Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia

Aplikasi Kombinatorial dalam Sintesis Kimia 1)

Christian Hadiwinoto 1) Program Studi Teknik Informatika, Institut Teknologi Bandung, Bandung 40132, email: [email protected] Abstract – Makalah ini membahas salah satu aplikasi kombinatorial pada bidang ilmu kimia. Kimia kombinatorial telah berkembang dan mempercepat proses sintesis bahan-bahan kimia. Dalam kimia kombinatorial, zat-zat kimia tidak direaksikan satu per satu sebagaimana dilakukan pada awalnya (cara tradisional), tetapi direaksikan secara bersamaan dan menghasilkan molekul baru hasil sintesis dalam jumlah besar yang meningkat secara eksponesial. Penggunaan kaidah menghitung memungkinkan analisis terhadap kemungkinan jumlah yang dapat dihasilkan melalui suatu proses sintesis. Kimia kombinatorial paling besar manfaatnya di bidang farmasi. Ilmu komputer juga berpengaruh terhadap kimia kombinatorial di bidang ini. Kata Kunci: fase padat, kimia, kombinatorial, larutan, screening, sintesis 1.

PENDAHULUAN

Sintesis kimia amat bermanfaat dalam setiap aspek kehidupan manusia. Bahan pangan dan obat-obatan masa kini banyak yang dibuat melalui proses kimia dalam industri. Selain itu, industri material juga banyak yang memanfaatkan proses kimia untuk menghasilkan bahan yang kuat, elastis, tahan lama, atau rendah biaya sementara dapat diproduksi dalam jumlah besar (mass-produced)[11]. Seiring berkembangnya industri kimia dan ilmu kimia, banyak bahan kimia baru yang ditemukan oleh para ilmuwan dan insinyur. Penemuan senyawa baru ini dapat berlangsung secara sengaja, yaitu melalui kegiatan ilmiah, yakni penelitian dan pengembangan (litbang)[12]. Namun, ada pula penemuan yang terjadi secara tidak sengaja, seperti yang terjadi pada penemuan polimer karet. Semua pembentukan senyawa kimia berlangsung melalui suatu atau serangkaian reaksi kimia. Reaksi kimia ini melibatkan satu atau lebih macam molekul (molekul unsur atau molekul senyawa) menjadi zat yang sifat fisisnya berbeda[13]. Proses ini dibuat dengan mereaksikan unsur atau senyawa pereaksi dalam kondisi tertentu hingga terbentuk hasil reaksi yang diinginkan. Yang menjadi permasalahan adalah jika ada beberapa bahan pereaksi yang akan direaksikan dalam beberapa reaksi kimia yang berbeda. Secara konvensional, ini harus dilakukan dengan mereaksikan satu per satu pereaksi-pereaksi yang diperlukan. Hal ini dapat membutuhkan waktu yang sangat lama, sehingga cara yang lebih cepat

menjadi diperlukan. 2.

KOMBINATORIAL

Proses enumerasi, atau pencacahan semua pengaturan yang mungkin dari sekumpulan objek berjumlah tertentu secara satu per satu merupakan cara untuk mendapatkan jumlah pengaturan yang mungkin dibuat dari sekumpulan objek tersebut[19]. Cara ini merupakan cara paling sederhana. Akan tetapi, dalam kasus jumlah objek yang banyak, enumerasi dapat menjadi sangat lama dan mustahil untuk dapat dilakukan dengan tepat. Proses enumerasi yang kurang mangkus, terutama dalam menangani objek dalam jumlah besar, dapat diatasi dengan pendekatan secara kombinatorial. “Kombinatorial adalah cabang matematika untuk memperoleh jumlah cara pengaturan objek-objek tertentu dalam himpunannya”[19]. Dengan menghitung secara kombinatorial, dapat diperoleh jumlah kemungkinan pengaturan dari sejumlah objek dalam suatu himpunan tanpa harus mengenumerasi kemungkinan tersebut secara satu per satu. Meskipun kombinatorial tidak meniadakan keharusan melakukan enumerasi pada semua kasus, kombinatorial menjadi sangat membantu dalam pemecahan masalah, seperti menghitung jumlah kemungkinan sandi lewat (password) yang harus dicoba untuk menyusup ke dalam sistem atau menghitung kombinasi yang memungkinkan dari nomor seri yang unik. Kombinatorial juga berkaitan dengan ilmu peluang dan statistika[1] untuk menghitung peluang diskrit[19]. 2.1 Kaidah-Kaidah Menghitung dalam Kombinatorial Dalam menghitung semua kemungkinan pengaturan objek secara kombinatorial, ada dua kaidah dasar penghitungan, yaitu[20] 1.

Kaidah perkalian (rule of product): Misalnya ada dua buah percobaan yang dilakukan secara bersamaan, yaitu percobaan 1 dengan hasil sejumlah N1 dan percobaan 2 dengan hasil sejumlah N2, jumlah seluruh kemungkinan adalah N 1 × N 2 (1)

2.

Kaidah penjumlahan (rule of sum): Sama seperti

contoh sebelumnya, dimisalkan ada dua buah percobaan, percobaan 1 dan percobaan 2, dengan hasil masing-masing sejumlah N1 dan N2, tetapi hanya salah satu dari kedua percobaan yang dilakukan. Dalam hal ini, jumlah seluruh kemungkinan adalah

Karena hasil reaksi, yaitu air, bersifat netral (keasamannya), reaksi ini disebut reaksi netralisasi. Karena asam dan basa mengion seluruhnya, dalam hal ini, ion natrium (Na+) dan klorida (Cl-) berperan sebagai ion pengamat (spectator ions), sehingga dapat diabaikan.

N 1 + N 2 (2)

Sementara menurut teori Brønsted-Lowry, asam dan basa bereaksi masing-masing menjadi bentuk konjugatnya. Persamaan umumnya[17]

Kaidah menghitung ini dapat diperluas untuk lebih dari dua percobaan yang saling lepas, yaitu dengan perkalian atau penjumlahan berulang sebanyak jumlah percobaan yang dilakukan, yaitu

asam1 + basa 2 → asam 2 + basa1 (7)

N 1 × N 2 × ... × N n (3)

Sebagai contoh, reaksi amonia (NH3), basa lemah, dalam air, merupakan reaksi asam-basa, yaitu[17]

untuk kaidah perkalian, dan

NH 3 (aq ) + H 2 O(l ) → NH 4 + (aq ) + OH − (aq ) (8)

N 1 + N 2 + ... + N n (4)

untuk kaidah penjumlahan. 3.

BERBAGAI REAKSI KIMIA

Sintesis kimia berawal dari reaksi-reaksi kimia. Ada berbagai reaksi kimia berdasarkan jenisnya, seperti misalnya

Pada reaksi ini, air bertindak sebagai asam, yang kehilangan proton, sementara itu ion amonium (NH4+) adalah asam konjugat dari amonia dan hidroksil adalah basa konjugat dari air. Dan menurut teori Lewis, reaksi asam-basa juga dapat tidak memerlukan medium air untuk terjadinya reaksi. Contoh reaksi ini adalah NH 3 (aq ) + BF3 (aq ) → BF3 NH 3 (9)

3.1 Reaksi Asam-Basa Reaksi ini melibatkan senyawa dengan dua sifat yang berlawanan, yakni asam dan basa. Ada tiga teori untuk menjelaskan perbedaan antara asam dan basa, yaitu[8]

Pada persamaan 9, amonia (NH3) bersifat sebagai basa sementara BF3 bersifat asam, hal ini terjadi karena adanya transfer pasangan elektron. 3.2 Reaksi Reduksi-Oksidasi

Tabel 1. Perbandingan Teori Asam-Basa Asam Basa Senyawa dengan Senyawa dengan Teori Arrhenius ion hidrogen (H+) ion hidroksil (OH-) Donor (pemberi) Penerima proton Teori Brønsted- proton (atom ion (atom ion positif) positif) Lowry Penerima Donor pasangan Teori pasangan elektron Lewis elektron Menurut teori Arrhenius, reaksi asam-basa berlangsung di dalam air (H2O). Persamaan secara umumnya asam + basa → garam + H 2 O (5)

Reaksi ini melibatkan perpindahan elektron pada pereaksinya, dari reaksi ini, dari pertukaran elektron ini, dapat terbentuk (beberapa) zat baru. Reaksi reduksi adalah reaksi yang melibatkan penerimaan elektron pada suatu atom atau senyawa, sementara reaksi oksidasi adalah reaksi yang melibatkan pelepasan elektron. Reaksi reduksi dan oksidasi selalu berlangsung bersamaan[15]. Ada beberapa reaksi redoks, antara lain[16] 1. 2. 3.

Sebagai contoh, reaksi antara asam hidroklorida, HCl, dengan natrium hidroksida (NaOH), yang bersifat basa, dituliskan sebagai[11] HCl (aq ) + NaOH (aq ) → NaCl (aq ) + H 2 O(l ) (6)

4.

Reaksi kombinasi: dua atau lebih zat membentuk satu zat baru Reaksi dekomposisi: suatu senyawa terurai menjadi dua atau lebih zat baru Reaksi pembakaran: reaksi suatu zat (unsur atau senyawa) dengan oksigen menghasilkan air dan panas, biasanya menimbulkan api Reaksi pendesakan: reaksi antara molekul unsur (atomnya sejenis) dan ion, molekul unsur berubah bentuk menjadi ion, sementara ion menjadi bentuk unsurnya. Reaksi pendesakan banyak

dimanfaatkan dalam sintesis kimia, misalnya pendesakan logam dalam pemurnian logam dengan elektrolisis, atau pendesakan halogen sintesis gas halogen. Pereaksi dapat tereduksi atau teroksidasi tergantung pada potensial reduksi standarnya; senyawa dengan potensial yang lebih tinggi akan tereduksi sementara yang lebih rendah akan teroksidasi.

Perbandingan antara proses sintesis kimia secara tradisional dan kombinatorial dapat diilustrasikan sebagai berikut

3.3 Reaksi Polimerisasi Polimer adalah senyawa dengan massa molekul besar dan terdiri atas bagian-bagian yang berulang. Bagian yang berulang ini disebut monomer. Polimer dapat dibentuk secara sintetik dari monomer-monomernya. Ada dua jenis cara pembentukan polimer, yakni[18] 1.

2.

Adisi, yaitu pemutusan ikatan kimia (ikatan yang dibentuk dari pemakaian-bersama elektron) rangkap menjadi ikatan tunggal dari monomermonomer, kemudian membentuk ikatan baru antara monomer-monomernya, sehingga menjadikan rantai monomer yang lebih panjang. Kondensasi, terjadi setelah ada pelepasan gugus ion hidrogen dan ion hidroksil dari masingmasing monomer, sehingga membentuk rantai polimer dari monomer-monomer yang telah kehilangan gugus hidrogen dan hidroksil tersebut. Air (H2O) menjadi hasil sampingan dari reaksi polimerisasi jenis ini.

4. KIMIA KOMBINATORIAL 4.1 Pengertian dan Sejarah Singkat Kimia kombinatorial merupakan suatu pendekatan dalam ilmu kimia yang melibatkan sintesis berbagai jenis molekul yang berjumlah banyak tetapi erat terkait satu sama lain. Proses ini dibantu oleh simulasi dengan komputer dan peralatan robotik[2][5]. Kimia kombinatorial mulai digunakan oleh industri pada tahun 1990-an. Namun sebenarnya, perkembangannya sudah dimulai pada tahun 1960-an, pada penelitian tentang sintesis fase padat dari peptida, komponen protein, oleh Robert Bruce Merrifield dari Rockfeller University. Kemudian, teknik sintesis ini dikembangkan lebih lanjut oleh H. Mario Geysen pada tahun 1980-an[2]. 4.2 Proses Tradisional dan Proses Kimia Kombinatorial Yang membedakan proses sintesis kimia secara tradisional dengan proses secara kombinatorial adalah bahwa dalam proses dengan kimia kombinatorial, pereaksi (reaktan) direaksikan bersama-sama, dan membentuk banyak hasil reaksi dari reaksi kimia yang berbeda-beda[10].

Gambar 1: Perbandingan Metode Sintesis Kimia Secara Tradisional dan Kombinatorial Pada sintesis secara tradisional, sesuai pada contoh di atas, dimisalkan senyawa A direaksikan dengan senyawa B membentuk senyawa AB. Reaksi dilakukan satu demi satu. Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, dimungkinkan untuk membuat setiap kombinasi yang memungkinkan, mulai dari A1 hingga An, dengan B1 hingga Bn. Teknik sintesis kimia secara kombinatorial dapat dibuat dalam campuran (bersatu tetapi susunan kimianya masih terpisah secara kimiawi) atau sintesis fase padat. 4.3 Analisis Kombinatorial Proses sintesis molekul-molekul secara kombinatorial dapat menghasilkan banyak ragam molekul. Kimia kombinatorial berperan dalam penemuan beragam molekul senyawa baru yang susunannya berbeda, tetapi serupa. Melalui analisis kombinatorial, dapat diperoleh jumlah molekul yang terbentuk melalui suatu proses kimia kombinatorial. Perhitungannya menggunakan aturan perkalian. Misalnya, terdapat tiga kelompok molekul, yaitu R1, R2, dan R3[1]. Jika diasumsikan tiga kelompok molekul tersebut tidak bereaksi membentuk senyawa baru dengan sesama kelompoknya, yaitu molekul R1 tidak bereaksi dengan molekul R1 lainnya, demikian juga R2 dan R3, jumlah molekul baru yang dapat terbentuk adalah N R1 × N R2 × N R3 (10)

dengan N adalah jumlah molekul yang direaksikan dalam tiap-tiap kelompoknya.

4.4 Proses Sintesis Kombinatorial pada Fase Padat

berbeda tetapi mirip.

Sintesis fase padat dianggap sebagai awal perkembangan kimia kombinatorial. Hal ini telah berkontribusi dalam penemuan bahan-bahan baru di bidang obat-obatan, katalisator (pemercepat reaksi), atau penemuan bahan-bahan alam[3]. Sintesis ini merupakan sintesis organik dengan menggunakan bahan pendukung dalam wujud padat.

4.5 Proses Sintesis Kombinatorial dengan Larutan

Agar dapat berlangsung, sintesis memerlukan beberapa komponen, yaitu 1. 2. 3.

fase

padat

Bahan polimer yang inert (tidak tergantung) terhadap kondisi sintesis Pengait substrat (zat-zat yang direaksikan) Strategi perlindungan untuk dapat melakukan proteksi atau deproteksi secara selektif terhadap gugus-gugus reaktif

Sintesis kimia secara kombinatorial pada fase padat memanfaatkan suatu proses yang dinamakan sebagai sintesis “campur dan pisahkan”[21]. Proses ini dilakukan dengan membagi bahan pendukung reaksi berupa resin ke dalam beberapa porsi. Setelah itu, tiap-tiap porsi dimasukkan ke dalam masing-masing pereaksi untuk mengaktifkan pereaksi. Setelah reaksi pengaktifan selesai, dilakukan pencucian untuk membersihkan sisa-sisa pereaksi sisa berlebih. Kemudian, porsi-porsi tersebut dicampurkan secara merata. Setelah proses pencampuran, hasil reaksinya kemudian boleh jadi dipisah-pisahkan lagi ke dalam sejumlah porsi. Reaksi dalam sintesis ini menghasilkan jumlah yang lengkap dari senyawasenyawa dimer (senyawa yang strukturnya merupakan gabungan dari dua buah komponen penyusun) yang mungkin terbentuk. Jika dimisalkan terdapat X buah komponen (senyawa) yang direaksikan melalui proses yang telah disebutkan sebelumnya, jumlah dimer yang terbentuk adalah X × X (11)

Jumlah tersebut sesuai dengan aturan perkalian, yang telah disebutkan sebelumnya. Jika proses diulangi sebanyak n kali dengan mereaksikan hasil reaksi sebelumnya dengan komponen satuannya (yang berjumlah X), hasil reaksi yang terbentuk meningkat secara eksponensial, yaitu

Selain sintesis fase padat, ada pula sintesis kombinatorial yang dilakukan pada larutan. Hal ini dilakukan untuk mengatasi keterbatasan pada sintesis fase padat. Keterbatasan/kekurangan sintesis fase padat untuk sintesis secara kombinatorial, antara lain bahan kimia yang berwujud padat terbatas dan terdapat kesulitan pada saat memantau sejauh mana reaksi berlangsung ketika substrat (bagian yang menjadi perhatian dari reaktan) dan hasil reaksi terkait pada bahan berfase padat. Kelebihan lain dari sintesis dengan larutan adalah tidak diperlukannya bahanbahan yang menjadi prasyarat untuk melakukan sintesis pada fase padat. Proses sintesis secara tradisional melibatkan reaksi secara bertahap. Hasil reaksi dikarakterisasi dan dimurnikan terlebih dahulu, kemudian melalui proses screening (pemisahan)[9]. Setelah pemisahan, tahap ini dapat dilakukan lagi secara berulang untuk membangun senyawa analog (senyawa yang berbeda jenis tetapi serupa) lainnya.

Gambar 2: Sintesis dalam Larutan Secara Tradisional[9] Sementara itu, pada sintesis secara kombinatorial, yang berlangsung secara paralel, substrat bereaksi dengan sejumlah reaktan lainnya membentuk hasil reaksi sejumlah tertentu. Kumpulan ini kemudian melalui proses screening, pemisahan molekulmolekulnya, umumnya tanpa melalui proses pemurnian. Karakterisasi juga dilakukan, tetapi secara lebih minimum. Saringan yang digunakan untuk screening ini memiliki keluaran lebih besar daripada yang digunakan pada sintesis secara tradisional.

X n (12)

Rumus pada persamaan 12 tersebut sebenarnya merupakan perluasan dari kaidah perkalian, yang juga telah disebutkan sebelumnya. Hal ini menunjukkan bahwa hanya dengan beberapa langkah reaksi, dapat terbentuk banyak ragam molekul yang susunannya

Gambar 3: Sintesis dalam Larutan Secara Paralel[9]

Seperti pada sintesis kombinatorial pada fase padat, sintesis larutan secara kombinatorial juga mempercepat pembentukan senyawa-senyawa baru. Terlihat dari gambar, bahwa pada saat yang bersamaan, dapat dihasilkan tiga macam hasil reaksi. Setelah terbentuknya hasil reaksi, karena yang bereaksi pada tahapan selanjutnya adalah kumpulan substrat, hasil reaksi pada tahap berikutnya juga meningkat jumlahnya secara eksponensial. 4.6 Aplikasi dan Perkembangan Kimia Kombinatorial Manfaat terbesar dari kimia kombinatorial adalah penemuan bahan-bahan baru, khususnya di bidang farmasi[2]. Proses pembuatan bahan obat-obatan dapat melibatkan proses pemisahan maya (virtual screening), yaitu menggunakan simulasi dengan bantuan komputer, juga pemisahan secara nyata (real), yang dilakukan secara eksperimen[6]. Metode komputasi pada virtual screening dalam pembuatan obat-obatan dapat dimanfaatkan sebagai alat bantu prediksi atau simulasi bagaimana suatu senyawa tertentu bereaksi dengan protein sasaran tertentu. Simulasi dengan komputer ini berguna, khususnya dalam membuat hipotesis atau merencanakan penyempurnaaan terhadap bahan obatobatan yang sudah ada.

belum pernah disintesis tanpa harus melakukan pengujian secara eksperimen langsung Meskipun pengujian dapat dilakukan secara maya, tetap dibutuhkan eksperimen secara nyata agar suatu senyawa hasil uji dapat dimanfaatkan secara nyata. Pengujian secara maya menggunakan simulasi komputer tetap tidak dapat menggantikan proses pengujian dengan eksperimen secara sepenuhnya [6]. Selain dalam bidang farmasi, produksi bahan obatobatan, kimia kombinatorial juga berperan dalam bidang material. Bahan-bahan baru, seperti misalnya bahan yang dapat menghasilkan cahaya tanpa panas (luminescent) dengan substrat silikon[2]. 5.

KESIMPULAN

Bidang ilmu kombinatorial dapat menyederhanakan, terutama dalam hal waktu, pemecahan masalah dalam berbagai bidang, salah satunya adalah sintesis kimia. Dengan kimia kombinatorial, proses sintesis kimia dapat menjadi lebih cepat dan mangkus untuk dapat melakukan sintesis bahan-bahan baru dalam jumlah besar. Analisis kombinatorial menjadi berguna dalam menentukan jumlah hasil dari suatu sintesis. Selain itu, perbandingan antara menghitung semua kemungkinan hasil secara enumerasi dengan secara kombinatorial juga mirip dengan perbandingan antara sintesis tradisional dengan sintesis kombinatorial. Perkembangan ilmu komputer juga menjadi faktor yang berpengaruh terhadap kimia kombinatorial, sehingga proses sintesis dapat dilakukan dengan lebih cepat, murah, dan mangkus. DAFTAR REFERENSI

Gambar 4: Contoh pemodelan komputer untuk pengujian sintesis senyawa baru[1] Penggunaan pemisahan secara maya beberapa keunggulan dibandingkan eksperimen secara langsung, antara lain 1. 2.

memiliki dengan

biaya yang lebih rendah, karena tidak perlu membeli senyawa uji dimungkinkan untuk meneliti senyawa yang

[1] B. Hochfelder, “Speeding Up Drug Discovery with Imaging”, Advanced Imaging Magazine, URL: http://www.advancedimagingpro.com/print/Adva nced-Imaging-Magazine/Speeding-Up-DrugDiscovery-with-Imaging/1$4503, 2008, Waktu akses: Sabtu 03-01-2008 pukul: 21.18 WIB. [2] “Combinatorial Chemistry”, Wikipedia the free encyclopedia, URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Combinatorial_chemi stry, 2008, Waktu akses: Jumat, 26-12-2008 pukul: 21.23 WIB. [3] “Combinatorial Synthesis in Solution”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/solution_phase_ synthesis.html, 2008, Waktu akses: Jumat, 02-012009 pukul: 21.43 WIB. [4] “Combinatorial Synthesis on Solid-Phase”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/solid_phase_syn thesis.html, 2008, Waktu akses: Jumat, 02-01-2009 pukul: 21.43 WIB.

[5] D. K. Brandvold, “Molecule”, Microsoft® Encarta® 2006 [DVD], Redmond, WA: Microsoft Corporation, 2005. [6] “Introduction to Drug Discovery”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/drugdiscovery.html, 2008, Waktu akses: Sabtu, 03-012008 pukul: 15.38 WIB. [7] Microsoft, “Encarta Dictionary Tools”, Microsoft Encarta 2006, Redmond, WA: Microsoft Corporation, 2005. [8] P. L. Gaus, “Acids and Bases”, Microsoft® Encarta® 2006 [DVD], Redmond, WA: Microsoft Corporation, 2005. [9] “Parallel Solution Phase Synthesis”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/parallel_synthes is.html, 2008, Waktu akses: Sabtu, 03-01-2008 pukul: 15.02 WIB. [10] “Principle of Combinatorial Chemistry”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/principle.html, 2008, Waktu akses: Jumat, 26-12-2008 pukul: 21.34WIB. [11]R. Chang, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, pp. 4 – 7. [12]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, pp. 8 – 9. [13]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, p. 92. [14]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, p. 130. [15]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, pp. 131 – 132. [16]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, pp. 137 – 138. [17]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, p. 646. [18]___________, Chemistry - Ninth Edition, New York: McGraw-Hill, 2007, p. 1040 - 1045. [19]R. Munir, Diktat Kuliah IF2091 Struktur Diskrit, Bandung: Departemen Teknik Informatika Institut Teknologi Bandung, 2008, hlm. VI-1. [20]___________, Diktat Kuliah IF2091 Struktur Diskrit, Bandung: Departemen Teknik Informatika Institut Teknologi Bandung, 2008, hlm. VI-2. [21]“Synthesis of Combinatorial Library”, Combinatorial Chemistry Review, URL: http://www.combichemistry.com/synthesis_combi natorial_library.html, 2008, Waktu akses: Sabtu, 03-01-2008 pukul: 12.03 WIB.