ANTIBAKTERIÁLIS ÉS GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Krompecher Éva

1

ANTIBAKTERIÁLIS ÉS GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Krompecher Éva Tartalomjegyzék A gyógyszervegyészek új lehetőségei, feladatai, A (7-ágú) transzmembrán felfedezése és jelentősége A./ ANTIBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK Az eukariota és a prokarióta sejtek tulajdonságai Az antibiotikumok csoportosítása hatásmechanizmusuk alapján 1. A sejtfalszintézisgátlók és a penicillinkötő fehérje 2. A fehérjeszintézis-gátlók és a ribosoma 3. A nucleinsav szintézisgátlók Az egyes csoportok részletes ismertetése 1. Sejtfalszintézis gátlók A bétalaktamáz enzimek működése A vancomycin szerkezete A bétalaktám antibiotikumok fejlesztése A bétalaktamáz gátlók szerkezete, tulajdonságai A cefalosporinok szerkezete, tulajdonságai Carbapenemek szerkezete, tulajdonságai

2. A fehérjeszintézis gátlók A tetracyclinek szerkezete, tulajdonságai

A tetracycline származékok összehasonlítása

1 2 3 4 4 5 6 7 7 9 9 10 10 11 12 13 14 16 16

A makrolid antibiotikumok szerkezete, tulajdonságai

16 18

A macrolid antibiotikumok fejlesztése

18

3. A nucleinsav szintézisgátlók A fluoroquinolonok szerkezete és tulajdonságai A fluorokinolonok hatékonysága A fluorokinolonok összehasonlítása Előrelépést jelentenek-e az új fluorokinolonok B. GOMBA-ELLENES GYÓGYSZEREK A gombasejtek tulajdonságai A gombás fertősések felosztása Az antimycotikumok hatásmechanizmusa Az antimycotikumok szerkezete

Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

20 20 21 21 22 23 23 23 23 24

2

1. 2. 3.

A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek Korábban csak a tapasztalati úton már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg. Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb. Ma már ismerjük számos gyógyszer támadáspontjának szerkezetét atomi szinten, és ezért pontosabban megtervezhetik az oda „illő” hatóanyagokat.

Kyriacos C Nicolau

Those of us who practice total synthesis like to think of ourselves as both scientists and as artists.

• • •

The molecules that we’re dealing with in chemistry have dimensions, geometries, and symmetries that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic.

In our business, we design molecules all the time, exercising artistic taste.

We also exercise artistic taste in the way that we combine chemical reactions to arrive at a strategy that will lead to the target molecule

Kyriacos C Nicolau (nem kell megtanulni) az USA-ban élő cypriota. Ő szintetizálta a vancomycint, és jól összefoglalja munkája szépségét


3

A gyógyszerek támadáspontjának megismerésében szereztek érdemeket az 2012-es év kémiai Nobel díjának nyertesei, Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka. A magasabb rendű szervezetek sejtjeihez az un 7ágú transmembrán receptorok vagy más néven „g-protein coupled receptorok” közvetítik a kívülről jövő hatásokat.

Ezek az antimikróbás szerek működésében kevés szerepet játszanak. Miért? AZ ANTIBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

4 Az antibakteriális gyógyszerek nem a magasabb rendű szervezetek sejtjeire hatnak, hanem a mikroorganizmusokra. Támadáspontjuk ennek megfelelően a mikroba sejtek valamelyik alkotóeleme. Az infekciókat előidéző ágensek közül ma a baktériumokról, a gombákról és az ellenük alkalmazható gyógyszerekről beszélek. A baktériumok prokarioták (prokarióta név a görög prósz (előtt) és karyon (mag) szavak összetételével jött létre, jelentése tehát „sejtmag előtti). Ezek a sejteknek, - eltérően az eukarióta sejtektől - nincs valódi, sejtmaghártyával körülhatárolt sejtmagja, és nem rendelkeznek membránnal körülvett sejtszervekkel, pl nincs mitochondriumuk. Plazmájukban az örökítő anyag szabadon helyezkedik el, nincs körülhatárolva. Természetesen van ribosomájuk, - mint minden élő sejtnek, Az antibakteriális gyógyszerek többsége az alábbi támadáspontokon hat: • SEJTFAL (sejtfal szintézis gátlók) • Riboszóma (fehérjeszintézis gátlók) • Maganyag (nucleinsav-(szintézis/aktivitás) gátlók) A prokarióta sejt szerkezete

Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek: nucleoid, ribosomes, cellwall. A követkző táblázat összefoglalja, mely antibiotikumok tartoznak egyik vagy másik csoportba.


5 Az antibiotikumok hatásmechanizmus szerinti csoportosítását

NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek,

Nitrofurantoin

Metronidazol

Kinolonok

FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok

Tetracikline

Makrolidok

Chloramphenicol

SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Penicillinek

Cefalosporinok

Egyéb béta-laktám

antibiotikum

Glikopeptidek Vancomycin, Teicoplanin

METABOLIZMUS-GÁTLÓK Sulfonamidok

Trimetoprim

Mit jelentenek ezek a csoport nevek? Nézzük először a sejtfalszintézis gátlókat : • A penicillinek, és a többi bétalaktám antibiotikumok az

un. penicillin kötő fehérjékhez kapcsolódnak, amelyek voltaképpen a baktériumok sejtfalának felépítésében aktív részt vállaló enzimek. Mit tudunk a penicillinkötő fehérjéről? Korábban is tudtuk, hogy az enzim a sejtfal felépítésében játszik fontos szerepet, és ez a sejtfalszintézist gátló antibiotikumok támadáspontja . Ennek ellenére sokáig nem sikerült szerkezetének pontos felderítése. Ez az enzim ugyanis „notoriusan ellenállt ” a kutatók azon igyekezetének, hogy szerkezetének sérülése nélkül, eredeti formájában izolálják a baktérium sejtfalából és kristályosítsák.

Az elmúlt években 2 munkacsoport dolgozott ezen a problémán és ért e eredményt : 1. A kémia és molekuláris biológia professzora Natalie Strynadka (nem kell megtanulni a nevét, de aki akar, többet megtudhat róla és a következő kutatókról a net-en)és munkatársai a Kanadai British Columbia egyetemen több mint 5 évi munkájuk eredményét 2007-márciusában ben közölték a SCIENCE márciusi számában. (Science 2007, 315, 1402). 2. A Harvard egyetemen az (USA legrégebb óta működő felsőoktatási intézménye) dolgozik munkatársaival Susanna Walker , a mikrobiológia és molekuláris genetika professzora, De ők „csak” GT részt (glycosyltransferase) ábrázolták, nagyobb felbontásban, de inhibitor nélkül. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, DOI: 10.1073/pnas.0701160104). Ők írták le először egy penicillinkötő fehérje teljes szerkezetét a hozzá kötődő inhibitorral és a nélkül. A sejtfalszintézist gátló antibiotikumok általában a penicillinkötő fehérje transzpeptiase egységéhez kötődnek. A rezisztencia velük Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

6 szemben úgy alakul ki, hogy a transpeptiase szerkezete mutáció révén megváltozik, és az antibiotikum nem kötődik hozzá. Eddig egyetlen antibiotikumról lehetett tudni, hogy támadáspontja a a penicillinkötő fehérje glycosiltransferase egysége. A kutatók azt remélik, hogy ez az egység kevésbé hajlamos vagy képes megváltozni. (Moenomycin, amit azonban humán terápiában ,em alkalmaznak.) Szakmai körökben nagy visszhangja volt a közleménynek, azt remélik ugyanis, hogy sikerült új előnyösebb célpontot találni az antibiotikumok számára. 3 KÉP*Strynadka March 09, 2007 Bacterial Walls Come Tumbling Down

A RIBOSOMA a fehérjeszintézist gátló antibiotikumok támadáspontja. Ribosoma nélkül nincs sejt. Ada E. Yonath 1970-ben elhatározta, hogy rtg krisztallográfiás képet készít a ribosomáról. Mindenki lebeszélte, lehetetlennek tartották. Ehhez majdnem tökéletes kristály szükséges, és a ribosoma kristályosítása akkor nem látszott megvalósíthatónak. A megvalósítás több mint 30 évet vett igénybe. A ribosoma az egyik legbonyolultabb protein/RNA komplex Van egy „kicsi alegysége” (=egy nagy RNA és 32 protein) és egy „nagy alegysége” (=3 RNA és 46 protein) Ez azt jelenti, hogy ezrével tartalmaz a nucleotidokat, ezrével az aminosavakat, százezrével atomokat. Ada E. Yonatha szélsőséges körülmények között élő baktériumok ribosomáját próbálta kristályosítani, mert feltételezte, hogy ezek kevésbé sérülékenyek. Tudni akarta minden egyes atom helyét. Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

7 Próbálkozott többek között a 75oC o n, meleg forrásokban túlélni képes Geobacillus stearotherophilus baktériummal, feltételezve, hogy ribosomája extrém módon stabil és jobb kristályok formálhatók belőle. 1980bankészítette az első 3 dimenziós képet, de a kristály messze nem volt tökéletes. Még 20 évi kemény munkára volt szükség. További próbálkozások: • fagyasztás 196 fokon, folyékony nitrogénben, • sókedvelő Haloarcula marismortui (a Holttengerben élő procariota) 1990-re megfelelő kristályokat hozott létre, de maradt a „phase angle ” Ez szükséges az egyes atomok helyének meghatározásához. • Merítés nehéz atomok-ba, pl higanyba mártják, majd összehasonlítják a higanyos és anélküli kristály képét. • A problémát Thomas Steitz és Joachim Frank electronmikroszkópos specialista oldotta meg. A kép felbontása 9 Ångström volt. Ezen még nem lehetett látni az egyes atomokat, de meghatározó áttörés volt. Thomas Steitz a Haloarcula marismortui -ból térképezte fel a nagy egységet, AY pedig Venkatraman Ramakrishnan segítségével a kicsi alegységet Thermus thermophilus-ból. 2009-ben ezért kapták hárman a Nobel díjat.. Mi történik a ribosomában? Fehérjeszintézis. Hogyan hatnak a ribosomára ható antibiotikumok? Van amelyik • elzárja az alagutat amelyen át a növekedő protein elhagyja a ribosomát, • mások megakadályozzák a peptidkötések létrejöttét az aminósavak között. • Ismét mások megzavarják a „DNA/RNA” nyelv lefordítását „protein nyelvre”. NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK

Támadáspontjuk a maganyag. Ez az antibiotikum- csoport gátolja a DNA szintézist, interferál a topoizomeráz II és topoizomeráz IV enzimekkel. Ezek az enzimek biztosítják a DNA és RNA fonálnak a polymerázok révén történő replikációját. A topoizomeráz enzimek jelen vannak mind a prokariota, mind pedig az eukariota sejtekben, de kinolonok a bacteriális topoizomeráz specifikus gátlói. Azok a vegyületeket, amelye az emlősök sejtjeinek topoizomeráz enzimeit is gátolják, pl az irinootekán, daganatellenes gyógyszerként alkalmazzák. (Zárójeben: Ebbe a csoportba tartozik a rifampicin, amely specifikusan gátolja a bacteriális RNA polimerázt. Nem lép kapcsolatba az emlős sejtek RNA polimeráz enzimével, a Gram pozitív bacctériumok és néhány Gram negatív bactérium topoizomeráz enzimét gátolja.)


8 A bakteriális rezisztencia formái: A bakteriális rezisztencia két alapvető formája 1. természetes (Ez azt jelenti, hogy a kérdéses antibiotikum soha sem volt hatásos az adott baktériummal szemben. Pl a vancomycin soha nem hatott a Gram negatív baktériumokra, ) 2. szerzett: Erről a formáról akkor beszélünk, ha egy antibiotikummal szemben a kezdetben ( a szer bevezetésekor) érzékeny baktériumok rezisztenssé válnak. A rezisztencia többféle képen is kialakulhat: » Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok) » A támadáspont szerkezetének megváltoztatása » Aktív efflux A szelektív toxicitás elve Ez afogalom azt jelenti, hogy az ideális antibiotikum csak a kórokozónak árt, a humán (állati) sejteknek nem. A fejlesztés céljai, szempontjai Mit várunk az újabb antibiotikumoktól Nagyobb hatékonyság Rezisztencia gyakoriságának csökkenése Szélesebb hatásspektrum Kinetika javítása Interakciók gyakoriságának csökkenése Mellékhatások gyakoriságának csökkenése Javallatok bővítése

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. A fejlesztés szempontjai

Hogyan mérhető? MIC, MBC meghatározás

Nagyobb

In vitro

hatékonyság Szélesebb spektrum

In vitro

Érzékeny törzsek meghatározása

Preklinikai és klinikai vizsgálatok

Szérum és szöveti koncentrációk mérése

Preklinikai és klinikai vizsgálatok

A gyógyszer és a bomlástermékek aránya kiürüléskor Koncentráció mérése vizeletben, stb.

Előnyösebb kinetika Felszívódás Eloszlás Metabolizáci ó Kiürülés Klinikai felhasználás Mellékhatás-profil

Preklinikai és klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok Klinikai vizsgálatok Posztmarketing tapasztalatok!!

Országos és nemzetközi nyilvántartás


9 AZ EGYES CSOPORTOK RÉSZLETES ISMERTETÉSE 1. Sejtfalszintézis-gátlók A bétalaktám származékok szerkezete

Ezeket kötelező tudni, (a vizsgán tudni kell felrajzolni).

Ez az ábra is a bétalaktám származékok szerkezetét mutatja, köztük a monobactamok alap-struktúráját is.

A beta-lactam antibiotikumok felépítése β-lactam gyűrű mellett tartalmaznak: Penicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrűt, Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrűt Carbapenemek az 5 tagú gyűrű 1. pozicióban kén atom helyén szén atomot Monobactamok nem tartalmaznak ikergyűrűt, egyedül a β-lactam gyűrűt Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

10 A β-lactam gyűrű ezeknek az antibiotikumoknak alapvető része. Ha ez a gyűrű felszakad, pl a lactamáz enzimek hatására, megszűnik az antibiotikus hatás. Az alábbi sémás ábra a β-lactamázok (Nu) működését mutatja be.

A glycopeptidek A sejtfalszintézis gátlók csoportjába tartoznak a bétalaktám származékokon kívül a glycopeptidek is , A sejtfalszintézis gátlók csoport legkorábbi, de ma is alkalmazott tagja a vancomycin

(Ezt szabad tudni, de nem kötelező) Glycopeptidek

A csoport első és legismertebb tagjai a vancomycin, glycopeptid szerkezetű antibiotikum.


11

A bétalaktám antibiotikumok fejlesztése Korai Béta laktámok „Fogyatékosságai”

Penicillin Csoportban

Nem sav-ellenálló Intracelluláris szint Szint központi idegrendszerben Rövid felezési idő

Van alacsony Alacsony

Allergiás reakciót okoz Szűk spektrum Lactamáz stabilitás

Nincs

Nincs

Van Gyenge*

megoldás Cephalosporin Csoportban Van ++ alacsony Terápiás egyes Származékoknál Hosszabb Felezési idő Ritkábban okoznak Szélesebb Erősebb

Carbapenem Csoportban alacson Általában Terápiás szint Hosszabb Felezési idő Valószínűleg Ritkábban Nagyon széles Legerősebb

A penicillin-származékok antibakteriális spektrumát és farmakológiai sajátosságait az oldalláncok nagymértében meghatározzák. Az első penicillin származék, a penicillin G csak a Gram pozitív coccusokkal szemben hatásosak, de vannak széles spektrumú, a Gram negatív baktériumokra is ható származékok. Valamennyi származék hat az anaerob baktériumokra. Az első penicillin származék, a penicillin G nem adható szájon át, mert a gyomorsósav elbontja. A további származékok többsége saválló. Valamennyi származék csak az extracelluláris térben ér el terápiás szintet, nem hat az intracelluláris kórokozókra. A penicillinszármazékok a központi idegrendszerben nem jutnak be jól, nem alkalmasak pl. az agyhártyagyulladás kezelésére A penicillinG felezési ideje rövid, gyorsan kiürül, gyakran kell adni. Lényegesen nem hosszabb a további származékok felezési ideje sem. A penicillin és származékai nem, vagy igen kevéssé toxikusak, viszont gyakran okoznak allergiás reakciót. Ezek lehetnek enyhék, de halálos kimenetelű súlyos reakciók is. A penicillint és származékait elbontják a baktériumok által termelt béta-laktamáz enzimek. Ha un. Laktamázgátlókkal kombináljuk őket, hatnak azokra a penicillinrezisztens kórokozókra, amelyek bétalaktamáz termelésükkel váltak rezisztenssé.

Penicillin G with R-group = Phenyl-CH2The # equals a double-bond O S CH3 # / \ / Phenyl-CH2-C-NH-CH---CH C--CH3 Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

12

-----> Beta-lactam ring ___ /

R-group = R-group = R-group =

Phenyl-CH2Phenyl-(O-CH3)2 Phenyl-CH2| NH2

| | | | | | C----N---CH--C#O # | O OH Penicillin G Methicillin Ampicillin

Béta laktamáz gátlók Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk, de képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől. Ezekkel kobinálva a penicillin származékok hatékonyak azokkal az eredetileg érzékeny baktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé. Ezek is tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ß-laktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését. A sulbactamot általában ampicillinnel (Unasyn), a klavulánsavat amoxicillinnel (Augmentin), a tazobactamot piperacillinnel kombinálják (Tazocin).

Sulbactam


13

Klavulánsav

Tazobactam A cefalosporinok szerkezete, tulajdonságai . A 7-es pozícióban lévő oldalláncok az antibakteriális hatásért felelősek, míg a 3-as pozícióban elhelyezkedők meghatározzák a farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságokat. A cefalosporin származékokat „generációkra” osztják, már az első generációs származékok is ellenállóbbak a bétalaktamázokkal szemben, a generációk számával ez az ellenálló képesség nő, az un. negyedik generációsok már a „legelvetemültebb”, un. kiterjesztett spektrumú bétalaktamázoknak is képesek . Már megjelent néhány ötödik generációs származék is, ilyen pl. a Ceftarolin, szerkezeti képlete itt látható.


14

Korábbiak: Cephalosporin C14H14N8O4S3 (454.50)

Cephamandole C18H18N6O5S2 (462.50)

ceftazidime C23H23N5O7S2 (545.58)

Carbapenemek szerkezete, tulajdonságai Ezeknek a béta-laktám származékoknak van a legszélesebb antibakteriális spektruma. Ezen felül általában rezisztensek a legtöbb bétalaktamáz enzimmel szemben. Ma már néhány országban, megjelentek carbapenem rezisztens baktériumok. Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

15 A carbapenemek hatékonyak a Gram pozitív és Gram negatív valamint az anaerob baktériumokkal szemben, hatástalanok azonban az intracelluláris baktériumok ellen, ilynek pl a chlamydiák. A csoport egyik tagja az imipenem, szerkezete alább látható.

C12H17N3O4S·H2O 317.36 A csoport újabb tagjai közé tartozik a doripenem

Figure 1. Chemical structure of doripenem ().


16 2 A fehérjeszintézis gátlók A tetracyclinek szerkezete, tulajdonságai A tetracyclinek alapstruktúrája egy hydronaphthacene magot tartalmaz, ami 4 összefonódott gyűrűből áll. A tetracyclinek hatásmechanizmusa: a baktérium fehérjeszintézisének gátlása. A tetracyclinek hatásspektrumában gyakorlatilag nincs különbség, eltérő viszont a kinetikájuk.

Tetracyclin

A tetracycline származékok összehasonlítása Napi Adagolás BioFelezési Renális clearence Adag módja haszno idő ml/perc/1.73 mg/nap sulás m2 500 p.o. 58% 9 óra 99*

Doxycyclin

100

p.o.

98%

18 óra

20

Tigecyclin

100

I.v.

100%

36 óra

*

*A korai tetracyclinek nagyon megterhelik a vesét. Nem találtam adatot a tigecyclin renális clearence-ére, de abból, hogy a napi adagja azonos a doxicyclinével, a felezési ideje viszont duplája, nyilvánvaló, hogy a vesét nem terheli meg túlságosan Ezen kinetikai különbségek következményei: • A doxycycline szájon át adva magasabb vérszintet ad, mint a tetracyclin. • Mivel kevesebb marad az emésztőcsatornában, kevésbé károsítja a bélflórát • Mivel a doxycycline lassabban ürül ki, ritkábban kell bevenni, és kevésbé terheli meg a vesét. •

A tetracyclinek alapstruktúrája

Oxytetracyclin


17

Doxycylin


18

A makrolid antibiotikumok szerkezete, tulajdonságai szerkezetére jellemző, hogy makrociklikus lakton gyűrűt tartalmaznak (innen a nevük) amihez cukormolekulák kapcsolódnak. A makrociklikus lakton gyűrű lehet 14, 15, vagy 16 tagú. Az egyik legkorábbi makrolid antibiotikum az erythromycin. A makrolid antibiotikumok hatásmechanizmusa: a baktérium fehérjeszintézisének gátlása.

A macrolid antibiotikumok fejlesztése problémák 1 2 3 4 5

Gyomorsósav elbotja Rövid felezési idő Nincs parentarális készítmény, Fokozza a bél-perisztaltikát

Gátolja a

CYP3A4 enzimet

megoldások + + + + +

Erythromycin eszterek, más makrolidok savállók más makrolidok felezési ideje hosszabb Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van más makrolidok nem vagy kevésbé fokozzák más makrolidok nem vagy alig gátolják

interakciókat okoz

A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT Gyakori, súlyos Ritka, klinikailag általában Nagyon ritka, klinikailag nem súlyos nem releváns erythromycin (14) clarithromycin (14) azithromycin (15) josamycin (16) spiramycin (16) roxithromycin (14) dirithromycin (14) (14,15,16) = a gyűrű mérete

Erythromycin 14 tagú gyűrű


19

Spiramycin 16 tagú gyűrű

© A Med-World AG

Azithromycin 15 tagú gyűrű

© A Med-World AG

Roxithromycin 14 tagú gyűrű


20

NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK

Fluoroquinolonok szerkezete és tulajdonságai Az alapstruktúra egy kettős gyűrű, melynek az egyes pozíciójában egy nitrogén helyezkedik el, a négyes helyen pedig egy karbonil csoport kapcsolódik. A fluorokinolonok hatásmechanizmusa: gátolják a baktériumok topoizomeráz enzimeinek működését. A topoizomerázoknak a baktériumok DNS szintézisében van fontos szerepük. A korai kinolon származékok nem tartalmaztak fluort. Ezek kinetikája, hatásspektruma, hatékonysága, klinikai felhasználhatósága jelentősen különbözött a ma leggyakrabban használt származékoktól.

Norfloxacin szerkezete:

Ofloxacin Az alábbi táblázatból látható, hogy a különböző generációkba tartozó fluorokinolonok hatékonysága hogyan nő a Gram-negatív pálcákkal (pl E. coli) és a Gram-pozitív coccusokkal (pl. S. pneumoniae) szemben. A nalidixsav például csak több mint 100-szor magasabb koncentrációban képes gátolni a S. pneumoniae szaporodását, mint az ofloxacin. Segédanyag – Antimikróbás gyógyszerek kémiai szerkezete és néhány fontosabb tulajdonsága

21 A fluorokinolonok hatékonysága MIC90 érték mg/L Generációk

E. coli

S. pneumoniae

8-16

> 124

B (norfloxacin)

4-8

16

második g., fluorozott C (ofloxacin, ciprofloxacin)

1

2.0

A (nalidixsav) első g., nem fluorozott

Harmadik g., „klasszikus” fluorokinolonok D (levofloxacin moxifloxacin)

0.1251

0.25 -1.0 -

újabb származékok A fluorokinolon generációk számozása nem egységes A fluorokinolonok összehasonlítása Generációk

Hatás-spektrum

0. nem fluorozott

Csak Gr – pálcák

1.fluorozott

Terápiás koncentráció

Csak a húgyútakban

Gr – jó, Gr+ részben-, + Mycoplasmák, Chlamydiák, Legionellák

Biohasznosulása és vérszintje alacsonyabb, mint 3 és 4,

nem hatnak, anaerobokra 2. fluorozott 3. fluorozott

Mint 2, de alacsonyabb MIC értékek, Mint 3, + Pen.res.Pneumococcus! Anaerobokra is hatnak!

mindenütt mindenütt

A fenti táblázat mutatja miben különböznek egymástól a különböző generációkba tartozó fluorokinolonok.


22

ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK? Az eltérés iránya ELTÉRÉS

POZITÍV

VAN? + + +

+ +

Rezisztencia

+

+

Kinetika

+

+

Hatásmecha-nizmus Hatás-spektrum Hatékonyság

NEGATÍV

Klinikai alkalmazás + + Mellék-hatások + + Az egyetlen területet, ahol nem sikerült előrelépni, a mellékhatások jelentik. A levofloxacin kivételt jelent. Hatékonysága nem múlja felül olyan látványosan a korábbiakét, mint pl. a trovafoxaciné, (1-2 ábra) azonban mellékhatás-profilja legalább olyan jó, mint az ofloxaciné, és a légúti fertőzések kezelésére alkalmas. Számos további új fluorokinolon van ma is a fejlesztés különböző fázisaiban, és megvan az esélye, hogy ezek közül néhány beváltja a fluorokinolonokhoz fűzött reményeket.


23

Gombaellenes gyógyszerek A gombák jelentősen különböznek a baktériumoktól. Minden gomba sejt eukaryota sejt, és sejtfala sterolokat tartalmaz , peptidoglikánt azonban nem. Kemoheterotrophok, (szerves táplálékot igényelnek), legnagyobb részük aerob.

A gombás fertőzések felosztása: 1. szisztémás (az egész szervezetet érintő fertőzés) 2.lokális (ilyen pl.: a szájnyálkahártya, vagy a genitáliák fertőzése 3. bőr-, és köröm fertőzések Ez a felosztás azért érdekes, mert más-más gyógyszer vagy gyógyszerforma szükséges a kezelésükhöz. Antimycoticumok hatásmechanizmusa Az imidazolok és triazolok a gombák szterol-szintézisét gátolják. A polyen makrolidok (amphotericin B, nystatin, natamycin)a sejtmembrán permeabilitását rontják, a sejtmembránon lyukak keletkeznek, amelyeken a cytoplasma kifolyik. A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, vagyis a gombasejt osztódását a metafázisban. A leggyakrabban alkalmazott gombaellenes gyógyszerek imidazole-, vagy triazole-származékok. Az imidazole származékok közül ma már csak a ketoconazole-t alkalmazzuk szisztémásan, de mivel toxikus, sok mellékhatása van az előnyösebb tulajdonságokkal rendelkező triazole származékok ezt is erősen háttérbe szorították. A gombaellenes szerek többsége a gombák szterol szintézisét gátolja. Mivel a magasabb rendű szervezetekben, így az emberében is számos szterán-vázas vegyület van, pl. különböző hormonok, ezek a gyógyszerek kisebb-nagyobb mértékben hormonális mellékhatásokkal is rendelkeznek.


24

A fluconazole triazole származék


25

A terbinafine Lamisil néven van forgalomban, kémiailag allylamine származék.

Az amphotericin B szerkezetileg polién makrolid. Nagyon hatékony, széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban) adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.


ANTIBAKTERIÁLIS ÉS GOMBAELLENES GYÓGYSZEREK Krompecher Éva

Recommend Documents