Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení

21 • 6 • 2011

Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. Interní hematoonkologická klinika LF MU a FN Brno

Moderní antiemetická profylaxe výrazně snížila výskyt nevolnosti a zvracení po protinádorové chemoterapii, přesto však ani dnes zdaleka není úspěšná u každého pacienta. Inhibitory 5-HT3 receptorů podávané samostatně zabraňují těmto potížím jen asi u poloviny nemocných s emetogenní chemoterapií, jejich efekt je však možno zvýšit kombinací s dalšími antiemeticky účinnými léky. Zvláště opožděné zvracení a nevolnost představují přetrvávající problém, který může snadno uniknout pozornosti lékaře. O to více je třeba trvat na respektování všeobecně přijatých standardních doporučení pro antiemetickou profylaxi, která jsou založena na výsledcích mnoha velkých klinických studií vysoké kvality. Optimálním přístupem je předcházení vzniku jakékoliv nevolnosti či zvracení od počátku podávání chemoterapie, protože léčba již vzniklých potíží je daleko méně úspěšná. Článek shrnuje doporučené standardní postupy antiemetické profylaxe podle několika mezinárodních odborných společností, aniž by odkazoval na jednotlivé vědecké doklady.

Farmakoterapie

Souhrn Tomíška M. Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení. Remedia 2011; 21: 441–447.

Klíčová slova: nevolnost a zvracení – chemoterapie – inhibitory 5-HT3 receptorů – inhibitory NK1 receptorů.

Summary Tomiska M. Antiemetic prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Remedia 2011; 21: 441–447. Modern antiemetic prophylaxis significantly reduced the occurrence of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV), but it has not been successful in all patients. The administration of 5-HT3 receptor antagonists alone only prevented CINV in a half of patients treated with emetogenic chemotherapy, but their effect can be enhanced by combination with other antiemetic drugs. In particular, delayed emesis and nausea remain a continuing problem that may not always be noticed by the physician. There is a need to adhere to the generally accepted guidelines for antiemetic prophylaxis, as demonstrated by the results of many large high-quality controlled clinical trials. The optimal approach is to prevent any CINV from the beginning of chemotherapy because the management of ongoing problems is much less successful. The article summarizes the guidelines for antiemetic prophylaxis formulated by several international professional societies, without reference to scientific evidence. Key words: nausea and vomiting – chemotherapy – 5-HT3 receptor antagonists – NK1 receptor antagonists.

V˘skyt nevolnosti a zvracení po chemoterapii Pfies v˘znamné pokroky v prevenci a léãbû patfií nevolnost a zvracení i dnes mezi ãasté a závaÏné neÏádoucí úãinky protinádorové chemoterapie. Podávání moderních antiemetik ze skupiny inhibitorÛ 5-HT3 receptorÛ pfiedchází vzniku tûchto potíÏí u mnoha onkologick˘ch pacientÛ, ale souãasnû mÛÏe nûkdy vytváfiet dojem, Ïe ve vût‰inû pfiípadÛ jiÏ nemocn˘m tyto potíÏe témûfi nehrozí. Inhibitory 5-HT3 receptorÛ neboli setrony v‰ak mají vysokou úãinnost pouze pfii pfiedcházení akutnímu zvracení, které nastává prvních 24 hodin po zahájení chemoterapie. Ménû je známo, Ïe jejich efekt proti opoÏdûnému zvracení, k nûmuÏ ãasto dochází v dal‰ích dnech, jiÏ není v˘znamnû vy‰‰í neÏ úãinek metoklopramidu nebo dexamethasonu. Dokonce i v profylaxi akutního zvracení mají samotné setrony úplnou úãinnost jen u poloviny nemocn˘ch, coÏ dokumentuje nezbytnost kombinovat setrony s dal‰ími antiemetiky. Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) jsou i dnes mnoha nemocn˘mi vnímány jako stresující a obávané neÏádoucí úãinky protinádorové léãby. Klinické studie dokládají, Ïe CINV v˘znamnû zhor‰ují kvalitu Ïivota nemoc-

n˘ch, a to nejen zvracení; i samotná nevolnost je velmi zatûÏující. Opakované zvracení mÛÏe mít za následek metabolick˘ rozvrat a mÛÏe vést aÏ k nutnosti hospitalizace. UÏ i mírná nûkolikadenní nauzea zfietelnû sniÏuje pfiíjem stravy, coÏ mÛÏe b˘t závaÏné zejména pro pacienty, ktefií ztrácejí na hmotnosti. V bûÏné praxi snadno dochází z pohledu lékafiÛ k podhodnocení skuteãného v˘skytu CINV, pfiedev‰ím v opoÏdûné fázi po podání chemoterapie, kdy tyto potíÏe jiÏ nemusí b˘t pfiiãítány cytotoxické léãbû, zvlá‰tû kdyÏ jimi ambulantní pacient trpí doma. Ukazuje to i klinická studie, v níÏ podle ‰estidenních záznamÛ pacientÛ byl pfii dne‰ní standardní antiemetické profylaxi reáln˘ v˘skyt opoÏdûného zvracení po vysoce emetogenní chemoterapii 50 % a po stfiednû emetogenní chemoterapii 28 %. V˘skyt opoÏdûné nevolnosti byl v tûchto pfiípadech je‰tû vy‰‰í – ãinil 60 % po vysoce a 52 % po stfiednû emetogenní léãbû. Odhad lékafiÛ v‰ak byl zfietelnû niÏ‰í [1]. Je zfiejmé, Ïe reáln˘ v˘skyt CINV nemÛÏe b˘t posuzován podle dojmu, kter˘ vzniká první den chemoterapie.

Pfiíãiny pfietrvávajícího v˘skytu CINV Antiemetika mají nejvy‰‰í úãinek, pokud jsou podána preventivnû. DÛrazná anti-

emetická profylaxe od prvního cyklu chemoterapie podle její emetogenity je doporuãena s cílem zabránit vzniku jakéhokoliv zvracení, protoÏe jiÏ vzniklé potíÏe jsou obvykle daleko hÛfie ovlivnitelné. Antiemetická profylaxe je dnes indikována podle mezinárodních nebo národních standardÛ odborn˘ch spoleãností (MASCC – Multinational Association for Supportive Care in Cancer, ESMO – European Society of Medical Oncology, NCCN – National Comprehensive Cancer Network, ASCO – American Society of Clinical Oncology) pfii kaÏdém cyklu emetogenní chemoterapie [2–4]. Vûdeck˘ prÛkaz pro toto doporuãení je zaloÏen na fiadû velk˘ch kontrolovan˘ch klinick˘ch studií a je silnûj‰í neÏ u mnoha jin˘ch zpÛsobÛ podpÛrné léãby. ProtoÏe na vzniku CINV se podílejí rÛzné nervové dráhy a receptory periferního i centrálního nervového systému (5-HT3 receptory, dopaminové D2 receptory, neurokininové NK 1 receptory a dal‰í), není moÏné najít jedin˘ lék, kter˘ by byl plnû úãinn˘. Standardním doporuãením u kaÏdé stfiednû nebo vysoce emetogenní chemoterapie je proto pouÏití kombinace antiemetik. PfiestoÏe jsou mezinárodní standardy dnes jiÏ bûÏnû dostupné, zÛstává mezi tûmito doporuãeními a klinickou praxí stále v˘znamn˘ rozdíl. âast˘m pfiíkladem je

Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení

441

Farmakoterapie

21 • 6 • 2011

nepfiimûfiené spoléhání na úãinek samotného inhibitoru 5-HT3 receptorÛ. Jedna klinická studie v˘stiÏnû ukazuje, Ïe nemocní, ktefií nedostali antiemetickou profylaxi podle uveden˘ch doporuãení, mûli vy‰‰í v˘skyt opoÏdûné nevolnosti a zvracení neÏ nemocní, ktefií byli léãeni podle standardÛ (71,6 % oproti 49,5 %) [5]. Av‰ak i kdyÏ je postupováno podle standardÛ, je dobré si uvûdomit, Ïe v bûÏné praxi je situace ãasto hor‰í, neÏ je tomu v klinick˘ch studiích. PfieváÏná vût‰ina dne‰ních vûdeck˘ch dÛkazÛ se totiÏ t˘ká nemocn˘ch, ktefií dostávali své první cykly chemoterapie, ãasto s jednodenní aplikací cytotoxick˘ch lékÛ. V bûÏné praxi je v‰ak vût‰ina nemocn˘ch léãena mnoha cykly kombinované léãby, pfiiãemÏ je známo, Ïe úãinnost antiemetické profylaxe s pokraãujícími cykly klesá [6, 7]. Nedostateãné doklady se t˘kají také vícedenních reÏimÛ cytotoxické léãby, kdy dochází k pfiekr˘vání akutního, opoÏdûného, a dokonce i anticipaãního zvracení a nevolnosti. Navíc i ve velk˘ch studiích, kde je podávána optimální kombinovaná antiemetická profylaxe, stále zÛstává v˘znamné procento nemocn˘ch, ktefií mají potíÏe.

Typy nevolnosti a zvracení po chemoterapii Z klinického pohledu je tfieba rozli‰ovat rÛzné typy zvracení po chemoterapii, protoÏe jim odpovídají i rÛzné zpÛsoby léãby (tab. 1). Akutní zvracení je zprostfiedkováno náhl˘m uvolnûním serotoninu vlivem cytotoxick˘ch lékÛ a jeho vazbou na 5-HT3 receptory, k ãemuÏ dochází jak na periferii v zaÏívacím traktu, tak i v oblasti chemorecepãní spou‰tûcí zóny na spodinû IV. mozkové komory. Nastává v dobû od nûkolika minut po zahájení chemoterapie aÏ do 24 hodin, s maximem v˘skytu vût‰inou za 5–6 hodin (po cyklofosfamidu za 9–18 hodin). Opožděné zvracení má jin˘ mechanismus vzniku, na nûm v˘znamnû participují novû rozpoznané NK1 receptory se sv˘m pfiirozen˘m mediátorem – substancí P, ale mohou se podílet i jiné receptory a mediátory. PÛsobení serotoninu na 5-HT3 receptorech pfiedstavuje zfiejmû ãasnou fázi emetické odpovûdi, zatímco NK1 receptory mají úlohu v pozdûj‰í fázi emetické dráhy a jejich spektrum úãinku mÛÏe b˘t ‰ir‰í. Anticipační nevolnost a zvracení se dfiíve vyskytovaly u 20 % pacientÛ s opakovanou chemoterapií. V posledních letech s úãinnûj‰í antiemetickou profylaxí se vyskytují pfiibliÏnû u 10 % pacientÛ. Riziko se zvy‰uje s narÛstajícím poãtem cyklÛ chemoterapie a symptomy mohou pfietrvávat je‰tû dlouho po jejím skonãení. Nevolnost po chemoterapii sice do urãité míry ve svém v˘skytu koresponduje se

442

Tab. 1

TYPY ZVRACENÍ PO CHEMOTERAPII

typ zvracení

ãas/okolnosti

profylaxe/léãba

akutní

0–24 hod. po zahájení chemoterapie

inhibitory 5-HT3 receptorÛ (setrony)

opoÏdûné

24–120 hod./dny 2–5

kortikosteroidy (dexamethason) inhibitory NK1 receptorÛ metoklopramid

anticipaãní

pfied zahájením chemoterapie

benzodiazepiny (alprazolam)

prÛlomové

vzniká pfies obvyklou profylaxi

opakovaná dávka setronu lék, kter˘ nebyl pouÏit v profylaxi aprepitant p.o., fosaprepitant i.v. olanzapin

refrakterní

pfietrvává i po záchranné léãbû

sedace pacienta (prometazin v infuzi)

Tab. 2

EMETOGENNÍ INTRAVENÓZNÍ PROTINÁDOROVÉ LÉKY

vysoce emetogenní (riziko emeze > 90 %)

stfiednû emetogenní (riziko emeze 30–90 %)

cisplatina > 50 mg/m2

vysoce emetogenní léky v niÏ‰ích dávkách

karmustin > 250

mg/m2

dakarbazin

oxaliplatina, karboplatina idarubicin, daunorubicin

cyklofosfamid > 1500 mg/m2 ifosfamid > 10 000

mg/m2

busulfan klofarabin

AC kombinace (antracyklin + cyklofosfamid)

bendamustin

doxorubicin > 60 mg/m2

irinotekan

epirubicin > 90

mg/m2

melfalan

mechloretamin

methotrexat > 250 mg/m2

streptozocin

cytarabin > 200 mg/m2

zvracením, ale její mechanismus vzniku je odli‰n˘, na jejím vzniku se podílejí i jiné oblasti centrálního nervového systému, vãetnû mozkové kÛry. Proto také samotná nevolnost je po chemoterapii je‰tû ãastûj‰í neÏ zvracení a její léãba je obtíÏnûj‰í. Průlomové zvracení vzniká navzdory standardní antiemetické profylaxi. Refrakterní zvracení je charakterizováno pfietrvávajícími potíÏemi i pfii optimální profylaxi v dal‰ím cyklu léãby a navzdory farmakologické intervenci.

Emetogenita protinádorov˘ch lékÛ Emetogenita jednotliv˘ch protinádorov˘ch lékÛ je dnes hodnocena podle pravdûpodobnosti v˘skytu zvracení za podmínek nepodání úãinné antiemetické profylaxe. Vysoce emetogenní lék by pfii samostatném podání vyvolal zvracení u více neÏ 90 % léãen˘ch, zatímco stfiednû emetogenní u 30–90 %. V ‰ir‰ím slova smyslu jsou obû tyto kategorie povaÏovány za emetogenní léãbu, a pfiedstavují tak indikaci k preventivnímu podání antiemetik u v‰ech nemocn˘ch. ¤azení lékÛ do jednotliv˘ch kategorií se podle doporuãení rÛzn˘ch odborn˘ch spo-


leãností ponûkud li‰í, prodûlává jisté zmûny v ãase a také s pfiíchodem nov˘ch lékÛ. Proti poslední konsenzuální verzi evropské a mezinárodní odborné spoleãnosti (ESMO a MASCC) z roku 2010 jsou v souãasné aktuální verzi americké sítû NCCN pro rok 2012 patrné urãité zmûny, zejména pak v zafiazení nûkter˘ch antracyklinÛ ve vy‰‰ím dávkování a v kombinaci s cyklofosfamidem mezi vysoce emetogenní léãbu (tab. 2) [3]. Pfii souãasném podání nûkolika protinádorov˘ch lékÛ rozhoduje o emetogenitû kombinace nejvíce emetogenní lék, je v‰ak tfieba poãítat s faktem, Ïe riziko zvracení mÛÏe b˘t u kombinované léãby vy‰‰í. Autofii klasifikace také uvádûjí, Ïe pro nûkteré pacienty mohou b˘t léky ze skupiny stfiední emetogenity ve skuteãnosti vysoce emetogenními. Naopak podání stejné dávky léku v kontinuální infuzi je obvykle podstatnû ménû emetogenní neÏ bolusová aplikace. Poslední verze klasifikací novû vyãleÀují perorální protinádorové léky. Sem patfií mezi emetogenní léky prokarbazin, busulfan v dávce 4 mg/kg/den a vy‰‰í, cyklofosfamid 100 mg/kg/den a více, etoposid, lomustin a nûkteré dal‰í.

21 • 6 • 2011

Protinádorové léky s niÏ‰í emetogenitou mají podstatnû niÏ‰í riziko vzniku CINV (tab. 3) [3].

Individuální faktory rizika CINV

Kortikosteroidy Mají vlastní antiemetick˘ úãinek, jehoÏ mechanismus není zcela jasn˘. Potencují úãinek inhibitorÛ 5-HT3 receptorÛ, a navíc mají v˘znamn˘ efekt proti opoÏdûnému zvracení a nevolnosti. Pfiednostnû je doporuãen dexamethason, u nûhoÏ je prokázána závislost úãin-

ku na dávce v rozmezí 4–20 mg. Plnû úãinnou dávkou v profylaxi akutního zvracení po vysoce emetogenní chemoterapii je proto 20 mg podan˘ch perorálnû nebo nitroÏilnû. Pfii kombinaci s aprepitantem je v‰ak doporuãeno sníÏení dávky na 12 mg – vzhledem k prokázané interakci, která vede ke zv˘‰ení hladiny steroidÛ pfii jejich souãasném podávání. Pokud protinádorová léãba obsahuje jin˘ kortikosteroid, dexamethason se jiÏ nepfiidává. NeÏádoucí úãinky léãby kortikosteroidy jsou v‰eobecnû známy a je tfieba s nimi poãítat i pfii antiemetické terapii. Vzhledem ke krátkodobému podávání je nejãastûj‰ím problémem hyperglykemie, která se net˘ká jen diabetkÛ, ale i nemocn˘ch s poru‰enou tolerancí glukózy a ãasto i obézních pacientÛ. Pfii ranní dávce kortikosteroidÛ glykemie vût‰inou narÛstá aÏ v odpoledních a veãerních hodinách a do rána opût klesá k normû. Optimálním fie‰ením pfii vícedenní terapii kortikosteroidy je veãerní kontrola glykemie. U mnoha nemocn˘ch je namístû doporuãit úpravu stravy s pfiechodn˘m omezením pfiíjmu jednoduch˘ch sacharidÛ ve stravû a u diabetikÛ krátkodobé zv˘‰ení dávky antidiabetik. U diabetikÛ, jejichÏ glykemie je ‰patnû kompenzovatelná, je moÏno nahradit dexamethason aprepitantem.

Farmakoterapie

Vznik CINV nezávisí pouze na emetogenitû cytotoxick˘ch lékÛ, ale také na samotném pacientovi [8]. Obecnû je toto riziko vy‰‰í u mlad˘ch jedincÛ a u Ïen. V˘znamnou roli hraje anamnestick˘ údaj o zvracení v minulosti, zejména pfii jízdû dopravním prostfiedkem, pfii zmûnách pohybu nebo i v tûhotenství. Zv˘‰ené riziko mají nemocní, ktefií trpí úzkostí nebo i abnormální únavou. Pokud je pfiítomna deprese, zvy‰uje se riziko nespolupráce pacienta pfii antiemetické profylaxi a tím i pravdûpodobnost vzniku CINV. Naopak zvlá‰tní v˘hodu v této souvislosti pfiedstavuje pravidelná konzumace alkoholu (tab. 4). Pfii opakovan˘ch cyklech protinádorové léãby je jedním z nejdÛleÏitûj‰ích faktorÛ anamnestick˘ údaj o toleranci pfiedchozího cyklu, se zohlednûním podané antiemetické profylaxe a pfiípadnû i efektu léãby jiÏ vznikl˘ch potíÏí. Toto zhodnocení v‰ak musí zahrnout nejen akutní, ale i opoÏdûné zvracení aÏ do 3 dnÛ po skonãení chemoterapie a musí také vedle zvracení posoudit i Ïaludeãní nevolnost z hlediska míry jejího v˘skytu, intenzity a trvání.

kooperací. Vazbou do nesubstrátového místa receptoru (alosterická vazba) usnadÀuje vazbu druhé molekuly palonosetronu do samotného vazebného místa pro serotonin (ortosterická vazba), coÏ zpÛsobuje vysokou afinitu léku k receptoru. V˘sledkem je internalizace 5-HT3 receptorÛ s dlouhodobou inhibicí funkce receptoru, coÏ se jeví zdánlivû jako ireverzibilní úãinek [10]. Standardní dávku pfiedstavuje 0,25 mg i.v. podan˘ch jednorázovû pfied chemoterapií pro cel˘ cyklus léãby. Vzhledem k tomu, Ïe byla testována i trojnásobná dávka – 0,75 mg – bez závaÏn˘ch neÏádoucích úãinkÛ, je povaÏováno za moÏné a bezpeãné opakovat u vícedenních cyklÛ chemoterapie podání palonosetronu i v dal‰ích dnech léãby, napfiíklad v odstupu 48 hodin (tab. 5). Setronová antiemetika vãetnû palonosetronu mohou vyvolávat bolesti hlavy a zácpu, vût‰inou v‰ak jen mírného stupnû, pfiiãemÏ v˘skyt nepfiesahuje 10 % léãen˘ch.

Inhibitory 5-HT3 receptorÛ Blokují úãinek uvolnûného serotoninu v akutní fázi po podání cytotoxick˘ch lékÛ, a to jak v centrálním nervovém systému, tak i na periferních zakonãeních nervu vagu v oblasti zaÏívacího traktu. Star‰í léky z této skupiny, ondansetron a granisetron, jsou dnes povaÏovány za 1. generaci inhibitorÛ 5-HT3 receptorÛ. Jsou ekvivalentní ve svém úãinku (dolasetron a tropisetron nejsou dnes u nás bûÏnû pouÏívány). Biologická dostupnost perorálnû podan˘ch setronÛ je kolem 60 %, pfiesto není v˘znamn˘ rozdíl v antiemetické úãinnosti mezi aplikací perorální a intravenózní. I kdyÏ ondansetron má pomûrnû krátk˘ biologick˘ poloãas, vût‰ina klinick˘ch studií pouÏívala tento lék v jedné denní dávce. Podle standardních doporuãení je ondansetron i granisetron moÏno podávat buì v jedné denní dávce nebo rozdûlenû do dvou dávek. Palonosetron je vysoce selektivní kompetitivní antagonista 5-HT3 receptorÛ 2. generace, dostupn˘ pÛvodnû pouze v intravenózní formû. Proti dosud pouÏívan˘m lékÛm této skupiny má aÏ stokrát vy‰‰í afinitu k receptoru a podstatnû del‰í terminální plazmatick˘ eliminaãní poloãas, kter˘ ãiní pfiibliÏnû 40 hodin [9]. Na molekulární úrovni pÛsobí, na rozdíl od ostatních inhibitorÛ 5-HT3 receptorÛ, jako alosterick˘ antagonista s pozitivní

Tab. 3

INTRAVENÓZNÍ PROTINÁDOROVÉ LÉKY S NIÎ·Í EMETOGENITOU

nízce emetogenní (riziko emeze 10–30 %)

minimálnû emetogenní (riziko emeze < 10 %)

cytarabin 100–200 mg/m2

bleomycin

doxorubicin lipozomální

vinkristin, vinblastin, vinorelbin

etoposid

asparagináza

docetaxel, paklitaxel

fludarabin, kladribin

mitomycin

methotrexat < 50 mg/m2

5-fluorouracil

cytarabin < 100 mg/m2

gemcitabin

rituximab, bevacizumab, cetuximab

methotrexat 50–250

mg/m2

trastuzumab, ofatumumab, panitumumab

podle [3] – NCCN Guidelines, version 1.2012

Tab. 4

RIZIKOVÉ FAKTORY NEVOLNOSTI A ZVRACENÍ PO CHEMOTERAPII PODLE TYPU PACIENTA

Ïenské pohlaví vûk niÏ‰í neÏ 50 rokÛ v˘skyt nevolnosti nebo zvracení pfii minul˘ch cyklech chemoterapie sklon ke zvracení v minulosti (jízda dopravním prostfiedkem, kolotoã, tûhotenství) anxiozita, oãekávání nevolnosti po chemoterapii nízká nebo Ïádná konzumace alkoholu


443

21 • 6 • 2011

Farmakoterapie

Inhibitory NK1 receptorÛ Léky této nové skupiny antiemetik pÛsobí blokádu substance P na NK1 receptorech. Tyto receptory jsou hojnû exprimovány v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvracení, ale také perifernû na vagov˘ch zakonãeních v oblasti dolního jícnového svûraãe. Aprepitant je prvním klinicky úãinn˘m inhibitorem NK1 receptorÛ, pÛvodnû dostupn˘m pouze v perorální formû. Jeho biologická dostupnost je pfiibliÏnû 60 % a má velmi dobr˘ prÛnik do mozku, coÏ je podstatné pro jeho antiemetick˘ úãinek. V˘znamn˘m pfiínosem je pfiedev‰ím vliv na zvracení v opoÏdûné fázi, kter˘ je vy‰‰í neÏ u v‰ech dosud pouÏívan˘ch antiemetik. Vzhledem k odli‰nému mechanismu úãinku s v˘hodou doplÀuje antiemetickou kombinaci blokátorÛ 5-HT3 receptorÛ s kortikosteroidy (trojkombinace). Za standardní dávkování je dnes povaÏován tfiídenní perorální reÏim, první den 125 mg a dal‰í dva dny vÏdy 80 mg. S úspûchem bylo také testováno alternativní podání v‰ech tfií tablet naráz (285 mg) pfied zahájením chemoterapie. Také je moÏné prodlouÏené podávání tablety 80 mg ãtvrt˘ a pát˘ den léãby [11]. V souãasné dobû je jiÏ k dispozici také intravenózní forma, prekurzor fosaprepitant, jehoÏ dávka 115 mg je ekvivalentní 125 mg perorálního aprepitantu. Pro cel˘ cyklus léãby je moÏno pouÏít jednorázovou dávku fosaprepitantu 150 mg [3]. Blokátory NK1 receptorÛ vykazovaly pouze v nûkter˘ch studiích proti placebu ãastûj‰í v˘skyt únavy a ‰kytavky, vût‰inou v‰ak byly jen mírného stupnû. Vzhledem k metabolismu aprepitantu cestou izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 vzniká urãit˘ potenciál pro lékové interakce, z nichÏ ta s kortikosteroidy byla popsána v˘‰e. Zatím nebyly zji‰tûny v˘znamné interakce s cytotoxick˘mi léky, aÏ na nûkolik pfiípadÛ neurotoxicity pfii souãasném podávání isofosfamidu [12].

obecnû hÛfie ovlivnitelná neÏ zvracení [13]. O podání olanzapinu v dávkách 2,5-5 mg dvakrát dennû je moÏno uvaÏovat pfii léãbû prÛlomového a refrakterního zvracení, zatím ov‰em mimo standardní indikace, pfiiãemÏ pfiedpis na recept je vázán na odbornost psychiatra.

Blokátory D2 receptorÛ Metoklopramid tlumí dopaminové receptory na periferní i centrální úrovni, má prokinetick˘ úãinek na zaÏívací trakt a v dávkách 10–20 mg podávan˘ch kaÏd˘ch 4–6 hodin pÛsobí také proti CINV. Jeho nejãastûj‰ím závaÏn˘m neÏádoucím úãinkem jsou okulomotorické a kfieãové projevy, které nejednou znemoÏní dal‰í podávání. V tûchto pfiípadech je moÏno vyuÏít blokády dopaminov˘ch receptorÛ haloperidolem v dávkách 0,5–2 mg podávan˘ch perorálnû nebo intravenóznû, opakovan˘ch kaÏd˘ch 4–6 hodin [3].

Standardní pfiístup k antiemetické profylaxi KaÏdé podání protinádorové léãby by dnes mûlo b˘t provázeno posouzením rizika CINV podle v‰eobecnû pfiijat˘ch standardních postupÛ – emetogenita pro-

Tab. 5

tinádorov˘ch lékÛ, rizikové faktory podle konkrétního pacienta, zhodnocení tolerance pfiedchozího cyklu léãby (vãetnû efektu antiemetik). U kaÏdého cyklu emetogenní léãby (vysoce i stfiednû emetogenní) je standardním pfiístupem profylaktické podání kombinace antiemetik kaÏd˘ den aplikace chemoterapie a následnû pak pokraãování v antiemetické profylaxi 3–4 dny po skonãení této léãby. V praxi to znamená, Ïe nestaãí podání samotného setronového antiemetika a nestaãí ani podání pouze ve dny, kdy pacient dostává protinádorové léky. Ambulantní pacient musí dostat léky k profylaxi opoÏdûného zvracení a souãasnû by mûl mít k dispozici doporuãení pro pfiípad prÛlomového zvracení. Také pfii chemoterapii s nízkou emetogenitou je indikováno pau‰ální podání antiemetika pfied kaÏd˘m cyklem chemoterapie, není v‰ak rutinnû nutné zaji‰Èovat opoÏdûnou fázi. U jednotliv˘ch pacientÛ je tfieba pfiihlédnout ke skuteãnosti, Ïe i stfiednû emetogenní léãba mÛÏe pro nûkteré z nich znamenat vysoké riziko zvracení. Pfii rozpisu antiemetické kombinace je tfieba brát v úvahu moÏné neÏádoucí úãin-

DOPORUâENÉ JEDNOTLIVÉ DÁVKY SETRONÒ A INTERVALY JEJICH PODÁVÁNÍ

úãinná látka

poloãas eliminace (hod.)

jednotlivá dávka perorálnû (mg)

intravenóznû (mg)

interval podání (hod.)

ondansetron

3,5

8–16 (24)

8–16 (32)

12–24

granisetron

10

2

1–3

24

palonosetron

40

0,5

0,25

120 (48)

Tab. 6

ZÁSADY PROFYLAXE CINV (UVEDENY DENNÍ DÁVKY LÉKÒ)

emetogenita chemoterapie

akutní CINV

opoÏdûné CINV

vysoká (> 90 %)

inhibitor 5-HT3 receptorÛ + aprepitant 125 mg + dexamethason 12 mg p.o./i.v.* +/- alprazolam 4 x 0,25–0,5 mg

aprepitant 80 mg den 2–3 + dexamethason 8 mg den 2–4 +/- alprazolam

stfiední (30–90 %)

inhibitor 5-HT3 receptorÛ (pfiednostnû palonosetron) + dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. +/- alprazolam 4 x 0,25–0,5 mg

dexamethason 8 mg den 2–3

nízká (10–30 %)

dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. nebo inhibitor 5-HT3 receptorÛ nebo metoklopramid 4 x 10–20 mg

Ïádná

minimální (<10 %)

Ïádná

Ïádná

Benzodiazepiny Nemají sice pfiím˘ antiemetick˘ úãinek, ale u anxiózních pacientÛ pfiedstavují úãinn˘ doplnûk profylaxe pfii emetogenní chemoterapii. Pfiednostnû je doporuãen lorazepam nebo alprazolam v jednotliv˘ch dávkách 0,25–0,5 mg podávan˘ch ãtyfiikrát dennû. U star‰ích a oslaben˘ch pacientÛ je doporuãena dávka niÏ‰í. Olanzapin je psychofarmakem schválen˘m pro léãbu schizofrenie. PÛsobí blokádu ãetn˘ch neurotransmiterÛ na dopaminergních, serotoninergních, histaminergních i muskarinov˘ch receptorech. V klinick˘ch studiích u nemocn˘ch s emetogenní chemoterapií byla potvrzena jeho bezpeãnost a úãinnost proti akutnímu i opoÏdûnému zvracení, ale také proti nevolnosti, která je

444

* Pokud není podán aprepitant, je doporuãena dávka dexamethasonu 20 mg. podle [2] – ESMO a MASCC Guidelines, 2010


21 • 6 • 2011

Tab. 7

MOÎNOSTI ZESÍLENÍ ANTIEMETICKÉ PROFYLAXE P¤I DAL·ÍM CYKLU CHEMOTERAPIE

granisetron místo ondansetronu palonosetron místo inhibitorÛ 5-HT3 receptorÛ 1. generace

Farmakoterapie

pfiidat aprepitant (podat trojkombinaci lékÛ) pfiidat metoklopramid (ve vy‰‰í dávce) nebo haloperidol pfiidat alprazolam nebo zv˘‰it jeho dávku pfiidat dexamethason nebo zv˘‰it jeho dávku nebo prodlouÏit dobu podávání u pacientÛ s dyspepsií pfiidat blokátor H2 receptorÛ nebo inhibitor protonové pumpy

ky antiemetik (viz v˘‰e). Zásady profylaxe CINV shrnuje tab. 6. Zásady antiemetické profylaxe u vysoce emetogenní chemoterapie Standardním postupem v profylaxi akutního zvracení pfii vysoce emetogenní chemoterapii je trojkombinace obsahující inhibitor 5-HT3 receptorÛ, aprepitant a dexamethason [2, 3]. V‰echny tfii léky je tfieba podat pfied zahájením chemoterapie a u vícedenních reÏimÛ pokraãovat v uÏívání kaÏd˘ dal‰í den podání emetogenní léãby. Riziko CINV v‰ak trvá i po jejím skonãení, a proto je tfieba pokraãovat s profylaxí opoÏdûného zvracení dal‰í 3 dny [14, 15]. Poslední klinické studie ukazují, Ïe i u vysoce emetogenní léãby má palonosetron vy‰‰í úãinnost ve srovnání s inhibitory 5-HT3 receptorÛ 1. generace, a proto se stává preferovan˘m inhibitorem 5-HT3 receptorÛ také u vysoce emetogenní chemoterapie [16]. U anxiózních nemocn˘ch je moÏno zv˘‰it efekt antiemetické kombinace pfiidáním anxiolytika, pfiednostnû alprazolamu. Nûktefií nemocní mají po chemoterapii i dyspeptické potíÏe tûÏko odli‰itelné od nevolnosti, které ãasto reagují na inhibitory kyselé Ïaludeãní sekrece [3]. Středně emetogenní chemoterapie Standardním pfiístupem k profylaxi akutního zvracení u stfiednû emetogenní chemoterapie je podávání kombinace inhibitoru 5-HT3 receptorÛ s dexamethasonem kaÏd˘ den aplikace emetogenních lékÛ. Preferovan˘m setronem je palonosetron, kter˘ v˘znamnû sniÏuje v˘skyt zvracení nejen v akutní, ale i v opoÏdûné fázi; zvlá‰tní v˘hodu má u vícedenních reÏimÛ chemoterapie. Pfiitom je tfieba zdÛraznit, Ïe ve vût‰inû studií byl palonosetron podáván spolu s dexamethasonem [17]. Nedávná velká randomizovaná klinická studie s trojkombinací obsahující aprepitant prokázala i u stfiednû emetogenní léãby signifikantní zv˘‰ení efektu (úplná zábra-

446

na zvracení ãi nutnosti farmakologické intervence pro prÛlomové potíÏe po dobu 5 dnÛ u 68,7 % oproti 56,3 % ve skupinû bez aprepitantu) [18, 19]. Aprepitant v‰ak zatím není rutinní souãástí profylaxe od prvního cyklu, ale je doporuãeno podávat jej vybran˘m nemocn˘m se zv˘‰en˘m rizikem opoÏdûného zvracení (karboplatina > 300 mg/m2 nebo cyklofosfamid > 600 mg/m2 nebo doxorubicin > 50 mg/m2) [2, 3]. Také u stfiednû emetogenní chemoterapie je indikováno pokraãování antiemetické profylaxe i po skonãení aplikace emetogenních cytotoxick˘ch lékÛ – nejménû dal‰í 2 dny. Je moÏno pouÏít buì samotn˘ dexamethason 8 mg p.o. nebo i.v. dennû nebo aprepitant nebo kombinaci obou tûchto lékÛ. Podle doporuãení NCCN je také moÏno pouÏít samotn˘ inhibitor 5-HT3 receptorÛ, i kdyÏ v klinick˘ch studiích jeho pfiidání k dexamethasonu jiÏ dále signifikantnû nesníÏilo v˘skyt potíÏí v opoÏdûné fázi. Pfii perorální emetogenní léãbû je indikován samotn˘ inhibitor 5-HT3 receptorÛ, s moÏností pfiidat alprazolam nebo i inhibitor kyselé Ïaludeãní sekrece [3]. Chemoterapie s nízkou nebo minimální emetogenitou U minimálnû emetogenní chemoterapie je indikována profylaxe akutního zvracení jedním lékem, pfiiãemÏ není nutné kr˘t opoÏdûnou fázi. Chemoterapie s minimální emetogenitou nevyÏaduje rutinnû Ïádnou profylaxi, pokud není jin˘ zvlá‰tní dÛvod pro její podání. Průlomové a refrakterní zvracení Pokud pfii standardní antiemetické profylaxi vznikne prÛlomové zvracení nebo nauzea, mÛÏe b˘t u ãásti nemocn˘ch úãinná druhá dávka téhoÏ inhibitoru 5-HT3 receptorÛ, coÏ se mÛÏe t˘kat i palonosetronu (pfii vícedenní chemoterapii byla úãinnou záchrannou antiemetickou léãbou druhá dávka palonosetronu podaná za 72 hodin po první dávce). Selhání léãby setronem v‰ak nemusí b˘t zpÛsobeno nedostateãnou blokádou


5-HT3 receptoru, ale také zapojením jin˘ch neurotransmiterÛ do mechanismu zvracení. Proto mÛÏe b˘t úãinné podání léku s jin˘m mechanismem úãinku, jako jsou kortikosteroidy, antagonisté D2 receptorÛ, aprepitant, anitihistaminika nebo benzodiazepiny [20]. Zvracení po chemoterapii vyÏaduje také vylouãit jiné moÏné pfiíãiny, jak˘mi jsou obstrukce stfieva nádorem, mozkové metastázy, metabolické poruchy a dal‰í komplikace. PrÛlomové zvracení nezfiídka vyÏaduje úpravu hydratace a iontové dysbalance. U nemocn˘ch s nedostateãnou kontrolou nevolnosti a zvracení v pfiedchozím cyklu chemoterapie je nutno v dal‰ím cyklu profylaktickou léãbu zmûnit (tab. 7). Pokud CINV pfietrvávají i v dal‰ích cyklech chemoterapie navzdory posílené antiemetické profylaxi, mohou b˘t dÛvodem ke zmûnû protinádorové léãby. U refrakterního zvracení je ve zvlá‰tû obtíÏn˘ch pfiípadech alternativou léãby podat sedativa s navozením lehkého spánku, kter˘ ãasto umoÏní v˘raznou redukci dávky klasick˘ch antiemetik. Tohoto cíle lze u hospitalizovan˘ch pacientÛ dosáhnout kontinuální infuzí chlorpromazinu s prometazinem.

Závûr Pfiedcházení nevolnosti a zvracení pfii emetogenní chemoterapii je daleko úãinnûj‰ím postupem neÏ léãba jiÏ vznikl˘ch potíÏí. Proto je dnes zásadním poÏadavkem dÛsledná antiemetická profylaxe CINV od prvního cyklu emetogenní léãby. V posledních dvou desetiletích se s pfiíchodem nov˘ch antiemetik v˘znamnû zlep‰ily moÏnosti profylaxe CINV a byly vypracovány standardní postupy pro pfiedcházení tûmto stresujícím potíÏím. Pfiesto nemalá ãást onkologick˘ch pacientÛ i nadále zaÏívá nevolnost nebo i zvracení pfii onkologické léãbû, zvlá‰tû pak pfii jejím del‰ím trvání a opakovan˘ch cyklech (30–50 %). Jednou z pfiíãin mÛÏe b˘t sklon k podhodnocování tûchto potíÏí odborn˘m personálem a nedodrÏování standardních doporuãení. Samotné inhibitory 5-HT3 receptorÛ zabraÀují zvracení pouze u poloviny nemocn˘ch s vysoce emetogenní chemoterapií v akutní fázi a je‰tû men‰í úãinek mají v opoÏdûné fázi po chemoterapii. Tato skuteãnost není pfiekvapením, protoÏe na vzniku zvracení se podílí vût‰í poãet rÛzn˘ch neurotransmiterÛ a jejich receptorÛ. Zv˘‰ení efektu antiemetické profylaxe vyÏaduje postupovat podle standardních doporuãení, jejichÏ cílem je kompletní ochrana pfied vznikem jakékoliv nevolnosti ãi zvracení. Kromû emetogenity chemoterapie je tfieba posuzovat také individuál-

21 • 6 • 2011

ní rizikové faktory pacienta a vyhodnocovat efekt profylaxe v pfiedchozích cyklech léãby. Do budoucna by pfii nedostateãném efektu standardní profylaxe mûla b˘t v kli-

nick˘ch studiích testována kombinace palonosetronu s aprepitantem a dexamethasonem [21], pfiípadnû s pfiidáním olanzapinu. Z nov˘ch forem lékÛ – granisetron ve formû náplasti zaji‰Èuje ‰estidenní udr-

Ïení úãinku, srovnatelné s kaÏdodenním uÏíváním tablet. Nazální forma setronov˘ch antiemetik bude vzhledem k rychlému nástupu úãinku vhodná spí‰e k fie‰ení prÛlomov˘ch potíÏí [22].

chemotherapy. Support Care Cancer 2010; 18:1171–1177.

[17] Gralla R, Lichinitser M, Van der Vegt S, et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Annals of Oncology 2003; 14: 1570–1577.

Literatura

[2] Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21: v232–v243. [3] Ettinger DS and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2012. dostupné na www.nccn.org/professionals/physician_gls/. [4] Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011, doi: 10.1200/JCO.2010.34.4614. [5] Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R, et al. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilisation and costs in German cancer centers. Ann Oncol 2004; 15: 526–536. [6] Ellebaek E, Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative Care 2008; 2: 28–34. [7] Schwartzberg L, Szabo S, Gilmore J, et al. Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low, moderately and highly emetogenic chemotherapy (LEC, MEC, HEC). Curr Med Res Opinion 2011; 27: 837–845. [8] Hesketh PJ, Aapro M, Street JC, Carides AD. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment: analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based

[9] Tomí‰ka M, Vorlíãek J. Palonosetronum. Remedia 2006; 16: 57–60. [10] Rojas C, Thomas AG, Alt J, et al. Palonosetron triggers 5-HT3 receptor internalization and causes prolonged inhibition of receptor function. European J Pharmacol 2010; 626: 193–199. [11] Tomí‰ka M. Aprepitant. Remedia 2009; 19: 3–8. [12] Howell JE, Szabatura AH, Hatfield Seung A, Nesbit SA. Characterization of the occurence of ifosfamide-induced neurotoxicity with concomitant aprepitant. J Oncol Pharm Pract 2008; 14: 157–162. [13] Navari RM. Prevention of emesis from multiple-day and high-dose chemotherapy regimens. J Nation Compr Cancer Network 2007; 5: 51–59. [14] Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK 1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41: 1278–1285. [15] de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B, et al. Addition of the oral NK1 antagonist aprepitant to standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting during multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21: 4105–4111. [16] Botrel TE, Clark OA, Clark L, et al. Efficacy of palonosetron (PAL) compared to other serotonin inhibitors (5-HT3R) in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving moderately or highly emetogenic (MoHE) treatment: systematic review and meta-analysis. Support Care in Cancer 2011; 19: 823–832.

Farmakoterapie

[1] Grunberg S, Deuson RR, Mavros P, et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004; 100: 2261–2268.

[18] Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ, et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23: 2822–2830. [19] Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with broad spectrum of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009; DOI 10.1007/s00520-009-0680-9. [20] Oechsle K, Müller MR, Hartmann JT, et al. Aprepitant as salvage therapy in patients with chemotherapy-induced nausea and emesis refractory to prophylaxis with 5-HT3 antagonists and dexamethasone. Onkologie 2006; 29: 557–561. [21] Grote T, Hajdenberg J, Cartmell A, et al. Combination therapy for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy: palonosetron, dexametasone, and aprepitant. A phase II, open label study. J Support Oncol 2006; 4: 403–408. [22] Grunberg S, Clark-Snow RA, Koeller J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: contemporary approaches to optimal management. Support Care Cancer 2010; 18: S1–S10.


447

Antiemetická profylaxe chemoterapií indukované nevolnosti a zvracení

Recommend Documents