. 1.3 Vybrané nové rizikové faktory (volně podle International Lipid Information Bureau. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed., New York, 2003; tučně jsou vyznačeny faktory, u kterých jsou k dispozici prospektivní studie) typ faktoru lipidové faktory

metabolické faktory zánětlivé faktory

faktory hemokoagulace a fibrinolýzy

oxidační stres hormonální faktory

markery „preklinické aterosklerózy“

psychosociální faktory

1.2.1

příklad malé denzní LDL částice lipoprotein (a) apolipoprotein B apolipoprotein A-I homocystein inzulinová rezistence CRP interleukin 6 cytoadhezní molekuly (VCAM-1, P-selektin) fibrinogen inhibitor aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) von Willebrandův faktor myeloperoxidáza konjugované dieny menopauza adiponektin leptin kalcifikační skóre koronárních tepen (metoda EB-CT) „intima-media thickness“, IMT deprese nízké sociální zařazení sociální izolace

C-reaktivní protein

C-reaktivní protein (CRP) je člen tzv. pentraxinové skupiny proteinů, u člověka je typickým reaktantem akutní fáze zánětu. Pentraxinové proteiny ve fylogenezi předcházely rozvoji adaptivní imunitní reakce. CRP je tvořen zejména v játrech, ale jeho syntéza byla prokázána i extrahepaticky. Induktorem genu CRP je interleukin 6 (IL-6). Efekt IL-6 synergicky podporují glukokortikoidy, interleukin 1 a složky aktivovaného komplementového systému. Hlavní biologickou funkcí CRP je rozeznávat patogeny a poškozené buňky, včetně jaderných součástí, lipoproteinů a apoptotických buněk, a zprostředkovat jejich eliminaci prostřednictvím komplementového systému a fagocytů. 22

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

Stanovení koncentrace CRP poskytuje citlivý ukazatel systémového zánětu, ale současně se ukázalo, že CRP se může podílet i na rozvoji, progresi a destabilizaci aterosklerotické léze. V roce 1985 byla zjištěna přítomnost CRP přímo uvnitř aterosklerotické léze a dnes se předpokládá několik mechanismů aterogenního působení CRP. Bylo prokázáno, že CRP indukuje expresi adhezních molekul (ICAM-1, VCAM-1, E-selektinu) v lidských buňkách umbilikální žíly i v endoteliích koronárních tepen (Pasceri, 2000). CRP je navíc ligand receptorů pro oxidované LDL. CRP dále indukuje tvorbu MCP-1 a tkáňového faktoru (TF). American Heart Association uznává hodnotu CRP, stanoveného vysoce senzitivní metodou (hsCRP) za významný ukazatel, který může nemocného bez manifestního KVO zařadit do skupiny s vysokým kardiovaskulárním rizikem, aniž by byly přítomny klasické rizikové faktory. Hladiny hsCRP menší než 1 mg/dl odpovídají nízkému riziku, hladiny mezi 1–3 mg/dl mírnému riziku a hladiny nad 3 mg/dl představují již vysoké riziko. Nález zvýšené hodnoty hsCRP by měl lékaře vést ke zvážení dalších vhodných opatření, jako je např. zátěžový test nebo nasazení farmak (např. hypolipidemika nebo protidestičkové léky). American Heart Association také doporučuje vyšetření hsCRP u nemocných, kteří jsou hospitalizováni pro akutní koronární syndrom. Hodnota hsCRP předpovídá nejen manifestaci ICHS, ale i dalších komplikací aterosklerózy, jako cévní mozkové příhody a uzávěrové choroby periferních tepen. V prospektivních studiích měli zdraví muži i ženy se zvýšenými vstupními hodnotami hsCRP významně zvýšené riziko budoucí ICHS. Například ve studii Physician Health Study (PHS) měli muži se zvýšenou koncentrací hsCRP třikrát zvýšené riziko infarktu myokardu (IM) a dvakrát zvýšené riziko cévní mozkové příhody (CMP), přičemž multivariační analýza prokázala zvýšení předpovědní hodnoty pro KVO nezávisle na ostatních rizikových faktorech. Obdobně ve Women Health Study (WHS) měly ženy s vysokými hodnotami hsCRP na začátku studie pětkrát vyšší riziko KVO a dokonce 7krát vyšší riziko IM a CMP. Zvýšená hodnota hsCRP byla u mužů i žen spojena s kalcifikací epikardiálních koronárních tepen (Wang, 2002) a koreluje s počtem vulnerabilních ateromových plátů (Burke, 2002). Bylo zjištěno, že léčba hyperlipidémie statiny snižuje hladiny CRP o 20–30 %, a že podávání statinů snižuje riziko KVO více, než by odpovídalo snížení hladin cholesterolu. V pozadí zřejmě stojí jejich protizánětlivé působení, což bylo poprvé demonstrováno ve studii CARE (Ridker, 1999). Ve studii JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) bylo prokázáno snížení rizika infarktu myokardu, iktů a revaskularizací léčbou rosuvastatinem u osob bez známého KVO, kteří měli hladinu LDL-C menší než 3,4 mmol/l a současně zvýšené hladiny CRP. Současně bylo u osob léčených rosuvastatinem pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení HbA1c a vzestup rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu. Význam tohoto zjištění není zcela jasný (Ridker, 2008).

1.2.2

Homocystein

Homocystein (Hcy) je kyselina 2-amino-4-merkaptomáselná, která je meziproduktem metabolické přeměny methioninu (Met) na cystein (Cys). Asociace zvýšené koncentrace celkového Hcy (tHcy) s KVO, zejména s ICHS, cévním onemocněním mozku (COM), ale i tromboembolickou nemocí (TEN) je známa od poloviny devadesátých 23

1

Ateroskleróza

let 20. století, předpokládá se vztah hyperhomocysteinémie (hHcy) i k arteriální hypertenzi a inzulinové rezistenci. Je prokazován vztah tHcy i k dalším onemocněním, např. Alzheimerově chorobě, demenci, či depresivním poruchám (Žák, 2004). Vztah ke KVO byl dokumentován v dlouhé řadě průřezových a kohortových studií. Metaanalýza prospektivních studií prokázala sice slabou, ale statisticky významnou asociaci mezi koncentracemi tHcy a manifestací kardiovaskulárních onemocnění u zdravých osob. Po adjustaci na klasické rizikové faktory ICHS přibližně 25% změna běžných koncentrací tHcy (ekvivalentní 3 μmol/l) je asociována zhruba s 11% změnou relativního rizika ICHS a 19% změnou relativního rizika COM a dnes je hyperhomocysteinémie považována za nezávislý rizikový faktor KVO. V několika posledních létech byl příčinný vztah hyperhomocysteinémie k patogenezi KVO na základě výsledků několika intervenčních studií zpochybněn (zejména studie NORVIT, VISP a HOPE-2), ty však byly zatíženy různými metodickými chybami (Antoniades, 2009). V současné době je vliv léčebného ovlivnění hyperhomocysteinémie u osob se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem zkoumán v několika prospektivních studiích a výsledky budou k dispozici během 2–3 let. V pozadí negativního působení homocysteinu stojí více patogenetických mechanismů. Homocystein působí protromboticky tím, že zvyšuje vazbu lipoproteinu(a) na fibrin, stimuluje tvorbu tromboxanu A2 v krevních destičkách, aktivuje faktor V a naopak interferuje s aktivací proteinu C, expresí trombomodulinu a heparansulfátu a tvorbou prostacyklinu (Hayness, 2002). Homocystein inhibuje proliferaci endotelových buněk, tvorbu NO, zvyšuje proliferaci hladkých svalových buněk cévní stěny a zvyšuje oxidační stres oxidací částic LDL. Inhibuje antioxidační enzymy, aktivuje enzym poly-ADPribóza polymerázu, který podporuje endotelovou dysfunkci. Homocystein ovlivňuje metylaci genů a tím změnu jejich exprese (Hiltunen, 2000).

1.2.3

Fibrinogen

Fibrinogen (koagulační faktor I) je protein krevní plazmy syntetizovaný v játrech. Je to dimerický protein a každá podjednotka se ještě skládá z řetězců α, β a γ. Při koagulaci jsou za působení trombinu z molekuly odštěpovány tzv. fibrinopeptidy a fibrinogen se při tomto procesu síťuje na vláknitý fibrin. Fibrinogen byl jako nezávislý rizikový faktor aterosklerózy identifikován již před léty. Údaje z primárně preventivní statinové studie WOSCOPS ukázaly fibrinogen jako nezávislý předpovědní faktor kardiovaskulární mortality (Lowe, 2000). V několika velkých epidemiologických studiích předpovídaly hodnoty fibrinogenu riziko budoucího infarktu myokardu a iktu (Ma, 1999). Ve studii PRIME, provedené v Severním Irsku a Francii, byla zjištěna asociace mezi výskytem koronárních příhod a vyšší hladinou fibrinogenu a faktoru VII (Scarabin, 2003). V metaanalýze studií s fibrinogenem byly koncentrace fibrinogenu v nejvyšším tercilu spojeny s relativním rizikem ICHS 1,99 (Maresca, 1999). Navíc vysoké koncentrace fibrinogenu předpovídají koronární příhody u nemocných s chronickou anginou pectoris (Thompson, 1995). Patofyziologicky se uplatňuje při vzniku trombu nasedajícího na aterosklerotický plát, který způsobí okluzi cévy a následně vede k rozvoji akutního koronárního syndromu. Čím vyšší je koncentrace fibrinogenu v krvi, tím snadněji totiž dojde k vytvoření trombu, a proto jsou vyšší hladiny asociovány s rizikem trombotických příhod. 24

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

1.2.4

Adiponektin

Adiponektin je polypeptidový hormon (244 aminokyselin), secernovaný adipocyty, který v oběhu cirkuluje ve formě nízkomolekulárních nebo vysokomolekulárních oligomerů (Kadowaki, 2006). Sekrece adiponektinu se snižuje se stoupajícím množstvím tukové tkáně a snížené hladiny adiponektinu v séru jsou nalézány u hypertoniků, u osob s KVO a u obézních nemocných s diabetem mellitem 2. typu (Kadowaki, 2006). U zdravého člověka se koncentrace adiponektinu v séru pohybují kolem 0,5–30 µg/ml. Adiponektin aktivuje enzym AMP kinázu v kosterním svalu i v játrech s následnou aktivací oxidace volných mastných kyselin (NEFA), zvýšenou extrakcí glukózy z krve a sníženou glukoneogenezí v játrech a následně zvyšuje citlivost tkání na působení inzulinu (Kadowaki, 2006). Působení adiponektinu je spojeno s poklesem hladiny triacylglycerolů v séru, zvýšením koncentrace HDL-cholesterolu a s dalšími antiaterogenními účinky (Patel, 2006). Adiponektin snižuje expresi cytoadhezivních molekul VCAM-1 v endoteliích, scavengerových receptorů v makrofázích a inhibuje proliferaci a migraci hladkých svalových buněk cévní stěny indukovanou destičkovým růstovým faktorem (PDGF), a také inhibuje tvorbu tumor necrosis faktoru (TNF-α) (Lau, 2005). Adiponektin moduluje diferenciaci preadipocytů ve smyslu posunu ke zralým adipocytům (Kadowaki, 2006). Nízké koncentrace adiponektinu se pojí s inzulinovou rezistencí a metabolickým syndromem a jsou nacházeny u osob s anamnézou koronární srdeční nemoci rodičů (Patel, 2006), což podporuje vhodnost stanovení adiponektinu pro určování rizika ICHS a DM2 u mladých osob. Byly zjištěny negativní korelace mezi hladinou adiponektinu v séru a ICHS (Kumada, 2003), nízké koncentrace adiponektinu jsou spojeny s progresí kalcifikace u diabetiků 1. typu i u nediabetických osob, nezávisle na ostatních rizikových faktorech. V prospektivní studii měli jedinci s adiponektinémií v nejvyšším kvintilu významně nižší riziko IM (relativní riziko 0,39) ve srovnání s osobami v nejnižším kvintilu (Pischon, 2004). V 18 let trvající studii, sledující zdravé muže středního věku, předpovídaly nízké koncentrace adiponektinu u osob s nízkým HDL-cholesterolem vznik diabetu mellitu 2. typu a jeho kardiovaskulárních komplikací (Koenig, 2006). Na druhou stranu ve studii provedené u mužů ve věku 60–79 let byly vyšší koncentrace adiponektinu spojeny s vyšší kardiovaskulární i celkovou mortalitou (Wannamethee, 2007), což ukazuje na nutnost podrobnější analýzy vztahu mezi adiponektinem a KVO.

1.2.5

Leptin

Leptin je polypeptidový hormon (167 aminokyselin, 16 kD), kódovaný Ob (obese) genem, produkovaný převážně, ale ne výlučně, adipocyty, který působí po vazbě na leptinové receptory (OB-R). Hladina leptinu v plazmě je proporcionální obsahu tělesného tuku a pohybuje se mezi 1–20 ng/ml u štíhlých jedinců, u obézních dosahuje až asi 100 ng/ml. Hlavní účinek leptinu v lidském organismu spočívá v regulaci energetické homeostázy. Leptin ovlivňuje také hematopoézu, angiogenezi, reprodukci a imunitní pochody (Lau, 2005; Kelesidis, 2010). Cirkulující leptin působí po vazbě na leptinové receptory v jádrech hypotalamu zvýšení energetického výdeje a tonu sympatiku, moduluje funkci štítné žlázy, reprodukční funkce a růst. Leptin také snižuje chuť k jídlu inhibicí orexigenního neuropeptidu Y, zatímco stimuluje anorekticky působící CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript) a pro-opiomelanokortin (POMC). 25

1

Ateroskleróza

Exprese a sekrece leptinu v adipocytech je indukována interleukinem 6 a inhibována TNF-α. Leptin ovlivňuje metabolické účinky inzulinu, např. stimuluje transport glukózy, glykogensyntázu, proteosyntézu v buňkách citlivých na působení inzulinu a aktivuje proteinkinázu A. Leptin má také řadu pleiotropních účinků, které významně ovlivňují kardiovaskulární systém a někteří autoři považují koncentraci leptinu za rizikový faktor KVO. Leptin indukuje oxidační stres v endotelových buňkách, zvyšuje tvorbu monocytárního chemoatraktantového proteinu 1 (MCP-1), endotelinu 1 (ET-1) a potencuje proliferaci (Lau, 2005). Působí také migraci, proliferaci a hypertrofii VSMC. Zvyšuje agregaci krevních destiček a podporuje kalcifikaci cév. Leptin zvyšuje krevní tlak centrální stimulací sympatického systému, zvyšuje expresi ET-1 a stimuluje syntézu NO v endoteliích (Lau, 2005; Yang, 2007). V přítomnosti hyperglykémie zvyšuje akumulaci cholesterolu v makrofázích. Sérové koncentrace leptinu korelovaly s ICHS, akutním IM i s ikty (Soderberg, 2003). U diabetiků 2. typu byla hyperleptinémie asociována s ICHS nezávisle na inzulinové rezistenci. V kardiomyocytech byly prokázány leptinové receptory, jejichž prostřednictvím zřejmě leptin přímo moduluje jejich kontraktilitu (Yang, 2007). K definitivnímu zařazení leptinu mezi rizikové faktory KVO chybí ověřit význam jeho působení v prospektivních a intervenčních studiích.

1.2.6

Myeloperoxidáza

Myeloperoxidáza (MPO) je enzym, obsahující hem, který se nachází v azurofilních granulech neutrofilů a lyzozomech monocytů. Enzym vytváří kyselinu chlornou (HOCl) z peroxidu vodíku (H2O2) a chloridů. MPO hraje roli při fagocytóze a produkty jejího působení se podílejí na ničení bakterií, intracelulárních parazitů i nádorových buněk. Reakce kyseliny chlorné se superoxidem může vést ke vzniku mimořádně reaktivního hydroxylového radikálu. Chlornanové anionty reagují také s nízkomolekulárními aminy za vzniku chloraminů, které, stejně jako chlornany, mají silný baktericidní účinek. Hemoperoxidázy, jako je MPO i eozinofilní peroxidázy, katalyzují také v přítomnosti H2O2 a nitritu (NO2-) nitraci tyrozinu v proteinech a mohou tak nepříznivě modifikovat jejich funkci, jako např. v případě apolipoproteinu A-1 a apolipoproteinu B. Oxidované produkty působení MPO jsou ve vysokých koncentracích prokazovány na částicích LDL lokalizovaných v aterosklerotických plátech. Předpokládá se, že aktivita MPO souvisí s vulnerabilitou ateromových plátů. Myeloperoxidáza může také modifikovat lipoprotein HDL, což vede k poruše reverzního transportu cholesterolu. Aktivita MPO v krvi a leukocytech významně korelovala s přítomností koronární aterosklerózy (Zhang, 2001). Kombinace stanovení CRP a MPO byla v prognóze KVO úspěšnější než jednotlivé užití těchto faktorů. V jiné studii u nemocných s AKS předpovídaly hladiny MPO rozvoj IM nezávisle na jiných zánětlivých markerech, jako např. CRP (Baldus, 2003). Zdá se, že MPO je významným faktorem, podílejícím se na destabilizaci ateromového plátu a stanovení MPO by mohlo sloužit jako nezávislý ukazatel prognózy nemocných přijatých k observaci pro bolest na hrudi (Brennan, 2003).

26

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

Literatura ALLHAT Officers and coordinators for the ALLHAT Colaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hyperrtensive patients randomised to pravastatin vs. Usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA, 2002, 288, p. 2998–3007. ANTONIADES, C., ANTONOPOULOS, AS., TOUSOULIS, D., et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. Eur. Heart J., 2009, 30, p. 6–15. ARNESEN, E., REFSUM, H., BONAA, KH., et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease. Int. J. Epidemiol., 1995, 24, p. 704–709. BALDUS, S., HEESCHEN, C., MEINERTZ, T., et al. Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2003, 108, p. 1440–1445. BRENNAN, ML., PENN, MS., VAN LENTE, F., et al. Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain. N. Engl. J. Med., 2003, 349, p. 1595–1604. BURKE, AP., TRACY, RP., KOLODGIE, F., et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies. Circulation, 2002, 105, p. 2019–2023. CANNON, CP., BRAUNWALD, E., MASIBE, CH., et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 2004, 350, p. 1495–1504. DE BACKER, G., AMBROSIONI, E., BORCH-JOHNSEN, K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Point Task Force of the European and other Societies on Cardiovascular Disease prevention in Clinical Practice. Eur. Heart J., 2003, 24, p. 1601–1610. DI MINNO, G., GRANDONE, E., MARGAGLIONE, M. Fibrinogen and factor VII in the cardiovascular risk profile. Clin. Lab., 1999, 45, p. 377–385. FRUCHART, J-C., NIERMAN, MC., STROES, ES., et al. New Risk Factors for Atherosclerosis and Patient Risk Assessment. Circulation, 2004, 109, p. III-15–III-19. GOTTO, Jr., AM., AMARENCO, P., ASSMANN, G., et al. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 3rd ed., New York: International Lipid Information Bureau (ILIB), 2003. GRUNDY, SM., CLEEMAN, JI., MERZ, CN., et al. For the Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program – Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004, 110, p. 227–239. HAYNES, WG. Hyperhomocysteinemia. Vascular functions and atherosclerosis: effect of vitamins. Cardiovasc. Drugs Ther., 2002, 16, p. 391–399. HEART Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo controlled study. Lancet, 2002, 360, p. 7–22. HEINECKE, JW., ROSEN, H., SUZUKI, LA., CHAIT, A. The role of sulphur containing amino acids in super oxide production and modification of low density lipoprotein in arterial smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 1987, 262, p. 10098–10103. 27

1

Ateroskleróza

HILTUNEN, MO., YLA-HERTTUALA, S. DNA methylation, smooth muscle cells and atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000, 20, p. 1557–1564. KADOWAKI, T., YAMAUCHI, T., KUBOTA, N., et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J. Clin. Invest., 2006, 116, p. 1184–1192. KELESIDIS, T., KELESIDIS, I., CHOU, S., MANTZOROS, CS. Narrative Review: The Role of Leptin in Human Physiology: Emerging Clinical Applications. Ann. Intern. Med., 2010, 152, p. 93–100. KOENIG, W., KHUSEYINOVA, N., BAUMERT, J., et al. Serum concentrations of adiponectin and risk of type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease in apparently healthy middle-aged men: results from the 18-year follow-up of a large cohort from southern Germany. J. Am. Coll. Cardiol., 2006, 48, p. 1369–1377. KUMADA, M., KIHARA, S., SUMITSUJI, S., et al. Coronary artery disease. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, p. 85–89. LAU, DC., DHILLON, B., YAN, H., et al. Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis. Am. J. Physiol. Heart Carc Physiol., 2005, 288, p. H2031–H2041. LENTZ, SR., SADLER, JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. J. Clin. Invest., 1991, 88, p. 1096–1914. LOWE, G., RUMLEY, A., NORRIE, J., et al. Blood rheology, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease: The West of Scotland Coronary Prevention Study. Thromb. Haemostas., 2000, 84, p. 553–558. MA, J., HENNEKENS, CH., RIDKER, PM., STAMPFER, MJ. A prospective study of fibrinogen and risk of myocardial infarction in the Physicians’ Health Study. J. Am. Coll. Cardiol., 1999, 33, p. 1347–1352. MAFFEI, M., HALAAS, J., RAVUSSIN, E., et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects. Nat. Med., 1995, 1, p. 1155–1161. MARESCA, G., DI BLASIO, A., MARCHIOLI, R., DI MINNO, G. Measuring of plasma fibrinogen to predict stroke and myocardial infarction: an update. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1999, 19, p. 1368–1377. MARUYAMA, I., NAKATA, M., YAMAJI, K. Effect of leptin in platelet and endothelial cells. Obesity and arterial thrombosis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2000, 902, p. 315–319. NABEL, EG. Cardiovascular disease. N. Engl. J. Med., 2003, 349, p. 60–72. NURK, E., TELL, GS., VOLLSET, SE., et al. Plasma total homocysteine and hospitalizations for cardiovascular disease: the Hordaland Homocysteine Study. Arch. Intern. Med., 2002, 162, p. 1374–1381. O’ROURKE, L., GRONNING, LM., YEAMAN, SJ., SHEPHERD, PR. Glucose dependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin. J. Biol. Chem., 2002, 277, p. 42557–42562. PAHOR, M., ELAM, MB., GARRISON, RJ., et al. Emerging Noninvasive Biochemical Measures to predict Cardiovascular Risk. Arch. Intern. Med., 1999, 159, p. 237–245. PATEL, DA., SRINIVASAN, SR., XU, JH., et al. Adiponectin and its correlates of cardiovascular risk in young adults: the Bogalusa Heart Study. Metabolism, 2006, 55, p. 1551–1557. 28

1

Nové rizikové faktory aterosklerózy

PELUFFO, G., RADI, R. Biochemistry of protein tyrosine nitration in cardiovascular pathology. Cardiovasc. Res., 2007, 75, p. 291–302. PISCHON, T., GIRMAN, CJ., HOTAMISLIGIL, GS., et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA, 2004, 291, p. 1730–1737. REILLY, MP., IQBAL, N., SCHUTTA, M., et al. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, p. 3872–3878. RIDKER, PM. Evaluating novel cardiovascular risk factors: can we better predict heart attacks? Ann. Intern. Med., 1999, 130, p. 933–937. RIDKER, PM., DANIELSON, E., FONSECA, FA., et al. For the JUPITER study group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N. Eng. J. Med., 2008, 359, p. 2195–2207. SCARABIN, PY., ARVEILER, D., AMOUYEL, P., et al. Plasma fibrinogen explains much of the difference in risk of coronary heart disease between France and Northern Ireland: the PRIME study. Atherosclerosis, 2003, 166, p. 103–109. SEVER, PS., DAHLOF, B., POULTER, NR., et al. ASCOT investigators. Prevention of coronbary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361, p. 1149–1158. SHEPHERD, J., BLAUW, GJ., MURPHY, MB., et al. PROSPER Study group. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Lancet, 2002, 360, p. 1623–1630. SÖDERBERG, S., STEGMAYR, B., AHLBECK-GLADER, C., et al. High leptin levels are associated with stroke. Cerebrovasc. Dis., 2003, 15, p. 63–69. STAMPFER, MJ., MALINOW, MR., WILLETT, WC., et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992, 268, p. 877–881. THOMPSON, SG., KIENAST, J., PYKE, SD., et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N. Engl. J. Med., 1995, 332, p. 635–641. WALLACE, AM., MCMAHON, AD., PACKARD, CJ., et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation, 2001, 104, p. 3052–3056. WANG, TJ., NAM, BH., WILSON, PW., et al. Association of C-reactive protein with carotid atherosclerosis in men and women: the Framingham Heart Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002, 22, p. 1662–1667. WANNAMETHEE, SG., WHINCUP, PH., LENNON, L., SATTAR, N. Circulating adiponectin levels and mortality in elderly men with and without cardiovascular disease and heart failure. Arch. Intern. Med., 2007, 167, p. 1510–1517. YANG, R., BAROUCH, LA. Leptin Signaling and Obesity: Cardiovascular Consequences. Circ. Res., 2007, 101, p. 545–559. ZHANG, R., BRENNAN, ML., FU, X., et al. Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease. JAMA, 2001, 286, p. 2136–2142. ŽÁK, A., ZEMAN, M. Význam mírné hyperhomocysteinémie pro vnitřní lékařství. Čas. Lék. čes., 2004, 143, s. 367–374. 29

2

2



Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie v patogenezi aterosklerózy a její léčbu Miroslav Zeman, Aleš Žák

2.1 Úvod Homocystein (Hcy) je sirná aminokyselina, která není obsažena v potravě, ale je významným meziproduktem, vznikajícím v cyklu transmetylačních a transsulfuračních reakcí, kterých se účastní aminokyseliny methionin a cystein. V metabolickém cyklu methionin – homocystein působí aktivovaný methionin ve formě S-adenozylmethioninu (SAM) jako zdroj metylové skupiny pro řadu látek, jako jsou nukleové kyseliny, proteiny, fosfolipidy, cholin a další. Poruchy metylace vedou k poruchám diferenciace a růstu buněk. Transsulfurační reakce homocysteinu mají zase význam pro tvorbu glutathionu, který patří k nejvýznamnějším antioxidantům. Hyperhomocysteinémie (hHcy) je spojena se zvýšeným výskytem aterosklerózou a trombózou podmíněných kardiovaskulárních onemocnění (KVO), zejména ischemické choroby srdeční (ICHS) a cévního onemocnění mozku (COM), ale také s hyperkoagulačními stavy a tromboembolickou nemocí (Hermann, 2006). Prokazovány jsou také vztahy zvýšené plazmatické hladiny homocysteinu k arteriální hypertenzi a inzulinové rezistenci i k dalším onemocněním (Alzheimerova choroba, demence, depresivní poruchy) (Bolander-Gouaille, 2002), u gravidních žen je spojena s rizikem spontánních abortů a předpokládá se příčinná souvislost hHcy s rozštěpovými vadami páteře a vývojovými defekty uzavírání nervové trubice (Kožich, 1999), se vznikem osteoporotických fraktur i dalšími patologickými stavy (Hermann, 2006).

2.2 Metabolismus homocysteinu Homocystein vzniká demetylací methioninu (Met), pocházejícího z potravy. Zpětná přeměna Hcy na Met je podmíněna přítomností kyseliny listové, vitaminu B2 a B12, či betainu. Uplatňují se zde dvě metabolické cesty (Moat, 2004): remetylační, ve které je do molekuly Hcy dodána metylová skupina z 5-metyl-tetrahydrofolátu (MTHF) za účasti vitaminu B12 anebo z betainu, a transsulfurační cesta, ve které Hcy kondenzuje se serinem za vzniku cystathioninu. Při remetylaci Hcy na Met se uplatňují dvě možné reakce. První, ke které dochází zejména v játrech, ledvinách a mozku, katalyzuje 5-metyltetrahydrofolát-homocysteinmetyltransferáza (methioninsyntáza – MS) v přítomnosti metylkobalaminu (MCbl) a MTHF; 5-metyltetrahydrofolát vzniká redukcí z 5,10-metylentetrahydrofolátu za účasti enzymu metylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) v tzv. folátovém cyklu. Methionin je aktivován na S-adenozylmethionin (SAM), který je důležitým donorem metylové skupiny pro řadu metabolických reakcí. Odevzdáním metylové skupiny z něj vzniká S-adenozylhomocystein (SAH), a dále hydrolýzou homocystein, který se opět 31

2

Ateroskleróza

vrací do cyklu homocystein – methionin. Druhou cestou, zabezpečující remetylaci homocysteinu na methionin, je cyklus, ve kterém je metylová skupina přenášena na homocystein z betainu v reakci katalyzované betain-homocystein-metyltransferázou (BHMT), jehož aktivita je omezena výlučně na jaterní tkáň a není závislá na MCbl. Transsulfurační cesta přeměny homocysteinu se uplatňuje zejména při zvýšeném požadavku na syntézu cysteinu nebo při překročení remetylační kapacity ve folátovém cyklu. Při transsulfurační přeměně dochází nejprve ke kondenzaci homocysteinu a serinu za vzniku cystathioninu v reakci katalyzované cystathionin-β-syntázou (CBS), jejíž kofaktorem je vitamin B6. Z cystathioninu je pak odštěpen α-ketoglutarát a vzniká cystein. Metylační reakce reguluje hladinu homocysteinu nalačno, zatímco transsulfurační cesta umožňuje snižovat koncentraci homocysteinu po zátěži methioninem nebo po přesycení metylační cesty (Hermann, 2006; Bolander-Gouaille, 2002; Moat, 2004). Metabolická přeměna methioninu a vznik homocysteinu ukazuje obrázek 2.1 v barevné příloze.

2.3

Klasifikace a příčiny hyperhomocysteinémie

V současné době jsou za fyziologické považovány koncentrace Hcy v plazmě nalačno v rozsahu 5–14,9 µmol/l. Koncentrace, přesahující tuto hranici, jsou označovány za hyperhomocysteinémii. Arbitrárně se rozlišují tři stupně: mírná hHcy s hodnotami do 30,0 µmol/l, středně těžká hHcy s hranicí do 100,0 µmol/l, těžké formy tuto koncentraci přesahují (Bolander-Gouaille, 2002). Hyperhomocysteinémie je metabolický syndrom, který může být způsoben řadou genetických, nutričních, metabolických příčin a chorobných stavů, v důsledku zvýšené tvorby Hcy, nebo jeho zpomaleného odbourávání (Bolander-Gouaille, 2002). K manifestaci hHcy dojde zpravidla při interakci exogenních faktorů s endogenními činiteli. Příčinou těžké hHcy je zpravidla deficience CBS, MTHFR i enzymů metabolické přeměny metylkobalaminu (Hermann, 2006; Bolander-Gouaille, 2002). Mírná nebo středně závažná hHcy je způsobena nejčastěji termolabilní variantou MTHFR a exogenními příčinami. Mezi ně patří (sub)klinické karence vitaminu B12, kyseliny listové a vitaminu B2 (Bolander-Gouaille, 2002). Subklinické formy hypovitaminóz (kyseliny listové, vitaminu B2, B6 a B12) jsou relativně časté a poskytují vysvětlení pro zvýšené koncentrace Hcy v populačním měřítku (Hermann, 2006; Bolander-Gouaille, 2002). Předpokládá se, že až 50 % hHcy může být podmíněno dědičnými odchylkami a má familiární podklad. Hladiny Hcy ovlivňují také pohlaví, věk, rasové a etnické faktory, dále řada léků a chorobných stavů, pro přehled viz (Bolander-Gouaille, 2002).

2.4

Vztah hyperhomocysteinémie ke kardiovaskulárním onemocněním

Koncentrace Hcy jsou u nemocných s klinickými projevy aterosklerózy asi o 10–40 % vyšší než u kontrolních osob (Kožich, 1999; Moat, 2004; DAngelo, 1997). Předpokládá se, že asi polovinu kardiovaskulárních komplikací u mírné Hcy představuje žilní trombóza a tromboembolická nemoc (Kožich, 1999). 32

2

Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie

Většina retrospektivních průřezových studií (cross-sectional) a srovnávacích (case-control) studií prokázala u osob s ICHS, cévním onemocněním mozku (COM) a ischemickou chorobou dolních končetin (ICHDK) vyšší průměrné koncentrace celkového Hcy nalačno a/nebo po zátěži Met a vyšší frekvenci mírné hHcy. Ta představovala v retrospektivních studiích zvýšené relativní riziko ICHS, vyjádřené poměrem šancí (OR) v hodnotách 2,90–6,65 (Brattström, 2000; Ueland, 2000; Boushey, 1995; Mangoni, 2002). Jiní autoři naopak předpokládají, že hHcy není rizikovým faktorem ICHS (resp. aterosklerózy), ale markerem subklinické karence folátu (případně vitaminu B12 a B6), které mohou nezávisle na koncentracích Hcy zvyšovat riziko ICHS (Das, 2003). Nedávná metaanalýza prospektivních studií prokázala sice slabou, ale statisticky významnou asociaci mezi koncentracemi tHcy a rizikem KVO u zdravých osob. Předpokládá se, že po adjustaci na klasické rizikové faktory ICHS a na systematickou chybu v důsledku zředění dat, přibližně 25% změna běžných koncentrací tHcy (ekvivalentní 3 μmol/l) je asociována zhruba s 11% změnou relativního rizika ICHS a 19% změnou relativního rizika COM (Clarke, 2002). Riziko ICHS zjištěné z genetických studií (asociace s TT genotypem MTHFR) činí 1,43 pro ICHS a 1,65 pro COM (Wald, 2002). Na rozdíl od slabé asociace mezi hHcy a KVO, zjištěné v prospektivních studiích u zdravých osob, sledování nemocných s ICHS, systémovým lupus erythematodes, renálním selháním, diabetes mellitus či TEN prokázalo, že hHcy je u těchto osob velmi silným prediktorem mortality a morbidity na KVO (Hermann, 2006; Bolander-Gouaille, 2002). V poslední době jsou prokazovány vztahy hHcy ke chronickému srdečnímu selhání (CHSS). Koncentrace Hcy korelují s objemem svaloviny levé srdeční komory, a jsou prediktorem úmrtí na CHSS (relativní riziko 4,23; p < 0,001) (Sundstrõm, 2005; Gibelin, 2006).

2.5

Patogenní působení homocysteinu

Homocystein působí na cévní systém řadou mechanismů; zejména se uplatňuje endotelová dysfunkce jednak vlivem přímého toxického působení Hcy na endotelové buňky, jednak v důsledku oxidačního stresu (Žák, 2004; Bolander-Gouaille, 2002). Homocystein má v plazmě tendenci k autooxidaci a vznikající volné kyslíkové radikály zahajují lipoperoxidaci membrán lipoproteinů, ale i endotelií. Homocystein působí supresi tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého (NO) a současně zvyšuje koncentraci asymetrického dimetylargininu (ADMA), který inhibuje syntázu NO (Upchurch, 1997). Homocystein dále zvyšuje adhezivitu a agregabilitu krevních destiček, porušuje rovnováhu v koagulační kaskádě a fibrinolýze, indukuje proliferaci hladkých svalových buněk cévní stěny, expresi cytoadhezních molekul a chemotaktických faktorů (Žák, 2004; Bolander-Gouaille, 2002). Významné je působení homocysteinu ve smyslu poruch metylace DNA s následnou modifikací genové exprese (Taha, 1999).

2.6

Hyperhomocysteinémie a další onemocnění

Nemocní s diabetes mellitus (DM) 1. i 2. typu mají téměř konstantně zvýšené koncentrace tHcy, pokud je současně přítomna diabetická nefroskleróza, arteriální hypertenze a významná mikroalbuminurie. Rovněž DM s makroangiopatickými komplikacemi 33

2

Ateroskleróza

mají významně zvýšené koncentrace tHcy. Zvýšená hladina sérového Hcy je u nemocných s DM2 spojena se zvýšenou prevalencí makroangiopatie, ICHS a renální insuficience (Buysschaert, 2000) a je nezávislým prediktorem ICHS (Soinio, 2004). Byla prokázána korelace hyperhomocysteinémie s výskytem osteoporotických fraktur. V podskupině Framinghamské studie bylo riziko fraktury v 3. kvartilu koncentrace Hcy (13,4 µmol/l) 2,07 zatímco ve 4. kvartilu 3,84. V prospektivní studii u 600 pacientů s osteopenií a osteoporózou, kteří byli léčeni 5 mg FA, 1500 µg vitaminu B12 nebo placebem, poklesla incidence fraktur krčku v léčené skupině o 75 %. Epidemiologické studie prokazují také jasné a nezávislé asociace mezi Hcy, depresí, kognitivními poruchami i Alzheimerovou nemocí. Jsou diskutovány přímé neurotoxické mechanismy. Zatím není jasné, zda hHcy působí demenci per se nebo je jen markerem jiných příčin jako deficience folátu nebo malabsorpce vitaminu B12 (Herrmann, 2006).

2.7

Současné pohledy na význam a léčbu mírné hyperhomocysteinémie

V nedávné době byly publikovány výsledky několika studií (NORVIT, VISP, HOPE-2), ve kterých byl prospektivně sledován význam intervence vitaminy skupiny B na výskyt kardiovaskulárních onemocnění, ve kterých nebylo dosaženo předpokládaných výsledků a které způsobily širokou diskusi o významu sledování a léčby mírné hyperhomocysteinémie. Ve studii NORVIT (Norvegian Vitamin Trial) bylo zkoumáno, zda podávání vysokých dávek vitaminů B po dobu asi 3 let zabrání recidivě IM u nemocných s anamnézou ICHS (Bonaa, 2006). Celkově 3749 pacientů bylo rozděleno do 4 skupin: kontrolní skupina, skupina léčená 0,8 mg kyseliny listové, skupina léčená 40 mg pyridoxinu a skupina léčená všemi vitaminy: 0,8 mg FA, 40 mg B6 a 0,4 mg B12. Pacienti, kteří dostávali všechny vitaminy B, měli zvýšený výskyt IM během sledování. Výskyt nádorů byl vyšší ve skupině, léčené všemi vitaminy, ve srovnání s kontrolní skupinou a skupinou léčenou FA, ovšem celková incidence nádorů byla ve všech čtyřech skupinách (průměrný věk 63 let) nízká, nedosahovala ročně 1 %. Ve studii nebyly zohledněny výchozí koncentrace Hcy ani kyseliny listové. Lze to přirovnat k situaci, kdyby byl sledován vliv hypolipidemické léčby na morbiditu na KVO u osob s normálními hladinami lipidů. Nepříliš šťastná byla i volba dávky vitaminů B, kde dávka pyridoxinu byla 20krát vyšší a vitaminu B12 200krát vyšší, než je denní požadavek. Ve studii VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial) bylo sledováno 3860 pacientů s cévní mozkovou příhodou, kteří byli 2 roky léčeni konvenčním způsobem a dostávali „nízké nebo vysoké“ dávky B vitaminů (20 vs. 2500 µg kyseliny listové, 6 vs. 400 µg vitaminu B12 a 0,2 vs. 25 mg vitaminu B6) (Toole, 2004). Koncentrace Hcy klesly o 2 µmol/l jen ve skupině, léčené vysokými dávkami. Nedošlo k významnému poklesu sledovaných událostí (iktus, koronární příhoda nebo smrt). Studie byla však prováděna v době, kdy v USA bylo obilí obohacováno o folát, doba trvání byla krátká a při zařazování nemocných do studie nebyla zvažována hladina vitaminu B12 ani stav renálních funkcí. Reanalýza studie VISP posléze ukázala, že po vyloučení nemocných s renálním selháním a osob s malabsorpcí vitaminu B12 byl zjištěn statisticky signifikantní pokles rizika cévní mozkové příhody (o 21 %; p < 0,05). 34

2

Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie

Ve studii HOPE-2 bylo zařazeno 5522 nemocných s KVO nebo DM; suplementace kombinací folátu, B6 a B12 nesnížily rizika hlavních KV událostí (HOPE 2006). Ovšem v této studii nebyly hladiny Hcy zařazovacím kritériem, takže byli léčeni nemocní s normálními hladinami Hcy i folátu. Navíc Hcy byl vyšetřován jen asi u 20 % zařazených osob! Přesto však byl trend k poklesu výskytu sledovaných událostí – resp. pokles o 5 % v léčené skupině, i když tito pacienti neměli hHcy. Analýza podskupiny HOPE-2 odhalila, že podávání vitaminů snížilo riziko o 25 %. Celkový pokles rizika iktů počítaný z metaanalýz prospektivních studií a nalezený v intervenčních studiích je asi 20 %. Obohacení obilovin kyselinou listovou jednoznačně vedlo v USA a v Kanadě k významnému poklesu mortality na COM. Byly provedeny i další randomizované studie, ve kterých byl analyzován vliv léčby hHcy podáváním vitaminů skupiny B na kardiovaskulární ukazatele v prospektivním sledování u nemocných s vysokým stupněm KV rizika. Patří sem studie WEstern Norway B-vitamin Intervention Trial (WENBIT) u pacientů po koronární angiografii, studie SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) u nemocných s IM, studie VITATOPS (VITAmins TO Prevent Stroke) u nemocných s cévní mozkovou příhodou a další studie u nemocných s chronickým ledvinným onemocněním, jako studie HOST (HOmocysteinemia in kidney and end-stage renal disease STudy) a studie FAVORIT (Folic Acid for Vascular Outcome Reduction In Transplantation) (Marcus et al., 2007). Mírně pozitivní výsledky léčby zaznamenala pouze studie VITATOPS, ovšem design těchto studií byl opět zatížen různými metodickými nedostatky (nedostatečně vysoké hladiny Hcy u intervenovaných nemocných, krátká doba trvání studie, současné užívání farmak, která mohla výsledky ovlivnit, velký počet probandů, kteří studii nedokončili). Z těchto důvodů nelze přijmout definitivní závěry, zda snižování hladiny Hcy má význam pro sekundární prevenci koronárních příhod.

2.8

závěr

Závěrem lze konstatovat, že vztahy mezi zvýšenou koncentrací Hcy a vznikem i rozvojem aterosklerózy a jejích komplikací jsou dobře dokumentovány. Z hlediska objasnění účinnosti podávání vitaminů skupiny B v prevenci KVO bude ještě třeba provést další, dobře strukturované prospektivní, déle trvající studie s dostatečným počtem probandů. Snižování Hcy se zdá být oprávněné v primární prevenci cévních onemocnění mozku, u nemocných s kumulací rizikových faktorů aterosklerózy a trombózy, s manifestní ICHS, u diabetiků s mikroalbuminurií nebo manifestní nefropatií; samozřejmostí je přítomnost hyperhomocysteinémie (koncentrace Hcy > 15 µmol/l), především její geneticky podmíněné formy.

35

2

Ateroskleróza

Literatura BOLANDER-GOUAILLE, C. Focus on homocysteine and the vitamins involved in its metabolism. 2nd ed., Paris: Springer-Verlag France, 2002, 262 p. BONAA, KH., NJOLSTAD, I., UELAND, PM., et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 2006, 354, p. 1578–1588. BOUSHEY, CJ., BERESFORD, SA., OMENN, GS., et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1995, 274, p. 1049–1057. BRATTSTRÖM, L., WILCKEN, DE. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? Am. J. Clin. Nutr., 2000, 73, p. 315–323. BUYSSCHAERT, M., DRAMAIS, A-S., WALLEMACQ, PE., et al. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes. Relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance. Diabetes Care, 2000, 23, p. 1816–1822. CLARKE, R., COLLINS, R., LEWINGTON, S., et al. Homocysteine and risk of ischaemic heart disease and stroke. A meta-analysis. JAMA, 2002, 288, p. 2015–2022. D ANGELO, A., SELHUB, J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood, 1997, 90, p. 1–11. DAS, UN. Folic acid says NO to vascular diseae. Nutrition, 2003, 19, p. 686–692. GIBELIN, P., SERRE, S., CANDITO, M., et al. Prognostic value of homocysteinemia in patients with congestive heart failure. Clin. Chem. Lab. Med., 2006, 44, p. 813–816. The HEART Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N. Engl. J. Med., 2006, 354, p. 1567–1577. HERRMANN, W. Significance of hyperhomocysteinemia. Clin. Lab., 2006, 52, p. 367–374. KOŽICH, V., KRAUS, JP., HYÁNEK, J. Homocystein, geny a vitaminy: Souvislost s kardiovaskulárními onemocněními a komplikacemi těhotenství. DMEV, 1999, 3, s. 113–120. MANGONI, AA., JACKSON, SH. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am. J. Med., 2002, 112, p. 556–565. MARCUS, J., SARNAK, MJ., MENON, V. Homocysteine lowering and cardiovascular disease risk: Lost in translation. Can. J. Cardiol., 2007, 23, p. 707–710. MOAT, SJ., LANG, D., MCDOWELL, IF., et al. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. J. Nutr. Biochem., 2004, 15, p. 64–79. SOINIO, M., MARNIEMI, J., LAAKSO, M., et al. Elevated plasma homocysteine level is an independent predictor of coronary heart disease events in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med., 2004, 140, p. 94–100. SUNDSTRÕM, J., VASAN, RS. Homocysteine and heart failure: a review of investigations from the Framingham Heart Study. Clin. Chem. Lab. Med., 2005, 43, p. 987–992. TAHA, S., AZZI, A., OZOR, NK. Homocysteine induces DNA synthesis and proliferation of vascular smooth muscle cells by a hydrogen-peroxide-independent mechanism. Antiox. Redox. Signal, 1999, 3, p. 365–369. TOOLE, JF., MALINOW, MR., CHAMBLESS, LE., et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, 36

2

Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie

and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA, 2004, 291, p. 565–575. UELAND, PM., REFSUM, H., BERESFORD, SA., et al. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk. Am. J. Clin. Nutr., 2000, 72, p. 324–332. UPCHURCH, GJ., WELCH, G., FABIAN, A., et al. Homocyst(e)ine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase. J. Biol. Chem., 1997, 272, p. 17012–17017. WALD, DS., LAW, M., MORRIS, JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a metaanalysis. Br. Med. J., 2002, 325, p. 1202–1208. ŽÁK, A., ZEMAN, M. Význam mírné hyperhomocysteinémie pro vnitřní lékařství. Čas. Lék. čes., 2004, 143, s. 367–374.

37

3

3



Apolipoproteiny – současný pohled

Jaroslav Macášek, Eva Tvrzická, Aleš Žák

3.1 Úvod Apolipoproteiny, zvané též apoproteiny, jsou specifické bílkoviny lipoproteinových částic se strukturálními i jinými biochemickými funkcemi (aktivátory či inhibitory enzymů lipidového metabolismu a signální část pro vazbu na specifický receptor). (Na obrázku 3.1 v  barevné příloze je znázorněna struktura lipoproteinové částice.) V každé třídě lipoproteinů se vyskytuje několik apolipoproteinů, které jsou pro daný lipoprotein charakteristické. Některé apolipoproteiny si lipoproteinové částice mohou též vzájemně vyměňovat mezi sebou. Jejich vzájemné poměry v rámci jednotlivých lipoproteinů se za různých patofyziologických stavů liší, a proto má jejich stanovení svůj nezastupitelný význam. Přehled jednotlivých apolipoproteinů a jejich dosud známých charakteristik udává tabulka 3.1, přehled alternativních názvů tabulka 3.2. Rutinní stanovení diagnosticky relevantních apolipoproteinů (A-I, B) je v současné době prováděno imunoelektroforézou, která závisí na kvalitě specifických protilátek. Pro stanovení profilu apoproteinů lze využít několika technik kapalinové chromatografie – vylučovací chromatografie (size exclusion chromatography – SEC), chromatografie na reverzní fázi (RP-HPLC), iontovýměnné chromatografie (ion exchange fast protein liquid chromatography – IE-FPLC) a afinitní chromatografie (AC). Stanovení se provádí v lipoproteinech separovaných ultracentrifugací. Tab. 3.1 Apolipoproteiny a jejich vlastnosti apo

objev (rok)

molekulární hmotnost (kDa) 28

A-I

1940

A-II A-IV

1940 1974

17 46

A-V

2001

?

B-48 B-100 C-I

1980 1940 1969

264 550 5,8

lipoprotein

funkce

HDL, CM

aktivátor LCAT, ligand pro HDL receptor SP, aktivátor HL, inhibitor LCAT spojen s tvorbou LP bohatých na TG exprimován v časné fázi regenerace jater SP, vazba na receptory ligand pro LDL receptor aktivátor LCAT

HDL, CM HDL, CM HDL CM LDL CM, VLDL, IDL, HDL

39

3

Ateroskleróza

Tab. 3.1 pokračování C-II

1969

9,1

C-III

1969

8,75

D

1963

30–33

E

1973

35

F

1978

33

H

1961

54

I

1974

?

J

1990

70

K

1961

43

L M

1997

42 a 39 23 a 26

CM, VLDL, IDL, HDL CM, VLDL, IDL, HDL HDL, CM

aktivace LPL inhibice LPL

lipokalin – multiligandový a multifunkční P,  korelace s poruchami NS, OB, DM, Ca CM, VLDL, IDL, SP, ligand pro rec. CM a LDL, HDL internalizace remnantních částic, pozitivní vliv na RCT HDL, LDL LTIP, reguluje interakci CETP a LP CM, VLDL, HDL, antigen pro anti-PL, s apoC-II aktivace LPL, s apoE aktivace destiček,  u DM HDL reaktant akutní fáze zánětlivé reakce HDL vazba PON1, transport lipidů a FA, vazba na solubilní amyloid β antioxidant, odstraňuje ox-FA z sn-2 C HDL  u schizofrenie VLDL, LDL, HDL patří do lipokalinové rodiny proteinů

LCAT – lecitin:cholesterolacyltransferáza, SP – strukturní protein, HL – jaterní lipáza, LP – lipoprotein, TG – triglyceridy, LPL – lipoproteinová lipáza, P – protein, NS – nervový systém, DM – diabetes mellitus, OB – obezita, Ca – karcinom, LTIP – lipid transfer inhibitor protein, CETP – cholesterol ester transfer protein, PON1 – paraoxonáza, FA – mastná kyselina, sn-2 C – střední uhlíkový atom glycerolu, RCT – reverzní transport cholesterolu, SP – strukturní protein

Tab. 3.2 Apolipoproteiny, jejich alternativní název, místo vzniku a chromozomový lokus apo

vznik

A-I A-II A-IV A-V B-48 B-100 C-I C-II C-III D

střevo, játra střevo, játra střevo játra střevo játra játra játra játra nadledviny, slezina, ledviny, placenta, CNS

40

alternativní název

RAP 3

GCDFP-24, ASOB-2

chromozomový lokus genu apo 11q23 1p21 1qter 11q23 11q23 2p24.1 2p24.1 19q13.32 19q13.32 11q23 3q29

Toto je pouze náhled elektronické knihy. Zakoupení její plné verze je možné v elektronickém obchodě společnosti eReading.