ARTHRITIS PSORIATICA TERÁPIÁS ÚJDONSÁGOK
UJFALUSSY ILONA dr. HM EK
GRAPPA ajánlás az AP kezelésére
GRAPPA treatment guidelines for psoriatic arthritis (2006, Kavanaugh, et al. ) BETEGSÉG MEGJELENÉSE
INDÍTÁS
II. FOKOZAT
III. FOKOZAT
PERIFÉRIÁS ARTHRITIS
NSAID INTRAARTICULA RIS SZTEROID
DMARD: MTX, CsP, SSZ, LEF
BIOLÓGIAI TERÁPIA
ENTHESITIS
NSAID
SZTEROID INJECTIO
BIOLÓGIAI TERÁPIA
DACTYLITIS
NSAID
SZTEROID INJECTIO
BIOLÓGIAI TERÁPIA
AXIALIS MEGJELENÉS
NSAID
FIZIOTERÁPIA
BIOLÓGIAI TERÁPIA
BŐR ÉS KÖRÖMELVÁLTOZÁSOK
KÜLSŐ
PUVA/UVB
MTX, CsA, BIOLÓGIAI T.
Hatásmechanizmus
RA
psoriasis
AP
adalimumab
TNF-α gátlás
X
X
X
etanercept
TNF-α gátlás
X
X
X
infliximab
TNF-α gátlás
X
X
X
golumimab
TNF-α gátlás
X
certoluzimab
TNF-α gátlás
X
toculizumab
IL6R
X
ustekinumab
IL12/23
abatacept
Co-stimuláció gátlás
efaluzimab
CD11a
X
alefacept
CD2, LFA3
X
rituximab
CD20 gátlás
X
X
X X
X
X
X
Fázis II
III
Fázis II Fázis I
Fejlesztés alatt álló molekulák hatásmechanizmus
Psoriasis
Arthritis psoriatica
Apremilast
Foszfodieszteráz 4 gátlás
Fázis III
Fázis III
Secucinumab
IL-17 A
Fázis III
Fázis III
Tofacitinib
JAK gátlás
Fázis III
Fázis II
brodalumab
IL-17 A, IL-17 F és IL-25
Fázis II
Fázis II
ALD-518/BMS
IL-6 gátlás
Fázis II
AMG827
IL-17R gátlás
Fázis II
Itolizumab
CD6 gátlás
Fázis III
preklinikai
Ixekizumab
IL-17 gátlás
Fázis III
preklinikai
Avent
TNF-α gátlás
preklinikai
preklinikai
Certoluzimab/Cymzia
409 Active PsA patients* who had failed ≥1 DMARD (and could have failed ≤1 anti-TNF†)
1:1:1 Randomization
RAPID-PsA is the first report of a biologic in PsA to include patients with prior anti-TNF exposure
Loading Dose 400 mg Wk 0,2,4
LD n=138 LD n=135
MED/2014/CIMZIA/01
RAPID-PsA Trial Design to Week 24
CZP 200 mg Q2W sc Loading Dose 400 mg W 24, 26, 28
Placebo
CZP 400 mg Q4W sc
LD
CZP 200 mg Q2W sc
LD
CZP 400 mg Q4W sc
n=136
Placebo escape: Patients who failed to achieve ≥10% decrease in both TJC and SJC at both Wk14 and Wk16 were randomized at Wk16 to receive CZP 200mg Q2W or CZP 400 mg Q4W following loading dose
Week 16 LD n=30 Placebo escape
CZP 200 mg Q2W
LD n=29
CZP 400 mg Q4W
Loading Dose 400 mg Wk 16, 18 ,20
Screening
Double-blind
Week 0
24
Week 12: Primary clinical endpoint: ACR20 †approximately
20% of patients in this study had failed an anti-TNF *as defined by the CASPAR criteria SJC: swollen joint count; TJC: tender joint count Adapted from Mease PJ et al, Arthritis Rheum 2012;64(Suppl 10):2613.
Subgroup of patients with psoriasis involving ≥3% body surface area at baseline
Responders (%)
* *
*p < 0.001 CZP vs. PBO; LOCF; 61.6% RS; NRI
MED/2014/CIMZIA/01
RAPID-PsA Trial Outcomes PASI75 Response at Weeks 12 and 24
*
*
Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub. 2013 Aug 28.
*
CZP prior anti-TNF (n=54) CZP no prior anti-TNF (n=219) PBO prior anti-TNF (n=26) PBO no prior anti-TNF (n=110)
*
*
Responders (%)
*
†
CZP combined
PBO
ACR20 *p < 0.001; †p ≤ 0.005 CZP vs. PBO; NRI
MED/2014/CIMZIA/01
RAPID-PsA Trial Outcomes ACR Response at Week 24 by Prior Anti-TNF Exposure
CZP combined
PBO
ACR50
*
CZP combined
PBO
ACR70 Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub. 2013 Aug 28.
LS mean change in mTSS
Change from baseline in mTSS at Week 24
* *
MED/2014/CIMZIA/01
RAPID-PsA Trial Outcomes Radiographic Progression by Baseline mTSS Score
**
*
mTSS score at baseline n=
78
*CZP vs. PBO p<0.05; Linear extrapolation
62
68
58
76
67
Adapted from PsA001 Post-hoc Table 4.9.1.5 & 4.9.1.6 BL mTSS > 6 - PBO adapted from van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(suppl 3):678. Abstract SAT0281.
Mean change from baseline in HAQ-DI
†
† † †
No prior anti-TNF n=
†
110
107
p<0.05 CZP vs. PBO; LOCF; RS
112
Prior anti-TNF 26
31
23
Adapted from Gladman D et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(suppl 3):670. Abstract SAT0260.
MED/2014/CIMZIA/01
RAPID-PsA Trial Outcomes HAQ-DI Change from Baseline at Week 24
MED/2014/CIMZIA/01
Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) During the Entire 24-wk DB Period n(%) TEAE
Placebo* (n=136)
CZP 200 mg Q2W (n=138)
CZP 400 mg Q4W (n=135)
92 (67.6)
94 (68.1)
96 (71.1)
Mild
74 (54.4)
78 (56.5)
77 (57.0)
Moderate
49 (36.0)
47 (34.1)
45 (33.3)
2 (1.5)
7 (5.1)
7 (5.2)
37 (27.2)
39 (28.3)
41 (30.4)
Serious TEAEs
6 (4.4)
8 (5.8)
13 (9.6)
Serious infections and infestations
1 (0.7)
2 (1.4)
2 (1.5)
Permanent discontinuation
2 (1.5)
4 (2.9)
6 (4.4)
Temporary discontinuation
19 (14.0)
30 (21.7)
25 (18.5)
0
1 (0.7)†
1 (0.7)††
Any TEAE TEAEs by intensity
Severe Drug-related TEAEs
Discontinuations due to TEAEs
Death Safety set; *Placebo escape at Week 16; †Myocardial infarct; †† Sudden death of unknown cause
Adapted from PJ Mease et al, Ann Rheum Dis. Epub. 2013 Aug 28
USTEKINUMAB/STELARA human, IgG monoclonalis antitest, ami a az IL-12 és 23 közös p40-es egységéhez kötődik
USTEKINUMAB/STELARA
Pathogenesis of PsA Activated osteoblasts Productive changes
Productive changes
Adapted from: McInnes IB, Schett G. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-19; Nograles KE, et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009;5(2):83-91. Maeda S, et al. Int J Rheumatol. 2012;2012:539683.
Osteoclastogenesis: role of IL-23 and IL-17 TNF-α α, IL-1 etc.
Inflammation
RANK
Op RANK
RANKL
IL-17
Osteoclast
IFN-γγ
IL-4
Th1
Th2
RANKL
IL-6 TGF-β β
Osteoblast or synovial fibroblast IL-23 Th17
Op: Macrophage/osteoclast precursor. Sato K, et al. J Ex Med 2006;203(12):2673-82.
IL-12 and IL-23 szerepe AP-ben – AP-s betegek szérumában az IL-12/IL-23p40 szint emelkedett – Állatmodellekben (collagen-induced arthritis)az IL12/IL-23 szerepe bizonyított: • IL-12/IL-23p40 knock-out egerek rezisztensek az arthritisre2 • Az IL-12 gátlása az arthritis súlyosságát fokozza3
– Fázis II vizsgálatok eredménye azt mutatta, hogy az anti-IL12/23 terápia pozitív hatással van a APben szenvedő bőr és ízületi tüneteire4 1. Szodoray P, et al. Rheumatology. 2007;46:417-25; 2. Murphy CA, et al. J Exp Med. 2003;198(12):1951-7. 3. Malfait AM, et al Clin Exp Immunol. 1998;111:377-83; 4. Gottlieb A, et al. Lancet. 2009;373(9664):633-40.
IL-23 szerepe spondyloarthritisekben (SpA)
– Az IL-23-t jelenleg kulcsfontosságúnak tartjuk in spondyloarthritisekben – Egérmodellekben az IL-23: • Fokozza az enthesisekben a gyulladást, azáltal, hogy az enthesiskben rezidens (CD3+CD4−CD8 )ly-kat IL-17 és IL-22 termelésre serkenti • Egyéb gyulladásos jelek nélkül is képes a klasszikus, spondylarthritisekre jellegzetes szisztémás tünetek reprodukálására
Sherlock JP et al. Nat Med. 2012 Jul 1;18(7):1069-76
Role of IL-23 and enthesis-resident T cells in disease development Psoriasis
Adapted from: Lories RJ, McInnes IB. Nat Med. 2012 Jul 6;18(7):1018-9.
Ustekinumab •PSUMMIT I és PSUMMIT II – Fázis 3 multicentrikus, randomizált, kettős vak,, placebo-kontrollált vizsgálat, az ustekinumab hatásosságának és biztonságosságának mérésére – PSUMMIT II – …korábban már anti-TNFα gátlóval kezelt betegeken
McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, 2012
Ustekinumab
Study endpoints Elsődleges végpont: – ACR20 válasz a 24, héten
Másodlagos végpont – ACR50/70 válasz – HAQ-változás – enthesitis and dactylitis index változása
McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, 2012.
Ustekinumab
PSUMMIT I-II study design Blinded Active Treatment
Placebo-controlled
FollowUstekinumab 90 mg Wks 16 q12 wks (Pbo wks 20, 24)up
Week 16 EEs Ustekinumab 45 mg Wks 16, 20, 28 q12 wks (Pbo wk 24) Group 1 (n=205) Group 2 (n=204)
Ustekinumab 45 mg Wks 0, 4 q12 wks (Pbo wks 20, 24)
R
Ustekinumab 90 mg Wks 0, 4 q12 wks (Pbo wks 20, 24)
Group 3 (n=206)
Week
Ustekinumab 45 mg Wks 24, 28 q12 wks
Placebo
0
4
16
20
24
28
52
88 Last Dose
McInnes IB et al. EULAR, Berlin, Germany, June 6-9th, 2012. KavanaughA, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.
100
108
Ustekinumab
Treatment response at Week 52 PSUMMIT I ACR20
ACR50
ACR70
65.2
Patients (%)
60
55.7
60.3 60
40
40
60
38.0
37.0
40
31.4
20
20
0
20
0 (n=184) (n=194)
(n=189)
16.3
18.0
21.2
0 (n=189) (n=205)
Placebo→ustekinumab 45 mg
(n=204)
Ustekinumab 45 mg
Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.
(n=189) (n=205)
(n=204)
Ustekinumab 90 mg
Ustekinumab HAQ responders at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I Week 24
Week 52
60
60
40
28.2
* 47.5
53.8
40
20
20
0
0 Placebo (n=206)
Placebo→ustekinumab 45 mg (n=189)
Ustekinumab 45 mg (n=205) HAQ response: ≥0.3 point improvement from baseline
51.3 47.4
Patients (%)
Patients (%)
* 47.8
Ustekinumab 90 mg (n=204) *p<0.001
Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.
Ustekinumab Median percent change from baseline in enthesitis scores at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I and PSUMMIT II PSUMMIT I Week
241
Week 522
(n=137) (n=140) (n=148)
(n=122) (n=133) (n=142)
(n=73)
0
0 Median change (%)
(n=72) (n=76)
0
0
0
PSUMMIT II Week 243
−20
−33.3
−40
p=0.098
−42.9 p=0.002
−60
−48.3
−50.0
p=0.008
p<0.001
−74.2
−80
−87.5
−83.3
−100 Placebo
Placebo→ustekinumab 45 mg
Ustekinumab 45 mg
Enthesitis scoring based on Modified MASES Index. Includes only randomized patients with enthesitis at baseline. 1. McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP0158. 2. Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4. 3 .Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs 2557.
Ustekinumab 90 mg
Ustekinumab Median percent change from baseline in dactylitis scores at Week 24 and Week 52 PSUMMIT I and PSUMMIT II PSUMMIT I Week (n=92)
241
Week 522
(n=99) (n=95)
0
PSUMMIT II Week 243
(n=86)
(n=97) (n=91)
0
(n=38)
0 Median change (%)
(n=48) (n=41)
0
0
0
−20
−40
−60
−64.6
−70.8 −75.0 * *
−80
−100
−100 −100 −100 Placebo
Placebo→ustekinumab 45 mg
Ustekinumab 45 mg
1. McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP0158. 2. Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4. 3 .Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs 2557.
Ustekinumab 90 mg *p<0.001
Ustekinumab Biztonságosság 52. hét PSUMMIT I EE & CO (PBO 45 mg)
UST 45 mg
UST 90 mg
189
205
204
Avg. duration of f/u, wks
29.75
50.41
50.21
Avg. exposure, no. of administrations
3.24
4.79
4.79
Patients with AEs
78 (41.3%)
137 (66.8%)
132 (64.7%)
Patients with Infections
39 (20.6%)
77 (37.6%)
84 (41.2%)
Patients treated, n
10 (5.3%) 12 (5.9%) Patients Week with SAEs Through 52: Patients with serious infections, or malignancies were reported No cases of TB, ≥1 opportunistic 1 (0.5%) 2 (1.0%) infection
7 (3.4%)
2 (1.0%) There were 3 MACE events: 2 MIs in PBO→45 mg group, 1 CVA in the UST 45 mg 0 All MACE events 0 will need to be0 Patients withno≥1 malignancy group, and events in the UST 90 mg group. adjudicated
Kavanaugh A, et al. Poster presented at the ACR/AHRP Annual Meeting, 10-14 Nov 2012, Washington DC. Abstract L4.
Ustekinumab – Aktiv PsA-ban szenvedőkben az ustekinumab • Szignifikánsan csökkenti az ízületi gyulladás tüneteit • Javítja a fizikai állapotot • Csökkenti az enthesitis és dactylitis indexet
– Az ustekinumab és a placebo biztonságossága hasonló volt.
McInnes IB, et al. Presented at EULAR Congress, June 6-9th 2012, Berlin, Germany. OP0158. Ritchlin CT, et al. ACR/AHRP 2012, November 10-14, Washington, DC, USA. Abs 2557.
REMSIMA • Infliximab –biosimilar • SPA-ban, RA-ban törzskönyvezéshez összehasonlító vizsgálatok • Extrapolált törzskönyv AP-ben
Apremilast • Acetamide, (C22H24N2O7S) • Szájon át szedhető • Foszfodieszteráz gátló (PDE4): cAMP-AMP átalakulását irányító enzim, • ami az inflammatorikus és antiinflammatorikus citokinek networkjéért felelős intracellurláris jelátvitelben játszik fontos szerepet
Apremilast • C22H24N2O7S
Apremilast psoriasisban és AP-ben
PALACE-study • Randomizáció: 1:1:1 • 16. héten • 24. héten: mindenki
PALACE study APR20 (N=168)
APR30 (N=169)
PBO/APR20 Week16, 24 (N=54, N=23)
PBO/APR30 Week 16, 24 (N=53, N=24
ACR20
63,0
54,6
48,9
63,2
40,5
ACR50
24,8
24,6
22,7
31,6
21,1 39,1
ACR70
15,4
13,8
2,3
10,5
10,5
65,2
21,7
Mellékhatások %
PBO (N=495) 14 (2,8)
APR 2x20mg (N=501) 63 (12,6)
APR 2x30mg (N=497) 82 (16,5)
diarrhea nausea
23 (4,6)
50 (10,0)
80 (16,1)
fejfájás
23 (4,6)
42 (8,4)
57 (11,5)
Felsőlégúti 15 (3,0) infekció
35 (7,0)
30 (6,0)
1 halál: multiorgan failure: APR 20) nem volt opportunista infekció, lymphoma, vasculitis, ill. TBC nem volt különbség a cardiovascularis eseményekben, RR változásban, a malignitásokban, ill. a laboratóriumi eltérésekben
%
PBO
APR 2x20 mg APR: 2x30 mg
SAE
3,8 % 3,4 %
3,8%
Secucinumab • Interleukin 17A ea.
AIN 457 A2206 • • • • • •
Kettősen vak, placebo kontrollált , 24 hetes Fázis II 3 országban, 11 centrumban Endpoint: ACR 20, 50, 70, DAS28, PsARC MASES, LDI, PASI Beválasztás: – 18-65 év között, legalább 3 duzzadt és nyomásérzékeny ízület, VAS: > 40 – Legalább 3 hónapos megelőző DMARD kezelés
AIN 457
Befejezte
AIN 457 Placebo 2x10mg/kg N=28 N= 14 25 (89,2%) 10 (71,4%)
Összesen N=42 35 (83,3%)
Megszakította 3 (10,7%)
4 (28,6%) 7 (16,7%)
Megszakítás oka: hatástalan
3 (21,4%) 5 (11,9%)
2 (7,1%)
Elsődleges végpont 6.héten szignifikancia
ACR20
AIN457 Placebo 2x10 mg/tskg N=23 N=13 9 (39%) 3 (23%)
ACR50
4 (17%)
1 (8%)
P=0,3946
ACR70
2 (9%)
0
P=0,4016
PsARC
10 (43%)
5 (38%)
P=0,5255
P=0,2731
24. héten
ACR20
AIN 457 placebo 2x10 mg/tskg 10 (43%) 2 (8%)
ACR50
4 (17%)
1 (9%)
ACR70
3 (13%)
1 (9%)
PsARC
11/22 (50%)
4 (36%
LDI
Induláskor
AIN457 Placebo 2x10 mg/kg N=13 N=24 6 5
Összesen
11
6. héten
4
5
9
24. héten
2
6
8
PASI Placebo N=13
Összesen
Induláskor Átlag (SD)
AIN457 2x10 mg/kg N=24 24 3,5
13 2,4
37 3,1
6. Héten Átlag (SD)
23 1,0
11 3,1
34 1,7
24. Héten Átlag (SD)
23 1,2
11 3,6
34 2,0
Mellékhatások Szervrendszerek AIN457 2x10 szerint mg/tskg (N=28) összesen
26 (92,9%)
Placebo N=14 11(78,6%)
infekciók
16 (57,1%)
7 (50,0%)
gastrointestin.
12 (42,9%)
3 (21%)
idegrendszeri
9 (32,1%)
1 (7,1%)
mozgásszervi
8 (28,6%)
7 (50%)
általános
8 (28,6%)
2 (14,3)
bőr-subcutan
7 (25,0%)
1 (7,1%)
SNP varicációk és betegválasz •
1) PsA patients carrying at least one rs240993 "T" allele (referred to herein as the "PsA non-response allele"), which is linked to TRAF3IP2 (TRAF3 interacting protein 2), display reduced response relative to PsA patients that do not carry any rs240993 "T" allele (i.e., patients homozygous for the rs240993 "C" allele);
•
2) PsA patients carrying at least one HLA-DRB1 *04 allele (referred to herein as a "PsA response allele") display improved response to secukinumab relative to PsA patients that do not carry any HLA-DRB1 *04 allele; and
•
3) PsA patients carrying at least one TNFSF15 (Tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 15) rs4263839 "A" allele (also referred to herein as a "PsA response allele") display improved response to secukinumab relative to PsA patients that do not carry any rs4263839 "A" allele.
•
Methods of treating psoriatic arthritis (psa) using il-17 antagonists and psa response or non- response alleles WO 2013077907 A1
TL1A SNP rs4263839 allele hatása PsA-ban szenvedő betegek szekukinab kezelésre adott válaszára
Tofacitinib • JAK4 gátlás • RA-ban törzskönyvezte az FDA, EMEA nem • Psoriasis • Fázis II vizsgálat Ap-ben: publikáció még nincs
