APLIKASI KOMPUTASI DAN MODELING BERBASIS POPULASI DALAM PENGEMBANGAN FORMULASI SEDIAAN TRANSDERMAL
UNIVERSITAS GADJAH MADA
Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
Oleh: Prof. Dr. Akhmad Kharis Nugroho, S.Si., M.Si., Apt.
APLIKASI KOMPUTASI DAN MODELING BERBASIS POPULASI DALAM PENGEMBANGAN FORMULAS I SEDIAAN TRANSDERMAL
UNIVERSITAS
GADJAH MAD A
Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar pada Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada
Diucapkan di depan Rapat Terbuka Dewan Guru Besar Universitas Gadjah Mada Pada tanggal15 September 2015 di Yogyakarta
Oleh: Prof. Dr. Akhmad Kharis Nugroho, S.Si., M.Si., Apt.
Assalamu' alaikum Wr. Wb. Yang saya hormati Ketua, Sekretaris, dan Anggota Majelis Wali Amanat Universitas Gadjah Mada Ketua, Sekretaris, dan Anggota Dewan Guru Besar, Universitas Gadjah Mada Ketua, Sekretaris, dan Anggota Senat Akademik Universitas Gadjah Mada Rektor dan Wakil Rektor Universitas Gadjah Mada Segenap oivitas akademika Universitas Gadjah Mada Rekan sejawat, tamu undangan, dan sanak-saudara yang saya Gintai.
Alhamdulillahi rabbilalamin Puji syukur marilah senantiasa kita panjatkan ke hadirat Allah Swt. yang telah memberikan ridho, karunia dan perkenan-Nya sehingga kita semua dapat hadir dengan kondisi sehat tiada kurang suatu apa pun dalam majelis yang terhormat ini untuk mengikuti pidato pengukuhan saya sebagai Guru Besar Ilmu Farmasetika pada Fakultas Fannasi Universitas Gadjah Mada. Selanjutnya, perkenankan saya menyampaikan terima kasih yang tidak terhingga kepada Ketua Dewan Guru Besar Universitas Gadjah Mada yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk berdiri di mimbar yang terhormat ini untuk menyampaikan pidato pengukuhan yang berjudul: APLIKASI KOMPUTASI DAN MODELING BERBASIS POPULASI DALAM PENGEMBANGAN FORMULASI SEDIAAN TRANSDERMAL Hadirin yang berbahagia, Sediaan transdermal adalah sediaan fannasi yang digunakan pada pennukaan kulit secara noninvasif, tanpa melukai jaringan dan tidak menimbulkan rasa sakit, dengan cara dioleskan, ditempelkan
2 atau disemprotkan sehingga terjadi proses permeasi molekul obat yang menembus lapisan-lapisan kulit menuju ke sirkulasi darah untuk memberikan efek fannakologi secara sistemik (Kalluri dan Banga, 2011). Pemakaian obat pada permukaan kulit telah dikenal dan dilakukan sejak zaman Mesir kuno (Turchin dan Adams, 2005). Pada waktu itu telah dikenal penggunaan bahan kimia seperti arsenik pada kulit untuk terapi kanker, serta pemanfaatan minyak hewan, garam dan susu asam untuk tujuan kecantikan kulit. Ratu Mesir yang legendaris, Cleopatra, mempunyai kebiasaan mandi susu untuk mendapatkan kemanfaatan asam laktat yang menghaluskan dan melembutkan kulit (Sharquie dkk., 2005). Madu dan royal jelly juga telah digunakan untuk mempercantik kulit sejak berabad-abad yang lalu (Burlando dan Comara, 2013). Oalam perkembangannya, berbagai terapi obat melalui rute kulit dengan beragam sediaan seperti salep, tapal obat maupun plester sederhana yang ditempelkan pada kulit telah dikenal semenjak abad ke-I6. Berbagai sediaan obat telah digunakan untuk tujuan terapi seperti pembesaran dan pengerasan limpa akibat penyakit Malaria, mengurangi rasa sakit, menurunkan suhu tubuh pada kondisi demam, serta menyembuhkan infeksi (Norton, 2005). Beberapa hal menarik telah dikenal pada masa itu terkait dengan transpor obat secara transdermal. Sebagai contoh, metode pembersihan kulit dan peningkatan dilatasi pembuluh darah di kulit, untuk meningkatkan absorpsi obat secara sistemik, telah umum dilakukan sebelum pemakaian sediaan salep atau tapal obat. Proses pembersihan kulit pada waktu itu menggunakan alkohol (wine) hangat. Bahkan sewaktu salep digunakan di area kulit yang luas, pasien diminta untuk berada di dekat perapian selama beberapa saat sebelum pemakaian sediaan tersebut (Norton, 2005). Seiring dengan perkembangan dan kemajuan ilmu dan teknologi sediaan transdermal yang bertujuan menghantarkan obat dengan efek sistemik, kemudian muncul sediaan krim, gel, patch, dan transdennal spray. Transdermal patch skopolamin merupakan patch pertama yang dipasarkan di Amerika Serikat sejak tahun 1979. Patch ini digunakan untuk mencegah mual karena mabuk perjalanan. Semenjak saat itu
3 sampai dengan sekarang, tidak kurang 20 produk patch dengan molekul obat tunggal dan atau kombinasinya telah disahkan oleh FDA untuk dipasarkan khususnya di Amerika Serikat (Prausnitz dan Langer, 2008). Walaupun jumlah sediaannya relatif terbatas, namun sediaan transdermal mempunyai pangsa pasar yang signifikan khususnya di negara-negara maju. Meskipun sediaan transdennal tidak diproyeksikan menjadi sediaan utama untuk penghantaran sebagian besar obat, namun perannya signifikan dalam penghantaran sebagian obat, karena faktor struktur molekul dan parameter farmakologinya (Gurtovenko dan Anwar, 2008). Nilai pemasaran produk transdermal pada tahun 2006 mencapai US $5,7 milyar (Gurtovenko dan Anwar, 2008), meningkat secara signifikan dari angka yang dilaporkan pada tahun 2004 yaitu sebesar US $2,2 milyar (Frost dan Sullivan, 2004). Data pasar di Amerika Serikat ini mengindikasikan bahwa produk-produk sediaan transdermal menyumbang tidak kurang dari 10% pangsa pasar untuk sediaan farmasi. Angka ini cukup signifikan, meskipun masih jauh di bawah pangsa pasar produk per oral yang mencapai 50% (Frost dan Sullivan, 2004). Salah satu faktor utama peringkat pangsa pasar sediaan transdennal adalah kepraktisan dan kemudahan penggunaan sediaan transdermal dibandingkan dengan penggunaan sediaan-sediaan yang lain (Arora dkk., 2008). Sediaan transdermal mempunyai banyak kelebihan jika dibandingkan dengan sediaan yang lain yaitu: 1) praktis, sederhana, dan mudah digunakan oleh pasien, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien dalam terapi; 2) mengurangi frekuensi pemakaian sediaan karena sediaan transdermal dirancang untuk digunakan dalam durasi yang relatif panjang bahkan sampai dengan beberapa hari; 3) mempunyai profil kadar obat dalam plasma yang lebih landai sehingga sesuai untuk obat yang diharapkan bekerja dengan durasi lebih lama dalam tubuh; 4) menghindarkan terjadinya interaksi yang kurang menguntungkan antara obat dengan saluran cerna, seperti obat rusak maupun saluran cerna terganggu (Prausnitz dan Langer, 2008).
4 Hadirin yang saya hormati, Selain dengan segala keunggulannya, upaya formulasi sediaan transdennal bukanlah hal yang mudah. Hal ini terjadi akibat upaya memasukkan obat secara noninvasif akan berhadapan dengan fungsi alamiah kulit sebagai organ pertahanan tubuh terhadap masuknya senyawa asing dari luar tanpa memandang apakah material asing tersebut merupakan material yang berbahaya atau justru sebaliknya karena dibutuhkan oleh tubuh untuk proses terapi (Kumar dan Philip, 2007). Sistem pertahanan yang sempurna tersebut diperoleh karena struktur unik yang ada pada lapisan kulit dengan keberadaan stratum komeum, epidennis, dan dermis. Stratum komeum dengan karakteristiknya sebagai lapisan epidermis terluar yang telah kehilangan sebagian besar air dan menjadi lapisan sel yang terkeratinisasi dan mati, merupakan sawar yang secara umum bersifat suka lemak (lipofilik). Hal ini terjadi karena pergerakan molekul obat pada lapisan ini harus melewati lemak yang terletak di sela-sela komeosit (sel-sel stratum komeum). Sel-sel ini berasal dari epidermis yang telah terkeratinisasi menjadi material "padat" dan sulit untuk dilewati oleh molekul obat (Naik dkk., 2000). Rute ini membawa konsekuensi bahwa semakin lipofilik suatu obat, maka semakin mudah pula molekulnya melewati stratum komeum. Selanjutnya, di bawah stratum komeum terdapat epidermis dan dennis yang merupakan lapisan sel-sel yang hidup dan kaya dengan air (Barry, 1983; McGrath dkk., 2008). Fungsi sawar pada kedua lapisan ini lebih didominasi oleh keberadaan air sehingga obat yang suka air yang lebih mudah melewatinya. Gabungan 2 karakter tipe sawar tersebut mengakibatkan hanya obat dengan karakter lipofilisitas moderat, dengan nilai logaritma koefisien partisi (Log P) antara 1 sampai dengan 3, yang dapat melewati kulit dengan relatif mudah (Prausnitz dkk., 2004; Singh dan Morris, 2011). Faktor lain yang dapat memengaruhi proses masuknya obat ke dalam darah adalah jarak yang relatif jauh antara permukaan kulit, tempat diaplikasikannya obat dalam sediaan transdermal, dengan pembuluh darah di dalam kulit. Hal ini berkontribusi pada perlambatan proses
5
masuknya obat ke dalam darah pada rute transdermal dan ini menjadi salah satu faktor yang menyebabkan profil kadar obat dalam plasma yang lebih landai jika dibandingkan dengan kadar obat oleh hasil absorpsi enteral (Levin dan Maibach, 2012). Profil yang landai ini, jika levelnya melampaui konsentrasi mInImUm tercapainya efek farmakologi (KEM) sangat menguntungkan, karena dapat memperpanjang durasi terapi dan memperkecil kemungkinan fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma yang berimplikasi klinis. Namun demikian, karakteristik profil konsentrasi obat dalam plasma seperti ini membatasi jumlah obat yang dapat. diformulasikan dalam sediaan transdennal, karena dalam sebagian besar kasus, kadar obat tidak cukup tinggi untuk mencapai KEM tersebut (Nugroho, 2013). Terkait dengan terbatasnya jumlah kandidat obat yang sesuai untuk penghantaran transdennal tersebut, maka evaluasi potensi suatu senyawa obat sebelum dikembangkan dan diformulasikan dalam sediaan transdermal memegang peranan yang krusial. Studi preformulasi ini juga semakin penting mengingat proses pengembangan fonnulasi sediaan transdennal memerlukan biaya yang tiqak sedikit. Hadirin yang saya mu/iakan, Potensi suatu senyawa obat dengan struktur molekul tertentu dapat diprediksikan secara in silica dengan beberapa piranti lunak dan diuji dengan rangkaian uji in vitro dan in vivo (Nugroho, 2013). Prediksi in silica, misalnya, dapat memanfaatkan piranti lunak komersial, salah satu contohnya adalah SKIN-CAD, yang dapat memberikan prediksi awal kemampuan suaw senyawa obat untuk berpermeasi secara transdermal (Anroop, 2011). Informasi hasil prediksi in silica memerlukan klarifikasi lebih jauh dengan studi in vitro dan in vivo. Studi in vitro adalah studi untuk menggambarkan suatu proses tertentu yang dilakukan di luar tubuh makhluk hidup yang dilakukan dengan menggunakan alat gelas (vitreus) dengan atau tanpa menggunakan organ yang diambil dari tubuh makhluk hidup atau tiruannya. Studi in vitro yang sesuai dalam
6 hal ini adalah studi difusi atau transpor obat menembus kulit yang dapat memberikan gambaran kecepatan penembusan dan transpor obat melalui kulit. Pada studi difusi ini, kulit, yang idealnya berasal dari kulit manusia, digunakan. Jika kulit manusia tidak dapat diperoleh karena berbagai pertimbangan, uji transpor transdermal dapat dilakukan dengan menggunakan kulit 'hewan. Berbagai tipe kulit hewan dapat digunakan misalnya kulit tikus, kelinci, guinea pig, babi, dan rhesus monkey (Macaca mulatta) (Godin dan Touitou, 2007) maupun kulit selongsong ular Western Rat Snake (Elaphe obsolete) (Hoh dkk., 1990). Jika kulit manusia maupun hewan tidak dapat diperoleh, kulit buatan, baik yang sifatnya sederhana seperti membran lipid buatan maupun yang kompleks, seperti yang diperoleh dari hasil kultur jaringan epidennis manusia, dapat menjadi alternatifnya. Melalui studi in vitro, konsentrasi obat di dalam darah yang dapat dicapai pada pemberian sediaan tersebut secara transdennal, dapat diestimasikan. Hal ini sangat penting terkait dengan kelanjutan prospek pengembangan obat tersebut dalam sediaan transdermal ini. Suatu uji in vitro dilakukan dengan menempatkan jaringan kulit pada seperangkat alat gelas yang dikenal sebagai sel difusi. Dewasa ini, berbagai bentuk sel difusi telah digunakan dengan berbagai variasinya. Secara umum, gambaran sel difusi terdiri dari 2 kompartemen (ruang) atau bagian yang dipisahkan dengan membran kulit. Rangkaian alat sel difusi ini dapat berorientasi vertikal maupun horizontal yang dilihat atas dasar arah pergerakan molekul obat menembus kulit (Barry, 1983). Salah satu kompartemen (ruang) sel difusi tersebut diisi dengan larutan atau fonnulasi obat. Bagian ini disebut sebagai kompartemen atau fase donor. Bagian kedua, yaitu fase aseptor atau penerima, umumnya berisi larutan dapar fosfat pH 7,4 yang digunakan sebagai representasi sederhana cairan plasma. Selama studi, transpor in vitro terjadi, yaitu perpindahan obat dari fase donor menembus kulit menuju fase aseptor. Berbagai variasi sel difusi telah dikembangkan dewasa ini, namun secara umum sel difusi dapat digolongkan menjadi 2 tipe, yaitu tipe statis dan tipe dinamis. Sel difusi tipe statis adalah sel difusi
7 dengan cairan medium (dapar) pada fase aseptor tidak berpindah tempat dan hanya bergerak karena adanya proses pengadukan. Sebaliknya, pada sel difusi tipe dinamis, cairan medium fase aseptor merupakan cairan yang mengalir secara terus-menerus selama studi dilakukan. Proses mengalimya cairan ini dimungkinkan dengan menggunakan suatu pompa peristaltik yang dapat diprogram secara otomatis untuk menghasilkan aliran larutan dapar secara terusmenerus (kontinu) dengan kecepatan yang dikehendaki. Pada semua studi difusi in vitro selalu dilakukan pengukuran dan penentuan kecepatan perpindahan obat dari fase donor melewati kulit dan masuk ke fase aseptor. Proses perpindahan massa dalam suatu proses difusi, secara matematis telah diekspresikan oleh Hukum Fick I dan Hukum Fick II (Lampiran 1). Implementasi kedua hukum Fick ini menghasilkan sistem persamaan diferensial kompleks yang dikenal sebagai PDE (partially dijJerential equation) yang melibatkan persamaan diferensial dengan penurunan terhadap parameter waktu dan parameter jarak permeasi. Kondisi ini membatasi aplikasinya yang tidak sederhana, dan memerlukan penyelesaian secara numerik. Dengan beberapa batasap kondisi awal dan penyederhanaan asumsi yang digunakan, sistem PDE yang relatif rumit tersebut dapat dikonversi menjadi ODE (ordinary dijJerensial equation) yaitu sistem persamaan diferensial dengan hanya satu variabel yang diturunkan, dalam hal ini adalah terhadap waktu. Penyederhanaan ini memudahkan aplikasi dan interpretasinya. Dalam analisisnya, suatu studi difusi, pada umumnya digunakan untuk mengestimasikan: 1) fluks, yaitu kecepatan transpor obat dalam massa atau jumlah molekul obat yang menembus membran per satuan luas per waktu dan 2) permeabilitas membran, yaitu ukuranjarak yang ditempuh obat di dalam membran dalam waktu tertentu (Barry, 1983). Parameter fluks digunakan lebih jauh untuk mengestimasikan massa obat yang dapat melewati membran kulit. Hal ini diasumsikan bahwa proses penembusan membran in vitro merupakan representasi penembusan membran in vivo, yaitu setelah melewati sawar kulit, obat akan memasuki sirkulasi sistemik. Jika informasi tentang parameter fannakokinetika dan disposisi obat, khususnya klirens, tersedia, maka
8 konsentrasi obat yang mencapai sirkulasi sistemik akan dapat disimulasikan. Dengan mempertimbangkan proses perjalanan obat menembus kulit sebagaimana telah diuraikan di depan, maka prediksi matematis yang paling sederhana untuk memprediksikan konsentrasi obat dalam plasma adalah dengan model pemejanan obat dengan kecepatan konstan sebagaimana yang digunakan dalam model infus intra-vena (Singh dkk., 1995). Dalam hal ini, asumsi yang digunakan bahwa fluks dapat mewakili kecepatan masuk (input rate) obat ke dalam plasma dan bemilai konstan, sebagaimana berlaku pada pemejanan obat secara infus intra-vena. Fluks akan memiliki nilai konstan pada saat transpor mencapai kondisi tunak. Metode ini memiliki kelemahan yang mendasar, yaitu asumsi tercapainya kondisi tunak secara spontan atau sangat cepat, dan ini merupakan hal yang pada umumnya sulit tercapai dalam proses transpor yang sebenamya. Selanjutnya, mengingat adanya waktu laten (lag time) difusi sebagai gambaran 33% dari durasi waktu yang diperlukan untuk mencapai kondisi tunak. Lag time ini, pada umumnya, mempunyai nilai tertentu yang signifikan. Selanjutnya, metode ini juga memiliki kekurangan yaitu data untuk mengestimasikan fluks dipilih dari sebagian data yang dianggap mewakili fase tunak transport, data di luar kondisi itu diabaikan dan tidak ikut digunakan dalam analisis (Nugroho dkk., 2004). Pendekatan yang lain, adalah dengan menggunakan pendekatan berbasis transpor antarkompartemen yang memandang difusi oQat menembus kulit menuju ke fase aseptor merupakan proses migrasi molekul obat melewati ruangan atau tempat yang berbeda karaktemya (atau yang kemudian dikenal sebagai kompartemen). Pendekatan ini pertama kali diusulkan oleh Guy dan kolega pada transpor transdennal pasif (1982). Selanjutnya, Nugroho dkk. mengusulkan model kompartemen untuk menjelaskan proses transpor obat secara transdennal iontoforesis in vitro (Nugroho dkk., 2004) dan in vivo (Nugroho dkk., 2005). Iontoforesis merupakan metode transpor transdennal dengan menggunakan arus listrik pada intensitas rendah (kurang dari 0,5 mA per cm2 luas kulit) sebagai pemacu transpor obat (Batheja dkk., 2006).
9 Pada kedua pendekatan tersebut, kulit dipandang sebagai salah satu kompartemen antara yang akan dilalui oleh molekul obat dalam perjalanannya dari fase donor (in vitro) atau patch transdermal (in vivo) menuju ke fase aseptor (in vitro) atau sirkulasi sistemik (in vivo). Proses perjalanan obat tersebut dapat berlangsung secara sederhana dalam satu alur, tetapi juga mungkin sangat kompleks yang melibatkan beberapa alur obat secara paralel menuju ke sirkulasi sistemik. Dalam hal ini, beberapa lag compartment dikenal, baik yang dapat dideduksi secara anatomi maupun bersifat teoritis, yang dianggap sebagai tempat atau ruangan tertentu yang menahan laju migrasi obat dalam durasi waktu tertentu (Nugroho dkk., 2014). Pendekatan berbasis kompartemen tersebut membawa keuntungan bahwa analisis data tidak tergantung pada tercapai tidaknya kondisi tunak sebagai prasyarat sebagaimana pada metode difusi lag time. Komputasi modeling juga memungkinkan untuk mendapatkan informasi prediksi matematis mekanisme yang mendasari proses transpor transdermal. Meskipun demikian, perlu diakui bahwa penerapan analisis berbasis kompartemen ini memerlukan piranti lunak khusus yang dapat membantu dalam komputasi dan analisis model matematis. Terkait hal ini, penggunaan piranti lunak untuk curve fitting menjadi kebutuhan yang tidak dapat ditawar lagi. Walaupun piranti lunak curve fitting yang andal pada umumnya bersifat komersial dengan harga lisensinya yang dapat mencapai ribuan US$ per tahun, namun demikian masih tersedia beberapa piranti lunak yang gratis (freeware) ataupun berlisensi terbuka (open source) dengan berbagai fitur yang relatif baik dan memadai. Salah satu persyaratan untuk mendukung analisis data transdenTIal yang baik adalah kemampuan piranti lunak untuk menganalisis rangkaian persamaan diferensial (ODE) secara langsung dengan pendekatan numerik sehingga analisis data dapat dilakukan dengan lebih cepat dan akurat tanpa memerlukan tahapan integrasi ODE secara terpisah. Beberapa piranti lunak gratis seperti WinSAAM (Stefanovski dkk., 2003) dan ADAPT II (Callegari dkk., 2002) juga dilengkapi dengan fitur ini.
10 WinSAAM merupakan piranti lunak versi Windows untuk CONSAAM, yang digunakan untuk memodelkan berbagai proses dalam sistem biologis dengan berdasarkan pada pendekatan model kompartemen. Piranti lunak ini dikembangkan pada tahun 1980 di National Institute of Health (NIH) oleh Dr. Ray Boston, yang berasal dari School of Veterinary Medicine the University of Pennsylvania USA. WinSAAM bahkan mempunyai kemampuan menerjemahkan rangkaian ODE sekompleks apa pun, cukup dengan menuliskan kode notasi parameter model sesuai dengan kaidah piranti lunak ini (Stefanovski dkk., 2003). Hal ini merupakan kelebihan yang bahkan tidak ditemukan di piranti lunak modeling komersial seperti Winnonlin dan Kinetica dengan penulisan rangkaian persamaan ODE secara eksplisit yang masih diperlukan. Fitur ini sangat membantu dalam proses modeling dan analisis data yang dilakukan terutama ketika bekerja dengan model dengan rangkaian ODE yang cukup kompleks dan panjang. Hadirin yang terhormat, Ironisnya, walaupun tersedia piranti lunak yang dapat digunakan secara gratis sekalipun, analisis data studi transdennal dengan komputasi modeling masih sangat terbatas. Penelusuran terhadap database Pubmed-Medline dengan kata kunci "Transdermal AND model AND compartment' padafields judul dan abstrak dari semua database sejak 1966 menunjukkan jumlah penelitian total yang tidak mencapai angka 50 publikasi. Kesan bahwa analisis modeling mahal, rumit, dan tidak mudah dioperasikan mungkin masih menjadi stigma negatif yang perlu diluruskan. Namun demikian, di sisi lain, hal ini juga merupakan peluang bagi para peneliti bidang transdermal di Indonesia untuk memanfaatkan dan mengembangkan analisis berbasis kompartemen Inl.
Berbagai keunggulan metode ini perlu untuk terus diinformasikan. Penguasaan dasar terhadap piranti lunak memang dibutuhkan. Namun demikian tersedianya piranti lunak gratis semacam WinSAAM yang relatif tidak sulit pemakaiannya
11 merupakan salah satu keuntungan penting. Dengan sedikit pengenalan dan pembiasaan dengan berbagai latihan secukupnya akan menjadi bekal memadai untuk memulai analisis dan komputasi dasar menggunakan piranti lunak ini. Hadirin yang saya hormati, Keunggulan lain pendekatan modeling yaitu dimungkinkannya untuk mengembangkan analisis korelasi transpor transdermal in vitro dan in vivo (IVIVC) secara kuantitatif. Pendekatan ini dapat menghasilkan model prediktif yang memungkinkan estimasi secara kuantitatif respons in vivo berdasarkan level respons in vitro yang diperoleh (Nugroho dkk., 2006). Model korelasi in vitro-in vivo yang valid mempunyai arti strategis karena selain menekan biaya eksperimental dengan berkurangnya kebutuhan untuk melakukan uji in vivo, juga dapat menekan jumlah hewan dan atau subyek uji manusia baik yang sehat maupun sakit (pasien) yang per1u dilibatkan dalam suatu uji klinik terhadap formulasi suatu sediaan transdennal. Lebih jauh, pendekatan modeling kuantitatif sebagaimana diuraikan di depan dapat juga dikombinasikan dengan pendekatan berbasis populasi yang telah mulai dikembangkan sejak 1972 (Sheiner dkk., 1972) terutama da1amanalisis modeling data farmakokinetik dan fannakodinamik atau yang popular sebagai model PK/PD (Owen dan Fiedler-Kelly, 2014). Pada komputasi konvensional digunakan pendekatan individual atau serial sampling yang menggunakan metode two-stage approach, yaitu analisis data dilakukan dengan fokus per individu subyek uji, dan nilai parameter populasi ditentukan berdasarkan rata-rata nilai individual semua subyek tersebut. Pada pendekatan berbasis populasi, proses kalkulasi melakukan estimasi secara langsung terhadap nilai populasi setiap parameter model beserta nilai variabilitas antarsubjek untuk setiap parameter dalam populasi tersebut. Lebih jauh, mengingat proses analisis dilakukan terhadap seluruh populasi sebagai satu kesatuan, pendekatan berbasis populasi ini memungkinkan menggunakan sparse sampling data, yaitu data yang tidak lengkap
12 atau terbatas pada satu subyek namun di1engkapidan dikontribusikan oleh data yang diambi1dari subjek lain dalam populasi. Sebagai contoh, studi farmakokinetik terhadap sediaan transdermal diperlukan data yang mewakili fase absorpsi, eliminasi dan, jika relevan juga diperlukan, fase distribusi. Kelengkapan data semua fase ini dapat diperoleh dari banyak subjek sehingga frekuensi pengambilan sampel darah pada setiap individu subjek dapat diminimalkan, misalnya, hanya diambil satu sampel per subjek. Keadaan ini tentunya lebih praktis dan bersahabat untuk para subjek, terutama ketika bersinggungan dengan subjek pasien terutama anakanak dan atau manula, yang tidak memungkinkan untuk pengambilan sampel darah dalam frekuensi dan volume yang besar. Pendekatan populasi memerlukan piranti lunak khusus yang mempunyai kapabilitas untuk melakukan proses komputasi kompleks untuk memperhitungkan parameter populasi (fixed value) dan variabilitas antarsubjek yang akan menentukan besaran parameter per . individu subjek. Piranti lunak pertama yang dikembangkan dan menjadi golden standard analisis populasi adalah NONMEM, yang mempunyai kepanjangan NON linear Mixed Effect Modeling. NONMEM pada awalnya dikembangkan oleh Lewis Sheiner, Stuart Beal dan NONMEM Project Group di University of California, dan telah digunakan selama lebih dari 30 tahun untuk analisis komputasi berbasis populasi oleh kalangan akademisi, perusahaan farmasi dan komunitas pemode1 PK/PD. Dalam perkembangannya NONM.EM dikembangkan lebih jauh menjadi piranti lunak komersial oleh Globomax dan kemudian oleh ICON Development Solutions (Frame,
2006).
.
Selain yang bersifat komersial, beberapa piranti lunak nonkomersial yang dapat digunakan dalam modeling berbasis populasi ini juga tersedia. WinBUGS adalah salah satu piranti lunak untuk mengestimasikan parameter populasi dan variabilitas dalam populasi yang bekerja berdasarkan konsep Statistik Bayes. Piranti lunak ini merupakan salah satu hasil dari proyek BUGS (Bayesian inference Using Gibbs Sampling) yang menggunakan pendekatan metode Markov Chain Monte Carlo (MCMC). Proyek ini dimulai
13 pada tahun 1989 oleh MRC Biostatistics Unit, di Universitas Cambridge, bekerja sarna dengan Imperial College School of Medicine at St Mary's, London (Ntzoufras, 2011). Monolix merupakan altematif lain yang dapat digunakan dalam modeling populasi. Dengan menggunakan pendekatan algoritma SAEM (Stochastic Approximation Effect Model) dan dengan menggunakan MATLAB library sebagai core-nya, Monolix menjadi salah satu altematif yang andal dalam analisis berbasis populasi. Lisensi free for academic menjadi satu keuntungan sehingga memungkinkan pemakaian secara lebih luas dalam modeling (Chan dkk.,2011). Analisis berbasis populasi juga memungkinkan analisis kuantitatif korelasi antara respon farmakokinetik dan atau farmakodinamik terhadap faktor kovariat dalam populasi. Sebagai contoh, besaran parameter farmakokinetik absorpsi, distribusi, dan eliminasi suatu obat mungkin dipengaruhi secara signifikan oleh jenis kelamin, usia, bobot badan, bangsa, ras atau suku, pola diet, kondisi kesehatan tertentu, dan sebagainya (Frame, 2006). Pendekatan populasi ini juga memungkinkan untuk. mengorelasikan antara data transpor in vitro terhadap profit transpor in vivo (fannakokinetik) maupun respons farmakodinamik. Nugroho dan kolega (2006) melakukan pendekatan analisis berbasis populasi yang menghubungkan antara data transpor in vitro dan in vivo (fannakokinetik) serta respons farmakodinamik untuk pemberian suatu senyawa dopamine agonis 5-0H-DPAT secara transdermal iontoforesis pada tikus. Model in vitro dan in vivo menggunakan NONMEM menghasilkan model prediktif yang memungkinkan simulasi efek farmakodinamik berdasarkan profil transpor in vitro. Hadirin yang berbahagia, Sebelum mengakhiri pidato pengukuhan ini, perkenankan saya menyampaikan kesimpulan dan rekomendasi terkait dengan topik modeling berbasis populasi untuk studi transdermal ini. Bahwa modeling kompartemen memberikan banyak keuntungan diantaranya memungkinkan analisis secara matematis mekanisme transpor serta
14 prediksi secara kuantitatif profil kecepatan transpor dan kadar obat di dalam darah. Analisis semacam ini juga memungkinkan untuk mendapatkan korelasi kuantitatif transpor in vitro dan in vivo sehingga jumlah studi in vivo yang memerlukan keterlibatan subjek manusia dan hewan dapat ditekan. Lebih jauh, analisis berbasis populasi memberikan nilai tambah, yaitu data parameter yang diperoleh dapat lebih realistis merefleksikan nilai parameter dalam populasi, jika dibandingkan dengan hasil analisis berdasarkan pendekatan individual. Pendekatan populasi memungkinkan analisis dengan sparse sampling data sehingga sangat sesuai untuk proses studi yang melibatkan pasien, terutama pasien anak dan manula. Komputasi analisis berbasis populasi ini, bahkan, dapat dilakukan dengan piranti lunak yang dapat diperoleh secara gratis seperti Monolix dan WinBUGS. Pendekatan modeling populasi ini sebenamya tidak terbatas hanya untuk analisis data transpor transdermal, namun dapat dilakukan hampir di semua aspek studi kefarmasian dan kesehatan. Oleh karena itu, sebagai penutup pidato ini, izinkan saya mengajak para peneliti yang relevan untuk bersama-sama menggunakan dan memopulerkan penggunaan model kompartemental berbasis populasi di Indonesia. Hadirin yang saya hormati, Sebagai penutup dari pidato pengukuhan ini, perkenankanlah pertama-tama saya dan keluarga menghaturkan rasa syukur ke hadirat Allah Swt. Alhamdulillaahirabbil'alamiin segala puji bagi Allah Swt., Tuhan Pemilik alam semesta ini, yang atas segala perkenan, karunia, rahmat dan anugerah-Nya, pada hari ini saya dapat berdiri di mimbar yang mulia dan terhonnat ini untuk menyampaikan pidato pengukuhan sebagai guru besar ilmu Farmasetika pada Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada. Selanjutnya, perkenankan pada kesempatan ml saya menyampaikan ungkapan terima kasih yang sebesar-besamya kepada Pemerintah Republik Indonesia melalui Menteri Riset, Teknologi dan Pendidikan Tinggi Republik Indonesia yang telah menyetujui pengangkatan saya sebagai Guru Besar terhitung mulai 1 Desember
15 2014. Terima kasih dan penghargaan yang tinggi saya sampaikan kepada yang terhormat Rektor Universitas Gadjah Mada beserta para Wakil Rektor dan jajarannya, pimpinan dan anggota Majelis Wali Amanat, pimpinan dan anggota Senat Akademik, serta pimpinan dan Anggota Dewan Guru Besar UGM. Saya juga menyampaikan terima kasih yang sebesar-besamya kepada yang terhormat Dekan, para Wakil Dekan dan jajarannya di Fakultas Farmasi UGM, Ketua Senat dan anggota Senat Fakultas Farmasi, Ketua, Sekretaris, dan anggota Bagian Farmasetika, serta seluruh civitas akademika Fakultas Farmasi UGM atas nasihat, masukan, saran, bantuan dan petsetujuannya, sehingga proses pengusulan jabatan Guru Besar saya dikaruniai keberhasilan. Ungkapan terima kasih yang tulus saya sampaikan kepada semua guru saya pada pendidikan dasar dan menengah yang tidak dapat saya sebutkan semuanya satu per satu, yang telah mendidik dan membimbing semenjak saya belum bisa membaca dan menulis sampai menjadi seorang dosen dan guru besar saat ini. Kepada semua guruguru saya di TK Rimbani Keling Jepara, SD Negeri 2 Keling Jepara, SMP Negeri 1 Keling Jepara, dan SMA Negeri 1 Jepara, wabilkhusus. Aim. Budhe Dhoerijatoen, Aim. Bapak Karyanto, Aim. Mas Sudiyat, Bapak Ali Munthoha, Bapak Drs. Soewardi HP, Drs. Mardjono, dan Drs. Anies Chumadi, ungkapan tulus terima kasih dari seorang murid yang tidak akan pemah dapat membalas kebaikan Bapak/lbu semua, saya ungkapkan dari lubuk hati yang terdalam. Semoga amal sholeh Bapak/lbu mendidik dan membimbing muridmu ini mendapat balasan yang terbaik dari Allah Swt. Terima kasih juga saya haturkan untuk para dosen di Fakultas Farmasi UGM yang telah memberikan bimbingan dan ilmu dan wawasannya selama saya menempuh pendidikan di strata sarjana, profesi apoteker, dan magister di Universitas Gadjah Mada ini. Ungkapan terima kasih saya haturkan untuk Ibu Dra. Amini, S.u., Apt. selaku dosen pembimbing akademik yang telah banyak mengarahkan studi semasa menjadi mahasiswa; Ibu Dra. Siti Oemi Alifah, Apt., Bapak Prof. Dr. Suwaldi Martodihardjo, M.Sc., Apt. dan Bapak Dr. Tedjo Yuwono, S.U, Apt. selaku pembimbing yang telah banyak membukakan wawasan, pengetahuan dan membagikan
16 pengalamannya dalam penelitian, dan telah dengan penuh kesabaran membimbing saya menyelesaikan skripsi dan tesis sebagai salah satu kelengkapan menyelesaikan strata pendidikan sarjana dan magister di Universitas Gadjah Mada. Ungkapan terima kasih secara khusus juga saya haturkan kepada AIm. Bapak Prof. Drs. Mohammad Anief, Apt, Bapak Prof. Dr. Achmad Mursyidi, MoSco,Apt., Bapak Prof. Dr. Ibnu Gholib Gandjar, DEA, Apt., Bapak Prof. Dr. Marchaban, DESS, Apt., dan Bapak Prof. Dro Subagus Wahyuwono, MoSc., Apt., selaku para dekan Fakultas Fannasi UGM semasa saya menempuh studi sarjana sampai dengan saya bekerja sebagai dosen sekarang ini, yang telah memberikan banyak bantuan, nasihat, wejangan, wawasan dan inspirasinyaoUngkapan terima kasih yang tulus juga saya sampaikan kepada Bapak Prof. Dr. Achmad Fudholi, DEA, Apt. yang telah memberikan motivasi, dorongan, dan wawasan pada awal masa-masa saya meniti karier sebagai dosen di bagian Fannasetika Fakultas Fannasi UGM semenjak 1 Januari 19960 Terima kasih juga kami sampaikan kepada Prof. DroUmar Anggara Jenie,M.Sc., Apt., Prof. Dr. Retno Sunanniningsih Soedibyo, M.Sco, Apt., Prof. Dr. Marchaban, DESS, Apt., Dr. Achmad Pumomo, Apt. dan Dr. Agustinus Yuswanto, SU, Apt. selaku tim task force QUE Project Fakultas Fannasi UGM yang telah menyetujui pendanaan studi saya selama 4,5 tahun di Leiden Universiteit, Belanda. Ungkapan terima kasih juga saya sampaikan kepada Prof. Dr. Lukman Hakim, MoSco, Apt. dan Prof. Dr. Sri Sulihtyowati Soebagyo, Apt. yang telah memberikan semangat dan nasihat dalam menempuh studi S3 dj 1uar negerioSemoga amal baik Bapak/Ibu sekalian mendapat balasan Allah Swt. dengan kebaikan yang berlipat ganda. Amin. Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada Prof. Dr. Joke A. Bouwstra dan Prof. Dr. Meindert Danhof se1akuPromotor Disertasi saya di Divisi Drug Delivery Technology, Leiden/Amsterdam Center for Drug Research, Leiden Universiteit, Leiden, Belanda yang telah membimbing dengan penuh kesabaran sehingga saya dapat menyelesaikan studi S3 tepat waktu. Ungkapan terima kasih dan kasih sayang juga ingin saya curahkan untuk keluarga tercinta, istriku Dr. Nining Sugihartini, MoSio, Apt. atas segala cinta, kasih sayang, dukungan, doa dan
17 kesabarannya dalam mendampingi saya menunaikan semua tugas dan kewajiban dengan penuh ketulusan, terutama di waktu-waktu sulit sewaktu saya menempuh pendidikan program Doktor di Belanda selama 4 tahun dari 2001 sampai dengan 2005. Untuk anandaku, Muhammad Rofi Kharismawan, Naila Nurul Setyaningtyas, dan Muhammad Fahreza Ramadhan, terima kasih atas semua doa, dukungan, cinta dan bakti yang Ananda sekahan berikan. Kahan semua adalah belahan jiwa yang menjadt penyemangat dan penyejuk jiwa dalam kehidupan orangtuamu ini. Untuk anandaku Rofi, terima kasih Bapak ucapkan atas pengertian dan ketulusanmu di waktu kecilmu di mana bapakmu ini terpaksa melewatkan sebagian dari masa-masa kebersamaan denganmu. Percayalah anakku, walaupun waktu itu kita terpaksa berjauhan, engkau senantiasa ada di hati Bapak, di setiap helaan nafas ayahmu. Naila dan Fahreza, kehadiran ananda berdua di waktu-waktu penting menjelang ujian pendadaran disertasi dan pada saat proses pengajuan sebagai guru besar, merupakan karunia Allah Swt. yang tiada terkira kepada orangtuamu ini. Semoga kelak anandaku bertiga menjadi insan yang shalih dan shalihah yang senantiasa mengabdikan diri untuk agama, bangsa, dan orang tua. Kepada keluarga kakak dan adik-adik, saya juga ucapkan terima kasih atas doa dan dukungannya sehingga tahapan penting yang menjadi idaman semua dosen, yaitu mencapai jabatan guru besar ini, dapat tercapai. Kepada keluarga kakanda, Ir. Wahyu Sulistiyanto dan Ir Yupi Arniati Rukmini, keluarga drh. Nuraini Khanifah dan Aminullah, S.P., keluarga Bambang Sugihartana, S.T. dan Listyani Natalia, S.E., keluarga Nina Triningsih, M.Sc., M.Ec.Dev. dan Meiyanto Eko Sulistyo, M.Eng., serta keluarga Catur Widodo, A. Md. dan Rahmawati, S.Pd. las. diucapkan terima kasih. Terima kasih dan salam honnat saya haturkan kepada kedua orang tua saya, ayahanda AIm. Bapak Achmad Wahjoedi dan Ibu Hj. Ismoenijati yang telah melahirkan, mendidik, dan membesarkan saya dengan curahan kasih sayang dan doa yang tak pernah putus. Semoga Allah Swt. senantiasa memberikan pahala yang berlimpah dan tiada pernah putusnya kepada Ibunda dan AIm. Ayahanda tercinta. Terima kasih dan salam honnat saya sampaikan kepada kedua mertua saya,
18 Bapak H. Tedjo Suharsono dan Ibu Wagiyah, atas kasih sayang, bantuan, dan doanya. Semoga jabatan Guru Besar ini dapat menjadi persembahan bakti kepada keempat Bapak dan Ibu saya. Akhimya, izinkanlah saya mengucapkan terima kasih kepada hadirin yang terhormat sekalian, yang tidak dapat saya sebutkan satu per satu atas kesediaan dan keikhlasannya dalam mendengarkan pidato pengukuhan saya. Semoga Allah Swt., membalas amalan Bapak, Ibu dan Saudara sekalian dengan pahala yang berlipat. Kepada Ketua dan Sekretaris Dewan Guru Besar serta Bapak-Ibu hadirin, saya memohon maaf jika dalam pidato ini terdapat bagian kata atau hal-hal yang kurang berkenan. Alhamdulillahi rabbi! 'aalamin. Wassalamu 'alaikum wa rahmatullaahi wa barakaatuh.
19 DAFT AR PUST AKA
Anroop, 2011. "SKIN-CAD Features - Biocom Systems, Inc." URL: http://www.biocom.co.jp/english/skin-cad/features.html (diakses tanggal1811112011). Arora, A., Prausnitz, M.R., dan Mitragotri, S., 2008. "Micro-scale Devices for Transdermal Drug Delivery". International Journal of Pharmaceutics, 364: 227-236. Barry, B.W., 1983. Dermatological Formulation: Percutaneous Absorption. Marcel Dekker Inc., New York. Batheja, P., Priya, B., Thakur, R., Rashmi, T., Michniak, B., dan Bozena, M., 2006. "Transdermal Iontophoresis". Expert Opinion on Drug Delivery, 3: 127-138. Burlando, B. dan Comara, L., 2013. "Honey in Dennatology and Skin Care: A Review". Journal of Cosmetic Dermatology, 12: 306313. Callegari, T., Caumo, A., dan Cobelli, c., 2002. "Generalization of Map Estimation in SAAM II: Validation Against ADAPT II in a Glucose Model Case Study". Annals of Biomedical Engineering, 30: 961-968. Chan, P.L.S., Jacqmin, P., Lavielle, M., McFadyen, L., dan Weatherley, B., 2011. "The Use of the SAEM Algorithm in MONOLIX Software for Estimation of Population Phannacokinetic-Pharmacodynamic-Viral Dynamics Parameters of Maraviroc in Asymptomatic HIV Subjects". Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 38: 41-61. Frame, B., 2006. Mixture Modeling with NONMEM V. hal. 723-757. Frost dan Sullivan, 2004. "Emerging Technologies in Drug Delivery", World Pharmaceutical Frontiers, 3: 167- 170. Godin,. B. dan Touitou, E., 2007. "Transdennal Skin Delivery: Predictions for Humans from in Vivo, ex Vivo and Animal Models". Advanced Drug Delivery Reviews, 59: 1152-1161. Gurtovenko, A.A. dan Anwar, J., 2008. "Breaching the Skin". World Pharmaceutical Frontiers, 13: 46 - 49. Guy, R.H., Hadgraft, 1., dan Maibach, H.I., 1982. "A Pharmacokinetic Model for Percutaneous Absorbtion". International Journal of Pharmaceutics, 11: 119- 129.
20 Itoh, T., Xia, 1, Magavi, R., Nishihata, T., dan Rytting, J.H., 1990. "Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for in Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin". Pharmaceutical Research, 7: 1042-1047. Kalluri, H. dan Banga, A.K., 20 II. "Transdermal Delivery of Proteins". AAPS PharmSciTech, 12: 431-441. Kumar, R. dan Philip, A., 2007. "Modified Transdennal Technologies: Breaking the Barriers of Drug Permeation via the Skin". Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 6: 633-644. Levin, 1. dan Maibach, H., 2012. "Interindividual Variation III Transdermal and Oral Drug Deliveries". Journal of Pharmaceutical Sciences, 101:4293-4307. McGrath, lA, Eady, R.A.J., dan Pope, F.M., 2008. "Anatomy and Organization of Human Skin", dalam Bums, T., Breathnach, S., Cox, N., dan Griffiths, C. (Editor), Rook's Textbook of "Dermatology.Blackwell Publishing, Inc., haI. 45-128. Naik, A, Kalia, Y.N., dan Guy, R.H., 2000. "Transdermal Drug Delivery: Overcoming the Skin's Barrier Function". Pharmaceutical Science & Technology Today, 3: 318-326. Norton, S., 2005. "The Origins of Phannacology in the 16th Century". Molecular Interventions, 5: 144-149. Ntzoufras, I., 2011. Bayesian Modeling Using WinBUGS. John Wiley & Sons. Nugroho, AK., 2013. Sediaan Transdermal: Solusi Masalah Terapi Gbat. Pustaka Pelajar, Yogyakarta. Nugroho, AX., Binnarjo, A, Hakim, AR., dan Ennawati, Y., 2014. "Compartmental Modeling Approach of Losartan Transdennal Transport In Vitro". Indonesian Journal of Pharmacy, 25: 31-38. Nugroho, A.K., Della-Pasqua, 0., Danhof, M., dan Bouwstra, lA, 2004. "Compartmental Modeling of Transdermal Iontophoretic Transport: I. In Vitro Model Derivation and Application". Pharmaceutical Research, 21: 1974-84. Nugroho, AK., Della-Pasqua, 0., Danhof, M., dan Bouwstra, lA, 2005. "Compartmental Modeling of Transdermal Iontophoretic
21
Transport II: In Vivo Model Derivation and Application". Pharmaceutical Research, 22: 335-46. Nugroho, A.K., Romeijn, S.G., Zwier, R., de Vries, lB., Dijkstra, D., Wikstrom, H., dkk., 2006. "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Analysis of Transdermal Iontophoresis of 5-0H-DPAT in Rats: In Vitro-In Vivo Correlation". Journal of Pharmaceutical Sciences, 95: 1570-85. Owen, J.S. dan Fiedler-Kelly, J., 2014. Introduction to Population PharmacokineticiPharmacodynamic Analysis with Nonlinear Mixed Effects Models. Wiley, Hoboken, New Jersey. Pnlusnitz, M.R. dan Langer, R., 2008. "Transdermal Drug Delivery". Nature biotechnology, 26: 1261-1268. Prausnitz, M.R., Mitragotri, S., dan Langer, R., 2004. "Current Status and Future Potential of Transdermal Drug Delivery". Nature reviews. Drug discovery, 3: 115-124. Sharquie, K.E., Al-Tikreety, M.M., dan AI-Mashhadani, S.A., 2005. "Lactic Acid as a New Therapeutic Peeling Agent in Melasma". Dermatologic surgery, 31: 149-154. Sheiner, L.B., Rosenberg, B., dan Melmon, K.L., 1972. "Modelling o( Individual Pharmacokinetics for Computer-Aided Drug Dosage". Computers and Biomedical Research, an International Journal, 5: 411-459. Singh, I. dan Morris, A.P., 2011. "Perfonnance of Transdermal Therapeutic Systems: Effects of Biological Factors". Int J Pharm Investig, 1: 4-9. Singh, P., Roberts, M.S., dan Maibach, H.I., 1995. "Modelling of Plasma Levels of Drugs Following Transdermal Iontophoresis". Journal of Controlled Release, 33: 293-298. Stefanovski, D., Moate, P.J., dan Boston, R.C., 2003. "WinSAAM: A Windows-Based Compartmental Modeling System". Metabolism: Clinical and Experimental, 52: 1153-1166. Turchin, I. dan Adams, S., 2005. "Skimming the Surface". Canadian Family Physician, 51: 477-478.
22 BIODA T A
~ ;,l
,~
Nama Tempat/tanggallahir NIP Alamat kantor
J..'.J.
.~.
Alronat rum~
Nama Istri Nama Anak
: Akhmad Kharis Nugroho Jepara, 12 April 1972 197204121996011001 Bag. Fannasetika, Fakultas Fannasi, UGM Puri Argomulyo Asri No. 17 Plawonan, Argomulyo, Sedayu, Bantul.
Dr. Nining Sugihartini, M.Si., Apt. 1. Muhammad Rofi Kharismawan 2. Naila Nurul Setyaningtyas 3. Muhammad Fahreza Ramadhan
Riwayat Pendidikan 1. SO Negeri 2 Keling, Keling, Jepara, Jawa Tengah, lulus tahun 1983. 2. SMP Negeri 1 Keling, Keling, Jepara, Jawa Tengah, lulus tahun 1987. 3. SMA Negeri 1 Jepara, Keling, Jepara, Jawa Tengah, lulus tahun 1990 4. Sarjana Fannasi, Universitas Gadjah Mada (UGM), lulus tahun 1995. 5. Apoteker, Fakultas Fannasi UGM, lulus tahun 1996. 6. Magister Sains, Program Pascasarjana UGM, lulus tahun 2000. 7. Doktor, Leiden Universiteit, Leiden, Belanda, lulus tahun 2005. Riwayat Pekerjaan 1. Dosen Fak. Fannasi UGM, 1996-sekarang. 2. Sekretaris Bagian Fannasetika Fakultas Fannasi UGM (20072008) 3. Wakil Dekan bidang Administrasi, Keuangan dan Sumber Daya (2008-2012)
23 .4.
Sekretaris Program Studi S3 Ilmu Fannasi Fakultas Fannasi UGM (2013-sekarang).
Daftar Publikasi 1.
2.
3.
Nugroho, A.K., Li, G.L., Danhof, M., dan Bouwstra, l.A, 2004. "Transdermal Iontophoresis of Rotigotine Across Human Stratum Corneum In Vitro: Influence of pH and NaCI Concentration". Pharmaceutical Research, 21: 844-50. Nugroho, AX., Li, G., Grossklaus, A., Danhof, M., dan Bouwstra, lA, 2004. "Transdennal Iontophoresis of Rotigotine: Influence of Concentration, Temperature and Current Density in Human Skin In Vitro". Journal of Controlled Release, 96: 159167.
Nugroho, A.K., Della-Pasqua, 0., Danhof, M., dan Bouwstra, lA, 2004. "Compartmental Modeling of Transdennal Iontophoretic Transport: 1. In Vitro Model Derivation and Application". Pharmaceutical Research, 21: 1974-84. 4. Nugroho, A.K., Della-Pasqua, 0., Danhof, M., dan Bouwstra, lA., 2005. "Compartmental Modeling of Transdennal Iontophoretic Transport II: In Vivo Model Derivation and Application". Pharmaceutical Research, 22: 335--46. 5. Nugroho, AK., Li, L., Dijkstra, D., Wikstrom, H., Danhof, M., dan Bouwstra, l.A, 2005. "Transdennal Iontophoresis of the Dopamine Agonist 5-0H-DPAT in Human Skin In Vitro". Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society, 103: 393--403. 6. Nugroho, AK., Romeijn, S.G., Zwier, R., De Vries, lB., Dijkstra, D., Wikstrom, H., dkk., 2006. "Phannacokinetics and Phannacodynamics Analysis of Transdennal Iontophoresis of 5-0H-DP AT in Rats: In Vitro-In Vivo Correlation". Journal of Pharmaceutical Sciences, 95: 1570-1585. 7. Nugroho, AX., Respati, A.K., Laksitorini, M.D., Harsanti, D.D., Supraptiyah, c., Isdwiani, R., dkk., 2007. "Pro fiI Transpor Perkutan Pentagamavunon Melewati Kulit Mencit in Vitro". Jurnal Farmasi Indonesia, 3: 155-162.
24 8. Nugroho, AX., Hakim, AR., Laksitorini, M.D., Rahmatullah, F., dan Masruriati, E., 2011. "Feasibility of Transdennal Transport of Atenolo1 by Combination of Iontophoresis and Oleic acid Pretreatment". Indonesian Journal of Pharmacy, 22: 65-72. 9. Nugroho, AX., Binnarjo, A, Hakim, AR., dan Ennawati, Y, 2014. "Compartmental Modeling Approach of Losartan Transdennal Transport In Vitro". Indonesian Journal of Pharmacy, 25: 31-38. 10. Fatouros, D.G., Nugroho, AK., dan Bouwstra, l.A, 2006. "Electrically-Assisted Skin Delivery of Pergolide In Vitro: Effect of pH, Donor Concentration and Surfactants. Journal of drug delivery science and technology, 16: 369-373. 11. Hendriati, L. dan Nugroho, A.K., 2011. "Prediksi Kinetika Transpor Transdennal Propranolol HCI dengan Program WinSAAM", Jurnal Ilmu Farmasi Indonesia, 9 (1): 60 - 66. 12. Hendriati, L. dan Nugroho, A.K., 2012. "Optimasi Asam Oleat, Propilen Glikol dan Iontoforesis Terhadap Transpor Transdennal Propranolol HCl". Jurnal Farmasi Indonesia, 6: 21-29. 13. Efiana, N.A, Nugroho, AX., dan Martien, R., 2013. "Fonnulasi Nanopartikel Losartan dengan Pembawa Kitosan". Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia, 11: 7-12. Daftar Paten Li, G.L., GB, Bouwstra, lA, NL, Wolff, H.-M., DE, Nugroho, A.K., 2009. "'United States Patent: 7632859 - Iontophoretic Delivery of Rotigotine for the Treatment of Parkinson's Disease". Daftar Penghargaan Pemerintah Republik Indonesia, 2011, Satya Lencana Karya Satya X.
LAMPI RAN 1
J = - D de dx
(1)
dengan: J adalah fluks total (perpindahan massa per unit luas), C adalah konsentrasi, x adalah jarak perpindahan molekul dalam difusi, dan D adalah koefisien difusi.
Persamaan Hukum Fick II (2) dengan: t adalah waktu.
